BRPI0614456A2 - 8-metoxi-9h-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-dionas e compostos relacionados como agentes antiinfecciosos - Google Patents

Abstract

8-METOXI-9H-ISOTIAZOL [5,4-B] QUINOLINA-3,4-DIONAS E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO AGENTES ANTIINFECCIOSOS A invenção fornece o composto e sais de fórmula (I) e (II), aqui revelados, que incluem compostos de fórmula (A) e Fórmula (B), tais compostos possuem atividade antimicrobiana útil. As variáveis R~2~, R~3~, R~5~, R~6~, R~7~ e R~9~ mostradas nas Fórmulas A e B são aqui definidas. Certos compostos de fórmula (I) e Fórmula (II) aqui revelados são inibidores potentes e/ou seletivos da síntese de DNA bacteriano e da replicação bacteriana. A invenção também fornece composições antimicrobianas, que incluem composições farmacêuticas, que contêm um ou mais compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes. Tais composições podem conter um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como o único agente ativo ou podem conter uma combinação de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais de outros agentes ativos. A invenção também fornece métodos para o tratamento de infecções microbianas em animais.

Description

8-ΜΕΤΟΧΙ-9H-ISOTIAZOL[5,4-Β]QUINOLINA-3,4-DIONAS ECOMPOSTOS RELACIONADOS COMO AGENTES ANTIINFECCIOSOS

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece 8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-dionas e compostos relacionados, nos quaiso substituinte da posição 7 é geralmente um substituinteheterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no N, quepossui atividade antimicrobiana. Certos compostos aquifornecidos possuem atividade antibacteriana,antiprotozoário ou antifúngica potente. Compostosespecíficos aqui fornecidos também são inibidores potentese/ou seletivos da síntese de DNA procariótico e dareprodução procariótica. A invenção fornece composiçõesantimicrobianas, incluindo composições farmacêuticas, quecontêm um ou mais veículos, diluentes ou excipientes. Ainvenção fornece composições farmacêuticas que contêm uma8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-diona ou umcomposto relacionado como o único agente ativo ou quecontêm uma 8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3 , 4-dionaou um composto relacionado em combinação com um ou maisagentes ativos adicionais, por exemplo, um ou mais agentesantimicrobianos ou antifúngicos adicionais. A invençãofornece métodos para o tratamento ou a prevenção deinfecções microbianas em animais por administração de umaquantidade eficaz de uma 9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-diona substituída na posição 7 ou de um compostorelacionado a um animal que sofre de ou suscetível a umainfecção microbiana. A invenção também fornece métodos deinibição do crescimento e da sobrevida microbianos poraplicação de uma quantidade eficaz de uma 9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-diona substituída na posição 7 ou de umcomposto relacionado.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Compostos antimicrobianos são compostos capazes dedestruir ou suprimir o crescimento ou a reprodução demicroorganismos, tais como bactérias, protozoários,micoplasma, levedura e fungos. Os mecanismos pelos quais oscompostos antimicrobianos atuam variam. No entanto,acredita-se geralmente que eles funcionem em uma ou maisdas seguintes formas: por inibição da síntese ou reparo daparede celular; por alteração da permeabilidade da paredecelular; por inibição da síntese protéica; ou por inibiçãoda síntese de ácidos nucléicos. Por exemplo,antibacterianos beta-lactâmicos inibem as proteínas deligação de penicilina essenciais (PBPs) em bactérias, quesão responsáveis pela síntese de parede celular. Asquinolonas atuam, pelo menos em parte, por inibição dasíntese de DNA, evitando, dessa forma, a replicação dacélula.

Muitas tentativas para a produção de antimicrobianosaprimorados geraram resultados equivocados. Na verdade, sãoproduzidos poucos antimicrobianos que são verdadeiramenteclinicamente aceitáveis em termos de seu espectro deatividade antimicrobiana, prevenção de resistênciamicrobiana e farmacologia. Há uma necessidade contínua deantimicrobianos de amplo espectro, e uma necessidadeparticular por antimicrobianos eficazes contra micróbiosresistentes.

Bactérias patogênicas são conhecidas por adquiriremresistência através de vários mecanismos distintos,incluindo inativação do antibiótico por enzimas bacterianas(por exemplo, beta-lactamases que hidrolisam penicilina ecefalosporinas), remoção do antibiótico com o uso de bombasde efluxo, modificação do alvo do antibiótico por meio demutação e recombinação genética (por exemplo, resistência àpenicilina em Neiserria gonorrhea) e aquisição de um genefacilmente transferivel de uma fonte externa para criar umalvo resistente (por exemplo, resistência à meticilina emStaphylococcus aureus). Há certos patógenos gram-positivos,tais como Enterococcus faecium resistente à vancomicina,que são resistentes a praticamente todos os antibióticosdisponíveis comercialmente.

Organismos resistentes dignos de nota incluemStaphylococcus aureus resistente à meticilina e resistenteà vancomicina, Streptoeoceus pneumoniae resistente àpenicilina, enterococos resistentes à vancomicina, E. eoliresistente à fluorquinolona, bastões aeróbicos gram-negativos resistentes à cefalosporina, e Pseudomonasaeruginosa resistente ao imipenem. Esses organismos sãocausas importantes de infecções hospitalares e estãonitidamente associados à morbidade e mortalidadecrescentes. A população crescente de idosos e de pacientesimunocomprometidos está particularmente em risco parainfecção com esses patógenos. Portanto, há uma grandenecessidade médica ainda não satisfeita para odesenvolvimento de novos agentes antimicrobianos. Nosúltimos anos, infecções por Staphyloeoeeus aureusresistente à meticilina (MRSA) se tornaram mais comuns,particularmente no ambiente institucional e hospitalar. Até60% das infecções por estafilococos são atribuídas às cepasresistentes à meticilina em algumas partes dos EstadosUnidos. Algumas cepas de MRSA atualmente são resistentestanto à vancomicina quanto à gentamicina, fármacos que jáforam considerados a última defesa contra infecções porestafilococos. Dessa forma há uma necessidadeparticularmente urgente por fármacos eficazes contra cepasde MRSA.

A utilidade das isotiazolquinolinas como agentesfarmacêuticos foi discutida na literatura. Por exemplo,Pinol, e cols. discutiram o uso de isotiazolquinolinas comobactericidas médicos na Patente U.S. 5,087,621, incluindo

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A empresa Proctor & Gamble discutiu quinolonasantimicrobianas, incluindo o seguinte composto:

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no pedido publicado N0 U.S. 2 003 008894.

O uso de compostos de isotiazolquinolina comoinibidores da produção de TNF também foi discutido, porexemplo, por Sankyo Co., Ltd. em JP1010149, que inclui oseguinte composto:

<formula>formula see original document page 5</formula>Bayer Aktiengesellschaft discutiu compostos contendobiciclo[3.3.0]oct-7-il úteis para o tratamento de infecçõespor H. pylori em WO 98/26768, incluindoisotiazolquinolinas, que possuem a estrutura geral mostradaabaixo, em que Y pode ser enxofre ligado ao grupoOtsuka Pharmaceutical Co., Ltd. discutiu o uso deisotiazolquinolinas como agentes antibacterianos em JP01193275, incluindo o seguinte composto contendo carbamatoAbbott Laboratories discutiu o uso deisotiazolquinolinas como agentes antineoplásicos na PatenteU.S. N0 5.071.848 e discutiu o uso de quinolonastriciclicas como agentes antibacterianos na Patente U.S. N04.767.762. Os compostos das Abbott têm hidrogênio,halogênio ou alquil inferior como substituintes nasposições 6 e 8 do núcleo da isotiazolquinolina.

A presente invenção preenche a necessidade porfármacos eficazes contra cepas bacterianas de MRSA, efornece vantagens adicionais relacionadas que serão aquireveladas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOA invenção fornece compostos de fórmula I e de fórmulaII (mostradas abaixo) e inclui 8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-b] quinolina-3,4-dionas e compostos relacionados de fórmulasI e II, que possuem atividade antimicrobiana. A invençãofornece compostos de fórmula I e de fórmula II que possuematividade antibacteriana, antiprotozoário ou antifúngicapotente e/ou seletiva. A invenção também fornececomposições que contêm um ou mais compostos de fórmula I oufórmula II, ou um sal, solvato, ou pró-fármaco, porexemplo, um pró-fármaco acilado, de um composto como esse,e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes.

A invenção ainda compreende métodos de tratamento eprevenção de infecções microbianas, particularmenteinfecções bacterianas e por protozoários, por administraçãode uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou defórmula II a um animal que sofre de ou é suscetível a umainfecção microbiana. Essas infecções microbianas inclueminfecções bacterianas, por exemplo, infecções por E. coli,infecções por Staphylococcus, incluindo infecções porStaphylococcus aureus resistente à meticilina, infecçõespor Salmonella e infecções por protozoários, por exemplo,infecções por Chlamydia. A invenção inclui particularmentemétodos de prevenção ou tratamento de infecções microbianasem mamíferos, incluindo seres humanos, mas também englobamétodos de prevenção ou tratamento de infecções microbianasem outros animais, incluindo peixes, pássaros, répteis eanfíbios.

Os métodos de tratamento incluem a administração de umcomposto de fórmula I ou de fórmula II como o único agenteativo ou a administração de um composto de fórmula I ou defórmula II em combinação com um ou mais outros agentesterapêuticos, por exemplo, um antibacteriano, umantifúngico, um antiviral, um interferon ou outro moduladordo sistema imunológico, um inibidor da bomba de efluxo, uminibidor da beta-Iactamase, um antiinflamatório, ou outrocomposto de fórmula I ou de fórmula II.

A invenção também fornece métodos de inibição docrescimento e da sobrevida microbianos por aplicação de umaquantidade eficaz de uma 8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-diona ou de um composto relacionado. Ainvenção inclui, por exemplo, métodos de inibição docrescimento e da sobrevida microbianos em instrumentosmédicos ou nas superfícies usadas para a preparação dealimentos pela aplicação de uma composição que contém umcomposto de fórmula I ou de fórmula II.

Dessa forma, a invenção inclui compostos e saisfarmaceuticamente aceitáveis de fórmula I e de Fórmula II,mostrados na seção "Descrição detalhada", e inclui certoscompostos preferidos de fórmulas AeB.

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Dentro da Fórmula A e da Fórmula B, as variáveis (porexemplo, Ai, A8, R2, R3 e R5 a R9) possuem as definiçõesapresentadas a seguir.

A1 é S, O, SO ou SO2.

R2 é hidrogênio.

Ou R2 é Ci-C8 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil,(C3-C7 cicloalquil) C0-C4 carbohidril, (C4-C7cicloalquenil) C0-C4 carbohidril, (aril)C0-C4 carbohidril ou(C2-C6 heterocicloalquil) C0-C4 carbohidril, cada um dessessendo substituído por 0 a 5 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, Ci-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, Ci-C2 haloalquil, Ci-C2haloalcóxi, mono- e di-Ci-C4 alquilamino, C2-C4 alcanoil,Ci-C4 alquiltio, =NOR10, NR10, -O(C=O)R10, -(C=O)NR10R11, -O(C=O)NR10R11, -(C=O)OR10, -(C=O)NR10OR11, -NR10(C=O)R11,NR10(C=O)OR11, -NR10(C=O)NR11R12, -NR10(C=S)NR11R12, -NR10NR11R12,-SO3R10, -(S=O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10R11 e -NR10SO2R13; em queR10, R11, e R12 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquilou aril, e R13 é C1-C4 alquil ou aril.

R3 é hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alcanoil, mono- oudi-C1-C9 alquilcarbamato, ou C1-C6 alquilsulfonato; cada umdesses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, C1-C4 alcóxi, mono- e di-Ci.-C4 alquilamino, C1-C2haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

R5 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro ou -NHNH2, ou R5 é C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, mono- oudi-(C1-C4 alquil) amino, mono-, di- ou tri-C1-C4alquilhidrazinil, C2-C4 alcanoil, C1-C4 alquiléster, C1-C2haloalquil ou C1-C2 haloalcóxi; cada um desses sendosubstituído por 0 a 3 substituintes escolhidosindependentemente entre hidróxi, amino, halogênio, oxo, C1-C4 alcóxi, C1-C2 haloalquil, C1-C2 haloalcóxi e mono- e di-C1-C4 alquilamino.

R6 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, mono- ou di-(C1-C4 alquil) amino, -SO3R10, -SO2R10 ou -SO2NR10R11.R7 é um grupo heterocicloalquil ligado no nitrogênio,que tem 4 a 8 membros do anel, que incluem 0, 1 ou 2heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S.

Ou R7 é um C1-C4 alquilamino ligado no nitrogêniosubstituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros quetem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entreN, 0 e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil quetem 4 a 8 membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomosdo anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S.

Ou R7 é um grupo heterocicloalquil ouheterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um delestendo 4 a 8 membros do anel, que incluem 0, 1 ou 2heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S, formando parte de umsistema bicíclico com um anel cicloalquil ouheterocicloalquil de 3 a 8 membros em orientação fundida ouespiro.

Ou R7 é um grupo heterocicloalquil de 6 membros ligadono nitrogênio, 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anelescolhidos independentemente entre N, 0 e S, e em ponte comuma ponte de metileno ou etileno.

Cada um dos R7 é substituído por 0 ou 1 ou maissubstituintes escolhidos independentemente entre (a) e 0 ou1 substituinte escolhido entre (b); em que:

(a) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino,nitro, C1-C4 alquil, Ci-C4 alcóxi, Ci-C2 haloalquil e C1-C2haloalcóxi, e

(b) é oxo, amino, ciano, hidróxi C1-C4 alquil, aminoC1-C4 alquil, C1-C6 alquiltio, C2-C6 alcanoil, (mono- ou di-C1-C4 alquil)amino C0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquilamino) C0-C4 alquil, (C3-C7cicloalquil) (Ci-C4 alquil) amino C0-C4 alquil,(heterocicloalquil) C0-C4 alquil ou (aril) C0-C4 alquil, emque cada um de (b) diferente de oxo e ciano é substituídopor 0 a 2 substituintes escolhidos independentemente entrehalogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COON,CONH2, Ci-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, Ci-C4alcóxi, mono- e di-(Ci-C4 alquil)amino, C1-C2 haloalquil eC1-C2 haloalcóxi.

R9 é C1-C8 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alquil oufenil, cada um destes sendo substituído por 0 a 3substituintes escolhidos independentemente entre halogênio,hidróxi, amino, ciano, nitro, -C00H, -CONH2, C1-C4 alquil,C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C1-C4 alcóxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alcóxi,mono- e di-(C1-C4 alquil) amino, C1-C2 haloalquil, C1-C2haloalcóxi e C2-C4 alcanoil.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

DESCRIÇÃO E TERMINOLOGIA QUÍMICAS

Antes de apresentar a invenção em detalhe, pode serútil fornecer definições de certos termos que serão aquiutilizados. Os compostos da presente invenção sãogeralmente descritos com o uso de nomenclatura-padrão.

Em certas situações, os compostos de fórmula I e defórmula II podem conter um ou mais elementos assimétricos,tais como centros estereogênicos, eixos estereogênicos eoutros mais, por exemplo, átomos de carbono assimétricos,de tal forma que os compostos podem existir em diferentesformas estereoisoméricas. Esses compostos podem ser, porexemplo, racematos ou formas opticamente ativas. Paracompostos com dois ou mais elementos assimétricos, essescompostos podem adicionalmente ser misturas dediastereoisômeros. Para compostos que possuem centrosassimétricos, deve-se entender que são englobados todos osisômeros ópticos e misturas destes. Além disso, oscompostos com ligações duplas carbono-carbono podem ocorrernas formas Z e E, com todas as formas isoméricas doscompostos estando incluídas na presente invenção. Nessassituações, os enantiômeros únicos, ou seja, formasopticamente ativas, podem ser obtidos por sínteseassimétrica, síntese a partir de precursores opticamentepuros, ou por resolução dos racematos. A resolução dosracematos também pode ser obtida, por exemplo, por métodosconvencionais, tais como cristalização na presença de umagente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo,uma coluna de HPLC quiral.

Quando um composto existir em várias formastautoméricas, a invenção não se limitará a qualquer um dostautômeros específicos, e, em vez disso, incluirá todas asformas tautoméricas.

A presente invenção visa a incluir todos os isótoposde átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótoposincluem aqueles átomos que possuem o mesmo número atômico,mas números de massa diferentes. Como exemplo geral, e semlimitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio edeutério, e isótopos de carbono incluem 11C, 13C e 14C.

Certos compostos são aqui descritos com o uso de umafórmula geral que inclui variáveis, por exemplo, A1, R2, R3,R5, R6, R7, R8 e R9. A menos que especificado de formadiferente, cada variável dentro de uma fórmula como essa édefinida independentemente de outras variáveis. Dessaforma, se um grupo é dito como sendo substituído, porexemplo, por 0-2 R*, então o referido grupo pode sersubstituído por até dois grupos R*, e R* em cada ocorrênciaé selecionado independentemente da definição de R*. Alémdisso, combinações de substituintes e/ou variáveis só sãopermitidas caso tais combinações resultem em compostosestáveis. Quando um grupo é substituído por um substituinte"oxo", uma ligação carbonil substitui dois átomos dehidrogênio em um carbono. Um substituinte "oxo" em um grupoaromático ou grupo heteroaromático destrói o caráteraromático daquele grupo, por exemplo, um piridilsubstituído por oxo é uma piridona.

0 termo "substituído", como aqui usado, significa quequalquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designadoé substituído com uma seleção do grupo indicado, desde quea valência normal do átomo designado não seja excedida.

Quando um substituinte é oxo (ou seja, =0) , então 2hidrogênios no átomo são substituídos. Combinações desubstituintes e/ou variáveis só são permitidas caso taiscombinações resultem em compostos estáveis ou emintermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou umaestrutura estável significa que um composto ésuficientemente robusto para resistir ao isolamento de umamistura de reação, e subseqüente formulação em um agenteterapêutico eficaz. A menos que especificado de formadiferente, substituintes são nomeados na estrutura central.

Por exemplo, deve-se entender que, quando (cicloalquil)alquil é listado como um possível substituinte, o ponto deadesão desse substituinte na estrutura central é na porçãoalquil.

A exceção à nomeação de substituintes no anel é quandoo substituído for listado com um hífen ("-") ou ligaçãodupla (" = ") que não está entre duas letras ou símbolos.Naquele caso, o símbolo de hífen ou ligação dupla é usadopara indicar um ponto de adesão para um substituinte. Porexemplo, -CONH2 é anexado através do átomo de carbono.

Como aqui usado, "alquil" visa a incluir gruposhidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia tanto linearquanto ramificada, que possuem o número especificado deátomos de carbono. Dessa forma, o termo Ci-C6 alquil, comoaqui usado, inclui grupos alquil que possuem de 1 a cercade 6 átomos de carbono. Quando se usa nesta especificaçãoCn-Cn alquil em conjunto com outro grupo, por exemplo,(aril)C0-C4 alquil, o grupo indicado, nesse caso aril, estáligado diretamente por uma ligação covalente simples (C0),ou anexado por uma cadeia alquil que possui o númeroespecificado de átomos de carbono, nesse caso, de 1 a cercade 4 átomos de carbono. Exemplos de alquil incluem, semlimitação, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, n-pentil e sec-pentil.

"Alquenil", como aqui usado, indica uma cadeia dehidrocarboneto de configuração linear ou ramificada, quepossui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, quepodem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia.Exemplos de grupos alquenil incluem etenil e propenil.

"Alquinil", como aqui usado, indica uma cadeia dehidrocarboneto de configuração linear ou ramificada, quepossui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono quepodem ocorrer em quaisquer pontos estáveis ao longo dacadeia, tais como etinil e propinil.

"Alcóxi" representa um grupo alquil, como definidoacima, com o número indicado de átomos de carbono anexadosatravés de uma ponte de oxigênio. Exemplos de alcóxiincluem, sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, 2-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi, 2-pentóxi, 3-pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, n-hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi e 3-metilpentóxi. Um grupo (alcóxi)alquilé um grupo alcóxi, como aqui definido, anexado através deseu átomo de oxigênio a uma ponte alquil, em que o ponto deadesão ao grupo substituído é no grupo alquil.

"Alcanoil" indica um grupo alquil, como definidoacima, anexado através de uma ponte ceto (-(C=O)-). Gruposalcanoil possuem o número indicado de átomos de carbono,com o carbono do grupo ceto estando incluído nos átomos decarbono numerados. Por exemplo, um grupo C2 alcanoil é umgrupo acetil que possui fórmula CH3(C=O)-.

Como aqui usados, os termos "mono- ou di-alquilamino"e "mono- e di- alquilamino" indicam grupos alquilaminosecundários ou terciários, nos quais os grupos alquil sãocomo definidos acima, e possuem o número indicado de átomosde carbono. 0 ponto de adesão do grupo alquilamino é nonitrogênio. Exemplos de grupos mono- e di-alquilaminoincluem etilamino, dimetilamino, e metil-propil-amino. Umgrupo mono- ou di-(C3-C6 alquil) (C0-C4 alquil) amino é umsubstituinte alquilamino em que um primeiro grupo alquil éescolhido de C3-C6 alquil e um segundo grupo alquil éescolhido de C0-C4 alquil, em que C0 indica a ausência de umsegundo grupo alquil, ou seja, um mono-C3-C6 alquilamino.O termo "mono- ou di-alquilcarbamato" indica 1 ou 2grupos alquil escolhidos independentemente, como definidosacima, anexados através de uma ligação carbamato (-O(C=O)NRR), em que R representa os grupos alquil. Gruposmono-alquilcarbamato possuem a fórmula (-O(C=O)NHR).

0 termo "alquiléster" indica um grupo alquil, comodefinido acima, anexado através de uma ligação éster. Aligação éster pode estar em qualquer orientação, porexemplo, um grupo da fórmula -O(C=O)alquil ou um grupo dafórmula -(C=O)O alquil.

0 termo "mono-, di- ou tri-alquilhidrazinil" indica de1 a 3 grupos alquil escolhidos independentemente, comodefinidos acima, anexados através de uma ligaçãonitrogênio-nitrogênio de ligação simples. Pelo menos um dosgrupos alquil é anexado ao nitrogênio terminal (onitrogênio não ligado à estrutura central). Quando o termomono- ou di-alquilhidrazinil for usado, somente onitrogênio terminal será alquil substituído. Exemplos degrupos alquilhidrazinil incluem 2-butil-l-hidrazinil, 2-butil-2-metil-l-hidrazinil e 1,2-dimetil-2-propil-l-hidrazinil.

0 termo "alquilsulfonato" indica um grupo alquil, comodefinido acima, anexado através de uma ligação sulfonato(por exemplo, um grupo da fórmula -S (=0) 20-alquil) .

0 termo "alquiltio" indica um grupo alquil, comodefinido acima, anexado através de uma ligação enxofre, ouseja, um grupo da fórmula alquil-S-. Exemplos incluemetiltio e pentiltio.

Como aqui usado, o termo "aminoalquil" indica um grupoalquil, como definido acima, substituído por pelo menos umsubstituinte amino. De mesma forma, o termo "hidroxialquil"indica um grupo alquil como definido acima, substituído porpelo menos um substituinte hidroxil. Em certos casos, ogrupo alquil do grupo aminoalquil ou hidroxialquil pode seradicionalmente substituído.

