RS61484B1 - Proces za pripremanje jedinjenja korisnih kao inhibitori sglt - Google Patents

Description

Opis

OBLAST IZUMA

[0001] Prezentovani izum je usmeren ka novom procesu za pripremu jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost ka natrijum-zavisnom transporteru glukoze (SGLT) koji se nalazi u intestinumu ili bubregu.

STANJE TEHNIKE IZUMA

[0002] Terapija dijetom i vežbanjem su esencijalni u tretmanu diabetes melitusa. Kada ove terapije dovoljno ne kontrolišu stanje pacijenta, insulin ili oralni antidijabetički agensi su dodatno korišćeni za tretman dijabetesa. Trenutno, kao antidijabetički agensi su korišćeni biguanidnajedinjenja, sulfonilureidnajedinjenja, agensi koji poboljšavaju rezistenciju prema insulinu i inhibitori α-glukozidaze. Međutim ovi antidijabetički agensi imaju razna propratne efekte. Na primer, biguanidnajedinjenja izazivaju laktičnu acidozu, sulfanilureidnajedinjenja izazivaju značajnu hipoglikemiju, agensi koji poboljšavaju rezistenciju ka insulinu izazivaju edem i srčan zastoj, i inhibitori α-glukozidaze izazivaju abdominalnu nadutost i diareiju. Pod ovim okolnostima, priželjkivan je razvoj novog leka za tretman diabetes melitusa bez sličnih sporednih dejstava.

[0003] Od skora, prijavljeno je da hiperglikemija učestvuje u javljanju i progresivnom pogoršavanju diabetes melitusa, i.e., teorija glukozne toksičnosti. Preciznije, hronična hiperglikemija vodi do pada sekrecije insulina i dalje do pada insulinske osetljivosti, i kao rezultat, koncentracija insulina u krvi je povećana tako da je diabetes melitus samo-potspešen [Unger, R.H., et al., „Hyperglycemia as an inducer as well as a consequesnce of impaired islet cell function and insulin resistance: implication for the management of diabetes“, Diabetotogia, 1985, vol. 28, pp119-121; rossetti, L., et al., „Glucose Toxicity“, Diabetes Care 1990, vol. 13, no. 6, pp-610-630;]. Zbog toga, tretirajući hiperglikemiju, gorespomenuti samo-potspešujući ciklus je prekinut tako da je profilaksa ili tretman diabetes melitusa moguća.

[0004] Kao jedne od metoda tretmana hiperglikemije, smatra se ekskrecija viška glukoze direktno u urin tako da se koncentracija glukoze u krvi normalizuje. Na primer, inhibicijom natrijum-zavisnog transportera za glukozu koji se nalazi u proksimalnom izuvijanom tubulu bubrega, re-apsorpcija glukoze na nivou bubrega je inhibirana, čime se ekskrecija glukoze u urin potspešuje tako da se nivo glukoze u krvi smanjuje. U stvari, potvrđeno je da se kontinuiranom supkutanom administracijom florizinakoji ima SGLT inhibitornu aktivnost na animalne dijabetičke modele, hiperglikemija je normalizovana i nivo glukoze u krvi se zato može držati u normalnim granicama na duži vremenski period tako da sekrecija insulina i tkivna osetljivost bivaju poboljšani [Rossetti, L., et al., „Correctoom of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats“, J. Clin. Invest., 1987, vol. 79, pp1510-1515; Rossetti, L., et al., „Effect of Chronic Hyperglycemia on in Vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats“, J. Clin invest., 1987, vol. 80, pp1037-1044; Kahn, B.B., et al., „normalization of blood glucose, in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adipose cells without restring glucose transporter gene expression“, J.Clin. Invest.. 1991, vol. 87, pp561-570]

[0005] Takođe, tretirajući animalni model diabetesa sa SGLT inhibitornim agensom na duži vremenski period, odgovor sekrecija insulina i osetljivost na insulin kod životinja su poboljšana bez javljanja bilo kakvih neželjenih efekata na bubrege ili disbalansa u nivou elektrolita u krvi, i kao rezultat, javljanje i progresija dijabetičke nefropatije i dijabetičke neuropatije su prevenirani [Tsujihara, K., et al., „Na+-Glucose Cotrasporter Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4'-dehydroxyphlorizin Derivates Substituted on B Ring“, J. Med. Chem., 1999, vol.42, pp5311-5324: Arakawa, K., et al., „Improved diabetic syndrome in C57BL/Ksdb/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T- 1 095, Br. J. Pharmacol.. 2001, vol. 132, pp578-586; Ueta, K., et al., „Long term treatment with Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1 095 causes sustained improvement in hyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats“, Life Sciences. 2005, vol. 76, pp2655-2668] [Iz gore navedenog, od SGLT inhibitora se može očekivati da poboljšaju sekreciju insulina i rezistenciju na insulin smanjujući nivo glukoze u krvi u dijabetičara i dalje prevenirati nastanak i progresiju diabetes melitusa i diabetičkih komplikacija.

[0006] Nomura, S., et al., United States Patent Application Publication No. 2005/0233988, izdato Oktobra 20, 2005, objavljuje SGLT inhibitore i preparacione metode istih.

[0007] WO-A-2008/034859 opisuje glukopiranozil-supstituisane derivate dfluorobenzil-benzena opisane kao korisne za lečenje metaboličkih poremećaja.

[0008] US-A-2006/0189548 opisuje glukopiranozil-supstituisane derivate (hetero)ariletinil-benzena koji su opisani kao korini u lečenju metaboličkih poremećaja.

[0009] EP-A-1845095 opisuje 1-tio-D-glucitol derivate koji su opisani kao korisni za prevenciju ili lečenje dijabetesa, bolesti u vezi sa dijabetesom ili dijabetičkih komplikacija .

[0010] WO-A-2005/012326 opisuje glukanopiranozil (hetero)aril derivate koji su opisani da imaju inhibitornu aktivnost naspram natrijum zavisnog transportera

KRATKI OPIS IZUMA

[0011] Prezentovani izum je usmeren na proces pripremanja jedinjenja formule (I)

gde su Prsten A i Prsten B jedno od sledećih:

(1) Prsten A je opcionalno supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, a prsten B je opcionalno supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opcionalno supstituisani nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten, iliopcionalno supstituisani benzenov prsten, ili

(2) Prsten A je opcionalno supstituisani benzenov prsten, a prsten B je opcionalno supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opcionalno supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten gde je Y vezano za heterociklični prsten fuzionisanog heterobicikličnog prstena; ili

(3) Prsten A je opcionalno supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, gde su šećerna funkcionalna grupa X-(šećer) i funkcionalna grupa -Y-(Prsten B) obe

na istom heterocikličnom prstenu fuzionisanog heterobicikličnog prstena, a prsten B je opcionalno supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani benzenov prsten;

X je ugljenikov atom;

Y je –(CH2)n-; gde je n vrednosti 1 ili 2;

uz uslov da u Prstenu A, X bude deo nezasićene veze;

ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata iste, koji se sastoji od

reagovanja jedinjenja formule (X) gde je Q<0>bromo ili jodo, sa kompleksom di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili komplex C1-4alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u granicama od, sobne temperature do, -78<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XI),

reagovanja jedinjenja formule (XI) sa jedinjenjem formule (XII), gde je Z zaštitna grupa za kiseonik izabrana iz grupe koju čine acetil i pivaloil, u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u granicama od, sobne temperature do, -78<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII),

reagovanja jedinjenja formule (XIII) sa Luisovom kiselinom; u prisustvu silanskog reagensa; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u granicama od, 0<o>C do, refluksa; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV);

uklanjajući zaštitu jedinjenja formule (XIV); zarad dobijanja jedinjenja formule (I).

[0012] U jednom izvođenju, prezentovani izum se odnosi na novi proces pripremanja jedinjenja formule (IA')

gde je

R<A>halogen ili niži alkil;

Prsten C fenil supstituisan sa 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, metilenendioksi, etilenoksi, mono- ili di-niži alkilamino, karbamoil, i mono- ili di-niži alkilkarbamoil;

ili heterociklika supstituisanog sa 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, mono- ili di-niži alkilamino, karbamoil, i mono- ili di-niži alkilkarbamoil;

i farmaceutski prihvatljivih soli istih; koji se sastoji od koraka:

reagovanja jedinjenja formule (L) gde je X<0>odabrano iz grupe koja se sastoji od Cl, Br, I i Cl•LiCl ili jedinjenja formule (LI) sa jedinjenjem formule (LII), gde je R<1>tri-niži alkil silil, zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LIII);

reagovanja jedinjenja formule (LIII) sa alkoholom formule (LIV), gde je R<2>niži alkil, u prisustvu kiseline, zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LV);

štiteći hidroksil grupe na jedinjenju formule (LV); zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LVI); gde je svako R<3>zaštitna grupa za hidroksil;

redukovajući jedinjenje formule (LVI); zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LVII);

uklanjajući zaštitne grupe sa hidroksila jedinjenja formule (LVII); zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (IA')

[0013] U jednom izvođenju, prezentovani izum se odnosi na proces pripremanja jedinjenja (I-S)

ili solvata; (takođe poznat kao 1-β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen); koji se sastoji od

reakcije jedinjenja formule (X-S) gde je Q<0>bromo ili jodo, sa kompleksom di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili sa kompleksom C1-4alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u granicama od sobne temperature, do -78<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XI-S), gde je Q<1>odgovarajući MgCl ili MgBr;

reakcije jedinjenja formule (XI-S) sa jedinjenjem formule (XII-S), gde je Z zaštitna grupa za kiseonik izabrana iz grupe koju čine acetil i pivaloil; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u rasponu od, sobne temperature, do -78<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII-S);

reakcije jedinjenja formule (XIII-S) sa Luisovom kiselinom; u prisustvu silanskog reagensa; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u rasponu od, 0<o>C do, refluksa; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV-S);

uklanjanje zaštite jedinjenju formule (XIV-S); zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (I-S).

[0014] Takođe je opisan proces pripreme jedinjenja formule (I-K)

iIi njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ; (takođe poznat kao 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen); koji obuhvata

reagovanje jedinjenja formule (X-K) u kojoj Q<0>je bromo ili jodo sa kompleksom di(C1-4alkil)magnezijumom sa litijum hloridom ili kompleksom C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili kompleksom C1-4alkil magnezijum bromidom sa litijum bromidom; u organskom rastvaraču ili njegovoj smeši ; na temperaturi u opsegu od oko temperature okoline do oko -78°C; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (XI-K), u kojoj Q<1>je odgovarajući MgCI ili MgBr;

1

reagovanja jedinjenja formule (XI-K) sa jedinjenjem formule (XII-K), u kojoj Z je zaštitna grupa za kiseonik ; u organskom rastvaraču ili njegovoj smeši; na temperaturi u opsegu od oko temeprature okoline do oko -78°C; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (XIII-K);

reagovanje jedinjenja formule (XIII-K) sa Luisovom kiselinom; u prisutvu reagensa silana; u organskom rastvaraču ili njegovoj smeši; na temepraturi u opsegu od oko 0°C do oko refluksa; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (XIV-K);

skidanje zaštite sa jedinjenja formule (XIV-K); da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I-K).

[0015] Takođe je opisan proces za prirpemanje jedinjenja formule (X-S) i jedinjenja formule (X-K) jedinjenja koja su korisna u sintezi jedinjenja formule I, kako je opisano u više detalja na Šemama 4 i 5, koje slede.

[0016] Takođe su otkriveni i pripremljeni prema bilo kom od ovde opisanih postupaka.

[0017] Objavljen ovde je farmaceutski sastav koji se sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača i proizvoda pripremljenog u skladu sa bilo kojim procesom objavljenim ovde. Objavljen ovde je farmaceutski sastav napravljen mešanjem proizvoda pripremljenog u skladu sa bilo kojim procesom objavljem ovde i farmaceutski prihvatljivog nosača. Objavljen ovde je proces pravljenja farmaceutskog sastava koji se sastoji od mešanja produkta dobijenog u skladu sa bilo kojim procesom objavljenim ovde i farmaceutski prihvatljivog nosača.

[0018] Objavljeni ovde su metodi za tretman oboljenja posredovani SGLT (uklučujući terapiju ili odlaganje progresije ili javljanja diabetes melitusa, dijabetičke retinopatije, dijabetičke neuropatije, dijabetičke nefropatije, odloženog zaceljenja rana, insulinske rezistencije, heperglikemije, hiperinsulinemije, povećanog nivoa masnih kiselina u krvi, povećanog nivoa glicerola u krvi, hiperlipidemije,gojaznosti, hipertrigliceridemije, metaboličkog sindroma, dijabetičkih komplikacija, ateroskleroze, ili hipertenzije,) koji se sastoji od primene na subjektu u slučaju potrebe za istom, terapeutski efektivnom količinom bilo kojeg jedinjenja ili farmaceutskog sastava opisanog iznad.

