BRPI0920356B1 - Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt - Google Patents

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Walter Ferdinand Maria Filliers
Mitsuhiro Yada
Christopher Teleha
Rudy Laurent Maria Broeckx
Patrick Hubert J. Nieste
Masanori Hatsuda
Masahiko Yoshinaga
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Janssen Pharmaceutica N.V.
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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Abstract

processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt. a presente invenção diz respeito a um processo inovador para a preparação de compostos tendo atividade inibitória contra o transportador de glicose dependente de sódio (sglt) presente no intestino ou nos rins.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. n° 61/106.231, depositado em 17 de outubro de 2008 e do pedido provisório U.S. n° 61/106.260, depositado em 17 de outubro de 2008, que estão aqui incorporados a título de referência em suas totalidades. CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção diz respeito a um processo inovador para a preparação de compostos tendo atividade inibitória contra o transportador de glicose dependente de sódio (SGLT) presente no intestino ou nos rins.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Uma terapia através de dieta alimentar e exercícios é essencial no tratamento da diabetes mellitus. Quando estas terapias não são suficientes para controlar as condições dos pacientes, é usada insulina ou um agente antidiabético oral como coadjuvante no tratamento da diabetes. Atualmente, o que vem sendo usado como agente antidiabético são os compostos de biguanida, compostos de sulfonilureia, agentes que aumentam a resistência à insulina e inibidores de α-glicosidase. Entretanto, esses agentes antidiabéticos apresentam vários efeitos colaterais. Por exemplo, os compostos de biguanida causam acidose lática, os compostos de sulfonilureia causam hipoglicemia significativa, os agentes que aumentam a resistência à insulina causam edemas e insuficiência cardíaca, e os inibidores de α-glicosidase causam distensão abdominal e diarreia. Face a tais circunstâncias, torna-se desejável desenvolver novos fármacos para o tratamento da diabetes mellitus sem os tais efeitos colaterais.
[0004] Foi divulgado recentemente que a hiperglicemia faz parte dos primeiros sintomas e da disfunção progressiva da diabetes mellitus, isto é, a teoria da toxicidade pela glicose. Ou seja, a hiperglicemia crônica provoca uma diminuição na secreção de insulina e diminui, adicionalmente, a sensibilidade à insulina, o que resulta no aumento da concentração de glicose sanguínea de tal modo que a diabetes é autoexacerbada [Unger, R.H., et al., "Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance: implication for the management of diabetes", Diabetologia, 1985, vol. 28, pp 119 a 121; Rossetti, L., et al., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, 1990, vol. 13, no. Portanto, quando se trata a hiperglicemia, o ciclo de autoexacerbação supracitado é interrompido para possibilitar a profilaxia ou o tratamento da diabetes mellitus.
[0005] Como um dos métodos para o tratamento da hiperglicemia, cogita-se excretar uma quantidade extra de glicose diretamente na urina, para normalizar a concentração de glicose sanguínea. Por exemplo, quando se inibe o transportador da glicose dependente de sódio que está presente no túbulo contorcido proximal do rim, a reabsorção de glicose no rim é inibida e, por meio disso, a excreção da glicose na urina é promovida de tal modo que o nível de glicose sanguínea é reduzido. De fato, está confirmado que pela administração subcutânea continuada de florizina tendo atividade inibitória de SGLT a modelos diabéticos animais, a hiperglicemia é normalizada, e o nível de glicose sanguínea do mesmo pode ser mantido normal por um tempo mais prolongado, de tal modo que a secreção de insulina e a resistência à insulina são aprimoradas [Rossetti, L., et al., "Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats", J. Clin. Invest., 1987, vol. 79, pp1510-1515; Rossetti, L., et al., "Effect of Chronic Hyperglycemia on in Vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats", J. Clin Invest., 1987, vol. 80, pp1037-1044; Kahn, B.B., et al., "Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression", J. Clin. Invest., 1991, vol. 87, pp561-570].
[0006] Além disso, quando se tratam os modelos diabéticos animais com os agentes inibitórios de SGLT por um longo tempo, aumenta-se a resposta da secreção de insulina e a sensibilidade à insulina dos animais sem que ocorram quaisquer efeitos adversos aos rins ou desequilíbrio dos níveis sanguíneos de eletrólitos e, em consequência disto, o aparecimento e o progresso da nefropatia diabética e neuropatia diabética são impedidos [Tsujihara, K., et al., "Na+-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4’-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring", J. Med. Chem., 1999, vol. 42, pp5311-5324; Arakawa, K., et al., "Improved diabetic syndrome in C57BL/Ks-db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095, Br. J. Pharmacol., 2001, vol. 132, pp578-586; Ueta, K., et al., "Long-term treatment with the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095 causes sustained improvement in hyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats", Life Sciences, 2005, vol. 76, pp2655-2668]. A partir do acima exposto, pode-se esperar que os inibidores de SGLT melhorem a secreção de insulina e a resistência à insulina através da redução do nível de glicose sanguínea em pacientes diabéticos e, adicionalmente, impeçam o aparecimento e o progresso da diabetes mellitus e das complicações diabéticas.
[0007] Nomura, S., et al., a publicação de Pedido de Patente americana n° 2005/0233988, publicada em 20 de outubro 2005, apresenta inibidores de SGLT e métodos para a preparação dos mesmos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I)
Figure img0001
Figure img0002
em que o anel A e anel B são um dentre os seguintes: (1) O anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído ou um anel de benzeno opcionalmente substituído; ou (2) O anel A é um anel de benzeno opcionalmente substituído e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído, em que Y está ligado ao anel heterocíclico do anel heterobicíclico fundido; ou (3) O anel A é um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído, em que a porção de açúcar X-(açúcar) e a porção -Y-(anel B) estão, ambas, no mesmo anel heterocíclico do anel heterobicíclico fundido e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído, ou um anel de benzeno opcionalmente substituído; X é um átomo de carbono; Y é -(CH2)n-; em que n é 1 ou 2; desde que no anel A, X faça parte de uma ligação insaturada; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos; em que o processo compreende
Figure img0003
reagir um composto de fórmula (X) em que Q0 é bromo ou iodo, com um complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de - 78°C; para produzir o composto de fórmula (XI) correspondente, em que Q1 é o MgCl ou MgBr correspondente;
Figure img0004
reagir o composto de fórmula (XI) com um composto de fórmula (XII), em que Z é um grupo protetor de oxigênio; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C; para produzir o composto de fórmula (XIII) correspondente;
Figure img0005
reagir o composto de fórmula (XIII) com um ácido de Lewis; na presença de um reagente de silano; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de refluxo; para produzir o composto de fórmula (XIV)
Figure img0006
desproteger o composto de fórmula (XIV); para produzir o composto de fórmula (I) correspondente.
[0009] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de compostos de fórmula (IA') em que
Figure img0007
RA é halogênio ou alquila inferior; o anel C é fenila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, metilenodióxi, etileno-óxi, mono ou dialquilamino inferior, carbamoíla, e mono ou dialquil carbamoíla inferior; ou heterociclila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, alquila inferior, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, mono ou dialquilamino inferior, carbamoíla, e mono ou dialquil carbamoíla inferior; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que o processo compreende as etapas de:
Figure img0008
reagir um composto de fórmula (L) em que X0 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, I e ChLiCl ou um composto de fórmula (LI) com um composto de fórmula (LII), em que R1 é tri-silil alquila inferior; para produzir o composto de fórmula (LIII) correspondente;
Figure img0009
reagir o composto de fórmula (LIII) com um álcool de fórmula (LIV), em que R2 é alquila inferior; na presença de um ácido; para produzir o composto de fórmula (LV) correspondente;
Figure img0010
proteger os grupos hidroxila no composto de fórmula (LV); para produzir o composto de fórmula (LVI) correspondente; em que cada R3 é um grupo protetor de hidroxila;
Figure img0011
reduzir o composto de fórmula (LVI); para produzir o composto de fórmula (LVII) correspondente;
Figure img0012
remover os grupos protetores nas hidroxilas do composto da fórmula (LVII); para produzir o composto de fórmula (IA’) correspondente.
[00010] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-S)
Figure img0013
ou solvato do mesmo; (também conhecido como 1-(β-D- glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzeno); que compreende reagir um composto de fórmula (X-S) em que Q0 é bromo ou iodo, com um complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de - 78°C; para produzir o composto de fórmula (XI-S) correspondente, em que Q1 é o MgCl ou MgBr correspondente;
Figure img0014
(XII-S) reagir o composto de fórmula (XI-S) com um composto de fórmula (XII- S), em que Z é um grupo protetor de oxigênio; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C; para produzir o composto de fórmula (XIII-S) correspondente;
Figure img0015
presença de um reagente de silano; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de refluxo; para produzir o composto de fórmula (XIV-S) correspondente;
Figure img0016
desproteger o composto de fórmula (XIV-S) para produzir o composto de fórmula (I-S) correspondente.
[00011] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-K)
Figure img0017
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (também conhecido como 1 -(e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-flúor-3-piridil)-2- tienilmetil]benzeno); que compreende
Figure img0018
reagir um composto de fórmula (X-K) em que Q0 é bromo ou iodo, com um complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de - 78°C; para produzir o composto de fórmula (XI-K) correspondente, em que Q1 é o MgCl ou MgBr correspondente;
Figure img0019
(XII-K) reagir o composto de fórmula (XI-K) com um composto de fórmula (XII- K), em que Z é um grupo protetor de oxigênio; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C; para produzir o composto de fórmula (XIII-K) correspondente;
Figure img0020
reagir o composto de fórmula (XIII-K) com um ácido de Lewis; na presença de um reagente de silano; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de refluxo; para produzir o composto de fórmula (XIV-K) correspondente;
Figure img0021
desproteger o composto da fórmula (XIV-K) para produzir o composto correspondente da fórmula (I-K).
[00012] A presente invenção diz respeito, adicionalmente, a processos para a preparação dos compostos de fórmula (X-S) e dos compostos de fórmula (X-K) conforme descrito em maiores detalhes nos esquemas 4 e 5, a seguir.
[00013] A presente invenção diz respeito, adicionalmente, a um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos.
[00014] Para ilustrar a invenção apresenta-se uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e o produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica feita através da mistura do produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos e um veículo farmaceuticamente aceitável. Para ilustrar, a invenção apresenta-se um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica que compreende misturar o produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00015] Para exemplificar a invenção apresentam-se métodos de tratamento de um distúrbio mediado por SGLT (incluindo o tratamento ou o retardo da progressão ou aparecimento da diabetes mellitus, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, demora na cura de ferimentos, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis elevados de ácidos graxos no sangue, níveis elevados de glicerol no sangue, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, síndrome do X, complicações diabéticas, ateroesclerose, ou hipertensão,) que compreende administrar, ao indivíduo que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de quaisquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.
[00016] Adicionalmente, para exemplificar a invenção apresentam- se métodos de tratamento da diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, que compreendem administrar, a um indivíduo que necessite desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de quaisquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima, isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente antidiabético, agente para o tratamento de complicações diabéticas, agente antiobesidade, agente anti-hipertensivo, agente antiplaquetário, agente antiaterosclerótico e/ou agente hipolipidêmico.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00017] A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I)
Figure img0022
em que X, Y, o anel A e o anel B são como definidos aqui; e sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos; conforme descrito em mais detalhes na presente invenção. Os compostos da formula (I) têm uma atividade inibitória contra o transportador de glicose dependente de sódio presente no intestino e no rim da espécie de mamífero e são úteis no tratamento da diabetes mellitus ou complicações diabéticas como retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, obesidade e demora na cura de ferimentos. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-S), conforme descrito em mais detalhes na presente invenção. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I-K), conforme descrito em mais detalhes na presente invenção.
[00018] A presente invenção refere-se, adicionalmente, a um processo para a preparação de compostos da fórmula (IA')
Figure img0023
em que RA e o anel C são como definidos na presente invenção; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos da fórmula (IA’) são conhecidos por possuir atividade como inibidores de transportadores de glicose dependentes de sódio, e mostram excelente efeito de diminuição de glicose sanguínea. Os compostos da fórmula (IA’) podem, portanto, ser úteis para o tratamento ou prevenção de diabetes mellitus, complicações diabéticas (por exemplo, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética), e doenças relacionadas, como obesidade.
[00019] A presente invenção é direcionada, adicionalmente, a processos para a preparação de compostos da fórmula (X-S) e compostos da fórmula (X-K), cujos compostos são intermediários úteis na síntese dos compostos da fórmula (I), mais particularmente, na síntese do composto de fórmula (I-S) e do composto de fórmula (I-K).
[00020] O termo "halogênio", deve incluir cloro, bromo, flúor e iodo. Ao se referir aos substituintes no composto da fórmula (I), o termo "átomo de halogênio" ou "halo" deve significar cloro, bromo e flúor, e cloro e flúor são preferenciais.
[00021] O termo "grupo alquila" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente saturada linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono. O grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono é o preferencial e o grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Exemplos do mesmo são o grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo, butila, grupo t-butila, grupo isobutila, grupo pentila, grupo hexila, grupo isoexila, grupo heptila, grupo 4,4-dimetilpentila, grupo octila, grupo 2,2,4- trimetilpentila, grupo nonila, grupo decila e os vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos. Adicionalmente, o grupo alquila pode ser substituído opcional e independentemente por 1 a 4 substituintes conforme mencionados abaixo, se necessário.
[00022] O termo "alquila inferior" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente saturada linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. De preferência, "alquila inferior" significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono. Com a máxima preferência, "alquila inferior" significa uma cadeia de carbono linear que tem 1 ou 2 átomos de carbono. Exemplos de "alquila inferior" incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila e vários isômeros de cadeia ramificada das mesmas.
[00023] O termo "grupo alquileno" ou "alquileno" significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada divalente linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono. O grupo alquileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferencial, e o grupo alquileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Exemplos destes são grupo metileno, grupo etileno, grupo prolileno, grupo trimetileno, etc. Se necessário, o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído da mesma maneira que o "grupo alquila" mencionado acima. Quando os grupos alquileno, conforme definidos acima, ligam-se a dois átomos de carbono diferentes do anel de benzeno, eles formam um carbociclo anelado de cinco, seis ou sete membros junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados e podem, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais substituintes definidos abaixo.
[00024] O termo "grupo alquenila" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. De preferência, o grupo alquenila é um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, e o grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são grupo vinila, grupo 2-propenila, grupo 3-butenila, grupo 2-butenila, grupo 4-pentenila, grupo 3-pentenila, grupo 2- hexenila, grupo 3-hexenila, grupo 2-heptenila, grupo 3-heptenila, grupo 4-heptenila, grupo 3-octenila, grupo 3-nonenila, grupo 4-decenila, grupo 3-undecenila, grupo 4-dodecenila, grupo 4,8,12-tetradecatrienila, etc. O grupo alquenila pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se necessário.
[00025] O termo "grupo alquenileno" significa uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. O grupo alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono é preferencial, e o grupo alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são o grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno, etc. Se for necessário, o grupo alquileno pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário. Se os grupos alquenileno, conforme definidos acima, ligarem-se a dois diferentes átomos de carbono do anel benzeno, eles formam um carbociclo anelado com cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel benzeno fundido) junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados e podem, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais substituintes definidos abaixo.
[00026] O termo "grupo alquinila" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla. O grupo alquinila preferencial é um grupo alquinila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, e o grupo alquinila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são grupo 2-propinila, grupo 3-butinila, grupo 2-butinila, grupo 4- pentinila, grupo 3-pentinila, grupo 2-hexinila, grupo 3-hexinila, grupo 2- heptinila, grupo 3-heptinila, grupo 4-heptinila, grupo 3-octinila, grupo 3- noninila, grupo 4-decinila, grupo 3-undecinila, grupo 4-dodecinila, etc. O grupo alquinila pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se necessário.
[00027] O termo "grupo cicloalquila" significa um anel de hidrocarboneto saturado monovalente monocíclico ou bicíclico tendo 3 a 12 átomos de carbono e o grupo de hidrocarboneto saturado monocíclico tendo 3 a 7 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são um grupo alquila monocíclico e um grupo alquila bicíclico como grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, grupo cicloeptila, grupo ciclo-octila, grupo ciclodecila, etc. Estes grupos podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se necessário. O grupo cicloalquila pode, opcionalmente, ser condensado com anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado e o anel de hidrocarboneto insaturado condensado pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00028] O termo "grupo cicloalquilideno" significa um anel divalente bicíclico ou monocíclico de hidrocarboneto saturado que tem de 3 a 12 átomos de carbono e o grupo de hidrocarboneto saturado monocíclico que tem de 3 a 6 átomos de carbono é preferencial. Seus exemplos são um grupo alquilideno monocíclico e um grupo alquilideno bicíclico como o grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilidina, grupo ciclohexilideno, etc. Estes grupos podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo cicloalquilideno pode opcionalmente ser condensado com um anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00029] O termo "grupo cicloalquenila" significa um anel monovalente monocíclico ou bicíclico de hidrocarboneto insaturado que tem de 4 a 12 átomos de carbono e tem pelo menos uma ligação dupla. O grupo cicloalquenila preferencial é um grupo de hidrocarboneto insaturado monocíclico que tem de 4 a 7 átomos de carbono. Seus exemplos são grupos alquenila monocíclicos como grupo ciclopentenila, grupo ciclopentadienila, grupo cicloexenila, etc. Estes grupos podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo cicloalquenila pode opcionalmente ser condensado com um anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00030] O termo "grupo cicloalquinila" significa um anel monocíclico ou bicíclico de hidrocarboneto insaturado que tem de 6 a 12 átomos de carbono e tem pelo menos uma ligação tripla. O grupo cicloalquinila preferencial é um grupo de hidrocarboneto insaturado monocíclico que tem de 6 a 8 átomos de carbono. Exemplos do mesmo são grupos alquinila monocíclicos como grupo ciclo-octinila, grupo ciclodecinila. Estes grupos podem, opcionalmente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se for necessário. Além disso, o grupo cicloalquinila pode, opcional e independentemente, ser condensado com um anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado ou o anel de hidrocarboneto insaturado pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00031] O termo "grupo arila" significa um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente bicíclico ou monocíclico que tem de 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos do mesmo são grupo fenila, grupo naftila (incluindo grupo 1-naftila e grupo 2-naftila). Estes grupos podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo arila pode, opcionalmente, ser condensado com um anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado ou o anel de hidrocarboneto insaturado pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00032] O termo "anel heterocíclico monocíclico insaturado" significa um anel de hidrocarboneto insaturado que contém de 1 a 4 heteoátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e o preferencial é um anel de hidrocarboneto insaturado ou saturado com 4 a 7 membros que contém de 1 a 4 heteoátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos dos mesmos são piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5- di-hidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, etc. Dentre estes, piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol, e tiazol podem ser usados, de preferência. O "anel heterocíclico monocíclico insaturado" pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário.
[00033] O termo "anel heterobicíclico fundido insaturado" significa anel de hidrocarboneto que compreende um anel de hidrocarboneto insaturado ou saturado condensado com o anel heterocíclico monocíclico insaturado mencionado acima onde o dito anel de hidrocarboneto saturado e o dito anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário. O "anel heterobicíclico fundido insaturado" inclui, por exemplo, benzotiofeno, indol, tetraidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tienopiridina, quinolina, indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, di-hidroisoquinolina, etc. Adicionalmente, o "anel heterocíclico" também inclui N- ou S-óxidos possíveis dos mesmos.
[00034] O termo "heterociclila" significa um grupo monovalente do anel heterocíclico monocíclico insaturado ou anel heterobicíclico fundido insaturado supracitado e um grupo monovalente da versão saturada do anel heterocíclico monocíclico insaturado ou heterobicíclico fundido insaturado supracitado. Se necessário, a heterociclila pode, opcional e independentemente, ser substituída por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00035] Em uma modalidade da presente invenção, nos compostos da fórmula (IA'), o termo "heterociclila" refere-se a um grupo monovalente de um anel de hidrocarboneto insaturado que contém 1 a 4 heteoátomos independentemente selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e o preferencial é um anel de hidrocarboneto insaturado ou saturado com 4 a 7 membros que contém de 1 a 4 heteoátomos independentemente selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos de "heterociclila" incluem piridila, pirimidila, pirazinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, Isoxazolila, 4,5-di-hidrooxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, triazolila, e tetrazoíla. Exemplos preferenciais de "heterociclila" incluem piridila, pirimidila, pirazinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, e tiazolila.