Como aqui usado, o termo "aril" indica gruposaromáticos que contêm somente carbono no anel ou anéisaromáticos. Grupos aril típicos contêm 1 a 3 anéisseparados, fundidos ou pendentes, e de 6 a cerca de 18átomos do anel, sem heteroátomos como membros do anel.Quando indicado, esses grupos aril podem ainda sersubstituídos por átomos ou grupos de carbono ou diferentesde carbono. Essa substituição pode incluir a fusão e umgrupo cíclico saturado de 5 a 7 membros que opcionalmentecontém 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentementeentre Ν, O e S, para formar, por exemplo, um grupo 3,4-metilenodioxi-fenil. Grupos aril incluem, por exemplo,fenil, naftil, incluindo 1-naftil e 2-naftil, e bifenil.

No termo "(aril)alquil", aril e alquil são comodefinidos acima, e o ponto de adesão é no grupo alquil.Esse termo engloba, sem limitação, benzil, feniletil epiperonil. Do mesmo modo, no termo "(aril)carbohidril",aril e carbohidril são como definidos acima, e o ponto deadesão é no grupo carbohidril, por exemplo, um grupofenilpropen-1-il. De mesma forma, no termo "(aril)alcóxi",aril e alcóxi são como definidos acima, e o ponto de adesãoé através do átomo de oxigênio do grupo alcóxi; se o alcóxifor um C0 alcóxi, o aril será anexado através de uma pontede oxigênio.

"Carbohidril", como aqui usado, inclui gruposhidrocarboneto de cadeia tanto linear quanto ramificada,que são saturados ou insaturados, que possuem o númeroespecificado de átomos de carbono. Quando C0-Cn carbohidrilé aqui usado em conjunto com outro grupo, por exemplo,(cicloalquil) C0-C4 carbohidril, o grupo indicado, nessecaso cicloalquil, é ligado diretamente por uma ligaçãocovalente simples (C0), ou é anexado por uma cadeiacarbohidril, por exemplo, uma cadeia alquil, que possui onúmero especificado de átomos de carbono, nesse caso, de 1a cerca de 4 átomos de carbono. Exemplos de gruposcarbohidril incluem Ci-C6 alquil, por exemplo, metil, ou 5-butil, C2-C6 alquinil, por exemplo, e hexinil, e C2-C6alquenil, por exemplo, 1-propenil.

"Cicloalquil", como aqui usado, indica um grupo emanel hidrocarboneto saturado, que possui somente átomos decarbono no anel, e que possui o número especificado deátomos de carbono, normalmente de 3 a cerca de 8 átomos decarbono no anel, ou de 3 a cerca de 7 átomos de carbono.

Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil, além de grupossaturados em anel em ponte ou engaiolados, por exemplo,norborano ou adamantano.

"Cicloalquenil", como aqui usado, indica um anelhidrocarboneto insaturado, mas não aromático, que possuipelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Gruposcicloalquenil contêm de 4 a cerca de 8 átomos de carbono,normalmente de 4 a cerca de 7 átomos de carbono. Exemplosincluem ciclohexenil e ciclobutenil.

Nos termos "(cicloalquil)alquil", "(cicloalquil)carbohidril)" e "(cicloalquil)alcóxi", os termoscicloalquil, alquil, carbohidril e alcóxi são comodefinidos acima, e o ponto de adesão é no grupo alquil,carbohidril ou alcóxi, respectivamente. Esses termosincluem exemplos como ciclopropilmetil, ciclohexilmetil,ciclohexilpropenil e ciclopentiletoxi.

Nos termos "(cicloalquenil)alquil" e " (cicloalquenil)carbohidril", os termos cicloalquenil, alquil, ecarbohidril são como definidos acima, e o ponto de adesão éno grupo alquil ou carbohidril, respectivamente. Essestermos incluem exemplos como ciclobutenilmetil,ciclohexenilmetil e ciclohexilpropenil.

"Haloalquil" indica grupos hidrocarboneto alifáticossaturados de cadeia tanto linear quanto ramificada quepossuem o número especificado de átomos de carbono,substituídos por 1 ou mais átomos de halogênio, geralmenteaté o número máximo permitido de átomos de halogênio.Exemplos de haloalquil incluem, sem limitação,trifluormetil, difluormetil, 2-fluoretil, e penta-fluoretil.

"Haloalcóxi" indica um grupo haloalquil, como definidoacima, anexado através de uma ponte de oxigênio.

"Halo" ou "halogênio", como aqui usado, refere-se aflúor, cloro, bromo ou iodo.

Como aqui usado, "heteroaril" indica um arielheterocíclico estável monocíclico de 5 a 7 membros oubicíclico de 1 a 10 membros que contém pelo menos 1 anelaromático contendo de 1 a 4 ou, preferivelmente, de 1 a 3heteroátomos escolhidos de N, 0 e S, com os átomosrestantes do anel sendo carbono. Quando o número total deátomos de S e 0 no grupo heteroaril excede 1, essesheteroátomos não estão adjacentes uns aos outros. Prefere-se que o número total de átomos de S e 0 no grupoheteroaril não seja maior do que 2. É particularmentepreferido que o número total de átomos de S e 0 no grupoheteroaril não seja maior do que 1. Um átomo de nitrogênioem um grupo heteroaril pode opcionalmente ser quaternizado.Quando indicado, esses grupos heteroaril podem ainda sersubstituídos por átomos ou grupos carbono ou diferentes decarbono. Essa substituição pode incluir a fusão a um grupocíclico saturado de 5 a 7 membros que opcionalmente contém1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre Ν, 0e S, para formar, por exemplo, um grupo [1,3]dioxolo[4,5-c]piridil. Exemplos de grupos heteroaril incluem, semlimitação, piridil, indolil, pirimidinil, piridizinil,pirazinil, imidazolil, oxazolil, furanil, tiofenil,tiazolil, triazolil, tetrazolil, isoxazolil, quinolinil,pirrolil, pirazolil, benz[b]tiofenil, isoquinolinil,quinazolinil, quinoxalinil, tienil, isoindolil e 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.

Nos termos "(heteroaril)alquil" e "(heteroaril)carbohidril", heteroaril, alquil e carbohidril são comodefinidos acima, e o ponto de adesão é no grupo alquil oucarbohidril, respectivamente. Esses termos incluem exemploscomo piridilmetil, tiofenilmetil e (pirrolil)1-etil.

O termo "heterocicloalquil" indica um grupo cíclicosaturado que contém de 1 a cerca de 3 heteroátomosescolhidos de N, 0 e S, com os átomos restantes do anelsendo carbono. Grupos heterocicloalquil possuem de 3 acerca de 8 átomos no anel e, mais tipicamente, possuem de 5a 7 átomos no anel. Exemplos de grupos heterocicloalquilincluem grupos morfolinil, piperazinil, piperidinil epirrolidinil. Um nitrogênio em um grupo heterocicloalquilpode opcionalmente ser quaternizado.

O termo "grupo heterocíclico" indica um anel de 5-6membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático quecontém de 1 a cerca de 4 heteroátomos escolhidos de N, OeS, com os átomos restantes do anel sendo carbono ou umsistema de anel heterocíclico de 7-10 membros bicíclicosaturado, parcialmente insaturado ou aromático que contémpelo menos 1 heteroátomo no sistema de dois anéisescolhidos de N, 0 e S, e que contém até cerca de 4heteroátomos escolhidos independentemente de N, 0 e S emcada anel do sistema de dois anéis. A menos que indicado deforma diferente, o anel heterocíclico pode ser anexado aoseu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo decarbono que resulte em uma estrutura estável. Quandoindicado, os anéis heterocíclicos aqui descritos podem sersubstituídos no átomo de carbono ou em um átomo denitrogênio, caso o composto resultante seja estável. Umátomo de nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente serquaternizado. Prefere-se que o número total de heteroátomosnos grupos heterocíclicos não seja maior do que 4, e que onúmero total de átomos de S e 0 em um grupo heterocícliconão seja maior do que 2, mais pref erivelmente, não sejamaior do que 1. Exemplos de grupos heterocíclicos incluempiridil, indolil, pirimidinil, piridizinil, pirazinil,imidazolil, oxazolil, furanil, tiofenil, tiazolil,triazolil, tetrazolil, isoxazolil, quinolinil, pirrolil,pirazolil, benz[b]tiofenil, isoquinolinil, quinazolinil,quinoxalinil, tienil, isoindolil, diidroisoindolil,5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinil, pirimidinil,furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, pirrolidinil,morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil.

Exemplos adicionais de grupos heterocíclicos incluem,sem limitação, ftalazinil, oxazolil, indolizinil,indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil,benzoisoxolil, diidro-benzodioxinil, oxadiazolil,tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolopiridinil,imidazopiridinil, isotiazolil, naftiridinil, cinolinil,carbazolil, betacarbolinil, isocromanil, cromanonil,cromanil, tetrahidroisoquinolinil, isoindolinil,isobenzotetrahidrofuranil, isobenzotetrahidrotienil,isobenzotienil, benzoxazolil, piridopiridinil,benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinil,benzodioxolil, triazinil, fenoxazinil, fenotiazinil, 5-pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinil,imidazotiazolil, diidrobenzisoxazinil, benzisoxazinil,benzoxazinil, diidrobenzisotiazinil, benzopiranil,benzotiopiranil, cumarinil, isocumarinil, cromanil,tetrahidroquinolinil, diidroquinolinil, diidroquinolinonil,diidroisoquinolinonil, diidrocumarinil, diidroisocumarinil,isoindolinonil, benzodioxanil, benzoxazolinonil, pirrolilN-óxido, pirimidinil N-óxido, piridazinil N-óxido,pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil N-óxido,indolinil N-óxido, isoquinolil N-óxido, quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolilN-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido, indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido,benzotiazolil N-óxido, benzimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, tetrazolilN-óxido, benzotiopiranil S-óxido e benzotiopiranil S,S-dióxido.

Como aqui usado, o temo "agentes ativos" representacompostos que possuem utilidade farmacêutica, por exemplo,podem ser usados para tratar um paciente que sofre de umadoença ou condição, ou podem ser usados profilaticamentepara prevenir o surgimento de uma doença ou condição em umpaciente, ou podem ser usados para aumentar a atividadefarmacêutica de outros compostos.

"Composições farmacêuticas" são composições quecompreendem pelo menos um agente ativo, por exemplo, umcomposto ou sal de fórmula I ou fórmula II, e pelo menosoutra substância, por exemplo, um veículo, excipiente oudiluente. Composições farmacêuticas se enquadram nospadrões de "boa prática de fabricação" do FDA ("Food andDrug Administration" - agência governamental americana queregula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas ecosméticos) para fármacos humanos ou não humanos.

"Sais" dos compostos da presente invenção incluem saisde adição de ácidos e de bases inorgânicas e orgânicas. Ossais dos presentes compostos podem ser sintetizados apartir de um composto original que contém uma porção básicaou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente,esses sais podem ser preparados por reação de formas deácido livre desses compostos com uma quantidadeestequiométrica da base apropriada (por exemplo, hidróxido,carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg ou K, ou outros mais),ou por reação de formas da base livre desses compostos comuma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Essasreações são realizadas tipicamente em água ou em umsolvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente,meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila,etanol, isopropanol ou acetonitrila, são preferidos, quandopraticáveis. Sais dos presentes compostos ainda incluemsolvatos dos compostos e dos sais dos compostos.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem derivadosdos compostos revelados nos quais o composto original émodificado criando-se sais atóxicos de ácido ou base deste,e ainda referem-se a solvatos farmaceuticamente aceitáveisdesses compostos e desses sais. Exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, saisde ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais comoaminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos,tais como ácidos carboxílicos; e outros mais. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem os sais atóxicosconvencionais e os sais de amônio quaternário do compostooriginal formados, por exemplo, a partir de ácidos atóxicosinorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, sais convencionalatóxicos de ácidos incluem aqueles derivados de ácidosinorgânicos tais como ácido clorídrico, hidrobrômico,sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros mais; eos sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais comoácido acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico,lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico,maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico,salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico,metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isotiônico,HOOC-(CH2)n-COOH, em que η é 0-4, e outros mais. Listas desais adequados adicionais podem ser encontradas, porexemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a ed.,Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1.418 (1985).

O termo "pró-fármacos" inclui quaisquer compostos quese tornam compostos de fórmula I quando administrados a umindivíduo mamífero, por exemplo, mediante processamentometabólico do pró-fármaco. Exemplos de pró-fármacosincluem, sem limitação, acetato, formato e benzoato ederivados semelhantes de grupos funcionais (por exemplo,grupos álcool ou amina) nos compostos de fórmula I e defórmula II.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de umcomposto desta invenção significa uma quantidade eficaz,quando administrada a um paciente humano ou não humano,para fornecer um benefício terapêutico, por exemplo, umamelhora dos sintomas, por exemplo, uma quantidade eficazpara diminuir os sintomas de uma infecção microbiana, e ouuma quantidade suficiente para reduzir os sintomas de umainfecção bacteriana, fúngica ou por protozoários. Em certascircunstâncias, um paciente que sofre de uma infecçãomicrobiana pode não apresentar sintomas que demonstrem queestá infectado. Dessa forma, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto é também umaquantidade suficiente para evitar um aumento significativoou para reduzir significativamente o nível detectável demicroorganismo ou anticorpos contra o microorganismo nosangue, no soro, em outros líquidos corporais, ou tecidosdo paciente. A invenção também inclui a utilização doscompostos de fórmula I e de fórmula II em terapiasprofiláticas. No contexto do tratamento profilático oupreventivo, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é umaquantidade suficiente para diminuir significativamente orisco de o animal tratado contrair uma infecção por ummicroorganismo. Uma redução significativa é qualqueralteração negativa detectável que seja estatisticamentesignificativa, por exemplo, a significância estatísticapode ser medida em testes paramétricos padronizados designificância estatística, por exemplo, o teste T deStudent, em que ρ < 0,05.

COMPOSTOS ANTIMICROBIANOS

Para as finalidades deste documento, o seguintesistema de numeração se aplica à estrutura central de 9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-diona (quando Ai = enxofre)ou à estrutura central de 9H-isoxazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (quando A1 = oxigênio) . Os números 1 a 9 referem-seespecificamente às posições dentro do sistema de aneltricíclico, enquanto as letras A, B e C referem-se aosanéis de seis (anéis AeB) ou cinco (anel C) membrosespecíficos, como mostrado abaixo.

<formula>formula see original document page 26</formula>

Além dos compostos de fórmula A e de fórmula Bdescritos acima, a invenção também inclui compostos defórmula I e de fórmula II e os sais f armaceuticamenteaceitáveis destes, nos quais não é necessário que a posição8 da estrutura tricíclica seja um átomo de carbonoaromático substituído por um metóxi, mas é A8.<formula>formula see original document page 27</formula>

Fórmula I Fórmula II

Dentro da Fórmula I e da Fórmula II, A8 é um átomo denitrogênio ou CR8, e R8 é hidrogênio, halogênio, hidróxi,amino, ciano, nitro ou -NHNH2, ou R8 é Ci-C4 alquil, C1-C4alcóxi, mono- ou di-(Ci-C4 alquil) amino, mono-, di- ou tri-C1-C4 alquilhidrazinil, C2-C4 alcanoil, Ci-C4 alquiléster,C1-C2 haloalquil ou Ci-C2 haloalcóxi; cada um desses sendosubstituído por 0 a 3 substituintes escolhidosindependentemente entre hidróxi, amino, halogênio, oxo, Ci-C4 alcóxi, Ci-C2 haloalquil, Ci-C2 haloalcóxi e mono- e di-Ci-C4 alquilamino. Dessa forma, os compostos de fórmula A eB são compostos preferidos de fórmula I e de fórmula II nosquais A8 é CR8 e R8 é metóxi. Em cada ocasião, "fórmula Ie/ou fórmula II" inclui compostos de fórmula A e de FórmulaB.

As variáveis Ai, A8, e Ri a R9 possuem as definiçõesapresentadas a seguir.

Ai é S, O, SO ou SO2.

R2 é hidrogênio, ou R2 é Ci-C8 alquil, C2-C6 alquenil,C2-C6 alquinil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 carbohidril, (C4-C7cicloalquenil) C0-C4 carbohidril, (aril)C0-C4 carbohidril, ou(C2-C6 heterocicloalquil) C0-C4 carbohidril, cada um dessessendo substituído por 0 a 5 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, Ci-C4 alquil, Ci-C4 alcóxi, Ci-C2 haloalquil, Ci-C2haloalcóxi, mono- e di-Ci-C4 alquilamino, C2-C4 alcanoil, Ci-C4 alquiltio, =NORi0, =NRi0i -O(C=O)Rio, - (C=O) NRi0Rii,O(C=O)NR10Rii, -(C=O)ORi0, - (C=O) NRi0ORu, -NRio(C=O)Ri1,NRio(C=O)ORII, -NRIO(C=O)NR11R12, -NR10(C=S)NR11R12, -SO3R10, -(S=O) OR10, -SO2R13, -SO2NR10R11 e -NR10SO2R i3 / em que Rio, Rn eRi2 são independentemente hidrogênio, Ci-C4 alquil ou aril,e Ri3 é Ci-C4 alquil ou aril.

R3 é hidrogênio, Ci-C6 alquil, C2-C6 alcanoil, mono- oudi-Ci-C6 alquilcarbamato, ou Ci-C6 alquilsulfonato; cada umdesses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, C1-C4 alcóxi, mono- e di-C1-C4 alquilamino, C1-C2haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

R5 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro ou -NHNH2, ou R5 é C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, mono- oudi-(Ci-C4 alquil) amino, mono-, di- ou tri-Ci.-C4alquilhidrazinil, C2-C4 alcanoil, C1-C4 alquiléster, C1-C2haloalquil ou C1-C2 haloalcóxi; cada um desses sendosubstituído por 0 a 3 substituintes escolhidosindependentemente entre hidróxi, amino, halogênio, oxo, C1-C4 alcóxi, C1-C2 haloalquil, C1-C2 haloalcóxi e mono- e di-C1-C4 alquilamino.

R6 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, mono- ou di-(C1-C4 alquil)amino, -SO3R10, -SO2R10 ou -SO2NR10R11.

R7 é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenilligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros doanel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anelescolhidos independentemente entre N, 0 e S, cada um dessesgrupos heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ésubstituído por pelo menos um grupo (ii) e é substituídopor 0 ou 1 ou mais de (i) e (iii).Ou R7 é um Ci-C4 alquilamino ligado no nitrogêniosubstituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros quetem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entreΝ, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil ougrupo heterocicloalquenil, cada um deles tendo 4 a 8membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomos do anelescolhidos independentemente entre N, 0 e S, cada um dessesgrupos heteroaril, heterocicloalquil ou heterocicloalquenilsendo substituído por 0 ou 1 ομ mais substituintesescolhidos independentemente entre (i), (ii) e (iii).

Ou R7 é um grupo heterocicloalquil ouheterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um delestendo 4 a 8 membros do anel, que incluem 0, 1 ou 2heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S, cujos gruposheterocicloalquil ou heterocicloalquenil formam parte de umsistema bicíclico com um anel carbocíclico ou heterocíclicode 3 a 8 membros em orientação fundida ou espiro, e ésubstituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidosindependentemente entre (i), (ii) e (iii), em que R7 não é5H-furo[2,3-c]pirrol-5-il.

Ou R7 é um grupo heterocicloalquil ligado nonitrogênio, que possui 5 a 8 membros no anel, incluindo 0,1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S, e em ponte com uma pontede metileno ou etileno, desde que, quando R7 for umapiperazina em ponte com 2,5-metileno, ele seja substituídopor pelo menos um grupo (ii) ou (iii).

Em que:

(i) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino,nitro, Ci-C2 alquil, hidróxi Ci-C2 alquil, amino Ci-C2alquil, mono- e di-(C1-C2) alquilamino, e -CH2CH2F,

(ii) é escolhido de oxo, ciano, C3-C6 alquil, C2-C6alquenil, C2-C6 alquinil, (Ci-C6 alcóxi) C0-C4 alquil, mono- edi-(C3-C6 alquil) (C0-C4 alquil) amino, di-(Ci-C4 alquil) aminoC1-C4 alquil, mono- e di-alquilamino(C2-C4 alquilramificado), (C3-C7 cicloalquilamino) C1-C4 alquil, C1-C2haloalquil diferente de -CH2CH2F, C1-C2 haloalcóxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C4 carbohidril, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4carbohidril-O-, (C4-C7 cicloalquenil)C0-C4 carbohidril,(aril) C0-C6 carbohidril, (aril) C1-C4 alcóxi, (C2-C6heterocicloalquil)C0-C4 carbohidril, (heteroaril)C0-C6carbohidril diferente de pirimidin-2-il não substituído,C1-C6 alquiltio, =NR10, -(C0-C4 alquil) (C=O) R10, -(C0-C4alquil) 0 (C=O) R10, -(C0-C4 alquil) 0 (C=O) NR10R11, -(C0-C4alquil) 0 (C=O) NH2, -(C0-C4 alquil) 0 (C=O) NR10 (C1-C4 alquil), -(C0-C4 alquil) (C=O) OR10, -(C0-C4 alquil) NR10 (C=O) R11 diferentede -N(CH2CH3)(C=O)CF3, -(C0-C4 alquil) NR10 (C=O) OR11 diferentede -NH(C=O)O C1-C6 alquil), -(C0-C4 alquil) NR10 (C=O) NR11R12, -(C0-C4 alquil) NR10 (C=O) (C1-C4 alquil) NR11 (C=O) O-R12, -(C0-C4alquil) NR10 (C=S)NR11R12, -(C0-C4 alquil) NR10NR11R12, -(C0-C4alquil) N=NR13, -(C0-C4 alquil) SO3R10, -(C0-C4alquil) (S=O)OR10, -(C0-C4 alquil) SO2R13, -(C0-C4alquil) SO2NR10R11 e -(C0-C4 alquil) NR10SO2R13; e

(iii) é escolhido de -OR0, -(C=O)Rd, -SO2Rd, -SO3Rd, -NR10SO2Rd, em que Rd é C1-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2alquil, (C2-C6 heterocicloalquil) C0-C2 alquil, (aril) C0-C2alquil ou (heteroaril) C0-C2 alquil; em que cada um de (ii)diferente de oxo e ciano e cada um de (iii) é substituídopor 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entrehalogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, oxo, -C00H,CONH2, Ci-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C1-C4alcóxi, C1-C4 alcóxicarbonil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4carbohidril, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alcóxi, (C3-C7cicloalquil)C0-C2 alquilamino, (heterocicloalquil)C0-C2alquilamino, mono- e di-(Ci-C4 alquil) amino, C1-C2haloalquil, C1-C2 haloalcóxi, C2-C4 alcanoil e fenil.A8 é N ou CR8.

R8 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro ou -NHNH2.

Ou R8 é C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, mono- ou di-(C1-C4alquil)amino, mono-, di- ou tri-C1-C4 alquilhidrazinil, C2-C4 alcanoil, C1-C4 alquiléster, C1-C2 haloalquil ou C1-C2haloalcóxi; cada um desses sendo substituído por 0 a 3substituintes escolhidos independentemente entre hidróxi,amino, halogênio, oxo, C1-C4 alcóxi, C1-C2 haloalquil, C1-C2haloalcóxi e mono- e di-C1-C4 alquilamino.

R9 é C1-C8 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alquil, oufenil, cada um desses sendo substituído por 0 a 3substituintes escolhidos independentemente entre halogênio,hidróxi, amino, ciano, nitro, -C00N, -CONH2, C1-C4 alquil,C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C1-C4 alcóxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alcóxi,mono- e di-(C1-C4 alquil) amino, C1-C2 haloalquil, C1-C2haloalcóxi e C2-C4 alcanoil.