[0019] Objavljeni ovde su metodi tretmana diabetes melitusa tipa 1 i tipa 2, koji se sastoje od primene na subjektu u slučaju potrebe za tretmanom terapeutski efektivnom količinom terapeutski efektivne količine bilo kojeg jedinjenja ili farmaceutskih sastava opisanih iznad, samostalno ili u kombinaciji sa minimum jedim antidijabetičkim agensom, agensom za tretman dijabetičkih komplikacija, agensom protiv gojaznosti, antihiperzivnim agensom, antiagregacionim agensom, anti-artroslerotičnim agensom i/ili hipolipidemičkim agensom.

DETALJAN OPIS IZUMA

[0020] Prezentovani izum se odnosi na procese dobijanja jedinjenja formule (I)

gde su X, Y, Prsten A, Pristen B poput ovde definisanih; i farmaceutski prihvatljive soli ili njihovog solvata; kao što je detaljnije opisano ovde. Jedinjenje formule (I) pokazuje inhibitornu aktivnost protiv natrijum-zavisnih transportera glukoze koji se nalaze u crevu i bubregu sisara, i korisno je u tretmanudiabetes melitusa ili dijabetičkih komplikacija kao što su dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija, dijabetička nefropatija, gojaznost, i odloženo zaceljivanje rana. U realizaciiji, ovaj izum je je usmeren ka procesu pripreme jedinjenja formule (I-S), kao što je ovde detaljnije objašnjeno.Takođe je opisan proces pripreme jedinjenja formule (I-K), kao što je ovde detaljnije objašnjeno.

[0021] Ovaj izum je dalje usmeren ka procesu za pripremu jedinjenja formule (IA')

gde su R<A>i Prsten C poput ovde definisanih; i farmaceutski prihvatljivih soli istih. Jedinjenja formule (IA') su poznata da poseduju aktivnost kao inhibitori natrijum-zavisnih glukoznih transportera, i pokazuju odličan efekat snižavanja nivoa glukoze u krvi. Jedinjenje formule (IA') može stoga biti korisno za tretman ili prevenciji diabetes melitusa, dijabetičkih komplikacija (e.g., dijabetičke retinopatije, dijabetičke neuropatije, i dijabetičke nefropatije), i povezanih bolesti kao što je gojaznost.

[0022] Takođe su ovde opisani procesi pripreme jedinjenja formula (X-S) i jedinjenja formule (X-K) koja su jedinjenja intermedijeri korisni pri sintezama jedinjenja formula (I), bliže, u sintezama jedinjenja formule (I-S) i jedinjenja formule (X-K).

[0023] Termin „halogen“, će obuhvatati hlor, brom, fluor i jod. Kada se spominje supstituent na jedinjenju formule (I), termin „halogeni atom“ ili „halo“ će značiti hlor, brom i fluor, i hlor i fluor su poželjniji.

[0024] Termin „alkil grupa“ predstavlja linearni ili račvasti zasićeni monovalentni ugljovodonični lanac koji ima 1 do 12 ugljenikovih atoma. Linearni ili račvasti lanac alkil grupe koji sadrži 1 do 6 ugljenikovih atoma je poželjniji, i linearni ili račvasti lanac alkil grupe koji sadrži 1 do 4 ugljenikovih atoma je još poželjniji. Primeri ovoga su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, t-butil grupa, izobutil grupa, pentil grupa, heksil grupa, izoheksil grupa, heptil grupa, 4,4-dimetilpentil grupa, oktil grupa, 2,2,4-trimetilpentil grupa, nonil grupa, decil grupa i njihovi različiti račvasti izomeri lanca. Dalje, alkil grupa može opcionalno i nezavisno biti supstituisana s 1 do 4 supstituenata kao što je izlistano ispod, ukoliko je potrebno.

[0025] Termin „niži alkil“ predstavlja linearni ili račvasti zasićeni monovalentni ugljovodonični

1

lanac koji sadrži 1 do 6 ugljenikovih atoma. Poželjnije, „niži alkil“ predstavlja linearni ili račvasti ugljenički lanac koji sadrži 1 do 4 ugljenikova atoma. Najpoželjnije, „niži alkil“ predstavlja linearni ugljenički lanac koji ima jedan ili dva ugljenikova atoma. Primeri „nižeg alkila“ uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil i njihove različite račvaste izomere lanca.

[0026] Termin „alkilen grupa“ ili „alkilen“ predstavlja linearni ili račvasti divalentni zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži 1 do 12 ugljenikovih atoma. Linearni lanac ili račvasti lanac alkilen grupe koji sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma je poželjan, a linearni ili račvasti lanac alkilen grupe koji sadrži od 1 do 4 ugljenikovih atoma je još poželjniji.

Primeri ovoga su metilen grupa, etilen grupa, propilen grupa, trimetilen grupa, etc. Ukoliko je neophodno, alkilen grupa može opciono biti supstituisana u istom maniru poput gorepomenute „alkil grupe“. Kada se alkilen grupe kao goreopisane vežu na dva različita ugljenikova atoma benzenovog prstena, one formiraju anelacioni petočlani, šestočlani ili sedmočlani ugljociklus zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su se vezale, i mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata definisanih ispod.

[0027] Termin „alkenil grupa“ predstavlja linearni ili račvasti movovalentni ugljovodonik koji sadrži od 2 do 12 ugljenikovih atoma i sadrži makar jednu dvostruku vezu. Poželjna alkenil grupa je linarno lančana ili alkenil grupa račvastog lanca koja sadrži od 2 do 6 ugljenikovih atoma, i linearno lančana ili alkenil grupa račvastog lanca koja sadrži od 2 do 4 ugljenikova atoma je još poželjnija.Primeri spomenute su vinil grupa, 2-propenil grupa, 3-butenil grupa, 2-butenil grupa, 4-pentenil grupa, 3-pentenil grupa, 2-heksenil grupa, 3-heksenil grupa, 2-heptenil grupa, 3-heptenil grupa, 4-heptenil grupa, 3-oktenil grupa, 3-nonenil grupa, 4-dekenil grupa, 3-undekenil grupa, 4-dodekenil grupa, 4,8,12-tetradekatrienil grupa, etc.

Alekenil grupa može opciono i nezavisno biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenata kao što je naznačeno ispod, ukoliko je neophodno.

[0028] Termin „alkenilen grupa“ označava linearni ili račvasti divalentni ugljovodonični lanac koji sadrži 2 do 12 ugljenikovih atoma i ima bar jednu dvostruku vezu. Linearni ili račvasti lanac alkenilenske grupe koji ima2 do 6 ugljenikova atoma je poželjan, a linearni ili račvasti lanac alkenilenske grupe okoji sadrži2 do 4 ugljenikova atoma je još poželjniji. Primeri ovoga su vinilenska grupa, propenilenska grupa, butadienilenska grupa, etc. Ukoliko je neophodno, alkenilenska grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenata kao što je naznačeno ispod, ukoliko je neophodno. Kada se alkenilen grupe kao goreopisane vežu na dva različita ugljenikova atoma benzenovog prstena, one formiraju anelacioni petočlani, šestočlani ili sedmočlani ugljociklus (e.g. fuzionisani benzenov prsten) zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su se vezali, i mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata definisanih ispod.

[0029] Termin „alkinil grupa“ označava linearni ili račvasti monovalentni ugljovodonički lanac koji sadrži barem jednu trostruku vezu. Poželjna alkinil grupa je linearna ili račvasta alkinil grupa koja sadrži od 2 do 6 ugljenikovih atoma, i linearna ili račvasta alkinil grupa koja sadrži od 2 do 4 ugljenikova atoma je još poželjnija. Primeri ovoga su 2-propinil grupa, 3-butinil grupa, 2-butinil grupa, 4-pentinil grupa, 3-pentinil grupa, 2-heksinil grupa, 3-heksinil grupa, 2-heptinil grupa, 3-heptinil grupa, 4-heptinil grupa, 3-oktinil grupa, 3-noninil grupa, 4-decinil grupa, 3-undecinil grupa, 4-dodecinil grupa etc. Alkinil grupa može opciono i nezavisno biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenata opisanih ispod, ukoliko je neophodno.

[0030] Termin „cikloalkil grupa“ označava monociklični ili biciklični monovalentni zasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži od 3 do 12 ugljenikovih atoma, i monociklična zasićena ugljovodonična grupa koja sadrži od 3 do 7 ugljenikova atoma je poželjnija. Primeri ovoga su monociklična alkil grupa i biciklična alkil grupa kao što su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodecil grupa, etc. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što je naznačeno ispod, ukoliko je neophodno. Cikloalkil grupa se opciono mogu kondenzovati sa nezasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (spomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićen ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati kiseonični atom, azotni atom, sumporni atom, SO ili SO2unutar prstena, ukoliko je neophodno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten i kondenzovani nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 supstituenata kao što je neznačeno ispod.

[0031] Termin „cikloalkiliden grupa“ označava monociklični ili biciklični divalentni zasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži 3 do 12 ugljenikovih atoma, i monociklična zasićena ugljovodonična grupa koja sadrži od 3 do 6 ugljenikovih atoma je poželjna. Primeri ovoga su monociklična alkiliden grupa i biciklična alkiliden grupa kao što su ciklopropiliden grupa, ciklobutiliden grupa, ciklopentiliden grupa, cikloheksiliden grupa, etc. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što je naznačeno ispod, ukoliko je neophodno. Pored toga, cikloalkiliden grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničkim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničkim prstenom (spomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićen ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati kiseonični atom, azotni atom, sumporni atom, SO ili SO2unutar prstena, ukoliko je neophodno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten i kondenzovani nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 supstituenata kao što je neznačeno ispod.

[0032] Termin „cikloalkenil grupa“ označava monociklični ili biciklični monovalentni nezasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži od 4 do 12 ugljenikovih atoma i sadrži minumalno jednu dvostruku vezu. Poželjna cikloalkenil grupa je monociklična nezasićena ugljovodonična grupa koja sadrži od 4 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri ovoga su monociklične alkenil grupe kao što je ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikloheksenil grupa, etc. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što je naznačeno ispod, ukoliko je neophodno. Pored toga, cikloalkenil grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničkim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničkim prstenom (spomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati kiseonični atom, azotni atom, sumporni atom, SO ili SO2unutar prstena, ukoliko je neophodno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten i kondenzovani nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 supstituenata kao što je neznačeno ispod.

[0033] Termin „cikloalkinil grupa“ označava monociklični ili biciklični nezasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži od 6 do 12 ugljenikovih atoma i sadrži minumalno jednu trostruku vezu. Poželjna cikloalkinil grupa je monociklična nezasićena ugljovodonična grupa koja sadrži od 6 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri ovoga su monociklične alkinil grupe kao što je ciklooktinil grupa, ciklodecinil grupa. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što je naznačeno ispod, ukoliko je neophodno. Pored toga, cikloalkinil grupa može opcionoi nezavisno biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničkim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničkim prstenom (spomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati kiseonični atom, azotni atom, sumporni atom, SO ili SO2unutar prstena, ukoliko je neophodno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten i kondenzovani nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 supstituenata kao što je neznačeno ispod.

[0034] Termin „aril grupa“ označava monocikličnu ili bicikličnu monovalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koji sadrži od 6 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri ovoga su fenil grupa, naftil grupa (uključujuću 1-naftil grupu i 2-naftil grupu). Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što je naznačeno ispod, ukoliko je neophodno. Pored toga, aril grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničkim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničkim prstenom (spomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićen ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati kiseonični atom, azotni atom, sumporni atom, SO ili SO2unutar prstena, ukoliko je neophodno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten i kondenzovani nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 supstituenata kao što je neznačeno ispod.

[0035] Termin „nezasićeni monocikličniheterociklični prsten“ označava nezasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno odabranih od azotovog atoma, kiseonikovog atoma isumporovog atoma, i poželjni je 4- do 7-oročlani zasićeni ili nezasićeniugljovodonični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno odabranih od azotovog atoma, kiseonikovog atoma i suporovog atoma. Primeri ovoga su piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, 4,5-dihidrooksazol, tiazol, izotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, etc. Među njima, piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, oksazol, i tiazol se mogu poželjnije upotrebljavati. „Nezasićeni monociklični heterociklični prsten“ može biti opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 4 supstituenata kao što je neznačeno ispod, u koliko je neophodno.

[0036] Termin „nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten“ označava ugljovodonični prsten sačinjen od zasićenog ili nezasićenog ugljovodoničnog prstena kondenzovanog sa gorepomenutim nezasićenim monocikličnim heterocikličnim prstenom gde spomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i spomenuti nezasićen ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati kiseonični atom, azotni atom, sumporni atom, SO ili SO2unutar prstena, ukoliko je neophodno. „Nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten“ uključuje, na primer bezotiofen, indol, tetrahidrobenzotiofen, benzofuran, izohinolin, tienotiofen, tienopiridin, hinolin, indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indazol,

1

dihidroizohinolin, etc. Dalje, „heterociklični prsten“ takođe sadrži moguće N- ili S-okside istog.