[00036] O termo "grupo alcanoíla" significa um grupo formila e um formado pela ligação de um "grupo alquila" a um grupo carbonila.
[00037] O termo "grupo alcóxi" significa aqueles formados pela ligação de um "grupo alquila" a um átomo de oxigênio.
[00038] O termo "alcóxi inferior" refere-se ao grupo alquila inferior acima ligado a um átomo de oxigênio. De preferência, "alcóxi inferior" significa um grupo alquilóxi linear ou ramificado que tem 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de "alcóxi inferior" incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, pentilóxi, hexilóxi e vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos.
[00039] O substituinte para cada grupo acima inclui, por exemplo, um átomo de halogênio (flúor, cloro, bromo), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo mercapto, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalquinila, um grupo arila, um grupo heterociclila, um grupo alcóxi, um grupo alcenilóxi, um grupo alquinilóxi, um grupo cicloalquilóxi, um grupo cicloalcenilóxi, um grupo cicloalquinilóxi, um grupo ariloxi, um grupo heterociclilóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquenilcarbonila, um grupo alquinilcarbonila, um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo cicloalquenilcarbonila, um grupo cicloalquinilcarbonila, um grupo arilcarbonila, um grupo hetero- ciclilcarbonila, um grupo alcóxi-carbonila, um grupo alquenilóxi- carbonila, um grupo alquinilóxi-carbonila, um grupo cicloalquilóxi- carbonila, um grupo cicloalquenil-óxi-carbonila, um grupo ciclo-alquinil- óxicarbonila, um grupo arilóxicarbonila, um grupo hetero- ciclilóxicarbonila, um grupo alcanoilóxi, um grupo alquenil-carbonilóxi, um grupo alquinil-carbonilóxi, um grupo cicloalquil-carbonilóxi, um grupo cicloalquenil-carbonilóxi, um grupo cicloalquinil-carbonilóxi, um grupo arilcarbonilóxi, um grupo hetero-ciclilcarbonilóxi, um grupo alquiltio, um grupo alquenil-tio, um grupo alquiniltio, um grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalquenil-tio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquil-amino, um grupo mono- ou di-alcanoilamino, um grupo mono- ou di-alcóxi-carbonil-amino, um grupo mono- ou di- arilcarbonil-amino, um grupo alquilsulfinilamino, um grupo alquil- sulfonil-amino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquil-carbamoíla, um grupo mono- ou di-arilcarbamoíkla, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquenil-sulfinila, um grupo alquinilsulfinila, um grupo cicloalquil- sulfinila, um grupo cicloalquenilsulfinila, um grupo cicloalquinil-sulfinila, um grupo arilsulfinila, um grupo heterociclil-sulfinila, um grupo alquil- sulfonila, um grupo alquenilsulfonila, um grupo alquinilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila, um grupo cicloalquenil-sulfonila, um grupo cicloalquinilsulfonila, um grupo aril-sulfonila, e um grupo heterociclilsulfonila. Cada grupo acima mencionado pode, opcionalmente, ser substituído por estes substituintes.
[00040] Adicionalmente, os termos como um grupo haloalquila, um grupo haloalquila inferior, um grupo haloalcóxi, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo halofenila ou um grupo halo-heterociclila significam um grupo alquila, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo fenila ou um grupo heterociclila (deste ponto em diante no presente documento, chamados um grupo alquila, etc.) substituído por um ou mais átomos de halogênio, respectivamente. Os preferenciais são um grupo alquila, etc. substituídos por 1 a 7 átomos de halogênio e os mais preferenciais são um grupo alquila, etc. substituído por 1 a 5 átomos de halogênio. Similarmente, os termos como um grupo hidróxi alquila, um grupo hidróxi alquila inferior, um grupo hidróxi alcóxi, um grupo hidróxi alcóxi inferior e um grupo hidróxi fenila significam um grupo alquila, etc., substituído por um ou mais grupos hidróxi. Os preferenciais são um grupo alquila, etc. substituídos por 1 a 4 grupos hidróxi e os mais preferencias são um grupo alquila, etc. substituídos por 1 a 2 grupos hidróxi. Adicionalmente, os termos como um grupo alcóxialquila, um grupo alcóxialquila inferior, um grupo alcóxialquila inferior, um grupo alcóxialquila inferior, um grupo alcoxialcóxi, um grupo alcoxialcóxi inferior, um grupo alcoxialcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior-alcóxi inferior, um grupo alcóxifenila e um grupo alcóxifenila inferior significam um grupo alquila, etc. substituído por um ou mais grupos alcóxi. Os preferenciais são um grupo alquila, etc. substituídos por 1 a 4 grupos alcóxi e os mais preferenciais são um grupo alquila, etc. substituídos por 1 a 2 grupos alcóxi.
[00041] Os termos "arilaquila" e "arilalcóxi" conforme usados sozinhos ou como parte de outro grupo, se referem a grupos alquila e alcóxi, conforme descritos acima, com um substituinte arila.
[00042] O termo "inferior" usado nas definições para as fórmulas no presente relatório descritivo significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono, salvo se definido de outra maneira. Mais preferencialmente, significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono.
[00043] O termo "profármaco" significa um éster ou carbonato, que é formado pela reação de um ou mais grupos hidróxi do composto da fórmula I com um agente acilante substituído por uma alquila, um alcóxi ou uma arila por um método convencional para produzir acetato, pivalato, metilcarbonato, benzoato, etc. Adicionalmente, o pró-fármaco inclui também um éster ou amida, que é similarmente formado pela reação de um ou mais grupos hidróxi do composto da fórmula I com um a-aminoácido ou um e—aminoácido, etc. com o uso de um agente de condensação por um método convencional.
[00044] O sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I inclui, por exemplo, um sal com um metal alcalino como lítio, sódio, potássio, etc.; um sal com um metal alcalino-terroso como cálcio, magnésio, etc.; um sal com zinco ou alumínio; um sal com uma base orgânica como amônio, colina, dietanolamina, lisina, etilenodiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris(hidróxi metil)aminometano, N-metil glicosamina, trietanolamina e deidroabietilamina; um sal com um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; ou um sal com um ácido orgânico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, etc.; ou um sal com um aminoácido acídico como ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.
[00045] O composto da presente invenção também inclui uma mistura de estereoisômeros ou cada isômero puro ou substancialmente puro. Por exemplo, o presente composto pode opcionalmente ter um ou mais centros assimétricos em um átomo de carbono que contém qualquer um dos substituintes. Portanto, o composto da fórmula I pode existir sob a forma de enantiômero, diastereômero ou uma mistura desses materiais. Quando o presente composto (I) contém uma ligação dupla, o presente composto pode existir sob a forma de isomerismo geométrico (composto cis, composto trans) e quando o presente composto (I) contém uma ligação insaturada como carbonila, então, o presente composto pode existir sob a forma de um tautômero e o presente composto também inclui estes isômeros ou uma mistura desses materiais. O composto de partida sob a forma de uma mistura racêmica, enantiômero ou diastereômero pode ser usado nos processos para preparar o presente composto. Quando o presente composto é obtido sob a forma de um diastereômero ou enantiômero, eles podem ser separados por um método convencional como cromatografia ou cristalização fracionada.
[00046] Além disso, o presente composto (I) inclui um sal intramolecular, hidrato, solvato ou polimorfismo do mesmo.
[00047] Exemplos do anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído da presente invenção incluem um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidroxila, um grupo mercapto, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenemetila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalquinila, um grupo arila, um grupo heterociclila, um grupo alcóxi, um grupo alquenilóxi, um grupo alquinilóxi, um grupo cicloalquilóxi, um grupo cicloalquenilóxi, um grupo cicloalquinilóxi, um grupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquenilcarbonila, um grupo alquinilcarbonila, um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo cicloalquenilcarbonila, um grupo cicloalquinilcarbonila, um grupo arilcarbonila, um grupo heterociclilcarbonila, um grupo alcóxicarbonila, um grupo alquenilóxicarbonila, um grupo alquinilóxicarbonila, um grupo cicloalquilóxicarbonila, um grupo cicloalquenilóxicarbonila, um grupo cicloalquinilóxicarbonila, um grupo arilóxicarbonila, um grupo heterociclilóxicarbonila, um grupo alcanoilóxi, um grupo alquenilcarbonilóxi, um grupo alquinilcarbonilóxi, um grupo cicloalquilcarbonilóxi, um grupo cicloalquenilcarbonilóxi, um grupo cicloalquinilcarbonilóxi, um grupo arilcarbonilóxi, um grupo heterociclilcarbonilóxi, um grupo alquiltio, um grupo alqueniltio, um grupo alquiniltio, um grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalqueniltio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo mono- ou di- alcanoilamino, um grupo mono ou dialcóxicarbonilamino, um grupo mono ou diarilcarbonilamino, um grupo alquilsulfinilamino, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di- alquilcarbamoíla, um grupo mono ou diarilcarbamoíla, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquenilsulfinila, um grupo alquinilsulfinila, um grupo cicloalquilsulfinila, um grupo cicloalquenilsulfinila, um grupo cicloalquinilsulfinila, um grupo arilsulfinila, um grupo heterociclilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquenilsulfonila, um grupo alquinilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila, um grupo cicloalquenilsulfonila, um grupo cicloalquinilsulfonila, um grupo arilsulfonila, e um grupo heterociclilsulfonila em que cada substituinte pode, opcionalmente, ser substituído adicionalmente por estes substituintes.
[00048] Exemplos do anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído da presente invenção incluem um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo mercapto, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilideno- metila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalquinila, um grupo arila, um grupo heterociclila, um grupo alcóxi, um grupo alquenilóxi, um grupo alquinilóxi, um grupo cicloalquilóxi, um grupo cicloalquenilóxi, um grupo cicloalquinilóxi, um grupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi, um grupo alcanpoíla, um grupo alquenilcarbonila, um grupo alquinilcarbonila, um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo cicloalquenil- carbonila, um grupo cicloalquinil- carbonila, um grupo arilcarbonila, um grupo heterociclilcarbonila, um grupo alcóxicarbonila, um grupo alquenilóxicarbonila, um grupo alquinilóxi- carbonila, um grupo cicloalquilóxicarbonila, um grupo cicloalquenilóxi- carbonila, um grupo cicloalquinilóxicarbonila, um grupo arilóxicarbonila, um grupo heterociclilóxicarbonila, um grupo alcanoilóxi, um grupo alquenilcarbonilóxi, um grupo alquinilcarbonilóxi, um grupo ciclo- alquilcarbonilóxi, um grupo cicloalquenilcarbonilóxi, um grupo ciclo- alquinilcarbonilóxi, um grupo arilcarbonilóxi, um grupo heterociclil- carbonilóxi, um grupo alquiltio, um grupo alqueniltio, um grupo alquiniltio, um grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalqueniltio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo mono- ou dialcanoil- amino, um grupo mono ou dialcóxicarbonilamino, um grupo mono- ou di-arilcarbonilamino, um grupo alquilsulfinilamino, um grupo alquil- sulfonilamino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo mono- ou diarilcarbamoíla, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquenilsulfinila, um grupo alquinilsulfinila, um grupo cicloalquilsulfinila, um grupo ciclo-alquenilsulfinila, um grupo cicloalquinilsulfinila, um grupo arilsulfinila, um grupo heterociclilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquenilsulfonila, um grupo alquinilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila, um grupo ciclo- alquenilsulfonila, um grupo cicloalquinilsulfonila, um grupo arilsulfonila, e um grupo heterociclilsulfonila, em que cada substituinte pode, opcionalmente, ser adicionalmente substituído por estes substituintes.
[00049] Exemplos do anel de benzeno opcionalmente substituído da presente invenção incluem um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo mercapto, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalquinila, um grupo arila, um grupo heterociclila, um grupo alcóxi, um grupo alquenilóxi, um grupo alquinilóxi, um grupo cicloalquilóxi, um grupo cicloalquenilóxi, um grupo cicloalquinilóxi, um grupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquenilcarbonila, um grupo alquinilcarbonila, um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo cicloalquenilcarbonila, um grupo cicloalquinilcarbonila, um grupo arilcarbonila, um grupo heterociclilcarbonila, um grupo alcóxicarbonila, um grupo alquenilóxicarbonila, um grupo alquinilóxicarbonila, um grupo cicloalquilóxicarbonila, um grupo cicloalquenilóxicarbonila, um grupo cicloalquinilóxicarbonila, um grupo arilóxicarbonila, um grupo heterociclilóxicarbonila, um grupo alcanoilóxi, um grupo alquenilcarbonilóxi, um grupo alquinilcarbonilóxi, um grupo cicloalquilcarbonilóxi, um grupo cicloalquenilcarbonilóxi, um grupo cicloalquinilcarbonilóxi, um grupo arilcarbonilóxi, um grupo heterociclilcarbonilóxi, um grupo alquiltio, um grupo alqueniltio, um grupo alquiniltio, um grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalqueniltio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo mono ou dialcanoilamino, um grupo mono ou dialcóxicarbonilamino, um grupo mono ou diarilcarbonilamino grop, an alquilsulfinilamino, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo mono ou diarilcarbamoíla, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquenilsulfinila, um grupo alquinilsulfinila, um grupo cicloalquilsulfinila, um grupo cicloalquenilsulfinila, um grupo cicloalquinilsulfinila, um grupo arilsulfinila, um grupo heterociclilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquenilsulfonila, um grupo alquinilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila, um grupo cicloalquenilsulfonila, um grupo cicloalquinilsulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo alquileno, um grupo alquilenoóxi, um grupo alquilenodióxi e um grupo alquenileno, em que cada substituinte pode, opcionalmente, ser adicionalmente substituído por estes substituintes.
[00050] Além disso, exemplos do anel de benzeno opcionalmente substituído incluem um anel de benzeno substituído por um grupo alquileno para formar um carbociclo anelado junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, e também inclui um anel de benzeno substituído por um grupo alquenileno para formar um carbociclo anelado como um anel de benzeno fundido junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados.
[00051] Exemplos preferenciais do anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído incluem um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcóxi alcóxi, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalquilóxi, um grupo arila, um grupo arilóxi, um grupo arilalcóxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo alcanoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupo heterociclila e um grupo oxo.
[00052] Exemplos preferenciais do anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído incluem um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcoxialcóxi, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquelina, um grupo cicloalquilóxi, um grupo arila, um grupo arilóxi, um grupo arilalcóxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo alcanoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupo heterociclila e um grupo oxo.
[00053] Exemplos preferenciais do anel de benzeno opcionalmente substituído incluem um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcoxialcóxi, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalquilóxi, um grupo arila, um grupo arilóxi, um grupo arilalcóxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo alcanoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupo heterociclila e um grupo alquileno, um grupo alquilenoxi, um grupo alquilenodioxi, e um grupo alquenileno.
[00054] Em outra modalidade preferencial da presente invenção, o anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquilasulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila e um grupo oxo; o anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído é um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquil sulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo alcanoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila e um grupo oxo; e o anel de benzeno opcionalmente substituído é um anel de benzeno que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquilsulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila, um grupo alquileno e um grupo alquenileno; em que cada dos substituintes supracitados no anel heterocíclico monocíclico insaturado, no anel heterobicíclico fundido insaturado e no anel de benzeno pode ser substituído ainda por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo fenila, um grupo alquilenóxi, um grupo alquilenodióxi, um grupo oxo, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilacarbamoíla.
[00055] Em uma modalidade preferencial, o anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo fenila, um grupo heterociclila e um grupo oxo; o anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído é um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo fenila, um grupo heterociclila e um grupo oxo; e o anel de benzeno opcionalmente substituído é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo fenila, um grupo heterociclila, um grupo alquileno e um grupo alquenileno; em que cada um dos substituintes supracitados no anel heterocíclico monocíclico insaturado, no anel heterobicíclico fundido insaturado e no anel de benzeno pode ser substituído ainda por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo fenila, um grupo alquilenodióxi, um grupo alquilenóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilcarbamoíla.
[00056] Em outra modalidade preferencial, (1) O anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquilsulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila e um grupo oxo, e
[00057] O anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado, um anel heterobicíclico fundido insaturado ou um anel de benzeno, cada um destes pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquilsulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila, um grupo alquileno e um grupo alquenileno; (2) O anel A é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquilsulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila, um grupo alquileno e um grupo alquenileno, e
[00058] O anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um destes pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquilsulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila, um grupo alquileno e um grupo oxo; ou (3) O anel A é um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquilsulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila e um grupo oxo, e
[00059] O anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado, um anel heterobicíclico fundido insaturado ou um anel de benzeno, cada um destes pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo alcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo alquilsulfinila, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou dialquilsulfamoíla, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilcarbamoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonila, um grupo heterociclila, um grupo alquileno e um grupo oxo; em que cada um dos substituintes supracitados no anel A e no anel B pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alcanoíla, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo fenila, um grupo alquilenodióxi, um grupo alquilenóxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilcarbamoíla.
[00060] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, o anel A e o anel B são (1) o anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo oxo, e o anel B é (a) um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído com um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquila inferior; um grupo haloalquila inferior; um grupo alcóxi inferior; um grupo haloalcóxi inferior; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; (b) um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo halolaquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo halolaquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclila que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo halolaquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferio; ou (c) um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo halolaquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo halolaquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclila que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo halolaquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; (2) O anel A é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo fenila, ou um grupo alquenileno inferior, e o anel B é (a) um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquila inferior; um grupo haloalquila inferior; um grupo fenilalquila inferior; um grupo alcóxi inferior; um grupo haloalcóxi inferior; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo a fenila opcionalmente substituído por um átomo halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, ou um grupo carbamoíla; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, a um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior ou um grupo carbamoíla; um grupo (b) um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo fenilalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclila que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou (3) O anel A é um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo oxo, e o anel B é (a) um anel benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclila pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; (b) um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquila inferior; um grupo haloalquila inferior; um grupo alcóxi inferior; um grupo haloalcóxi inferior; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou (c) um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclila que pode, opcionalmente, ser substituído por um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo mono ou dialquilamino inferior.
[00061] Em uma outra modalidade mais preferencial, Y é -CH2- e está ligado na posição 3 do anel A em relação ao X na posição 1, o anel A é um anel de benzeno que é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo fenila e um grupo alquenileno inferior, e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um destes pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo fenilalquila inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo fenila, um grupo halofenila, um grupo cianofenila, um grupo alquilfenila inferior, um grupo haloalquilfenila inferior, um grupo alcoxifenila inferior, um grupo haloalcóxi fenila inferior, um grupo alquilenodióxi fenila inferior, um grupo alquilenóxi fenila inferior, um grupo mono ou dialquilaminofenila, um grupo carbamoil fenila, um grupo mono ou dialquil carbamoil fenila inferior, um grupo heterociclila, um grupo halo-heterociclila, um grupo ciano-heterociclila, um grupo alquil-heterociclila inferior, um grupo alcóxi-heterociclila inferior, um grupo mono ou dialquilamino- heterociciclila inferior, um grupo carbamoil-heterociclila e um grupo mono ou dialquil carbamoíla inferior.
[00062] Em uma outra modalidade mais preferencial, Y é -CH2- e está ligado na posição 3 do anel A, em relação ao X na posição 1, o anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior e um grupo oxo e anel B é um anel de benzeno que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo fenila, um grupo halofenila, um grupo cianofenila, um grupo alquilfenila inferior, um grupo haloalquilfenila inferior, um grupo alcoxifenila inferior, um grupo heterociclila, um grupo halo-heterociclila, um grupo ciano-heterociclila, um grupo alquil-heterociclila inferior e um grupo alcóxi-heterociclila inferior.