A invenção ainda fornece compostos e sais de fórmula Ie de fórmula II nos quais as variáveis (por exemplo, A1,R2, R3, R4 etc.) possuem definições diferentes daquelasapresentadas acima. Modalidades nas quais uma ou mais dascondições seguintes são atingidas são incluídas nainvenção:

A variável A1

(1) Αχ é S; por exemplo, compostos e sais de fórmulaIII e fórmula IV são aqui incluídos.

<formula>formula see original document page 32</formula>

Fórmula III Fórmula IV

(2) Ai é SO; por exemplo, compostos e sais de fórmulasV e VI são aqui incluídos:

<formula>formula see original document page 32</formula>

Fórmula V Fórmula VI

(3) Ai é SO2; por exemplo, compostos e sais de

<formula>formula see original document page 32</formula>

fórmulas VII e VIII são aqui incluídos.

<formula>formula see original document page 32</formula>

Fórmula VII Fórmula VIII

(4) A1 é 0; por exemplo, compostos e sais de fórmulasIX e X são aqui incluídos.

<formula>formula see original document page 32</formula>

Fórmula IX Fórmula X

A variável R2 (compostos e sais de fórmula I):

(1) R2 é hidrogênio, ou R2 é Ci-C6 alquil ou (C3-C7cicloalquil)C0-C4 alquil, cada um desses sendo substituídopor pelo menos um substituinte escolhido entre hidróxi,amino, -COOH, - (C=O) NR10ORn e -CONH2; e é substituído por 0a 3 substituintes escolhidos independentemente entrehalogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, C1-C4 alquil, Ci-C4 alcóxi, Ci-C2 haloalquil, Ci-C2 haloalcóxi emono- e di-C!-C4 alquilamino e C2-C4 alcanoil.

(2) R2 é hidrogênio.

A variável R3 (compostos e sais de fórmula II):

(1) R3 é hidrogênio, C1-C6 alquil ou C2-C6 alcanoil,cada um desses sendo substituído por 0 a 3 substituintesescolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi,amino, ciano, C1-C2 alcóxi, mono- e di-Ci-C2 alquilamino,C1-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(2) R3 é hidrogênio, C1-C6 alquil ou C2-C6 alcanoil.

(3) R3 é hidrogênio.

(4) R3 é C1-C2 alquil.

A variável R5

(1) R5 é hidrogênio, hidróxi, amino, C1-C2 alquil, C1-C2 alcóxi, mono- ou di-(C1-C4 alquil)amino ou mono- ou di-C1-C4 alquilhidrazinil.

(2) R5 é hidrogênio, amino, mono- ou di- (C1-C2)alquilamino ou mono- ou di-C1-C2 alquilhidrazinil.

(3) R5 é hidrogênio.

A variável R6

(1) R6 é hidrogênio, halogênio ou amino.

(2) R6 é flúor ou hidrogênio.

(3) R6 é flúor.

(4) R6 é flúor, e A8 é CR8 em que R8 é metóxi.

A variável R7

(1) R7 é um grupo heterocicloalquil ouheterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um dessestendo 4 a 8 membros no anel, incluindo 0, 1 ou 2heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre Ν, O e S, cada um desses gruposheterocicloalquil ou heterocicloalquenil é substituído porpelo menos um grupo (ii) e é substituído por 0 ou 1 ou mais(i) ou (iii); ou

R7 é um Ci-C4 alquilamino ligado no nitrogêniosubstituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros quetem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entreN, 0 e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil oupor um grupo heterocicloalquenil, cada um deles tendo 4 a 8membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomos do anelescolhidos independentemente entre N, 0 e S, cada um dessesgrupos heteroaril, heterocicloalquil ou heterocicloalquenilsendo substituído por 0 ou 1 ou mais substituintesescolhidos independentemente entre (i), (ii) e (iii) ; ou

R7 é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenilligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros doanel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anelescolhidos independentemente entre N, 0 e S, formando partede um sistema bicíclico com um de 3 a 8 membroscarbocíclico ou anel heterocíclico em orientação fundida ouespiro, e é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintesescolhidos independentemente entre (i), (ii) e (iii); ou

R7 é um grupo heterocicloalquil ligado no nitrogênio,tendo 5 a 8 membros no anel, que incluem 0, 1 ou 2heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S, e em ponte com uma pontede metileno ou etileno, desde que, quando R7 for umapiperazina em ponte com 2,5-metileno, ele será substituídopor pelo menos um grupo (ii).

Dentro dessa definição de R7:

(1) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino,nitro, Ci-C2 alquil, mono- e di- (Ci-C2) alquilamino eCH2CH2F;

(ii) é escolhido de ciano, oxo, C3-C6 alquil, C2-C6alquenil, C2-C6 alquinil, (Ci-C4 alcóxi) C0-C4 alquil, mono- edi-(C3-C6 alquil) (C0-C4 alquil)amino, di-(Ci-C4 alquil)aminoC1-C4 alquil, mono- ou di-alquilamino(C2-C4 alquilramificado), (C3-C7 cicloalquilamino) C1-C4 alquil, C1-C2haloalquil diferente de -CH2CH2F, C1-C2 haloalcóxi, (C3-C7cicloalquil)C0-C2 alquil, (C3-C7 cicloalquil)C0-C2 alcóxi,(C2-C6 heterocicloalquil)C0-C2 alquil, C1-C6 alquiltio,=NR10, -(C0-C4 alquil) (C=O)R10; e

(iii) é escolhido de -ORd, -(C=O)Rd, -SO2Rd, -SO3Rd, -NRi0SO2Rd, em que Rd é Ci-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2alquil, (C2-C6 heterocicloalquil) C0-C2 alquil, (aril) C0-C2alquil ou (heteroaril) C0-C2 alquil. Em que cada um de (ii)e (iii) é substituído por 0 a 3 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, oxo, -C00H, -CONH2, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C1-C4 alcóxi, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquil,(C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquilamino, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alcóxi, mono- e di-(C1-C4 alquil)amino, C1-C2 haloalquil,C1-C2 haloalcóxi, C2-C4 alcanoil e fenil.

(2) R7 é um grupo heterocicloalquil ouheterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um delestendo 4 a 8 membros no anel, que incluem 0, 1 ou 2heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre Ν, O e S, cada um desses sendosubstituído por pelo menos um grupo (ii) e sendosubstituído por 0 ou 1 ou mais de (i) e (iii).

Dentro dessa definição de R7:

(i) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino,nitro, Ci-C2 alquil, mono- e di-(Ci-C2) alquilamino eCH2CH2F;

(ii) é escolhido de oxo e ciano, C3-C6 alquil, C2-Cealquenil, C2-C6 alquinil, (Ci-C4 alcóxi) C0-C4 alquil, mono- edi-(C3-C6 alquil) (C0-C4 alquil) amino, di-(C1-C4 alquil) aminoC1-C4 alquil, mono- e di-alquilamino(C2-C4 alquilramificado), (C3-C7 cicloalquilamino) C1-C4 alquil, C1-C2haloalquil diferente de -CH2CH2F, C1-C2 haloalcóxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C2 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alcóxi,(C2-C6 heterocicloalquil) C0-C2 alquil, C1-C6 alquiltio, =NR10e -(C0-C4 alquil) (C=O) R10; e

(iii) é escolhido de -ORc, -(C=O)Rd, -SO2Rd, -SO3Rd, -NR10SO2Rd, em que Rd é C1-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2alquil, (C2-C6 heterocicloalquil) C0-C2 alquil, (aril) C0-C2alquil e (heteroaril) C0-C2 alquil. Em que cada um de (ii)diferente de oxo e ciano e cada um de (iii) é substituídopor 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entrehalogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, oxo, -C00H,CONH2, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C1-C4alcóxi, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquil, (C3-C7cicloalquil) C0-C2 alquilamino, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4alcóxi, mono- e di-(C1-C4 alquil)amino, C1-C2 haloalquil,C1-C2 haloalcóxi, C2-C4 alcanoil e fenil.

(3) R7 é um heterocicloalquil de 4, 5 ou 6 membrosligado no nitrogênio, que tem 0 ou 1 átomo de nitrogênioadicional, cujo heterocicloalquil de 4, 5 ou 6 membrosligado no nitrogênio é substituído por 0 a 2 substituintesescolhidos independentemente entre (i) e um substituinte(ii) -

Dentro dessa modalidade:

(i) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino, Ci-C2alquil, hidróxi C1-C2 alquil, amino Ci-C2 alquil e ciano, e

(ii) é escolhido de oxo, ciano, C3-C4 alquil, C2-C6alquenil, (C1-C4 alcóxi)C0-C4 alquil, mono- e di-(C3-C6alquil) (C0-C4 alquil) amino, di-(C1-C4 alquil) amino C1-C4alquil, mono- ou dialquilamino(C2-C4 alquil ramificado),(C3-C7 cicloalquilamino) C1-C4 alquil, C1-C2 haloalquildiferente de -CH2CH2F, C1-C2 haloalcóxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C2 alquil, (C2-C6 heterocicloalquil) C0-C2alquil, =NR10 e -(C0-C4 alquil) (C=O)R10. Em que cada um de(ii) diferente de oxo e ciano é substituído por 0 a 3substituintes escolhidos independentemente entre halogênio,hidróxi, amino, ciano, oxo, -C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil,C1-C4 alcóxi, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquil, (C3-C7cicloalquil)C0-C2 alquilamino, mono- e di-(C1-C4alquil)amino, C1-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(4) R7 é um grupo pirrolidinil, piperidinil,piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil ou azepanilsubstituído por pelo menos um grupo (ii) e substituído por0 ou um ou mais de (i) e (iii) . Nesse caso, (i) e (iii)possuem qualquer uma das definições apresentadas acima.

(5) R7 é um grupo pirrolidinil ou piperazinilsubstituído por um grupo (ii) e 0, 1 ou 2 substituintesescolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi,trifluormetil ou trifluormetoxi, em que (ii) é oxo, ciano,C2-C4 alcanoil ou (ii) C3-C7 cicloalquil substituído por 0ou 1 C1-C2 alquil ou amino substituintes, ou (ii) é C3-C6alquil, di- (Ci-C4 alquil)amino Ci-C4 alquil, mono- ou di-alqui lamino (C2-C4 alquil ramificado) ou (C3-C7cicloalquilamino) C1-C4 alquil, cada um desses sendosubstituído por O, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente entre amino, hidróxi, (C3-C7cicloalquil) C0-C2 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2alquilamino e (heterocicloalquil)C0-C2 alquilamino.

(6) R7 é um grupo pirrolidinil ou piperazinilsubstituído por um grupo (ii) e opcionalmente substituídopor 1 substituinte de metil ou halogênio, em que (ii) é C3-C7 cicloalquil que é não substituído ou substituído por umsubstituinte amino, ou (ii) é C3-C6 alquil substituído por1 amino, hidróxi, C3-C7 cicloalquil ou (C3-C7cicloalquil) C0-C2 alquilamino substituinte, ou (ii) é di-(C1-C4 alquil) amino Ci-C4 alquil, mono- ou di-alquilamino (C2-C4 alquil ramificado) ou (C3-C7cicloalquilamino) C1-C4 alquil, cada um desses sendosubstituído por 0 ou 1 C3-C7 cicloalquil.

(7) R7 é um grupo de fórmula (a) - (e)

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que R15 é (ii) ; e R16 é O ou 1 ou mais substituintesescolhidos independentemente entre cloro, flúor, metil,metóxi, aminometil, aminoetil, trifluormetil etrifluormetoxi.

(8) R7 é um grupo de fórmula (a) - (e), em que:

R15 é oxo ou ciano; ouRi 5 é C3-C7 cicloalquil substituído por 0 ou 1substituinte Ci-C2 alquil ou amino, ou

Ri5 é C3-C6 alquil, di- (C1-C4 alquil)amino Ci-C4 alquil,mono- ou di-alquilamino (C2-C4 alquil ramificado) ou (C3-C7cicloalquilamino) Ci-C4 alquil, cada um desses sendosubstituído por O, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente entre amino, hidróxi e (C3-C7cicloalquil)C0-C2 alquil; ou

Ri5 é mono- ou di-(C3-C6 alquil) (C0-C4 alquil) amino, ou

R15 é =NR10 ou -(C0-C4 alquil) (C=O) R10 ou -(C0-C4alquil) NCH3 (C=O) OR11, em que cada R10 e R11 é hidrogênio ouC1-C4 alquil.

(9) R7 é um grupo de fórmula (a) - (e), em que:

R15 é C3-C7 cicloalquil que é não substituído ousubstituído por um substituinte amino, ou R15 é C3-C6alquil, di-(C1-C4 alquil)amino C1-C4 alquil, mono- ou di-alquilamino(C2-C4 alquil ramificado) ou (C3-C7cicloalquilamino)C1-C4 alquil, cada um desses sendosubstituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente entre amino, hidróxi e (C3-C7cicloalquil)C0-C2 alquil.

R16 é 0 ou 1 substituinte escolhido entre cloro, flúore metil.

(10) R7 é um grupo de fórmula (a) - (e), em que:

R15 é ciclopropil substituído por amino, ou R15 é C3-C6alquil substituído por amino ou C3-C5 cicloalquilamino, ouR15 é mono- ou di-(C1-C4 alquil) amino C1-C4 alquil.

R16 é 0 ou 1 substituinte escolhido entre cloro, flúore metil.

(11) R7 é um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 40</formula>(12) R7 é um C1-C4 alquilamino ligado no nitrogêniosubstituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros quetem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entreN, 0 e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil oupor um grupo heterocicloalquenil, cada um deles tendo 4 a 8membros do anel, e 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S, cada um desses gruposheteroaril, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil sendosubstituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidosindependentemente entre (i), (ii) e (iii). Nesse caso, (i),(ii) e (iii) possuem qualquer uma das definiçõesapresentadas acima.

(13) R7 é um C1-C4 alquilamino ligado no N substituídopor um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros que possui 1 ou 2heteroátomos escolhidos independentemente entre N, 0 e S,ou substituído por um heterocicloalquil de 5 ou 6 membrosque possui 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S, cada um desses heteroarilou heterocicloalquil sendo substituído por 0, 1 ou 2substituintes escolhidos independentemente entre halogênio,hidróxi, amino, oxo, ciano, Ci-C2 alquil, Ci-C2 alcóxi, C1-C2haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(14) R7 é C1-C4 alquilamino substituído por um piridil,pirimidinil, pirazinil, imidazolil, tienil, pirrolidinil,furanil, piperazinil, piperidinil, morfolinil,tiomorfolinil, ou pirrolidinil, cada um desses sendosubstituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, oxo,ciano, C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(15) R7 é C1-C2 alquilamino substituído por piridil,piperazinil, piperidinil ou morfolinil, cada um dessessendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, metil e metóxi.

(16) R7 é um grupo heterocicloalquil ouheterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um delestendo 4 a 8 membros do anel, incluindo 0, 1 ou 2heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre Ν, O e S, formando parte de umsistema bicíclico com um anel carbocíclico ou heterocíclicode 3 a 7 membros em orientação fundida ou espiro, e ésubstituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidosindependentemente entre (i), (ii) e (iii). Nesse caso, (i),(ii) e (iii) possuem qualquer uma das definiçõesapresentadas acima.

(17) R7 é um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que R17 é hidrogênio, cloro, flúor, amino, metila,etila, metóxi, Ci-C6 alquil substituído por amino ouhidróxi, mono- e di-(C0-C4 alquil) amino; =NRi0 ou -(C0-C4alquil) (C=O)R10, em que cada R10 é hidrogênio ou C1-C4alquil.

(18) R7 é um heterocicloalquil ligado no nitrogênio de5 ou 6 membros, que tem 0 ou 1 átomo de nitrogênioadicional, cujo heterocicloalquil ligado no nitrogênio de 5ou 6 membros é parte de um sistema de anel bicíclico quepossui um C3-C6 cicloalquil fundido ou um heterocicloalquilfundido de 4 ou 6 membros contendo 1 átomo de nitrogênio,cujo sistema de anel bicíclico é substituído por 0 a 3substituintes escolhidos independentemente entre (i) e(ii).

Dentro dessa modalidade:

(i) é escolhido entre halogênio, hidróxi e amino, e

(ii) é escolhido de C1-C4 alquil, C2-C6 alquenil, (Ci-C4alcóxi) C0-C4 alquil, mono- e di (Ci-C4 alquil) amino, C1-C2haloalquil, C1-C2 haloalcóxi, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2alquil, (C2-C6 heterocicloalquil) C0-C2 alquil, =NR10 e -(C0-C4 alquil) (C=O)Ri0. Cada (ii) é substituído por 0 a 3substituintes escolhidos independentemente entre halogênio,hidróxi, amino, ciano, oxo, -Ci-C4 alquil, C2-C4 alquenil,Ci-C4 alcóxi, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquil, mono- e di-(C1-C4 alquil)amino, C1-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

Em algumas dessas modalidades, o heterocicloalquilligado no nitrogênio de 5 ou 6 membros, que é parte de umsistema de anel bicíclico, é um pirrolidinil ou piperidinile está fundido a um C3-C6 cicloalquil, pirrolidinil oupiperidinil; em que o anel bicíclico é substituído por 0, 1ou 2 substituintes escolhidos independentemente entrehalogênio, metil ou metóxi.

Em algumas dessas modalidades, o sistema de anelbicíclico é um sistema de anel 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilou um octahidro-lH-pirrolo[3,4-b]piridinil.

(19) R7 é um grupo heterocicloalquil ligado nonitrogênio, que possui 5 a 8 membros no anel, incluindo 0,1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S, e em ponte com uma pontede metileno ou etileno, desde que, quando R7 for umapiperazina em ponte com 2,5-metileno, ele seja substituídopor pelo menos um grupo (ii) ou (iii) (outros grupos R7dessa modalidade são opcionalmente substituídos por um oumais de (i) , (ii) e (iii)). Em que (i) , (ii) e (iii)possuem qualquer uma das definições apresentadas acima.

(20) R7 é um piperidinil em ponte ou um piperazinil emponte, cada um desses sendo substituído por 0 a 3substituintes escolhidos independentemente entre (i) e(ii).

Dentro dessa modalidade (i) é escolhido entrehalogênio, hidróxi e amino; e (ii) é escolhido de oxo,ciano, Ci-C4 alquil, C2-C6 alquenil, (Ci-C4 alcóxi) C0-C4alquil, mono- e di-(Ci-C4 alquil)amino, Ci-C2 haloalquil,C1-C2 haloalcóxi, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquil, (C2-C6heterocicloalquil) C0-C2 alquil, =NR10 e -(C0-C4alquil) (C=O)R10. Cada (ii) diferente de oxo e ciano ésubstituído por 0 a 3 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano,oxo, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C1-C4 alcóxi, (C3-C7cicloalquil)C0-C2 cicloalquil, mono- e di-(C1-C4alquil)amino, C1-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(21) R7 é um piperidinil em ponte ou um piperazinil emponte, cada um desses sendo substituído por 0 a 2substituintes escolhidos independentemente entre halogênio,hidróxi, amino, ciano, C1-C2 alquil e C1-C2 alcóxi.

(22) R8 é metóxi; e

R7 é um grupo heterocicloalquil ligado no nitrogênio,que tem 4 a 8 membros do anel, incluindo 0, 1 ou 2heteroátomos adicionais no anel escolhidosindependentemente entre N, 0 e S cujo heterocicloalquil,cujo R7 é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintesescolhidos independentemente entre (a) e 0 ou 1substituinte escolhido entre (b), em que:

(a) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino,nitro, Ci-C4 alquil, Ci-C4 alcóxi, Cx-C2 haloalquil, Ci-C2haloalcóxi,

(b) é oxo, amino, ciano, hidróxi Ci-C4 alquil, aminoCi-C4 alquil, C1-C6 alquiltio, C2-C6 alcanoil, (mono- ou di-C1-C4 alquil) amino C0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquilamino) C0-C4 alquil, (C3-C7cicloalquil) (C1-C4 alquil) amino C0-C4 alquil,(heterocicloalquil) C0-C4 alquil ou (aril) C0-C4 alquil.

Cada (b) diferente de oxo e ciano é substituído por Oa 2 substituintes escolhidos independentemente entrehalogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH,CONH2, Ci-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, Ci-C4alcóxi, mono- e di-(Ci-C4 alquil)amino, Ci-C2 haloalquil eC1-C2 haloalcóxi.

(23) R8 é metóxi; e

R7 é um heterocicloalquil de 4, 5 ou 6 membros ligadono nitrogênio, que tem O ou 1 átomo N, S, ou O adicional,cujo heterocicloalquil de 4, 5 ou 6 membros ligado nonitrogênio é substituído por O a 2 substituintes escolhidosindependentemente entre (a) e O ou 1 substituinte (b) , emque (a) e (b) possuem as definições apresentadas acima.

(24) R8 é metóxi; e

R7 é um grupo pirrolidinil, piperidinil, piperazinil,morfolinil, tiomorfolinil ou azepanil substituído por O a 2substituintes escolhidos independentemente entre ou mais de(a) e O ou 1 substituinte (b), em que (a) e (b) possuem asdefinições apresentadas acima.

(25) R8 é metóxi; eR7 é um grupo piperazinil ou tiomorfolinil, cada umdesses sendo substituído por 0 a 2 substituintes escolhidosindependentemente entre ou mais de (a) e 0 ou 1substituinte (b); em que:

(a) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino, Ci-C2alquil, C1-C2 alcóxi, Ci-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcóxi, e

(b) é oxo, amino, ciano, hidróxi C1-C4 alquil, aminoC1-C4 alquil, C2-C4 alcanoil (mono- e di-C1-C4 alquil) aminoC0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alquil substituído poramino, (C3-C7 cicloalquilamino) C0-C4 alquil ou (C3-C7cicloalquil) (C1-C4 alquil)amino C0-C4 alquil.

(26) R8 é metóxi; e

R7 é um grupo pirrolidinil que é substituído por 0 a 2substituintes escolhidos independentemente entre ou mais de

(a) e 0 ou 1 substituinte (b) , em que (a) e (b) podempossuir qualquer uma das definições apresentadas acima paraessas variáveis.

(27) R8 é metóxi; e

R7 é um grupo pirrolidinil substituído por um grupo

(b) e opcionalmente substituído por 1 substituinte de metilou halogênio, em que (b) é oxo, amino, ciano, hidróxi C1-C4alquil, amino C1-C4 alquil, C2-C4 alcanoil (mono- e di-C1-C4alquil) amino C0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquilsubstituído por amino, (C3-C7 cicloalquilamino)C0-C4 alquilou (C3-C7 cicloalquil) (C1-C4 alquil) amino C0-C4 alquil.

(28) R8 é metóxi eem que R15 é (b) ; e Ri6 é O ou 1 ou mais substituintesescolhidos entre amino, hidróxi, cloro, flúor, metila,metóxi, trifluormetil e trifluormetoxi; (b) pode possuirqualquer uma das definições apresentadas acima para essavariável.

(29) Certos compostos que obedecem às exigências de(28) acima, Ri5 é oxo, amino, ciano, hidróxi Ci-C4 alquil,amino Ci-C4 alquil, C2-C4 alcanoil, (mono- e di-Ci-C4alquilamino) C0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquilsubstituído por amino, (C3-C7 cicloalquilamino)C0-C4 alquil,ou (C3-C7 cicloalquil) (Ci-C4 alquil) amino C0-C4 alquil. Emalguns desses compostos, Rx5 é oxo, ciano, hidróxi Cx-C4alquil, amino Ci-C4 alquil, acetil, (mono- e di-Ci-C2alquilamino)Ci-C4 alquil, ciclopropil substituído por aminoou (C3-C7 cicloalquilamino) C0-C4 alquil; e Ri6 é O ou 1substituinte escolhido entre hidróxi, amino, cloro e metil.

