ES2352799T3 - 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula A **(Ver fórmula)** o un tautómero de fórmula B **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula A o de fórmula B, dondeR3 es hidrógeno, C1-C6alquilo o C2-C6alcanoilo; R5 es hidrógeno, hidroxi, amino, C1-C2alquilo, C1-C2alcoxi, mono o di-(C1-C4alquil)amino, o mono o di-C1-C4alquilhidrazinilo; R6 es hidrógeno, halógeno o amino; R7 es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, o R7 es un C1-C4alquilamino unido por nitrógeno sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S; R7 es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o espiro, R7 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros unido por nitrógeno, que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno; cada R7 está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b); donde (a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, C1-C2haloalquilo y C1-C2haloalcoxi, (b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, C1-C6alquiltio, C2-C6alcanoilo, (mono- o di-C1-C4alquil)aminoC0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquil)aminoC0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquil)(C1-C4alquil)aminoC0-C4alquilo, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo o (aril)C0-C4alquilo, donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4alquil)amino, C1-C2haloalquilo y C1-C2haloalcoxi; R9 es C1-C 4alquilo, ciclopropilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, C1-C2alquilo, C1-C2alcoxi, mono- y di-(C1-C2)alquilamino, C1-C2haloalquilo y C1-C2haloalcoxi.

Description

8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados.
Campo de la invención
La presente invención estipula 8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados, en los cuales el sustituyente en la posición 7 es generalmente un sustituyente heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por N, que poseen actividad antimicrobiana. Ciertos compuestos estipulados en este documento poseen actividad antibacteriana, antiprotozoaria o antifúngica. Compuestos particulares estipulados en este documento también son inhibidores potentes y/o selectivos de la síntesis de ADN procariótico y de la reproducción procariótica. La invención estipula composiciones antimicrobianas, que comprenden las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más portadores, diluyentes o excipientes. La invención estipula composiciones farmacéuticas que contienen una 8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona o compuestos relacionados como el único principio activo o que contienen una 8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona o compuestos relacionados en combinación con uno o más de otros principios activos, tal como uno o más de otros antimicrobianos o antifúngicos. La invención estipula compuestos para usar en métodos para tratar o prevenir las infecciones microbianas en animales mediante la administración de una cantidad eficaz de 9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona sustituida en la posición 7 o un compuesto relacionado a un animal que sufre o que es propenso a sufrir una infección microbiana. La invención también estipula compuestos para usar en métodos de inhibición de la multiplicación y la supervivencia microbianas mediante la aplicación de una cantidad eficaz de una 9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona sustituida en la posición 7 o de un compuesto relacionado.
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Antecedentes de la invención
Los antimicrobianos son compuestos capaces de destruir o suprimir el crecimiento o la reproducción de microorganismos, como bacterias, protozoarios, micoplasmas, levaduras y hongos. Los mecanismos de acción de los compuestos antimicrobianos varían. Sin embargo, generalmente se cree que actúan de una o más de las maneras siguientes: inhibiendo la síntesis o la reparación de la pared celular; alterando la permeabilidad de la pared celular; inhibiendo la síntesis de proteínas; o inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos. Por ejemplo, los antibacterianos beta-lactámicos inhiben las proteínas de unión a las penicilinas (PUP) esenciales en las bacterias, que son responsables de la síntesis de la pared celular.
Las quinolonas actúan, al menos en parte, inhibiendo la síntesis de ADN, evitando así que la célula se replique.
Muchos intentos de producir mejores antimicrobianos dieron resultados equívocos. Ciertamente, se producen pocos antimicrobianos que sean verdaderamente aceptables desde el punto de vista clínico en términos de su espectro de actividad antimicrobiana, capacidad para evitar la resistencia microbiana y farmacología. Existe una necesidad continua de antimicrobianos de amplio espectro y una necesidad particular de antimicrobianos eficaces contra microbios resistentes.
Se sabe que las bacterias patógenas adquieren resistencia a través de varios mecanismos distintos que incluyen la inactivación del antibiótico por enzimas bacterianas (por ej., beta-lactamasas que hidrolizan la penicilina y las cefalosporinas); eliminación del antibiótico usando bombas de eflujo; modificación del blanco del antibiótico a través de mutación y recombinación genética (por ej., resistencia a la penicilina en la Neiserria gonorrhea); y adquisición de un gen fácilmente transferible de una fuente externa para crear un blanco resistente (por ej., resistencia a la meticilina en el Staphylococcus aureus). Hay ciertos patógenos grampositivos, como Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, que son virtualmente resistentes a todos los antibióticos que se comercializan.
Los organismos resistentes de particular destaque comprenden Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y resistente a la vancomicina, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina, E. coli resistente a la fluoroquinolona, bacilos gramnegativos aeróbicos resistentes a las cefalosporinas y Pseudomonas aeruginosa resistente al imipenem. Estos organismos son causas significativas de infecciones nosocomiales y están claramente asociados a un aumento de la morbimortalidad. El número creciente de ancianos y pacientes inmunocomprometidos corre particularmente riesgo de infección con estos patógenos. Por consiguiente, existe una gran necesidad médica insatisfecha de desarrollo de nuevos antimicrobianos. En los últimos años las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) se han tornado más comunes, particularmente en instalaciones institucionales y hospitalarias. Hasta el 60% de las infecciones por staphylococcus se pueden atribuir a cepas resistentes a la meticilina en algunas partes de los Estados Unidos. Algunas cepas de SARM son actualmente resistentes tanto a la vancomicina como a la gentamicina, fármacos una vez considerados como la última defensa contra las infecciones por staphylococcus. Por consiguiente, existe una necesidad urgente de fármacos eficaces contra cepas de SARM.
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La utilidad de las isotiazoloquinolinas como productos farmacéuticos ha sido tratada en la bibliografía. Por ejemplo, Pinol, et al analizaron el uso de las isotiazoloquinolinas como bactericidas médicos en la patente de los Estados Unidos 5,087,621, que incluye
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1 
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La Proctor & Gamble Company analizó las quinolonas antimicrobianas incluido el compuesto siguiente:
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2
en la solicitud publicada Nº. US 2003008894.
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El uso de compuestos isotiazoloquinolinas como inhibidores de la producción de TNF también ha sido abordado, por ejemplo por Sankyo Co., Ltd. en JP1010149, que incluye el compuestos siguiente
3
Bayer Aktiengesellschaft consideró los compuestos que contienen biciclo[3.3.0]oct-7-ilo útiles para tratar infecciones por H. pylori en WO 98/26768, que comprenden isotiazoloquinolinas, que tienen la estructura general que se muestra a continuación en la cual Y puede estar unida por azufre al grupo carboxamida para formar un anillo de 5 miembros
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4 
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. analizó el uso de isotiazoloquinolinas como antibacterianos en JP 01193275, que incluye el siguiente compuesto que contiene carbamato
5
Los laboratorios Abbott trataron el uso de isotiazoloquinolinas como antineoplásicos en la patente de los Estados Unidos Nº 5,071,848 y trataron el uso de quinolonas tricíclicas como antibacterianos en la patente de los Estados Unidos 4,767,762. Los compuestos de Abbott tienen hidrógeno, halógeno o alquilos de cadena corta como sustituyentes en las posiciones 6 y 8 del núcleo de la isotiazoloquinolina.
WO 95/29894 para Demuth et al. trata los compuestos que tienen la fórmula genérica
6
en los cuales R_{9} y R_{10} pueden encerrar juntos un heterociclo. Todos los compuestos tratados en WO 95/29894 tienen un sustituyente hidrazina sustituido o sin sustituir.
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WO 02/48138 para Ledoussal, et al. trata compuestos que tienen la fórmula genérica
7
WO 02/48138 no trata ningún compuesto de esta fórmula en el cual A^{1} sea un carbono sustituido con metoxi.
La presente invención cumple con la necesidad de fármacos eficaces contra cepas bacterianas de SARM y proporciona otras ventajas relacionadas que se dan a conocer en este documento.
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Resumen de la invención
La invención estipula compuestos de fórmula I y fórmula II (que se muestran a continuación) e incluye 8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados de fórmula I y II, que poseen actividad antimicrobiana. La invención estipula compuestos de fórmula I y fórmula II, que poseen una potente y/o selectiva actividad antibacteriana, antiprotozoaria y/o antifúngica. La invención también estipula composiciones que contienen uno o más compuestos de fórmula I o fórmula II, o una sal, un solvato o un profármaco, como un profármaco acilado de dicho compuesto, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes.
La invención comprende además compuestos para usar en métodos de tratamiento y prevención de infecciones microbianas, particularmente infecciones bacterianas y protozoarias mediante administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o fórmula II a un animal que sufre o que es propenso a sufrir una infección microbiana. Estas infecciones microbianas comprenden infecciones bacterianas, por ejemplo infecciones por E. coli, infecciones por Staphylococcus, inclusive infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, infecciones por Salmonella e infecciones protozoarias, por ejemplo infecciones por Chlamydia. La invención incluye particularmente compuestos para usar en métodos de prevención o tratamiento de infecciones microbianas en mamíferos, incluso seres humanos, pero también abarca métodos de prevención o tratamiento de infecciones microbiana en otros animales, como peces, aves, reptiles y anfibios.
Los métodos de tratamiento incluyen la administración de un compuesto de fórmula I o fórmula II como el único principio activo, o la administración de un compuesto de fórmula I o fórmula II en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, como un antibacteriano, un antifúngico, un antiviral, un interferón u otro modulador del sistema inmunitario, un inhibidor de la bomba de eflujo, un inhibidor de la beta-lactamasa, un antiinflamatorio u otro compuesto de fórmula I o fórmula II.
La invención también estipula compuestos para usar en métodos de inhibición de la multiplicación y la supervivencia microbianas mediante la aplicación de una cantidad eficaz de una 8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona o de un compuesto relacionado. La invención comprende, por ejemplo, métodos de inhibición de la multiplicación y la supervivencia microbianas en instrumentos médicos, o en superficies utilizadas para la preparación de alimentos, mediante aplicación de una composición que contiene un compuesto de fórmula I o fórmula II.
Por consiguiente, la invención comprende compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I y fórmula II, que se muestran en la sección Descripción detallada, y comprende ciertos compuestos preferidos de fórmulas
A y B
8
Dentro de la fórmula A y la fórmula B las variables (por ej. A_{1}, A_{8}, R_{2}, R_{3} y R_{5} a R_{9}) tienen las definiciones siguientes.
A_{1} es S, O, SO o SO_{2}.
R^{2} es hidrógeno.
O, R_{2} es C_{1}-C_{8}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}alquinilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (C_{4}-C_{7}cicloalquenil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (aril)C_{0}-C_{4}carbohidrilo o (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino, C_{2}-C_{4}alcanoilo, C_{1}-C_{4}
alquiltio, NOR_{10}, =NR_{10}, -O(C=O)R_{10}, -(C=O)NR_{10}R_{11}, -O(C=O)NR_{10}R_{11}, -(C=O)OR_{10}, -(C=O)NR_{10}OR_{11}, -NR_{10}(C=O)R_{11}, -NR_{10}(C=O)OR_{11}, -NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}NR_{11}R_{12}, -SO_{3}R_{10}, -(S=O)OR_{10}, -SO_{2}
R_{13}, -SO_{2}NR_{10}R_{11} y -NR_{10}SO_{2}R_{13}; donde R_{10}, R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo o arilo, y R_{13} es C_{1}-C_{4}alquilo o arilo.
R_{3} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alcanoilo, mono- o di-C_{1}-C_{6}alquilcarbamato o C_{1}-C_{6}alquilsulfonato; cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
R_{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro o NHNH_{2}, o R_{5} es C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, mono-, di- o tri-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo, C_{1}-C_{4}alquiléster, C_{1}-C_{2}haloalquilo o C_{1}-C_{2}haloalcoxi; cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxi, amino, halógeno, oxo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino.
R_{6} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
-SO_{3}R_{10}, -SO_{2}R_{10}, o -SO_{2}NR_{10}R_{11}.
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S.
O, R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S.
O, R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o espiro.
O, R_{7} es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros unido por nitrógeno, que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno.
Cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b); donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y
(b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{6}alquiltio, C_{2}-C_{6}alcanoilo, (mono- o di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}ciclo-
alquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo, donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
R_{9} es C_{1}-C_{8}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi y C_{2}-C_{4}alcanoilo.
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Descripción detallada de la invención Descripción química y terminología
Antes de exponer la invención en detalle, puede ser útil proporcionar definiciones de ciertos términos que se van a usar en este documento. Los compuestos de la presente invención se describen generalmente usando la nomenclatura estándar.
En algunas situaciones, los compuestos de fórmula I y fórmula II pueden contener uno o más elementos asimétricos como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y análogos, por ej. átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Para compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos pueden ser además mezclas de diastereoisómeros. Para compuestos que tienen centros asimétricos, se debe entender que están comprendidos todos los isómeros ópticos y sus mezclas. Además, los compuestos con enlaces dobles carbono-carbono pueden estar en las formas Z y E, estando todas las formas isoméricas de los compuestos incluidas en la presente invención. En esas situaciones, los enantiómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas se pueden obtener mediante síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores ópticamente puros o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos también se puede llevar a cabo, por ejemplo, por métodos convencionales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando por ejemplo una columna de HPLC quiral.
Cuando un compuesto existe en varias formas tautoméricas, la invención no está restringida a ninguno de los tautómeros específicos, sino que incluye todas las formas tautoméricas.
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos de la presente invención. Los isótopos incluyen esos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. A modo de ejemplo general, y sin restricciones, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos del carbono incluyen ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C.
Algunos compuestos se describen en este documento usando una fórmula general que incluye variables, por ej., A_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, A_{8} y R_{9}. A menos que se indique lo contrario, cada variable dentro de tales fórmulas se define independientemente de otras variables. Por consiguiente, si se dice que un grupo está sustituido, p. ej. con
0-2 R*, entonces dicho grupo puede estar sustituido con hasta dos grupos R*y R*cada vez que aparece se selecciona independientemente de la definición de R*. Asimismo, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones originan compuestos estables. Cuando un grupo está sustituido con un sustituyente "oxo" un enlace carbonilo reemplaza dos átomos de hidrógeno en un carbono. Un sustituyente "oxo" en un grupo aromático o heteroaromático destruye el carácter aromático de ese grupo, p. ej un piridilo sustituido con oxo es una piridona.
El término "sustituido" según se usa en este documento, significa que cualquier hidrógeno o más de un hidrógeno del átomo o grupo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces 2 hidrógenos del átomo son reemplazados. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones originan compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y la subsiguiente formulación en un agente terapéutico eficaz. A menos que se especifique lo contrario los sustituyentes se nombran dentro de la estructura del núcleo. Por ejemplo, se debe comprender que cuando se menciona (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo es la porción alquilo.
La excepción a la denominación de sustituyentes en el anillo es cuando el sustituido se indica con un guión ("-") o doble guión ("=") que no está entre dos letras o símbolos. En ese caso el símbolo de guión o doble enlace se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH_{2} se une a través del átomo de carbono.
Según se usa en este documento, "alquilo" pretende incluir los grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada, que tengan el número especificado de átomos de carbono. Por lo tanto, el término C_{1}-C_{6}alquilo según se usa en este documento incluye grupos alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Cuando en este documento se usa C_{0}-C_{n}alquilo en conjunción con otro grupo, por ejemplo, (aril)C_{0}-C_{4}alquilo, el grupo indicado, en este caso aril, o bien está directamente unido por un enlace covalente simple (C_{0}), o está unido por una cadena de alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, en este caso de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y sec-pentilo.
"Alquenilo" según se usa en este documento, indica una cadena hidrocarbonada de configuración lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono, que pueden estar presentes en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo y propenilo.
"Alquinilo" según se usa en este documento, indica una cadena hidrocarbonada de configuración lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden estar presentes en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como etinilo y propinilo.
"Alcoxi" representa un grupo alquilo, según se definió antes, con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no exclusivamente, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. Un grupo "(alcoxi)alquilo" es un grupo alcoxi, según se definió en este documento, unido a través de su átomo de oxígeno a un puente alquilo donde el punto de unión al grupo sustituido está en el grupo
alquilo.
"Alcanoilo" indica un grupo alquilo según se definió antes, unido a través de un puente ceto (-(C=O)-). Los grupos alcanoilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el átomo de carbono del grupo ceto incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo un grupo C_{2}alcanoilo es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH_{3}(C=O)-.