[0037] Termin „heterociklil“ označava monovalentnu grupu od gorepomenutog nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena ili nezasićenog fuzionisanog heterocikličnog prstena i monovalentnu grupu zasićene verzije gorepomenutog nezasićenog monocikličnog heterociklusa ili nezasićenog fuzionisanog heterocikličnog prstena.Ukoliko je neophodno, heterociklil može biti opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 4 supstituenata kao što je neznačeno ispod.

[0038] U realizaciji ovog izuma, u jedinjenjima formule (IA'), termin „heterociklil“ označava monovalentnu grupu nezasićenog ugljovodoničnog prstena koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno odabranih od azotovog atoma, kiseonikovog atoma i suporovog atoma, i poželjan je 4- ili 7-očlani zasićeni ili nezasićeni ugljovodonik koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno odabranih od od azotovog atoma, kiseonikovog atoma i suporovog atoma. Primeri „heterociklila“ uključuju piridil, pirimidil, pirazinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, 4,5-dihidrooksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, triazolil, i tetrazolil. Poželjniji primeri „heterociklila“ uključuju piridil, pirimidil, pirazinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil.

[0039] Termin „alkanoil grupa“ označava formil grupu i one formirane vezivanjem „alkil grupe“ za karbonil grupu.

[0040] Termin „alkoksi grupa“ označava one formirane vezivanjem „alkil grupe“ za kiseonični atom.

[0041] Termin „niži alkoksi“ odnosi se na pređašnje niže alkil grupe povezane sa kiseoničnim atomom. Poželjnije, „niži alkoksi“ označava linearnu ili račvastu alkil-oksi grupu koja sadrži 1-4 ugljenikova atoma. Primeri „niže alkoksi“ uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, izobutoksi, pentiloksi, heksiloksi i različite račvaste izomere lanca istih.

[0042] Supstituent za svaku od navedenih grupa uključuje, na primer, halogeni atom (fluor, hlor, brom), nitro grupu, cijano grupu, okso grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, karboksil grupu, sulfo grupu, alkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkilidenmetil grupu, cikloalkenil grupu, cikloalkinil grupu, aril grupu, heterociklil grupu, alkoksi grupu, alkeniloksi grupu, alkiniloksi grupu, cikloalkoksi grupu, cikloalkeniloksi grupu, cikloalkiniloksi grupu, ariloksi grupu, heterocikliloksi grupu, alkanoil grupu, alkenilkarbonil grupu, alkinilkarbonil grupu, cikloalkilkarbonil grupu, cikloalkenilkarbonil grupu, cikloalkinilkarbonil grupu, arilkarbonil grupu, hetero-ciklilkarbonil grupu, alkoksi-karbonil grupu, alkeniloksi-karbonil grupu, alkiniloksi-karbonil grupu, cikloalkoksikarbonil grupu, cikloalkenil-oksi-karbonil grupu, cikloalkinil-oksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, heterocikliloksikarbonil grupu, alkanoiloksi grupu, alkenil-karboniloksi grupu, alkinilkarboniloksi grupu, cikloalkil-karboniloksi grupu, cikloalkenilkarboniloksi grupu, cikloalkinilkarboniloksi grupu, arilkarboniloksi grupu, hetero-ciklilkarboniloksi grupu, alkiltio grupu, alkenil-tio grupu, alkiniltio grupu, cikloalkiltio grupu, cikloalkenil-tio grupu, cikloalkiniltio grupu, ariltio grupu, heterocikliltio grupu, amino grupu, mono- ili di-alkil amino grupu, mono- ili di-alkanoilamino, monoili di-alkoksi-karbonil-amino grupu, mono- ili di-arilkarbonil-amino grupu, alkilsulfinilamino grupu, alkil-sulfonil-amino grupu, arilsulfinilamino grupu, arilsulfonilamino grupu, karbamoil grupu, monoili di-alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-arilkarbamoil grupu, alkilsulfinil grupu, alkenil-sulfinil grupu, alkinilsulfinil grupu, cikloalkil-sulfinil grupu, cikloalkenilsulfinil grupu, cikloalkinil-sulfinil grupu, arilsulfinil grupu, heterocikli-sulfinil grupu, alkil-sulfonil grupu, alkenilsulfonil grupu, alkinilsulfonil grupu, cikloalkilsulfonil grupu, cikloalkenil-sulfonil grupu, cikloalkinilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, i heterociklilsulfonil grupu. Svaka gorespomenuta grupa može opciono biti supstituisana sa ovim supstituentima.

[0043] Dalje, termini poput haloalkil grupa, halo-niža alkil grupa, haloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, halofenil grupa, ili haloheterociklil grupa znače da su alkil grupa, niža alkil grupa, alkoksi grupa, niža alkoksi grupa, fenil grupa ili heterociklil grupa (u daljem tekstu navedene kao alkil grupa, etc.) supstituisane sa jednim ili više halogenih atoma, redom. Poželjne su alkil grupa, etc. koje su supstituisane sa 1 do 7 halogenih atoma, a još poželjnije su alkil grupa, etc. koje su supstituisane sa 1 do 5 halogenih atoma. Slično, termin poput hidroksialkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, hidroksialkoksi grupa, hidroksi-niža alkoksi grupa, i hidroksifenil grupa znači da je alkil grupa, etc., supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa. Poželjne su alkil grupa, etc., koje su supstituisane sa 1 do 4 hidroksi grupa, a još poželjnije su alkil grupa, etc., koje su supstituisane sa 1 do 2 hidroksi grupa. Dalje, termin poput alkoksialkil grupa, niža alkoksialkil grupa, alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, alkoksialkoksi grupa,niža alkoksialkoksi grupa, alkoksi-niža alkoksi grupa, , niža alkoksi-niža alkoksi grupa, alkoksifenil grupa, i niža alkoksifenil grupa znače da su alkil grupa, etc. supstituisane sa jednom ili više alkoksi grupa. Poželjne su alkil grupa, etc. koje su supstituisane sa 1 do 4 alkoksi grupa, a još poželjnije su alkil grupa, etc., koje su supstituisane sa 1 do 2 alkoksi grupe.

1

[0044] Termin “arilalkil” i “arilalkoksi” kada samostalno u upotrebi ili kao deo neke druge grupe odnose se na alkil I alkoksi grupe kao što je pređašno opisano imajući aril supstituent.

[0045] Termin “niža” korišćen u definiciji formule u ovoj specifikaciji označava linearni ili račvasti ugljenični lanac koji sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma, ukoliko nije drugačije definisano. Još poželjnije, označava linearni ili račvasti ugljenični lanac koji sadrži 1 do 4 ugljenikova atoma.

[0046] Termin “prolek” označava estar ili karbonat, koji je formiran u reakciji dodavanja jedne ili više hidroksilnih grupa jedinjenja formmule I sa acilacionim agensom supstituisanim alkilom, alkoksiom ili arilom, po konvencionalnoj metodi zarad produkcije acetata, pivalata, metilkarbonata, bezoata, etc. Dalje, prolek uključuje takođe estar ili amid, koji je slično formiran reakcijom jedne ili više hidroksi grupa jedinjenja formule I sa α-amino kiselinom ili sa β-amino kiselinom, etc. uz upotrebu kondenzacionog agensa konvencionalnom metodom.

[0047] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule I uključuje, na primer, so sa alkalnim metalom poput litijuma, natrijuma, kalijuma, etc.; so sa zemljo-alkalnim metalom poput kalcijuma, magnezijuma, etc.; so sa cinkom ili aluminumom; so sa organskom bazom poput amonijuma, holina, dietanolamina, lizina, etilendiamina, t-butilamina, t-oktilamina, tris(hidroksimetil)aminometana, N-metil glukozamina, trietanolamina i dehidroabietilamina; so sa neorganskim kiselinom poput hloridne kiseline, bromidne kiseline, hidroične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, fosforne kiseline, etc.; ili so sa organskom kiselinom kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, buterna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfitna kiselina, etansulfitna kiselina, benzensulfitna kiselina, etc.; ili soli sa kiselim amino kiselinama kao što je aspariginska kiselina, glutaminska kiselina etc.

[0048] Jedinjenja prema prezentovanom izumu takođe uključuju mešavinu stereoizomera, ili oba čista ili izrazito čista izomera. Na primer, prikazano jedinjenje može opciono imati jedan ili više asimetričnih centara na ugljenikovom atomu koji sadrži bilo koji od supstituenata. Zbog toga, jedinjenje formule I može postojati u formi enantiomera ili diastereomera, ili njihovoj mešavini. Kada prikazano jedinjenje (I) sadrži dvostruku vezu, prikazano jedinjenje može postojati u formi geomatrijske izomerije (cis-jedinjenje, trans-jedinjenje), i kada prikazano jedinjenje formule (I) sadrži nezasićenu vezu poput karbonil, onda se prikazano jedinjenje može javiti u formi tautomera, i prikazano jedinjenje takođe sadrži izomere ili mešavine istih. Početno jedinjenje u formi racemske mešavine, enantiomera ili diastereomera može biti korišćeno u procesu pripreme prikazanog jedinjenja. Kada je prikazano jedinjenje dobijeno u formi diastereomera ili enantiomera, oni mogu biti razdvojeni konvencionalnim metodama poput hromatografije ili frakcione kristalizacije.

[0049] Dodatno, prikazano jedinjenje (I) uključuje intramolekulsku so, hidrat, solvat ili polimorf istog.

[0050] Primeri opciono supstituisanog nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena prikazanog izuma uključuje nezasićeni heterociklični prsten koji može optički biti supstituisan s 1-5 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, nitro grupe, cijano grupe, okso grupe, hidroksil grupe, merkapto grupe, karboxil grupe, sulfo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe,cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, alkiniloksi grupe, cikloalkiloxi grupe, cikloalkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikloksi grupe, alkanoil grupe, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenilkarbonil grupe, cikloalkinilkarbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksikarbonil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksikarbonil grupe, cikloalkiniloxikarbonil grupe, ariloksikarbonil, heterociklilkarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alkenilkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, cikloalkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, cikloalkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklilkarboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltio grupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltion grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, monoili di-alkilamino grupe, mono- ili di-alkanoilamino grupe, mono- lii di-alkoksikarbonilamino grupe, mono ili di-arilkarbonilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe,mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, cikloalkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfinoil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloalkinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, i

1

heterociklilsulfonil grupe gde svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan ovim supstituentima.

[0051] Primeri opciono supstituisanog nezasićenog fuzionisanog heterobicikličnpog prstena prikazanog izuma uključuju nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji opciono može biti supstituisan s 1-5 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, nitro grupe, cijano grupe, okso grupe, hidroksi grupe, merkapto grupe, karboxil grupe, sulfo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, alkiniloksi grupe, cikloalkiloksi grupe, cikloalkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikliloksi grupe, alkanoil grupe, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenilkarbonil grupe, cikloalkinilkarbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksikarbonil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksikarbonil grupe, cikloalkiniloksikarbonil grupe, ariloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alkenilkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, cikloalkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, cikloalkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklilkarboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltio grupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltion grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, mono- ili di-alkanoilamino grupe, mono- lii dialkoksikarbonilamino grupe, mono- ili di-arilkarbonilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe, mono- ili di- alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, cikloalkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloalkinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, i heterociklilsulfonil grupe gde svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan ovim supstituentima.

[0052] Primer opciono supstituisanong benzenovog prstena prikazanog izuma uključuje benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan s 1-5 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, nitro grupe, cijano grupe, hidroksi grupe, merkapto grupe, karboxil grupe, sulfo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, alkiniloksi grupe, cikloalkiloksi grupe, cikloalkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikliloksi grupe, alkanoil grupe, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenilkarbonil grupe, cikloalkinilkarbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksikarbonil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksikarbonil grupe, cikloalkiniloksikarbonil grupe, ariloksikarbonil, heterocikliloksikarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alkenilkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, cikloalkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, cikloalkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklilkarboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltio grupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltion grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, mono- ili dialkanoilamino grupe, mono- lii di-alkoksikarbonilamino grupe, mono ili di-arilkarbanoilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe, mono- ili di- alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, cikloalkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloalkinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklilsulfonil, alkenil grupe, alkilenoksi grupe, alkilenoksi grupe, i alkenilen grupe gde svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan ovim supstituentima.

[0053] Više, primeri opciono supstituisanog benzenovog prstena uključuju benzenov prsten supstituisan alkilen grupom zarad formiranja aneliranog karbociklusa zajedno sa uglenikovim atomima za koje su vezani, i takođe uključuje benzenov prsten supstituisan alkenilen grupom zarad formiranja aneliranog karbociklusa poput fuzionisanog benzenovog prstena zajedno sa ugljenikovim atoma za koje je vezana.

[0054] Poželjni primeri opciono supstituisanog nezasićenog monocikličnogheterocikličnog prstena uključuju nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi

1

grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkoksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe.

[0055] Poželjni primeri opciono supstituisanog nezasićenog fuzionisanogog heterobicikličnog prstena uključuju nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkiloksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe.