(30) R7 é um arupo da fórmula

<formula>formula see original document page 47</formula>(31) R8 é metóxi; e

R7 é um Ci-C4 alquilamino ligado no nitrogêniosubstituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros quetem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entreΝ, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil quetem 4 a 8 membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomosdo anel escolhidos independentemente entre Ν, O e S;

Cada um dos R7 é substituído por O ou 1 ou maissubstituintes escolhidos independentemente entre (a) e O ou1 substituinte escolhido entre (b) , em que (a) e (b) podempossuir qualquer uma das definições apresentadas acima paraessas variáveis.

(32) R8 é metóxi; e

R7 é um Ci-C4 alquilamino ligado no nitrogêniosubstituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros quetem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entreΝ, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil quetem 4 a 8 membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomosdo anel escolhidos independentemente entre N, O e S; cada

0 um desses heteroaril ou heterocicloalquil sendo substituídopor 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentementeentre halogênio, hidróxi, amino, oxo, ciano, C1-C2 alquil,Cx-C2 alcóxi, Ci-C2 haloalquil e Cx-C2 haloalcóxi.

(33) R8 é metóxi, e R7 é Ci-C4 alquilamino substituídopor um piridil, pirimidinil, piperazinil, piperidinil oumorfolinil, cada um desses sendo substituído por 0, 1 ou 2substituintes escolhidos independentemente entre halogênio,hidróxi, amino, oxo, ciano, C1-C2 alquil, Ci-C2 alcóxi, Ci-C2haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(34) R8 é metóxi; eR7 é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenilligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros doanel, que incluem 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anelescolhidos independentemente entre N, 0 e S, formando partede um sistema bicíclico com um anel cicloalquil ouheterocicloalquil de 3 a 8 membros em orientação fundida ouespiro.

Cada um dos R7 é substituído por 0 ou 1 ou maissubstituintes escolhidos independentemente entre (a) e 0 ou1 substituinte escolhido entre (b) , em que (a) e (b)possuem qualquer uma das definições apresentadas acima paraessas variáveis.

(35) R8 é metóxi, e R7 é um grupo piperidinil,piperazinil ou pirrolidinil que é parte de um sistemabicíclico que tem um grupo C3-C4 cicloalquil, dioxolanil ouazetidinil anexado a espiro, cujo sistema bicíclico ésubstituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, oxo,ciano, Ci-C2 alquil, Ci-C2 alcóxi, C1-C2 haloalquil e C1-C2haloalcóxi.

(36) R8 é metóxi, e R7 é um heterocicloalquil ligadono nitrogênio de 5 ou 6 membros, que tem 0 ou 1 átomo denitrogênio adicional, cujo heterocicloalquil ligado nonitrogênio de 5 ou 6 membros é parte de um sistema de anelbicíclico que possui um C3-C6 cicloalquil fundido ou umheterocicloalquil fundido de 4 ou 6 membros contendo 1átomo de nitrogênio, cujo sistema de anel bicíclico ésubstituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, oxo,ciano, Ci-C2 alquil, C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalquil e C1-C2haloalcóxi.

(37) R7 é um sistema de anel de octahidropirrolo[3,4-b] piridin-6-il que é substituído por 0, 1 ou 2substituintes escolhidos independentemente entre halogênio,metil ou metóxi.

(38) R8 é metóxi, e R7 é um grupo heterocicloalquil de6 membros ligado no nitrogênio, com 0, 1 ou 2 heteroátomosadicionais no anel escolhidos independentemente entre Ν, 0e S, e em ponte com uma ponte de metileno ou etileno. Cadaum dos R7 é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintesescolhidos independentemente entre (a) e 0 ou 1substituinte escolhido entre (b) , em que (a) e (b) podempossuir qualquer uma das definições apresentadas acima paraessas variáveis.

A variável A8

(1) A8 é nitrogênio.

(2) A8 é CR8.

(3) A8 é CR8 e R8 é hidrogênio, halogênio, C1-C2alquil, Ci-C2 alcóxi, Ci-C2 haloalquil ou C1-C2 haloalcóxi.

(4) A8 é CR8 e R8 é hidrogênio, halogênio, Ci-C2alquil, C1-C2 alcóxi, trifluormetil ou trifluormetóxi.

(5) A8 é CR8 e R8 é hidrogênio, halogênio ou Ci-C2alcóxi.

(6) A8 é CR8 e R8 é hidrogênio ou metóxi.

(7) A8 é CR8 e R8 é metóxi.

(8) R6 é flúor e R8 é metóxi.

A variável R9

(1) R9 é C1-C8 alquil, C1-C4 alcóxi, mono- ou di-(C1-C4alquil) amino, C2-C4 alcanoil, C1-C2 haloalquil, C1-C2haloalcóxi, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alquil ou fenil, cadaum desses sendo substituído por 0 a 3 substituintesescolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi,amino, C1-C2 alquil, C1-C2 alcóxi, mono- e di-(C1-C2) alquilamino, C1-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(2) R9 é C1-C4 alquil, ciclopropil ou fenil, cada umdesses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidosindependentemente entre halogênio, hidróxi, amino, C1-C2alquil, C1-C2 alcóxi, mono- e di-(C1-C2) alquilamino, C1-C2haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(3) R9 é C1-C4 alquil ou ciclopropil, ou

(4) R9 é fenil substituído por 2 substituintesescolhidos entre halogênio, hidróxi, amino, C1-C2 alquil,C1-C2 alcóxi, mono- e di-(C1-C2) alquilamino, C1-C2 haloalquile C1-C2 haloalcóxi.

(4) R9 é etil, t-butil, ciclopropil ou 2,4-difluorfenil.

(5) R9 é ciclopropil.

Qualquer uma das condições acima pode ser combinada,desde que a combinação resulte em compostos estáveis defórmula I (ou um tautômero ou subfórmula destes) . Porexemplo, a invenção inclui compostos de fórmula III (umasubfórmula da fórmula I), em que a condição (3) para avariável R5 é obedecida, a condição (2) para a variável R6é obedecida, a condição (8) para a variável R7 é obedecida,a condição (7) para a variável A8 é obedecida e a condição(4) para a variável R9 é obedecida, ou seja, a invençãoinclui compostos de fórmula III:

<formula>formula see original document page 51</formula>

Fórmula IIIe sais farmaceuticamente aceitáveis destes nos quaisas variáveis R5 a R9 possuem as definições a seguir:R5 é hidrogênio (3).

R6 é flúor ou hidrogênio (2).

R7 é um grupo de fórmula (a) - (e):

<formula>formula see original document page 52</formula>

em que:

R15 é oxo ou ciano; ou

R15 é C3-C7 cicloalquil substituído por O ou 1substituinte Ci-C2 alquil ou amino, ou

R15 é C3-C6 alquil ou mono- ou di-(Ci-C4 alquil) aminoCi-C4 alquil, cada um desses sendo substituído por O, 1 ou2 substituintes escolhidos independentemente entre amino,hidróxi, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquil, (C3-C7cicloalquil)C0-C2 alquilamino e (heterocicloalquil)C0-C2alquilamino; ou

Ri5 é mono- ou di-(C3-C6 alquil) (C0-C4 alquil) amino, ou

Ri5 é =NRi0 ou -(C0-C4 alquil) (C=O) Ri0 ou -(C0-C4alquil) NCH3 (C=O) ORn, em que cada Ri0 e Rn é hidrogênio ouCi-C4 alquil.

Ri6 é O ou 1 ou mais substituintes escolhidosindependentemente entre cloro, flúor, metil, metóxi,aminometil, aminoetil, trifluormetil e trifluormetoxi (8).A8 é CR8 e R8 é metóxi (7) ; e

R9 é etil, t-butil, ciclopropil ou 2,4-difluorfenil (4).

Certos compostos de fórmula I e de fórmula II possuempotente atividade antibacteriana, antifúngica e/ouantiprotozoários. Compostos específicos da invenção exibemConcentrações Inibidoras Mínimas (MIC) de 64 pg/ml ou menoscontra Staphyloccocus aureus e/ou Escherichia coli em umensaio-padrão para a determinação da MIC de um compostocontra essas bactérias, por exemplo, o ensaio apresentadono Exemplo 9 abaixo. Compostos preferidos das Fórmulas I eII exibem valores de MIC de 10 pg/ml ou menos contraStaphyloccocus aureus e/ou Eseheriehia coli. Compostos maispreferidos das Fórmulas I e II exibem valores de MIC de 4pg/ml ou menos ou, ainda mais preferivelmente, 1 pg/ml oumenos, contra Staphyloeeoeus aureus e/ou Eseheriehia coli.

Certos compostos de fórmula I e de Fórmula II sãoagentes antimicrobianos seletivos que possuem a habilidadepara matar ou inibir o crescimento ou a reprodução deorganismos microbianos, ao mesmo tempo em que possuem poucoou nenhum efeito sobre as células de peixes, anfíbios,répteis, pássaros ou mamíferos. A seletividade doscompostos de fórmula I e de fórmula II pode ser avaliadadeterminando-se a CC50 (a concentração na qual 50% dascélulas são mortas) para células cultivadas de um animalsuperior, por exemplo, um peixe, répteis, anfíbios,pássaros ou mamíferos. Certos compostos da invenção exibemuma CC50 acima de 100 micromolares para células mamíferas.Certos compostos da invenção exibem uma CC50 acima de 100micromolares para hepatócitos humanos cultivados, e tambémexibem valores de MIC de 64 pg/ml ou menos, preferivelmente10 pg/ml ou menos ou, mais preferivelmente, 4 pg/ml oumenos ou, ainda mais pref erivelmente, 1 pg/ml ou menoscontra Staphyloeeoeus aureus e/ou Escherichia coli.

Sem se fixar a uma teoria em particular, acredita-seque as propriedades antimicrobianas de compostos de fórmulaI e de fórmula II são conseqüência da habilidade dessescompostos para inibir a atividade de DNA girasesmicrobianas, embora tenham pouco ou nenhum efeito sobre aenzima análoga, topoisomerase II, presente em organismossuperiores. Certos compostos preferidos da invenção são 100vezes ou mais seletivos para DNA girases bacterianas do quepara topoisomerase II mamífera, particularmente humana.

COMPOSTOS COM AMPLITUDE TERAPÊUTICA AUMENTADA

Foi descoberto inesperadamente que a substituição decompostos de Fórmula I e de Fórmula II por um substituintemetóxi na posição R8 aumenta a atividade antimicrobiana docomposto contra bactérias Staphylococcus aureus resistentes àmeticilina enquanto, ao mesmo tempo, diminui a toxicidadecelular do composto. 0 aumento simultâneo da atividade docomposto e a diminuição da toxicidade do composto fornecem umaamplitude terapêutica maior para compostos de fórmula I e defórmula II nos quais R8 é metóxi; ou seja, há um aumento dafaixa de doses de tais compostos que produz efeitos benéficossem efeitos colaterais danosos. A atividade antimicrobiana édeterminada com o uso de um ensaio-padrão para a determinação daMIC de um composto contra a cepa resistente à meticilina debactérias Staphylococcus aureus como, por exemplo, o ensaioapresentado no Exemplo 9 abaixo. A amplitude terapêutica édeterminada com a utilização de um ensaio-padrão decitotoxicidade como, por exemplo, o ensaio do azul de Alamarapresentado no Exemplo 10.

A Tabela I fornece uma comparação da atividadeantimicrobiana e da toxicidade celular de diversos compostosaqui descritos, sem e com um substituinte metóxi na posição R8.<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>PREPARAÇÕES ANTIMICROBIANAS E FARMACÊUTICAS

A invenção fornece composições antimicrobianas,incluindo composições antibacterianas, que compreendem umcomposto ou sal deste de fórmula I ou fórmula II, junto comum veiculo, diluente ou excipiente.

Em certas modalidades, a invenção fornece composiçõesfarmacêuticas que compreendem um composto ou sal deste defórmula I ou fórmula II, junto com um veículo, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável. A composiçãofarmacêutica pode ser formulada como qualquer formafarmaceuticamente útil, por exemplo, como um aerossol, umcreme, um gel, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, umxarope, um emplastro transdérmico ou uma solução oftálmica.

Compostos e sais de fórmula I e de fórmula II podemser administrados como a substância química pura, mas sãoadministrados preferivelmente como uma composição ouformulação farmacêutica. Conseqüentemente, a invençãofornece formulações farmacêuticas que compreendem umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável de fórmula I oufórmula II, junto com um ou mais veículos, excipientes,adjuvantes, diluentes ou outros ingredientesfarmaceuticamente aceitáveis.

Compostos de fórmula geral I e de fórmula geral IIpodem ser administrados oralmente, topicamente,parenteralmente, por inalação ou spray, por via sublingual,transdérmica, através de administração bucal, retal, comouma solução oftálmica ou por outros meios, em formulaçõesde unidade de dosagem que contêm transportadores,excipientes, adjuvantes e veículos convencionais atóxicosfarmaceuticamente aceitáveis.Além do composto em questão, as composições dainvenção podem conter um veículo farmaceuticamenteaceitável, um ou mais diluentes de enchimento sólidos oulíquidos compatíveis ou substâncias de encapsulação, quesão adequados para administração a um animal. Os veículosdevem ser de pureza suficientemente alta e de toxicidadesuficientemente baixa para torná-los adequados paraadministração ao animal tratado. 0 veículo pode ser inerte,ou pode possuir benefícios farmacêuticos intrínsecos. Aquantidade de veículo empregada em conjunto com o compostoé suficiente para fornecer uma quantidade prática dematerial para administração por dose unitária do composto.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis exemplares oucomponentes destes são açúcares, tais como lactose, glicosee sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido debatata; celulose e seus derivados, por exemplo,carboximetil celulose sódica, etil celulose e metilcelulose; tragacanto em pó; mal te; gelatina,· talco;lubrificantes sólidos, tais como ácido esteárico eestearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais,tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão,óleo de gergelim, azeite de oliva e óleo de milho; polióis,tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol epolietileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, porexemplo, os TWEENS; agentes umidificantes, por exemplo,lauril sulfato de sódio; agentes corantes; agentesflavorizantes; agentes de formação de comprimidos,estabilizantes; antioxidantes; conservantes; água sempirogênio; solução salina isotônica; e soluções-tampão defosfato.Em particular, veículos farmaceuticamente aceitáveispara administração sistêmica incluem açúcares, amidos,celulose e seus derivados, malte, gelatina, talco, sulfatode cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácidoalglnico, soluções-tampão de fosfato, emulsificantes,solução salina isotônica e água sem pirogênio. Veículospreferidos para administração parenteral incluem propilenoglicol, oleato de etila, pirrolidona, etanol e óleo degergelim.

Agentes ativos opcionais podem ser incluídos em umacomposição farmacêutica, e não interferem substancialmentecom a atividade do composto da presente invenção.

Concentrações eficazes de um ou mais dos compostos dainvenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis,ésteres ou outros derivados destes, são misturadas com umtransportador, excipiente, adjuvante ou veículofarmacêutico aceitável. Quando os compostos exibiremsolubilidade insuficiente, poderão ser utilizados métodospara a solubilização dos compostos. Esses métodos sãoconhecidos por aqueles habilitados na técnica, e incluem,sem limitação, o uso de co-solventes, por exemplo,dimetilsulfóxido (DMSO), o uso de tensoativos, por exemplo,Tween, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.Derivados dos compostos, tais como sais dos compostos oupró-fármacos dos compostos, também podem ser utilizados naformulação de composições farmacêuticas eficazes.

Com a mistura ou adição do(s) composto(s) de fórmula Ie/ou de fórmula II, a mistura resultante pode ser umasolução, suspensão, emulsão ou outros mais. A forma damistura resultante depende de diversos fatores, incluindo omodo de administração desejado e a solubilidade do compostono transportador ou veículo escolhido. A concentraçãoeficaz é suficiente para atenuar os sintomas da doença,distúrbio ou condição tratada e pode ser determinadaempiricamente.

As composições farmacêuticas que contêm compostos defórmula I e/ou de fórmula II gerais podem estar em umaforma adequada para uso oral, por exemplo, comocomprimidos, pastilhas, tabletes, suspensões aquosas ouoleosas, pós ou grânulos passíveis de dispersão, emulsões,cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.

Composições que se destinam ao uso oral podem serpreparadas de acordo com qualquer método conhecido natécnica para a fabricação de composições farmacêuticas, eessas composições podem conter um ou mais agentes, porexemplo, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentescorantes e agentes conservantes, a fim de fornecerpreparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis.

As formulações orais contêm entre 0,1 e 99% de umcomposto da invenção, e normalmente pelo menos cerca de 5%(% do peso) de um composto da presente invenção. Algumasmodalidades contêm de cerca de 25% a cerca de 50%, ou de 5%a 75% de um composto da invenção.

Formulações líquidas

Os compostos da invenção podem ser incorporados empreparações orais líquidas, tais como suspensões aquosas ouoleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, porexemplo. Além disso, as formulações que contêm essescompostos podem ser apresentadas como um produto seco parareconstituição com água ou outro veículo adequado antes douso. Essas preparações líquidas podem conter aditivosconvencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo,xarope de sorbitol, metil celulose, glicose/açúcar, xarope,gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gelde estearato de alumínio e gorduras hidrogenadascomestíveis), agentes emulsificantes (por exemplo,lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia), veículos nãoaquosos, que podem incluir óleos comestíveis (por exemplo,óleo de amêndoas, óleo de coco fracionado, silil ésteres,propileno glicol e álcool etílico) e conservantes (porexemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato e ácidosórbico).

As composições administradas oralmente também incluemsoluções líquidas, emulsões, suspensões, pós, grânulos,elixires, tinturas, xaropes, e outros mais. Os veículosfarmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação detais composições são bem conhecidos na técnica. Formulaçõesorais podem conter conservantes, agentes flavorizantes,agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina, agentesque mascaram o paladar, e agentes corantes.

Componentes típicos de veículos para xaropes,elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol,propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida,sorbitol e água. Xaropes e elixires podem ser formuladoscom agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações tambémpodem conter um sedativo.

Suspensões

Para uma suspensão, agentes de suspensão típicosincluem metilcelulose, carboximetil celulose sódica, AVICELRC-591, tragacanto e alginato de sódio; agentesumidificantes típicos incluem lecitina e polissorbato 80; econservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato desódio.

Suspensões aquosas contêm os materiais ativosmisturados com excipientes adequados para a fabricação desuspensões aquosas. Tais excipientes são agentes desuspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica,metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio,polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia;agentes dispersantes ou umidificantes podem ser umafosfatida de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ouprodutos de condensação de um õxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ouprodutos de condensação de óxido de etileno com alcoóisalifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação deóxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidosgraxos e um hexitol, por exemplo, substituto depolioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação deóxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidosgraxos e anidridos de hexitol, por exemplo, substituto depolietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podemconter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou n-propil p-hidroxibenzoato.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensãodos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo,óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleode coco, ou em um óleo mineral como, por exemplo, parafinalíquida. As suspensões oleosas podem conter um agenteespessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ouálcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aquelesapresentados acima, e agentes flavorizantes, podem seradicionados para a geração de preparações orais palatáveis.

Essas composições podem ser conservadas pela adição de umantioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.Emulsões

As composições farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa podeser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleode amendoim, ou um óleo mineral de, por exemplo, parafinalíquida, ou misturas destes. Agentes emulsificantesadequados podem ser gomas de ocorrência natural, porexemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatidas deocorrência natural, por exemplo, molho de soja, Iecitina eésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos ehexitol, anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitano, eprodutos de condensação dos referidos ésteres parciais comóxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietilenosorbitano.

Pôs dispersíveis

Pós e grânulos dispersíveis para preparação de umasuspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingredienteativo misturado com um agente dispersante ou umidificante,agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentesdispersantes ou umidificantes e agentes de suspensãoadequados são exemplificados por aqueles já mencionadosanteriormente.

Comprimidos e Cápsulas

Comprimidos tipicamente compreendem adjuvantesconvencionais farmaceuticamente compatíveis como diluentesinertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio,manitol, lactose e celulose; ligantes, tais como amido,gelatina e sacarose; desintegrantes, tais como amido, ácidoalgínico e croscarmelose; lubrificantes, tais comoestearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Glidantes,tais como dióxido de silício, podem ser usados paramelhorar as características de fluxo da mistura do pó.Agentes corantes, tais como os corantes FD&C, podem seradicionados para melhorar a aparência. Agentes adoçantes eflavorizantes, tais como aspartame, sacarina, flavorizantesde mentol, menta e de frutas, são adjuvantes úteis paracomprimidos mastigáveis. Cápsulas (incluindo formulações deliberação controlada e de liberação sustentada) tipicamentecompreendem um ou mais diluentes sólidos citados acima. Aseleção de componentes do veículo depende freqüentemente deconsiderações secundárias, como sabor, custo e estabilidadeà estocagem.

Tais composições também podem ser revestidas pormétodos convencionais, tipicamente com revestimentosdependentes do pH ou do tempo, de tal forma que o compostoem questão é liberado no trato gastrintestinal nasproximidades da aplicação tópica desejada, ou em váriosmomentos para prolongar a ação desejada. Essas formas dedosagem tipicamente incluem, sem limitação, um ou mais deftalato de acetato de celulose, ftalato depolivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulose,etil celulose, revestimentos Eudragit, ceras e goma-Iaca.

Formulações para uso oral também podem serapresentadas como cápsulas duras de gelatina nas quais oingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina nas quais oingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso,por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeitede oliva.

Formulações injetáveis e parenterais

Composições farmacêuticas podem estar na forma de umasuspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Essasuspensão pode ser formulada de acordo com a técnicaconhecida com o uso daqueles agentes dispersantes ouumidificantes e agentes de suspensão adequados que forammencionados anteriormente. A preparação injetável estériltambém pode ser uma solução ou suspensão estéril injetávelem um diluente ou solvente atóxico parenteralmenteaceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol.

Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem serempregados, estão água, solução de Ringer e soluçãoisotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixosestéreis são convencionalmente empregados como solvente oumeio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixobrando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeossintéticos. Além disso, ácidos graxos, por exemplo, ácidooléico, são úteis na preparação de injetáveis.

Os compostos de fórmula I e de fórmula II podem seradministrados parenteralmente em um meio estéril. Aadministração parenteral inclui injeções subcutâneas,intravenosas, intramusculares, injeção intratecal outécnicas de infusão. O fármaco, dependendo do veículo e daconcentração usados, pode tanto estar suspenso quantodissolvido no veículo. Vantajosamente, adjuvantes, taiscomo anestésicos locais, conservantes e agentes detamponamento, podem ser dissolvidos no veículo. Emcomposições para administração parenteral, o veículocompreende pelo menos cerca de 90% por peso da composiçãototal.

Supositórios

Os compostos de fórmula I e de fórmula II também podemser administrados na forma de supositórios paraadministração retal do fármaco. Essas composições podem serpreparadas misturando-se o fármaco com um excipiente nãoirritante adequado que seja sólido nas temperaturashabituais, mas líquido na temperatura retal e, portanto,derreterão no reto, liberando o fármaco. Esses materiaissão manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Formulações tópicas

Os compostos da invenção podem ser formulados paraaplicação local ou tópica, por exemplo, para aplicaçãotópica na pele e nas membranas mucosas, por exemplo, noolho, ria forma de géis, cremes e loções, e para aplicaçãono olho ou para aplicação intracisterna ou intramedular. Ascomposições tópicas da presente invenção podem estar emqualquer forma, incluindo, por exemplo, soluções, cremes,pomadas, géis, loções, leites, sabonetes, hidratantes,sprays, emplastros cutâneos, e outros mais.