Según se usan en este documento, los términos "mono- o di-alquilamino" y "mono- y di-alquilamino" indican grupos alquilamino secundarios o terciarios, donde los grupos alquilo son los definidos antes y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino es en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metil-propilamino. Un grupo mono- o di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino es un sustituyente alquilamino en el cual un primer grupo alquilo se elige entre C_{3}-C_{6}alquilo y un segundo grupo alquilo se elige entre C_{0}-C_{4}alquilo, donde C_{0} indica la ausencia del segundo grupo alquilo, es decir un mono-C_{3}-C_{6}alquilamino.
El término "mono- o di-alquilcarbamato" indica 1 o 2 grupos alquilo elegidos independientemente, según se definió antes, unidos a través de una unión carbamato (-O(C=O)NRR) en la que R representa grupos alquilo. Los grupos mono-alquilcarbamato tienen la fórmula (-O(C=O)NHR).
El término "alquiléster" indica un grupo alquilo, según se definió antes, unido a través de una unión éster. La unión éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, un grupo de fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de fórmula -(C=O)Oalquilo.
El término "mono-, di-, o tri-alquilhidrazinilo" indica de 1 a 3 grupos alquilo elegidos independientemente, según se definieron antes, unidos a través de un enlace simple nitrógeno-nitrógeno. Al menos uno de los grupos alquilo está unido al nitrógeno terminal (el nitrógeno no unido a la estructura del núcleo). Cuando se usa el término mono- o di-alquilhidrazinilo sólo el nitrógeno terminal está sustituido con alquilo. Los ejemplos de grupos alquilhidrazinilo incluyen 2-butil-1-hidrazinilo, 2-butil-2-metil-1-hidrazinilo y 1,2-dimetil-2-propil-1-hidrazinilo.
El término "alquilsulfonato" indica un grupo alquilo, según se definió antes, unido a través de una unión sulfonato (p. ej un grupo -S(=O)_{2}O-alquilo).
El término "alquiltio" indica un grupo alquilo, según se definió antes, unido a través de un azufre es decir un grupo de fórmula alquil-S-. Los ejemplos incluyen etiltio y pentiltio.
Según se usa en este documento, el término "aminoalquilo" indica un grupo alquilo, según se definió antes, sustituido con al menos un sustituyente amino. De manera similar, el término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo, según se definió antes, sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo. En algunos casos el grupo alquilo del grupo aminoalquilo o hidroxialquilo puede estar además sustituido.
Según se usa en este documento, el término "arilo" indica grupos aromáticos que contienen sólo carbono en el anillo o anillos aromáticos. Los grupos arilo típicos contienen 1 a 3 anillos separados, fusionados o colgantes y entre 6 y aproximadamente 18 átomos en el anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Cuando se indica, dichos grupos arilo pueden estar además sustituidos con átomos de carbono o que no sean de carbono o grupos. Dichas sustituciones pueden incluir la fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contenga opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilenodioxi-fenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, que incluye 1-naftilo y 2-naftilo, y bi-fenilo.
En el término "(aril)alquilo", arilo y alquilo son los definidos antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo. Este término abarca, pero no exclusivamente, bencilo, feniletilo y piperonilo. Asimismo, en el término (aril)carbohidrilo, arilo y carbohidrilo son los definidos antes, y el punto de unión está en el grupo carbohidrilo, por ejemplo un grupo fenilpropen-1-ilo. De manera similar, en el término (aril)alcoxi, arilo y alcoxi son los definidos antes, y el punto de unión es a través del átomo de oxígeno del grupo alcoxi; si el alcoxi es un C_{0}alcoxi el arilo está unido a través de un puente de oxígeno.
"Carbohidrilo" según se usa en este documento, incluye grupos hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada, saturados o insaturados, que tienen el número de átomos de carbono especificado. Cuando en este documento se usa C_{0}-C_{n}carbohidrilo en conjunción con otro grupo, por ejemplo, (cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, el grupo indicado, en este caso cicloalquil, o bien está directamente unido por un enlace covalente simple (C_{0}), o está unido por una cadena de carbohidrilo, como una cadena de alquilo, que tiene el número de átomos de carbono especificado, en este caso de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos carbohidrilo incluyen C_{1}-C_{6}alquilo, como metilo o 5-butilo, C_{2}-C_{6}alquinilo como hexinilo, y C_{2}-C_{6}alquenilo, como 1-propenilo.
"Cicloalquilo" según se usa en este documento, indica un grupo hidrocarburo cíclico saturado, que tiene sólo átomos de carbono en el anillo y que tiene el número de átomos de carbono especificado, generalmente entre 3 y aproximadamente 8 átomos de carbono en el anillo, o entre 3 y aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo al igual que grupos cíclicos saturados puenteados o enjaulados como norborano o adamantano.
"Cicloalquenilo" según se usa en ese documento, indica un hidrocarburo cíclico insaturado, pero no aromático, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos cicloalquenilo contienen entre 4 y aproximadamente 8 átomos de carbono, generalmente entre 4 y aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclohexenilo y ciclobutenilo.
En los términos "(cicloalquil)alquilo", "(cicloalquil)carbohidrilo" y "(cicloalquil)alcoxi" los términos cicloalquilo, alquilo, carbohidrilo y alcoxi son los definidos antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo, carbohidrilo o alcoxi, respectivamente. Estos términos incluyen ejemplos como ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilpropenilo y ciclopentiletiloxi.
En los términos "(cicloalquenil)alquilo" y "(cicloalquenil)carbohidrilo" los términos cicloalquenilo, alquilo y carbohidrilo son los definidos antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo o carbohidrilo, respectivamente. Estos términos incluyen ejemplos como ciclobutenilmetilo, ciclohexenilmetilo y ciclohexilpropenilo.
"Haloalquilo" indica grupos hidrocarburo alifáticos tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, generalmente hasta el máximo número de átomos de halógeno aceptable. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no exclusivamente, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y pentafluoroetilo.
"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo como el definido antes unido través de un puente de oxígeno.
"Halo" o "halógeno" según se usan en este documento se refieren a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Según se usa en este documento, "heteroarilo" indica un heterociclilo estable monocíclico de 5 a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene al menos 1 anillo aromático que contiene de 1 a 4, o preferentemente de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los restantes átomos del anillo átomos de carbono. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, entonces esos heteroátomos no son adyacentes. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no sea mayor de 2. Se prefiere particularmente que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no sea mayor de 1. Un átomo de nitrógeno en un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente cuaternizado. Cuando se indica, dichos grupos heteroarilo pueden estar además sustituidos con átomos de carbono o que no sean de carbono o grupos. Dicha sustitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contenga opcionalmente 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, para formar, por ejemplo, un grupo [1,3]-dioxolo[4,5-c]piridilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no exclusivamente, piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
En los términos"(heteroaril)alquilo" y "(heteroaril)carbohidrilo" los términos heteroarilo, alquilo y carbohidrilo son los definidos antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo o carbohidrilo, respectivamente. Estos términos incluyen ejemplos como piridilmetilo, tiofenilmetilo y (pirrolil) 1-etilo.
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El término "heterocicloalquilo" indica un grupo cíclico saturado que contiene de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los restantes átomos del anillo átomos de carbono. Los grupos heterocicloalquilo tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos en el anillo y más típicamente tienen de 5 a 7 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. Un nitrógeno en un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente cuaternizado.
La expresión "grupo heterocíclico" indica un ciclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los restantes átomos del anillo átomos de carbono, o un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene al menos 1 heteroátomo en el sistema de dos anillos, elegido entre N, O y S, y que contiene hasta aproximadamente 4 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S en cada anillo del sistemas de dos anillos. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable. Cuando se indique, los heterociclos descritos en este documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que el número total de heteroátomos en los grupos heterocíclicos no sea mayor de 4 y que el número total de átomos de S y O en el grupo heterocíclico no sea mayor de 2, más preferentemente que no sea mayor de 1. Los ejemplos de grupos heterocíclicos comprenden, piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo.
Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no exclusivamente, ftalazinilo, oxazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisoxolilo, dihidro-benzodioxinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanonilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, 5 pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil N-óxido, pirimidinil N-óxido, piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil N-óxido, indolinil N-óxido, isoquinolinil N-óxido, quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolil N-óxido, isoxazolio N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido, indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil N-óxido, bencimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, tetrazolil N-óxido, benzotiopiranil S-óxido y benzotiopiranil S,S-dióxido.
Según se usa en este documento "principios activos" son compuestos que tienen utilidad farmacéutica, p. ej se pueden usar para tratar un paciente que sufre de una enfermedad o afección, o se pueden usar profilácticamente para prevenir el inicio de una enfermedad o afección en un paciente, o se pueden usar para mejorar la actividad farmacéutica de otros compuestos.
"Composiciones farmacéuticas" son composiciones se contienen al menos un principio activo, como un compuesto o una sal de fórmula I o fórmula II, y al menos otra sustancia, como un portador, excipiente o diluyente. Las composiciones farmacéuticas cumplen con los estándares de BPF (buenas prácticas de fabricación) de la FDA de los Estados Unidos para fármacos de uso humano o no humano.
Las "sales" de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos y sales de adición de base. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada (como hidróxido, carbonato o bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o análogos), o haciendo reaccionar las formas de base libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido adecuado. Dichas reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente, cuando es viable, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las sales de los compuestos de la presente invención comprenden además solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de los compuestos dados a conocer en los que el compuesto de origen es modificado preparando sales atóxicas de adición de ácido o de base de éste, y además se refiere a los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichas sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no exclusivamente, las sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como los ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales atóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario formadas del compuesto de origen, por ejemplo, a partir de ácidos atóxicos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, las sales convencionales atóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y análogos; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es 0-4, y análogos. Se pueden encontrar listas de otras sales adecuadas, p. ej, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de esta invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico como una mejoría de los síntomas, p. ej., una cantidad eficaz para disminuir los síntomas de una infección microbiana, y/o una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una infección bacteriana, fúngica o protozoaria. En ciertas circunstancias un paciente que sufre de una infección microbiana puede no presentar síntomas de estar infectado. Por consiguiente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es también una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o para reducir significativamente el nivel detectable de microorganismos o de anticuerpos contra los microorganismos, en la sangre, suero, otros líquidos corporales o tejidos del paciente. La invención también incluye el uso de compuestos de fórmula I y fórmula II en tratamientos profilácticos. En el contexto de un tratamiento profiláctico o preventivo una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para reducir significativamente el riesgo del animal tratado de contraer una infección por un microorganismo. Una reducción significativa es cualquier cambio negativo detectable que sea estadísticamente significativo, por ejemplo la significancia estadística se puede medir en una prueba paramétrica estándar de significancia estadística como la prueba T de Student, en la que p < 0.05.
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Compuestos antimicrobianos
A los efectos de este documento, el sistema de numeración siguiente se aplicará a la estructura del núcleo de 9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (cuando A_{1} = azufre) o a la estructura del núcleo de 9H-isoxazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (cuando A_{1} = oxígeno). Los números del 1 al 9 se refieren específicamente a las posiciones dentro del sistema de anillo tricíclico en tanto que las letras A, B y C se refieren a los seis (anillos A y B) o cinco (anillo C) miembros específicos de los anillos según se muestra a continuación.
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Además de los compuestos de fórmula A y de fórmula B descritos antes, la invención también incluye compuestos de fórmula I y de fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los cuales la posición 8 de la estructura tricíclica no necesita ser un átomo de carbono aromático sustituido con un metoxi, sino que es A_{8}.
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En la fórmula I y la fórmula II, A_{8} es un átomo de nitrógeno o CR_{8} y R_{8} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro o NHNH_{2}, o R_{8} es C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, mono-, di- o tri-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo, C_{1}-C_{4}alquiléster, C_{1}-C_{2}haloalquilo o C_{1}-C_{2}haloalcoxi; cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxi, amino, halógeno, oxo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino. Por lo tanto los compuestos de fórmula A y B son compuestos preferidos de fórmula I y fórmula II en los cuales A_{8} es CR_{8} y R_{8} es metoxi. En cada ocasión "formula I y/o fórmula II" incluye los compuestos de fórmula A y de fórmula B.
Las variables A_{1}, A_{8} y R_{1} a R_{9} tienen las definiciones siguientes.
A_{1} es S, O, SO o SO_{2}.
R_{2} es hidrógeno o R_{2} es C_{1}-C_{8}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}alquinilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (C_{4}-C_{7}cicloalquenil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (aril)C_{0}-C_{4}carbohidrilo o (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino, C_{2}-C_{4}alcanoilo, C_{1}-C_{4}alquiltio, NOR_{10}, =NR_{10}, -O(C=O)R_{10}, -(C=O)NR_{10}R_{11}, -O(C=O)NR_{10}R_{11}, -(C=O)OR_{10}, (C=O)NR_{10}OR_{11},
-NR_{10}(C=O)R_{11}, -NR_{10}(C=O)OR_{11}, -NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}NR_{11}R_{12}, -SO_{3}R_{10}, -(S=O)OR_{10}, -SO_{2}R_{13}, -SO_{2}NR_{10}R_{11} y -NR_{10}SO_{2}R_{13}; donde R_{10}, R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo o arilo, y R_{13} es C_{1}-C_{4}alquilo o arilo.
R_{3} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alcanoilo, mono- o di-C_{1}-C_{6}alquilcarbamato o C_{1}-C_{6}alquilsulfonato; cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
R_{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro o NHNH_{2}, o R_{5} es C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, mono-, di- o tri-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo, C_{1}-C_{4}alquiléster, C_{1}-C_{2}haloalquilo o C_{1}-C_{2}haloalcoxi; cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxi, amino, halógeno, oxo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino.
R_{6} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
-SO_{3}R_{10}, -SO_{2}R_{10} o -SO_{2}NR_{10}R_{11}.
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, donde cada grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo está sustituido con al menos un grupo de (ii) y está sustituido con 0 o 1 o más de (i) e (iii).
O, R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo o un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, donde cada grupo heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo está sustituido con 0 o 1o más sustituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii).
O, R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, donde los grupos heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo forman parte de un sistema bicíclico con un carbociclo o heterociclo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o espiro, y están sustituidos con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii), donde R_{7} no es 5H-furo[2,3-c]pirrol-5-ilo].
O, R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 5 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno, con la condición de que cuando R_{7} sea una piperazina puenteada por 2,5 metileno esté sustituida con al menos un grupo de (ii) o (iii).
Donde:
(i) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C_{1}-C_{2}alquilo, hidroxiC_{1}-C_{2}alquilo, aminoC_{1}-C_{2}alquilo, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino y -CH_{2}CH_{2}F,
(ii) se elige entre oxo, ciano, C_{3}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}alquinilo, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo, mono- y di-(C_{3}-C_{6}alquilo)(C_{0}-C_{4}alquil)amino, di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- y di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado), (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{2}haloalquilo diferente de -CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, (C_{3}-C_{7}ciclo-
alquilo)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidril-O-, (C_{4}-C_{7}cicloalquenil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (aril)
C_{0}-C_{6}carbohidrilo, (aril)C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{2}-C_{6} heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (heteroaril)C_{0}-C_{6}carbohidrilo aparte de pirimidin-2-ilo sin sustituir, C_{1}-C_{6}alquiltio, =NR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)NR_{10}R_{11}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)NH_{2}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)NR_{10}(C_{1}-C_{4}alquil), -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)OR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)R_{11} aparte de -N(CH_{2}CH_{3})(C=O)CF_{3}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)OR_{11} aparte de -NH(C=O)OC_{1}-C_{6}alquil), -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)(C_{1}-C_{4}alquil)NR_{11}(C=O)O-R_{12},
-(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)N=NR_{13}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{3}R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(S=O)OR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{2}R_{13}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{2}NR_{10}R_{11} y -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}SO_{2}R_{13}; y
(iii) se elige entre -OR_{D}, -(C=O)R_{D}, -SO_{2}R_{D}, -SO_{3}R_{D}, -NR_{10}SO_{2}R_{D}, donde R_{D} es C_{1}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (aril)C_{0}-C_{2}alquilo, o (heteroaril)C_{0}-C_{2}alquilo; donde cada uno de (ii) aparte de oxo y ciano y cada uno de (iii) está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{4}alcoxicarbonilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}ciclo-
alquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, C_{2}-C_{4}alcanoilo y fenilo.
A_{8} es N o CR_{8}.
R_{8} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro o -NHNH_{2}.
O, R_{8} es C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, mono-, di- o tri-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo, C_{1}-C_{4}alquiléster, C_{1}-C_{2}haloalquilo o C_{1}-C_{2}haloalcoxi; cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxi, amino, halógeno, oxo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino.
R_{9} es C_{1}-C_{8}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi y C_{2}-C_{4}alcanoilo.