[00063] Adicionalmente, em uma outra modalidade preferencial, Y é -CH2- e está ligado na posição 3 do anel A, em relação ao X na posição 1, o anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior e um grupo oxo e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado cada um destes pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo fenila, um grupo halofenila, um grupo cianofenila, um grupo alquilfenila inferior, um grupo haloalquilfenila inferior, um grupo alcoxifenila inferior, um grupo haloalcoxifenila inferior, um grupo heterociclila, um grupo halo- heterociclila, um grupo ciano-heterociclila, um grupo alquil-heterociclila inferior e um grupo alcóxi-heterociclila inferior.
[00064] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, X é um átomo de carbono e Y é -CH2-.
[00065] Adicionalmente, em outra modalidade preferencial, o anel A e o anel B são: (1) O anel A é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um grupo fenila e um grupo alquenileno inferior e
[00066] O anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado cada um destes pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupo fenila; um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior; um grupo cicloalquila; um grupo cicloalcóxi; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior ou um grupo carbamoíla; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior ou um grupo carbamoíla; e um grupo oxo, (2) O anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi e um grupo oxo e
[00067] O anel B é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupo fenila; um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior; um grupo cicloalquila; um grupo cicloalcóxi; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; um grupo alquileno inferior, (3) O anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi e um grupo oxo,
[00068] O anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um destes pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupo fenila; um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior; um grupo cicloalquila; um grupo cicloalcóxi; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; e um grupo oxo; (4) O anel A é um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi e um grupo oxo,
[00069] O anel B é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupo fenila; um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior; um grupo cicloalquila; um grupo cicloalcóxi; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; e um grupo alquileno inferior, ou (5) O anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi e um grupo oxo,
[00070] O anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um destes pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupo fenila; um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior; um grupo cicloalquila; um grupo cicloalcóxi; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; e um grupo oxo.
[00071] Em outra modalidade preferencial da presente invenção, Y está ligado na posição 3 do anel A, em relação ao X na posição 1, o anel A é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupo fenila e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo fenila; um grupo alcóxi inferior; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; e um grupo oxo.
[00072] Em outra modalidade mais preferencial da presente invenção, Y está ligado na posição 3 do anel A, em relação ao X na posição 1, o anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode, opcionalmente, ser substituído por um substituinte selecionado de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior e um grupo oxo e o anel B é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo fenila; um grupo alcóxi inferior; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; e um grupo alquileno inferior.
[00073] Exemplos preferenciais do anel heterocíclico monocíclico insaturado incluem um anel heterocíclico insaturado com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Mais especificamente, são preferenciais furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidroisoxazol, di-hidropiridina e tiazol. O anel heterobicíclico fundido insaturado preferencial inclui um anel heterocíclico fundido insaturado com 9 ou 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Mais especificamente, são preferenciais indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno e di-hidroisoquinolina.
[00074] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, o anel A é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior e um grupo fenila e o anel B é um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em tiofeno, furano, benzofurano, benzotiofeno e benzotiazol, em que o anel heterocíclico pode, opcionalmente, ser substituído por um substituinte selecionado dos seguintes grupos: um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo fenilalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo fenila, um grupo halofenila, um grupo alquilfenila inferior, um grupo alcoxifenila inferior, um grupo tienila, um grupo de halotienila, um grupo piridila, um grupo halopiridila e um grupo tiazolila.
[00075] Ainda em outra modalidade preferencial, Y é -CH2-, o anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado selecionado do grupo que consiste em tiofeno, di-hidroisoquinolina, di-hidroisoxazol, triazol, pirazol, di- hidropiridina, di-hidroindol, indol, indazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina e a isoindolina, em que o anel heterocíclico pode, opcionalmente, ser substituído por um substituinte selecionado dos seguintes grupos: um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior e um grupo oxo e o anel B é um anel de benzeno que pode, opcionalmente, ser substituído por um substituinte selecionado dos seguintes grupos: um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior e um grupo haloalcóxi inferior.
[00076] Em uma modalidade adicional preferencial da presente invenção, o anel A é um anel de benzeno que é substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior e o anel B é um grupo tienila que é substituído por um grupo fenila ou um grupo heterociclila no qual o dito grupo fenila e o grupo heterociclila é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloaquila inferior, um grupo alcóxi inferior e um grupo haloalcóxi inferior.
[00077] Adicionalmente, ainda em outro aspecto da presente invenção, os exemplos preferenciais do composto da fórmula I incluem
Figure img0024
em que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b e R3b são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo hidroxialquila, um grupo alcoxialquila, um grupo alcoxialcóxi, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalquilóxi, um grupo fenila, um grupo fenilalcóxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquilacarbamoíla, um grupo alcanoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila ou um grupo fenilsulfonila e
[00078] O anel B é
Figure img0025
em que R4a e R5a são independentemente um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidróxi; um grupo alcóxi; um grupo alquila; um grupo haloalquila; um grupo haloalcóxi; um grupo hidroxialquila; um grupo alcoxialquila; um grupo fenilalquila; um grupo alcoxialcóxi; um grupo hidroxialcóxi; um grupo alquenila; um grupo alquinila; um grupo cicloalquila; um grupo cicloalquilidenometila; um grupo cicloalquenila; um grupo cicloalquilóxi; um grupo fenilóxi; um grupo fenilalcóxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo amino; um grupo mono ou dialquilamino; um grupo alcanoilamino; um grupo carboxila; um grupo alcoxicarbonila; um grupo carbamoíla; um grupo mono ou dialquilacarbamoíla; um grupo alcanoíla; um grupo alquilsulfonilamino; um grupo fenilsulfonilamino; um grupo alquilsulfinila; um grupo alquilsulfonila; um grupo fenilsulfonila; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo alquilenodióxi, um grupo alquilenóxi, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo carbamoíla ou um grupo mono ou dialquilacarbamoíla; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo carbamoíla ou um grupo mono ou dialquilacarbamoíla ou R4a e R5a são unidos entre si nos terminais dos mesmos para formar um grupo alquileno; e R4b, R5b, R4c e R5c são independentemente um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidróxi; um grupo alcóxi; um grupo alquila; um grupo haloalquila; um grupo haloalcóxi; um grupo hidroxialquila; um grupo alcoxialquila; um grupo fenilalquila; um grupo alcoxialcóxi; um grupo hidroxialcóxi; um grupo alquenila; um grupo alquinila; um grupo cicloalquila; um grupo cicloalquilidenometila; um grupo cicloalquenila; um grupo cicloalquilóxi; um grupo fenilóxi; um grupo fenilalcóxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo amino; um grupo mono ou dialquilamino; um grupo alcanoilamino; um grupo carboxila; um grupo alcoxicarbonila; um grupo carbamoíla; um grupo mono ou dialquilacarbamoíla; um grupo alcanoíla; um grupo alquilsulfonilamino; um grupo fenilsulfonilamino; um grupo alquilsulfinila; um grupo alquilsulfonila; um grupo fenilsulfonila; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi, um grupo haloalcóxi, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenóxi ou um grupo mono ou dialquilamino; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcóxi ou um grupo haloalcóxi.
[00079] Mais preferencial é um composto em que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b e R3b são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo fenila; R4a e R5a são independentemente um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior; um grupo haloaquila inferior; um grupo fenila-alquila inferior; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloaquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenóxi, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla ou um grupo mono ou dialquilacarbamoíla inferior; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo carbamoíla ou um grupo mono ou dialquilacarbamoíla inferior ou R4a e R5a são unidos entre si nos terminais dos mesmos para formar um grupo alquileno inferior; e R4b, R5b, R4c e R5c são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior.
[00080] Adicionalmente preferencial é um composto no qual o anel B é
Figure img0026
em que R4a é um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenóxi, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla ou um grupo mono ou dialquilacarbamoíla inferior; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo carbamoíla ou um grupo mono ou dialquilacarbamoíla inferior e R5a é um átomo de hidrogênio ou R4a e R5a são unidos entre si nos terminais dos mesmos para formar um grupo alquileno inferior.
[00081] Adicionalmente mais preferencial é um composto no qual o anel A é
Figure img0027
em que R1a é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior e R2a e R3a são átomos de hidrogênio; e o anel B é
Figure img0028
em que R4a é um grupo fenila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilcarbamoíla inferior; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo carbamoíla ou um grupo mono ou dialquilcarbamoíla inferior e R5a é um átomo de hidrogênio e Y é -CH2-.
[00082] Em uma modalidade mais preferencial, R4a é um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior.
[00083] Em outra modalidade preferencial da presente invenção, um composto preferencial pode ser representado pela seguinte fórmula IA:
Figure img0029
em que RA é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior; RB é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenóxi, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilcarbamoíla inferior; ou um grupo heterociclila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilcarbamoíla inferior; e RC é o átomo de hidrogênio; ou RB e RC juntos são um anel de benzeno fundido que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior.
[00084] Em uma modalidade preferencial, RA é um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior, RC é um átomo de hidrogênio e RB é um grupo fenila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenóxi, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilcarbamoíla inferior; ou um grupo heterociclila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilcarbamoíla inferior. A estrutura química de tais compostos é representada pela seguinte fórmula (IA'):
Figure img0030
em que RA é um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior, o anel C é um grupo fenila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenóxi, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilacarbamoíla inferior; ou um grupo heterociclila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo carbamoíla e um grupo mono ou dialquilcarbamoíla inferior.
[00085] Em uma modalidade mais preferencial, o anel C é um grupo fenila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalcóxi inferior e um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclila substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior e um grupo haloalcóxi inferior.
[00086] Dentres estes, é preferencial um composto no qual o anel C é um grupo fenila substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo haloalcóxi inferior; ou um grupo heterociclila substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior.
[00087] Um grupo heterociclila preferencial inclui um grupo heterociclila com 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre ou um grupo heterociclila com 9 ou 10 membro que contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Especificamente, um grupo tienila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo pirazinila, grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo quinolila, um grupo tetrazolila e um grupo oxazolila são preferenciais.
[00088] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, o anel C é um grupo fenila substituído com um átomo de halogênio ou um grupo ciano, ou um grupo piridila substituído com um átomo de halogênio.
[00089] Em uma outra modalidade preferencial da presente invenção, é preferencial um composto em que anel A é
Figure img0031
em que R1a é um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior e R2a e R3a são átomos de hidrogênio; e o anel B é R4b
Figure img0032
em que R4b e R5b são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo haloalcóxi inferior.
[00090] Em outro aspecto da presente invenção, exemplos preferenciais do composto I incluem um composto representado pela fórmula IB a seguir:
Figure img0033
em que R8, R9 e R10 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo hidróxi alquila, um grupo alcóxialquila, um grupo alcóxi alcóxi, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalcóxi, um grupo ariloxi, um grupo arilalcóxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo carboxila, um grupo alcóxi carbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquil carbamoíla, um grupo alcanoíla, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, ou um grupo arilsulfonila; e um grupo representado por:
Figure img0034
em que R6a e R7a são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo hidróxi alquila, um grupo alcóxialquila, um grupo alcóxi alcóxi, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalcóxi, um grupo ariloxi, um grupo arilalcóxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou di alquilamino, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo carboxila, um grupo alcóxi carbonila, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou dialquil carbamoíla, um grupo alcanoíla, um grupo alquilsulfonilamina, um grupo arilsulfonilamina, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, ou um grupo arilsulfonila e R6b e R7b são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, ou um grupo alcóxi.
[00091] Entre os compostos representados pela fórmula IB, mais preferencial é um composto em que R8, R9 e R10 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo hidróxi alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alquila inferior- alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalcóxi, um grupo haloalcóxi inferior, ou um grupo alcóxi inferior- alcóxi inferior, e um grupo representado por:
Figure img0035
em que R6a, R7a são, cada um, hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo hidróxi alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo alquila inferior-alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalcóxi, um grupo haloalcóxi inferior, ou um grupo alcóxi inferior-alcóxi inferior, ou um grupo representado por: em que R6b e R7b são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo halo alquila inferior, ou um grupo alcóxi inferior.
Figure img0036
[00092] Em outro aspecto da presente invenção, exemplos preferenciais do composto I incluem um composto representado pela fórmula IC a seguir:
Figure img0037
em que anel B’ é um anel de benzeno opcionalmente substituído, um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído.
[00093] Exemplos preferenciais de anel B’ incluem um anel de benzeno e um anel heterocíclico, ambos os quais podem ter substituinte(s) selecionado(s) do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo alcanoíla inferior; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo alcóxi carbonila inferior; um grupo carbamoíla; um grupo mono ou dialquil carbamoíla inferior; um grupo fenila opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcanoíla inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo alcóxi carbonila inferior, um grupo carbamoíla, ou um grupo mono ou di alquil carbamoíla inferior; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um substituinte(s) selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcanoíla inferior, um grupo mono ou di alquilamino inferior, um grupo alcóxi carbonila inferior, um grupo carbamoíla, ou um grupo mono ou di alquil carbamoíla inferior; um grupo alquileno; e um grupo oxo.
[00094] Exemplos mais preferenciais de anel B’ incluem um anel de benzeno que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo mono ou di alquilamino inferior; um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo heterociclila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio.
[00095] Um composto preferencial da presente invenção pode ser selecionado a partir do grupo a seguir: 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2- ilmetila)benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(5-tiazolil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-fenil-2-tienil- metil)benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(2-pirimidinil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(e-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-flúor-2-piridil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-flúor-2-piridil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluormetil-fenil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-cianofenil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-cianofenil)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-flúor-3-piridila)-2- tienilmetil]benzeno; 1-(e-D-glicopiranosil)-4-flúor-3-(5-(3-cianofenil)-2- tienilmetil)benzeno; o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e o pró-fármaco do mesmo.
[00096] Os compostos particularmente preferenciais da presente invenção incluem: 1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-ciano-fenil)-2- tienilmetil]benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-ciano-fenil)-2- tienilmetil]benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo; 1-(e-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-flúor-fenil)-2- tienilmetil]benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo; 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-ciano-fenil)-2- tienilmetil]benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo; 1-(e-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-flúor-2-piridil)-2- tienilmetil]benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo; 1 -(e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-flúor- 2-piridil)-2- tienilmetil]benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo; 1-(e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-flúor-3-piridil)-2- tienilmetil]benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo; e 1-(e-D-glicopiranosil)-4-flúor-3-(5-(3-cianofenil)-2- tienilmetil)benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo.
[00097] As abreviações usadas no relatório descritivo, particularmente nos esquemas e nos exemplos, são as seguintes: Ac = Acetila BF3«OEt2 = Dietil eterato de trifluoreto de boro BF3«THF = Complexo de trifluoreto de boro e tetraidrofurano t-Bu3P^HBF4 = Aduto de ácido tetrafluorobórico de tri-(t-butil)fosfina DCE = Dicloroetano DCM = Diclorometano DMAP = 4-Dimetilaminopiridina DME = 1,2-Dimetoxietano DMF = N,N-Dimetilformamida dppb = 1,4-Bis(difenilfosfino)butano dppe = 1,2-Bis(difenilfosfino)etano dppf = 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno dppp = 1,3-Bis(difenilfosfino)propano Et = Etila EtOAc = Acetato de etila Et3SiH = Trietilsilano HPLC = Cromatografia líquida de alta eficiência i-Pr3SiH = Tri-isopropilsilano Me = Metila 2-Me-THF = 2-Metil tetraidrofurano EM = Metanosulfonila MTBE = Éter metil-t-butílico Ni(COD)2 = Bis(1,5-ciclo-octadieno)níquel(0) NiCl2(dppe) = Dicloreto de 1,2-bis(difenilfosfino)etano de níquel NiCl2(dppf) = Dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de níquel NiCl2(dppp) = Dicloreto de 1,3-bis(difenilfosfino)propano de níquel Ni(OAc)2 / = Acetato de níquel e 1,2-bis(difenilfosfino)etano dppe NMM = N-Metilmorfolina Pd/C = Paládio em carbono PdCl2(PPh3)2 Dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) Pd(OAc)2 = Acetato de paládio Pd(OAc)2/dp = Complexo de acetato de paládio e 1,3- pp bis(difenilfosfino)propano Pd(OAc)2 / = Complexo de acetato de paládio e trietilsilano Et3SiH Pr = Propila RaNi = Níquel RANEY® (liga de alumínio e níquel) TFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetra-hidrofurano TMDSO = Tetrametildidiloxano TMS = Trimetilsilila TOF = Frequência de conversão (o número de mols de reagente convertido no produto desejado por mol de catalisador usado por hora)
[00098] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "forma isolada" deverá significar que o composto está presente sob uma forma que é separada de qualquer mistura sólida com outro(s) composto(s), sistema solvente ou meio biológico. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), em que o composto da fórmula (I) é preparado como uma forma isolada. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (IA'), em que o composto da fórmula (IA') é preparado como uma forma isolada. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-S), em que o composto da fórmula (I-S) é preparado como uma forma isolada. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-K), em que o composto da fórmula (I-K) é preparado como uma forma isolada.
[00099] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "substancialmente puro" deverá significar que o mol porcento de impurezas no composto isolado é menor que cerca de 5 mol porcento, de preferência menos que cerca de 2 mol porcento, com mais preferência, menos que cerca de 0,5 mol porcento, e, com a máxima preferência, menos que cerca de 0,1 mol porcento.
[000100] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), em que o composto da fórmula (I) é substancialmente puro. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (IA’), em que o composto da fórmula (IA’) é substancialmente puro. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-S), em que o composto da fórmula (I-S) é substancialmente puro. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-K), em que o composto da fórmula (I-K) é substancialmente puro.
[000101] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "substancialmente isenta de uma forma(s) de sal correspondente", quando usado para descrever o composto da fórmula (I), deverá significar que o mol porcento da(s) forma(s) de sal correspondente na base isolada da fórmula (I) é menor que cerca de 5 mol porcento, de preferência menor que cerca de 2 mol porcento, com mais preferência, menor que cerca de 0,5 mol porcento, e, com a máxima preferência, menor que cerca de 0,1 mol porcento.
[000102] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), em que o composto da fórmula (I) é substancialmente isento de formas de sal correspondentes. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (IA’), em que o composto da fórmula (IA’) é substancialmente isento das formas de sal correspondentes. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-S), em que o composto da fórmula (I-S) é substancialmente isento das formas de sal correspondentes. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-K), em que o composto da fórmula (I-K) é substancialmente isento de formas de sal correspondentes.
[000103] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, os termos "tratar", "tratamento" e similares, devem incluir o gerenciamento e cuidado de um indivíduo ou paciente (de preferência, mamífero, com mais preferência, ser humano) com o propósito de combater uma doença, condição, ou transtorno e inclui a administração de um composto da presente invenção para evitar o início dos sintomas ou complicações, aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, condição, ou transtorno.
[000104] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "prevenção" deve incluir (a) redução na frequência de um ou mais sintomas; (b) redução na severidade de um ou mais sintomas; (c) o retardo ou anulação do desenvolvimento de sintomas adicionais; e/ou (d) retardo ou anulação do desenvolvimento do transtorno ou condição.
[000105] O versado na técnica reconhecerá que quando a presente invenção for direcionada a métodos de prevenção, um indivíduo em necessidade disto (isto é, um indivíduo em necessidade de prevenção) deve incluir qualquer indivíduo ou paciente (de preferência, um mamífero, com mais preferência um ser humano) que sofreu ou exibiu pelo menos um sintoma do transtorno, doença ou condição a ser prevenida. Adicionalmente, um indivíduo em necessidade disto pode ser ainda um indivíduo (de preferência, um mamífero, com mais preferência um ser humano) que não exibiu nenhum sintoma do transtorno, doença ou condição a ser prevenida, mas que foi considerado por um médico, clínico ou outra profissão médica como estando em risco para desenvolver o dito transtorno, doença ou condição. Por exemplo, o indivíduo pode ser considerado em risco para desenvolver um transtorno, doença ou condição (e, portanto, em necessidade de prevenção ou tratamento preventivo) como uma consequência da história médica do indivíduo, incluindo, mas não se limitando ao histórico familiar, pré-disposição, transtornos ou condições co-existentes (co-mórbidas), teste genético, e similares.