Essas soluções podem ser formuladas como soluçõesisotônicas 0,01%-10%, com pH de cerca de 5-7, com saisapropriados. Os compostos da invenção também podem serformulados para administração transdérmica como umemplastro transdérmico.As composições tópicas que contêm o composto ativopodem ser misturadas com vários materiais transportadoresbem conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, água,alcoóis, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, óleos devitamina Ae E, óleo mineral, propileno glicol, PPG-2propionato de miristila, e outros mais.

Outros materiais adequados para uso em veículostópicos incluem, por exemplo, emolientes, solventes,umectantes, espessantes e pós. Exemplos de cada um dessestipos de materiais, os quais podem ser usados isoladamenteou como misturas de um ou mais materiais, são os seguintes:Emolientes, tais como álcool estearílico, glicerilmonoricinoleato, gliceril monoestearato, propano-1,2-diol,butano-1,3-diol, óleo de marta, álcool cetílico,isoestearato de isopropila, ácido esteárico, palmitato deisobutila, estearato de isocetila, álcool oleílico, lauratode isopropila, laurato de hexila, oleato de decila,octadecan-2-ol, álcool isocetílico, palmitato de cetila,dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butila, miristato deisopropila, palmitato de isopropila, estearato deisopropila, estearato de butila, polietileno glicol,trietileno glicol, lanolina, óleo de gergelim, óleo decoco, óleo de aráquis, óleo de rícino, alcoóis acetiladosde lanolina, petróleo, óleo mineral, miristato de butila,ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato deisopropila, lactato de laurila, lactato miristila, oleatode decila e miristato de miristila; propelentes, tais comopropano, butano, isobutano, éter dimetílico, dióxido decarbono e óxido nitroso; solventes, tais como álcooletílico, cloreto de metileno, isopropanol, óleo de rícino,éter monoetílico de etileno glicol, éter monobutílico dedietileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol,sulfóxido de dimetila, dimetil formamida, tetrahidrofurano;umectantes, tais como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sódio, colágeno solúvel, ftalato de dibutilae gelatina; e pós, tais como giz, talco, argilasclarificantes, caulim, amido, gomas, dióxido de silíciocoloidal, poliacrilato de sódio, esmectitas de tetra alquilamônio, esmectitas de trialquil aril amônio, silicato demagnésio alumínio modificado quimicamente, argila demontmorilonita modificada quimicamente, silicato dealumínio hidratado, sílica fumegada, polímero decarboxivinil, carboximetil celulose sódica e monoestearatode etileno glicol.

Os compostos da invenção também podem seradministrados topicamente na forma de sistemas de liberaçãode lipossomos, por exemplo, vesícuias unilamelarespequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículasmuitiIameIares. Lipossomos podem ser formados a partir dediversos fosfolipídeos, por exemplo, colesterol,estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Outras formulações

Outras composições úteis para a obtenção de liberaçãosistêmica dos compostos em questão incluem formas dedosagem sublinguais, bucais e nasais. Essas composiçõestipicamente compreendem um ou mais de substâncias desolúveis de enchimento, tais como sacarose, sorbitol emanitol, e ligantes, como acácia, celulose microcristalina,carboximetil celulose e hidroxipropil metilcelulose.

Glidantes, lubrificantes, adoçantes, corantes,antioxidantes e agentes flavorizantes apresentadosanteriormente também podem ser incluídos.

As composições para inalação tipicamente podem serfornecidas na forma de uma solução, suspensão ou emulsãoque pode ser administrada como um pó seco ou na forma de umaerossol com a utilização de um propelente convencional(por exemplo, diclorodifluormetano ou triclorofluormetano).

Componentes adicionais

As composições da presente invenção também podemcompreender opcionalmente um intensificador da atividade. Ointensificador da atividade pode ser escolhido dentre umaampla gama de moléculas que funcionam de diferentes formaspara intensificar os efeitos antimicrobianos dos compostosda presente invenção. Classes específicas deintensificadores da atividade incluem intensificadores dapenetração cutânea e intensificadores da absorção.

As composições farmacêuticas da invenção também podemconter agentes ativos adicionais que podem ser escolhidosdentre uma ampla variedade de moléculas, que podemfuncionar de diferentes formas para intensificar os efeitosantimicrobianos ou terapêuticos de um composto da presenteinvenção. Esses outros agentes ativos opcionais, quandopresentes, são tipicamente empregados nas composições dainvenção em um nível que varia de cerca de 0,01% a cerca de15%. Algumas modalidades contêm de cerca de 0,1% a cerca de10% por peso de uma composição. Outras modalidades contêmde cerca de 0,5% a cerca de 5% por peso de uma composição.

Formulações embaladas

A invenção inclui formulações farmacêuticas embaladas.Essas formulações embaladas incluem uma composiçãofarmacêutica que contém um ou mais compostos ou sais defórmula I ou fórmula II em um recipiente, e instruções paraa utilização da composição para tratar um animal(tipicamente um paciente humano) que sofre de uma infecçãopor microorganismos, ou para prevenir uma infecção pormicroorganismos em um animal.

As instruções podem ser instruções para a utilizaçãodas composições para tratar uma infecção bacteriana, pormicoplasmas ou por protozoários. Por exemplo, as instruçõespodem ser instruções para a utilização da composição paratratar uma infecção urinaria ou do trato genital, porexemplo, pielonefrite, infecções cervicais gonocócicas,cistite, infecções uretrais por clamídia, infecçõescervicais por clamídia, infecções uretrais gonocócicas eprostatite, a infecção respiratória, por exemplo, infecçõesdo trato respiratório inferior, sinusite aguda,exacerbações agudas de bronquite crônica, pneumoniaadquirida na comunidade e pneumonia hospitalar, infecçõescutâneas, tais como infecções da estrutura cutânea,impetigo, foliculite, furúnculos, síndrome da peleescaldada e celulites, e outras infecções, tais comoinfecções ósseas, infecções articulares, diarréiainfecciosa, febre tifóide, infecções intra-abdominais,infecções ginecológicas, incluindo síndrome de choqueséptico, infecções pélvicas e infecções pós-cirúrgicas. Asinstruções podem ser instruções para utilização dacomposição para tratar um paciente que sofre de umainfecção bacteriana, por exemplo, uma infecção por S.aureus.

Em todas as modalidades apresentadas anteriormente, oscompostos da invenção podem ser administrados isoladamenteou como misturas, e as composições podem ainda incluirfármacos ou excipientes adicionais, como for adequado paraa indicação.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

A invenção inclui métodos de prevenção e tratamento deinfecções por microorganismos, particularmente infecçõesbacterianas e por protozoários, por administração de umaquantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula I e defórmula II a um animal em risco de adquirir uma infecçãopor microorganismos, ou que sofre de uma infecção pormicroorganismos. O animal pode ser um peixe, anfíbio,réptil ou pássaro, mas é preferivelmente um mamífero.

Métodos de tratamento e de prevenção de infecções pormicroorganismos em animais de criação, animais de estimaçãoe pacientes humanos são particularmente preferidos.

Os compostos aqui revelados são úteis para a prevençãoe tratamento de infecções bacterianas em animais. Alémdisso, os compostos da invenção podem ser usados paratratar diversas condições não atribuídas a infecçõesbacterianas. Essas incluem doenças e distúrbios causadospor infecções fúngicas, infecções por micoplasmas,infecções por protozoários ou outras condições que envolvemorganismos infecciosos.

Em algumas circunstâncias, uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula I ou de fórmula II pode ser umaquantidade suficiente para reduzir os sintomas da infecçãopor microorganismos. Alternativamente, uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula I pode ser uma quantidadesuficiente para reduzir significativamente a quantidadedetectável de microorganismo ou anticorpos contra ele nostecidos ou nos fluidos corporais do paciente.

Métodos de tratamento também incluem a inibição dareplicação do microorganismo in vivo, em um animal em riscopara uma infecção por microorganismos, ou que sofre de umainfecção como essa, pela administração de uma concentraçãosuficiente de um composto de fórmula I ou de fórmula IIpara inibir a sobrevida bacteriana in vitro. O termo"concentração suficiente" de um composto administrado aopaciente significa a concentração do composto disponível nosistema do animal para evitar ou combater a infecção. Essaconcentração pode ser verificada experimentalmente, porexemplo, testando-se a concentração sangüínea do compostoou, teoricamente, calculando-se a biodisponibilidade. Aquantidade de um composto suficiente para inibir asobrevida bacteriana in vitro pode ser determinada atravésde um ensaio convencional da sobrevida bacteriana, porexemplo, o Ensaio da Concentração Inibidora Mínima (MIC)revelado no Exemplo 9, a seguir.

A invenção também inclui a utilização dos compostos defórmula I e fórmula I em terapias profiláticas. No contextode tratamento profilático ou preventivo, uma quantidadeeficaz de um composto da invenção é uma quantidadesuficiente para diminuir significativamente o risco doanimal tratado de contrair uma infecção pormicroorganismos.

Os compostos da invenção são particularmente úteispara o tratamento e prevenção de distúrbios infecciosos.Esses incluem, por exemplo: infecções oculares como, porexemplo, conjuntivite; infecções genitais e do tratourinário, tais como infecções complicadas do tratourinário, infecções agudas genitais e do trato urinário,por exemplo, pielonefrite, infecções cervicais gonocócicas,cistite, infecções uretrais por clamídia, infecçõescervicais por clamídia, infecções uretrais gonocócicas, eprostatite, infecções respiratórias, tais como infecções dotrato respiratório inferior, sinusite aguda, exacerbaçõesagudas de bronquite crônica, pneumonia adquirida nacomunidade e pneumonia hospitalar, infecções cutâneas, taiscomo infecções da estrutura cutânea, impetigo, foliculite,furúnculos, síndrome da pele escaldada e celulites, eoutras infecções, tais como infecções ósseas, infecçõesarticulares, diarréia infecciosa, febre tifóide, infecçõesintra-abdominais, infecções ginecológicas, incluindosíndrome de choque séptico, infecções pélvicas e infecçõespós-cirúrgicas.

Os compostos revelados são úteis para o tratamento deinfecções causadas pelos seguintes microorganismos:

Microorganismos aeróbicos gram-positivos: incluindo,sem limitação, Enterococcus fa.eca.lis, Enterococcus faeeium,Staphylococcus aureus (incluindo S. aureus resistente àmeticilina), Staphyloeoeeus epidermidis, Staphyloeoeeussaprophytieus, Streptoeoeeus pneumoniae, Streptoeoeeuspyogenes, Staphyloeoeeus haemolytieus e Staphyloeoeeushominis.

Microorganismos aeróbicos gram-negativos: incluindo,sem limitação, Campylobaeter jejuni, Citrobaeter diversus,Citrobaeter freundii, Enterobaeter eloaeae, Eseheriehiaeoli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,Klebsiella pneumoniae, Moraxella eatarrhalis, Morganellamorganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteusvulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii,Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila,Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii,Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei,Acinetobacter Iwoff, Aeromonas hidrophila, Edwardsiellatarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxitoca,Legionella pneumophila, Pastaurella multocida, Salmonellaenteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus,Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica e H. Pylorii.Microorganismos não bacterianos: Mycoplasma,Legionella e Chlamydia.

Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,1 mg a cercade 14 0 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteisno tratamento das condições indicadas acima (cerca de 0,5mg a cerca de 7 g por paciente por dia) . A quantidade deingrediente ativo que pode ser combinada com os materiaistransportadores para produzir uma forma de dosagem únicairá variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo deadministração em particular. Formas de dosagem unitáriaconterão geralmente entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mgde um ingrediente ativo.

A freqüência da dosagem também pode variar, dependendodo composto usado e da doença específica tratada. Noentanto, para o tratamento da maioria dos distúrbiosinfecciosos, prefere-se um regime de dosagem de 4 vezes aodia ou menos, e um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes ao diaé particularmente preferido.

Deve-se entender, no entanto, que o nível de doseespecífico para um paciente em particular dependerá dediversos fatores, incluindo a atividade do compostoespecífico empregado, da idade, peso corporal, saúde geral,sexo, dieta, momento da administração, via de administraçãoe taxa de excreção, combinação de fármacos e da gravidadeda doença específica tratada.

ADMINISTRAÇÃO DE COMBINAÇÃO

Os compostos da invenção também podem ser úteis emcombinação com outros agentes farmaceuticamente ativos,tais como agentes antibacterianos, agentes antivirais,agentes antifúngicos, antiinflamatórios, interferon,inibidores da bomba de efluxo e inibidores da beta-lactamase. Agentes antibióticos incluem qualquer moléculaque tenda a prevenir, inibir ou destruir a vida e, dessaforma, incluem agentes antibacterianos, fungicidas, agentesantivirais e agentes antiparasitários.

As composições farmacêuticas da invenção incluemformas de dosagem única contendo um composto de fórmula Ie/ou fórmula II, e um ou mais outros agentes ativos, formasde dosagem contendo mais de um composto de fórmula I e/oufórmula II, e a administração separada de um composto defórmula I e/ou fórmula II com outro agente ativo.

Os agentes ativos a seguir, que são úteis nascombinações da invenção, podem ser isolados de um organismoque produz o agente, ou podem ser sintetizados por métodosconhecidos por aqueles habilitados na técnica de químicamedicinal, ou podem ser adquiridos de uma fonte comercial.

Agentes antibióticos antibacterianos incluem, semlimitação, penicilinas, cefalosporinas, carbacefems,cefamicinas, carbapenems, monobactamas, aminoglicosídeos,glicopeptídeos, quinolonas, tetraciclinas, macrolidas efluorquinolonas (veja Tabela abaixo). Exemplos de agentesantibióticos incluem, sem limitação, Penicilina G (RegistroCAS N°: 61-33-6); Meticilina (Registro CAS N°: 61-32-5);Nafcilina (Registro CAS N°: 147-52-4); Oxacilina (RegistroCAS N°: 66- 79-5); Cloxaeilina (Registro CAS N°: 61-72-3);Dicloxacilina (Registro CAS N°: 3116-76-5); Ampieilina(Registro CAS N°: 69-53-4); Amoxicilina (Registro CAS N°:26787-78-0); Tieareilina (Registro CAS N°: 34787-01-4);Carbenieilina (Registro CAS N°: 4697-36-3); Mezloeilina(Registro CAS N° : 51481-65-3); Azloeilina (Registro CAS N°:37091-66-0); Piperaeilina (Registro CAS N°: 61477-96-1);Imipenem (Registro CAS N°: 74431-23-5); Aztreonam (RegistroCAS N°: 78110-38-0); Cefalotina (Registro CAS N°: 153-61-7); Cefazolina (Registro CAS N°: 25953-19-9); Cefaelor(Registro CAS N°: 70356-03-5); formato sódico de Cefamandol(Registro CAS N°: 42540-40-9); Cefoxitina (Registro CAS N°:35607-66-0); Cefuroxima (Registro CAS N°: 55268-75-2);Cefonieid (Registro CAS N°: 61270-58-4); Cefmetazol(Registro CAS N°: 56796-20-4); Cefotetan (Registro CAS N°:69712-56-7); Cefprozil (Registro CAS N°: 92665-29-7);Loraearbef (Registro CAS N°: 121961-22-6); Cefetamet(Registro CAS N°: 65052-63-3); Cefoperazona (Registro CASN°: 62893-19-0); Cefotaxima (Registro CAS N°: 63527-52-6);Ceftizoxima (Registro CAS N°: 68401-81-0); Ceftriaxona(Registro CAS N°: 73384-59-5); Ceftazidima (Registro CASN°: 72558-82-8); Cefepima (Registro CAS N°: 88040-23-7);Cefixima (Registro CAS N°: 79350-37-1); Cefpodoxima(Registro CAS N°: 80210-62-4); Cefsulodin (Registro CAS N°:62587-73-9); Fleroxaeina (Registro CAS N°: 79660-72-3);Ácido nalidíxico (Registro CAS N°: 389-08-2); Norfloxacina(Registro CAS N°: 70458-96-7); Ciprofloxacina (Registro CASN°: 85721-33- 1); Ofloxacina (Registro CAS N°: 82419-36-1);Enoxacina (Registro CAS N°: 74011-58-8); Lomefloxacina(Registro CAS N°: 98079-51-7); Cinoxacina (Registro CAS N° :28657-80-9); Doxicielina (Registro CAS N°: 564-25-0);Minoeielina (Registro CAS N°: 10118-90-8); Tetraeielina(Registro CAS N°: 60-54-8); Amieaeina (Registro CAS N°:37517-28-5); gentamicina (Registro CAS N°: 1403-66-3);Canamieina (Registro CAS N°: 8063-07-8); Netilmieina(Registro CAS N°: 56391-56-1); Tobramieina (Registro CASN°: 32986-56-4); Estreptomieina (Registro CAS N°: 57-92-1);Azitromieina (Registro CAS N° : 83905-01-5); Claritromieina(Registro CAS N°: 81103-11-9); Eritromieina (Registro CASN°: 114-07-8); Estolato de eritromicina (Registro CAS N°:3521-62-8) ; Etil sueeinato de eritromicina (Registro CASN°: 41342-53-4); Glueoheptonato de eritromicina (RegistroCAS N°: 23067-13-2); Lactobionato de eritromicina (RegistroCAS N°: 3847-29-8); Estearato de eritromicina (Registro CASN°: 643-22-1); Vancomicina (Registro CAS N°: 1404- 90-6);Teicoplanina (Registro CAS N°: 61036-64-4); Cloranfenicol(Registro CAS N° : 56-75-7); Clindamicina (Registro CAS N°:18323-44-9); Trimetoprim (Registro CAS N°: 738-70-5);Sulfametoxazol (Registro CAS N°: 723-46-6); Nitrofurantoína(Registro CAS N° : 67-20-9); Rifampina (Registro CAS N°:13292-46-1); Mupirocina (Registro CAS N°: 12650-69-0);Metronidazol (Registro CAS N°: 443-48-1); Cefalexina(Registro CAS N°: 15686-71-2); Roxitromicina (Registro CASN°: 80214-83-1); Co-amoxiclavuanato; combinações dePiperacilina e Tazobactam; e seus vários sais, ácidos,bases e outros derivados.Agentes antifúngicos incluem, sem limitação,Anfotericina B, Candicidina, Dermostatina, Filipina,Fungicromina, Haquimicina, Hamicina, Lucensomicina,Mepartricina, Natamicina, Nistatina, Pecilocina,Perimicina, Azaserina, Griseofulvina, Oligomicinas,Neomicina, Pirrolnitrina, Sicanina, Tubercidina, Viridina,Butenafina, Naftifina, Terbinafina, Bifonazol, Butoconazol,Clordantoina, Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol,Eeonazol, Enilconazol, Fentieonazol, Flutrimazol,Isoconazol, Cetoconazol, Lanoconazol, Mieonazol,Omoconazol, Oxiconazol, Sertaeonazol, Sulconazol,Tioconazol, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Fluconasol,Itraeonazol, Saperconazol, Tereonazol, Acrisorein7Amorolfina, Bifenamina, Bromosalicilcloranilida,Buclosamida, Propionato de cálcio, Clorfenesina,Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinaato, Diamtazol,Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban,Nifuratel, Iodeto de potássio, Ácido propiônico, Piritiona,Salicilanilida, Propionato de sódio, Sulbentina,Tenonitrozol, Triacetina, Ujotion, Ácido undecilênico, ePropionato de zinco.

Agentes antivirais incluem, sem limitação, Aciclovir,Cidofovir, Citarabina, Didesoxiadenosina, Didanosina,Edoxudina, Famciclovir, Floxuridina, Ganciclovir,Idoxuridina, Inosina Pranobex, Lamivudina, MADU,Penciclovir, Sorivudina, Stavudina, Trifluridina,Valaciclovir, Vidarabina, Zalcitabina, Zidovudina,Acemanan, Acetilleucina, Amantadina, Amidinomicina,Delavirdina, Foscarnet, Indinavir, Interferon-a,Interferon- β, Interferon- γ, Cetoxal, Lysozyme,Metisazona, Moroxidina, Nevirapina, Podofilotoxina,Ribavirinf Rimantadina, Ritonavir2, Saquinavir,

Stailimicina, Statolon, Tromantadina e Ácido xenazóico.

Agentes antiinflamatórios incluem, sem limitação,Ácido enfenâmico, Etofenamato, Ácido Flufenâmico, Isonixin,Ácido meclofenâmico, Ácido mefenâmico, Ácido niflúmico,Talniflumato, Terofenamato, Ácido tolfenâmico, Aceclofenac,Acemetacina, Alclofenac, Amfenac, Amtolmetin Guacil,Bromfenac, Bufexamac, Cinmetacina, Clopirac, Diclofenaco,Etodolac, Felbinac, Ácido fenclózico, Fentiazac,Glucametacina, Ibufenac, Indometacina, Isofezolac,Isoxepac, Lonazolac, Ácido metiazínico, Mofezolac,Oxametacina, Pirazolac, Proglumetacina, Sulindac,Tiaramida, Tolmetin, Tropesina, Zomepirac, Bumadizon,Butibufeno, Fenbufeno, Xenbucina, Clidanac, Cetorolac,Tinoridina, Alminoprofeno, Benoxaprofeno, Bermoprofeno,Ácido buclóxico, Carprofeno, Fenoprofeno, Flunoxaprofeno,Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Ibuproxam, Indoprofeno,Cetoprofeno, Loxoprofeno, Naproxeno, Oxaprozin,Picetoprofeno, Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido protizínico,Suprofeno, Ácido tiaprofênico, Ximoprofeno, Zaltoprofeno,Difenamizol, Epirizol, Apazona, Benzpiperilonf Feprazona,Mofebutazona, Morazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona,Pipebuzona, Propifenazona, Ramifenazona, Suxibuzona,Tiazolinobutazona, Acetaminosalol, Aspirina, Benorilato,Bromosaligenin, Acetilsalicilato de cálcio, Diflunisal,Etersalato, Fendosal, Ácido gentísico, Glicol Salicilato,Imidazol Salicilato, Lisina Acetilsalicilato, Mesalamina,Morfolina Salicilato, I-Naftil Salicilato, Olsalazina,Parsalmida, Fenil Acetilsalicilato, Fenil Salicilato,Salacetamida, Ácido Salicilamida 0-acético, ÁcidoSalicilsulfúrico, Salsalato, Sulfasalazina, Ampiroxicam,Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Tenoxicamf Ácidoépsilon-Acetamidocapróico, S-Adenosilmetionina, Ácido 3-Amino-4-hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazac, Benzidamina,alfa-Bisabolol, Bucolome, Difenpiramida, Ditazol,Emorfazona, Fepradinol, Guaiazuleno, Nabumetona,Nimesulida, Oxaceprol, Paranilina, Perisoxal, Proquazona,Superóxido Dismutase, Tenidap, Zileuton, 21-Acetoxipregnenolona, Alclometasona, Algestona, Amcinonida,Beclometasona, Betametasona, Budesonida, Cloroprednisona,Clobetasol, Clobetasona, Clocortolona, Cloprednol,Corticosterona, Cortisona, Cortivazol, Deflazacort,Desonida, Desoximetasona, Dexametasona, Diflorasona,Diflucortolona, Difluprednato, Enoxolona, Fluazacort,Flucloronida, Flumetasona, Flunisolida, FluocinolonaAcetonida, Fluocinonida, Fluocortin Butil, Fluocortolona,Fluorometolonai Acetato de fluperolona, Acetato defluprednideno, Fluprednisolona, Flurandrenolida, Propionatode fluticasona, Formocortal, Halcinonida, Propionato dehalobetasol, Halometasona, Acetato de halopredona,Hidrocortamato, Hidrocortisona, Loteprednol Etabonal,Mazipredona, Medrisona, Meprednisona, Metilprednisolona,Furoato de mometasona, Parametasona, Prednicarbato,Prednisolona, 25-Dietilamino-acetato de Prednisolona,Fosfato sódico de prednisolona, Prednisona, Prednival,Prednilideno, Rimexolona, Tixocortol, Triamcinolona,Triamcinolona Acetonida, Triamcinolona Benetonida eTriamcinolona Hexacetonida.