La invención estipula además compuestos y sales de fórmula I y fórmula II en los cuales las variables (por ej. A_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, etc.) tienen definiciones diferentes de las establecidas antes. Realizaciones en las cuales se cumplen una o más de las condiciones siguientes están incluidas en la invención.
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La variable A_{1}
(1) A_{1} es S; por ej, compuestos y sales de fórmula III y fórmula IV están incluidos en este documento.
11
(2) A_{1} es SO; por ej, compuestos y sales de fórmula V y VI están incluidos en este documento:
12
(3) A_{1} es SO_{2}; por ej, compuestos y sales de fórmula VII y VIII están incluidos en este documento.
13
(4) A_{1} es O; por ej, compuestos y sales de fórmula IX y X están incluidos en este documento.
14 
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La variable R_{2} (compuestos y sales de fórmula I)
(1) R_{2} es hidrógeno, o R_{2} es C_{1}-C_{6}alquilo o (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con al menos un sustituyente elegido entre hidroxi, amino, -COOH, -(C=O)NR_{10}OR_{11}, y -CONH_{2}; y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino, y C_{2}-C_{4}alcanoilo.
(2) R_{2} es hidrógeno.
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La variable R_{3} (compuestos y sales de fórmula II)
(1) R_{3} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{2}-C_{6}alcanoilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y di-C_{1}-C_{2}alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(2) R_{3} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{2}-C_{6}alcanoilo.
(3) R_{3} es hidrógeno.
(4) R_{3} es C_{1}-C_{2}alquilo.
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La variable R5
(1) R_{5} es hidrógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, o mono- o di-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo.
(2) R_{5} es hidrógeno, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, o mono- o di-C_{1}-C_{2}alquilhidrazinilo.
(3) R_{5} es hidrógeno.
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La variable R6
(1) R_{6} es hidrógeno, halógeno o amino.
(2) R_{6} es fluoro o hidrógeno.
(3) R_{6} es fluoro.
(4) R_{6} es fluoro, y A_{8} es CR_{8} donde R_{8} es metoxi.
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La variable R7
(1) R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, cada uno de los grupos heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo está sustituido con al menos un grupo de (ii) y está sustituido con 0 o 1 o más de (i) o (iii); o
R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo,
que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, donde cada grupo heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii); o
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un carbociclo o heterociclo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o espiro, y que está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii); o R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 5 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno, con la condición de que cuando R_{7} sea una piperazina puenteada por 2,5 metileno esté sustituida con al menos un grupo de (ii).
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En esta definición de R_{7}
(i) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C_{1}-C_{2}alquilo, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino y -CH_{2}CH_{2}F;
(ii) se elige entre ciano, oxo, C_{3}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}alquinilo, (C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo, mono- y di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino, di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado), (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{2}haloalquilo aparte de -CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alcoxi, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{6}alquiltio, =NR_{10}, -(C_{0}-C_{4}
alquil)(C=O)R_{10}; y
(iii) se elige entre -OR_{D}, -(C=O)R_{D}, -SO_{2}R_{D}, -SO_{3}R_{D}, -NR_{10}SO_{2}R_{D}, donde R_{D} es C_{1}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (aril)C_{0}-C_{2}alquilo o (heteroaril)C_{0}-C_{2}alquilo. Donde cada uno de (ii) y (iii) está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, C_{2}-C_{4}alcanoilo y fenilo.
(2) R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, cada uno de los cuales está sustituido con al menos un grupo de (ii) y está sustituido con 0 o 1 o más de (i) e (iii).
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En esta definición de R_{7}
(i) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C_{1}-C_{2}alquilo, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino y -CH_{2}CH_{2}F;
(ii) se elige entre oxo y ciano, C_{3}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}alquinilo, (C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo, mono- y di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino, di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado), (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{2}haloalquilo aparte de -CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, (C_{3}-C_{7}ciclo-
alquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alcoxi, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{6}alquiltio, =NR_{10} y
-(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}; y
(iii) se elige entre -OR_{D}, -(C=O)R_{D}, -SO_{2}R_{D}, -SO_{3}R_{D}, -NR_{10}SO_{2}R_{D}, donde R_{D} is C_{1}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (aril)C_{0}-C_{2}alquilo y (heteroaril)C_{0}-C_{2}alquilo. Donde cada uno de (ii) aparte de oxo y ciano y cada uno de (iii) está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, C_{2}-C_{4}alcanoilo y fenilo.
(3) R_{7} es un heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros unido por nitrógeno, que tiene de 0 a 1 átomo de nitrógeno adicional, donde dicho heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros unido por nitrógeno está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de (i) y un sustituyente de (ii).
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En esta realización
(i) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, hidroxiC_{1}-C_{2}alquilo, aminoC_{1}-C_{2}alquilo y ciano, y
(ii) se elige entre oxo, ciano, C_{3}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, (C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo, mono- y di-(C_{3}-C_{6}alquil)
(C_{0}-C_{4}alquil)amino, di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado), (C_{3}-C_{7}
cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{2}haloalquilo aparte de -CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}
alquilo, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, =NR_{10} y -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}. Donde cada uno de (ii) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, oxo, -C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(4) R_{7} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo sustituido con al menos un grupo de (ii) y sustituido con 0 o uno o más grupos de (i) e (iii). En este documento (i) e (iii) tienen las definiciones establecidas antes.
(5) R_{7} es un grupo pirrolidinilo o piperazinilo sustituido con un grupo (ii) y 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo o trifluorometoxi, donde (ii) es oxo, ciano, C_{2}-C_{4}alcanoilo o (ii) C_{3}-C_{7}cicloalquilo sustituido con 0 o 1 sustituyente C_{1}-C_{2}alquilo o amino, o (ii) es C_{3}-C_{6}alquilo, di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado), o (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre amino, hidroxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino y (heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino
(6) R_{7} es un grupo pirrolidinilo o piperazinilo sustituido con un grupo (ii) y opcionalmente sustituido con 1 sustituyente metilo o halógeno donde (ii) es C_{3}-C_{7}cicloalquilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente amino, o (ii) es C_{3}-C_{6}alquilo sustituido con1 sustituyente amino, hidroxi, C_{3}-C_{7}cicloalquilo o (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, o (ii) es o di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado) o (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 C_{3}-C_{7}cicloalquilo.
(7) R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e)
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15 
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en el cual R_{15} es (ii); y R_{16} es 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente entre cloro, fluoro, metilo, metoxi, aminometilo, aminoetilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
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(8) R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e) en el cual
R_{15} es oxo o ciano; o
R_{15} es C_{3}-C_{7}cicloalquilo sustituido con 0 o 1 sustituyente C_{1}-C_{2}alquilo o amino, o
R_{15} es C_{3}-C_{6} alquilo, d_{1}-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado), o (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre amino, hidroxi y (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo; o
R_{15} es mono- o di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino, o
R_{15} es =NR_{10} o -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, o -(C_{0}-C_{4}alquil)NCH_{3}(C=O)OR_{11}, donde cada R_{10} y R_{11} son hidrógeno o C_{1}-C_{4}alquilo.
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(9) R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e) en el cual
R_{15} es C_{3}-C_{7}cicloalquilo sin sustituir o sustituido con un sustituyente amino, o R_{15} es C_{3}-C_{6} alquilo, di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado) o (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre amino, hidroxi y (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo.
R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre cloro, fluoro y metilo.
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(10) R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e) en el cual
R_{15} es ciclopropilo sustituido con amino, o R_{15} es C_{3}-C_{6}alquilo sustituido con amino o C_{3}-C_{5}cicloalquilamino, o R_{15} es mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo.
R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre cloro, fluoro y metilo.
\newpage
(11) R_{7} es un grupo de fórmula
16
17
(12) R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por N sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, y 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, cada uno de los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii). En este documento (i), (ii) e (iii) tienen las definiciones establecidas antes.
(13) R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por N sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, cada uno de los grupos heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(14) R_{7} es C_{1}-C_{4}alquilamino sustituido con un piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tienilo, pirrolidinilo, furanilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(15) R_{7} es C_{1}-C_{2}alquilamino sustituido con piridilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, metilo y metoxi.
(16) R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un carbociclo o heterociclo de 3 a 7 miembros en orientación fusionada o espiro, y que está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii). En este documento (i) e (iii) tienen las definiciones establecidas antes.
(17) R_{7} es un grupo de fórmula
18
donde R_{17} es hidrógeno, cloro, fluoro, amino, metilo, etilo, metoxi, C_{1}-C_{6}alquilo sustituido con amino o hidroxi, mono- y di-(C_{0}-C_{4}alquil)amino; =NR_{10} o -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, donde cada R_{10} es hidrógeno o C_{1}-C_{4}alquilo.
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(18) R_{7} es un heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 5 o 6 miembros, que tiene 0 o 1 átomo de nitrógeno adicional, donde el heterocicloalquilo unido por nitrógeno que tiene 5 o 6 miembros es parte de un sistema bicíclico que tiene un C_{3}-C_{6} cicloalquilo fusionado o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros fusionado que contiene 1 átomo de nitrógeno, donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de (i) e (ii).
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En esta realización
(i) se elige entre halógeno, hidroxi y amino, y
(ii) se elige entre C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, (C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, =NR_{10} y -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}. Cada uno de (ii) está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, oxo, -C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
En algunas realizaciones el heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 5 o 6 miembros que es parte de un sistema bicíclico es un pirrolidinilo o piperidinilo y está fusionado a un C_{3}-C_{6}cicloalquilo, pirrolidinilo o piperidinilo; donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, metilo o metoxi.
En algunas de estas realizaciones el sistema bicíclico es un sistema 3-aza-biciclo[3.1.0]hexanilo o un octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo.
(19) R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 5 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno, con la condición de que cuando R_{7} sea una piperazina puenteada por 2,5 metileno esté sustituida con al menos un grupo de (ii) o (iii) (otros grupos R_{7} de esta realización están opcionalmente sustituidos con uno o más de (i), (ii) e (iii). En este documento (i), (ii) e (iii) tienen las definiciones establecidas antes.
(20) R_{7} es un piperidinilo puenteado o un piperazinilo puenteado, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de (i) e (ii).
En esta realización (i) se elige entre halógeno, hidroxi y amino; y (ii) se elige entre oxo, ciano, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, (C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, =NR_{10} y -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}. Cada uno de (ii) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, oxo, -C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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(21) R_{7} es un piperidinilo puenteado o un piperazinilo puenteado, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo y C_{1}-C_{2}alcoxi.
(22) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S donde dicho heterocicloalquilo R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b), donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}halquilo, C_{1}-C_{6}alquitio, C_{2}-C_{6}alcanoilo, (mono- o di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}ciclo-
alquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo.
Donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, -C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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(23) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 4, 5 o 6 miembros, que tiene 0 o 1 átomos de N, S u O adicionales, donde el heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 4, 5 o 6 miembros está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente (b), donde (a) y (b) tienen las definiciones establecidas
antes.
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(24) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de uno o más de (a) y 0 o 1 sustituyente de (b), donde (a) y (b) tienen las definiciones establecidas antes.
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(25) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo piperazinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de uno o más de (a) y 0 o 1 sustituyente de (b); donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y
(b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo (mono- y di-C_{1}-C_{4}alquil)amino
C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo sustituido con amino, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo o (C_{3}-C_{7}
cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
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(26) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo pirrolidinilo, que está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de uno o más de (a) y 0 o 1 sustituyente de (b), donde (a) y (b) pueden tener cualquiera de las definiciones establecidas antes para estas variables.
\newpage
(27) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo de (b) y opcionalmente sustituido con 1 sustituyente metilo o halógeno donde (b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo, (mono- y di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo sustituido con amino, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo o (C_{3}-C_{7}cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
(28) R_{8} es metoxi y
R_{7} es
19
Donde R_{15} es (b); y R_{16} es 0 o 1 o más sustituyentes elegidos entre amino, hidroxi, cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; (b) puede tener cualquiera de las definiciones establecidas antes para estas variables.
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(29) Algunos compuestos que cumplen los requisitos de (28) más arriba, R^{15} es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo, (mono- y di-C_{1}-C_{4}alquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo sustituido con amino, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo o (C_{3}-C_{7}cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}
alquilo. En algunos de estos compuestos R_{15} es oxo, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, acetilo, (mono- y di-C_{1}-C_{2}alquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, ciclopropilo sustituido con amino, o (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo; y R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre hidroxi, amino, cloro y metilo.
(30) R_{7} es un grupo de fórmula
20
21
(31) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por N sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S;
Cada R_{7} está sustituido con 0 o 1, o más sustituyentes elegidos independientemente entre (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b), donde (a) y (b) pueden tener las definiciones establecidas antes para estas variables.
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(32) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por N sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 o 8 miembros, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, donde cada grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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(33) R_{8} es metoxi, y R_{7} es C_{1}-C_{4}alquilamino sustituido con un piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(34) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o espiro.
Cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b), donde (a) y (b) tienen las definiciones establecidas antes para estas variables.
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(35) R_{8} es metoxi y R_{7} es un grupo piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, que es parte de un sistema bicíclico que tiene un grupo C_{3}-C_{4}cicloalquilo, dioxolanilo o azetidinilo unido en orientación espiro, donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(36) R_{8} es metoxi y R_{7} es un heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 5 o 6 miembros, que tiene 0 o 1 átomo de nitrógeno adicional, donde el heterocicloalquilo unido por nitrógeno que tiene 5 o 6 miembros es parte de un sistema bicíclico que tiene un C_{3}-C_{6} cicloalquilo fusionado o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros fusionado que contiene 1 átomo de nitrógeno, donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(37) R_{7} es un sistema cíclico octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo que está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, metilo o metoxi.
(38) R_{8} es metoxi y R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 6 miembros, 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno. Cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b), donde (a) y (b) pueden tener cualquiera de las definiciones establecidas antes para estas variables.
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La variable A_{8}
(1) A_{8} es nitrógeno.
(2) A_{8} es CR_{8}.
(3) A_{8} es CR_{8}, y R_{8} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo o C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(4) A_{8} es CR_{8}, y R_{8} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
(5) A_{8} es CR_{8}, y R_{8} es hidrógeno, halógeno o C_{1}-C_{2}alcoxi.
(6) A_{8} es CR_{8} y R_{8} es hidrógeno o metoxi.
(7) A_{8} es CR_{8} y R_{8} es metoxi.
(8) R_{6} es fluoro y R_{8} es metoxi.
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La variable R_{9}
(1) R_{9} es C_{1}-C_{8}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{2}-C_{4}alcanoilo, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}halo-
alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2} haloalcoxi.
(2) R_{9} es C_{1}-C_{ 4}alquilo, ciclopropilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(3) R_{9} es C_{1}-C_{4}alquilo o ciclopropilo, o
(4) R_{9} es fenilo sustituido con 2 sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(4) R_{9} es etilo, t-butilo, ciclopropilo o 2,4-difluorofenilo.
(5) R_{9} es ciclopropilo.
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Cualquiera de las condiciones anteriores se puede combinar, en tanto resulten compuestos estables de fórmula I (o un tautómero o subfórmula de estos). Por ejemplo la invención incluye compuestos de fórmula III (una subfórmula de la fórmula I), en la cual se cumple la condición (3) para la variable R_{5}, se cumple la condición (2) para la variable R_{6}, se cumple la condición (8) para la variable R_{7}, se cumple la condición (7) para la variable A_{8} y se cumple la condición (4) para la variable R_{9}, es decir la invención incluye compuestos de fórmula III
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22 
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y sus sales farmacéuticamente aceptables en las cuales las variables R_{5} a R_{9} tienen las definiciones siguientes.
R_{5} es hidrógeno (3).
R_{6} es su fluoro o hidrógeno (2).
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R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e)
23
24
Donde:
R_{15} es oxo o ciano, o
R_{15} es C_{3}-C_{7}cicloalquilo sustituido con 0 o 1 sustituyente C_{1}-C_{2}alquilo o amino, o
R_{15} es C_{3}-C_{6}alquilo o mono- o di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre amino, hidroxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino y (heterocicloalquilo)C_{0}-C_{2}alquilamino; o
R_{15} es mono- o di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino, o
R_{15} es =NR_{10} o -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, o -(C_{0}-C_{4}alquil)NCH_{3}(C=O)OR_{11}, donde cada R_{10} y R_{11} son hidrógeno o C_{1}-C_{4}alquilo.
R_{16} es 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente entre cloro, fluoro, metilo, metoxi, aminometilo, aminoetilo, trifluorometilo y trifluorometoxi (8).
A_{8} es CR_{8} y R_{8} en metoxi (7); y
R_{9} es etilo, t-butilo, ciclopropilo; o 2,4-difluorofenilo (4).