[000106] O termo "indivíduo", para uso na presente invenção, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, com a máxima preferência um ser humano, que tenha sido o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferência, o indivíduo experimentou e/ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido.
[000107] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na presente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profissional de saúde, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratada.
[000108] Para uso na presente invenção, o termo "composição" se destina a abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[000109] O composto da fórmula (I) da presente invenção tem uma excelente atividade inibitória contra o transportador de glicose dependente de sódio, e um excelente efeito redutor de glicose sanguínea. Portanto, o composto da presente invenção é útil para tratar ou retardar a progressão ou início da diabetes mellitus, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, cura de ferimentos retardada, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis sanguíneos elevados de ácidos graxos, níveis sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicações diabéticas, ateroesclerose, ou hipertensão. Em particular, o composto da presente invenção é útil no tratamento ou na profilaxia da diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, e etc.), complicações diabéticas (como retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética) ou obesidade, ou é útil no tratamento da hiperglicemia pós-prandial.
[000110] O composto da fórmula (I) da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado oralmente ou parenteralmente, e pode ser usado sob a forma de uma preparação farmacêutica adequada. Uma preparação farmacêutica adequada para a administração oral inclui, por exemplo, uma preparação sólida como comprimidos, grânulos, cápsulas, pós, etc., ou preparações de solução, preparações de suspensão, ou preparações de emulsão, etc. Uma preparação farmacêutica adequada para a administração parenteral inclui, por exemplo, supositórios; preparações de injeção e preparações para gotejamento intravenoso com o uso de água destilada para injeção, solução salina fisiológica ou de uma solução aquosa de glicose; ou preparações de inalante.
[000111] A dosagem do presente composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode variar de acordo com as vias de administração, idades, peso corporal, condições de um paciente, ou tipos e gravidade de uma doença a ser tratada, e situa-se, geralmente, na faixa de cerca de 0,01 a 300 mg/kg/dia, ou qualquer faixa ali contida, de preferência na faixa de cerca de 0,1 a 50 mg/kg/dia, ou qualquer faixa ali contida, de preferência na faixa de cerca de 0,1 a 30 mg/kg/dia, ou qualquer faixa ali contida.
[000112] O composto da fórmula I pode ser usado, se necessário, em combinação com um ou mais dentre outros agentes antidiabéticos, um ou mais agentes para tratar as complicações diabéticas, e/ou um ou mais agentes para o tratamento de outras doenças. O presente composto e esses outros agentes podem ser administrados sob a mesma forma de dosagem, ou sob uma forma de dosagem oral separada, ou por injeção.
[000113] Os outros agentes antidiabéticos incluem, por exemplo, agentes antidiabéticos ou anti-hiperglicêmicos incluindo insulina, secretagogos de insulina, ou sensibilizantes de insulina, ou outros agentes antidiabéticos tendo um mecanismo de ação diferente da inibição do SGLT, e 1, 2, 3 ou 4 desses outros agentes antidiabéticos podem, de preferência, ser usados. Exemplos concretos dos mesmos são compostos de biguanida, compostos de sulfonilur, inibidores de α- glicosidase, agonistas de PPARY (por exemplo, compostos de tiazolidinadiona), agonistas duplos de PPARα/Y, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4), compostos de mitiglinida, e/ou compostos de nateglinida, e insulina, peptídeo-1 (GLP-1) semelhante a glucagon, inibidores de PTP1B, inibidores de glicogênio fosforilase, moduladores de RXR, e/ou inibidores de glicose 6-fosfatase.
[000114] Agentes para o tratamento de outras doenças incluem, por exemplo, um agente anti-obesidade, um agente anti-hipertensivo, um agente antiplaquetas, um agente anti-aterosclerótico e/ou um agente hipolipidêmico.
[000115] Os inibidores do SGLT da fórmula I podem ser usados em combinação com os agentes para o tratamento de complicações diabéticas, se necessário. Esses agentes incluem, por exemplo, inibidores de PKC e/ou inibidores de ACE.
[000116] A dosagem desses agentes pode variar de acordo com as idades, peso corporal, e condições dos pacientes, e vias de administração, formas de dosagem, etc.
[000117] Essas composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral para as espécies mamíferas incluindo seres humanos, macacos, cachorros, etc., por exemplo, sob a forma de dosagem de comprimido, cápsula, grânulo ou pó, ou administradas parenteralmente sob a forma de uma preparação de injeção, ou intranasalmente, ou sob a forma de um emplastro transdérmico.
[000118] O versado na técnica irá reconhecer que, onde não for especificado de outro modo, a(s) etapa(s) de reação será(ão) executada(s) sob condições adequadas, de acordo com métodos conhecidos, para fornecer o produto desejado.
[000119] O versado na técnica irá reconhecer adicionalmente que, no relatório descritivo e nas reivindicações, conforme apresentado na presente invenção, em que um reagente ou uma classe/tipo de reagente (por exemplo, base, solvente, etc.) é referido em mais de um uma etapa de um processo, os reagentes individuais são independentemente selecionados para cada etapa de reação, e podem ser iguais ou distintos entre si. Por exemplo, onde duas etapas de um processo se referem a uma base orgânica ou inorgânica como um reagente, a base orgânica ou inorgânica selecionada para a primeira etapa pode ser igual ou distinta da base orgânica ou inorgânica da segunda etapa. Adicionalmente, o versado na técnica irá reconhecer que, onde uma etapa de reação da presente invenção puder ser executada em uma gama de solventes ou sistemas solventes, a dita etapa de reação poderá, também, ser executada em uma mistura dos solventes adequados ou sistemas solventes.
[000120] Exemplos de solventes, bases, temperaturas de reação, e outros parâmetros e componentes de reação adequados são fornecidos nas descrições detalhadas que seguem na presente invenção. O versado na técnica irá reconhecer que a lista dos ditos exemplos não pretende ser e não deve ser entendida como limitadora de qualquer forma da invenção estabelecida nas reivindicações que se seguem depois disso.
[000121] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são referidas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. Entende-se que, onde uma faixa é referida, a faixa não se limita aos limites superiores e inferiores referidos, mas inclui, de preferência, a faixa total de aproximadamente uma quantidade X até aproximadamente uma quantidade Y, ou qualquer faixa nesse intervalo.
[000122] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas na presente invenção não são qualificadas com o termo "cerca de". Entende-se que, quer o termo "cerca de" seja usado, explicitamente ou não, todas as quantidades dadas na presente invenção se destinam a designar o valor real dado, e também se destinam a designar a aproximação para esse valor dado que poderia, razoavelmente, ser inferido com base na habilidade comum na técnica, incluindo as aproximações em função das condições experimentais e/ou de medição para esse dado valor.
[000123] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "grupo protetor de nitrogênio" deverá significar um grupo que pode ser ligado a um átomo de nitrogênio para proteger o dito átomo de nitrogênio de participar de uma reação, e que pode ser prontamente removido após a reação. Grupos protetores de nitrogênio adequados incluem, mas não se limitam a carbamatos - grupos da fórmula -C(O)O-R em que R é, por exemplo, metila, etila, t-butila, benzila, fenil etila, CH2=CH-CH2-, e similares; amidas - grupos com a seguinte fórmula -C(O)-R’ em que R’ é, por exemplo, metila, fenila, trifluormetila, e similares; derivados de N-sulfonila - grupos com a seguinte fórmula -SO2-R” em que R” é, por exemplo, tolila, fenila, trifluormetila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila-, 2,3,6-trimetil-4- metoxibenzeno, e similares. Outros grupos protetores de nitrogênio adequados podem ser encontrados em textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[000124] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "grupo protetor de oxigênio" deverá significar um grupo que pode ser ligado a um átomo de oxigênio para proteger o dito átomo de oxigênio de participar de uma reação, e que pode ser prontamente removido após a reação. Os grupos protetores de oxigênio adequados incluem, mas não se limitam a, t-butil-dimetillsilila, trimetilsilila (TMS), MOM, THP, e similares. Outros grupos protetores de oxigênio adequados podem ser encontrados em textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[000125] Onde os processos para a preparação dos compostos, de acordo com a invenção, dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isômeros poderão ser separados por meio de técnicas convencionais, como cromatografia preparatória. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros componentes através de técnicas padrão, como a formação de pares diastereoméricos através da formação de sal com um ácido oticamente ativo, como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser separados através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricas, seguida de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser separados com o uso de uma coluna HPLC quiral.
[000126] Durante qualquer desses processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas relacionadas. Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica.
[000127] O versado na técnica irá reconhecer que em qualquer um desses processos aqui descritos, os substituintes reativos nos compostos da fórmula (I), como os grupos hidróxi, grupos oxo, grupos carbóxi, e similares, são de preferência protegidos e subsequentemente desprotegidos, de acordo com métodos conhecidos, em pontos adequados ao longo da via da síntese.
[000128] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos da fórmula (I) conforme descrito no esquema 1, abaixo. Esquema 1
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[000129] De acordo com o esquema, um composto de fórmula (X) adequadamente substituído, em que Q0 é bromo ou iodo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio, tal como di(sec-butil)magnésio com cloreto de lítio, e similares; ou um complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio; em que a C1-4alquila é, de preferência, isopropila ou sec-butila, com mais preferência, sec-butila, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; em que o complexo o di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio ou o complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou o complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a 1,5 equivalentes molares (em relação aos mols do composto da fórmula (X)), ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em uma quantidade de cerca de 1,2 equivalentes molares; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais, como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1,4-dioxano, e similares, de preferência, uma mistura de THF e tolueno; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C, ou qualquer faixa nesse intervalo, de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de 2°C a cerca de 5°C; para produzir o composto de fórmula (XI) correspondente, em que Q1 é o MgCl ou MgBr correspondente.
[000130] O composto de fórmula (XI) é reagido com um composto de fórmula (XII) adequadamente substituído, em que Z é um grupo protetor de oxigênio selecionado adequadamente, por exemplo, Z pode ser selecionado do grupo que consiste em acetila, benzila, benzoíla, pivaloíla, e isobutirila, de preferência, Z é acetila; um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos; em que o composto de fórmula (XII) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,3 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais, como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1,4-dioxano, e similares, de preferência, uma mistura de THF e tolueno; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C, ou qualquer faixa nesse intervalo, de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de -35°C; para produzir o composto de fórmula (XIII) correspondente.
[000131] De preferência, o composto de fórmula (XI) é adicionado a uma mistura do composto da fórmula (XII) em um solvente orgânico ou misturas dos mesmos, para produzir o composto de fórmula (XIII).
[000132] O composto de fórmula (XIII) é reagido com um ácido de Lewis selecionado adequadamente, tal como BF3^OEt2, BF3^THF, cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro, e similares, de preferência, BF3^THF ou cloreto de alumínio, com mais preferência, cloreto de alumínio; em que o ácido de Lewis está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 10,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em u quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com a máxima preferência, cerca de 0,8 equivalente molar; na presença de um reagente de silano adequadamente selecionado como tri-isopropilsilano, trietilsilano, tetrametildissiloxano, e similares, de preferência, trietilsilano ou tetrametildissiloxano, com mais preferência, tetrametildissiloxano; em que o reagente de silano está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 6,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com a máxima preferência, cerca de 1,0 equivalente molar; em que, em uma modalidade da presente invenção, a razão entre o cloreto de alumínio e o tetrametildissiloxano é de cerca de 1:1,25; em um solvente orgânico ou mistura dos mesmos, como o DCM, DCE, acetonitrila, tolueno, e similares, ou em uma mistura dos ditos solventes orgânicos, de preferência, em acetonitrila; de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de refluxo, ou qualquer faixa ali contida, com mais preferência a cerca de 45°C; para produzir o composto da fórmula (XIV) correspondente.
[000133] O composto da fórmula (XIV) é, de preferência, fluidificado ou dissolvido em um solvente, com mais preferência, fluidificado; e, então, ele é filtrado, de preferência, filtrado a uma temperatura elevada, para remover as impurezas e/ou subprodutos.
[000134] O composto da fórmula (XIV) é desprotegido, de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, o composto da fórmula (XIV) é reagido com uma base selecionada adequadamente, como o LiOH, NaOH3, e similares, de preferência NaOCH3; em que a base está presente, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa ali contida, com mais preferência de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalentes molares, ou qualquer faixa ali contida, com a máxima preferência cerca de 1,0 equivalente molar; em um solvente orgânico ou mistura dos mesmos, como metanol, etanol, THF, e similares, de preferência, em metanol; de preferência, a aproximadamente temperatura ambiente; para produzir o composto de fórmula (I) correspondente.
[000135] O versado na técnica compreenderá ainda que dependendo do grupo protetor particular, Z, outros reagentes podem ser usados na etapa de desproteção incluindo, mas não se limitando a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, e RaNi. Estes reagentes podem ser empregados com o uso de vários sistemas solventes e/ou combinações de ácido ou base adicionais conhecidas de um versado na técnica.
[000136] O composto da fórmula (I) é, de preferência, isolado e/ou recristalizado, de acordo com métodos conhecidos.
[000137] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-S), conforme esquematizado no esquema 2, abaixo. Esquema 2
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[000138] De acordo com o esquema, um composto de fórmula (X-S) adequadamente substituído, em que Q0 é bromo ou iodo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos é reagido com um complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio, tal como di(sec-butil)magnésio com cloreto de lítio, e similares; ou um complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio; em que a C1-4alquila é, de preferência, isopropila ou sec-butila, com mais preferência, sec-butila, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; em que o complexo o di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio ou o complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou o complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a 1,5 equivalentes molares (em relação aos mols do composto da fórmula (X)), ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em uma quantidade de cerca de 1,2 equivalentes molares; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais, como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1,4-dioxano, e similares, de preferência, uma mistura de THF e tolueno; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78 °C, ou qualquer faixa nesse intervalo, de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de 2°C a cerca de 5°C; para produzir o composto de fórmula (XIS) correspondente, em que Q1 é o MgCl ou MgBr correspondente.
[000139] O composto de fórmula (XI-S) é reagido com um composto de fórmula (XII-S) adequadamente substituído, em que Z é um grupo protetor de oxigênio selecionado adequadamente, por exemplo, Z pode ser selecionado do grupo que consiste em acetila, benzila, benzoíla, pivaloíla, e isobutirila, de preferência, Z é acetila; um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos; em que o composto de fórmula (XII-S) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,3 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais, como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1,4-dioxano, e similares, de preferência, uma mistura de THF e tolueno; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C, ou qualquer faixa nesse intervalo, de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de -35°C; para produzir o composto de fórmula (XIII-S) correspondente.
[000140] De preferência, o composto de fórmula (XI-S) é adicionado a uma mistura do composto da fórmula (XII-S) em um solvente orgânico ou misturas dos mesmos, para produzir o composto de fórmula (XIII-S).
[000141] O composto de fórmula (XIII-S) é reagido com um ácido de Lewis adequadamente selecionado, como BF3^OEt2, BF3^THF, cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro, e similares, de preferência, BF3^THF ou cloreto de alumínio, com mais preferência, cloreto de alumínio; em que o ácido de Lewis está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 10,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 equivalentes molares, com a máxima preferência, cerca de 0,8 equivalente molar; na presença de um reagente de silano adequadamente selecionado como iPr3SiH, trietilsilano, tetrametildissiloxano, e similares, de preferência, trietilsilano ou tetrametildissiloxano, com mais preferência, tetrametildissiloxano; em que o reagente de silano está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 6,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com a máxima preferência, cerca de 1,0 equivalente molar; em que, em uma modalidade da presente invenção, a razão entre o cloreto de alumínio e o tetrametildissiloxano é de cerca de 1:1,25; em um solvente orgânico ou mistura dos mesmos, como o DCM, DCE, acetonitrila, tolueno, e similares, ou em uma mistura dos ditos solventes orgânicos, de preferência, em acetonitrila; de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de refluxo, ou qualquer faixa ali contida, com mais preferência a cerca de 45°C; para produzir o composto da fórmula (XIV-S) correspondente.
[000142] O composto da fórmula (XIV-S) é, de preferência, fluidificado ou dissolvido em um solvente, com mais preferência, fluidificado; e, então, ele é filtrado, de preferência, filtrado a uma temperatura elevada, para remover as impurezas e/ou subprodutos.
[000143] O composto da fórmula (XIV-S) é desprotegido de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, o composto da fórmula (XIV- S) é reagido com uma base selecionada adequadamente, como LiOH, NaOH, NaOCH3, e similares, de preferência NaOCH3; em que a base está presente, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa ali contida, com mais preferência de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalentes molares, ou qualquer faixa ali contida, com a máxima preferência cerca de 1,0 equivalente molar; em um solvente orgânico ou mistura dos mesmos, como metanol, etanol, THF, e similares, de preferência, em metanol; de preferência, a aproximadamente temperatura ambiente; para produzir o composto de fórmula (I-S) correspondente.
[000144] O versado na técnica compreenderá ainda que dependendo do grupo protetor particular, Z, outros reagentes podem ser usados na etapa de desproteção incluindo, mas não se limitando a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, e RaNi. Estes reagentes podem ser empregados com o uso de vários sistemas solventes e/ou combinações de ácido ou base adicionais conhecidas de um versado na técnica.
[000145] O composto da fórmula (I-S) é, de preferência, isolado e/ou recristalizado, de acordo com métodos conhecidos.
[000146] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a recristalização do composto da fórmula (I-S), que compreende: ETAPA A: dissolver o composto da fórmula (I-S) em um solvente orgânico como acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, etanol e similares, de preferência, acetato de etila; e então, opcionalmente, filtrar a mistura resultante; ETAPA B: aquecer a mistura da ETAPA A a uma temperatura na faixa de cerca de 25°C a cerca de 45°C, de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a cerca de 35°C; e então, opcionalmente, filtrar a mistura resultante; ETAPA C: adicionar água à mistura preparada na ETAPA B; em que a quantidade de água adicionada é, de preferência, uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação aos mols do composto da fórmula (I-S) usado na ETAPA A), com mais preferência, a quantidade de água adicionada é de cerca de 1,5 equivalentes molares; ETAPA D: adicionar um antissolvente como heptano, e similares, de preferência, heptano, à mistura preparada na ETAPA C (em que o antissolvente é adicionado para iniciar a precipitação); em que a quantidade de antissolvente adicionado é, de preferência, uma quantidade suficiente para produzir uma razão final de volume: volume de solvente orgânico (selecionado na ETAPA A): antissolvente de cerca de 1: a cerca de 1:5, com mais preferência, uma quantidade suficiente para gerar uma razão final de volume: volume de cerca 1:2; para produzir um precipitado do composto da fórmula (I-S); cujo precipitado é, de preferência, isolado por filtração e é ainda, de preferência, submetido a secagem de acordo com métodos conhecidos.
[000147] Em uma modalidade da presente invenção, a mistura preparada na ETAPA C é semeada, adicionalmente, com cristais anteriormente preparados do polimorfo desejado do composto da fórmula (I-S).
[000148] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo alternativo para a recristalização do composto da fórmula (IS), que compreende: ETAPA A: dissolver o composto da fórmula (I-S) em um solvente orgânico como acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, etanol e similares, de preferência, acetato de isopropila; e então, opcionalmente, filtrar a mistura resultante; ETAPA B: adicionar água à mistura preparada na ETAPA A; em que a quantidade de água adicionada é, de preferência, uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação aos mols do composto da fórmula (I-S) usado na ETAPA A), com mais preferência, a quantidade de água adicionada é de cerca de 1,5 equivalentes molares; ETAPA C: aquecer a mistura da ETAPA B a uma temperatura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 65°C, de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 60°C a cerca de 65°C; e então, opcionalmente, filtrar a mistura resultante; ETAPA D: resfriar a mistura preparada na ETAPA C; para produzir um precipitado do composto da fórmula (I-S); cujo precipitado é, de preferência, isolado por filtração e é adicionalmente, de preferência, submetido a secagem de acordo com métodos conhecidos.
[000149] Em uma modalidade da presente invenção, a mistura preparada na ETAPA C é semeada, adicionalmente, com cristais anteriormente preparados do polimorfo desejado do composto da fórmula (I-S).