[0056] Poželjni primeri opciono supstituisanog benzenovog prstena uključuju benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkoksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkaniolamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, alkilenoksi grupe, alkilendioksi grupe, i alkenilen grupe.

[0057] U drugoj poželjnoj realizaciji prikazanog izuma, opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksilkarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfanilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfanilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe;

opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten je nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkoksi grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksilkarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfanilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfanilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, okso grupe; i

opciono supstituisani benzenov prsten je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkaniolamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksilkarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonoil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe;

gde svaki od gorespomenutih supstituenata na nezasićenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasićenom fuzionisanom heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu može dalje biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karboksil grupe,

1

alkoksikarbonil grupe, fenil grupe, alkilenoksi grupe, alkilendioksi grupe, okso grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe.

[0058]U poželjnoj realizaciji, opcionalno supstituisan nezasićeni monociklični heterociklični prsten je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sasatoji od halogenog atoma, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe;

opciono supstituisan nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe; i

opciono supstituisani benzenov prsten je benzenov prstena koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe;

gde na svakom od gorepomenutih supstituenata na nezasićenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten i benzenov prsten mogu dalje biti supstituisani s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- i di-alkilamino grupe, karboksil grupe, hidroksi grupe, fenil grupe, alkilendioksi grupe, alkilenoksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe i mono- ili di-alkilkarbamoil grupe.

[0059] U drugom poželjnom ostvarenju,

(1) Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono bitisupstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili dialkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe, i

Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten, nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten ili benzenov prsten, svako od kojih može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di- alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklicl grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe;

(2) Prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di- alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklicl grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe, i

Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, svaki od kojih može biti opciono supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di- alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe,

2

alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklicl grupe, alkilen grupe i okso grupe; ili

(3) Prsten A je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili dialkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili dialkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe, i

Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten, nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, ili benzenov prsten, svaki od kojih mogu biti opciono supstituisani s 1-3 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklicl grupe, alkilen grupe, i okso grupe;

gde svako od gorespomenutih supstituenata na Prstenu A i Prstenu B može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karboksil grupe, hidroksi grupe, fenil grupe, alkilendioksi grupe, alkilenoksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe.

[0060]U poželjnijem ostvarenju prezentovanog izuma Prsten A i Prsten B su

(1) Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan halogen atomom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i Prsten B (a) je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan halogenim atomom; cijano grupom; nižom alkil grupom; halo-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterciklil grupom opciono supstituisanom halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; (b) nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan grupom odabranom od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, haloniže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterciklil grupom opciono supstituisanom halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili (c) nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterciklil grupom opciono supstituisanom halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom;

(2) Prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan halogenim atomom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, fenil grupom, ili nižom alkenilen grupom, i Prsten B je (a) nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan halogenim atomom; cijano grupom; nižom alkil grupom; halo-nižom alkil grupom; fenil-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, ili carbamoil grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom ili karbamoil grupom; (b) nezasićenim fuzionisanim heterobicikličnim prstenom koji može opciono biti supstituisan grupom odabranom od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di- alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može biti opciono supstituisana grupom odabranom od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe; ili (3) Prsten A je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan halogen atomom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i Prsten B (a) je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, fenil grupom koja može biti supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterciklil grupa opciono supstituisana halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; (b) nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan grupom odabranom od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterciklil grupom opciono supstituisanom halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili (c) nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može biti supstituisan grupom odabranom od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterciklil grupom opciono supstituisanom halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom.

[0061] U drugom poželjnom ostvarenju, Y je -CH2- i povezan je na 2-poziciju Prstena A, uzimajući u obzir poziciju X na 1-poziciji, Prsten A je benzenov prsten koji je supstituisan s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, halogenog atoma, niže alkoksi grupe, fenil grupe, niže alkenilen grupe, i Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasičeni fuzionisani heterobiciklični prsten, svaki od kojih može biti supstituisan s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, halogenog atoma, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo-niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, halo-niže alkoksifenil grupe, niže alkilendioksifenil grupe, niže alkilenoksi fenil grupe, mono- ili diniže alkilaminofenil grupe, karbamoil fenil grupe, mono- ili di- niže alkilkarbamoilfenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cijanoheterociklil grupe, niži alkilheterociklil grupe, niže alkoksiheterciklil grupe, mono- i di-niže alkilaminoheterociklil grupe, karbamoilheterociklil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe.

[0062] U još jednom poželjnijem ostvarenju, Y je -CH2- i povezan je na 3-poziciju prstena A, uzimajući u obzir poziciju X na 1-poziciji, Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti supstituisan s 1-3 supstituenat odabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halogen atoma, niže alkoksi grupe, okso grupe, i Prsten B je benzenov prsten koji može biti supstituisan s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, halogenog atoma, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo-niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cianoheterociklil grupe, niže alilheterociklil grupe, i niže alkoksiheterociklil grupe.

[0063] Dalje, u još jednom poželjnijem ostvarenju, Y je -CH2- i povezan je na 3-poziciju prstena A, uzimajući u obzir poziciju X na 1-poziciji, Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti supstituisan s 1-3 supstituenat odabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halogen atoma, niže alkoksi grupe, okso grupe, i Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, bilo koji od ovih može biti supstituisan s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, halogenog atoma, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo-niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, halo-niže alkoksifenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cianoheterociklil grupe, niže alilheterociklil grupe, i niže alkoksiheterociklil grupe.

[0064] U poželjnijem ostvarenju, prezentovanog izuma X je ugljenikov atom, a Y je -CH2-.

[0065] Dalje, u još jednom poželjnom ostvarenju, Prsten A I Prsten B su:

(1) Prsten A je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan s 1-3 supstituenata , nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogen atom, nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu halogen atomom ili nižom alkoksi grupom, nižu alkoksi grupu opcionalno supstituisanu halogen atomom ili nižom alkoksi grupom , cikloalkil grupu, cikloalkoksi grupu, fenil grupu, i nižu alkenilen grupu, i

Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, svaki od kojih može biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogen atom; nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; nižu alkoksi grupu opcionalno supstituisanu halogen atomom ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupu; cikloalkoksi grupu, fenil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, ili karbamoil grupom; heterociklil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom ili karbamoil grupom; i okso grupu,

(2) Prsten A je nezacićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogeni atom, nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu nižom alkoksi grupom, nižu alkoksi grupu opciono supstituisanu halogenim atomom ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupu, cikloalkoksi grupu, i okso grupu, i Prsten B je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogen atom; nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; nižu alkoksi grupu opcionalno supstituisanu halogen atomom ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupu; cikloalkoksi grupu, fenil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; nižom alkilen grupom, (3) Prsten A je nezacićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogeni atom, nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom ili nižom alkoksi grupom, nižu alkoksi grupu opciono supstituisanu halogenim atomom ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupu, cikloalkoksi grupu, i okso grupu,

Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, svaki od kojih može opcioni biti supostituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogeni atom; nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; nižu alkoksi grupu opcionalno supstituisanu halogen atomom ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupu; cikloalkoksi grupu; fenil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i okso grupu;

(4) Prsten A je nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogeni atom, nižu alkil grupu opciono supstituisanu nižom alkoksi grupom, nižu alkoksi grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupu, cikloalkoksi grupu i okso grupu. Prsten B je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogen atom; nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; nižu alkoksi grupu opcionalno supstituisanu halogen atomom ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupu; cikloalkoksi grupu;

2

fenil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i nižom alkilen grupom, ili (5) Prsten A je nezacićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti opciono supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogeni atom, nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu nižom alkoksi grupom, nižu alkoksi grupu opciono supstituisanu halogenim atomom ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupu, cikloalkoksi grupu, i okso grupu, Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, svaki od kojih može opcioni biti supostituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogeni atom; nižu alkil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; nižu alkoksi grupu opcionalno supstituisanu halogen atomom ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupu; cikloalkoksi grupu; fenil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupu opcionalno supstituisanu halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i okso grupu;

[0066]U još jednom poželjnom ostvarenju, Y je povezano na 3-položaju Prstena A, uzimajući u obzir položaj X na 1-položaju, Prsten A je benzenov prsten koji može biti opciono supstituisan halogenim atomom, nižom alkil grupom opciono supstituisanom halogenim atomom, nižom alkoksi grupom, ili fenil grupom, i Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan s 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma; niže alkil grupe opciono supstituisane halogenim atomom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe; fenil grupe opciono supstituisane halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; heterociklil grupom opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i okso grupom.

[0067] U još jednom poželjno otelotvorenju, Y je povezano na 3-položaju Prstena A, uzimajući u obzir položaj X na 1-položaju, Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe halogeni atom, niža alkil grupa, i okso grupa, i Prsten B je benzenov prsten koji može opcionalno biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogenog atom; niže alkil grupe opciono supstituisane halogenim atomom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe; fenil grupe koja je opcionalno supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opciono supstituisane halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i niže alkilen grupe.

[0068] Poželjni primeri nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena uključuju 5- ili 6-očlani nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana među azotovim atomom, kiseonikovim atomom, i sumporovim atomom. Bliže, poželjniji su furan, tiofen, oksazol, izoksazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridin, pirimidin, pirazin, dihidroizoksazol, dihidropiridin, i tiazol. Poželjni nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten uključuje 9- ili 10-očlani nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana među azotovim atomom, kiseonikovim atomom , i sumporovim atomom. Bliže, poželjni su indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indol, indazol, hinolin, izohinolin, benzotiofen, benzofuran, tienotiofen, i dihidroizohinolin.

[0069] U poželjnijem ostvarenju Prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i fenil grupe, i Prsten B je heterociklični prsten odabran iz grupe koja sadrži tiofen, furan, benzofuran, benzotiofen, i benzotiazol, gde heterociklični prsten može opciono biti supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži halogeni atom, cijano grupu, nižu alkil grupu, halo-nižu alkil grupu, fenil-nižu alkil grupu, nižu alkoksi grupu, halo-nižu alkoksi grupu, fenil grup, halofenil grupu, nižu alkilfenil grupu, nižu alkoksifenil grupu, tienil grupu, halotienil grupu, piridil grupu, halopiridil grupu i tiazolil grupu.

[0070] U još jednom preferiranom ostvarenju, Y je –CH2–, Prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićenki fuzionisani heterobiciklični prsten odabran iz grupe koju čine tiofen, dihidroizohinolin, dihidroizoksazol, triazol, pirazol, dihidropiridin, dihidroindol, indol, indazol, piridin, pirimidin, pirazin, hinolin, i izoindolin, dok se heterociklični prsten može opciono supstituisati nekim od supstituenata iz grupe: halogeni atom, niža alkil grupa, okso grupa, i Prsten B je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan nekim od sledećih supstituenata: halogeni atom, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, i halo-niža alkoksi grupa.

[0071] U dalje poželjnom ostvarenju Prsten A je benzenov prsten koji je supstituisan halogenim atomom ili nižom alkil grupom, i Prsten B je tienil grupa, koja je supstituisana fenil grupom ili heterociklil grupom gde su spomenute fenil grupa i heterociklil grupa supstituisane s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe halogeni atom, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niži alkoksi grupa, i halo-niža alkoksi grupa.

[0072] Dalje, u još jednom aspektu prezentovanog izuma, poželjni primeri formule jedinjenja I uključuju jedinjenje kod koga je Prsten A

pri čemu su R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<1b>, R<2b>, i R<3b>svaki nezavisno vodonikov atom, halogeni atom, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, fenil grupa, fenilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili fenilsulfonil grupa, i

Prsten B

pri čemu su R<4a>i R<5a>svaki nezavisno vodonični atom; halogeni atom; hidroksilna grupa, alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa, alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkoksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- i di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- i di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa opciono supstituisana halogen atomom, cijano grupom , alkil grupom, haloalkil grupom; alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, alkilendioksi grupom, alkilenoksi grupom, mono- i di –alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-alkilkarbamoil grupom, ili su R<4a>i R<5a>vezane jedna za drugu krajevima zarad formiranja alkilen grupe; i

R<4b>, R<5b>, R<4c>, i R<5c>su svaka nezavisno vodonični atom; halogeni atom; hidroksilna grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa, alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- i di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- i di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfanoilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa opciono supstituisana halogen atomom; cijano grupom , alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, ili mono- ili di-alkilamino grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, ili haloalkoksi grupom.

[0073] Poželjnije je jedinjenje kod kojeg su R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<1b>, R<2b>i R<3b>svaki nezavisno vodonikov atom, halogeni atom, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili fenil grupa;

R<4a>i R<5a>su svaka nezavisno vodonikov atom; halogeni atom; niža alkil grupa; halo-niža alkil grupa; fenil-niža alkil grupa; fenil grupa opciono supstituisana vodonikovim atomom, cijano grupom, nižom

2

alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono- ili di-niži alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, ili su R<4a>i R<5a>vezani za jedno drugo krajevima zarad formiranja niže alkilen grupe; i

R<4b>i R<5b>, R<4c>i R<5c>su svaki posebno vodonikov atom, halogeni atom, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.