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Ciertos compuestos de fórmula I y fórmula II poseen una potente actividad antibacteriana, antifúngica y/o antiprotozoaria. Compuestos particulares de la invención tienen una concentración inhibitoria mínima (CIM) de 64 \mug/ml o menos contra Staphyloccocus aureus y/o Eschericia coli en un ensayo estándar para determinar la CIM de un compuesto contra estas bacterias, como el ensayo provisto en el ejemplo 9 más adelante. Compuestos preferidos de fórmula I y II tienen valores de CIM de 10 \mug/ml o menos contra Staphyloccocus aureus y/o Eschericia coli. Los compuestos más preferidos de fórmula I y II tienen valores de CIM de 4 \mug/ml o menos, o incluso más preferentemente de 1 \mug/ml o menos, contra Staphyloccocus aureus y/o Eschericia coli.
Ciertos compuestos de fórmula I y fórmula II son antimicrobianos selectivos; que tienen la capacidad de eliminar o inhibir el crecimiento o la reproducción de organismos microbianos, pero no tienen efecto o tienen muy poco efecto sobre las células de peces, anfibios, reptiles, aves o mamíferos. La selectividad de los compuestos de fórmula I y de fórmula II puede ser evaluada determinando la CC_{50} (la concentración a la cual son eliminadas el 50% de las células) para células cultivadas de un animal superior, como peces, reptiles, anfibios, aves o mamíferos. Ciertos compuestos de la invención tienen una CC_{50} superior a 100 micromolar para células de mamíferos. Ciertos compuestos de la invención tienen una CC_{50} superior a 100 micromolar para hepatocitos humanos cultivados, y también tienen valores de CIM de 64 \mug/ml o menos, preferentemente de 10 \mug/ml o menos, o más preferentemente de 4 \mug/ml o menos, o aún más preferentemente de 1 \mug/ml o menos contra Staphyloccocus aureus y/o Eschericia coli.
Sin desear adherirnos a ninguna teoría en particular se cree que las propiedades antimicrobianas de los compuestos de fórmula I y de fórmula II se deben a la capacidad de esos compuestos para inhibir la actividad de la ADN girasa microbiana pero sin tener efecto o teniendo muy poco efecto sobre la enzima análoga, topoisomerasa II, presente en los organismos superiores. Ciertos compuestos preferidos de la invención son 100 veces o más, más selectivos para la ADN girasa bacteriana que para la topoisomerasa II de los mamíferos, particularmente la humana.
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Compuestos con mayor rango terapéutico
Se descubrió inesperadamente que la sustitución de los compuestos de fórmula I y fórmula II con un sustituyente metoxi en la posición R_{8} aumenta la actividad antimicrobiana del compuesto contra la bacteria Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en tanto que disminuye simultáneamente la toxicidad celular del compuesto. El aumento de la actividad del compuesto simultáneamente con la disminución de la toxicidad del mismo provee a los compuestos de fórmula I y fórmula II en los cuales R_{8} es metoxi de un mayor rango terapéutico; es decir que el rango de dosis de dichos compuestos que producirá efectos beneficiosos sin efectos colaterales perjudiciales es mayor. La actividad antimicrobiana se determina usando un ensayo estándar para determinar la CIM de un compuesto contra una cepa de la bacteria Staphylococcus aureus resistente la meticilina, como el ensayo que se provee en el ejemplo 9 más adelante. El rango terapéutico se determina utilizando un ensayo estándar de citotoxicidad como el ensayo con azul de Alamar que se provee en el ejemplo 10.
La tabla I proporciona una comparación de la actividad antimicrobiana y la toxicidad celular de varios compuestos descritos en este documento con y sin el sustituyente metoxi en la posición R_{8}.
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Preparaciones antimicrobianas y farmacéuticas 
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La invención estipula composiciones antimicrobianas, que incluyen composiciones antibacterianas, que contienen un compuesto o una de sus sales de fórmula I o fórmula II, junto con un portador, diluyente o excipiente.
En ciertas realizaciones la invención estipula composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto o una de sus sales de fórmula I o fórmula II, junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular como cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, como un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico o una solución oftálmica.
Los compuestos y las sales de fórmula I y fórmula II se pueden administrar como el compuesto químico puro, pero se administran preferentemente como una composición o formulación farmacéutica. En consecuencia, la invención estipula formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I o fórmula II, junto con uno o más portadores, excipientes, adyudantes, diluyentes u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmulas generales I y II se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o pulverización, sublingualmente, transdérmicamente, mediante administración bucal, rectalmente, como una solución oftálmica, o por otros medios, como formulaciones en formas farmacéuticas que contienen portadores, excipientes, adyudantes y vehículos convencionales, atóxicos y farmacéuticamente aceptables.
Además del compuesto en cuestión, las composiciones de la invención pueden contener un portador farmacéuticamente aceptable, uno o más rellenos sólidos o líquidos compatibles y diluyentes o sustancias encapsulantes, que sean adecuados para la administración a un animal. Los portadores deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja que los hagan adecuados para la administración al animal que está siendo tratado. El portador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos en sí mismo. La cantidad de portador empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis del compuesto.
Los ejemplos de portadores o sus componentes farmacéuticamente aceptables son azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; polioles como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, como los TWEEN; humectantes, como laurilsulfato de sodio; colorantes; saborizantes; agentes para compresión, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua apirógena; solución salina isotónica; y soluciones amortiguadoras de fosfato.
En particular, los portadores farmacéuticamente aceptables para administración sistémica incluyen, azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones amortiguadoras de fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua apirógena. Los portadores preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo.
Se pueden incluir principios activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
Concentraciones eficaces de uno o más de los compuestos de la invención inclusive sus sales, ésteres u otros derivados farmacéuticamente aceptables se mezclan con un portador, excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente adecuado. En los casos en que los compuestos tienen una solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos son conocidos por los expertos, e incluyen, pero no exclusivamente, el uso de cosolventes como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de surfactantes como Tween, o la disolución en solución acuosa de bicarbonato de sodio. Los derivados de los compuestos, como las sales de los compuestos o los profármacos de los compuestos también se pueden usar en la formulación de composiciones farmacéuticas eficaces.
En el momento de la mezcla o adición del compuesto o los compuestos de fórmula I y/o formula II, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o análogos. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, por ejemplo el modo de administración deseado y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo elegido. La concentración eficaz suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, el trastorno o la afección en tratamiento puede ser determinada empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general I y/o II pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes como edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar y elegantes desde el punto de vista farmacéutico.
La formulación oral contiene entre 0.1 y 99% de un compuesto de la invención y habitualmente al menos aproximadamente 5% (% en peso) de un compuesto de la presente invención. Algunas realizaciones contienen entre aproximadamente 25% y aproximadamente 50% o entre 5% y 75% de un compuesto de la invención.
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Formulaciones líquidas
Los compuestos de la invención se pueden incorporar en preparaciones orales líquidas como, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires. Por otra parte, formulaciones que contienen estos compuestos pueden ser presentadas como productos secos para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes de suspensión (por ej., jarabes de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas hidrogenadas comestibles), emulsionantes (por ej., lecitina, monooleato de sorbitán o acacia), vehículos no acuosos, que pueden comprender aceites comestibles (por ej., aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres de sililo, propilenglicol y alcohol etílico), y conservantes (por ej., p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico).
Las composiciones administradas oralmente también pueden incluir soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, gránulos, elixires, tinturas, jarabes y análogos. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de dichas composiciones son bien conocidos en el área. Las formulaciones orales pueden contener conservantes, saborizantes, edulcorantes, como sacarosa o sacarina, enmascaradores del sabor y colorantes.
Los componentes típicos de los portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones comprenden etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Los jarabes y elixires se pueden formular con edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente.
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Suspensiones
Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos comprenden metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los humectantes típicos comprenden lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos comprenden metil parabeno y benzoato de sodio.
Las suspensiones acuosas contienen el o los principios activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Este tipo de excipientes son agentes de suspensión, como por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; dispersantes o humectantes que pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina, o productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como por ejemplo, polioxietilensorbitol, o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil o n-propil p-hidroxibenzoato.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como por ejemplo parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar edulcorantes y saborizantes como los mencionados antes para proporcionar preparaciones agradables al paladar. Estas composiciones se pueden conservar agregando un antioxidante como ácido ascórbico.
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Emulsiones
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monoleato de sorbitán y productos de condensación de los ésteres parciales mencionados con óxido de etileno, por ejemplo monoleato de polioxietilensorbitán.
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Polvos dispersables
Los polvos dispersables y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante agregado de agua proporcionan el principio activo mezclado con un dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los mencionados anteriormente.
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Comprimidos y cápsulas
Los comprimidos comprenden típicamente adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, por ejemplo carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar deslizantes como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se pueden agregar colorantes, como los colorantes FD&C, para el aspecto. Los edulcorantes y saborizantes, como aspartamo, sacarina, mentol, menta y sabores frutales, son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas (inclusive las formulaciones de liberación cronometrada y de liberación sostenida) contienen típicamente uno o más diluyentes sólidos mencionados antes. La selección de los componentes portadores depende a menudo de consideraciones secundarias como sabor, costo y estabilidad en el almacena-
miento.
Dichas composiciones también se pueden recubrir por métodos convencionales, típicamente recubrimientos dependientes del pH o el tiempo, de modo que el compuesto en cuestión se libere en el tracto gastrointestinal en las cercanías de la aplicación tópica deseada, o en distintos momentos para prolongar la acción deseada. Dichas formas farmacéuticas incluyen típicamente, pero no exclusivamente, uno o más de: acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y laca.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que se mezcla el principio activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
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Formulaciones inyectables y parenterales
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con las técnicas conocidas en el área utilizando los dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se mencionaron antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente atóxico, aceptable para uso parenteral, como por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos, estériles, como solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando que incluye los mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables. Los compuestos de fórmula I y fórmula II se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. La administración parenteral comprende las inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, la inyección intratecal o las técnicas de infusión. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En forma conveniente, se pueden disolver en el vehículo, adyuvantes como anestésicos locales, conservantes y agentes amortiguadores. En las composiciones para administración parenteral el portador consiste en al menos 90% en peso de la composición total.
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Supositorios
Los compuestos de fórmula I y fórmula II también se pueden administrar como supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas corrientes pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se derrita en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
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Formulaciones tópicas
Los compuestos de la invención se pueden formular para la aplicación local o tópica, como para la aplicación tópica a la piel y las membranas mucosas, como en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para la aplicación ocular o para la aplicación intracisternal o intraespinal. Las composiciones tópicas de la presente invención pueden estar en cualquier forma incluidas, por ejemplo, soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches, limpiadores, cremas humectantes, aerosoles, parches cutáneos y análogos.
Dichas soluciones se pueden formular como soluciones isotónicas de 0.01%-10%, de pH aproximadamente 5-7, con sales adecuadas. Los compuestos de la invención también se pueden formular para administración transdérmica como un parche transdérmico.
Las composiciones tópicas que contienen el principio activo también se pueden mezclar con diversos materiales portadores bien conocidos en el área, como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, vitaminas A y E, aceites, aceite mineral, propilenglicol, miristil propionato de PPG-2 y análogos.
Otros materiales adecuados para usar en portadores tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes, humectantes, espesantes y polvos. Los ejemplos de cada uno de esos tipos de materiales, que se pueden utilizar solos o como mezclas de uno o más materiales, son los siguientes:
Emolientes, como alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de iso-propilo, ácido esteárico, palmitato de iso-butilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de iso-propilo, palmitato de iso-propilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de arachis, aceite de castor, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lauril lactato, miristil lactato, oleato de decilo y miristato de miristilo; propelentes, como propano, butano, iso-butano, dimetil éter, dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes, como alcohol etílico, cloruro de metileno, iso-propanol, aceite de castor, éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano; humectantes, como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina; y polvos, como tiza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquil amonio, esmectitas de trialquil aril amonio, silicato de aluminio y magnesio químicamente modificado, arcilla montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumado, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sódica y monoestearato de etilenglicol.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar tópicamente en forma de sistemas de administración de liposomas, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
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Otras formulaciones
Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos en cuestión incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Dichas composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de relleno solubles como sacarosa, sorbitol y manitol, y aglutinantes como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden incluir los deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y saborizantes dados a conocer antes.
Las composiciones para inhalación se pueden proporcionar típicamente en forma de una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un propelente convencional (por ej., diclorodifluorometano o triclorofluorometano).
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Componentes adicionales
Las composiciones de la presente invención también pueden contener opcionalmente un potenciador de la actividad. El potenciador de la actividad se puede elegir entre una amplia diversidad de moléculas que actúan de diferentes maneras para potenciar los efectos antimicrobianos de los compuestos de la presente invención. Las clases particulares de potenciadores de la actividad incluyen potenciadores de la penetración en la piel y potenciadores de la absorción.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener otros principios activos que se pueden elegir entre una amplia variedad de moléculas, que actúan de diferente manera para potenciar los efectos antimicrobianos o terapéuticos de un compuesto de la presente invención. Estos otros principios activos opcionales, cuando están presentes, se emplean típicamente en las composiciones de la invención a un nivel que varía entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 15%. Algunas realizaciones contienen entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 10% en peso de la composición. Otras realizaciones contienen entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5% en peso de la composición.
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Formulaciones embaladas
La invención incluye formulaciones farmacéuticas embaladas. Dicha formulaciones embaladas incluyen una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos o sales de fórmula I o fórmula II en un envase, e instrucciones de uso de la composición para tratar un animal (típicamente un paciente humano) que sufre de una infección por un microorganismo o prevenir la infección por un microorganismo en un animal.
Las instrucciones pueden ser instrucciones de uso de las composiciones para tratar una infección bacteriana, micoplasmática o protozoaria. Por ejemplo la instrucciones pueden ser instrucciones de uso de la composición para tratar una infección del aparato urinario o genital, como pielonefritis, infecciones gonocócicas de cuello de útero, cistitis, infecciones uretrales por clamidia, infecciones de cuello de útero por clamidia, infecciones gonocócicas uretrales y prostatitis, una infección respiratoria, como infecciones de las vías respiratorias bajas, sinusitis aguda, exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, neumonía extrahospitalaria y neumonía nosocomial, infecciones cutáneas, como infecciones en la estructura de la piel, impétigo, foliculitis, forúnculos, síndrome de la piel escaldada y celulitis, y otras infecciones como infecciones óseas, infecciones articulares, diarrea infecciosa, fiebre tifoidea, infecciones intraabdominales, o infecciones ginecológicas, inclusive síndrome de choque tóxico, infecciones pélvicas e infecciones post quirúrgicas. Las instrucciones pueden ser instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufre de una infección bacteriana, como una infección por S. aureus.
Todos los compuestos precedentes de la invención pueden ser administrados solos o como mezclas, y las composiciones pueden además incluir otros fármacos o excipientes según sea adecuado para la indicación.
La invención incluye compuestos para usar en métodos de prevención y tratamiento de infecciones por microorganismos, particularmente infecciones bacterianas y protozoarias, mediante administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula I y de fórmula II a un animal que corre riesgo de sufrir una infección por un microorganismo o que sufre de una infección por un microorganismo. El animal puede ser un pez, un anfibio, un reptil o un ave, pero es preferentemente un mamífero. Se prefieren particularmente los compuestos para usar en métodos de tratamiento y prevención de infecciones por microorganismos, en ganado, animales de compañía y pacientes humanos.
Los compuestos dados a conocer en este documento son útiles para prevenir y tratar las infecciones bacterianas en animales. Además los compuestos de la invención se pueden usar para tratar diversas afecciones que no son atribuidas a infecciones bacterianas. Éstas incluyen enfermedades y trastornos causados por infecciones fúngicas, infecciones micoplasmáticas, infecciones protozoarias u otras afecciones que involucran organismos infecciosos.
En algunas circunstancias una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o fórmula II puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de la infección por el microorganismo. Alternativamente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I puede ser una cantidad suficiente para reducir significativamente la cantidad de microorganismo o de anticuerpos contra el microorganismo, detectables en los tejidos o líquidos corporales del paciente.
Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de tratamiento que implican inhibir la replicación del microorganismo in vivo, en un animal que corre riesgo de infección por un microorganismo o que sufre dicha infección, mediante administración de una concentración suficiente de un compuesto de fórmula I o fórmula II para inhibir la supervivencia bacteriana in vitro. Por "concentración suficiente" de un compuesto administrado a un paciente se debe entender la concentración del compuesto disponible en el sistema del animal para prevenir o combatir la infección. Dicha concentración puede ser verificada experimentalmente, por ejemplo ensayando la concentración sanguínea del compuesto, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad. La cantidad de un compuesto suficiente para inhibir la supervivencia bacteriana in vitro se puede determinar con un ensayo convencional de supervivencia bacteriana como el ensayo de Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) dado a conocer en el ejemplo 9, más adelante.