[000150] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-K), conforme descrito no esquema 3, abaixo. Esquema 3
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[000151] De acordo com o esquema, um composto de fórmula (X-K) adequadamente substituído, em que Q0 é bromo ou iodo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos é reagido com um complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio, tal como di(sec-butil)magnésio com cloreto de lítio, e similares; ou um complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio; em que a C1-4alquila é, de preferência, isopropila ou sec-butila, com mais preferência, sec-butila, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; em que o complexo o di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio ou o complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou o complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a 1,5 equivalentes molares (em relação aos mols do composto da fórmula (X-K)), ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em uma quantidade de cerca de 1,2 equivalentes molares; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais, como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1,4-dioxano, e similares, de preferência, uma mistura de THF e tolueno; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C, ou qualquer faixa nesse intervalo, de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de 2°C a cerca de 5°C; para produzir o composto de fórmula (XI- K) correspondente, em que Q1 é o MgCl ou MgBr correspondente.
[000152] O composto de fórmula (XI-K) é reagido com um composto de fórmula (XII-K) adequadamente substituído, em que Z é um grupo protetor de oxigênio selecionado adequadamente, por exemplo, Z pode ser selecionado do grupo que consiste em acetila, benzila, benzoíla, pivaloíla, e isobutirila, de preferência, Z é acetila; um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos; em que o composto de fórmula (XII-K) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,3 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais, como tolueno, THF, hexano, pentano, MTBE, 1,4-dioxano, e similares, de preferência, uma mistura de tolueno e THF; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C, ou qualquer faixa nesse intervalo, de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de -35°C; para produzir o composto de fórmula (XIII-K) correspondente.
[000153] De preferência, o composto de fórmula (XI-K) é adicionado a uma mistura do composto da fórmula (XII-K) em um solvente orgânico ou misturas dos mesmos, para produzir o composto de fórmula (XIII-K).
[000154] O composto de fórmula (XIII-K) é reagido com um ácido de Lewis adequadamente selecionado, como BF3^OEt2, BF3^THF, cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro, e similares, de preferência, BF3^THF ou cloreto de alumínio, com mais preferência, cloreto de alumínio; em que o ácido de Lewis está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 10,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em u quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 equivalentes molares, com a máxima preferência, cerca de 0,8 equivalente molar; na presença de um reagente de silano adequadamente selecionado como tri-isopropilsilano, trietilsilano, tetrametildissiloxano, e similares, de preferência, trietilsilano ou tetrametildissiloxano, com mais preferência, tetrametildissiloxano; em que o reagente de silano está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 6,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa nesse intervalo, com a máxima preferência, cerca de 1,0 equivalente molar; em que, em uma modalidade da presente invenção, a razão entre o cloreto de alumínio e o tetrametildissiloxano é de cerca de 1:1,25; em um solvente orgânico ou mistura dos mesmos, como o DCM, DCE, acetonitrila, tolueno, e similares, ou em uma mistura dos ditos solventes orgânicos, de preferência, em acetonitrila; de preferência a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de refluxo, ou qualquer faixa ali contida, com mais preferência a cerca de 45°C; para produzir o composto da fórmula (XIV-K) correspondente.
[000155] O composto da fórmula (XIV-K) é, de preferência, fluidificado ou dissolvido em um solvente, com mais preferência, fluidificado; e, então, ele é filtrado, de preferência, filtrado a uma temperatura elevada, para remover as impurezas e/ou subprodutos.
[000156] O composto da fórmula (XIV-K) é desprotegido de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, o composto da fórmula (XIV- K) é reagido com uma base selecionada adequadamente, como LiOH, NaOH, NaOCH3, e similares, de preferência NaOCH3; em que a base está presente, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2,0 equivalentes molares, ou qualquer faixa ali contida, com mais preferência de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalentes molares, ou qualquer faixa ali contida, com a máxima preferência cerca de 1,0 equivalente molar; em um solvente orgânico ou mistura dos mesmos, como metanol, etanol, THF, e similares, de preferência, em metanol; de preferência, a aproximadamente temperatura ambiente; para produzir o composto de fórmula (I-K) correspondente.
[000157] O versado na técnica compreenderá ainda que dependendo do grupo protetor particular, Z, outros reagentes podem ser usados na etapa de desproteção incluindo, mas não se limitando a, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH, e RaNi. Estes reagentes podem ser empregados com o uso de vários sistemas solventes e/ou combinações de ácido ou base adicionais conhecidas de um versado na técnica.
[000158] O composto da fórmula (I-K) é, de preferência, isolado e/ou recristalizado, de acordo com métodos conhecidos.
[000159] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a processos para a preparação do composto da fórmula (X-S), conforme descrito em mais detalhes no esquema 4 abaixo. Esquema 4
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[000160] De acordo com o esquema, um composto de fórmula (XV- S), também conhecido como 2-bromotiofeno, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto de fórmula (XVII-S), em que Q3 é -B(OH)2, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, sob condições de acoplamento de Suzuki, para produzir o composto de fórmula (XVIII-S) correspondente, também conhecido como 2-(4- fluorofenil)tiofeno. Mais particularmente, o composto de fórmula (XV-S) é reagido com o composto de fórmula (XVII-S), em que Q3 é -B(OH)2; em que o composto de fórmula (XVII-S) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares, com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes molares; na presença de um catalisador de paládio adequadamente selecionado, como Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, e similares; na presença de uma base adequadamente selecionada como Na2CO3, K3PO4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como DME e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 60°C a cerca de 85°C; para produzir o composto de fórmula (XVIII-S) correspondente.
[000161] Alternativamente, um composto de fórmula (XVI-S), em que Q2 é bromo, cloro, iodo, e similares, de preferência, bromo; é reagido com um reagente de magnésio adequadamente selecionado como Mg, cloreto de isopropil Mg, cloreto de isopropil Mg*LiCl, cloreto de sec- butil Mg<i, di-(sec-butil)Mg, tri-(n-butil)MgLi, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, 2-metil- THF, éter dibutílico, éter dietílico, e similares; para produzir o derivado de Grignard correspondente, um composto de fórmula (XVII-S), em que Q3 é a espécie de Grignard correspondente, mais particularmente, o MgBr, MgCl, MgI correspondente, ou aduto de LiCl correspondente (MgBr-LiCl, MgCl-LiCl, Mgl-LiCl).
[000162] O composto de fórmula (XVII-S) é então reagido com o composto de fórmula (XV-S), também conhecido como 2- bromotiofeno, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula (XVII-S) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,9 a cerca de 1,2 equivalentes molares; na presença de um catalisador de Ni ou Pd adequadamente selecionado como NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, Pd(OAc)2/dppp, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como 2-metil-THF, THF, éter dibutílico, éter dietílico, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 60°C; para produzir o composto de fórmula (XVIII-S) correspondente, também conhecido como 2-(4- fluorofenil)tiofeno. De preferência, o composto de fórmula (XVIII-S) não é isolado.
[000163] Em uma modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (XVII-S) Q3 é MgBr, MgCl, MgI, ou o aduto de LiCl correspondente (mais particularmente, MgBr*LiCl, MgCKiCl ou MghLiCl), é reagido com o composto de fórmula (XV-S), também conhecido como 2-bromotiofeno; em que o composto de fórmula (XVII- S) está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,8 a cerca de 3,0 equivalente molar, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,05 a cerca de 1,2 equivalentes molares; na presença de um catalisador de Pd ou Ni adequadamente selecionado, por exemplo, Pd(OAc)2, pivalato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), bis(acetonitrila)dicloro paládio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) com diclorometano, aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) - clorofórmio, cloreto de paládio(II), NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, NiCl2(PPh3)2, Ni(1,10-fenantrolina)2, NiCl2(1,10-fenantrolina), e Ni(COD)2; em que o Pd(OAc)2 está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,0001 mol% a cerca de 10 mol% (com base na quantidade do composto da fórmula (XV-S)), com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,001 mol% a cerca de 1 mol%, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01 mol% a cerca de 0,1 mol%; opcionalmente na presença de um ligante adequadamente selecionado, como trimetilfosfina, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 2-(dicicloexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil (XPhos), 2-(dicicloexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2- dicicloexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenila, 2-dicicloexilfosfino-2',6'- dimetóxi-1,1'-bifenila, butildi-1-adamantilfosfina, 2-(di-t- butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, (R)-(-)-1-[(S)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildicicloexilfosfins, 1,2- bis(difenilfosfino)benzeno (dppbenzeno), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftil (BINAP), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEphos), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), dppb, dppe, dppf, dppp ou t-Bu3P^HBF4, de preferência, dppf, dppp, t-Bu3P^HBF4, Xantphos, tricicloexilfosfina, ou XPhos, com mais preferência, dppp ou Xphos; em que o ligante está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,0001 mol% a cerca de 10 mol% (com base na quantidade do composto da fórmula (XV-S)), com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,001 mol% a cerca de 1 mol%, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01 mol% a cerca de 0,1 mol%; em um solvente adequadamente selecionado como THF, dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ciclopentil metílico, éter ter-butil metílico, dioxano, xileno, e tolueno; a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada, de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 150°C, com mais preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a cerca de 80°C, com mais preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 60°C; para produzir o composto de fórmula (XVIII-S) correspondente.
[000164] De preferência, o composto de fórmula (XVII-S) é adicionado lentamente, por exemplo, a uma taxa na qual o TOF está abaixo de 12000, de preferência, abaixo de 2000, a uma mistura do composto da fórmula (XV-S), catalisador e ligante em um solvente adequadamente selecionado.
[000165] O composto de fórmula (XVIII-S) é reagido com um composto de fórmula (XIX-S), em que Q0 é bromo ou iodo, de preferência, iodo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula (XVIII-S) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes molares; em um solvente adequadamente selecionado como diclorometano, clorofórmio, e similares; para produzir o composto de fórmula (XX-S) correspondente. De preferência, o composto de fórmula (XX-S) não é isolado.
[000166] O composto de fórmula (XX-S) é reagido com um agente redutor selecionado adequadamente como Et3SiH, tetrametildissiloxano, NaBH4, e similares; na presença de um ácido de Lewis como BF3^Et2O, BF3^THF, AICI3, ZnCh, FeCh, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, e similares, ou misturas desses materiais; para produzir o composto de fórmula (X-S) correspondente.
[000167] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a processos para a preparação do composto da fórmula (X-K), conforme descrito em mais detalhes no esquema 5 abaixo. Esquema 5
Figure img0044
[000168] De acordo com o esquema, um composto de fórmula (XV- S), também conhecido como 2-bromotiofeno, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto de fórmula (XVII-K), em que Q3 é -B(OH)2, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, sob condições de acoplamento de Suzuki, para produzir o composto de fórmula (XVIII-K) correspondente, também conhecido como 2-(4- fluorofenil)tiofeno. Mais particularmente, o composto de fórmula (XV-S) é reagido com o composto de fórmula (XVII-K), em que Q3 é -B(OH)2; em que o composto de fórmula (XVII-K) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes molares; na presença de um catalisador de paládio adequadamente selecionado, como Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, e similares; na presença de uma base adequadamente selecionada como Na2CO3, K3PO4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como DME e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 60°C a cerca de 85°C; para produzir o composto de fórmula (XVIII-K) correspondente.
[000169] Alternativamente, um composto de fórmula (XVI-K), em que Q2 é bromo, cloro, iodo, e similares, de preferência, bromo; é reagido com um reagente de magnésio adequadamente selecionado como Mg, cloreto de isopropil Mg, cloreto de isopropil Mg^LiCl, cloreto de sec- butil Mg<i, di-(sec-butil)Mg, tri-(n-butil)MgLi, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, 2-metil- THF, éter dibutílico, éter dietílico, e similares; para produzir o derivado de Grignard correspondente, um composto de fórmula (XVII-K), em que Q3 é a espécie de Grignard correspondente, mais particularmente, o MgBr, MgCl, MgI correspondente, ou aduto de LiCl correspondente (MgBr-LiCl, MgCl-LiCl, Mgl-LiCl).
[000170] O composto de fórmula (XVII-K) é então reagido com o composto de fórmula (XV-S), também conhecido como 2- bromotiofeno, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula (XVII-K) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,9 a cerca de 1,2 equivalentes molares; na presença de um catalisador de Ni ou Pd adequadamente selecionado como NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, Pd(OAc)2/dppp, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como 2-metil-THF, THF, éter dibutílico, éter dietílico, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 60°C; para produzir o composto de fórmula (XVIII-K) correspondente, também conhecido como 2-fluoro-5-(tiofen- 2-il)piridina. De preferência, o composto de fórmula (XVIII-K) não é isolado.
[000171] Em uma modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (XVII-K) Q3 é MgBr, MgCl, MgI, ou o aduto de LiCl correspondente (mais particularmente, MgBr*LiCl, MgCKiCl ou MghLiCl), é reagido com o composto de fórmula (XV-K), também conhecido como 2-bromotiofeno; em que o composto de fórmula (XVII- K) está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,8 a cerca de 3,0 equivalente molar, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,05 a cerca de 1,2 equivalentes molares; na presença de um catalisador de Pd ou Ni adequadamente selecionado, por exemplo, Pd(OAc)2, pivalato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), bis(acetonitrila)dicloro paládio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) com diclorometano, aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) - clorofórmio, cloreto de paládio(II), NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, NiCl2(PPh3)2, Ni(1,10-fenantrolina)2, NiCl2(1,10-fenantrolina), e Ni(COD)2; em que o Pd(OAc)2 está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,0001 mol% a cerca de 10 mol% (com base na quantidade do composto da fórmula (XV-K)), com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,001 mol% a cerca de 1 mol%, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01 mol% a cerca de 0,1 mol%; opcionalmente na presença de um ligante adequadamente selecionado, como trimetilfosfina, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 2-(dicicloexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil (XPhos), 2-(dicicloexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2- dicicloexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenila, 2-dicicloexilfosfino-2',6'- dimetóxi-1,1'-bifenila, butildi-1-adamantilfosfina, 2-(di-t- butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, (R)-(-)-1-[(S)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildicicloexilfosfins, 1,2- bis(difenilfosfino)benzeno (dppbenzeno), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftil (BINAP), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEphos), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), dppb, dppe, dppf, dppp ou t-Bu3P^HBF4, de preferência, dppf, dppp, t-Bu3P^HBF4, Xantphos, tricicloexilfosfina, ou XPhos, com mais preferência, dppp ou Xphos; em que o ligante está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,0001 mol% a cerca de 10 mol% (com base na quantidade do composto da fórmula (XV-S)), com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,001 mol% a cerca de 1 mol%, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01 mol% a cerca de 0,1 mol%; em um solvente adequadamente selecionado como THF, dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ciclopentil metílico, éter ter-butil metílico, dioxano, xileno, e tolueno; a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada, de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 150°C, com mais preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a cerca de 80°C, com mais preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 60°C; para produzir o composto de fórmula (XVIII-K) correspondente.
[000172] De preferência, o composto de fórmula (XVII-K) é adicionado lentamente, por exemplo, a uma taxa na qual o TOF está abaixo de 12000, de preferência, abaixo de 2000, a uma mistura do composto da fórmula (XV-K), catalisador e ligante em um solvente adequadamente selecionado.
[000173] O composto de fórmula (XVIII-K) é reagido com um composto de fórmula (XIX-K), em que Q0 é bromo ou iodo, de preferência, bromo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula (XVIII-K) está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes molares; em um solvente adequadamente selecionado, como diclorometano, clorofórmio, e similares; para produzir o composto de fórmula (XX-K) correspondente. De preferência, o composto de fórmula (XX-K) não é isolado.
[000174] O composto de fórmula (XX-K) é reagido com um agente redutor selecionado adequadamente como Et3SiH, tetrametildissiloxano, NaBH4, e similares; na presença de um ácido de Lewis como BFs’EbO, BF3^THF, AICI3, ZnCk, FeCb, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como diclorometano, cIorofórmio, acetonitriIa, e simiIares, ou misturas desses materiais; para produzir o composto de fórmuIa (X-K) correspondente.
[000175] A presente invenção refere-se, adicionaImente, a um processo para a preparação de compostos da fórmuIa (IA') conforme descrito no esquema 6, abaixo. Esquema 6
Figure img0045
[000176] De acordo com o esquema, um composto de fórmula (L) adequadamente substituído, em que X0 é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, I e Cl*LiCl, de preferência, Cl*LiCl, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, ou um composto de fórmula (LI) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto de fórmula (LII) adequadamente substituído, em que cada R1 é tri-silil alquila inferior, como trimetilsilila, trietilsilila, e similares, de preferência, todos os R1 são iguais é são trimetilsilila; em um solvente adequadamente selecionado (que não afeta a reação) como um éter (como éter dietílico, tetraidrofurano, dimetoxietano, e similares), um hidrocarboneto (como n-pentano, n- hexano, c-hexano, n-heptano, n-octano, e similares), um hidrocarboneto aromático (como benzeno, tolueno, e similares) ou uma mistura destes solventes; para produzir o composto de fórmula (LIII) correspondente. O versado na técnica irá ainda reconhecer que a reação pode ser executada à temperatura ambiente ou a uma temperatura menor que a temperatura ambiente; embora a reação não precise ser executada a uma temperatura extremamente baixa. A reação pode ser executada, por exemplo, a uma temperatura na faixa de cerca de -40°C a cerca de 20°C, de preferência, na faixa de cerca de -20°C a cerca de 10°C.
[000177] O composto de fórmula (LIII) é reagido com um álcool adequadamente substituído de fórmula (LIV), como um álcool alquílico inferior que não perturba a reação, como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, e similares, em que R2 é a alquila inferior correspondente, de preferência R2 é metila, etila ou isopropila; na presença de um ácido adequadamente selecionado como um ácido inorgânico como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, e similares, ou um ácido orgânico como, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, e ácido trifluoro acético, e similares; puro ou em um solvente adequadamente selecionado (que não afeta a reação) como um hidrocarboneto (como n-pentano, n-hexano, c-hexano, n-heptano, e similares), um hidrocarboneto aromático (como benzeno, tolueno, e similares), um éter (como éter dietílico, tetraidrofurano, e similares), um hidrocarboneto halogenado (como diclorometano, tetracloreto de carbono, e similares), um éster (como acetato de etila, acetato de metila, e similares), uma cetona (como acetona, 2-butanona, e similares), acetonitrila, ou uma mistura destes solventes; para produzir o composto de fórmula (LV) correspondente.
[000178] O versado na técnica irá reconhecer adicionalmente que a reação pode ser executada a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada. De preferência, a reação pode ser executada a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 40°C, com mais preferência, na faixa de cerca de -20°C a cerca de 10°C.
[000179] Em uma modalidade da presente invenção, o álcool da fórmula (LIV) é metanol ou etanol, e o ácido é um ácido orgânico como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido trifluoro acético. Em outra modalidade da presente invenção, o álcool da fórmula (LIV) é usado como o solvente, passando puro na reação.
[000180] O composto de fórmula (LV) é protegido de acordo com métodos conhecidos, para produzir o composto de fórmula (LVI) correspondente, em que cada R3 é um grupo protetor de oxigênio adequadamente selecionado, de preferência, cada R3 é igual e é acetila. A proteção pode ser executada com métodos convencionais bem conhecidos pelos versados na técnica. Para uma descrição geral sobre grupos protetores e seu uso, consulte T. W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, E.U.A., 1999. A reação de proteção pode ser executada a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada. De preferência, a reação é executada a uma temperatura na faixa de cerca de -10°C a cerca de 100°C, com mais preferência, na faixa de cerca de -5°C a cerca de 35°C.
[000181] De preferência, o grupo protetor de oxigênio é selecionado a partir daqueles convencionalmente usados como grupos protetores de oxigênio. Exemplos adequados de grupos protetores de oxigênio incluem alcanoíla (como acetila, e similares), arilalquila (como benzila, tolila, anisila, e similares), alquilsilila (como trimetilsilila, t- butildimetilsilila, trietilsilila, e similares). Adicionalmente, o grupo protetor de oxigênio pode formar acetal ou sililacetal junto com grupo(s) hidroxila adjacente(s). Exemplos destes grupos protetores incluem alquilideno, como isopropilideno, s-butilideno, benzilideno, ou dialquilsilileno, como di-terc-butilsilileno.