[0074] Dalje, preferirano je jedinjenje kod koga je prsten B

kod koga je R<4a>fenil grupa opciono supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i

R<5a>je vodonikov atom, ili su

R<4a>i R<5a>vezani međusobno svojim krajevima kako bi formirali nižu alkilen grupu.

[0075] Dalje, preferirano je jedinjenje kod koga je Prsten A

gde je R<1a>vodonikov atom, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su vodonikov atom; i Prsten B je

kod koga je R<4a>fenil grupa opciono supstituisana supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, haloniže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupe opciono supstituisane halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i R<5a>je vodonični atom, i Y je –CH2–.

[0076] U poželjnijem ostvarenju, R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili halo-nižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom.

[0077] U još jednom poželjnom ostvarenju prezentovanog izuma, poželjno jedinjenje može biti predstavljeno formulom IA:

2

gde je R<A>halogeni atom, niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa; R<B>je fenil grupa opciono supstituisana s 1-3 supstituenata odabranih među halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono- i di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, i mono- i dinižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom s 1-3 supstituenata odabranih među halogen atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, mono- i di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, i mono- i di-nižom alkilkarbamoil grupom; i R<C>je vodonikov atom; ili R<B>i R<C>gledajući skupa su fuzionisani benzenov prsten koji može biti supstituisan halogenim atomom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom.

[0078] U poželjnom ostvarenju, R<A>je halogeni atom ili niža alkil grupa, R<C>je vodonikov atom, i R<B>je fenil grupa supstituisana s 1-3 supstituenata odabranih od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupe supstituisane s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili diniže alkilkarbamoil grupe. Hemijska struktura takvih jedinjenja predstavljena je sledećom formulom (IA’):

gde je R<A>halogeni atom, ili niža alkil grupa, Prsten C je fenil grupa supstituisana s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe halogeni atom, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, metilendioksi gurpa, etilenoksi grupa, mono- ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa supstituisana s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe.

[0079] U poželjnijem obliku, Prsten C je fenil grupa supstituisana s 1-3 supstituenata odabranih iz grupe halogeni atom, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, haloniža alkoksi grupa, i mono- ili di-niža alkilamino grupa; ili heterociklil grupa supstituisana

2

supstituentom odabranim iz grupe halogeni atom, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, i halo-niža alkoksi grupa.

[0080] Među njima, jedinjenje u kojem je Prsten C fenil grupa supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa supstituisana halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom je poželjno.

[0081] Poželjna heterociklil grupa uključuje 5- ili 6-očlanu heterociklil grupu koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od azotovog atoma, kiseonikovog atoma i sumporovog atoma, ili 9- ili 10-očlanu heterociklil grupu koja sadrži 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od azotovog atoma, kiseonikovog atoma, i sumporovog atoma. Bliže, tienil grupa, piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, pirazolil grupa, tiazolil grupa, hinolil grupa, tetrazolil grupa i oksazol grupa su poželjne.

[0082] U dalje poželjnom ostvarenju, Prsten C je fenil grupa supstituisana halogenim atomom ili cijano grupom, ili piridil grupa supstituisana halogenim atomom.

[0083]U još jednom poželjnom ostvarenju prezentovanog izuma, požaljno je jedinjenje u kome je Prsten A

gde je<R1a>halogeni atom, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>I R<3a>su vodonični atomi; i Prsten B je

gde su R<4b>i R<5b>svaka posebno vodonikov atom, halogeni atom, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.

[0084] Sa još jednog aspekta prezentovanog izuma, poželjni primeri jedinjenja I uključuju jedinjenje predstavljeno sledećom formulom IB:

gde su R<8>, R<9>i R<10>svaka nezavisno vodonikov atom, halogeni atom, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloakilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkoksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, monoili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa, i

grupa predstavljena sa:

2

gde su R<6a>i R<7a>svaka nezavisno vodonikov atom, halogeni atom, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkoksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, monoili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa i R<6b>i R<7b>svaka nezavisno vodonikov atom, halogeni atom, alkil grupa, haloalkil grupa, ili alkoksi grupa.

[0085] Međujedinjenjima koja su predstavljena formulom IB, poželjnija su ona jedinjenja kod kojih je R<8>, R<9>i R<10>svaki nezavisno vodonikov atom, halogeni atom, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, i

grupe koje su predstavljene sa:

je

gde su R<6a>, R<7a>svaka nezavisno vodonikov atom, halogeni atom, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, ili grupa predstavljena sa:

2

gde je R<6b>i R<7b>svaka nezavisno vodonikov atom, halogeni atom, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa.

[0086] Iz različitog aspekta prezentovanog izuma poželjni primer jedinjenja I uključuje jedinjenje predstavljeno sledećom

formulom IC:

gde je prsten B’ opciono supstituisani benzenov prsten, opciono supstituisani nezasićeni monociklični hetorociklični prsten, ili opciono nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten.

[0087] Poželjni primeri Prstena B’ uključuju benzenov prsten i heterociklični prsten, svako od kojih može imati supstituent(e) odabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma; cijano grupe; niže alkil grupe opciono supstituisane halogenim atomom; niže alkoksi grupe opciono supstituisane halogenim atomom; niže alkanoil grupe; mono- ili di-niže alkilamino grupe; niže alkoksikarbonil grupe; karbamoil grupe; mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; fenil grupe opciono supstituisane supstituentom (supstituentima) odabranh iz grupe halogeni atom, cijano grupa, niža alkil grupa opciono supostituisana halogenim atomom, niža alkoksi grupa opciono supstituisana halogenim atomom, niža alkanoil grupa, mono- ili di-niža alkilamino grupa, niža alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, ili mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa; heterociklil grupa opciono supstituisana supstituentom (supstituentima) odabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane halogenim atomom, niže alkoksi grupe opciono supstituisane halogenim atomom, niže alkanoil grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, niže alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, ili mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; alkilen grupe; i okso grupe.

[0088] Poželjniji primeri Prstena B’ uključuju benzenov prsten koji može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma; cijano grupe; niže alkil grupe opciono supstituisane halogenim atomom; niže alkoksi grupe opciono supstituisane halogenim atomom; mono- ili di-niže alkilamino grupe; fenil grupe opciono supstituisane halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom opciono supstituisane halogenim atomom, nižom alkoksi grupom opciono supstituisanom halogenim atomom; heterociklil grupom opciono supstituisanom halogenim atomom, cijano grupom, nižom alkil grupom opciono supstituisanom halogenim atomom, nižom alkoksi grupom opciono supstituisane halogenim atomom.

[0089] Poželjna jedinjenja pripremljena procesom prezentovanog izuma mogu biti odabrana iz sledeće grupe:

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro -3-[5-(5-tiazolil)-2-tienilmetil]benzen;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro -3-(5-fenil-2-tienil-metil)benzen;

1-(β-D- glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro -3-[5-(2-pirimidinil)-2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D- glukopiranozil)-4-metil--3-[5-(2-pirimidinil)-2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijanofenil)-2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-cijanofenil)-2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D- glukopiranozil)-4-metil--3-[5-(6-fluoro-2-piridil)- 2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)- 2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D- glukopiranozil)-4-metil--3-[5-(3-difluorometil- fenil)-2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D- glukopiranozil)-4-metil--3-[5-(3-cijanofenil)-2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D- glukopiranozil)-4-metil--3-[5-(4-cijanofenil)-2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)- 2- tienilmetil]benzen;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2- tienilmetil)benzen;

farmaceutski prihvatljiva so istih; i prolek istih.

[0090] Posebno poželjna jedinjenja pripremljena procesom prezentovanog izuma uključuju:

1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijano- fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili prolek istog;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4- cijano- fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili prolek istog;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro- fenil)-2- tienilmetil]benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili prolek istog;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3- cijano- fenil)-2- tienilmetil]benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili prolek istog;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro- 2-piridil)-2- tienilmetil]benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili prolek istog;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro- 2-piridil)-2- tienilmetil]benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili prolek istog;

1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro- 3-piridil)-2- tienilmetil]benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili prolek istog;i

1-(β-D-glukopiranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2- tienilmetil]benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, ili prolek istog.

[0091] Abrevijacije korišćene u specifikaciji, posebno u Shemi i Primerima su sledeće:

Ac = Acetil

BF3·OEt2= Boran trifluorid dietil eterat

BF3·THF = Kompleks boran trifluorida i tetrahidrofurana

t-Bu3P·HBF4= Tri-(t-butil)fosfin tetrafluoroboranske kiseline adukt

DCE = Dihloroetan

DCM = Dihlorometan

DMAP = 4-Dimetilaminopirdin

DME = 1,2-Dimetoksietan

DMF = N,N-Dimetilformamid

dppb = 1,4-Bis(difenilfosfino)butan

dppe = 1,2-Bis(difenilfosfino)etan

dppf = 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen

dppp = 1,3-Bis(difenilfosfino)propan

Et = Etil

EtOAc = Etil acetat

Et3SiH = Trietilsilan

HPLC = Visoko Performansna Tečna Hromatografija

i-Pr3SiH = Triizopropilsilan

Me = Metil

2-Me-THF = 2-Metil Tetrahidrofuran

Ms = Metansulfonil

MTBE = Metil-t-butil Etar

Ni(COD)2= Bis(1,5-ciklooktadien)nikl(0)

NiCl2(dppe) = Nikl 1,2-bis(difenilfosfino)etan dihlorid

1

NiCl2(dppf) = Nikl 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen dihlorid

NiCl2(dppp) = Nikl 1,3-bis(difenilfosfino)propan dihlorid

Ni(OAc)2/ dppe = Nikl acetat i 1,2-bis(difenilfosfino)etan

NMM = N-Metilmorfolin

Pd/C = Paladijum naugljeniku

PdCl2(PPh3)2= Bis(trifenilfosfine)paladijum(II)dihlorid

Pd(OAc)2= Paladijum acetat

Pd(OAc)2/dppp = Paladijum acetat i 1,3-bis(difenilfosfino)propan kompleks

Pd(OAc)2/ Et3SiH = Paladijum acetat i trietilsilan kompleks

Pr = Propil

RaNi = RANEY® nikl (aluminijum nikl legura)

TFA = Trifluoroacetatnakiselina

THF = Tetrahidrofuran

TMDSO = Tetrametildidiloksan

TMS = Trimetilsilil

TOF = Frekvencija obrta (broj mola reaktanta konvertovanih u željeni produkt po molu upotrebljenog katalizatora po satu)

[0092] Kako je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „izolovana forma“ će označavati da je jedinjenje postojano u formi koja je izolovana od bilo koje čvrste mešavine drugog jedinjenja, rastvornog sistema ili biološke sredine.

U ostvarenju, ovaj izum je usmeren ka procesu pripreme jedinjenja formule (I), gde je jedinjenje formule (I) pripremljeno kao izolovana forma. U drugom ostvarenju, ovaj izum je usmeren ka procesu pripreme jedinjenja formule (IA’), gde je jedinjenje formule (IA’) pripremljeno kao izolovana forma. Takođe je opsan proces pripreme jedinjenja formule (I-S), gde je jedinjenje formule (I-S) pripremljeno kao izolovana forma. Takođe je opisan proces pripreme jedinjenja formule (I-K), gde je jedinjenje formule (I-K) pripremljeno kao izolovana forma.

[0093] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „većinski čist“ će označavati da je molarni procenat nečistoća u izolovanom jedinjenju manji od oko 5 mol procenata, poželjno manji od oko 2 mol procenta, još poželjnije manji od oko 0,5 mol procenata, najpoželjnije manji od oko 0,1 mol procenta.

[0094] U jenom izvođenju, prezentovani izum je usmeren ka procesu pripreme jedinjenja formule (I), gde je jedinjenje formule (I) većinski čisto. Takođe, prezentovani izum je usmeren ka procesu pripreme jedinjenja formule (IA’), gde je jedinjenje formule (IA’) većinski čisto. Takođe, prezentovani izum je usmerena ka procesu pripreme jedinjenja formule (I-S), gde je jedinjenje formule (I-S) većinski čisto. Takođe, ova prezentovani izum je usmerena ka procesu pripreme jedinjenja formula (I-K), gde je jedinjenje formule (I-K) većinski čisto.

[0095] Kao što je ovde korišćeno, termin „većinski slobodno od pratećeg (pratećih) oblika soli“ kada je korišćen da opiše jedinjenje formule (I) će se odnositi na to da mol procenat odgovarajućeg (odgovarajućih) oblika soli u izolovanoj bazi formule (I) je manji od oko 5 mol procenata, požaljno manji od oko 2 mol procenta, još poželjnije, manji od oko 0,5 mol procenata, najpoželjnije manji od, prilike 0,1 mol procenat.

[0096] U jednom izvođenju, prezentovani izum je usmeren ka procesu pripreme jedinjenja formule (I), gde je jedinjenje formule (I) većinski slobodno od pratećih oblika soli. U još jednom izvođenju prezentovni izum se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (IA’), gde je jedinjenje formule (IA’) većinski slobodno od pratećih oblika soli. Takođe objavljen je proces za pripremu jedinjenja formule (I-S), gde je jedinjenje formule (I-S) većinski slobodno od odgovarajućih oblika soli. Takođe objavljen je proces za pripremu jedinjenja formule (I-K), gde je jedinjenje formule (I-K) većinski slobodno od pratećih oblika soli.