La invención también incluye compuestos de fórmula I y fórmula II para usar en tratamientos profilácticos. En el contexto de un tratamiento profiláctico o preventivo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente para disminuir significativamente el riesgo del animal tratado de contraer una infección por un microorganismo.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar y prevenir trastornos infecciosos. Éstos incluyen por ejemplo: infecciones oculares como conjuntivitis; infecciones del aparato urinario y genital, como infecciones del aparato urinario complicadas, infecciones agudas del aparato urinario e infecciones genitales, como pielonefritis, infecciones gonocócicas de cuello de útero, cistitis, infecciones uretrales por clamidia, infecciones de cuello de útero por clamidia, infecciones gonocócicas uretrales y prostatitis, infecciones respiratorias, como infecciones de las vías respiratorias bajas, sinusitis aguda, exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, neumonía extrahospitalaria y neumonía nosocomial, infecciones cutáneas, como infecciones en la estructura de la piel, impétigo, foliculitis, forúnculos, síndrome de la piel escaldada y celulitis, y otras infecciones como infecciones óseas, infecciones articulares, diarrea infecciosa, fiebre tifoidea, infecciones intraabdominales, infecciones ginecológicas, inclusive síndrome de choque tóxico, infecciones pélvicas e infecciones post quirúrgicas.
Los compuestos dados a conocer son útiles para tratar infecciones causadas por los microorganismos siguientes:
Microorganismos aerobios grampositivos: Incluidos, pero no exclusivamente, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (incluso S. aureus resistente a la meticilina), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus haemolyticus y Staphylococcus hominis.
Microorganismos aerobios gramnegativos: Incluidos, pero no exclusivamente, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Acinetobacter Iwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica y H. Pylorii.
Microorganismos no bacterianos: Mycoplasma, Legionella y Chlamydia.
Niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 0.1 mg a 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas antes (aproximadamente de 0.5 mg a 7 g por paciente por día). La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del huésped tratado y del modo específico de administración. Las formas de dosificación contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y 500 mg de un principio activo.
La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto utilizado y de la enfermedad particular tratada. No obstante, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos infecciosos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos y se prefiere particularmente un régimen de dosificación de 1 o 2 veces al día.
Sin embargo, se comprenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente en particular, dependerá de una diversidad de factores incluidos la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, la hora de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando.
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Administración de una combinación
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles combinados con otros principios activos farmacéuticos como antibacterianos, antivirales, antifúngicos, antiinflamatorios, interferón, inhibidores de la bomba de eflujo, e inhibidores de la beta-lactamasa. Los antibióticos incluyen todas las moléculas que tienden a prevenir, inhibir o destruir la vida y como tales, incluyen antibacterianos, antifúngicos, antivirales y antiparasitarios.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden formas farmacéuticas individuales que contienen un compuesto de fórmula I y/o fórmula II y uno o más de otros principios activos, formas farmacéuticas que contienen más de un compuesto de fórmula I y/o fórmula II, y la administración por separado de un compuesto de fórmula I y/o fórmula II con otro principio activo.
Los principios activos siguientes, que son útiles en combinaciones de la invención, se pueden aislar de un organismo que produce dicho principio activo, o sintetizar con métodos conocidos por los expertos en química medicinal, o adquirir de una fuente comercial.
Los antibióticos antibacterianos incluyen, pero no exclusivamente, penicilinas, cefalosporinas, carbacefems, cefamicinas, carbapenems, monobactamas, aminoglucósidos, glucopéptidos, quinolonas, tetraciclinas, macrólidos y fluoroquinolonas (consulte la tabla más adelante). Los ejemplos de antibióticos incluyen, pero no exclusivamente, Penicilina G (Nº de reg. CAS: 61-33-6); Meticilina (Nº de reg. CAS: 61-32-5); Nafcilina (Nº de reg. CAS: 147-52-4); Oxacilina (Nº de reg. CAS: 66- 79-5); Cloxacilina (Nº de reg. CAS: 61-72-3); Dicloxacilina (Nº de reg. CAS: 3116-76-5); Ampicilina (Nº de reg. CAS: 69-53-4); Amoxicilina (Nº de reg. CAS: 26787-78-0); Ticarcilina (Nº de reg. CAS: 34787-01-4); Carbenicilina (Nº de reg. CAS: 4697-36-3); Mezlocilina (Nº de reg. CAS: 51481-65-3); Azlocilina (Nº de reg. CAS: 37091-66-0); Piperacilina (Nº de reg. CAS: 61477-96-1); Imipenem (Nº de reg. CAS: 74431-23-5); Aztreonam (Nº de reg. CAS: 78110-38-0); Cefalotina (Nº de reg. CAS: 153-61-7); Cefazolina (Nº de reg. CAS: 25953-19-9); Cefaclor (Nº de reg. CAS: 70356-03-5); Cefamandol-formiato sódico (Nº de reg. CAS: 42540-40-9); Cefoxitina (Nº de reg. CAS: 35607-66-0); Cefuroxima (Nº de reg. CAS: 55268-75-2); Cefonicid (Nº de reg. CAS: 61270-58-4); Cefmetazol (Nº de reg. CAS: 56796-20-4); Cefotetan (Nº de reg. CAS: 69712-56-7); Cefprozil (Nº de reg. CAS: 92665-29-7); Loracarbef (Nº de reg. CAS: 121961-22-6); Cefetamet (Nº de reg. CAS: 65052-63-3); Cefoperazona (Nº de reg. CAS: 62893-19-0); Cefotaxima (Nº de reg. CAS: 63527-52-6); Ceftizoxima (Nº de reg. CAS: 68401-81-0); Ceftriaxona (Nº de reg. CAS: 73384-59-5); Ceftazidima (Nº de reg. CAS: 72558-82-8); Cefepima (Nº de reg. CAS: 88040-23-7); Cefixima (Nº de reg. CAS: 79350-37-1); Cefpodoxima (Nº de reg. CAS: 80210-62-4); Cefsulodina (Nº de reg. CAS: 62587-73-9); Fleroxacina (Nº de reg. CAS: 79660-72-3); Ácido nalidíxico (Nº de reg. CAS: 389-08-2); Norfloxacina (Nº de reg. CAS: 70458-96-7); Ciprofloxacina (Nº de reg. CAS: 85721-33-1); Ofloxacina (Nº de reg. CAS: 82419-36-1); Enoxacina (Nº de reg. CAS: 74011-58-8); Lomefloxacina (Nº de reg. CAS: 98079-51-7); Cinoxacina (Nº de reg. CAS: 28657-80-9); Doxiciclina (Nº de reg. CAS: 564-25-0); Minociclina (Nº de reg. CAS: 10118-90-8); Tetraciclina (Nº de reg. CAS: 60-54-8); Amikacina (Nº de reg. CAS: 37517-28-5); Gentamicina (Nº de reg. CAS: 1403-66-3); Kanamicina (Nº de reg. CAS: 8063-07-8); Netilmicina (Nº de reg. CAS: 56391-56-1); Tobramicina (Nº de reg. CAS: 32986-56-4); Estreptomicina (Nº de reg. CAS: 57-92-1); Azitromicina (Nº de reg. CAS: 83905-01-5); Claritromicina (Nº de reg. CAS: 81103-11-9); Eritromicina (Nº de reg. CAS: 114-07-8); Estolato de eritromicina (Nº de reg. CAS: 3521-62-8); Etil succinato de eritromicina (Nº de reg. CAS: 41342-53-4); Glucoheptonato de eritromicina (Nº de reg. CAS: 23067-13-2); Lactobionato de eritromicina (Nº de reg. CAS: 3847-29-8); Estearato de eritromicina (Nº de reg. CAS: 643-22-1); Vancomicina (Nº de reg. CAS: 1404- 90-6); Teicoplanina (Nº de reg. CAS: 61036-64-4); Cloramfenicol (Nº de reg. CAS: 56-75-7); Clindamicina (Nº de reg. CAS: 18323-44-9); Trimetoprim (Nº de reg. CAS: 738-70-5); Sulfametoxazol (Nº de reg. CAS: 723-46-6); Nitrofurantoína (Nº de reg. CAS: 67-20-9); Rifampin (Nº de reg. CAS: 13292-46-1); Mupirocina (Nº de reg. CAS: 12650-69-0); Metronidazol (Nº de reg. CAS: 443-48-1); Cefalexina (Nº de reg. CAS: 15686-71-2); Roxitromicina (Nº de reg. CAS: 80214-83-1); Co-amoxiclavuanato; combinaciones de Piperacilina y Tazobactam; y sus diversas sales, ácidos, bases y otros derivados.
Los antifúngicos incluyen, pero no exclusivamente, Anfotericina B, Candicidina, Dermostatina, Filipina, Fungicromina, Hachimicina, Hamicina, Lucensomicina, Mepartricina, Natamicina, Nistatina, Pecilocina, Perimicina, Azaserina, Griseofulvina, Oligomicinas, Neomicina, Pirrolnitrina, Siccanina, Tubercidina, Viridina, Butenafina, Naftifina, Terbinafina, Bifonazol, Butoconazol, Clordantoina, Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol, Enilconazol, Fenticonazol, Flutrimazol, Isoconazol, Ketoconazol, Lanoconazol, Miconazol, Omoconazol, Oxiconazol, Sertaconazol, Sulconazol, Tioconazol, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Fluconazol, Itraconazol, Saperconazol, Terconazol, Acrisorcina, Amorolfina, Bifenamina, Bromosalicilcloranilida, Buclosamida, Propionato de calcio, Clorfenesina, Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinato, Diamtazol, Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban, Nifuratel, Yoduro de potasio, Ácido propiónico, Piritiona, Salicilanilida, Propionato de sodio, Sulbentina, Tenonitrozol, Triacetina, Ujotion, Ácido undecilenico y Propionato de cinc.
Los antivirales incluyen, pero no exclusivamente, Aciclovir, Cidofovir, Citarabina, Didesoxiadenosina, Didanosina, Edoxudina, Famciclovir, Floxuridina, Ganciclovir, Idoxuridina, Inosina Pranobex, Lamivudina, MADU, Penciclovir, Sorivudina, Estavudina, Trifluridina, Valaciclovir, Vidarabina, ZaIcitabina, Zidovudina, Acemanano, Acetil-leucina, Amantadina, Amidinomicina, Delavirdina, Foscarnet, Indinavir, Interferón-\alpha, Interferón-\beta, Interferón-\gamma, Ketoxal, Lisozima, Metisazona, Moroxidina, Nevirapina, Podofilotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Ritonavir2, Saquinavir, Estimicina, Estatolon, Tromantadina y Ácido xenazoico.
Los antinflamatorios incluyen, pero no exclusivamente, Ácido enfenámico, Etofenamato, Ácido fIufenámico, Isonixina, Ácido meclofenámico, Ácido mefenámico, Ácido niflúmico, Talniflumato, Terofenamato, Ácido tolfenámico, Aceclofenac, Acemetacina, Alclofenac, Amfenac, Amtolmetin Guacil, Bromfenac, Bufexamac, Cinmetacina, Clopirac, Diclofenac, Etodolac, Felbinac, Ácido fenclózico, Fentiazac, Glucametacina, Ibufenac, Indometacina, Isofezolac, Isoxepac, Lonazolac, Ácido metiazínico, Mofezolac, Oxametacina, Pirazolac, Proglumetacina, Sulindac, Tiaramida, Tolmetina, Tropesina, Zomepirac, Bumadizona, Butibufeno, Fenbufeno, Xenbucina, Clidanac, Ketorolac, Tinoridina, Alminoprofeno, Benoxaprofeno, Bermoprofeno, Ácido buclóxico, Carprofeno, Fenoprofeno, Flunoxaprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Ibuproxam, Indoprofeno, Ketoprofeno, Loxoprofeno, Naproxeno, Oxaprozina, Piketoprofeno, Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido protizínico, Suprofeno, Ácido tiaprofénico, Ximoprofeno, Zaltoprofeno, Difenamizol, Epirizol, Apazona, Benzpiperilona, Feprazona, Mofebutazona, Morazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona, Pipebuzona, Propifenazona, Ramifenazona, Suxibuzona, Tiazolinobutazona, Acetaminosalol, Aspirina, Benorilato, Bromosaligenina, Acetilsalicilato de calcio, Diflunisal, Etersalato, Fendosal, Ácido gentísico, Salicilato de glicol, Salicilato de imidazol, Acetilsalicilato de lisina, Mesalamina, Salicilato de morfolina, Salicilato de I-naftilo, Olsalazina, Parsalmida, Acetilsalicilato de fenilo, Salicilato de fenilo, Salacetamida, Ácido salicilamida O-acético, Ácido salicilsulfúrico, Salsalato, Sulfasalazina, Ampiroxicam, Droxicam, Isoxicam, Lomoxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Ácido épsilon-acetamidocaproico, S-Adenosilmetionina, Ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazac, Bencidamina, alfa-Bisabolol, Bucoloma, Difenpiramida, Ditazol, Emorfazona, Fepradinol, Guaiazuleno, Nabumetona, Nimesulida, Oxaceprol, Paranilina, Perisoxal, Procuazona, Superoxidodismutasa, Tenidap, Zileuton, 21-Acetoxipregnenolona, Alclometasona, Algestona, Amcinonida, Beclometasona, Betametasona, Budesonida, Cloroprednisona, Clobetasol, Clobetasona, Clocortolona, Cloprednol, Corticosterona, Cortisona, Cortivazol, Deflazacort, Desonida, Desoximetasona, Dexametasona, Diflorasona, Diflucortolona, Difluprednato, Enoxolona, Fluazacort, Flucloronida, Flumetasona, Flunisolida, Acetónido de fluocinolona, Fluocinonida, Fluocortin butilo, Fluocortolona, Fluorometolona, Acetato de fluperolona, Acetato de fluprednideno, Fluprednisolona, Flurandrenolida, Propionato de fluticasona, Formocortal, Halcinonida, Propionato de halobetasol, Halometasona, Halopredona Acetal, Hidrocortamato, Hidrocortisona, Etabonato de loteprednol, Mazipredona, Medrisona, Meprednisona, Metilprednisolona, Furoato de mometasona, Parametasona, Prednicarbato, Prednisolona, 25-Dietilamino-acetato de prednisolona, Fosfato sódico de prednisolona, Prednisona, Prednival, Prednilideno, Rimexolona, Tixocortol, Triamcinolona, Acetónido de triamcinolona, Benetónido de triamcinolona y Hexacetónido de triamcinolona.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más inhibidores de la beta-lactamasa cuando se usan en combinación con un antibiótico de la clase de las beta-lactamas, como penicilina o cefalosporinas. Los inhibidores de la beta-lactamasa incluyen, pero no exclusivamente, Ácido clavulánico, Sulbactam, Sultamacilina y
Tazobactam.
Los compuesto de la invención también se pueden combinar con uno o más de los inhibidores de la bomba de eflujo, como inhibidores de la bomba de eflujo de quinazolinona, d-ornitina-d-homofenilalanina-3-aminoquinolina, Phe-Arg-b-naftilamida, propafenona, un inhibidor de la bomba de eflujo de fenotiazina o tioxanteno, 1-aza-9-oxafluorenos, N-[4-[2-(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2(1H)-isoquinolinil)etil]fenil]-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-acridinocarboxamida, reserpina, Milbemicina, Cinchonina, Verapamil, L-fenilalanil-N-2-naftalenil-L-Argininamida (y análogos), 5'-metoxihidnocarpina-D, metilxantinas, FK506, un inhibidor de la bomba de eflujo de ciclosporina, Nocardamina y otros sideróforos, Amiodarona, Ciclosporina A, Ro11-2933 (DMDP), Quinidina, y los isómeros ópticos de Propranolol, Quinina (SQ1) y Quinidina, Quinina-10,11-epóxido, Quercetina, Amitriptilina, derivados de Taxuspina C, Emodina, MC-002434; Agosterol A; Feoforbida; piridoquinolinas como 2,2'-[(2,8,10-trimetilpirido [3,2-g]quinolina-4,6-diil)bis(oxi)]bis[N,N-dimetil-etanamina, Gitonavir y Gemfibrozil.
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Síntesis de compuestos
Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en el área de la síntesis química orgánica. Los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, preparados por métodos conocidos, o están disponibles en el comercio.
Se reconoce que los expertos en el área de la química orgánica pueden llevar a cabo fácilmente manipulaciones corrientes de los compuestos orgánicos sin más orientación.