Os compostos da invenção podem ser combinados com umou mais inibidores da beta-Iactamase, quando usados emcombinação com um antibiótico da classe das betalactamas,por exemplo, penicilina ou cefalosporinas. Inibidores dabeta-lactamase incluem, sem limitação, ácido clavulânico,sulbactam, sultamacilina e tazobactam.

Os compostos da invenção também podem ser combinadoscom um ou mais inibidores da bomba de efluxo, tais comoinibidores da bomba de efluxo de quinazolinona, d-ornitina-d-homofenilalanina-3-aminoquinolina, Phe-Arg-b-naftilamida,propafenona, um inibidor da bomba de efluxo de fenotiazinaou tioxantana, l-aza-9-oxafluorenos, N-{4-[2-(3,4-diidro-6,7-dimetóxi-2(IH)-isoquinolinil)etil]fenil}-9,10-diidro-5-metóxi-9-oxo-4-acridinacarboxamida, reserpina, milbemicina,cinchonina, Verapamil, L-fenilalanil-N-2-naftalenil-1-argininamida (e análogos), 5'-metoxihidrocarpin-D,metilxantinas, FK506, um inibidor da bomba de efluxo deciclosporina, nocardamina e outros sideróforos, amiodarona,ciclosporina A, Roll-2933 (DMDP), quinidina e os isômerosópticos de propranolol, quinina (SQl) e quinidina, quinina-10,11-epóxido, quercetina, amitriptilina, derivados detaxuspina C, emodina, MC- 002434; agosterol A; feoforbida;piridoquinolinas, tais como 2,2'- [ (2,8,10-trimetilpirido[3 , 2-g] quinolina-4,6-diil)bis(oxi)bis[N,N-dimetiletanamina,gitonavir e Gemfibrozil.

SÍNTESE DE COMPOSTOS

Os compostos da invenção são preparados de acordo commétodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnicada síntese química orgânica. Os materiais de partida usadosna preparação dos compostos da invenção são conhecidos,feitos por métodos conhecidos ou são comercialmentedisponíveis.

Reconhece-se que aqueles habilitados na técnica dequímica orgânica podem facilmente efetuar manipulações-padrão de compostos orgânicos sem orientações adicionais.

Aqueles habilitados na técnica observarão que certasreações são mais bem realizadas quando outrasfuncionalidades são mascaradas ou protegidas no composto,aumentando, dessa forma, o rendimento da reação e/ouevitando quaisquer reações laterais. Freqüentemente,aqueles habilitados na técnica utilizam grupos de proteçãopara obter esses rendimentos aumentados ou para evitarreações indesejadas. Essas reações são encontradas naliteratura e também estão dentro do escopo daqueleshabilitados na técnica.

Os compostos da invenção podem ter um ou mais centrosquirais. Como resultado, pode-se preparar seletivamente umisômero óptico, incluindo diastereoisômeros e enantiômeros,em relação ao outro, por exemplo, por materiais de partidaquirais, catalisadores ou solventes, ou pode-se prepararambos os estereoisômeros ou ambos os isômeros ópticos,incluindo diastereoisômeros e enantiômeros de uma vez (umamistura racêmica). Como os compostos da invenção podemexistir como misturas racêmicas, misturas de isômerosópticos, incluindo diastereoisômeros e enantiômeros, ouestereoisômeros, podem ser separados com o uso de métodosconhecidos como, por exemplo, através do uso, por exemplo,de sais quirais e cromatografia quiral.

Além disso, reconhece-se que um isômero óptico,incluindo um diastereoisômero e um enantiômero, ou umestereoisômero, pode ter propriedades favoráveis em relaçãoao outro. Quando uma mistura racêmica é discutida nestaespecificação, visa-se incluir claramente ambos os isômerosópticos, incluindo diastereoisômeros e enantiômeros, ou umestereoisômero substancialmente livre do outro.

A invenção também inclui todos os isômerosconformacionais energeticamente acessíveis e torsionais doscompostos revelados.

Esta invenção é ainda ilustrada pelos exemplosseguintes, os quais não devem ser considerados limitantes.

O conteúdo de todas as referências, patentes e pedidos depatente publicados citados ao longo deste pedido são aquiincorporados por referência.

EXEMPLOS

ABREVIAÇÕES

As abreviações a seguir são usadas nos esquemas dereação e exemplos sintéticos, a seguir. A lista não tem aintenção de ser uma lista completa das abreviações usadasno pedido, uma vez que abreviações padronizadas adicionais,que são facilmente entendidas por aqueles habilitados natécnica da síntese orgânica, também podem ser usadas nosesquemas sintéticos e exemplos.

(Boc)2O Di-t-butil dicarbonatoCbz-Cl Cloreto de benziloxicarbonilam-CPBA Ácido m-cloroperoxibenzóicoDMF N,N-dimetilformamidaDMSO dimetilsulfoxidoEt3N Trietil aminaEt2O Éter dietílicoEtOH EtanolEtOAc Acetato de etilaLDA

PPh3 - Fosfato de trifenila

PTLC - Cromatografia preparatória de camadadelgada

t-BuOK - Óxido de terc-butila

TsCl - Cloreto de tosila

TFA - Ácido trifluoracético

THF - Tetrahidrofurano

MÉTODOS GERAIS

Todas as reações não aquosas são realizadas sob umaatmosfera de gás argônio seco (99,99%) com o uso de artigosde vidro secos no forno ou por chama. As síntesesassistidas por micro-ondas são realizadas em um reator demicro-ondas comercial (Discover System, CEM Corporation). Oprogresso das reações é monitorado com o uso decromatografia de camada delgada (TLC) em placas de vidrorevestidas com sílica gel 60 Merck (F2S4) · A cromatograf iainstantânea em coluna é realizada em sílica gel 60 Merck(trama de 230-400). Os espectros de RMN são registrados emtemperatura ambiente usando um espectrômetro Bruker Avance300 (iH a 300,1 MHz, 13C a 75,5 MHz e 19F a 282,4 MHz) . Asmudanças químicas para 1H e 13C são registradas em partespor milhão (δ) em relação ao tetrametilsilano externo, esão em referência aos sinais de prótons residuais nosolvente deuterado. As mudanças químicas para 19F sãoregistradas em partes por milhão (δ) em relação aofluortriclorometano externo. A atribuição dos dados de RMNé baseada em experimentos bidimensionais de correlação (1H-1H COSY, 1H-13C HMQC, 1H-13C HMBC e 1H-1H N0ESY) , e osprincípios normais de espectroscopia de RMN (as magnitudesdas constantes de acoplamento e mudanças químicas). A HPLCanalítica é realizada com o uso de uma coluna YMC Pack ProC18 50 χ 4 6 mm de 5 μιη, com uma eluição isocrática de 0,24minuto em H2O:CH3CN 90:10 contendo TFA 0,1%, seguido poruma eluição de gradiente linear de 4 minutos de 90:10 a10:90 em uma taxa de fluxo de 2,5 ml/min com detecção UV a254 nm. A menos que observado de forma diferente, a HPLCpreparatória é realizada com o uso de uma coluna YMC PackPro C18 150 χ 20,0 mm de 5 μπι, com uma eluição isocráticade 0,24 minuto a H2O: CH3CN 97:3 contendo TFA 0,1%, seguidopor uma eluição de gradiente linear de 10 minutos de 97:3 a0:100, em uma taxa de fluxo de 18,0 ml/min, com detecção UVa 254 nm. Os espectros de massa de baixa resolução sãoregistrados em um instrumento Thermo Finnigan Surveyor MSQ(operando no modo APCI) equipado com um cromatógrafolíquido Gilson. A menos que observado de forma diferente,os íons guasi-moleculares, [M + H]+, observados nosespectros de massa de baixa resolução, são os picos debase. As análises de elementos são realizadas no AtlanticMicrolab, Inc. (Norcross, GA).

EXEMPLO 1

PREPARAÇÃO DE 9H-ISOTIAZOL [5,4-B]QUINOLINA-3,4-DIONAS 8-

METÓXI-SUBSTITUÍDAS

9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-dionas 8-metóxi-substituídas são preparadas a partir de intermediárioscentrais correspondentes (1-4) de acordo com o esquemasintético apresentado abaixo:

<formula>formula see original document page 86</formula>IY = F1X = QiA = N

2. Y = F1 X = F1 A = CH

3. Y = F1 X = F1 A = COMe

4. Y = H, X = F1 A = COMe

EXEMPLO 2

SÍNTESE DE COMPOSTOS DE FÓRMULAS 1 e 27-Cloro-9-ciclopropil-6-flúor-9H-l-tia-2,8, 9-triazaciclopenta[b]naftaleno-3,4-diona (1) é preparada apartir de 2,6-dicloro-5-fluornicotinilacetato de etila coma utilização do procedimento de Chu e Claiborne (Chu,D.T.W.; Claiborne, A.K.J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,1.191-1.195). 9-Ciclopropil-6,7-difIuor-9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-diona (2) é preparada a partir de ácido2,4,5- trifluorbenzóico com a utilização do procedimento deChu (Chu, D. T. W. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 839-843).

EXEMPLO 3

SÍNTESE DE 9-CICLOPROPIL-6,7-DIFLUOR-8-METÓXI-9H-ISOTIAZOL[5,4-B]QUINOLINA-3,4-DIONA (Composto 3)9-Ciclopropil-6,7-difIuor-8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-diona (3) é preparada de acordo com oesquema sintetico abaixo.

<formula>formula see original document page 87</formula>Etapa 1. Síntese de cloreto de 2,4,5-trifluor-3-metoxibenzoíla (A).

Uma mistura de ácido 2,4,5-trifluor-3-metoxibenzóico(154 mg, 0,75 mmol) e cloreto de tionila (8 ml) é refluídapor 4 horas. 0 excesso de cloreto de tionila é removido avácuo, e o resíduo restante é usado diretamente na etapasintética seguinte.

Etapa 2. Síntese de (Z)-etil-3-hidróxi-3-(2,4,5-trifluor-3-metoxifenil)acrilato (B).

O Composto B é preparado com o uso do método geral deWierenga e Skulnick (Wierenga, W.; Skulnick, H.I., J. Org.Chem. (1979) 44: 310-311). n-Butillítio (1,6 M em hexanos)é adicionado a uma solução resfriada (-780C) detetrahidrofurano (10 ml) contendo malonato de etilhidrogênio (180 μΐ, 1,50 mmol) e 2,21-bipiridil (~1 mg comoindicador). Permite-se que a temperatura da mistura dereação se eleve até aproximadamente -50C durante a adiçãode n-butilítio. É adicionado n-butilítio suficiente (2,8ml, 4,48 mmol) até que persista uma cor rosa a -50C por 5-10 minutos. Uma solução de cloreto de 2,4,5-trifluor-3-metoxibenzoíla (0,75 mmol, vide supra) em tetrahidrofurano(~3 ml) é adicionada em uma porção à mistura de reação quefoi resfriada até -78°C. Permite-se que a misturaresultante se aqueça até a temperatura ambiente, diluídacom acetato de etila (50 ml) e extinta com uma soluçãoaquosa de 1 M de ácido clorídrico. A camada orgânica élavada com uma solução aquosa 5% de bicarbonato de sódio (2χ 3 0 ml), seguida por salmoura (2 χ 50 ml) , seca sobresulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida, paragerar o produto bruto. Esse material é purificado porcromatografia instantânea em coluna (eluindo com 20% v/v deacetato de etila em hexanos) para gerar B puro como umsólido branco. 1H RMN (3 00 MHz7 CDCl3) : (enol, tautômeropredominante, > 90%) δ 1,32 (t, «JH-H = 7,0 Hz, 3H,CO2CH2CH3), 4,02 (t aparente, Jh-F = 1,0 Hz, 3H, OCH3), 4,25(q, Jh-h =7,0 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 5,79 (s, 1H, CH3C(OH) =CH-CO2CH2CH3), 7,39 (ddd, Jh-F = 11,0 Hz, 8,5 Hz, 6,5 Hz, 1H,aromático), 12,68 (s, 1H, OH).

19F (1H) RMN (282 MHz, CDCl3): C-146,8 (dd, Jf-F = 21,5Hz, 10,5 Hz, 1F) , -140,2 (dd, JF.F 21,5 Hz, 13,5 Hz, 1F) , -131,3 (dd, Jf-f = 13,5 Hz, 10,5 Hz, 1F).

Etapa 3. Síntese de (E)-etil 2- ( (Z) -N-ciclopropil(metiltio)carbonoimidoil)-3-hidróxi-3-(2, 4, 5-trifluor-3-metoxifenil)acrilato (C).

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 31 mg, 0,78mmol) é adicionado em porções a uma solução resfriada (O0C)contendo B (200 mg, 0,73 mmol), isotiocianato deciclopropila (120 μΐ, 1,2 mmol) e dimetilformamida (2 ml).Permite-se que a mistura resultante se aqueça até atemperatura ambiente com agitação de um dia para o outro(18 horas). Iodeto de metila (80 μΐ, 1,2 mmol) é adicionadoà solução resultante, e agitado por mais 4 horas (até que aTLC indicasse o consumo completo de Β). A mistura de reaçãoé diluída com acetato de etila (100 ml) , e extinta poradição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio(30 ml). A camada orgânica é lavada com salmoura (4 χ 30ml), seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressãoreduzida, para gerar o produto bruto. Esse material épurificado por cromatografia instantânea em coluna (eluindocom 40% v/v de acetato de etila em hexanos) para gerar Ccomo um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,86 (m,2H, ciclopropil CH2), 0,97 (m, 5H) , 2,52 (s, 3H, SCH3),3,00 (m, 1H, ciclopropil CH), 3,96 (q, Jh-η = 7,0 Hz, 2H,CO2CH2CH3), 4,02 (t aparente, JH.F = 1,0 Hz, 3H, OCH3), 6,96(m, 1H, aromático) , 11,71 (s, 1H) , 19F (1H) RMN (282 MHz,CDCl3): δ-149,9 (br, 1F) , -141,4 (br, 1F) , -135,7 (br, 1F) .Etapa 4. Síntese de et il l-ciclopropil-6,7-difluor-8-metôxi-2- (metiltio)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3~carboxilato(D)

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 82 mg, 2,1mmol) é adicionado em porções a uma solução de C (760 mg,1,95 mmol) em dimetilformamida (15 ml) em temperaturaambiente. A mistura de reação é aquecida a 80°C por 3 dias(até que a TLC indique o consumo completo de Β), resfriadaaté a temperatura ambiente, e extinta por adição de umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml). Amistura é extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml) . Osextratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (4 χ30 ml) , secos sobre sulfato de sódio, e evaporados sobpressão reduzida, para gerar D bruto. Esse material épurificado por cromatografia instantânea em coluna (eluindocom 3 0% v/v de acetato de etila em hexanos) até D como umóleo amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,73 (m,2H, ciclopropil CH2), 1,19 (m, 2H, ciclopropil CH2), 1,38(t, Jh-H = 7,0 Hz, 3H, CO2CH2CH3), 2,66 (s, 3H, SCH3), 3,74(m, 1H, ciclopropil CH), 4,08 (d, JH-F = 2>5 Hz 3H' OCH3),4,40 (q, Jk-H = 7,0 Hz, 2H, CO2Ch2CH3), 7,76 (dd, Jn.F = 10,5Hz, 8,5 Hz 1H, aromático), 19F (1H) RMN (282 MHz, CDCl3): δ-146,8 (d, Jf-F = 21,0 Hz, 1F) , -137,7 (d, J"F.P = 21,0 Hz,IF) . LCMS m/z calculado para Ci7Hi7F2NO4S 3 69 ( [M+] ) ;encontrado 370 ( [Μ + Η] +).

Etapa 5. Síntese de etil l-ciclopropil-6, 7-difluor-8-metóxi-2-(metilsulfinil)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato (E).

Ácido m-cloroperoxibenzóico (77%, 34 mg, 0,15 mmol) éadicionado em uma porção a uma solução de D (50 mg, 0,14mmol) em cloreto de metileno (3 ml) em temperaturaambiente. A mistura de reação é agitada por 1 hora, diluídacom acetato de etila (20 ml), e lavada com uma soluçãoaquosa 5% de bicarbonato de sódio (2 χ 10 ml). A camadaorgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobpressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse materialé purificado por cromatografia de camada delgadapreparatória (eluindo com 10% v/v de hexanos em acetato deetila), para gerar E puro como um sólido branco. 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 0,62 (m, 1H, ciclopropil CH2), 1,00 (m,1H, ciclopropil CH2), 1,13 (m, 1H, ciclopropil CH2), 1,29(m, 1H, ciclopropil CH2), 1,36 (t, J"H.H = 7,5 Hz, 3H,CO2CH2CH3), 3,22 (s, 3H, S(O)CH3), 3,85 (m, 1H, ciclopropilCH), 4,09 (d, Jh-F = 2,5 Hz, 3H, OCH3), 4,37 (q, Jh-H = 7,5Hz, 2H, CO2CH2CH3), 7,75 (dd, Jh-F = 10,0, 8,0 Hz, 1H,aromático) , 19F (1H) RMN (282 MHz, CDCl3): δ-145,2 (d, JF.F =21,0 Hz, 1F) , -136,2 (d, J"F-F = 21,0 Hz, 1F) . LCMS m/zcalculado para Ci7Hi7F2NO5S 385 ([M+]); encontrado 3 86 ( [M + H] +).

Etapa 6. Síntese de et il l-ciclopropil-6, 7-difluor-2-mercapto-8-metóxi-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato (F).

Sulfeto anidro de sódio hidrogênio (Alfa Aesar, 20 mg,0,36 mmol) é adicionado em uma porção a uma solução de DMF(6 ml) contendo E (93 mg, 0,24 mmol) em temperaturaambiente. A solução resultante é aquecida a 40°C por 2-3horas (até que a TLC indicasse o consumo, completo de Ε) , epermitiu-se que resfriasse até a temperatura ambiente. Amistura de reação é extinta por adição de uma soluçãoaquosa 5% de ácido clorídrico (20 ml) , e extraída comacetato de etila (2 χ 25 ml). Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura (4 χ 25 ml) , secossobre sulfato de sódio, e evaporados até secos sob pressãoreduzida, para gerar F bruto em rendimento quantitativo.Esse material é usado diretamente na etapa sintéticaseguinte para evitar sua degradação oxidativa. LCMS m/zcalculado para Ci6H15F2NO4S 355 ( [M+] ) ; encontrado 3 56 ( [M +H]+).

Etapa 7. Síntese de 9-ciclopropil-6, 7-difluor-8-metoxiisotiazol [5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (3) .

Uma solução de bicarbonato de sódio (820 mg, 9,8 mmol)em água (14 ml) é adicionada a uma solução de F (348 mg,0,98 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) em temperaturaambiente. Ácido hidroxilamina-O-sulfônico (465 mg, 4,1mmol) é adicionado em uma porção a essa mistura. A misturade reação é agitada em temperatura ambiente poraproximadamente 3 horas, e extinta por adição de umasolução aquosa de ácido clorídrico 5% (100 ml) . Oprecipitado que se formou é coletado por filtração, lavadocom água (3 χ 5 ml) , e seco a vácuo, para gerar 3 como umsólido branco. Esse produto é de pureza suficiente (> 95%por espectroscopia de 1H RMN) para ser usado diretamente naetapa final de acoplamento de amina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 1,12 (m, 4H, ciclopropil CH2), 3,85 (m, 1H,ciclopropil CH), 4,01 (d, J"H-F = 1,5 Hz, 3H, OCH3), 7,85(dd, Jh-F = 11,0 Hz, 9,0 Hz, 1H, aromático) . 19F (1H) RMN(282 MHz, DMSO-d6) : C-146,4 (d, J?.F = 23,0 Hz, 1F) , -140,2(d, J"F-F = 23,0 Hz, 1F) . LCMS m/z calculado para Ci4H10F2N2O3S324 ([M+]); encontrado 325 ([M + H]+).

EXEMPLO 4

SÍNTESE DE 9-CICLOPROPIL-7-FLÚOR-8-METÓXI-9H-ISOTIAZOL[5,4-B]QUINOLINA-3,4-DIONA (4)

9-Ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-b] quinolina-3,4-diona (4) é preparada de acordo com oseguinte esquema sintético.

<formula>formula see original document page 93</formula>

Etapa 1. Síntese de ácido 2,4-difluor-3-metoxibenzóico (G).

Lítio diisopropilamida (LDA) é formada por adição gotaa gota de rz-butillítio (1,6 M em hexanos, 39 ml, 62 mmol) auma solução agitada de diisopropilamina (9,1 ml, 65 mmol)em tetrahidrofurano (120 ml) a -78°C. A solução resultanteé agitada a -780C por 5 minutos, -20°C por 15 minutos, edepois resfriada novamente até -78°C. Essa solução de LDA éadicionada gota a gota a uma solução resfriada (-78°C) de1,3-difluor-2-metoxibenzeno (7,15 g, 50 mmol) emtetrahidrofurano (150 ml) , ao longo de um período de 3 0minutos. Permite-se que a mistura de reação seja aquecidaaté -20°C, resfriada até -78°C, e borbulhada com gás dedióxido de carbono por aproximadamente 30 minutos. Amistura resultante é acidificada até pH ~2 por adição deuma solução aquosa de 2 M de ácido clorídrico, e o produtoé extraído com acetato de etila (2 χ 200 ml) . Os extratosorgânicos combinados são lavados com salmoura (100 ml) ,secos sobre sulfato de sódio, e evaporados sob pressãoreduzida. O resíduo restante é suspenso em água (80 ml). 0resíduo é dissolvido após a solução ser ajustada até o pH~9 por meio da adição de uma solução aquosa de 2 M dehidróxido de sódio. Essa solução é lavada com éterdietílico (2 χ 30 ml), e acidificada lentamente até o pH ~2por adição de uma solução aquosa de 2 M de ácidoclorídrico. 0 produto é extraído com acetato de etila (2 χ200 ml), e os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura (100 ml), secos sobre sulfato de sódio, econcentrados sob pressão reduzida, para gerar G como umsólido amarelo pálido. Esse produto é usado diretamente naetapa sintética seguinte. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 3,93(s, 3H, OCH3), 7,24 (ddd, J"H-F = 10,5 Hz, Jm-H = 9/0 Hz, JH-F= 2,0 Hz, 1H, H-5 aromático) , 7,62 (ddd, JH.H =9,0 Hz, JH.F= 8,0 Hz, Jh-F = 6,0 Hz, 1H, H-6 aromático).Etapa 2. Síntese de cloreto de 2,4-difluor-3-metoxibenzoíla (H).

Uma mistura de ácido 2,4-difluor-3-metoxibenzóico (2,1g, 11,1 mmol), cloreto de tionila (5 ml) e acetato de etila(30 ml) é refluída por 4 horas. Todos os voláteis sãoremovidos a vácuo, e o resíduo restante é usado diretamentena etapa sintética seguinte.

Etapa 3. Síntese de (Z)-etil 3-hidróxi-3-(2,4-difluor-3-metoxifenil)acrilato (I).