[0097] Kao što je ovde korišćeno, termin „tretirajući“, „tretman“ i slično, će uključivati staranje i negu subjekta ili pacijenta (poželjno sisara, još poželjnije čoveka) u svrhu borbe protiv bolesti, stanja, ili poremećaja i uključuje primenu jedinjenja datog izuma zarad prevencijeotpočinjanja simptoma ili komplikacija, boljeg podnošelja simptoma ili komplikacija, ili uklanjanja bolesti, stanja ili poremećaja.

[0098]Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačemo, termin „prevencija“ će obuhvatati (a) redukciju u frekvenciji jednog ili više simptoma; (b) redukciju ozbiljnosti jednog ili više simptoma; (c) odlaganje ili izostanak razvoja dodatnih simptoma; i/ili (d) odlaganje ili izostanak razvoja poremećaja ili stanja.

[0099] Vešt u tehnici će prepoznati da u metodi prevencije, subjekt kome je ista neophodna (i.e. subjekt kome je neophodna prevencija) će uključivati bilo kog subjekta ili pacijenta (poželjno

2

sisara, još poželjnije čoveka) koji je iskusio ili ispoljio makar jedan simptom poremećaja, bolesti ili stanja koje treba prevenirati. Dalje, subjekt kome je ista neophodna može dodatno biti subjekt (poželjno sisar, još poželjnije čovek) koji nije ispoljio ni jedan od simptoma poremećaja, bolesti ili stanja koje treba prevenirati, ali je od strane fizijatra, kliničara ili drugog medicinskog stručnjaka obeležen rizikom za razvoj datog poremećaja, bolesti ili stanja.

Na primer, subjekt može biti obeležen da ima rizik za razoj poremećaja, bolesti ili stanja (i zbog toga mu je neophodna prevencija ili preventivni tretman) kao posledica subjektove medicinske istorije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, porodičnu istoriju, pre-dispoziciju, ko-egzistenciju (komorbiditet) bolesti ili stanja, genetskog testiranja, i slično.

[0100] Termin „subjekt“ kao što je ovde korišćen, odnosi se na životinju, požaljnije sisara, još poželjnije čoveka, koja je objekt tretmana, obzervacije ili eksperimenta. Poželjno, subjekt je iskusio i/ili ispoljio barem jedan od simptoma bolesti ili stanja koje treba tretirati i/ili prevenirati.

[0101] Termin „terapeutski efektivna količina“ kao što je ovde korišćen, označava onu količina aktivne supstance ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu subjekta, životinje ili osobe koji je tražen od istraživača, veterinara, medicinskog doktora ili drugog kliničara, što uključuju bolje podnošenje simptoma bolesti ili stanja koje se tretira.

[0102] Kao što je ovde korišćeno, termin „sastav“ je namenjen da obeleži produkt koji se sastoji od specifičnih sastojaka u specifičnoj količini, kao i bilo koji produkt koji rezultira, direktno ili indirektno, iz kombinacije specifičnih sastojaka u specifičnoj količini.

[0103] Jedinjenje formule (I) pripremljeno postupkom prema prezentovanom izumu ispoljava odličnu inhibitornu aktivnost protiv natrijum-zavisnih glukoznih transportera, i odličan efekat na snižavanje nivoa glukoze u krvi. Zbog toga, jedinjenje formule (I) je korisno za tretman ili odlaganje progresije ili otpočinjanja diabetes melitusa, dijabetičke retinopatije, dijabetičke neuropatije, dijabetičke nefropatije, usporenog zaceljenje rana, rezistencije prema insulinu, hperglikemije, hiperinsulinemoje, povišenog nivoa masnih kiselina u krvi, povišenog nivoa glicerola u krvi, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, metaboličkog sindroma, dijabetičkih komplikacija, ateroskleroze, ili hipertenzije. Bliže, jedinjenje formule (I) je korisno pri tretmanu ili profilaksi diabetes melutusa (tip 1 i tip 2 diabetes melitus, etc.), dijabetičkih komplikacija (kao što je dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija, dijabetička nefropatija) ili gojaznosti, ili je korisno u tretmanu postprandijalne hiperglikemije.

[0104] Jedinjenje formule (I) pripremljena procesom prema prezentovanom izumu ili farmaceutski prihvatljiva so istog može biti primenjeno bilo oralno ili parenteralno, i može biti korišćeno u formi odgovarajuće farmaceutske formulacije. Odgovarajuća farmaceutska formulacija za oralnu primenu uključuje, na primer, čvrste oblike poput tableta, granula, kapsula, praškova etc. ili formulacija rastvora, formulacija suspenzija, ili formulacija emulzije, etc. Odgovarajuća farmaceutska formulacija za parenteralnu primenu uključuje, na primer, supozitorije; injekcione formulacije i intravenske sisteme koji koriste destilovanu vodu za injekcije, slani fiziološki rastvor ili glukozni vodeni rastvor; ili inhalacione oblike.

[0105] Doziranje ovog jedinjenja, formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da varira u skladu sa putem administracije, starošću, telesnom težinom , stanjem pacijenta, ili obliku i ozbiljnosti bolesti koje se tretira, i obično je u opsegu od oko 0,01 do oko300 mg/kg/dan, ili bilo kojoj količini u ovom opsegu, poželjno u opsegu od oko 0.1 do oko 50 mg/kg/dan, ili bilo kojoj količini u tom opsegu, poželjno u opsegu od oko 0,1 do oko 30 mg/kg/dan, ili bilo kojoj količini u tom opsegu.

[0106] Jedinjenje formule I može biti korisno, ukoliko je neophodno, u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetičkih agenasa, jednim ili više agenasa za tretiranje dijabetičkih komplikacija, i/ili jednim ili više agenasa za tretman drugih bolesti. Predstavljeno jedinjenje i ti ostali agensi mogu biti primenjeni u istom doznom obliku, ili u odvojenom oralnom doznom obliku ili putem injektovanja.

[0107] Ostali antidijabetički agensi uključuju, na primer, antidijabetike ili antihiperglikemičke agense uključujući insulin, insulinske promotere sekrecije, ili promotere insulinske osetljivosti, ili ostale antidijabetičke agense koji imaju mehanizam dejstva drugačiji od SGLT inhibicije, i 1,2,3, ili 4 od ovih antidijabetičkih agenasa mogu se poželjno koristiti. Konkretan primer ovoga su biguaninska jedinjenja, sulfonilureidna jedinjenja, inhibitori α-glukozidaze, PPAR γ agonisti (e.g. tiazolidindionska jedinjenja), PPAR α/ γ dualni agonisti, dipeptil peptidasa IV (DPP4) inhibitori, mitiglinidska jedinjenja, i/ili nateglinidska jedinjenja, i insulin, glukagon-slični peptid-1 (GLP-1), PTP1 B inhibitori, inhibitori glukogen fosfarilaze, RXR modulatori, i/ili inhibitori glukoza 6-fosfazase.

[0108] Agensi za tretman drugih bolesti uključuju, na primer, agense protiv gojaznosit, antihipertenzivne agense, agense protiv zgrušavanja krvi, anti-aterosklerotične agense i/ili hipolipidemičke agense.

[0109] SGLT inhibitori formule I mogu biti korišćeni u kombinaciji sa agensima za tretman dijabetičkih komplikacija, u slučaju potrebe. Ovi agensi uključuju, na primer, PKC inhibitore i/ili ACE inhibitore.

[0110] Doziranje ovih agenasa može da varira u skladu sa godinama, telesnom težinom, stanjem pacijenta i putem primene, doznim oblikom etc.

[0111] Ove farmaceutske mešavine mogu biti oralno primenjenje sisarima, uključujući čoveka, majmuna, psa, etc., na primer, u doznom oblik tablete, kaspule, granule ili praška, ili parenteralno primenjene u formi injekcione formulacije, ili intranazalno, ili u formi transdermalnog flastera.

[0112] Vešt u tehnici će prepoznati da , gde nije drugačije naznačeno, reakcioni korak (koraci) je načinjen u odgovarajućim uslovima, u skladu sa poznatim metodama, zarad dobijanja željenog produkta.

[0113] Vešt u tehnici će dalje prepoznati da, u specifikacijama i patentnim zahtevima kao što je predstavljeno ovde, ukoliko je reagens ili klasa/tip reagensa (e.g. baza, rastvarač etc.) spomenuta u više od jednog koraka procesa, pojedinačni reagensi su nezavisno odabrani za svaki reakcioni korak i mogu biti isti ili različiti jedan od drugog. Na primer, ukoliko dva koraka procesa ponavljanju organsku ili neorgansku bazu kao reagens, organska ili neorganska baza odabrana za prvi korak može biti ista ili različita od organske ili neorganske baze drugog koraka. Dalje, vešt u tehnici će prepoznati da iako reakcioni koraci predstavljenog izuma mogu biti obavljeni u različitim rastvaračima ili rastvornim sistemima, spomenuti reakcioni korak takođe može biti obavljen u mešavini odgovarajućih rastvarača ili rastvornih sistema.

[0114] Primer odgovarajućih rastvarača, baza, reakcionih temperatura, i ostalih reakcionih parametara i komponenata su dati u detaljnom opisu koji ovde sledi. Vešt u tehnici će prepoznati da listing spomenutih primera nije namenjen, niti treba biti napravljen, u bilo kojem smislu kao limitirajući za izum u tvrdnjama koje ovde slede.

[0115] Zarad davanja preciznijeg opisa, neki od kvantitativnih izrazi ovde su dati kao raspon od oko, vrednosti X do oko, vrednosti Y. Poznato je da ukoliko je opseg dat, da opseg nije limitirajuć za date gornje i donje granice, već uključuje pun opseg od oko, vrednosti X do oko, vrednosti Y, ili bilo koji opseg unutar.

[0116] Zarad davanja preciznijeg opisa, neki od kvantitativnih izraza datih ovde nisu određeni izrazom „oko“. Poznato je da bez obzira ukoliko se termin „oko“ eksplicitno upotrebljava ili ne, svaka vrednost data ovde treba da se odnosi na pravu datu vrednost, i takođe je predviđeno da se odnosi na aproksimaciju takve date vrednosti koja bi razumno bila ometena u skladu sa običnom veštošću u tehnici, uključujuću aproksimaciju zbog ekperimentalnih i/ili mernih okolnosti za takvu datu vrednost.

[0117] Kao što je korišćeno ovde, ukoliko nije drugačije precizirano, termin „zaštitina grupa za azot“ označava grupu koja može biti vezana za azotov atom da bi zaštitila spomenuti azotov atom od ulaska u reakcije i koja može biti jednostavno uklonjena nakon reakcije. Odgovarajuće zaštitne grupe za azot uključuju, ali nisu limitirane na, karbamate – grupe formule –C(O)O-R gde je R na primer metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CH-CH2- i slične; amide-grupe formule-C(O)-R’ gde je R’ na primer metil, fenil, trifluorometil, i slične; N-sulfonil derivate-grupe formule-SO2-R’’ gde je R’’ na primer tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-il-, 2,3,6,-trimetil-4-metoksibenzen, i slične. Ostale odgovarajuće zaštitne grupe za azotmogu se naći u tekstu poput T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

[0118] Kao što je korišćeno ovde, ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „zaštitna grupa za kiseonik“ označava grupu koja može biti vezana za kiseonikov atom kako bi zaštitila spomenuti kiseonikov atom od ulaska u reakcije i koja može biti jednostavno uklonjena nakon reakcije.

Odgovarajuće zaštitne grupe za kiseonik uključuju, ali nisu limitirane na, acetil, benzoil, tdibutilmetilsilil, trimetilsilil (TMS), MOM, THP, i slične. Ostale odgovarajuće zaštitine grupe za kiseonik se mogu naći u tekstu poput T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

[0119] Gde je proces pripreme jedinjenja u skladu sa izumom doveo do porasta mešavine stereoizomera, ovi izomeri mogu biti razdvojeni koncencijalnim metodama poput preparativne hromatografije. Jedinjenja mogu biti pripremljene u formi racemata, ili individualni enantiomeri mogu biti pripremljeni bilo enantiospecifičnom sintezom ili rezolucijom. Jedinjenja mogu, na primer, biti razdvojene u svoje gradivne enantiomere standardnim tehnikama, poput formiranja diastereomeričkih parova putem formiranja soli optički aktivnom kiselinom, poput (-)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina i/ili (+)-di-p-toluoil-L-vinska kiselina praćenja frakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne baze. Jedinjenja takođe mogu biti razdvojene formiranjem diasteromeričkih estara ili amida, praćenje hromatografskom separacijom i uklanjanjem hiralnog viška. Alternativno, jedinjenja mogu biti razdvojene korišćenjem hiralne HPLC kolone.