[000182] O composto de fórmula (LVI) é reduzido, de acordo com métodos conhecidos, puro ou em um solvente adequadamente selecionado; para produzir o composto de fórmula (LVII) correspondente. O versado na técnica irá reconhecer adicionalmente que a reação pode ser executada a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada. De preferência, a redução é executada a uma temperatura na faixa de cerca de -40°C a cerca de 40°C, com mais preferência, na faixa de cerca de 0°C a cerca de 25°C; para produzir o composto de fórmula (LVII) correspondente.
[000183] Por exemplo, o composto de fórmula (LVI) pode ser reduzido pela reação com um reagente de silano adequadamente selecionado como um tri-alquilsilanos inferiores (como trietilsilano, tri- isopropilsilano, e similares) ou um polialquilssilano (como poli(metil hidrosiloxano), e similares); na presença de um ácido adequadamente selecionado, tal como um ácido de Lewis adequadamente selecionado (como complexo de éter dietílico e trifluoreto de boro, cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, e similares), ou ácidos orgânicos adequadamente selecionados (como ácido trifluoro acético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido metanossulfônico, e similares); em um solvente adequadamente selecionado, tal como acetonitrila, diclorometano, uma mistura de acetonitrila e diclorometano, e similares.
[000184] Alternativamente, o composto de fórmula (LVI) pode ser reduzido pela reação com um reagente de borano adequadamente selecionado, tal como um complexo de borano adequadamente selecionado (como borano^etra-hidrofurano, piridinaΦorano, dimetilsulfureto de borano, t-butilamina^borano, borano^morfolina, e similares), ou um boroidreto adequadamente selecionado (tal como boroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, e similares); na presença de um ácido adequadamente selecionado, tal como um ácido de Lewis adequadamente selecionado (como complexo de éter dietílico e trifluoreto de boro, cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, e similares), ou ácidos orgânicos adequadamente selecionados (como ácido trifluoro acético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido metanossulfônico, e similares); puro ou em um solvente adequado, tal como um éter, como éter dietílico, tetra-hidrofurano, e similares.
[000185] Alternativamente, o composto de fórmula (LVI) pode ser reduzido sob condições de redução catalítica, com o uso de um catalisador de paládio adequadamente selecionado, tal como paládio- carbono, hidróxido de paládio, e similares; sob uma atmosfera de hidrogênio ou na presença de um agente redutor adequadamente selecionado (tal como formiato de amônio, ácido fórmico, e similares); em um solvente adequadamente selecionado, tal como um ácido carboxílico (como ácido acético, e similares), um álcool (como metanol, e etanol, e similares), ou um éster (como acetato de etila e similares).
[000186] De preferência, o composto de fórmula (LVI) é reduzido pela reação com um reagente de silano adequadamente selecionado, com mais preferência, trietilsilano; na presença de um ácido adequadamente selecionado, com mais preferência, um ácido de Lewis, com mais preferência, eterato de trifluoreto de boro; em um solvente adequadamente selecionado, com mais preferência, em acetonitrila.
[000187] O composto da fórmula (LVI) é desprotegido de acordo com os métodos conhecidos, para produzir o composto correspondente da fórmula (IA'). Mais particularmente, o composto de fórmula (LVI) é reagido para remover os grupos protetores de oxigênio, por redução, hidrólise, tratamento ácido, ou tratamento com fluoreto. O versado na técnica irá reconhecer que a reação de desproteção pode ser executada a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada. De preferência, a reação de desproteção é executada a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 150°C, com mais preferência, na faixa de cerca de -20°C a cerca de 50°C.
[000188] Em um exemplo, o composto de fórmula (LVI) é desprotegido pela reação com uma base adequadamente selecionado; tal como hidróxidos de metal alcalino (como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, e similares), ou um alcóxido de metal alcalino (como metóxido de sódio, etóxido de sódio, e similares); em um solvente adequadamente selecionado, tal como um éter (como tetra-hidrofurano, dioxano, e similares), álcool (como metanol, etanol, e similares), água, ou uma mistura destes solventes.
[000189] Em outro exemplo, o composto de fórmula (LVI) é desprotegido pela reação com um ácido adequadamente selecionado, como ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoro acético, e similares; em um solvente adequadamente selecionado, tal como um álcool, como metanol, etanol, e similares.
[000190] Em outro exemplo, o composto de fórmula (LVI) é desprotegido pela reação com um reagente de fluoreto, tal como fluoreto de hidrogênio, fluoreto de hidrogênio-piridina, fluoreto de tetrabutil amônio, e similares; em um solvente adequadamente selecionado, tal como ácido acético, um álcool como metanol, ou etanol, acetonitrila, ou um éter, como tetra-hidrofurano.
[000191] Em uma modalidade da presente invenção, os grupos protetores de R3 no composto de fórmula (LVI) são, cada, benzila. Sendo que no composto de fórmula (LVI), os grupos protetores são, cada, benzila, o composto de fórmula (LVI) é desprotegido por (a) redução catalítica com o uso de um catalisador de metal adequadamente selecionado (como paládio-carbono, hidróxido de paládio, óxido de platina, ródio-carbono, e similares) sob uma atmosfera de hidrogênio em um solvente adequadamente selecionado (como ácido acético, metanol, etanol, acetato de etila, e similares); (b) reação com um agente desalquilante adequadamente selecionado, tal como tribrometo de boro, tricloreto de boro, complexo de tricloreto de boro • sulfeto de dimetila, ou iodotrimetilssilano em um solvente adequadamente selecionado (como acetonitrila, diclorometano, e similares); ou por (3) reação com um alquiltiol inferior adequadamente selecionado, como etanotiol, na presença de um ácido de Lewis adequadamente selecionado (como complexo de éter dietílico e trifluoreto de boro, e similares) em um solvente adequadamente selecionado (como diclorometano, e similares).
[000192] Em uma modalidade da presente invenção, R1 é trimetilsilila, R2 é metila, etila ou isopropila, e R3 é acetila.
[000193] Compostos da fórmula (L) são compostos conhecidos ou compostos preparados de acordo com os métodos conhecidos. Em um exemplo, os compostos da fórmula (L) podem ser preparados conforme descrito no esquema 7 abaixo. Esquema 7
Figure img0046
[000194] De acordo com o esquema, um composto de fórmula (LX) adequadamente substituído, em que Xa é bromo ou iodo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um haleto de alquil magnésio adequadamente selecionado, como um cloreto de alquil magnésio, como cloreto de metil magnésio, cloreto de i-propil magnésio, cloreto de s-butil magnésio, e similares; um brometo de alquil magnésio, como brometo de metil magnésio, brometo de i-propil magnésio, brometo de s-butil magnésio, e similares; ou um iodeto de alquil magnésio, como cloreto de metil magnésio, cloreto de i-propil magnésio, cloreto de s-butil magnésio, e similares; ou com um reagente de cloreto de alquil magnésio / cloreto de lítio adequadamente selecionado, tal como cloreto de i-propil magnésio / cloreto de lítio, cloreto de s-butil magnésio / cloreto de lítio, e similares; em que o cloreto de i-propil magnésio / cloreto de lítio é usado para a preparação dos compostos da fórmula (L) nos quais X0 é CI’LiCI; em que o cloreto de i-propil magnésio / cloreto de lítio está, de preferência, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,95 a cerca de 1,6 equivalentes molares, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,05 a cerca de 1,10 equivalentes molares; em um solvente adequadamente selecionado (que não perturba a reação), tal como um éter adequadamente selecionado, como tetra-hidrofurano, éter dietílico, e similares, para produzir o composto de fórmula (L) correspondente.
[000195] O versado na técnica reconhecerá que o composto de fórmula (LX) pode ser reagido para produzir o composto de fórmula (L) correspondente a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada. De preferência, a reação é executada a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 40°C, com mais preferência, na faixa de cerca de -10°C a cerca de 10°C.
[000196] Compostos da fórmula (LI) são compostos conhecidos ou compostos preparados de acordo com os métodos conhecidos. Em um exemplo, os compostos da fórmula (LI) podem ser preparados conforme descrito no esquema 8 abaixo. Esquema 8
Figure img0047
[000197] De acordo com o esquema, um composto de fórmula (LX) adequadamente substituído, em que Xa é bromo ou iodo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um dialquil magnésio / cloreto de lítio adequadamente selecionado, tal como cloreto de di(i-propil)magnésio / cloreto de lítio, cloreto de di(s-butil)magnésio / cloreto de lítio, e similares; em um solvente adequadamente selecionado;
[000198] O versado na técnica reconhecerá que compostos da fórmula (L) e compostos da fórmula (LI), preparados conforme descrito acima podem ser usados sem purificação adicional.
[000199] Compostos da fórmula (LX) são compostos conhecidos ou compostos preparados de acordo com os métodos conhecidos. Em um exemplo, os compostos da fórmula (LX) podem ser preparados conforme descrito no esquema 9 abaixo. Esquema 9
Figure img0048
[000200] De acordo com o esquema, um composto adequadamente substituído da fórmula (LXI), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído da fórmula (LXII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, sob condições acilantes, para produzir o composto de fórmula (LXIII) correspondente.
[000201] Em uma modalidade, o composto de fórmula (LXI) é reagido com um reagente de halogenação adequadamente selecionado, como cloreto de tionila, cloreto de oxalila, e similares; opcionalmente, na presença de uma quantidade catalítica de um ativador adequadamente selecionado (como dimetil formamida, e similares); puro ou em um solvente adequadamente selecionado, como um hidrocarboneto halogenado adequadamente selecionado, como diclorometano, clorobenzeno, tetracloreto de carbono, e similares; a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada, por exemplo, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 50°C; seguido de reação com o composto de fórmula (LXIII).
[000202] Em outra modalidade, o composto de fórmula (LXI) é reagido com um composto de fórmula (LXII) adequadamente substituído; na presença de um ácido de Lewis adequadamente selecionado, tal como AlCl3, TiCl4, FeCl3, e similares, de acordo com métodos de acilação de Friedel-Crafts conhecidos; em um solvente adequadamente selecionado; como um hidrocarboneto (como n- pentano, n-hexano, c-hexano, n-heptano, e similares), um éter (como éter dietílico, tetra-hidrofurano, e similares), um hidrocarboneto halogenado (como diclorometano, tetracloreto de carbono, e similares), um éster (como acetato de etila, acetato de metila, e similares) ou uma mistura destes solventes; a uma temperatura baixa, ambiente, ou elevada, de preferência, a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 50°C.
[000203] O composto de fórmula (LXIII) é reduzido pela reação com um agente redutor selecionado adequadamente; de acordo com métodos conhecidos, para produzir o composto de fórmula (LXa) correspondente.
[000204] O composto de fórmula (LXIII) pode ser reduzido pela reação com um reagente de silano adequadamente selecionado como um tri-alquilsilanos inferiores (como trietilsilano, tri-isopropilsilano, e similares) ou um polialquilssilano (como poli(metil hidrosiloxano), e similares); na presença de um ácido adequadamente selecionado, tal como um ácido de Lewis adequadamente selecionado (como complexo de éter dietílico e trifluoreto de boro, cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, e similares), ou ácidos orgânicos adequadamente selecionados (como ácido trifluoro acético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido metanossulfônico, e similares); em um solvente adequadamente selecionado, tal como acetonitrila, diclorometano, uma mistura de acetonitrila e diclorometano, e similares.
[000205] Alternativamente, o composto de fórmula (LXIII) pode ser reduzido pela reação com um reagente de borano adequadamente selecionado, tal como um complexo de borano adequadamente selecionado (como borano^etra-hidrofurano, piridinaΦorano, dimetilsulfureto de borano e t-butilamina^borano, borano^morfolina, e similares), ou um boroidreto adequadamente selecionado (tal como boroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, e similares); na presença de um ácido adequadamente selecionado, tal como um ácido de Lewis adequadamente selecionado (como complexo de éter dietílico e trifluoreto de boro, cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, e similares), ou ácidos orgânicos adequadamente selecionados (como ácido trifluoro acético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido metanossulfônico, e similares); puro ou em um solvente adequado, tal como um éter, como éter dietílico, tetra-hidrofurano, e similares.
[000206] Alternativamente, o composto de fórmula (LXIII) pode ser reduzido sob condições de redução catalítica, com o uso de um catalisador de paládio adequadamente selecionado, tal como paládio- carbono, hidróxido de paládio, e similares; sob uma atmosfera de hidrogênio ou na presença de um agente redutor adequadamente selecionado (tal como formiato de amônio, ácido fórmico, e similares); em um solvente adequadamente selecionado, tal como um ácido carboxílico (como ácido acético, e similares), um álcool (como metanol, e etanol, e similares), ou um éster (como acetato de etila e similares).
[000207] O composto de fórmula (LXa) pode, adicionalmente, ser opcionalmente reagido com um reagente de iodação adequadamente selecionado, como um iodeto de metal alcalino, tal como iodeto de sódio, iodeto de potássio, e similares; na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de cobre (I), em um solvente adequadamente selecionado, tal como um hidrocarboneto halogenado, como diclorometano, clorobenzeno, tetracloreto de carbono, e similares; a temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 150°C; para produzir o composto de fórmula (LXb) correspondente. (consulte, por exemplo, Klapars, A., et al., "Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction", J. Am. Chem. Soc., (2002), 124(50), pp. 14844-14845).
[000208] Compostos da fórmula (LXII) são compostos conhecidos ou compostos preparados de acordo com os métodos conhecidos. Em um exemplo, os compostos da fórmula (LXII) podem ser preparados conforme descrito no esquema 10 abaixo. Esquema 10
Figure img0049
[000209] De acordo com o esquema, 2-bromotiofeno, um composto conhecido, é reagido com um composto de fórmula (LXIV) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; na presença de um catalisador de paládio adequadamente selecionado, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), acetato de paládio(II), bis(acetonitrila)dicloro paládio(II), dicloro bis(trifenilfosfina)paládio(II), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) com diclorometano, aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) - clorofórmio, cloreto de paládio(II), e similares; na presença de uma base adequadamente selecionado, como um carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, e similares), um fosfato de metal alcalino (como fosfato de potássio tribásico, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, e similares), uma base orgânica (como N,N-diisopropiletilamina, e similares) ou um fluoreto de metal alcalino (como fluoreto de césio, fluoreto de potássio, e similares); opcionalmente, na presença de um ligante adequadamente selecionado, como tricicloexilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, e similares; opcionalmente, na presença de um aditivo adequadamente selecionado, como iodeto de cobre(I), e similares; em um solvente adequadamente selecionado, tal como um hidrocarboneto aromático (como benzeno, tolueno, e similares), um éter (como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, e similares), uma amida (como dimetil formamida, dimetilacetamida, 1,3- dimetil-2- imidazolidinona, n-metil pirrolidona, e similares), um álcool (como metanol, álcool etílico, 2-propanol, e similares), água, ou uma mistura destes solventes; a temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura na faixa de cerca de 25°C a cerca de 150°C, de preferência, na faixa de cerca de 80°C a cerca de 150°C; para produzir o composto de fórmula (LXII) correspondente.
[000210] O versado na técnica reconhecerá que compostos de partida e/ou reagentes adicionais estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos pelos versados na técnica.
[000211] A presente invenção compreende adicionalmente composições farmacêuticas contendo um composto preparado de acordo com qualquer um dos processos aqui descritos com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção aqui descritos, como o ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando intimamente o composto ou compostos com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Portanto, para preparações líquidas orais tais como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agente de desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias como açúcares, ou com um revestimento entérico de modo a modular o principal sítio de absorção. Para uma administração parenteral, o veículo consistirá, em geral, de água estéril, e outros ingredientes poderão ser adicionados para aumentar a solubilidade ou a preservação. Suspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizando-se veículos aquosos juntamente com aditivos adequados.
[000212] Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção, um ou mais compostos da presente invenção, como o ingrediente ativo, é intimamente mesclado com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional, em que o veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral, como intramuscular. Na preparação das composições em uma forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado. Portanto, para preparações orais líquidas, como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, caplets, cápsulas gelatinosas e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinadores, agentes desintegradores e similares. Tendo em vista sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, no caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se for desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar, ou com um revestimento entérico por meio de técnicas padrão. Para administrações parenterais, o veículo compreenderá, geralmente, água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para finalidades como o auxílio quanto a solubilidade ou para a preservação posam estar incluídos. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas no caso em que veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. As composições farmacêuticas da presente invenção irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, pó, injeção, uma colher de chá cheia e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para entregar uma dose eficaz conforme descrito acima. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, pó, injeção, supositório, uma colher de chá cheia e similares, de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg ou qualquer quantidade ou faixa ali contida, e podem ser dadas em uma dosagem de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/kg/dia, ou qualquer quantidade ou faixa ali contida, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia, ou qualquer quantidade ou faixa ali contida. As dosagens, entretanto, podem ser variadas, dependendo da necessidade dos pacientes, da gravidade do problema de saúde sendo tratado, e do composto sendo empregado. O uso da administração diária ou da dosagem pós-periódica pode ser empregado.
[000213] De preferência, essas composições estão em formas de dosagem unitária como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões estéreis parenterais, aerossol dosificador ou aspersões líquidas, pastilhas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios; para administração oral parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. De modo alternativo, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel de um composto ativo, tal como sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação depot para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas, como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimidos convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando há referência a essas composições de pré-formulação como homogêneas, isto significa que o ingrediente ativo é disperso de maneira uniforme por toda a composição para que a composição possa ser prontamente subdividida formando formas de dosagem igualmente eficazes como os comprimidos, as pílulas e as cápsulas. A composição de pré- formulação sólida é então subdividida formando formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da composição inovadora podem ser revestidos ou, de outro modo, compostos para proporcionar uma forma de dosagem que obtenha a vantagem de uma ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, em que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou até seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada nessas camadas ou revestimentos entéricos, como os materiais incluindo inúmeros ácidos poliméricos com esses materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[000214] As formas líquidas nas quais as composições inovadoras da presente invenção podem ser incorporadas para uma administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente saborizados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões saborizadas com óleos comestíveis como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carbóxi metil celulose de sódio, metil celulose, polivinil pirrolidona ou gelatina.
[000215] Os métodos de tratamento descritos na presente invenção podem também ser executados com o uso de uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos compostos conforme definidos aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre aproximadamente 0,01 mg e 1.000 mg do composto, ou qualquer quantidade ou faixa nesse intervalo, de preferência, cerca de 10 a cerca de 500 mg, ou qualquer quantidade ou faixa nesse intervalo, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Os veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não se limitando a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, conservantes, corantes, e revestimentos. Composições apropriadas para a administração oral incluem formas sólidas, como pílulas, comprimidos, comprimidos, cápsulas (cada um incluindo liberação imediata, liberação temporizada e formulações com liberação sustentada), grânulos, e pós, e formas líquidas, como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. As formas úteis para a administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
[000216] Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diárias. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados de uma forma intranasal por meio de um uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de adesivos transdérmicos para a pele bem conhecidos pelos versados na técnica. Para ser administrada em um sistema de liberação transdérmico, certamente a administração da dosagem será contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.
[000217] Por exemplo, para uma administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo oral inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico, como o etanol, glicerol, água, e similares. Além do mais, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes também podem ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a, amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas sintéticas e naturais como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegradores incluem, mas não se limitam a, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana, e similares.
[000218] Formas líquidas em agentes dispersantes ou de suspensão adequadamente saborizados como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose, e similares. Para a administração parenteral, as suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotônicas que, em geral, contêm conservantes adequados são utilizadas quando a administração intravenosa é desejada.
[000219] Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um composto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos como o ingrediente ativo é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, em que tal veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (por exemplo, oral ou parenteral). Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. Descrições de alguns desses veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela American Pharmaceutical Association (Associação Farmacêutica Americana) e pela Pharmaceutical Society of Great Britain (Sociedade Farmacêutica da Grã Bretanha).