O Composto I é preparado com o uso do método geral deWierenga e Skulnick (Wierenga, W.; Skulnick7 H.I. J. Org.Chem. 1979, 44, 310-311). n-Butillítio (1,6 M em hexanos) éadicionado a uma solução resfriada (-78°C) detetrahidrofurano (50 ml) contendo malonato de etilhidrogênio (2,6 ml, 22 mmol) e 2,21-bipiridil (~1 mg comoindicador). Permite-se que a temperatura da mistura dereação se eleve até aproximadamente -5°C durante a adiçãode n-butillítio. n-Butillítio suficiente (30 ml, 48 mmol) éadicionado até que persista uma cor rosa a -5°C por 5-10minutos. Uma solução de cloreto de 2,4-difluor-3-metoxibenzoíla (H) (11.1 mmol, vide supra) emtetrahidrofurano (10 ml) é adicionada em uma porção àmistura de reação que foi resfriada até -78°C. Permite-seque a mistura resultante se aqueça até a temperaturaambiente, ela é diluída com acetato de etila (100 ml) , eextinta com uma solução aquosa de 1 M de ácido clorídrico.

A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa 5% debicarbonato de sódio (2 χ 8 0 ml), seguida por salmoura (2 χ80 ml), seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sobpressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse materialé purificado por cromatografia em coluna flash (eluindo com20% v/v de acetato de etila em hexano) para gerar I purocomo um sólido branco. 1H RMN (3 00 MHz, CDCl3) : (ceto,tautômero predominante, -80%) δ 1,20 (t, J"H-H = 7,0 Hzi 3H,CO2CH2CH3), 3,88 (d, Jr11-f = 4,0 Hz, 2H, CH2CO2CH2CH3), 3,98 (taparente, J"h-f = 1,0 Hz7 3H, OCH3), 4,15 (q, <Jh-h = 7,0 Hz,2H, CO2CH2CH3), 6,92 (ddd, Jh-F = H,0 Hz, Jh-H = 9,0 Hz, Jh-f= 2,0 Hz, 1H, H-5 aromático) , 7,57 (ddd, J"H-H = 9,0 Hz, J"H-F= 7,5 Hz, Jk-f = 6,0 Hz, 1H, H-6 aromático). LCMS m/zcalculado para Cx2H12F2O4 258 ( [M+] ) ; encontrado 259 ( [M +H]+).

Etapa 4. Síntese de (E)-eti 1 2-((Z)-N-ciclopropil(metiltio)carbonoimidoil)-3-hidróxi-3-(2,4-difluor-3-metoxifenil)acrilato (J).

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 212 mg, 5,31mmol) é adicionado em porções a uma solução resfriada (O0C)contendo I (1,28 g, 4,96 mmol), isotiocianato deciclopropila (781 μΐ, 8,43 mmol) e dimetilformamida (13ml). Permite-se que a mistura resultante se aqueça até atemperatura ambiente com agitação de um dia para o outro(18 horas). Iodeto de metila (525 μΐ, 8,43 mmol) éadicionado à solução resultante, e agitado por mais 4 horas(até que a TLC indique o consumo completo de I). A misturade reação é diluída com acetato de etila (250 ml) e extintapor adição de uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio (75 ml). A camada orgânica é lavada com salmoura (4χ 100 ml) , seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sobpressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse materialé purificado por cromatografia instantânea em coluna(eluindo com 40% v/v de acetato de etila em hexanos) paragerar J como um óleo amarelo. 1H RMN (3 00 MHz, CDCl3) : δ0,80-1,01 (m, 71-1), 2,52 (s, 3H, SCH3), 3,02 (m, 1H,ciclopropil CH), 3,91 (q, Jh-H = 7,5 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 3,97(s, 3H, OCH3), 6,88 (ddd, JH.F = 10,0 Hz, Jh-H = 9,0 Hz, Jh-F= 1,5 Hz, 1H, H-5 aromático) , 7,07 (ddd, J"H-H = 9,0 Hz, Jh-F= 7,0 Hz, Jh-F = 6,0 Hz, 1H, H-6 aromático), 11,78 (s, 1H,OH). 19F (1H) RMN (282 MHz, CDCl3): δ-130,8 (d, Jf-f = 10,5Hz, 1F), -126,8 (d, J-F-F = 10,5 Hz, 1F) . LCMS m/z calculadopara Ci7H19F2NO4S 371 ([M+]); encontrado 372 ([M + H]+).

Etapa 5. Síntese de etil l-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-2-(metiltio)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato (K).

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 142 mg, 3,54mmol) é adicionado em porções a uma solução de J (1,25 g,3,37 mmol) em dimetilf ormamida (18 ml) em temperaturaambiente. A mistura de reação é aquecida a 75°C por 18horas (até que a TLC indicasse o consumo completo de J) ,resfriada até a temperatura ambiente, e extinta por adiçãode uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20ml). A mistura é extraída com acetato de etila (3 χ 100ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura (4 χ 50 ml), secos sobre sulfato de sódio, eevaporados sob pressão reduzida, para gerar K bruto como umóleo amarelo pálido. Esse produto é de pureza suficiente(95% por espectroscopia de RMN) para ser usado diretamentena etapa sintética seguinte. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : δ0,72 (m, 2H, ciclopropil CH2), 1,17 (m, 2H, ciclopropilCH2), 1,38 (t, Jh-K = 7,0 Hz, 3H, CO2CH2Ch3), 2,62 (s, 3H,SCH3), 3,75 (m, 1H, ciclopropil CH), 4,00 (d, Jh-F = 2,0 Hz,3H, OCH3), 4,39 (q, J"H-H = 7,0 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 7,12(dd,,JH-F = 11,0 Hz, Jh-H =9,0 Hz, 1H, H-6 aromático), 7,95(dd, Jh-H = 9,0 Hz, Jh-F = 6,0 Hz, 1Η, H-5 aromático) . 19F(1H) RMN (282 MHz, CDCl3): δ-123,7 (s, 1F). LCMS m/zcalculado para Ci7Hi8FNO4S 3 51 ( [M+] ) ; encontrado 352 ( [M +H]+).

Etapa 6. Síntese de etil l-ciclopropil-7-flúor-8-metôxi-2-(metilsulfinil)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato(L).

Ácido m-cloroperoxibenzóico (77%, 527 mg, 2,35 mmol) éadicionado em uma porção a uma solução resfriada (-5°C) deK (0,75 g, 2,14 mmol) em cloreto de metileno (20 ml). Amistura de reação é agitada a 0°C por 2,5 horas, diluídacom acetato de etila (100 ml) , e lavada com uma soluçãoaquosa 5% de bicarbonato de sódio (2 χ 3 0 ml) . A camadaorgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobpressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse materialé purificado por cromatografia instantânea em coluna(eluindo com 5% v/v clorofórmio em acetato de etila) paragerar L puro como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz,CDCl3): δ 0,60 (m, 1H, ciclopropil CH2), 0,99 (m, 1H,ciclopropil CH2), 1,11 (m, 1H, ciclopropil CH2), 1,26 (m,1H, ciclopropil CH2), 1,35 (t, JH-H = 7,5 Hz, 3H, CO2CH2CH3),3,19 (s, 3H, S(O)CH3), 3,81 (m, 1H, ciclopropil CH), 4,00(d, Jh-F = 2,0 Hz, 3H, OCH3), 4,37 (m, 2H, CO2CH2CH3), 7,15(dd, J"h-f = 10,5 Hz, Jh-H = 9,0 Hz, IH, H-6 aromático), 7,93(dd, Jh-H = 9,0 Hz, JH-F = 6,0 Hz, 1H, H-5 aromático). 19F(1H) RMN (282 MHz, CDCl3): δ-122,1 (s). LCMS m/z calculadopara Ci7H18FNO5S 367 ([M+]); encontrado 368 ([M + H] +) .

Etapa 7. Síntese de et il l-ciclopropil-7-flúor-2-mercapto-8-metõxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxilato (M).

Sulfeto anidro de sódio hidrogênio (Alfa Aesar, 137mg, 2,45 mmol) é adicionado em uma porção a uma solução dedimetilformamida (10 ml) contendo L (600 mg, 1,63 mmol) a -5°C. A mistura resultante é agitada por 15 minutos (até quea TLC indique o consumo completo de L) e foi aquecida até atemperatura ambiente. A mistura de reação é extinta poradição de uma solução aquosa 5% de ácido clorídrico (75ml) , e extraída com acetato de etila (2 χ 100 ml) . Osextratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (4 χ75 ml), secos sobre sulfato de sódio, e evaporados atésecos sob pressão reduzida, para gerar M bruto (90% depureza por LC-MS). Esse material é usado diretamente naetapa sintética seguinte para evitar sua degradaçãooxidativa. LCMS m/z calculado para C16Hi6FNO4S 337 ([M+]);encontrado 33 8 ( [Μ + H]+).

Síntese de 9-ciclopropil-7-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4 (2H,9H)-diona (4).

Uma solução de bicarbonato de sódio (1,3 g, 15,47mmol) em água (22 ml) é adicionada a uma solução de M (54 0mg, 1,60 mmol) em tetrahidrofurano (16 ml) em temperaturaambiente. Ácido hidroxilamina-O-sulfônico (761 mg, 6,73mmol) é adicionado em uma porção a essa mistura. A misturade reação é agitada em temperatura ambiente poraproximadamente 3 horas, e extinta por adição de umasolução aquosa de ácido clorídrico 5% (150 ml) . 0precipitado que se formou é coletado por filtração, lavadocom água (3 χ 10 ml) e seco a vácuo, para gerar 4 como umsólido branco. Esse produto é de pureza suficiente (a 95%por espectroscopia de 1H RMN) para ser usado diretamente naetapa final de acoplamento de amina. 1H RMN (3 00 MHz, DMSO-d6) : δ 1,11 (m, 2H, ciclopropil CH2), 1,26 (m, 2H,ciclopropil CH2), 3,92 (m, 1Η, ciclopropil CH), 4,00 (d, Jh-f = 1,5 Hz, 3H, OCH3), 7,43 (dd, = 10,5 Hz, JH.H = 9,0 HzIH, H-6 aromático) , 8,06 (dd, J"H-H = 9/0 Hz, J"H-F = 6,0 Hz1H, H- 5 aromático). 19F (1H) RMN (282 MHz, CDCl3): 0-119,1(s). LCMS m/z calculado para C14HnFN2O3S 3 06 ( [M+] ) ;encontrado 307 ( [M+H]+).

EXEMPLO 5

SÍNTESE DE 1-METIL-1-PIRROLIDIN-3-IL ETILAMINA (5)l-Metil-l-pirrolidin-3-il-etilamina é preparada deacordo com o esquema sintético abaixo.

<formula>formula see original document page 100</formula>

Etapa 1. Síntese de (S)-l-benzilpirrolidin-3-ilmetanossulfonato (N).

Cloreto de metanossulfonila (15 ml, 0,19 mol) éadicionado a uma solução resfriada (O0C) de tolueno (300ml) contendo (S)-l-benzilpirrolidin-3-ol (24,5 g, 0,14 mol)e trietilamina (80 ml, 0,57 mol). A mistura resultante éagitada a 0°C por 15 minutos, e foi aquecida até atemperatura ambiente com agitação por 2 horas. A mistura éextinta com uma solução aquosa 5% de bicarbonato de sódio(250 ml). A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa5% de bicarbonato de sódio (2 χ 250 ml), lavada com água (1χ 250 ml), seca sobre sulfato de magnésio, e concentradasob pressão reduzida, para gerar N (35,1 g, 99%) como umóleo laranja. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,07 (m, 1H), 2,30(m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 2,98 (s, 3H),3,61 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,0 Hz, 1H) , 5,18(m, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H). LCMS m/z calculado paraCi2H17NO3S 255 ([M+]); encontrado 256 ([M + H]+, 100%), 160(40%) .

Etapas 2 e 3. Sínteses de (R)-l-benzilpirrolidina-3-carbonitrila (O) e 2-((R)-l-benzilpirrolidin-3-il)propan-2-amina (P).

As sínteses de O e P são descritas previamente porFedij e cols. (Fedij, V.; Lenoir, Ε. Α., III; Suto, M.J.;Zeller, J.R.; Wemple, J. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5,1.131-1.134).

Etapa 4. Síntese de 1- ((R)-Metil-l-pirrolidin-3-il)-etilamina (5).

Uma mistura contendo P (7,4 g) , hidróxido de paládio2 0% sobre carbono (7,5 g) e etanol (75 ml) é agitada sobuma atmosfera de gás de hidrogênio (344,73 kPa) a 45°C por24 horas. A mistura é filtrada, e o filtrado é concentradosob pressão reduzida, para gerar 5 (4,1 g, 95%) como umóleo amarelo. Esse material é estocado sob uma atmosfera degás de argônio. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,09 (s, 6H) ,1,51 (m, 1H), 1,64 (br s, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,06 (pentetoaparente, J= 8,5 Hz, 1H), 2,69 (dd, J= 11,0 Hz, J= 8,5Hz, 1H) , 2,94 (m, 2H) , 3,00 (dd, J = 11,0 Hz, J = 8,5 Hz,IH) . LCMS m/z calculado para C7H16N2 128 ( [M+] ) ; encontrado129 ([M + H]+, 60%), 112 (100%).

EXEMPLO 6

MÉTODO GERAL PARA A ETAPA FINAL DE ACOPLAMENTO DE AMINA:SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 7-((R)-3-(2-AMINOPROPAN-2-IL)PIRROLIDIN-1-IL)-9-CICLOPROPIL-6-FLÚOR-8-METOXIISOTIAZOL[5, 4-B]QUINOLINA-3,4(2H,9H)-DIONACloridrato de 7-((R)-3-(2-Aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-13]quinolina-3,4(2H,9H)-diona é preparado de acordo com oesquema sintético abaixo.

Síntese de cloridrato de 7- ((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (6).

Sob uma atmosfera de argônio, um vaso de reação écarregado com 5 (2 06,0 mg, 1,6 mmol) , 3 (328,6 mg, 1,0mmol), sulfóxido de dimetila (4,5 ml) e N,N-diisopropiletilamina (750 μΐ, 4,3 mmol). A misturaresultante é irradiada com micro-ondas (CEM Discover) a125°C por 1 hora (aquecimento convencional também pode serusado - 1150C em um banho de óleo por 14 horas) , foiresfriada, e evaporada até seca sob pressão reduzida(~700C/2-3 mm Hg). O resíduo oleoso é triturado com acetatode etila (15 ml), e o pó resultante ê coletado porcentrifugação. Esse sólido é purificado usando HPLCpreparatória para gerar o produto desejado. A HPLCpreparatória é realizada com o uso de uma coluna YMC PackPro C18 150 χ 30,0 mm de 5 μτη acoplada a uma coluna YMCPack Pro 5 0 χ 2 0 mm de 5 pm com uma eluição isocrática de0,3 7 minuto a H2OcCH3CN 95:5 contendo TFA 0,1%, seguido poruma eluição de gradiente linear de 15,94 minutos de 95:5 a25:75, seguida por um gradiente linear de 0,69 minuto de25:75 a 5:95 em uma taxa de fluxo de 3 0,0 ml/min comdetecção UV a 254. O material bruto é carregado como umasolução contendo ácido acético (~2 ml) , metanol (~1 ml) eágua (~1 ml). O produto purificado é isolado como o sal emTFA, e é convertido no sal de cloridrato correspondente poradição de uma solução de cloreto de hidrogênio (-1,25 M emmetanol), seguido por evaporação; esse processo é repetidoduas vezes, para gerar um sólido amarelo. Pureza por HPLC:> 99%; tR = 10,08 minutos. 1H RMN (300 MHz, TFA-d): δ 1,28(m, 2H) , 1,53 (m, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 2,43 (m, 1H) , 2,57 (m,1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,01-4,38 (m, 5H) , 8,17(d, J = 12,0 Hz, 1H, aromático) . 19F (1H) (282 MHz, TFA-d) :δ-118,0 (s) , 13C (1H) (75 MHz, TFA-d) : δ 13,5, 13,9, 25,0,25,1, 29,1, 39,7, 49,6, 59,4 (br, Wi/2 » 14 Hz), 59,8 (br,W172 » 14 Hz), 60,0, 66,8, 106,0, 112,1 (d JC-F = 23,0 Hz),137,5 (br m, W1/2 » 24 Hz), 138,4, 144,8 (br, W1/2 » 10 Hz),155,3 (d, Jc-F = 255,0 Hz), 169,8, 170,1, 171,5 (br, W1/2 » 9Hz) . LCMS m/z calculado para C2IH25FN4O3S 432 ( [M+] ) ;encontrado 433 ([M + H]+) . Anal. calculada paraC2IH25FN4O3S-I, 5HC1-1, 5H20: C, 49,05; H, 5,78; N, 10,90; Cl,10,34. Encontrado: C, 4,.30; H, 5,60; N, 10,83; Cl, 10,00.

EXEMPLO 7

SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 7-((R)-3-(2-AMINOPROPAN-2-IL)PIRROLIDIN-1-IL)- 9-CICLOPROPIL-8-ΜΕΤΟΧΙISOTIAZOL[5 , 4-B]QUINOLINA-3,4(2H,9H)-DIONA (7)

Cloridrato de 7-((R)-3-(2-Aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (7) é preparado por meio do procedimentoapresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 4 comomaterial de partida. Pureza por HPLC: > 99%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ 0,92 (m, 2H) , 1,34 (m, 2H) , 1,33 (s, 6H) ,1,84 (m, 1Η) , 2,05 (m, 1Η) , 2,55 (m, 1Η) , 3,44 (τη, 2Η),3,49 (S, 3Η), 3,55 (m, 2Η), 3,78 (m, 1Η), 6,86 (d, J = 9,0Hz, 1Η) , 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1Η) . LCMS m/z calculado paraC21H26N4O3S 414 ([M+]); encontrado 415 ([M + Η]+).

<formula>formula see original document page 104</formula>

Síntese de cloridrato de 7- ((R) -3- (2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-fluorisotiazol[5, 4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (8).

Cloridrato de 7-((R)-3-(2-Aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il) -9-ciclopropil-6-fluorisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona é preparado por meio do procedimentoapresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 2 comomaterial de partida. Pureza por HPLC: 98%. 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6)/ácido acético-d4 (-10:1 v/v)): 51,15 (m, 2H) , 1,30(s, 6H), 1,33 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,54 (m,1H) , 3,32-3,71 (m, 5H) , 6,89 (d, Jh-F = 7,5 Hz, 1H) , 7,60(d, Jk-F = 14,0 Hz, 1H) . 19F (1H) (282 MHz, DMSO-d6) /ácidoacético-d4 (-10:1 v/v): δ 131,8 (s) . LCMS m/z calculadopara C20H23FN4O2S 402 ( [M+]); encontrado 403 ([M + H] +).

<formula>formula see original document page 104</formula>

Síntese de cloridrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il) -9-ciclopropil-6-fluorisotiazol [5,4-b] [1, 8]naftiridina-3,4 (2H, 9H) -diona (9).

Cloridrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-fluorisotiazol [5,4-b] [1,8] naftiridina-3,4 (2H,9H) -diona é preparado por meio do procedimento apresentado acima noExenplo 6 para 6, com o uso de 1 como material de partida. Purezapor HPLC: > 98%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) /ácido acético-dt (-10:1v/v): 51,11 (m, 2H) , 1,20 (m, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,82 (m, 1H) , 2,02(m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 3,27 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) ,3,93 (m, 2H) , 7,82 (d, JH.F = 13,0 Hz, 1H) . 19F (1H) (282 MHz, DMSO-de)/ácido acético-dj (-10:1 v/v): δ-139,8 (s) . LCMS m/z calculadopara Ci9H22EN5O2S 403 ([M1"]) ; encontrado 404 ([Μ + H] +).

<formula>formula see original document page 105</formula>

Síntese de 1- ((R) -pirrolidin-3-il) ciclopropanamina (10).

1( (R) -Pirrolidin-3-il)ciclopropanamina (10) é preparadautilizando-se o método de Inagaki e cols. (Inagaki, H.; Miyauchi,S./ Miyauchi, R.N.; Kawato, H.C.; Ohki, H.; Matsuhashi, N. ;Kawakami, K.; Takahashi, H.; Takemura, M. J. Med. Chem. 2003, 46,1.005-1.015).

Síntese de cloridrato de 7- ((R) -3- (1-aminociclopropil) pirrolidin-1-il) -9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol [5,4-b]quinolina-3,4 (2H,9H) -diona (11).

Cloridrato de 7-((R)-3-(I-Aminociclopropil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol [5,4-b] quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (11) é preparado por meio do procedimento apresentado acima noExemplo 6 para 6, com o uso de 10 como material de partida. Purezapor HPLC: a 98%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,02 (m, 6H) , 1,26 (m,2H) , 1,74 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H) , 3,62(m, 2H) , 3,74 (m, 1H) , 3,87 (m, 2H) , 7,69 (d, Jn-F = 14,0 Hz, 1H).19F (1H) RMN (282 MHz, CD3OD): δ-126,2. LCMS m/z calculado paraC2IH23FN4O3S 430 ([M+]); encontrado 431 ([Μ + H]+).

<formula>formula see original document page 106</formula>

Síntese de cloridrato de 7- (R) -3- (1-aminociclopropil) pirrolidin-1-il) -9-ciclopropil-8-wetoxiisotiazol [5,4-b]guinolina-3,4 (2H, 9H) -diona(12).

Cloridrato de 7- ((R) -3-(l-andnociclopropil)pirrolidin-l-il) -9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol [5,4-b] quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (12)é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exenplo 6para 6, com o uso de 4 e 10 como materiais de partida. Pureza porHPLC: ^ 98%. 1H RMN (300 MHzi CD3OD): δ 0,93 (m, 6H) , 1,18 (m, 2H) ,1,69 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,47 (s,3H) , 3,60 (m, 3H) , 3,80 (m, 1H) , 6,91 (d, Jh-H =9,0 Hz, 1H) , 7,91(d, Jk-H = 9,0 Hz, 1H) . LCMS m/z calculado para C2IH24N4OjS 412 ([M+]);encontrado 413 ([Μ + H]+).

<formula>formula see original document page 106</formula>

Síntese de cloridrato de 9-ciclopropil-6-flúor-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -8-metoxiisotiazol [5,4-b]quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (13 .

Cloridrato de 9-Ciclopropil-6-flúor-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -8-metoxiisotiazol [5,4-b]quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona(13) é preparado por meio do procedimento apresentado acima noExemplo 6 para 6, com o uso de (rac) -eis-octahidropirrolo [3,4-b]piridina disponível comercialmente como material de partida.Pureza por HPLC: > 98%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cU : <5 1,13 (m, 2H,ciclopropil CH2), 1,16 (m, 2H, ciclopropil CH2), 1,78 (m, 4H) , 2,54(m, 1Η), 2,89 (m, 1Η) , 3,17 (m, 1Η) , 3,56 (s, 3Η, OCH3), 3,61-4,19(m, 6Η) , 7,56 (d, JJ1-F = 13,5 Hz, 1Η, aromático). 19F (1H) RMN (282MHz, DMSO-ck) : δ-125,3 (s) . LQlS m/z calculado para C21H23FN4O3S 430( [Mf] ); encontrado 431 ([M + H]+).

<formula>formula see original document page 107</formula>

Síntese de cloridrato de 9-ciclopropil-6-flúor-7-(octahidropirrolo[3,4-b] piridin-6-il) isotiazol [5,4-b] quinolina-3,4(2H,9H) -diona (14).