Los expertos apreciarán fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otras funciones están enmascaradas o protegidas en el compuesto, aumentando así el rendimiento de la reacción y/o evitando cualquier reacción colateral indeseable. A menudo, los expertos utilizan grupos protectores para lograr esos mayores rendimientos o para evitar las reacciones indeseables. Esas reacciones se encuentran en la bibliografía y también forman parte del conocimiento del experto.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluidos diastereoisómeros y enantiómeros, respecto a otro, por ejemplo utilizando materiales de partida, catalizadores o solventes quirales, o se pueden preparar ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereoisómeros y los enantiómeros a la vez (una mezcla racémica). Puesto que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, incluidos diastereoisómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros se pueden separar utilizando métodos conocidos, como mediante el uso, por ejemplo, de sales quirales y cromatografía quiral.
Además, se reconoce que un isómero óptico, incluido un diastereoisómero y un enantiómero, o un estereoisómero, puede tener propiedades más favorables que otro. Cuando en este documento se trata una mezcla racémica, está claramente contemplada la inclusión de ambos isómeros ópticos, inclusive diastereoisómeros y enantiómeros, o un estereoisómero sustancialmente exento del otro.
La invención también incluye todos los isómeros conformacionales y torsionales energéticamente accesibles de los compuestos divulgados.
Esta invención se ilustra aún más mediante los ejemplos siguientes que no deben ser interpretados como limitantes.
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Ejemplos Abreviaturas
Las abreviaturas siguientes se utilizan en los esquemas de reacción y los ejemplos de síntesis siguientes. Esta lista no pretende ser una lista completa de las abreviaturas utilizadas en la solicitud ya que otras abreviaturas corrientes, que son fácilmente comprendidas por los expertos en síntesis orgánica, también pueden ser utilizadas en los esquemas y ejemplos de síntesis.
(Boc)_{2}O
- Dicarbonato de di-t-butilo
Cbz-Cl
- Cloruro de benciloxicarbonilo
m-CPBA
- Ácido m-cloroperoxibenzoico
DMF
- N,N-dimetilformamida
DMSO
- Dimetilsulfóxido
Et_{3}N
- Trietilamina
Et_{2}O
- Dietil éter
EtOH
- Etanol
EtOAc
- Acetato de etilo
LDA
PPh_{3}
- Trifenil fosfato
PTLC
- Cromatografía preparativa en capa delgada
t-BuOK
- Óxido tert-butílico
TsCl
- Cloruro de tosilo
TFA
- Ácido trifluoroacético
THF
- Tetrahidrofurano
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Métodos generales
Todas las reacciones no acuosas se realizan en atmósfera de gas argón seco (99.99%) utilizando material de vidrio secado en horno o a la llama. Las síntesis asistidas con microondas se llevan a cabo en un reactor de microondas comercial (Discover System, CEM Corporation). El progreso de la reacción se controla usando cromatografía en capa delgada (TLC) en placas de vidrio recubiertas con gel de sílice Merck 60 (F_{254}). La cromatografía en columna por desorción súbita se realiza en gel de sílice Merck 60 (230-400 mesh). Los espectros de NMR se registran a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker Avance 300 (^{1}H a 300.1 MHz, ^{13}C a 75.5 MHz, y ^{19}F a 282.4 MHz). Los desplazamientos químicos para ^{1}H y ^{13}C se informan en partes por millón (\delta) con respecto al tetrametilsilano externo y son referenciados a señales de protones residuales en el solvente deuterado. Los desplazamientos químicos para ^{19}F se informan en partes por millón (\delta) con respecto al fluorotriclorometano externo. La asignación de datos de NMR se basa en experimentos de correlación bidimensionales (^{1}H-^{1}H COSY, ^{1}H-^{13}C HMQC, ^{1}H-^{13}C HMBC, y ^{1}H-^{1}H NOESY) y los principios usuales de espectroscopía de NMR (las magnitudes de las constantes de acoplamiento y los desplazamientos químicos). Se realiza una HPLC analítica usando una columna YMC Pack Pro C18 50 \times 4.6 mm 5 \mum con una elución isocrática de 0.24 min de 90:10 de H_{2}O:CH_{3}CN que contiene 0.1% de TFA seguido de una elución de gradiente lineal de 4 min desde 90:10 a 10:90 a una velocidad de flujo de 2.5 mL/min con detección UV a 254 nm. A menos que se indique algo diferente, la HPLC preparativa se realiza usando una columna YMC Pack Pro C18.150 \times 20.0 mm 5 \mum con una elución isocrática de 0.24 min de 97:3 de H_{2}O:CH_{3}CN que contiene 0.1% de TFA seguido de una elución de gradiente lineal de 10 min desde 97:3 a 0:100 a una velocidad de flujo de 18.0 mL/min con detección UV a 254 nm. Los espectros de masas de baja resolución se registran en un instrumento Thermo Finnigan Surveyor MSQ (que opera en modo APCI) equipado con un cromatógrafo de líquidos Gilson. A menos que se indique algo diferente, los iones casi moleculares, [M + H]^{+}, observados en los espectros de masas de baja resolución son los picos de base. Los análisis elementales se realizan en Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, GA).
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Ejemplo 1 Preparación de 8-metoxi-sustituidas-9H-isotiazolo [5,4-b]quinolina-3,4-dionas
Se preparan 8-metoxi-sustituidas 9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas a partir de los intermedios de los núcleos correspondientes (1-4) de conformidad con el esquema de síntesis descrito más adelante.
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Ejemplo 2 Síntesis de compuestos de fórmulas 1 y 2
Se prepara 7-cloro-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-1-tia-2,8,9-triazaciclopenta[b]naftaleno-3,4-diona (1) a partir de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinilacetato de etilo usando el procedimiento de Chu y Claiborne (Chu, D. T. W.; Claiborne, A. K. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1191-1195). Se prepara 9-ciclopropil-6,7-difluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (2) a partir de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico usando procedimientos de Chu (Chu, D. T. W. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 839-843).
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Ejemplo 3 Síntesis de 9-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (Compuesto 3)
Se prepara 9-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (3) de conformidad con el esquema de síntesis siguiente.
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Paso 1
Síntesis de cloruro de 2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoilo (A)
Se calienta a reflujo una mezcla de ácido 2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoico, (154 mg, 0.75 mmol) y cloruro de tionilo (8 mL) durante 4 h. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo al vacío y el residuo remanente se usa directamente en el paso de síntesis siguiente.
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Paso 2
Síntesis de (Z)-3-hidroxi-3-(2,4,5-trifluoro-3-metoxifenil)acrilato de etilo (B)
El compuesto B se prepara usando el método general de Wierenga y Skulnick (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J. Org. Chem. (1979) 44: 310-311). Se agrega n-butil litio (1.6 M en hexanos) a una solución enfriada (-78ºC) de tetrahidrofurano (10 mL) que contiene malonato ácido de etilo (180 \muL, 1.50 mmol) y 2,2'-bipiridilo (\sim1 mg como indicador). Se permite que la temperatura de la mezcla de reacción se eleve hasta aproximadamente -5ºC durante la adición de n-butil litio. Se agrega suficiente n-butil litio (2.8 mL, 4.48 mmol) hasta que persiste un color rosado a -5ºC durante 5-10 min. Se agrega en una porción una solución de cloruro de 2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoilo (0.75 mmol, ver más arriba) en tetrahidrofurano (\sim3 mL) a la mezcla de reacción que se volvió a enfriar a -78ºC. Se permite que la mezcla resultante alcance la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (50 mL), y se enfría rápidamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se lava con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 \times 30 mL), seguido de solución saturada de cloruro de sodio (2 \times 50 mL), se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica mediante cromatografía en columna por desorción súbita (eluyendo con 20% v/v de acetato de etilo en hexanos) para dar B puro como un sólido blanco. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): (enol, tautómero predominante, \geq90%) \delta 1.32 (t, J_{H-H} = 7.0 Hz, 3H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 4.02 (t aparente, J_{H-F} =1.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.25 (q, J_{H-H} = 7.0 Hz, 2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 5.79 (s, 1H, CH_{3}C(OH)=CH-CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7.39 (ddd, J_{H-F}=11.0 Hz, 8.5 Hz, 6.5 Hz, 1H, aromático), 12.68 (s, 1H, OH). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta-146.8 (dd, J_{F-F} = 21.5 Hz, 10.5 Hz, 1F), -140.2 (dd, J_{F-F} = 21.5 Hz, 13.5 Hz, 1F), -131.3 (dd, J_{F-F} = 13.5 Hz, 10.5 Hz, 1F).
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Paso 3
Síntesis de (E)-2-((Z)-N-ciclopropil(metiltio)carbonoimidoil)-3-hidroxi-3-(2,4,5-trifluoro-3-metoxifenil)acrilato de etilo (C)
Se agrega en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 31 mg, 0.78 mmol) a una solución enfriada (0ºC) que contiene B (200 mg, 0.73 mmol), isotiocianato de ciclopropilo (120 \muL, 1.2 mmol) y dimetilformamida (2 mL). Se permite que la mezcla resultante alcance la temperatura ambiente con agitación durante toda la noche (18 h). Se agrega yoduro de metilo (80 \muL, 1.2 mmol) a la solución resultante y se agita durante otras 4 h (hasta que la TLC indica consumo total de B). La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (100 mL) y se enfría rápidamente por agregado de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mL). La capa orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio (4 \times 30 mL), se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica mediante cromatografía en columna por desorción súbita (eluyendo con 40% v/v de acetato de etilo en hexanos) para dar C como un aceite amarillo. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.86 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 0.97 (m, 5H), 2.52 (s, 3H, SCH_{3}), 3.00 (m, 1H, CH ciclopropilo), 3.96 (q, J_{H-H} = 7.0 Hz, 2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 4.02 (t aparente, J_{H-F}=1.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 6.96 (m, 1H, aromático), 11.71 (s, 1H). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -149.9 (br, 1F), -141.4 (br, 1F), -135.7 (br, 1F).
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Paso 4
Síntesis de 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-2-(metiltio)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (D)
Se agrega en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 82 mg, 2.1 mmol) a una solución de C (760 mg, 1.95 mmol) en dimetilformamida (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 3 d (hasta que la TLC indica el consumo total de B), se enfría hasta temperatura ambiente, y se enfría rápidamente mediante agregado de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio (4 \times 30 mL), se secan en sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida para dar D crudo. Este material se purifica mediante cromatografía en columna por desorción súbita (eluyendo con 30% v/v de acetato de etilo en hexanos) para dar D como un aceite amarillo pálido. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.73 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.19 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.38 (t, J_{H-H} = 7.0 Hz, 3H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 2.66 (s, 3H, SCH_{3}), 3.74 (m, 1H, CH ciclopropilo), 4.08 (d, J_{H-F} = 2.5 Hz 3H, OCH_{3}), 4.40 (q, J_{H-H} = 7.0 Hz, 2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7.76 (dd, J_{H-F} =10.5 Hz, 8.5 Hz 1H, aromático). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -146.8 (d, J_{F-F} = 21.0 Hz, 1F), -137.7 (d, J_{F-F} = 21.0 Hz, 1F). LCMS m/z calc. para C_{17}H_{17}F_{2}NO_{4}S 369 ([M^{+}]); encontrado 370 ([M + H]^{+}).
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Paso 5
Síntesis de 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-2-(metilsulfinil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (E)
Se agrega en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (\leq77%, 34 mg, 0.15 mmol) a una solución de D (50 mg, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 h, se diluye con acetato de etilo (20 mL) y se lava con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 \times 10 mL). La capa orgánica se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía preparativa en capa delgada (eluyendo con 10% v/v de hexanos en acetato de etilo) para dar E puro como un sólido blanco. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.62 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.00 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.13 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.29 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.36 (t, J_{H-H} = 7.5 Hz, 3H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.22 (s, 3H, S(O)CH_{3}), 3.85 (m, 1H, CH ciclopropilo), 4.09 (d, J_{H-F} = 2.5 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.37 (q, J_{H-H} = 7.5 Hz, 2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7.75 (dd, J_{H-F} = 10.0, 8.0 Hz, 1H, aromático). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -145.2 (d, J_{F-F} = 21.0 Hz, 1F), -136.2 (d, J_{F-F} = 21.0 Hz, 1F). LCMS m/z calc. para C_{17}H_{17}F_{2}NO_{5}S 385 ([M^{+}]); encontrado 386 ([M + H]^{+}).
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Paso 6
Síntesis de 1-ciclopropil-6,7-difluoro-2-mercapto-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (F)
Se agrega en una porción sulfuro ácido de sodio anhidro (Alfa Aesar, 20 mg, 0.36 mmol) a una solución de DMF (6 mL) que contiene E (93 mg, 0.24 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta a 40ºC durante 2-3 h (hasta que la TLC indica consumo total de E) y se permite que alcance la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría rápidamente por agregado de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (20 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 \times 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio (4 \times 25 mL), se secan en sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad a presión reducida para dar F crudo en rendimiento cuantitativo. Este material se usa directamente en el paso de síntesis siguiente para evitar su degradación oxidativa. LCMS m/z calc. para C_{16}H_{15}F_{2}NO_{4}S 355 ([M^{+}]); encontrado 356 ([M + H]^{+}).
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Paso 7
Síntesis de 9-ciclopropil-6,7 difluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (3)
Se agrega una solución de bicarbonato de sodio (820 mg, 9.8 mmol) en agua (14 mL) a una solución de F (348 mg, 0.98 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente. Se agrega en una porción ácido hidroxilamina-O-sulfónico (465 mg, 4,1 mmol) a esa mezcla. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante \sim3 h y se enfría rápidamente por agregado de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (100 mL). El precipitado que se forma se recoge por filtración, se lava con agua (3 \times 5 mL), y se seca al vacío para dar 3 como un sólido blanco. Este producto es de una pureza suficiente (\geq95% por espectroscopía ^{1}H NMR) para usarlo directamente en el paso final de acoplamiento de la amina. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1.12 (m, 4H, CH_{2} ciclopropilo), 3.85 (m, 1H, CHciclopropilo), 4.01 (d, J_{H-F} = 1.5 Hz, 3H, OCH_{3}), 7.85 (dd, J_{H-F} =1 1.0 Hz, 9.0 Hz, 1H, aromático). ^{19}{^{1}H} NMR (282 MHz, DMSO-d_{6}): \delta -146,4 (d, J_{F-F} = 23,0 Hz, 1F), -140,2 (d, J_{F-F} = 23,0 Hz, 1F). LCMS m/z calc. para C_{14}H_{10}F_{2}N_{2}O_{3}S 324 ([M^{+}]); encontrado 325 ([M + H]^{+}).
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Ejemplo 4 Síntesis de 9-ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (4)
Se prepara 9-ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (4) de conformidad con el esquema de síntesis siguiente.
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29 
\newpage
Paso 1
Síntesis de ácido 2,4-difluoro-3-metoxibenzoico (G)
Se forma diisopropilamida de litio (LDA) agregando gota a gota n-butil litio (1.6 M en hexanos, 39 mL, 62 mmol) a una solución en agitación de diisopropilamina (9.1 mL, 65 mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) a -78ºC. La solución resultante se agita a -78ºC durante 5 min, a -20ºC durante 15 min, y después se vuelve enfriar a -78ºC. Esta solución de LDA se agrega gota a gota a una solución enfriada (-78ºC) de 1,3-difluoro-2-metoxibenceno (7.15 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) en el transcurso de 30 min. Se permite que la mezcla de reacción alcance -20ºC, se enfría a -78ºC, se hace burbujear dióxido de carbono gas durante \sim30 min. La mezcla resultante se acidifica a pH \sim2 agregando una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M y el producto se extrae con acetato de etilo (2 \times 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio (100 mL), se secan en sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida. El residuo remanente se suspende en agua (80 mL). El residuo se disuelve una vez que la solución se ajusta a pH \sim9 mediante el agregado de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M. Esta solución se lava con dietil éter (2 \times 30 mL) y se acidifica lentamente a pH \sim2 mediante adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. El producto se extrae con acetato de etilo (2 \times 200 mL), los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio (100 mL), se secan en sulfato de sodio y se concentran a presión reducida para dar G como un sólido amarillo pálido. Este producto se usa directamente en el paso de síntesis siguiente. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3.93 (s, 3H, OCH_{3}), 7.24 (ddd, J_{H-F} =10.5 Hz, J_{H-H} = 9.0 Hz, J_{H-F} = 2.0 Hz, 1H, H-5 aromático), 7.62 (ddd, J_{H-H} = 9.0 Hz, J_{H-F} = 8.0 Hz, J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-6 aromático).