[000220] Métodos para a formulação de composições farmacêuticas foram descritos em numerosas publicações como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edição, Revisada e Expandida, Volumes 1 a 3, editado por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1 e 2, editado por Avis et al.; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1 e 2, editado por Lieberman et al.; publicado por Marcel Dekker, Inc.
[000221] Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições anteriormente mencionadas e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que o tratamento de distúrbios conforme descritos na presente invenção é necessário.
[000222] Dosagens otimizadas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica, e irão variar com o composto específico usado, o modo de administração, a resistência da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo a idade do paciente, seu peso, sua dieta e o tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.
[000223] O versado na técnica irá reconhecer que, tanto ensaios in vivo quanto in vitro que usem células e/ou modelos animais adequados, conhecidos e, em geral, aceitos preveem a habilidade de um composto de teste de tratar ou evitar um dado distúrbio.
[000224] O versado na técnica irá adicionalmente reconhecer que ensaios clínicos humanos incluindo aqueles feitos pela primeira vez em seres humanos, os ensaios de faixa de dosagem e os ensaios de eficácia, em pacientes saudáveis e/ou aqueles que sofrem de um dado distúrbio, podem ser completados de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas clínica e médica.
[000225] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxílio no entendimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser interpretados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivindicações que seguem.
[000226] Nos exemplos a seguir, alguns produtos de síntese são listados como tendo sido isolados como um resíduo. Será compreendido por um versado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope, e similares. Exceto onde especificado em contrário, a identidade e/ou pureza dos produtos preparados nos exemplos 1 a 6 foi determinada por HPLC. Exemplo 1: Ácido acético éster 3(R),4(S),5(R)-triacetóxi-6-{3-[5-(4- fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-6-hidróxi-tetra-hidropiran-2(R)- ilmetílico
Figure img0050
Etapa A: Preparação do reagente de Grignard
[000227] 2-(4-Fluorofenil)-5-(5-iodo-2-metilbenzil)-tiofeno (122,48 g, 0,3 mol) foi agitado em tolueno (0,75 L/mol) a temperatura ambiente e então foi resfriado até -10°C. À mistura resultante foi então adicionado, através de um funil de adição sob argônio, ao longo de cerca de 45 minutos a -5°C a -7°C, sec-butil MgCKiCl (cerca de 15% em THF; 269,70 g, 0,36 mol) e a solução verde escura resultante foi agitada durante 1 hora entre -5°C e 0°C. Etapa B:
[000228] Ácido acético éster 3(R),4(S),5(R)-triacetóxi-6-oxo-tetra- hidropiran-2(R)-ilmetílico (cerca de 50% em tolueno, 0,39 mol) foi diluído com THF (0,25 L/mol) e a mistura resultante foi resfriada até - 35°C. A solução preparada na ETAPA A acima foi então adicionada à mistura através de uma seringa / funil de adição, sob argônio, durante cerca de 1 hora a menos que cerca de -35°C. Após 15 minutos de agitação a -35°C, uma mistura de ácido acético (23 ml) e água (225 mL) foi adicionada durante cerca de 5 minutos. A mistura resultante foi então deixada para aquecer naturalmelnte até 25°C. As camadas da mistura bifásica resultante foram separadas, e a camada orgânica superior foi lavada duas vezes com água (100 mL). A camada orgânica foi então concentrada por remoção por destilação do solvente para produzir um resíduo. Acetonitrila (420 mL) foi então adicionada ao resíduo e a mistura resultante foi lavada com metilcicloexano (300 mL). A mistura resultante era composta de duas camadas orgânicas que se separaram rapidamente. A solução de acetonitrila, contendo o composto do título foi então usada na etapa seguinte sem purificação ou isolamento adicional do composto do título. Exemplo 2: Ácido acético éster 3(R),4(R),5(S)-triacetóxi-6(S)-{3-[5-(4- fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-tetra-hidropiran-2(R)-ilmetílico
Figure img0051
[000229] Trietilsilano (87,2 g, 0,75 mol) foi adicionado a uma solução de acetonitrila contendo ácido acético éster 3(R),4(S),5(R)-triacetóxi-6- {3-[5-(4-fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-6-hidróxi-tetra- hidropiran-2(R)-ilmetílico (preparado conforme o exemplo 1 acima, 0,30 mol) e a solução acastanhada resultante foi resfriada até 2°C. Eterato de trifluoreto de boro (46,84 g, 0,33 mol) foi então adicionado durante cerca de 30 minutos, através de uma seringa, e a mistura resultante foi agitada no banho-maria gelado durante 1 hora. À mistura resultante foi então adicionado 10%, em peso, de Na2CO3 aquoso (330 ml), através de um funil de adição durante cerca de 20 minutos. A mistura resultante foi então aquecida até a dissolução completa ser observada a cerca de 45°C. As camadas da mistura resultante contendo três camadas foram separadas, a camada orgânica intermediária foi deixada resfriar naturalmente até temperatura ambiente, com agitação durante 16 horas, e durante este tempo observou-se cristalização. A mistura resultante foi então resfriada em um banho de gelo até 2°C e agitada por mais 4 horas. O precipitado foi filtrado, lavado uma vez com metanol (75 mL) e então uma segunda vez com metanol (30 mL). O precipitado branco-sujo resultante foi seco a vácuo a 50°C para produzir o composto do título. Exemplo 3: Ácido acético éster 3(R),4(S),5(R)-triacetóxi-6-{3-[5-(4- fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-6-hidróxi-tetra-hidropiran-2(R)- ilmetílico
Figure img0052
Etapa A: Preparação do reagente de Grignard
[000230] 2-(4-Fluorofenil)-5-(5-iodo-2-metilbenzil)-tiofeno (204,14 g, 0,5 mol) foi agitado em tolueno (0,3 L/mol) a temperatura ambiente e a mistura resultante foi resfriada até 2°C. sec-Butil MgCKiCl (cerca de 15% em THF; 1,2 mol/mol-LR puro) foi adicionado através de um funil de adição durante 1 hora a 2 a 5°C. A solução marrom escura resultante foi então agitada a 2°C durante 2 horas. Etapa B:
[000231] Ácido acético éster 3(R),4(S),5(R)-triacetóxi-6-oxo-tetra- hidropiran-2(R)-ilmetílico (cerca de 50% em tolueno, 0,65 mol) foi diluído com THF (0,2 L/mol) e a mistura resultante foi resfriada até - 40°C. A solução preparada na ETAPA A acima foi então adicionada à mistura através de seringa durante cerca de meia hora a -35 a -40°C. A mistura resultante foi então resfriada até -40°C e agitada durante 30 minutos. Uma mistura de HCl (59,8 mL) em água (100 mL) foi então adicionada, a -40°C durante 10 minutos. A mistura resultante foi aquecida durante 15 minutos a 20°C e, então, diluída adicionalmente em água (150 mL). A mistura bifásica resultante foi separada e tolueno (100 mL) foi adicionado à camada orgânica. A camada orgânica foi, então, lavada com água (250 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada em um rotavap, sob pressão mínima de 5 kPa (50 mbar), 70°C para produzir o composto do título como um resíduo (que foi usado na etapa de síntese seguinte sem purificação adicional).
[000232] Uma amostra do composto preparado foi dissolvida em clorofórmio deuterado e os espectros de RMN de H1 e de C13 foram registrados. Um espectrômetro de RMN Bruker AVANCE-400 MHz equipado com uma ponta de prova de alta resolução em gradiente Bruker 5 mm BBO 400 MHz Z e rodando o programa TOPSPIN 2.0, foi usado para coletar os espectros unidimensionais de próton e de carbono. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,82 (s, 3 H) 1,96 (s, 3 H) 2,05 (s, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,13 (br, s., 1 H) 4,11 (d, J=3,02 Hz, 2 H) 4,19 (dd, J=12,34, 2,52 Hz, 1 H) 4,31 (dd, J=12,34, 4,28 Hz, 1 H) 4,38 - 4,43 (m, 1 H) 5,08 (d, J=9,82 Hz, 1 H) 5,27 (t, J=9,82 Hz, 1 H) 5,59 (t, J=9,82 Hz, 1 H) 6,59 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 6,98 - 7,05 (m, 3 H) 7,18 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J=7,81, 2,01 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,44 - 7,48 (m, 2 H) 13C RMN (101 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 19,23 (s, 1 C) 20,35 (s, 1 C) 20,59 (s, 1 C) 20,61 (s, 1 C) 20,73 (s, 1 C) 34,11 (s, 1 C) 62,24 (s, 1 C) 68,64 (s, 1 C) 68,80 (s, 1 C) 71,60 (s, 1 C) 73,59 (s, 1 C) 97,11 (s, 1 C) 115,70 (d, J=22,01 Hz, 2 C) 122,65 (s, 1 C) 124,12 (s, 1 C) 125,90 (s, 1 C) 126,73 (s, 1 C) 127,06 (d, J=8,07 Hz, 2 C) 130,66 (s, 1 C) 130,72 (s, 1 C) 137,68 (s, 1 C) 137,80 (s, 1 C) 138,08 (s, 1 C) 141,62 (s, 1 C) 142,95 (s, 1 C) 162,08 (d, J=246,49 Hz, 1 C) 168,96 (s, 1 C) 169,61 (s, 1 C) 170,16 (s, 1 C) 170,82 (s, 1 C) Exemplo 4: Ácido acético éster 3(R),4(R),5(S)-triacetóxi-6(S)-{3-[5-(4- fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-tetra-hidropiran-2(R)-ilmetílico
Figure img0053
[000233] Trietilsilano (132,27 g, 1,14 mol) foi adicionado a uma solução de acetonitrila contendo ácido acético éster 3(R),4(S),5(R)- triacetóxi-6-{3-[5-(4-fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-6-hidróxi- tetra-hidropiran-2(R)-ilmetílico (preparado conforme o exemplo 3 acima, 0,455 mol) e a solução resultante foi agitada a 22°C. Complexo de trifluoreto de boro-THF (76,39 g, 0,55 mol) foi adicionado através de um funil de adição durante cerca de 3 minutos para produzir uma mistura marrom escura homogênea. A mistura foi então aquecida até 40°C, agitada vigorosamente a 40°C durante 2,5 horas e então resfriada até 20°C. Metanol (910 mL) foi adicionado à mistura resultante durante 15 minutos e a mistura foi agitada a 20°C durante 0,5 hora. Hidróxido de amônio aquoso (31,8 mL) foi adicionado à mistura resultante (at < 20°C, pH 7,2) e então foi agitado por 16 horas a 20°C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com metanol (3 X 114 mL), e seco a vácuo a 60°C, para produzir o composto do título como um sólido.
[000234] Uma amostra do composto preparado foi dissolvida em DMSO deuterado e os espectros de RMN de 1H e de 13C foram registrados. Um espectrômetro de RMN Bruker AVANCE-400 MHz equipado com uma ponta de prova de alta resolução Bruker 5 mm BBO CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD e rodando o programa XWIN-NMR 3.5.6, foi usado para coletar os espectros unidimensionais de próton e de carbono. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (s, 3 H) 1,93 (s, 3 H) 1,99 (s, 3 H) 2,02 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 4,04 - 4,09 (m, 2 H) 4,10 - 4,16 (m, 3 H) 4,65 (d, J=9,82 Hz, 1 H) 4,98 (t, J=9,63 Hz, 1 H) 5,06 (t, J=9,63 Hz, 1 H) 5,36 (t, J=9,63 Hz, 1 H) 6,76 (d, J=3,40 Hz, 1 H) 7,17 (s, 3 H) 7,20 (t, J=8,69 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,50, 5,48 Hz, 2 H) 13C RMN (151 MHz, DMSO-d6) δ ppm 18,81 (s, 1 C) 20,12 (s, 1 C) 20,30 (s, 1 C) 20,42 (s, 1 C) 20,52 (s, 1 C) 33,14 (s, 1 C) 62,34 (s, 1 C) 68,48 (s, 1 C) 72,37 (s, 1 C) 73,44 (s, 1 C) 74,54 (s, 1 C) 77,90 (s, 1 C) 115,91 (d, J=20,86 Hz, 2 C) 123,42 (s, 1 C) 125,37 (s, 1 C) 126,41 (s, 1 C) 126,89 (d, J=8,78 Hz, 2 C) 128,40 (s, 1 C) 130,29 (s, 1 C) 130,48 (d, J=3,29 Hz, 1 C) 134,76 (s, 1 C) 136,21 (s, 1 C) 137,97 (s, 1 C) 140,36 (s, 1 C) 143,32 (s, 1 C) 161,39 (d, J=244,80 Hz, 1 C) 168,42 (s, 1 C) 169,40 (s, 1 C) 169,62 (s, 1 C) 170,08 (s, 1 C) Ponto de fusão = 161,8°C Exemplo 5: 2(S)-{3-[5-(4-Fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-6(R)- hidróximetil-tetra-hidropiran-3(R),4(R),5(S)-triol
Figure img0054
[000235] A um frasco de fundo redondo com 3 gargalos foram adicionados metanol (244,80 mL, 3 L/mol-puro-LR) metóxido de sódio (15,31 mL, 81,60 mmol) e ácido acético éster 3(R),4(R),5(S)-triacetóxi- 6(S)-{3-[5-(4-fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-tetra-hidropiran- 2(R)-ilmetílico (preparado, por exemplo, como no exemplo 4 acima; 49,99 g, 81,60 mmol) e a mistura homogênea espessa resultante foi agitada a 20 a 25°C durante 1 hora. A mistura resultante foi então aquecida até temperatura de refluxo, cerca de 82 mL de solvente foram removidos por destilação e então ela foi resfriada até 2°C durante 30 minutos. Ácido acético (4,68 mL, 81,60 mmol) foi adicionado à mistura resultante. Água (114 mL) foi então adicionada com resfriamento, durante cerca de 15 minutos e a mistura resultante foi aquecida até 22°C. A mistura resultante foi semeada com material preparado anteriormente (300 mg) e então agitada a 22°C durante 19 horas. Água adicional (49 mL) foi adicionada durante 2,5 horas (a uma razão metanol: água de 50:50), a mistura resultante foi resfriada até 0°C ao longo de 15 minutos e então agitada a 0°C durante 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com uma mistura 50:50 de metanol: água (total de 20 mL) e então seco a 50°C, sob vácuo durante 18 horas, para produzir o composto do título como um sólido. Exemplo 6: Recristalização de 2(S)-{3-[5-(4-Fluorofenil)-tiofen-2- ilmetil]-4-metilfenil}-6(R)-hidróximetil-tetra-hidropiran-3(R),4(R),5(S)- triol
Figure img0055
[000236] A um frasco de fundo redondo com 3 gargalos foram adicionados 2(S)-{3-[5-(4-fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-6(R)- hidróximetil-tetra-hidropiran-3(R),4(R),5(S)-triol (25,0 g, 55,15 mmol), acetato de isopropila (também conhecido como ácido acético éster 1- metiletílico; 110 mL) e água (1,25 mL, 69,39 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 65°C. Carvão vegetal (1 NORIT A SUPRA®, 0,5 g) foi então adicionado à mistura resultante e a mistura foi agitada a 60 a 65°C durante 15 minutos. O carvão vegetal foi removido por filtração e então lavado com acetato de isopropila (15 mL). O filtrado foi resfriado para 5 °C, semeado com material preparado anteriormente (0,25 g) e então agitado a 5 °C durante 4 horas. A mistura resultante foi então resfriada para 0°C ao longo de 12 horas e então agitada a 0°C durante 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com acetato de isopropila e então seco a 50°C, sob vácuo durante para produzir o composto do título como um sólido.
[000237] Uma amostra do composto preparado foi dissolvida em DMSO deuterado e os espectros de 1H RMN e 13C foram registrados. Um espectrômetro de RMN Bruker AVANCE-600 MHz equipado com uma ponta de prova de alta resolução Bruker 5 mm CPDUL 1H/2H- 13C Z-GRD e rodando o programa XWIN-NMR 3.5.6, foi usado. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 3,14 - 3,17 (m, 1 H) 3,17 - 3,19 (m, 1 H) 3,20 - 3,24 (m, 1 H) 3,25 - 3,29 (m, 1 H) 3,42 - 3,47 (m, 1 H) 3,68 - 3,73 (m, 1 H) 3,97 (d, J=9,44 Hz, 1 H) 4,07 - 4,17 (m, 2 H) 4,44 (t, J=6,04 Hz, 1 H) 4,73 (d, J=5,67 Hz, 1 H) 4,93 (d, J=4,91 Hz, 2 H) 6,80 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=7,55, 1,51 Hz, 1 H) 7,20 (t, J=8,69 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=1,13 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=3,40 Hz, 1 H) 7,57 - 7,61 (m, 2 H) 13C RMN (151 MHz, DMSO-d6) δ ppm 18,81 (s, 1 C) 33,44 (s, 1 C) 61,43 (s, 1 C) 70,42 (s, 1 C) 74,67 (s, 1 C) 78,48 (s, 1 C) 81,21 (s, 1 C) 81,32 (s, 1 C) 115,88 (d, J=21,96 Hz, 2 C) 123,39 (s, 1 C) 126,25 (s, 1 C) 126,36 (s, 1 C) 126,95 (d, J=7,68 Hz, 2 C) 129,06 (s, 1 C) 129,65 (s, 1 C) 130,52 (d, J=3,29 Hz, 1 C) 134,93 (s, 1 C) 137,36 (s, 1 C) 138,24 (s, 1 C) 140,22 (s, 1 C) 143,63 (s, 1 C) 161,37 (d, J=243,70 Hz, 1 C) Exemplo 7: Ácido acético éster 3(R),4(R),5(S)-triacetóxi-6(S)-{3-[5-(4- fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-tetra-hidropiran-2(R)-ilmetílico
Figure img0056
[000238] Sob uma atmosfera de nitrogênio, acetonitrila (112,50 mL, 88,12 g) foi resfriada até 2°C. Tricloreto de alumínio (13,33 g) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos, com resfriamento para 15°C. ((CH3)2SiH)2O (22,13 mL, 16379 g) foi adicionado em uma porção a 15°C e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. Ácido acético éster 3(R),4(S),5(R)- triacetóxi-6-{3-[5-(4-fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-6-hidróxi- tetra-hidropiran-2(R)ilmetílico (1,0 equiv. 146,46 Ml (145,26 g, 54,10% em peso, em acetonitrila)) foi então adicionado à mistura a 15°C, ao longo de um período de cerca de 3 horas. Após a adição, a mistura resultante foi agitada a 15°C durante 15 minutos e então aquecida para 45°C, ao longo de um período de cerca de 30 min. 4-Metil-2- pentanona (32,92 mL, 26,29 g) foi adicionada à mistura resultante ao longo de um período de cerca de 15 min, a qual foi então deixada para aquecer naturalmelnte até 50°C, e agitada a 50°C durante 1 hora. NH4Cl aquoso foi então adicionado através de um funil de adição e a mistura resultante foi aquecida até 65°C, ao longo de um período de cerca de 15 min e então agitada a 65°C durante 15 minutos. As camadas resultantes foram separadas, com a camada incolor entre as camadas orgânica e aquosa mantida com a camada orgânica superior. A camada orgânica foi lavada a 65°C com uma solução de cloreto de amônio (3,21 g) em água (20,00 mL), e as três camadas resultantes foram separadas. A camada orgânica foi aquecida até 65°C, ao longo de um período de cerca de 15 min, resfriada até 55°C ao longo de 15 min e então semeada com ácido acético éster 3(R),4(R),5(S)- triacetóxi-6(S)-{3-[5-(4-fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}-tetra- hidropiran-2(R)-ilmetílico (1,15 g). A mistura resultante foi agitada a 55°C durante 6 horas, resfriada ao longo de um período de cerca de 15 horas até 1°C e então agitada a 1°C durante 5 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com metanol (2X, 46,88 mL) e seco a vácuo a 60°C, para produzir o composto do título como um sólido. Exemplo 8: 2-(4-Fluorofenil)-5-(5-iodo-2-metilbenzil)tiofeno
Figure img0057
[000239] As reações a seguir foram executadas sob uma atmosfera de argônio. Etapa A: Brometo de 4-fluorofenil magnésio
[000240] 2-Me-THF (80 ml, 0,1 L/mol) foi adicionado a Mg (19,44 g, 0,8 mol) e a mistura resultante foi agitada lentamente. 1-Bromo-4- fluorobenzeno (142,8 g, 0,816 mol) foi dissolvido em 2-Me-THF (200 ml, 0,25 L/mol) e 25 ml desta solução foram adicionados à mistura de Mg. A mistura resultante foi aquecida até cerca de 43°C, a solução de 1-bromo-4-fluorobenzeno remanescente foi adicionada ao longo de um período de cerca de 40 minutos, enquanto a mistura foi mantida em temperatura de refluxo. O funil de adição usado para adicionar o 1- bromo-4-fluorobenzeno foi enxaguado com 2-metil-THF (40 mL) e o enxágue foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 1 hora e então resfriada para 20°C para produzir uma solução marrom esverdeada contendo brometo de 4-fluorofenol magnésio. Etapa B: 2-(4-Fluorofenil)tiofeno
[000241] 2-Bromotiofeno (130,4 g, 0,8 mol) foi dissolvido em 2-Me- THF (240 ml, 0,3 L/mol) e a mistura resultante foi resfriada para 2°C. NiCl2(dppe) (2,11 g, 4,0 mmol) foi adicionado seguido da adição, ao longo de um período de cerca de 40 min. a < 30°C, da solução de brometo de 4-fluorofenil magnésio preparada na ETAPA A acima, para produzir uma solução vermelho escura. A solução foi então agitada a 22°C durante 1,5 hrs. Uma solução de ácido acético (91,7 ml, 1,6 mol) em água (240 ml, 0,3 L/mol) foi então adicionada e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. As camadas resultantes foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água (80 ml, 0,1 L/mol) e então concentrada a vácuo a 75°C para produzir 2-(4-fluorofenil)tiofeno como um óleo marrom. Etapa C: 2-(4-Fluorofenil)-5-(5-iodo-2-metilbenzil)tiofeno
[000242] DCM (350 ml, 1 L/mol) foi adicionado a 91,7 g de ácido 5- iodo-2-metilbenzoico (91,7 g, 0,35 mol) e a mistura heterogênea resultante foi agitada a 22°C. À mistura resultante foi então adicionado cloreto de tionila (42,5 g, 0,35 mol) através de um funil de adição. A mistura resultante foi aquecida lentamente até a temperatura de refluxo (durante este tempo a mistura se tornou uma solução incolor e foi observada emissão de gás) e então ela foi agitada durante 1 hr e, então, resfriada para 2°C. Grânulos de cloreto de alumínio (56,0 g, 0,42 mol) foram adicionados à mistura resultante, que foi então agitada durante 15 minutos a 2°C. Uma solução de 2-(4-fluorofenil)tiofeno (0,35 mol, 89,7% em peso) em DCM (0,5 L/mol) foi então adicionada através de um funil de adição ao longo de 10 minutos, deixando a temperatura aumentar durante a adição até 20°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 2 hrs e, então, resfriada para 2°C. Grânulos de cloreto de alumínio adicionais (107,3 g, 0,805 mol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. Acetonitrila (210 ml, 0,6 L/mol) foi adicionada através de um funil de adição durante 20 minutos a T < 20°C. Tetrametildissiloxano (131,6 g, 0,98 mol) foi então adicionado através de um funil de adição ao longo de 5 minutos. A mistura resultante foi lentamente aquecida até temperatura de refluxo (42°C), mantida em refluxo durante 3 horas, resfriada naturalmente para 22°C e, então, agitada durante 16 hrs. Água (420 ml, 1,2 L/mol) foi adicionada ao longo de um período de 30 minutos a T < 35°C e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. As camadas resultantes foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água (70 ml, 0,2 L/mol) e então concentrada a vácuo a 50°C para produzir o composto do título como um resíduo.