4

[0120] Za vreme bilo kojeg od procesa za pripremu jedinjenja prikazanog izuma, može biti neophodno i/ili željeno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojem od ticanih molekula. Ovo je moguće postići upotrebom konvencionalnih zaštitnih grupa, poput onih opisanih u Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitine grupe mogu biti uklonjene u bilo kojem sledećem prigodnom trenutku, koristeći se metodama poznatim iz tehnike.

[0121] Vešt u tehnici će prepoznati da u bilo kojem procesu opisanom ovde, reaktivni supstituenti na jedinjenju formule (I), poput hidroksi grupe, okso grupe, karboksi grupe, i slični, su poželjno zaštićeni i kojima je naknadno uklonjena zaštita, u skladu sa poznatim metodama, u prigodnom momentu tokom toka sinteze.

[0122] Prezentovani izum se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I) kao što je skicirano u Shemi 1, ispod.

[0123] U skladu, odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule (X), gde je Q<0>brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatom metodom, ulazi u reakciju sa kompleksom di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom kao što je di(sek-butil)magnezijum sa litijum hloridom, i slično; ili kompleks C1-4alkil magnezijuma hlorid sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; gde je C1-4alkil poželjno izopropil ili sek-butil, poželjnije sek-butil, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; gde je kompleks di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijuma hlorida sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijuma bromid sa litijum hloridom poželjno prisutan u količini u opsegu od, , 1,0 do 1,5 molarnih ekvivalenata (u odnosu na mole jedinjenja formule (X)), ili u bilo kom opsegu unutar njega, poželjnije, u opsegu od, 1,2 molarna ekvivalenta;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slični, poželjno mešavini THF i toluena; na temperaturi u opsegu od, sobne temperature do, -78<o>C, ili u bilo kojem opsegu unutar njega, poželjno u opsegu od, 2<o>C do, , 5<o>C; zarad dobijanja odgovoaranjućeg jedinjenja formule (XI), gde je Q<1>odgovarajući MgCl ili MgBr.

[0124] Jedinjenje formule (XI) ulazi u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (XII), gde je Z odgovarajuće odabrana zaštitna grupa za kiseonik, na primer Z se može odabrati iz grupe koja se sastoji od acetila i pivaloila, poželjno, Z je acetil; poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; gde je jedinjenje formule (XII) poželjno da bude prisutno u količini koja varira od, 1,0 do, 2,0 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojem opsegu unutar njega, poželjnije u količini u opsegu od, 1,0 do, 1,3 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojem opsegu unutar njega;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slični, poželjno mešavini toluena i THF; na temperaturi u opsegu od, sobne temperature do, -78<o>C, ili u bilo kojem opsegu unutar istog, poželjno na, -35<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII).

[0125] Poželjno, jedinjenje formule (XI) je dodata mešavini jedinjenja formule (XII) u organskom rastvaraču ili mešavini istog, zarad dobijanja jedinjenja formule (XIII).

[0126] Jedinjenje formule (XIII) ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranom Luisovom kiselinom, kao što je BF3•OEt2, BF3•THF, aluminijum hlorid, cink hlorid, gvožđe hlorid i slično, poželjno, BF3•THF ili aluminijum hlorid, još poželjnije, aluminijum hlorid; gde je Luisova kiselina poželjno prisutna u količini opsega od, 0,5 do, 10,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar, poželjnije, u količini u opsegu od, 0,5 do, 2,5 molarna ekvivalenta, ili bilo kojem opsegu unutar, najpoželjnije, 0,8 molarnih ekvivalenata;

u prisustvu odgovoarajuće odabranog silanskog reagensa kao što je triizopropilsilan, trietilsilan, tetrametildisiloksan, i slični, poželjno trietilsilan ili tetrametildisiloksan, još poželjnije tetrametildisiloksan; gde je silanski reagens poželjno prisutan u količini koja je u opsegu od, 1,0 do, 10,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar njega, još poželjnije, u količini u opsegu od, 1,0 do, 6,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar istog, najpoželjnije, 1,0 molarni ekvivalent; gde je, u ostvarenju predstavljenog izuma, odnos aluminijum hlorida naspram tetrametildisiloksana, je 1 : 1,25;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog poput DCM, DCE, acetonitril, toluen, ili sličnom, ili u mešavini spomenutih organskih rastvarača, poželjno u acetonitrilu; poželjno na temperaturi u opsegu od, 0<o>C do, refluksne, ili u bilo kojem opsegu unutar istog, poželjnije na, 45<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV).

[0127] Jedinjenje formule (XIV) je, poželjno,gusto suspendovana ili rastvorena u rastvaraču, poželjnije gusto suspendovana; i onda filtrirana, poželjno filtrirana na povišenoj temperaturi, kako bi se uklonile nečistoće i/ilinusprodukti.

[0128]Jedinjenju formule (XIV) je uklonjena zaštita u skladu sa poznatim metodama. Na primer, jedinjenje formule (XIV) ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranom bazom kao što je LiOH, NaOH, NaOCH3, i sličnim, poželjno NaOCH3;gde je baza poželjno prisutna u količini u granicama od, 0,1 do, 2,0 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojem opsegu unutar ovog, poželjnije od, 0,5 do, 1,5 molarnih ekvivalenata, ili u u bilo kojem opsegu unutar ovog, najpoželjnije u, 1,0 molarnom ekvivalentu; u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je metanol, etanol, THF, i sličnim, poželjno u metanolu; poželjno na sobnoj temperaturi; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (I).

[0129] Vešt u tehniciće dalje prepoznati da, u zavisnosti od određene zaštitne grupe, Z, ostali reagensi mogu biti korišćeni u koraku uklanjanja zaštite uključujući, ali ne ograničavajući se na, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH,i RaNi.Ovi reagensi mogu biti uposleni koristeći se različitim rastvornim sistemima i/ili dodatnim kiselinsko ili baznim kombinacijam poznatim osobi običnih veština.

[0130] Jedinjenje formule (I) je poželjno izolovano i/ili rekristalizovano, u skladu sa poznatim metodama.

[0131] U jednom izvođenju, prezentovani izum se odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I-S), kao što je skicirano u Shemi 2,

ispod.

[0132] U skladu, odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule (X-S), gde je Q<0>bromo ili jodo, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, ulazi u reakciju sa kompleksom di(C1-4alkil) magnezijuma sa litijum hloridom kao što je di(sek-butil)magnezijum sa litijum hloridom, i sličnim; ili kompleks C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; gde je C1-4alkil poželjno izopropil ili sek-butil, još poželjnije sek-butil, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama; gde je kompleks di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili komplesk C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom poželjno postoji u količini koja se nalazi u granici od, 1,0 do 1,5 molarnih ekvivalenata (relativno u odnosu na mole jedinjenja formule (X-S)), ili u bilo koje opsegu unutar istog, poželjnije u količini od, 1,2 molarna ekvivalenta;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slični, poželjno u mešavini THF i toluena; na temperaturi u rasponu od, sobne temperature do, -78<o>C, ili u bilo kojem rasponu unutar, poželjnije na temperaturi u rasponu od, 2<o>C do, 5<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XI-S), gde je Q<1>odgovarajući MgCl ili MgBr.

[0133] Jedinjenje formule (XI-S) ulazi u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (XII-S), gde je Z odgovarajuće odabrana zaštitna grupa za kiseonik, na primer Z se može odabrati iz grupe koja se sastoji od acetila, i pivaloila, poželjno, Z je acetil; poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; gde je jedinjenje formule (XII-S) poželjno da bude prisutno u količini koja varira od, 1,0 do, 2,0 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojem opsegu unutar njega, još poželjnije u količini u opsegu od1,0 do 1,3 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojem opsegu unutar njega;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slični, poželjno mešavini toluena i THF; na temperaturi u opsegu od, sobne temperature do, -78<o>C, ili u bilo kojem opsegu unutar istog, poželjno na, -35<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII-S)

[0134] Poželjno, jedinjenje formule (XI-S) je dodata mešavini jedinjenja formule (XII-S)u organskom rastvaraču ili mešavini istog, zarad dobijanja jedinjenja formule (XIII-S).

[0135] Jedinjenje formule (XIII-S) ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranom Luisovom kiselinom, kao što je BF3•OEt2, BF3•THF, aluminijum hlorid, cink hlorid, gvožđe hlorid i slično, poželjno, BF3•THF ili aluminijum hlorid, još poželjnije, aluminijum hlorid; gde je Luisova kiselina poželjno prisutna u količini opsega od, 0,5 do, 10,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar itog, još poželjnije, u količini u opsegu od, 0,5 do, 2,5 molarna ekvivalenta, ili bilo kojem opsegu unutar istog, najpoželjnije u, 0,8 molarnih ekvivalenata;

u prisustvu odgovoarajučeg odabranog silanskog reagensa kao što je iPr3SiH, trietilsilan, tetrametildisiloksan, i slični, poželjno trietilsilan ili tetrametildisiloksan, još poželjnije tetrametildisiloksan; gde je silanski reagens poželjno prisutan u količini koja je u opsegu od, 1,0 do, 10,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar njega, još poželjnije, u količini u opsegu od, 1,0 do, 6,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar istog, najpoželjnije u, 1,0 molarnom ekvivalentu; gde je, u realizaciji predstavljenog izuma, odnos aluminijum hlorida naspram tetrametildisiloksana oko 1 : 1,25;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog poput DCM, DCE, acetonitril, toluen, ili sličnim, ili u mešavini spomenutih organskih rastvarača, poželjno u acetonitrilu; poželjno na temperaturi u opsegu od, 0<o>C do, refluksne, ili u bilo kojem opsegu iste, poželjnije na, 45<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV-S).

[0136] Jedinjenje formule (XIV-S) je poželjno gusto suspendovana ili rastvorena u rastvaraču, poželjnije gusto suspendovana; i onda filtrirana, poželjno filtrirana na povišenoj temperaturi, kako bi se uklonile nečistoće i/ili nusprodukti.

[0137] Jedinjenju formule (XIV-S) je uklonjena zaštita u skladu sa poznatim metodama. Na primer, jedinjenje formule (XIV-S) ulazi u reakciju sa odgovarajućom odabranom bazom kao što je LiOH, NaOH, NaOCH3, i sličnim, poželjno NaOCH3gde je baza poželjno prisutna u količini u granicama od, 0,1 do, 2,0 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojim granicama unutar ovih, poželjnije od, 0,5 do, 1,5 molarnih ekvivalenata, ili u u bilo kojem opsegu unutar ovog, najpoželjnije u 1,0 molarnom ekvivalentu; u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je metanol, etanol, THF, i sličnim, poželjno u metanolu; poželjno na sobnoj temperaturi; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (I-S).

[0138] Vešt u tehniciće dalje prepoznati da, u zavisnosti od određene zaštitne grupe, Z, ostali reagensi mogu biti korišćeni u koraku uklanjanj zaštite uključujući, ali ne ograničavajući se na, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH,i RaNi. Ovi reagensi mogu biti uposleni koristeći se različitim rastvornim sistemima i/ili dodatnim kiselinskim ili baznim kombinacijam poznatim osobi običnih veština.

[0139] Jedinjenje formule (I-S) je poželjno izolovanoa i/ili rekristalizovano, u skladu sa poznatim metodama.

[0140] Jedinjenje formule (I-S) može biti rekristalizovano postupkom koji obuhvata :

KORAK A: Rastvaranje jedinjenja formule (I-S) u organskom rastvaraču poput etil acetata, izopropil acetata, metanola, etanola ili sličnog, poželjno etil acetat; onda opciono filtriranje dobijene mešavine;

KORAK B: zagrevanje mešavine KORAK-a A do temperature u opsegu od oko 25<o>C do oko 45<o>C, poželjno do temperature u opsegu od oko 30<o>C do oko 35<o>C; onda opciono filtriranje dobijene mešavine;

KORAK C: dodavanje vode u mešavinu pripremljenu u KORAK-u B; gde je količina dodate vode poželjna da bude u opsegu od oko 1,0 do oko 2,0 molarna ekvivalenta (u odnosu na molove jedinjenja formule (I-S) korišćenog u KORAK-u A), poželjnije količina dodate vode treba da bude oko 1,5 molarnih ekvivalenata;

KORAK D: dodavanje anti-rastvarača poput heptana, i sličnog, poželjno heptana, u mešavinu pripremljenu u KORAK-u C (gde je anti-rastvarač dodat da inicira precipitaciju); gde je količina dodatog anti-rastvarača poželjna da bude u količini dovoljnoj da dovede finalni volumen : volumen odnos organskog rastvarača (odabranog u KORAK-u A) : anti-rastvarača na od oko 1 : do oko 1:5, poželjnije, do količine dovoljne da dovede finalni volumen : volumen odnos na oko 1:2; da dovede do precipitata jedinjenja formule (I-S); koji će precipitat poželjno biti izolovan filtracijom i dalje, poželjno biti osušen u skladu sa poznatim metodama.

[0141] Mešavina pripremljena u KORAK-u C može biti dalje zasejana prethodno pripremljenim kristalima željenog polimorfa jedinjenja formule (I-S).