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Paso 2
Síntesis de cloruro de 2,4-difluoro-3-metoxibenzoilo (H)
Se calienta a reflujo una mezcla de ácido 2,4-difluoro-3-metoxibenzoico, (2.1 g, 11.1 mmol), cloruro de tionilo (5 mL) y acetato de etilo (30 mL) durante 4 h. Se eliminan todos los volátiles al vacío y el residuo remanente se usa directamente en el paso de síntesis siguiente.
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Paso 3
Síntesis de (Z)-3-hidroxi-3-(2,4-difluoro-3-metoxifenil)acrilato de etilo (I)
Se prepara el compuesto I usando el método general de Wierenga y Skulnick (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J. Org. Chem. 1979, 44, 310-311). Se agrega n-butillitio (1.6 M en hexanos) a una solución enfriada (-78ºC) de tetrahidrofurano (50 mL) que contiene malonato ácido de etilo (2.6 mL, 22 mmol) y 2,2'-bipiridilo (\sim1 mg como indicador). Se permite que la temperatura de la mezcla de reacción se eleve hasta aproximadamente -5ºC durante el agregado de n-butil litio. Se agrega suficiente n-butil litio (30 mL, 48 mmol) hasta que persiste un color rosado a -5ºC durante 5-10 min. Se agrega en una porción una solución de cloruro de 2,4-difluoro-3-metoxibenzoilo (H) (11.1 mmol, ver más arriba) en tetrahidrofurano (10 mL) a la mezcla de reacción que se volvió a enfriar a -78ºC. Se permite que la mezcla resultante alcance la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (100 mL), y se enfría rápidamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se lava con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 \times 80 mL), seguido de solución saturada de cloruro de sodio (2 \times 80 mL), se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica mediante cromatografía en columna por desorción súbita (eluyendo con 20% v/v de acetato de etilo en hexanos) para dar I puro como un sólido blanco. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): (ceto, tautómero predominante, \sim80%) \delta 1.20 (t, J_{H-H} = 7.0 Hz, 3H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.88 (d, J_{H-F} = 4.0 Hz, 2H, CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.98 (t aparente, J_{H-F} = 1.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.15 (q, J_{H-H} = 7.0 Hz, 2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 6.92 (ddd, J_{H-F} = 11.0 Hz, J_{H-H} = 9.0 Hz, J_{H-F} = 2.0 Hz, 1H, H-5 aromático), 7.57 (ddd, J_{H-H} = 9.0 Hz, J_{H-F} = 7.5 Hz, J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-6 aromático). LCMS m/z calc. para C_{12}H_{12}F_{2}O_{4} 258 ([M^{+}]); encontrado 259 ([M + H]^{+}).
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Paso 4
Síntesis de (E)-2-((Z)-N-ciclopropil(metiltio)carbonoimidoil)-3-hidroxi-3-(2,4-difluoro-3-metoxifenil)acrilato de etilo (J)
Se agrega en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 212 mg, 5.31 mmol) a una solución enfriada (0ºC) que contiene I (1.28 g, 4.96 mmol), isotiocianato de ciclopropilo (781 \muL, 8.43 mmol) y dimetilformamida (13 mL). Se permite que la mezcla resultante alcance la temperatura ambiente con agitación durante toda la noche (18 h). Se agrega yoduro de metilo (525 \muL, 8.43 mmol) a la solución resultante y se agita durante otras 4 h (hasta que la TLC indica consumo total de I). La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (250 mL) y se enfría rápidamente por agregado de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (75 mL). La capa orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio (4 \times 100 mL), se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica mediante cromatografía en columna por desorción súbita (eluyendo con 40% v/v de acetato de etilo en hexanos) para dar J como un aceite amarillo. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.80-1 .01 (m, 7H), 2.52 (s, 3H, SCH_{3}), 3.02 (m, 1H, CH ciclopropilo), 3.91 (q, J_{H-H}= 7.5 Hz, 2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.97 (s, 3H, OCH_{3}), 6.88 (ddd, J_{H-F} = 10.0 Hz, J_{H-H} =9.0 Hz, J_{H-F} = 1.5 Hz, 1H, H-5 aromático), 7.07 (ddd, J_{H-H} = 9.0 Hz, J_{H-F} =7.0 Hz, J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-6 aromático), 11.78 (s, 1H, OH). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -130.8 (d, J_{F-F} = 10.5 Hz, 1F), -126.8 (d, J_{F-F} = 10.5 Hz, 1F),. LCMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{2}NO_{4}S 371 ([M^{+}]); encontrado 372 ([M + H]^{+}).
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Paso 5
Síntesis de 1-ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-2-(metiltio)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (K)
Se agrega en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 142 mg, 3.54 mmol) a una solución de J (1.25 g, 3.37 mmol) en dimetilformamida (18 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 75ºC durante 18 horas (hasta que la TLC indica el consumo total de J), se enfría hasta temperatura ambiente, y se enfría rápidamente mediante agregado de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio (4 \times 50 mL), se secan en sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida para dar K crudo como un aceite amarillo pálido. Este producto es de una pureza suficiente (\geq95% por espectroscopía NMR) para usarlo directamente en el paso de síntesis siguiente. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.72 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.17 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.38 (t, J_{H-H} = 7.0 Hz, 3H, CO2CH_{2}CH_{3}), 2.62 (s, 3H, SCH_{3}), 3.75 (in, 1H, CH ciclopropilo), 4.00 (d, J_{H-F} = 2.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.39 (q, J_{H-H} = 7.0 Hz, 2H, CO2CH_{2}CH_{3}), 7.12 (dd, J_{H-F} = 11.0 Hz, J_{H-H} = 9.0 Hz, 1H, H-6 aromático), 7.95 (dd, J_{H-H} = 9.0 Hz, J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-5 aromático). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -123.7 (s, 1F). LCMS m/z calc. para C_{17}H_{18}FNO_{4}S 351 ([M^{+}]); encontrado 352 ([M + H]^{+}).
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Paso 6
Síntesis de 1-ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-2-(metilsulfinil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (L)
Se agrega en una porción ácido m-cloroperoxibenzoico (\leq77%, 527 mg, 2.35 mmol) a una solución enfriada (-5ºC) de K (0.75 g, 2.14 mmol) en cloruro de metileno (20 mL). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 2.5 h, se diluye con acetato de etilo (100 mL) y se lava con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 \times 30 mL). La capa orgánica se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica mediante cromatografía en columna por desorción súbita (eluyendo con 5% v/v de cloroformo en acetato de etilo) para dar L puro como un sólido amarillo. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.60 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 0.99 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.11 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.26 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.35 (t, J_{H-H} = 7.5 Hz, 3H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.19 (s, 3H, S(O)CH_{3}), 3.81 (m, 1H, CHciclopropilo), 4.00 (d, J_{H-F} = 2.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.37 (m, 2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7.15 (dd, J_{H-F} = 10.5 Hz, J_{H-H} = 9.0 Hz, 1H, H-6 aromático), 7.93 (dd, J_{H-H} = 9.0 Hz, J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-5 aromático). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -122.1 (s). LCMS m/z calc. para C_{17}H_{18}FNO_{5}S 367 ([M^{+}]); encontrado 368 ([M + H]^{+}).
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Paso 7
Síntesis de 1-ciclopropil-7-fluoro-2-mercapto-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (M)
Se agrega en una porción sulfuro ácido de sodio anhidro (Alfa Aesar, 137 mg, 2.45 mmol) a una solución de dimetilformamida (10 mL) que contiene L (600 mg, 1.63 mmol) a -5ºC. La mezcla resultante se agita durante 15 min (hasta que la TLC indica consumo total de L) y se permite que alcance la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría rápidamente por agregado de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (75 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 \times 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio (4 \times 75 mL), se secan en sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad a presión reducida para dar M (> 90% pureza por LC-MS). Este material se usa directamente en el paso de síntesis siguiente para evitar su degradación oxidativa. LCMS m/z calc. para C_{16}H_{16}FNO_{4}S 337 ([M^{+}]); encontrado 338 ([M + H]^{+}).
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Paso 7
Síntesis de 9-ciclopropil-7 fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (4)
Se agrega una solución de bicarbonato de sodio (1.3 g, 15.47 mmol) en agua (22 mL) a una solución de M (540 mg, 1.60 mmol) en tetrahidrofurano (16 mL) a temperatura ambiente. Se agrega en una porción ácido hidroxilamina-O-sulfónico (761 mg, 6.73 mmol) a esa mezcla. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante -3 h y se enfría rápidamente por agregado de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (150 mL). El precipitado que se forma se recoge por filtración, se lava con agua (3 \times 10 mL), y se seca al vacío para dar 4 como un sólido blanco. Este producto es de una pureza suficiente (\geq95% por espectroscopía ^{1}H NMR) para usarlo directamente en el paso final de acoplamiento de la amina. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1.11 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.26 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 3.92 (m, 1H, CH ciclopropilo), 4.00 (d, J_{H-F} =1.5 Hz, 3H, OCH_{3}), 7.43 (dd, J_{H-F} =10.5 Hz, J_{H-H} = 9.0 Hz 1H, H-6 aromático), 8.06 (dd, J_{H-H} = 9.0 Hz, J_{H-F} = 6.0 Hz 1H, H-5 aromático). 19F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -119,1 (s). LCMS m/z calc. para C_{14}H_{11}FN_{2}O_{3}S 306 ([M^{+}]); encontrado 307 ([M + H]^{+}).
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Ejemplo 5 Síntesis de 1-metil-1-pirrolidin-3-iletilamina (5)
Se prepara 1-metil-1-pirrolidin-3-iletilamina de conformidad con el esquema de síntesis siguiente.
30
Paso 1
Síntesis de metanosulfonato de (S) 1-bencilpirrolidin-3-ilo (N)
Se agrega cloruro de metanosulfonilo (15 mL, 0.19 mol) a una solución enfriada (0ºC) de tolueno (300 mL) que contiene (S)-1-bencilpirrolidin-3-ol (24.5 g, 0.14 mol) y trietilamina (80 mL, 0.57 mol). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 15 min y se permite que alcance la temperatura ambiente con agitación durante 2 h. La mezcla se enfría rápidamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (250 mL). La capa orgánica se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (2 \times 250 mL), se lava con agua (1 \times 250 mL), se seca en sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar N (35.1 g, 99%) como un aceite anaranjado. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.07 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H). LCMS m/z calc. para C_{12}H_{17}NO_{3}S 255 ([M^{+}]); encontrado 256 ([M + H]^{+}, 100%), 160 (40%).
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Pasos 2 y 3
Síntesis de (R)-1-bencilpirrolidina-3-carbonitrilo (O) y 2-((R)-1-bencilpirrolidin-3-il)propan-2-amina (P)
La síntesis de O y P fue descrita previamente por Fedij et al. (Fedij, V.; Lenoir, E. A., III; Suto, M. J.; Zeller, J. R.; Wemple, J. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1131-1134).
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Paso 4
Síntesis de 1-((R)-metil-1-pirrolidin-3-il)-etilamina (5)
Una mezcla que contiene P (7.4 g), 20% de hidróxido de paladio sobre carbón (7.5 g) y etanol (75 mL) se agita en atmósfera de gas hidrógeno (50 psi) a 45ºC durante 24 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 5 (4.1 g, 95%) como un aceite amarillo. Este material se almacena en atmósfera de gas argón. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1.09 (s, 6H), 1.51 (m, 1H), 1.64 (br s, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.06 (pentete aparente, J = 8.5 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 11.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 11.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS m/z calc. para C_{7}H_{16}N_{2} 128 ([M^{+}]); encontrado 129 ([M + H]^{+}, 60%), 112 (100%).
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Ejemplo 6 Método general para el paso final de acoplamiento de la amina: síntesis de clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona
Se prepara clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona de conformidad con el esquema de síntesis siguiente.
31
Síntesis de clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (6)
En atmósfera de argón, se carga un recipiente de reacción con 5 (206.0 mg, 1.6 mmol), 3 (328.6 mg, 1.0 mmol), dimetilsulfóxido (4.5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (750 \muL, 4.3 mmol). La mezcla resultante se irradia con microondas (CEM Discover) a 125ºC durante 1 h (también se puede usar calentamiento convencional: 115ºC en un baño de aceite durante 14 h), se deja enfriar y se evapora hasta sequedad a presión reducida (\sim70ºC/2-3 mm Hg). El residuo oleoso se tritura con acetato de etilo (15 mL) y el polvo resultante se recoge por centrifugación. Este sólido se purifica usando HPLC preparativa para dar el producto deseado. La HPLC preparativa se realiza utilizando una columna YMC Pack Pro C18 150 \times 30.0 mm 5 \mum acoplada a una columna YMC Pack Pro 50 \times 20 mm 5 \mum con una elución isocrática de 0.37 min de 95:5 de H_{2}O:CH_{3}CN que contiene 0.1% de TFA seguido de 15.94 min de elución de gradiente lineal desde 95:5 a 25:75, seguido de un gradiente lineal de 0.69 min desde 25:75 a 5:95 a una velocidad de flujo de 30.0 mL/min con detección UV a 254. El material crudo se carga como una solución que contiene ácido acético (\sim2 mL), metanol (\sim1 mL) y agua (\sim1 mL). El producto purificado se aísla como la sal de TFA y se convierte en la sal de clorhidrato correspondiente por agregado de una solución de ácido clorhídrico (\sim1.25 M el metanol) seguido de evaporación; este proceso se repite dos veces para dar un sólido amarillo. Pureza por HPLC: \geq99%; t_{R} = 10.08 min. ^{1}H NMR (300 MHz, TFA-d): \delta 1.28 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.01-4.38 (m, 5H), 8.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H, aromático). ^{19}F{^{1}H} (282 MHz, TFA-d): \delta -118.0 (s). ^{13}C{^{1}H} (75 MHz, TFA-d): \delta 13.5, 13.9, 25.0, 25.1, 29.1, 39.7, 49.6, 59.4 (br, W_{1/2} \approx 14 Hz), 59.8 (br, W_{1/2} \approx 14 Hz), 60.0, 66.8, 106.0, 112.1 (d J_{C-F} = 23.0 Hz), 137.5 (br m, W_{1/2} \approx 24 Hz), 138.4, 144.8 (br, W_{1/2} \approx 10 Hz), 155.3 (d J_{C-F} = 255.0 Hz), 169.8, 170.1, 171.5 (br, W_{1/2} \approx 9 Hz). LCMS m/z calc. para C_{21}H_{25}FN_{4}O_{3}S 432 ([M^{+}]); encontrado 433 ([M + H]^{+}). Anal. Calc. para C_{21}H_{25}FN_{4}O_{3}S\cdot1.5HCl\cdot1.5H_{2}O: C, 49.05; H, 5.78; N, 10.90; Cl, 10.34. Encontrado: C, 49.30; H, 5.60; N, 10.83; Cl, 10.00.
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Ejemplo 7 Síntesis de clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (7)
Se prepara clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]
quinolina-3,4(2H,9H)-diona (7) mediante el procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 4 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq99%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.92 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H). LCMS m/z calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{3}S 414 ([M^{+}]); encontrado 415 ([M + H]^{+}).
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Síntesis de clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoroisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (8)
Se prepara clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoroisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona mediante el procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 2 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta 1.15 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.32-3.71 (m, 5H), 6.89 (d, J_{H-F} = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J_{H-F} = 14.0 Hz, 1H). ^{19}F{^{1}H} (282 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta-131.8 (s). LCMS m/z calc. para C_{20}H_{23}FN_{4}O_{2}S 402 ([M^{+}]); encontrado 403 ([M + H]^{+}).
33
Síntesis de clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoroisotiazolo[5,4-b][1,8]naftiridina-3,4(2H,9H)-diona (9)
Se prepara clorhidrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoroisotiazolo[5,4-b]
[1,8]naftiridina-3,4(2H,9H)-diona mediante el procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 1 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta1.11 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.82 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 7.82 (d, J_{H-F} = 13.0 Hz, 1H). ^{19}F{^{1}H) (282 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta -139.8 (s). LCMS m/z calc. para C_{19}H_{22}FN_{5}O_{2}S 403 ([M^{+}]); encontrado 404 ([M + H]^{+}).
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Síntesis de f 1-((R)-pirrolidin-3-il)ciclopropanamina (10)
1-((R)-pirrolidin-3-il)ciclopropanamina (10) se prepara usando el método de Inagaki et al. (Inagaki, H.; Miyauchi, S.; Miyauchi, R. N.; Kawato, H. C.; Ohki, H.; Matsuhashi, N.; Kawakami, K.; Takahashi, H.; Takemura, M. J. Med. Chem. 2003, 46, 1005-1015).