[000243] O resíduo (62,0 g, 0,1 mol teoricamente) foi suspenso em uma mistura de acetato de etila (40 ml) e 2-propanol (50 ml). Carvão vegetal (1,2 g) foi então adicionado à mistura resultante e ela foi aquecida até refluxo e então agitada em refluxo durante 15 minutos. A mistura resultante morna foi filtrada sobre um suporte de filtro, o filtro foi lavado com acetato de etila (10 ml) e o filtrado combinado e as lavagens foram resfriados para 2°C ao longo de 16 hrs, e durante este tempo observou-se cristalização espontânea. O precipitado foi filtrado, lavado com 2-propanol (50 ml) e seco a vácuo a 60°C para produzir 2- (4-fluorofenil)-5-(5-iodo-2-metilbenzil)tiofeno como um sólido. Exemplo 9: 5-(5-(5-Bromo-2-clorobenzil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridina
Figure img0058
Etapa A: Brometo de (6-fluoropiridin-3-il)magnésio
[000244] Sob uma atmosfera de nitrogênio, 5-bromo-2-fluoropiridina (8,8 g, 50 mmol) foi dissolvida em THF seco (50 ml). À mistura resultante foi então adicionado cloreto de sec-butil Mg<iCl (15% em THF, 1,5 equiv.) ao longo de um período de cerca de 30 min à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Etapa B: 2-Fluoro-5-(tiofen-2-il)piridina
[000245] Em um vaso de reação separado, sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados NiCl2(dppp) (0,02 equiv, 0,60 g) e THF (50 ml). 2-Bromotiofeno (8,1 g, 4,81 ml, 50 mmol, 1 equiv.) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 2 minutos. A mistura preparada na ETAPA A acima foi então adicionada à mistura resultante, ao longo de um período de cerca de 30 min a 0°C e então ela foi deixada para aquecer naturalmelnte até temperatura ambiente, com agitação. Éter dietílico foi então adicionado à mistura resultante e então ela foi resfriada para 0°C e tratada com 1N HCl. A mistura resultante foi extraída com éter dietílico (3X), as camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca em MgSO4 e então filtrada e o filtrado evaporado para produzir 2-fluoro-5-(tiofen-2-il)piridina como um resíduo líquido. Etapa C: (5-Bromo-2-clorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)tiofen-2- il)metanona
[000246] Sob uma atmosfera de nitrogênio, ácido 5-bromo-2- clorobenzoico (5,26 g, 22,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de DCM (30 ml) e 1 gota de DMF. Cloreto de oxalila (4,26 g, 2,93 ml, 33,5 mmol, 1,5 equiv.) foi então adicionado à mistura resultante, que foi então agitada durante 2 hrs. A mistura resultante foi evaporada até um resíduo. DCM (30 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi evaporada. Esta adição de DCM foi repetida duas vezes. Ao resíduo resultante adicionou-se, por gotejamento, AlCl3 (3,6 g, 1,2 equiv.) em DCM (40 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 hrs. A reação foi então bruscamente arrefecida com água, as camadas resultantes foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com K2CO3 e então secas em MgSO4, filtradas e evaporadas para produzir (5-bromo-2-clorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)tiofen-2- il)metanona como um resíduo. Etapa D: 5-(5-(5-Bromo-2-clorobenzil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridina
[000247] (5-Bromo-2-clorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)tiofen-2- il)metanona (1,96 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em DCM (12,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetonitrila (12,5 ml) e Et3SiH (2,29 ml, 14,3 mmol, 2,9 equiv.) foram então adicionados à mistura resultante, resultando na formação de uma suspensão amarela. A suspensão foi resfriada para 0°C e, então, tratada, por gotejamento, com BFa^OEt2 (13,8 mmol, 1,75 ml, 2,8 equiv.). A mistura resultante foi deixada para aquecer naturalmelnte até temperatura ambiente de um dia para o outro. Na2CO3 saturado (6 ml) foi adicionado, a mistura resultante foi extraída com clorofórmio, as fases resultantes foram separadas, a camada orgânica foi seca em MgSO4 e evaporada para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e então tratado com metanol, resultando na formação de um precipitado, que foi filtrado para produzir 5-(5-(5-bromo-2-clorobenzil)tiofen-2-il)-2- fluoropiridina como um sólido. Exemplo 10: 2-(4-Fluorofenil)tiofeno
Figure img0059
[000248] Uma solução de 2-bromotiofeno (233,0 g, 1,43 mol), ácido 4-fluorofenil borônico (200,0 g, 1,43 mol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (10,0 g, 14,2 mmol) e Na2CO3 aquoso (454,5 g, 4,3 mol em 1,5 L de H2O) em 1,2-dimetoxietano (2 L) foi agitada a 75 a 80°C (temperatura interna) durante 2 horas. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e então agitada de um dia para o outro. O sólido foi separado e descartado. O líquido foi lavado com água (2 x 500 mL). A camada aquosa combinada foi extraída com éter dietílico (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então secas em NaCl, concentradas e purificadas por destilação em frasco para produzir o composto do título como um sólido branco. Exemplo 11 (3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-(4-Fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6- (hidróximetil)-2-metóxitetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol
Figure img0060
[000249] A uma solução de 2-(5-iodo-2-metilbenzil)-5-(4- uma solução de 2-(5-iodo-2-metilbenzil)-5-(4- fluorofenil)tiofeno (40,0 g) em THF anidro (200 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de i-propil magnésio / cloreto de lítio em THF (14,5%, em peso, 76,4 g) por gotejamento sob N2 a 0 a 5°C. A mistura foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura e então a mistura foi adicionada por gotejamento a uma solução de 2,3,4,6-tetracis-O- (trimetilsilil)-D-glicopirano-1,5-lactona (54,9 g; consulte a patente US n° 6.515.117) em THF anidro (80 mL) a 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e bruscamente arrefecida com uma solução de ácido metanossulfônico (11,3 g) em metanol (400 mL) sob resfriamento. Após adição completa, a mistura foi agitada durante 2 horas sob resfriamento e foi então aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura foi bruscamente arrefecida em uma solução de NaHCO3 (4,12 g) em H2O (400 mL) sob resfriamento. A mistura foi deixada para aquecer naturalmelnte até temperatura ambiente e então n-heptano foi adicionado à mistura. Após separação de fases, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila e tolueno. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaHCO3 aquoso a 5%, seca em MgSO4 anidro, e filtrada para fornecer uma solução de metil 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4- metilfenil)-D-glicopiranosídeo em acetato de etila e tolueno (rendimento do teste de 80% por HPLC; coluna: Symmetry C18 4,6 mm x 150 mm; Fase móvel: Fase A, 0,1% de TFA em H2O; Fase B, 0,1% de TFA em CH3CN). m/z (APCI), 443 (M+-MeOH). Exemplo 12 Triacetato de(3R,4S,5R,6R)-6-(acetóximetil)-2-(3-((5-(4- fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-2-metóxitetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triila
Figure img0061
[000250] A uma solução agitada de 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2- tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glicopiranosídeo de metila (peso líquido de 10,54 g) em tolueno e acetato de etila, foi adicionada N-metilmorfolina (11,9 g) e 4-dimetilamino piridina (217 mg) à temperatura ambiente. A solução foi resfriada até 0°C e anidrido acético (52,7 mL) foi adicionado por gotejamento abaixo de 15°C. A mistura de reação foi deixada para aquecer naturalmelnte até temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. A mistura foi bruscamente arrefecida com 28% de solução aquosa de NH3 (cerca de 31,6 mL) enquanto a faixa de pH de 6 a 7 foi mantida. Água foi adicionada à mistura e separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 2,3,4,6-tetra-O-acetil- 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4- metilfenil)-D-glicopiranosídeo de metila (17,59 g) como um óleo amarelo. m/z (APCI) 660 (M++NH4). Exemplo 13 Triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetóximetil)-6-(3-((5-(4- fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triila
Figure img0062
[000251] A uma solução agitada do composto acima (peso líquido de 14,25 g) em acetonitrila (114 mL) foi adicionado trietilsilano (7,74 g) à temperatura ambiente. A solução foi resfriada para 0°C e eterato de trifluoreto de boro (9,45 g) foi adicionado por gotejamento durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 4 horas. A mistura foi bruscamente arrefecida em uma solução de 10% de solução aquosa de K2CO3 (156,8 mL) sob resfriamento. A mistura foi deixada para aquecer naturalmelnte até temperatura ambiente e foi agitada durante 15 minutos. Após a separação, água e acetato de etila foram adicionados à camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com salmoura e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em etanol e evaporado (duas vezes). Etanol foi adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 50°C foi então resfriada sobre um banho de gelo. O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com etanol e, então, seco para fornecer (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anidro- 1-(3-{[5-(4- fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glicitol (11,12 g) como cristais brancos. m/z (APCI) 630 (M++NH4); mp. 160-170°C. Exemplo 14 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-Fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)- 6-(hidróximetil)tetrahidro-2H-pirano-3,4,5-triol
Figure img0063
[000252] (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)- 2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glicitol (5 g) foi dissolvido em metanol (35 mL) e tetra-hidrofurano (25 mL) à temperatura ambiente. Uma solução de hidrato de LiOH (192 mg) em água (10 mL) foi adicionada por gotejamento à mistura durante 30 minutos a 20 a 24°C. Após a mistura ser agitada durante 19 horas à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etila (50 mL) e água (25 mL), agitado durante 15 minutos e então as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada com o uso de um filtro pré- revestido com carvão ativado e evaporada. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (11,1 mL) a 40°C, água (241 mL) foi adicionada à mistura na mesma temperatura. n-Heptano (5,6 mL) foi adicionado à mistura a 40°C e a mistura foi então semeada com uma pequena quantidade de (1S)- 1,5-anidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2- tienil]metil}-4- metilfenil)-D-glicitol na mesma temperatura. Após ser agitada durante 1 hora a 35°C, n-heptano (2,6 mL) foi adicionado lentamente à mistura. A mistura resultante foi resfriada. O precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila/n-heptano e então seco para fornecer hemiidrato de (1S)-1,5-anidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2- tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glicitol (2,93 g) como cristais brancos. m/z (APCI) 462 (M++NH4); mp. 106-107°C Exemplo 15 2-(4-Fluorofenil)-5-(5-iodo-2-metilbenzil)tiofeno
Figure img0064
[000253] 2-(5-Bromo-2-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno (100 g); (consulte Nomura S., et al., publicação PCT N° WO 2005/012326 A1, publicada em 10 de fevereiro de 2005) foi dissolvido em tolueno (300 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Iodeto de sódio (83 g), iodeto de cobre (I) (2,64 g), N,N’-dimetil etilenodiamina (2,94 mL) e diglima (50 mL) foram adicionados à mistura à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até temperatura de refluxo e agitada durante 36 horas. Acetato de etila (300 mL) foi adicionado à mistura a 40°C e a mistura foi filtrada com o uso de um filtro pré-revestido com carvão ativado. O filtrado foi lavado duas vezes com solução aquosa de NH3 a 5% (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e então evaporada. O resíduo resultante foi suspenso em metanol (426 mL) em temperatura de refluxo durante 75 minutos. A pasta fluida resultante foi resfriada para 25°C e agitada durante 1 hora. O precipitado foi filtrado e lavado com metanol e então seco a 50°C a vácuo para fornecer 2-(5-iodo-2-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno (94,9 g) como cristais brancos. m/z (APCI), 409(M++H); mp 109-110 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,54 (d, 4JHH = 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 3H), 7,07-6,99 (m, 3H), 6,92 (d, 3JHH = 6,0 Hz, 1H), 6,66 (d, 3JHH = 3,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 16: 2-(4-Fluorofenil)tiofeno
Figure img0065
[000254] A uma solução agitada de 2-bromotiofeno (100 g, 613,3 mol) em THF seco (220 mL), a 50°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados Pd(OAc)2 (13,8 mg, 0,06 mmol) e 1,3- bis(difenilfosfino)propano (25,3 mg, 0,06 mmol). Após 5 minutos, brometo de 4-fluorofenil magnésio a 1,05 M em THF (613 mL) foi adicionado ao longo de um período de 6,0 horas (TOF = 1750). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 60°C e então resfriada até 30°C e vertida lentamente em uma solução aquosa de HCl 2M (600 mL) em um banho de gelo. DCM (300 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi separada e lavada com salmoura (200 mL). MgSO4 (20 g) e carvão vegetal ativado (10 g) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada. A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título como um resíduo, que foi usado sem purificação adicional. Exemplo 17: Forma de dosagem oral sólida - Exemplo profético
[000255] Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do composto preparado conforme o exemplo 5 ou 6 acima, é formulado com lactose finamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula em gel dura de tamanho O.
[000256] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (14)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I-S)
Figure img0066
ou solvato do mesmo; caracterizado pelo fato de que compreende
Figure img0067
reagir um composto de fórmula (X-S) em que Q0 é bromo ou iodo, com um complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou um complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio; em um solvente orgânico ou misturas dos mesmos; a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de -78°C; para produzir o composto de fórmula (XI-S) correspondente, em que Q1 é o MgCl ou MgBr correspondente;
Figure img0068
Figure img0069
reagir o composto de fórmula (XI-S) com um composto de fórmula (XII- S), em que Z é um grupo protetor de oxigênio selecionado do grupo que consiste em acetil e pivaloil; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de -78°C; para produzir o composto de fórmula (XIII-
Figure img0070
reagir o composto de fórmula (XIII-S), para produzir o composto de fórmula (I-S) correspondente.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente
Figure img0071
reagir o composto de fórmula (XIII-S) com um ácido de Lewis; na pre-sença de um reagente de silano; em um solvente orgânico ou misturas desses materiais; a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca da temperatura de refluxo; para produzir o composto de fórmula (XIV-
Figure img0072
desproteger o composto de fórmula (XIV-S) para produzir o composto de fórmula (I-S) correspondente.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio ou o complexo de cloreto de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio ou o complexo de brometo de C1-4alquil magnésio com cloreto de lítio está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 equivalentes molares.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (X-S) é reagido com um complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio; e em que o complexo de di(C1-4alquil)magnésio com cloreto de lítio é um complexo de di(sec-butil)magnésio com cloreto de lítio; para produzir o composto de fórmula (XI-S) correspondente em que Q1 é MgCl.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o complexo de di(sec-butil)magnésio com cloreto de lítio está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 equivalentes molares.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é acetila.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (XII-S) está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando o composto de fórmula (XI-S) é reagido com o composto de fórmula (XII-S), o composto de fórmula (XI-S) é adicionado a uma mistura do composto da fórmula (XII-S) em um solvente orgânico ou misturas desses materiais.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é selecionado do grupo que consiste em BF3^OEt2, BF3^THF, cloreto de alumínio, cloreto de zinco e cloreto de ferro; e em que o silano é selecionado do grupo que consiste em trietilsilano, tri-isopropilsilano e tetrametildissiloxano.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é cloreto de alumínio e em que o cloreto de alumínio está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 equivalentes molares.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o reagente de silano é tetrametildissiloxano; e em que o tetrametildissiloxano está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é cloreto de alumínio; em que o rea-gente de silano é tetrametildissiloxano; e em que a razão molar entre o cloreto de alumínio e o tetrametildissiloxano é de cerca de 1: 1,25.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a recristalização de um composto da fórmula (I-S) compreendendo: ETAPA A: dissolver um composto da fórmula (I-S) em um solvente orgânico; ETAPA B: aquecer a mistura da ETAPA A até uma tempe-ratura na faixa de cerca de 25°C a cerca de 45°C; ETAPA C: adicionar água à mistura preparada na ETAPA B; em que a quantidade de água adicionada é, de preferência, uma quanti-dade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares; ETAPA D: adicionar um antissolvente à mistura preparada na ETAPA C; para produzir um precipitado do composto da fórmula (I-S).
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a recristalização de um composto da fórmula (I-S) compreendendo: ETAPA A: dissolver um composto da fórmula (I-S) em um solvente orgânico; ETAPA B: adicionar água à mistura preparada na ETAPA A; em que a quantidade de água adicionada é, de preferência, uma quanti-dade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares; ETAPA C: aquecer a mistura da ETAPA B até uma tempe-ratura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 65°C; ETAPA D: resfriar a mistura preparada na ETAPA C; para produzir um precipitado do composto da fórmula (I-S).
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