Cloridrato de 9-ciclopropil-6-flúor-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il) isotiazol [5,4-b] quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (14) épreparado por meio do procedimento apresentado acima no Exenplo 6para 6, com o uso de 2 e (rac) -cis-octahidropirrolo[3,4-b]piridinadisponível comercialmente como materiais de partida. Pureza porHPLC: s 98%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,22 (m, 4H, ciclopropilCH2), 1,81 (m, 4H) , 2,89 (m, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 3,63 (m, 2H), 3,89(m, 3H), 6,75 (br, 1H, H-8 aromático), 7,44 (d, Ju-F = 14,0 Hz, 1H,H-6 aromático). 19F (1H) RMN (282 MHz, CD3OD): <5-132,2 (s). LCMS m/zcalculado para C20H2IEN4O2S 400 ( [Mf]) ; encontrado 401 ([Μ + H] +).

<formula>formula see original document page 107</formula>

Síntese de cloridrato de 9-ciclopropil-6-flúor-7-(octahidropirrolo [3,4-1) ]piridin-6-il) isotiazol [5,4 -bJ[1, 8]naftiridina-3,4 (2H, 9H) -diona (15).

Cloridrato de 9-Ciclopropil-6-flúor-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il) isotiazol [5,4-b] [1,8] naftiridina-3,4 (2H, 9H)-diona(15) é preparado por meio do procedimento apresentado acima noExeirplo 6 para 6, com o uso de 1 e (rac) -cis-octahidropirrolo[3,4-b]piridina disponível comercialmente como materiais de partida.Pureza por HPLC: > 98%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c^) : (dadosselecionados) δ 7,58 (br, aromático) . 19F (1H) RMN (282 MHz, DMSO-Cl6) :δ-140,5 (br). LOvIS m/z calculado para Ci9H20FN5O2S 401 ([M1"]);encontrado 402 ([Μ + H]+) .

<formula>formula see original document page 108</formula>

Síntese de 9-ciclopropil-6-flúor-7- ((4aS,7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -8-metoxiisotiazol [5,4 -bi quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona(16).

Cloridrato de 9-ciclopropil-6-flúor-74(4aS,7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -8-metoxiisotiazol [5,4-b] quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (16) é preparado por meio doprocedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 3 e(4aS, 7aS) -octahidro-lH-pirrolo [3,4-b]piridina como materiais departida. FM 430,496.

<formula>formula see original document page 108</formula>

9H-IS0TIAZ0L[5,4-B]QUIN0LINA.-3,4-DIQNAS ADICIONAIS E COMPOSTOS

RELACIONADOS

Compostos adicionais de fórmula I e II preparadospelos métodos exemplificados nos Exemplos 1 a 7 sãoapresentados na TABELA II.<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table>EXEMPLO 9

ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DE COMPOSTOS

A atividade antimicrobiana dos compostos da invençãopode ser avaliada por diversos métodos, incluindo o ensaiovisual da concentração inibidora mínima (MIC) apresentado aseguir. Esse ensaio determina a concentração mínima decomposto necessária para inibir o crescimento de uma cepabacteriana.

ENSAIO DA CONCENTRAÇÃO INIBIDORA MÍNIMA (MIC)

A atividade antibacteriana de célula inteira édeterminada por microdiluição de caldo usando as condiçõesrecomendadas pelo NCCLS (veja "National Committee forClinicai Laboratory Standards". 2001. "Performancestandards for antimicrobial susceptibility testing: Ilthinformational supplement". Vol. 21, N0 1, MlOO-Sll."National Committee for Clinicai Laboratory Standards",Wayne, PA). Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO ediluídos 1:50 em caldo de Mueller-Hinton II (Becton-Dickinson) para produzir uma solução de estoque de 256mg/ml. Em uma placa de microtitulação de 96 poços, asolução de composto é diluída serialmente duas vezes emcaldo de Mueller-Hinton II. Após os compostos seremdiluídos, uma alíquota de 50 μΐ do organismo de teste (~1 χ106 cfu/ml) é adicionada a cada poço da placa demicrotitulação. As concentrações finais do teste variam de0,125-128 pg/ml. As placas inoculadas são incubadas em arambiente a 37°C por 18 a 24 horas. Os organismosselecionados para o teste incluíam cepas de laboratórioATCC 29213 de S. aureus e ATCC 25922 de E. coli (cepasadquiridas da "American Type Culture Collection", Manassas,VA) , FQR700699 de S. aureus e 27853 de Paeruginosa. Aconcentração inibidora mínima (MIC) é determinada como amenor concentração do composto que inibia o crescimentovisível do organismo de teste.

Os compostos 17-4 6, 4 9 e 52-113 foram testados nesseensaio quanto à atividade antimicrobiana contra S. Aureus.Os compostos 17-42, 44-46, 49, 52-83, 85-103 e 105-113exibiram valores de MIC de 1 micrograma/ml ou menos contraS. Aureus. Alguns desses compostos exibiram um valor de MICde 0,1 micrograma/ml ou menos contra S. Aureus, e algunsdesses compostos também exibiram um valor de MIC de 0,01micrograma/ml contra S. Aureus, quando testados nesseensaio. Os compostos 17, 20, 22, 38-46, 49 e 52-113 foramtestados nesse ensaio quanto à atividade antimicrobianacontra S. Aureus resistente à meticilina. Os compostos 42,52-57, 59, 63, 66-67, 70-71, 73-77, 87- 89, 92-95, 100,102-103, 107-108 e 111-112 exibiram valores de MIC de 1micrograma/ml ou menos contra S. Aureus resistente àmeticilina. Os compostos 17-22, 26-46, 49, 52-58, 63, 67-68, 70-90, 93-95 e 100-106 também foram testados nesseensaio quanto à atividade antimicrobiana contra E. coli. Oscompostos 17-22, 26-42, 44-46, 49, 52-58, 63, 67-68, 70-90,93-95, 100-103 e 105-106 exibiram valores de MIC de 1micrograma/ml ou menos contra E. coli.

EXEMPLO 10

COLORAÇÃO DE VIABILIDADE CELULAR COM AZUL ALAMAR

Para determinar se o efeito microcida observado contraS. aureus e E. coli é específico para células bacterianas,os compostos foram testados quanto aos efeitos sobre aviabilidade celular em vários tipos de células humanas.Inicialmente é determinada a densidade celular ótimapor plaqueamento das células em uma placa-padrão de 96poços de placas estéreis de cultura de tecido em 100 μΐ demeio, FBS 10%, em seis densidades celulares de 500células/poço a 15.000 células/poço. Um poço sem célulascontendo somente meio é usado como controle. As células sãoincubadas a 370C em uma incubadora de CO2 5% por 24 horas.Um volume de cultura de 10% (10 μΐ) de azul Alamar(Biosource, DAL1100, 100 ml) é então adicionado. As célulassão incubadas a 37cC em uma incubadora de CO2 5%, e lidasem uma leitora de placas V, com excitação de 544 nm,emissão de 590 nm, em 3, 4 e 24 horas após a adição de azulAlamar. É feito um gráfico de número de células vs.alteração da fluorescência para determinar a linearidade dosinal vs. número de células. A densidade ótima varia entre500-15.000 células/poço, dependendo do tipo de célulaespecífico. A densidade ótima ê selecionada com base nomaior número de células que ainda está na faixa de respostalinear.

Determinação da citotoxicidade dos compostos

As células são plaqueadas em densidade celular ótimaem uma placa-padrão estéril de cultura de tecido de 96poços, e incubadas a 370C de um dia para o outro em umaincubadora de CO2 5%. Doze a 4 8 horas após o plaqueamento,o meio é removido. As células são lavadas 1 ou 2 vezes comPBS IX e recolocadas em meio fresco contendo o composto deteste em DMSO 1%. Vinte e quatro a 72 horas após a adiçãode composto, o meio é removido, e as células lavadas 1 a 2vezes com PBS IX. Meio fresco contendo um volume de 1/10 deazul Alamar é então adicionado. As placas são incubadas 4horas a 370C em uma incubadora de CO2 5%, e lidas em umaleitora de placas Victor V, com excitação de 544 nm eemissão de 590 nm.

Os compostos são diluídos até 20 micromolar em DMSO 1%e meio, e testados em duplicata para se obter dados decitotoxicidade de uma única concentração. Oito pontos deconcentração, de 0,78 micromolar a 100 micromolares,processados em duplicata, são usados para determinar osvalores CC50 da citotoxicidade. As células com DMSO 1% emeio são usadas como controle negativo, e compostos com umaCC50 conhecida contra um tipo de célula em particular sãousados como controles positivos.

É feito um gráfico da alteração da fluorescência vs.concentração de composto de teste para determinar acitotoxicidade do composto.

As condições do meio da amostra, as densidades ótimasde plaqueamento e compostos de controle positivo para doistipos de células testados são apresentados na Tabela III.

Certos compostos apresentados nos Exemplos 1 a 8exibem valores CC50 acima de 10 μΜ contra cada uma daslinhagens celulares listadas abaixo. Outros tipos decélulas que podem ser usados incluem, sem limitação,Balb/3TC, CEM-SS, HeLa, Hep2, HepG2, HT-29, MRC-5, SK-N-SH,U-87 MG, 293T e Huh-7. Compostos com um valor CC50 acima de50 μΜ são os preferidos. Compostos com um valor CC50 acimade 100 μΜ são os mais preferidos.

TABELA III

<table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table>

Claims (30)

1. Composto caracterizado por ter fórmula A<formula>formula see original document page 161</formula>Fórmula Aou um tautômero de fórmula B<formula>formula see original document page 161</formula>Fórmula B ou um sal farmaceuticamente aceitável de fórmula A oufórmula B, em queR3 é hidrogênio, Ci-C6 alquil, ou C2-Ce alcanoil;R5 é hidrogênio, hidroxi, amino, Ci-C2 alquil, C1-C2alcoxi, mono- ou di-(Ci-C4 alquil)amino, ou mono- ou di-Ci-C4 alquilhidrazinil;R6 é hidrogênio, halogênio ou amino;R7 é um grupo heterocicloalquil ligado a nitrogênio,que tem 4 a 8 membros de anel, que incluem 0, 1 ou 2heteroátomos de anel adicionais independentementeescolhidos de N, 0 e S, ouR7 é um Ci-C4 alqui lamino ligado a nitrogêniosubstituído com um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros quetêm 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N,O e S, ou substituído com um grupo heterocicloalquil, quetem 4 a 8 membros de anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomosde anel independentemente escolhidos de N, 0 e S;R7 é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenilligado a nitrogênio, cada um deles tem 4 a 8 membros deanel, que incluem 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel adicionaisindependentemente escolhidos de N, 0 e S, formando parte deum sistema bicíclico com um anel cicloalquil ouheterocicloalquil de 3 a 8 membros em orientação fundida ouespiro,R7 é um grupo heterocicloalquil de 6 membros ligado anitrogênio, 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel adicionaisindependentemente escolhidos de N, 0 e S, e em ponte comuma ponte de metileno ou etileno;cada um dos R7 é substituído com 0 ou 1 ou maissubstituintes independentemente escolhidos de (a)e 0 ou 1 substituintes escolhidos de (b); em que(a) é escolhido de halogênio, hidroxi, amino, nitro,C1-C4 alquil, Ci-C4 alcoxi, C1-C2 haloalquil, e Ci-C2haloalcoxi,(b) é oxo, amino, ciano, hidroxi Ci-C4 alquil, aminoC1-C4 alquil, C1-C6 alquiltio, C2-C6 alcanoil, (mono- ou di-C1-C4 alquil) aminoCo-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil)C0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquil) aminoC0-C4alquil, (C3-C7cicloalquil) (C1-C4alquil) aminoC0-C4alquil,(heterocicloalquil) C0-C4alquil, ou (aril) C0-C4 alquil,em que cada um de (b) outro que não oxo e ciano ésubstituído com 0 a 2 substituintes independentementeescolhidos de halogênio, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo,-COOH, -CONH2, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil,C1-C4 alcoxi, mono- e di-(C1-C4 alquil) amino, C1-C2haloalquil, e C1-C2 haloalcoxi;R9 é Ci-C4 alquil, ciclopropil, ou fenil, cada umdesses é substituído com 0 a 3 substituintesindependentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino,C1-C2 alquil, C1-C2 alcoxi, mono- e di-(C1-C2) alquilamino,C1-C2 haloalquil, e C1-C2 haloalcoxi.

2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por ter fórmula A.

3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, amino,mono- ou di- (C1-C2) alquilamino, ou mono- ou di-Ci-C2alquilhidrazinil.

4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.

5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R6 é flúor ou hidrogênio.

6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que R6 é flúor.

7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que R7 é um grupoheterocicloalquil ligado a nitrogênio, que tem 4 a 8membros de anel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos de aneladicionais independentemente escolhidos de N, 0 e S, cujoheterocicloalquil, que R7 é substituído com 0 ou 1 ou maissubstituintes independentemente escolhidos de (a) e 0 ou 1substituintes escolhidos de (b); em que(a) é escolhido de halogênio, hidroxi, amino, nitro,C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi, C1-C2 haloalquil, e C1-C2haloalcoxi,(b) é oxo, amino, ciano, hidroxi C1-C4alquil, aminoC1-C4alquil, C1-C6 alquiltio, C2-C6 alcanoil, (mono- ou di-C1-C4 alquil) aminoC0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquil)C0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquilamino) C0-C4alquil, (C3-C7cicloalquil) (C1-C4alquil) aminoC0-C4alquil, (heterocicloalquil C0-C4alquil, ou (aril) C0-C4alquil,em que cada um de (b) outro que não oxo e ciano ésubstituído com 0 a 2 substituintes independentementeescolhidos de halogênio, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo,-COOH, -CONH2, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil,C1-C4 alcoxi, mono- e di-(Ci-C4alquil) amino, C1-C2haloalquil, e C1-C2 haloalcoxi.

8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo pirrolidinil,piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, ouazepanil substituído com substituído com 0 a 2substituintes independentemente escolhidos de um ou mais de(a) e 0 ou 1 substituintes (b).

9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo pirrolidinil,que é substituído com 0 a 2 substituintes independentementeescolhidos de um ou mais de (a) e 0 ou 1 substituintes (b).

10. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que R7 é grupo pirrolidinilsubstituído com um grupo (b) e opcionalmente substituídocom 1 substituinte de metil ou halogênio em que (b) é oxo,amino, ciano, hidroxi Ci-C4 alquil, amino C1-C4 alquil, C2-C4alcanoil, (mono- ou di-C1-C4alquil) aminoC0-C4alquil, (C3-C7cicloalquil) C0-C2 alquil substituído com amino, (C3-C7cicloalquilamino) C0-C4alquil, ou (C3-C7 cicloalquil) (C1-C4alquil) amino C0-C4alquil.

11. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 165</formula>ou em queRi5 é (b) ; eR16 é 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos deamino, hidroxi, cloro, flúor, metil, metoxi, trifluormetil,e trifluormetoxi.

12. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-11, caracterizado pelo fato de que Ri5 é oxo, amino, ciano,hidroxi Ci-C4 alquil, amino Ci-C4 alquil, C2-C4 alcanoil,(mono- ou di-Ci-C4 alquilamino) C0-C4alquil, (C3-C7cicloalquil) C0-C2alquil substituído com amino, (C3-C7cicloalquilamino) C0-C4alquil, ou (C3-C7 cicloalquil) (C1-C4alquil) aminoC0-C4alquil.

13. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-11, caracterizado pelo fato de queR15 é oxo, ciano, hidroxi C1-C4 alquil, amino C1-C4alquil, acetil, (mono- ou di-C:.-C2 alquilamino) Ci-C4 alquil,ciclopropil substituído com amino, ou (C3-C7cicloalquilamino) C0-C4alquil; eR16 é O ou 1 substituinte escolhido de hidroxi, amino,cloro, e metil.

14. Composto ou sal da reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que R7 é<formula>formula see original document page 166</formula>

15. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que:R7 é um C1-C4 alqui lamino ligado a nitrogêniosubstituído com um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros quetêm 1 ou 2 heteroátomos independentemente escolhidos de N,O e S, ou substituído com um grupo heterocicloalquil, quetem 4 a 8 membros de anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomosde anel independentemente escolhidos de N, O e S;cada um dos R7 é substituído com 0 ou 1 ou maissubstituintes independentemente escolhidos de (a) e 0 ou 1substituintes escolhidos de (b).

16. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-15, caracterizado pelo fato de queR7 é C1-C4 alquilamino substituído com um piridil,pirimidinil, piperazinil, piperidinil, ou morfolinil, cadaum desses é substituído com 0, 1, ou 2 substituintesindependentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino,oxo, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 alcoxi, C1-C2 haloalquil, eC1-C2 haloalcoxi.

17. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de queR7 é Cl-C2alquilamino substituído com piridil,piperazinil, piperidinil, ou morfolinil, cada um desses ésubstituído com 0, 1, ou 2 substituintes independentementeescolhidos de halogênio, metil, e metoxi.

18. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de queR7 é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenilligado a nitrogênio, cada um deles tem 4 a 8 membros deanel, que incluem 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel adicionaisindependentemente escolhidos de N, 0 e S, formando parte deum sistema bicíclico com um anel cicloalquil ouheterocicloalquil de 3 a 8 membros em orientação fundida ouespiro,cada um dos R7 é substituído com 0 ou 1 ou maissubstituintes independentemente escolhidos de (a) e 0 ou 1substituintes escolhidos de (b).

19. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de queR7 é um grupo piperidinil, piperazinil, oupirrolidinil, que é parte de um sistema bicíclico que temum grupo C3-C4Cicloalquili dioxolanil, ou azetidinilanexado a espiro, cujo sistema bicíclico é substituído com- 0, 1, ou 2 substituintes independentemente escolhidos dehalogênio, hidroxi, amino, oxo, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2alcoxi, C1-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcoxi.

20. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R7 é umheterocicloalquil ligado a nitrogênio de 5 ou 6 membros,que tem 0 ou 1 átomos de nitrogênio adicionais, cujoheterocicloalquil ligado a nitrogênio de 5 ou 6 membros éparte de um sistema de anel bicíclico que tem um C3-C6cicloalquil fundido ou um heterocicloalquil fundido de 4 ou- 6 membros contendo 1 átomo de nitrogênio, cujo sistema deanel bicíclico é substituído com 0, 1, ou 2 substituintesindependentemente escolhidos de independentementeescolhidos de halogênio, hidroxi, amino, oxo, ciano, C1-C2alquil, C1-C2 alcoxi, C1-C2 haloalquil e C1-C2 haloalcoxi.

21. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o heterocicloalquilligado a nitrogênio de 5 ou 6 membros que é parte de umsistema de anel bicíclico é um pirrolidinil ou piperidinile é fundido a um C3-C6Cicloalquil, pirrolidinil, oupiperidinil cujo anel bicíclico é substituído com 0, 1, ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio,metil e metoxi.

22. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5caracterizado pelo fato de queR9 é C1-C4 alquil ou ciclopropil, ouR9 é fenil substituído com 2 substituintes escolhidosde halogênio, hidroxi, amino, C1-C2 alquil, C1-C2 alcoxi,mono- e di-(C1-C2) alquilamino, C1-C2 haloalquil, e C1-C2haloalcoxi.

23. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 22caracterizado pelo fato de que R9 é ciclopropil.

24. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(piperazin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(211,9H)-diona;-9-ciclopropil-7-(dimetilamino)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il) isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;-9-ciclopropil-7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol [5,4-b]quinolina-3,4(2H, 9H)-diona;(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6- flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina--3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il)-S-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H, 9H)-diona;(R)-7-(3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il)-S-ciclopropil-6 - flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina--3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il)-S-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H, 9H)-diona;-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il) -S-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b] quinolina--3,4(2H,9H)-diona;(S)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il)-S-ciclopropil-6- flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il)-9-etil-- 6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(S)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il) -S-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H, 9H)-diona;- 9-etil-6-flúor-8-metoxi-7-(piperazin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(S)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(S)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;- 7-(3-(aminometil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;- 9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-((4aS,7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;- 7-(3-(2-aminopropan-2-il)-2,2,5,5-tetradeuterado-pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;- 9-ciclopropil-8-metoxi-7-(piperazin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-- 6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(3-(1-(metilamino)etil)pirrolidin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(3-(2-(metilamino)propan-2-il)pirrolidin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(etilamino)etil)pirroliclin--1-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;-9-ciclopropil-8-metoxi-7-((4aR,7aR)-octahidropirrol[3,4-b]piridin-6-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H, 9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(2-(metilamino)propan--2-il)pirrolidin-l-il)isotiazol [5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(dimetilamino)etil)pirrolidin-l-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol [5,4-b]quinolina--3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2 -il)pirrolidin-l-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(S)-9-ciclopropil-7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-l-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina--3,4(2H,9H)-diona;(S)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina--3,4(2H,911)-diona;(S)-9-ciclopropil-7-(3-((ciclopropilamino)metil)pirrolidin-l-il)- 6 - flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina--3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-7-(3-(2-(etilamino)propan-2-il)pirrolidin-l-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-13]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;- 9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7((R)-3-((S)-1-(metilamino)propil)pirrolidin-l-il)isotiazol[5, 4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;- 9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-74(R)-3-((R)-1-(metilamino)propil)pirrolidin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(ciclopropilamino)etil)pirrolidin-l-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;(S)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(ciclopropilamino)etil)pirrolidin-l-il)- 6 - flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;- 7-(3-(aminometil)-4-metilpirrolidin-l-il)-S-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-aminopirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-aminopirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(3-(metilamino)pirrolidin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;(R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;- 1-(9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-3,4-dioxo-2, 3,4,9-tetrahidroisotiazol[5,4-b]quinolin-7-il)-4-metilpirrolidina-3-carbonitrila;(S)-9-ciclopropil-7-(3-((ciclopropilamino)metil)pirrolidin-l-il)- 8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;(R)-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-- 8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;(R) -9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(1-(metilamino)etil)pirrolidin-l-il)isotiazol [5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;- 7-(3-(aminometil)azetidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-- 8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;- 7-(3-aminoazetidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;- 9-ciclopropil-7-(3-(etilamino)azetidin-l-il)-6-flúor-- 8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;- 9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-((R)-34(R)-1-(metilamino)etil)pirrolidin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;- 9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-((R)-3-((S)-1-(metilamino)etil)pirrolidin-l-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;- 7-(3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6- flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-- 3,4(2H,9H)-diona;- 7-((R)-3((R)-1-aminoetil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;- 7-((R)-34(S)-1-aminoetil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;(R) -9-ciclopropil-6-flúor-7-(3-(1-isopropilamino)etil)pirrolidin-l-il)- 8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina--3,4(2Η,9Η)-diona; ou(R)-7-(3-(1-(ciclopentilamino)etil)pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina--3,4(2H,9H)-diona.

25. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um composto ou sal da reivindicação 1, juntocom um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.

26. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 25, caracterizada pelo fato de que acomposição é formulada como um fluido injetável, umaerossol, um creme, um gel, uma pílula, uma cápsula, umcomprimido, um xarope, um adesivo transdérmico ou umasolução oftálmica.

27. Embalagem caracterizada por compreender acomposição farmacêutica da reivindicação 25 em umrecipiente e que também compreende instruções para uso dacomposição para tratar um paciente que sofre de umainfecção por microorganismo.

28. Embalagem, de acordo com a reivindicação 27,caracterizada pelo fato de que as instruções são instruçõespara uso da composição para tratar um paciente que sofre deuma infecção bacteriana

29. Método para o tratamento ou prevenção de uma infecçãobacteriana ou por protozoário caracterizado por compreender aadministração a um paciente em necessidade desse de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de composto ou sal da reivindicação 1.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que a infecção é uma infecção por S. Aureus e opaciente é um paciente humano.