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Síntesis de clorhidrato de 7-((R)-3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (11)
Se prepara clorhidrato de 7-((R)-3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (11) a través del procedimiento descrito en el ejemplo 6 para 6 usando 10 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1.02 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 7.69 (d, J_{H-F} =14.0 Hz, 1H). ^{19}F{^{1}H} NMR (282 MHz, CD_{3}OD): \delta -126.2. LCMS m/z calc. para C_{21}H_{23}FN_{4}O_{3}S 430 ([M^{+}]); encontrado 431 ([M + H]^{+}).
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Síntesis de clorhidrato de 7-((R)-3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (12)
Se prepara clorhidrato de 7-((R)-3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (12) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 4 y 10 como materiales de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 0.93 (m, 6H), 1.18 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 6.91 (d, J_{H-H} = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J_{H-H} = 9.0 Hz, 1H). LCMS m/z calc. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{3}S 412 ([M^{+}]); encontrado 413 ([M + H]^{+}).
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Síntesis de clorhidrato de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (13)
Se prepara clorhidrato de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (13) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando (rac)-cis-octahidropirrolo[3,4-b]piridina comercial como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1.13 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.16 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.78 (m, 4H), 2.54(m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (s, 3H, OCH_{3}), 3.61-4.19 (m, 6H), 7.56 (d, (J_{H-F} = 13.5 Hz, 1H, aromático). ^{19}F{^{1}H} NMR (282 MHz, DMSO-d_{6}): \delta -125,3 (s). LCMS m/z calc. para C_{21}H_{23}FN_{4}O_{3}S 430 ([M^{+}]); encontrado 431 ([M + H]^{+}).
38
Síntesis de clorhidrato de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (14)
Se prepara clorhidrato de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (14) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 2 y (rac)-cis-octahidro-
pirrolo[3,4-b]piridina comercial como materiales de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1.22 (m, 4H, CH_{2} ciclopropilo), 1.81 (m, 4H), 2.89 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 6.75 (br, 1H, H-8 aromático), 7.44 (d, J_{H-F} = 14.0Hz, 1H, H-6 aromático). ^{19}F{^{1}H} NMR (282 MHz, CD_{3}OD): \delta-132.2 (s). LCMS m/z calc. para C_{20}H_{21}FN_{4}O_{2}S 400 ([M^{+}]); encontrado 401 ([M + H]^{+}).
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Síntesis de clorhidrato de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b][1,8]naftiridina-3,4(2H,9H)-diona (15)
Se prepara clorhidrato de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b][1,8]naftiridina-3,4(2H,9H)-diona (15) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 1 y (rac)-cis-octahidropirrolo[3,4-b]piridina comercial como materiales de partida. Pureza por HPLC:\geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): (datos seleccionados) \delta 7.58 (br, aromático). ^{19}F{^{1}H} NMR (282 MHz, DMSO-d_{6}): \delta-140.5 (br). LCMS m/z calc. para C_{19}H_{20}FN_{5}O_{2}S 401 ([M^{+}]); encontrado 402 ([M + H]^{+}).
40
Síntesis de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-((4aS,7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (16)
Se prepara clorhidrato de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-((4aS,7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin -6-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona (16) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 3 y (4aS,7aS)-octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina como materiales de partida. PM = 430.496.
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Ejemplo 8 Otras 9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados
Otros compuestos de fórmula I y II preparados por los métodos ejemplificados en los ejemplos 1 a 7 se dan a conocer en la Tabla II
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Ejemplo 9 Actividad antimicrobiana de los compuestos
La actividad antimicrobiana de los compuestos de la invención se puede evaluar mediante una serie de métodos, por ejemplo el ensayo visual de concentración inhibitoria mínima (CIM) siguiente. Este ensayo determina la concentración mínima requerida del compuesto para inhibir la proliferación de una cepa bacteriana.
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Ensayo de concentración inhibitoria mínima (CIM)
La actividad antibacteriana de la célula entera se determina mediante microdilución en caldo usando las condiciones recomendadas por el NCCLS (véase National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2001. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 11º suplemento informativo. Vol. 21, Nº. 1, M100-S11. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA). Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO y se diluyen 1:50 en caldo Mueller-Hinton II (Becton-Dickinson) para producir una solución madre de 256 \mug/ml. En una placa de microtitulación de 96 pocillos, la solución del compuesto se diluye en serie por duplicado en caldo Mueller-Hinton II. Después de la dilución de los compuestos, se agrega una alícuota de 50 \mul del organismo de prueba (\sim1 \times 10^{6} ufc/mL) a cada pocillo de la placa de microtitulación. Las concentraciones de prueba finales varían entre 0.125 y 128 \mug/mL. Las placas inoculadas se incuban al aire ambiental a 37ºC durante 18 a 24 horas. Los organismos seleccionados para la prueba incluyen cepas de laboratorio de S. aureus ATCC 29213 y E. coli ATCC 25922 (cepas adquiridas a la American Type Culture Collection, Manassas, VA), S. aureus FQR700699 y P. aeruginosa 27853. La concentración inhibitoria mínima (CIM) se determina como la menor concentración del compuesto que inhibe visiblemente la proliferación del organismo de prueba.
En este ensayo se analizaron los compuestos 17-46, 49 y 52-113 con respecto a su actividad antimicrobiana contra S. aureus. Los compuestos 17-42, 44-46, 49, 52-83, 85-103 y 105-113 presentaron valores de CIM de 1 microgramo/ml o menos contra S. aureus. Algunos de esos compuestos presentaron un valor de CIM de 0.1 microgramo/ml o menos contra S. aureus, y algunos de esos compuestos también presentaron un valor de CIM de 0.01 microgramo/ml contra S. aureus cuando se los analizó en este ensayo. En este ensayo se analizaron los compuestos 17, 20, 22, 38-46, 49 y 52-113 con respecto a su actividad antimicrobiana contra S. aureus resistente a la meticilina. Los compuestos 42, 52-57, 59, 63, 66-67, 70-71, 73-77, 87-89,92-95, 100, 102-103, 107-108 y 111-112 presentaron valores de CIM de 1 microgramo/ml o menos contra el S. aureus resistente la meticilina. Los compuestos 17-22, 26-46, 49, 52-58, 63, 67-68, 70-90, 93-95 y 100-106 también se analizaron en este ensayo con respecto a su actividad antimicrobiana contra E. coli. Los compuestos 17-22, 26-42, 44-46, 49, 52-58, 63, 67-68, 70-90, 93-95, 100-103 y 105-106 presentaron valores de CIM de 1 microgramo/ml o menos contra E. coli.
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Ejemplo 10 Viabilidad celular tiñendo con azul de alamar
Para determinar si los efectos microbicidas observados contra S. aureus y E. coli son específicos para las células bacterianas, se estudian los efectos sobre la viabilidad celular de los compuestos en varios tipos de células humanas.
En primer lugar se determina la densidad celular óptima sembrando células en placas estériles estándar para cultivo tisular de 96 pocillos, en 100 \mul de medio, 10% de FBS a seis densidades celulares entre 500 células/pocillo y 15 000 células/pocillo. Se usa un pocillo sin células que contiene sólo medio como control. Las células se incuban a 37ºC en una estufa de incubación con 5% de CO_{2} durante 24 horas. Después se agrega 10% del volumen del cultivo (10 \mul) de azul de Alamar (Biosource, DAL1100, 100 mL). Las células se incuban a 37ºC en una estufa de incubación con 5% de CO_{2} y se leen en un lector de placas Victor V, 544 nm de excitación, 590 nm de emisión, 3, 4 y 24 horas después del agregado del azul de Alamar. Se grafica el número de células en función del cambio en la fluorescencia para determinar la linealidad de la señal en función del número de células. La densidad óptima varía entre 500-15 000 células/pocillo dependiendo del tipo específico de célula. La densidad óptima se selecciona basándose en el mayor número de células que permanecen en el rango de respuesta lineal.
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Determinación de la citotoxicidad de los compuestos
Se siembran células a la densidad celular óptima en una placa estéril estándar para cultivo tisular de 96 pocillos y se incuba a 37ºC O/N en una estufa de incubación con 5% de CO_{2}. 12 a 48 horas después de la siembra se elimina el medio. Las células se lavan 1 o 2 veces con 1X PBS y se repone medio recién preparado que contiene el compuesto de prueba en 1% de DMSO. 24 a 72 horas después del agregado del compuesto, se elimina el medio y las células se lavan 1 o 2 veces con 1X PBS. Después se agrega medio recién preparado que contiene 1/10 del volumen de azul de Alamar. Las placas se incuban 4 horas a 37ºC en una estufa de incubación con 5% de CO_{2} y se leen en un lector de placas Victor V, 544 nm de excitación, 590 nm de emisión.
\newpage
Los compuestos se diluyen a 20 micromolar en 1% de DMSO y medio, y se analizan por duplicado para obtener datos de citotoxicidad de cada concentración. Se usan 8 concentraciones entre 0.78 micromolar y 100 micromolar, por duplicado, para determinar los valores CC_{50} de citotoxicidad. Como control negativo se usan células con 1% de DMSO y medio, como control positivo se usan los compuestos que tienen una CC_{50} conocida contra un tipo particular de células.
Se grafica el cambio en la fluorescencia en función de la concentración del compuesto de prueba para determinar la citotoxicidad del compuesto.
Las condiciones de los medios de muestra, las densidades de siembra óptimas y los compuestos de control positivo para dos tipos de células analizadas se presentan en la tabla III.
Algunos compuestos dados a conocer en los ejemplos 1 a 8 tienen valores de CC_{50} mayores de 10 \muM contra cada una de las líneas celulares listadas a continuación. Se pueden usar otros tipos de células incluidos, pero no exclusivamente, Balb/3TC, CEM-SS, HeLa, Hep2, HepG2, HT-29, MRC-5, SK-N-SH, U-87 MG, 293T y Huh-7. Se prefieren más los compuestos con un valor de CC_{50} mayor de 50 \muM. Los compuestos que más se prefieren son los que tienen un valor de CC_{50} mayor de 100 \muM.
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TABLA III
107

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula A
108
o un tautómero de fórmula B
109
o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula A o de fórmula B, donde
R_{3} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{2}-C_{6}alcanoilo;
R_{5} es hidrógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono o di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, o mono o di-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo;
R_{6} es hidrógeno, halógeno o amino;
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, o
R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S;
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o espiro,
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros unido por nitrógeno, que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno;
cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b); donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{6}alquiltio, C_{2}-C_{6}alcanoilo, (mono- o di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)
(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo,
donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi;
R_{9} es C_{1}-C_{ 4}alquilo, ciclopropilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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2. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 de fórmula A.
3. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1, donde R_{5} es hidrógeno, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, o mono- o di-C_{1}-C_{2}alquilhidrazinilo.
4. Un compuesto o una sal de la reivindicación 3 donde R_{5} es hidrógeno.
5. Un compuesto o una sal de la reivindicación 4 donde R_{6} es fluoro o hidrógeno.
6. Un compuesto o una sal de la reivindicación 5, donde R_{6} es fluoro.
7. Un compuesto o una sal de la reivindicación 5, donde
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S donde dicho heterocicloalquilo R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b); donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{6}alquitio, C_{2}-C_{6}alcanoilo, (mono- o di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)
(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo,
donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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8. Un compuesto o una sal de la reivindicación 7, donde
R_{7} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre uno o más sustituyentes de (a) y 0 o 1 de (b).
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9. Un compuesto o una sal de la reivindicación 8, donde
R_{7} es un grupo pirrolidinilo, que está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre uno o más sustituyentes de (a) y 0 o 1 de (b).
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10. Un compuesto o una sal de la reivindicación 9, donde
R_{7} es un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo de (b) y opcionalmente sustituido con 1 sustituyente metilo o halógeno donde (b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo, (mono- y di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo sustituido con amino, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo o (C_{3}-C_{7}cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
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11. Un compuesto o una sal de la reivindicación 6, donde R_{7} es un grupo de fórmula
110
111
en la cual
R_{15} es (b); y
R_{16} es 0 o 1 o más sustituyentes elegidos entre amino, hidroxi, cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.
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12. Un compuesto o una sal de la reivindicación 11, donde
R_{15} es oxo, amino, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alcanoilo (mono- o di-C_{1}-C_{4}alquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo sustituido con amino, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo o (C_{3}-C_{7}
cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
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13. Un compuesto o una sal de la reivindicación 11, donde R_{15} es oxo, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, acetilo, (mono- o di-C_{1}-C_{2}alquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, ciclopropilo sustituido con amino, o (C_{3}-C_{7}ciclo-
alquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo; y
R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre hidroxi, amino, cloro y metilo.
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14. Un compuesto o una sal de la reivindicación 6, donde R_{7} es
112
113
15. Un compuesto o una sal de la reivindicación 5, donde
R_{7} es un C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S;
cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b).
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16. Un compuesto o una sal de la reivindicación 15, donde
R_{7} es C_{1}-C_{4}alquilamino sustituido con un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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17. Un compuesto o una sal de la reivindicación 15, donde
R_{7} es C_{1}-C_{2}alquilamino sustituido con piridilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, metilo y metoxi.
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18. Un compuesto o una sal de la reivindicación 5, donde
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o espiro.
cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b).
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19. Un compuesto o una sal de la reivindicación 18, donde
R_{7} es un grupo piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, que es parte de un sistema bicíclico que tiene un grupo C_{3}-C_{4}cicloalquilo, dioxolanilo o azetidinilo unido en orientación espiro, donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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20. Un compuesto o una sal de la reivindicación 18, donde
R_{7} es un heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 5 o 6 miembros, que tiene 0 o 1 átomo de nitrógeno adicional, donde el heterocicloalquilo unido por nitrógeno que tiene 5 o 6 miembros es parte de un sistema bicíclico que tiene un C_{3}-C_{6}cicloalquilo fusionado o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros fusionado que contiene 1 átomo de nitrógeno, donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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21. Un compuesto o una sal de la reivindicación 20, donde
el heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 5 o 6 miembros que es parte de un sistema bicíclico es un pirrolidinilo o piperidinilo y está fusionado a un C_{3}-C_{6}cicloalquilo, pirrolidinilo o piperidinilo; donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, metilo y metoxi.
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22. Un compuesto o una sal de la reivindicación 5, donde
R_{9} es C_{1}-C_{4}alquilo o ciclopropilo, o
R_{9} es fenilo sustituido con 2 sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
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23. Un compuesto o una sal de la reivindicación 22 donde R_{9} es ciclopropilo.
24. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1, donde el compuesto es
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(piperazin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-7-(dimetilamino)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(1-aminociclopropil)pirrolidin -1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
(S)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-etil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(S)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-etil-6-fluoro-8-metoxi-7-(piperazin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(S)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
(S)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((4aS,7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
7-(3-(2-aminopropan-2-il)-2,2,5,5-tetradeuterado-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-8-metoxi-7-(piperazin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
(R)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-(1-(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-(2-(metilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-
3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(etilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-8-metoxi-7-((4aR,7aR)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
(R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(2-(metilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(dimetilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(S)-9-ciclopropil-7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(S)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(S)-9-ciclopropil-7-(3-((ciclopropilamino)metil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(2-(etilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-3-((S)-1-(metilamino)propil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-3-((R)-1-(metilamino)propil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(ciclopropilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H;9H)-diona;
(S)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(ciclopropilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
7-(3-(aminometil)-4-metilpirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
(R)-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
(R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
1-(9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-b]quinolin-7-il)-4-metilpirrolidina-3-carbonitrilo;
(S)-9-ciclopropil-7-(3-((ciclopropilamino)metil)pirrolidin-1-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
(R)-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(1-(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-(3-(aminometil)azetidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-(3-aminoazetidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-7-(3-(etilamino)azetidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-3-((R)-1-(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-3-((S)-1-(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
7-(3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
7-((R)-3-((R)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-((R)-3-((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(1-(isopropilamino)etil)pirrolidin-1-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(1-(ciclopentilamino)etil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona; o
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-ciclopropilmetilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona.
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25. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto o una sal de la reivindicación 1, junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición farmacéutica de la reivindicación 25, donde la composición farmacéutica se formula como un líquido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico o una solución oftálmica.
27. Un embalaje que contiene la composición farmacéutica de la reivindicación 25 en un envase y que contiene además instrucciones de uso de la composición para tratar un paciente que sufre de una infección por un microorganismo.
28. Un embalaje de la reivindicación 27 donde las instrucciones son instrucciones de uso de la composición para tratar un paciente que sufre de una infección bacteriana.
29. El compuesto o la sal de la reivindicación 1 para usar en un método de tratamiento o prevención de una infección bacteriana o protozoaria o en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección bacteriana o protozoaria.
30. El compuesto de la reivindicación 29, donde la infección es una infección por S. aureus y el paciente es un paciente humano.
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