[0142] Jedinjenje formule (I-S) može takođe biti rekristalisano alternativnim procesom koji obuhvata:

KORAK A: rastvaranje jedinjenja formule (I-S) u organskom rastvaraču poput etil acetata, izopropil acetata, metanola, etanola i sličnih, poželjno izopropil acetat; onda opciono filtriranje dobijene mešavine;

KORAK B: dodavanje vode mešavini pripremljenoj u KORAK-u A; gde je količina dodate vode poželjno da bude u količini osega od oko 1,0 do oko 2,0 molarna ekvivalenta (u odnosu na molove jedinjenja formule (I-S) korišćenom u KORAK-u A), poželjnije, količina dodate vode je 1,5 molarnih ekvivalenata;

KORAK C: zagrevanje mešavine KORAK-a B do temperature u opsegu od oko 40<o>C do oko 65<o>C, poželjno do temperature u opsegu od oko 60<o>C do oko 65<o>C; onda opciono filtriranje dobijene mešavine;

KORAK D: hlađenje mešavine dobijene u KORAK-u C; zarad dobijanja precipitata jedinjenja formule (I-S); precipitat koji je poželjno izolovan filtriranjem i dalje, poželjno osušen u skladu sa poznatim metodama.

[0143] Mešavina dobijena u KORAK-u C je dalje zasejana prethodno pripremljenim kristalima željenog polimorfa jedinjenja formule (I-S)

[0144] Opisan je proces za pripremu jedinjenja formule (I-K), kao što je skicirano u Shemi 3, ispod.

4

[0145] U skladu, odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule (X-K), gde je Q<0>bromo ili jodo, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatom metodom, ulazi u reakciju sa kompleksom di(C1-4alkil) magnezijuma sa litijum hloridom kao što je di(sek-butil)magnezijum sa litijum hloridom, i sličnim; ili kompleks C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijumabromida sa litijum hloridom; gde je C1-4alkil poželjno izopropil ili sek-butil, još poželjnije sek-butil, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatom metodom; gde kompleks di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom poželjno postoji u količini koja se nalazi u granicama od oko 1,0 do 1,5 molarnih ekvivalenata (relativno u odnosu na mole jedinjenja formule (X-K)), ili ubilo kojem opsegu unutar istog, poželjnije u količini od oko 1,2 molarna ekvivalenta;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slični, poželjno u mešavini THF i toluena; na temperaturi u rasponu od oko sobne do oko -78<o>C, ili u bilo kojem rasponu unutar, poželjnije na temperaturi u rasponu od oko 2<o>C do oko 5<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XI-K), gde je Q<1>odgovarajući MgCl ili MgBr.

[0146] Jedinjenje formule (XI-K) ulazi u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (XII-K), gde je Z odgovarajuće odabrana zaštitna grupa za kiseonik, na primer Z se može odabrati iz grupe koja se sastoji od acetila, benzila, benzoila, pivaloila, i izobutirila, poželjno, Z je acetil; poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama; gde je jedinjenje formule (XII-K) poželjno da bude prisutno u opsegu od oko, 1,0 do oko, 2,0 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojem opsegu unutar njega, poželjnije prisutno u količini u opsegu od oko, 1,0 do oko, 1,3 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojem opsegu unutar njega;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slični, poželjno mešavini toluena i THF; na temperaturi u opsegu od oko, sobne temperature do oko, -78<o>C, ili u bilo kojem opsegu unutar istog, poželjno na oko, -35<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII-K)

[0147] Poželjno, jedinjenje formule (XI-K) je dodata mešavini jedinjenja formule (XII-K)u organskom rastvaraču ili mešavini istog, zarad dobijanja jedinjenja formule (XIII-K).

[0148] Jedinjenje formule (XIII-K) ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranom Luisovom kiselinom, kao što je BF3•OEt2, BF3•THF, aluminijum hlorid, cink hlorid, gvožđe hlorid i slično, poželjno, BF3•THF ili aluminijum hlorid, još poželjnije, aluminijum hlorid; gde je Luisova kiselina poželjno prisutna u količini opsega od oko, 0,5 do oko, 10,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar, poželjnije, u količini u opsegu od oko, 0,5 do oko, 2,5 molarna ekvivalenta, ili bilo kojem opsegu unutar, najpoželjnije oko 0,8 molarnih ekvivalenata;

u prisustvu odgovarajuće odabranog silanskog reagensa kao što je iPr3SiH, trietilsilan,tetrametildisiloksan, i slični, poželjno trietilsilan ili tetrametildisiloksan, još poželjnije tetrametildisiloksan; gde je silanski reagens poželjno prisutan u količini koja je u opsegu od oko, 1,0 do oko 10,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar njega, još poželjnije, u količini u opsegu od oko 1,0 do oko, 6,0 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kojem opsegu unutar istog, najpoželjnije oko 1,0 molarnom ekvivalentu; gde je, u ostvarenju predstavljenog izuma, odnos aluminijum hlorida naspram tetrametildisiloksana oko 1 : 1,25;

u organskom rastvaraču ili mešavini istog poput DCM, DCE, acetonitril, toluen, ili sličnom, ili u mešavini spomenutih organskih rastvarača, poželjno u acetonitrilu; poželjno na temperaturi u opsegu od oko 0<o>C do oko refluksne, ili u opsegu istog, poželjnije na oko 45<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV-K).

[0149] Jedinjenje formule (XIV-K) je poželjno gusto suspendovana ili rastvorena u rastvaraču, požellnije gusto suspendovana; i onda filtrirana, poželjno filtrirana na povišenoj temperaturi, kako bi se uklonile nečistoće i/ili nusprodukti.

[0150] Jedinjenju formule (XIV-K) je uklonjena zaštita u skladu sa poznatim metodama. Na primer, jedinjenje formule (XIV-K) ulazi u reakciju sa odgovarajućom odabranom bazom kao što je LiOH, NaOH, NaOCH3, i sličnim, poželjno NaOCH3gde je baza poželjno prisutna u količini u granicama od oko 0,1 do oko 2,0 molarna ekvivalenta, ili u bilo kojim granicama unutar ovih, poželjnije od oko 0,5 do oko 1,5 molarnih ekvivalenata, ili u u bilo kojem opsegu unutar ovog, najpoželjnije oko 1,0 molarnog ekvivalenta; u organskom rastvaraču ili mešavini istog, kao što je metanol, etanol, THF, i sličnim, poželjno u metanolu; poželjno na sobnoj temperaturi; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (I-K).

[0151] Vešt u tehniciće dalje prepoznati da, u zavisnosti od određene zaštitne grupe, Z, ostali reagensi mogu biti korišćeni u koraku uklanjanja zaštite uključujući, ali ne ograničavajući se na, Pd/C, Pd(OH)2, PdCl2, Pd(OAc)2/Et3SiH,i RaNi. Ovi reagensi mogu biti uposleni koristeći se različitim rastvornim sistemima i/ili dodatnim kiselinskim ili baznim kombinacijam poznatim osobi običnih veština.

[0152] Jedinjenje formule (I-K) je poželjno izolovano i/ili rekristalizovano, u skladu sa poznatim metodama.

[0153] Takođe su opisani procesi za pripremu jedinjenja formule (X-S) kao što je detaljnije skicirano u Shemi 4,ispod.

[0154] U skladu,jedinjenje formule (XV-S), takođe poznato kao 2-bromotiofen, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XVII-S), gde je Q<3>-B(OH)2, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, pod uslovima Suzukijevog kuplovanja, zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-S), takođe znanog kao 2-(4-fluorofenil)tiofen. Bliže, jedinjenje formule (XV-S) ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XVII-S), gde je Q<3>–B(OH)2;gde je jedinjenje formule (XVII-S) poželjno prisutno u količini u opsegu od oko 0,5 do oko 2,0 molarna ekvivalenta, poželjnije u opsegu od oko 0,9 do oko 1,1 molarnih ekvivalenata;

u prisustvu odgovaranjuće odabranog paladijumskog katalizatora kao Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2i sličnih; u prisustvu odgovarajuće odabrane baze poput Na2CO3, K3PO4, i sličnih; u odgovarajućemo odabranom organskom rastvaraču kao što je DME i slični; poželjno, na temperaturi u opsegu od oko 60<o>C do oko 85<0>C; zarad dobijanje odgovarajuće jedinjenja formule (XVIII-S).

[0155] Alternativno, jedinjenje formule (XVI-S), gde je Q<2>bromo, hloro ili jodo, i slični, poželjno bromo; ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranim magnezijumskim reagensom kao što je Mg, izopropil MgCl, izopropil MgCl•LiCl, sek-butil MgCl•Li, di-(sek-butil)Mg, tri-(n-butil)MgLi, i sličnim; U odgovarajuće odabranom organskom rastvaraču kao što je THF, 2-metil-THF, dibutil etar, dietil etar, i sličnim; zarad dobijanja odgovarajućeg Gringardovog derivata, jedinjenja formule (XVII-S), gde je Q<3>odgovarajuća Gringard vrsta, bliže, odgovarajući MgBr, MgCl, MgI, ili odgovarajući LiCl adukt (MgBr•LiCl, MgCl•LiCl, Mgl•LiCl).

4

[0156] Jedinjenje formule (XVII-S) ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XV-S), takođe poznatim kao 2-bromotiofen, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodima, gde je jedinjenje formule (XVII-S) poželjno prisutno u količini u opsegu od oko 0,5 do oko 2,0 molarna ekvivalenta, poželjnije u količini u rangu od oko 0,9 do, od prililke 1,2 molarna ekvivalenta;

u prisustvu odgovarajuće odabranog Ni ili Pd katalizatora poput NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, Pd(OAc)2/dppp, i slični; u odgovarajuće odabranom organskom rastvaraču kao što je 2-metil-THF, THF, dibutiletar, dietiletar, i sličnim; poželjno na temperaturi u opsegu od oko 0<o>C do oko 60<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-S), takođe znano kao 2-(4-fluorofenil)tiofen. Poželjno, jedinjenje formule (XVIII-S) nije izolovano.

[0157] Kada, jedinjenje formule (XVII-S), gde je Q<3>MgBr, MgCl, MgI, ili odgovarajući LiCl adukt (bliže MgBr•LiCl, MgCl•LiCl or MgI•LiCl), ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XV-S), takođe znano kao 2-bromotiofen; gde je jedinjenje formule (XVII-S) prisutno u količini koje se kreće u granicama od oko 0,8 do oko 3,0 molarna ekvivalenta, poželjno u količini koja se kreće od oko 1,0 do oko 2,0 molarna ekvivalenta, još poželjnije u količini koja se kreće između oko 1,05 do oko 1,2 molarna ekvivalenta;

u prisustvu odgovarajućeg odabranog Pd ili Ni katalizatora, na primer Pd(OAc)2, paladiju(II)pivalat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(acetonitril)dihloropaladijum(II), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) – hloroform adukt, paladijum (II) hlorid, NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, NiCl2(PPh3)2, Ni(1,10-fenantrolin)2, NiCl2(1,10-fenantroline), i Ni(COD)2; gde je Pd(OAc)2poželjno prisutan u količini opsega od oko 0,0001 mol% do oko 10 mol% (bazirano na količini jedinjenja formule (XV-S)), poželjnije u količini opsega od oko 0,001 mol% do oko 1 mol%, još poželjnije, u količini opsega od oko 0,01 mol% do oko 0,1 mol%; opciono u prisustvu odgovarajuće odabranog liganda kao što je trimetilfosfin, trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, 2-(dicikloheksilfosfino-)2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil(Xpros), 2-(dicikloheksilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2’, 6’-di-i-propoksi-1,1’-bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi-1,1’-bifenil, butildi-1-adamantilfosfin, 2-(di-tbutilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino) bifenil, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferocenil]etildicikloheksilfosfin, 1,2,-bis(difenilfosfino) benzen (dppbenzen), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1.1’-binaftil (BINAP), bis(2-difenilfosfinofenil)etar (DPEphos), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Xantphos), dppb, dppe, dppf, dppp ili t-Bu3P•HBF4, poželjno dppf, dppp, t-Bu3P•HBF4, Xantphos, tricikloheksilfosfin, ili Xphos, još poželjnije dppp ili Xphos; gde je ligand poželjno prisutan u količini između oko 0,0001 mol% do oko 10 mol% (u odnosu na količinu jedinjenja formule (XV-S)), još poželjnije u količini između oko 0,001 mol% do oko 1 mol%, najpoželjnije u količini između oko 0,01 mol% do oko 0,1 mol%;

u odgovarajući odabranom rastvaraču kao što je THF, dimetoksietan, dietiletar, diizopropil etar, ciklopentil metil etar, t-butil metil etar, dioksan, ksilen, i toluen; na nižoj, sobnoj, ili povišenoj temperaturi, poželjno na temperaturi u rasponu od oko -20<o>C do oko 150<o>C, poželjnije na temperaturi u rangu od oko 30<o>C do oko 80<o>C, najpoželjnije na temperaturi u rasponu od oko 40<o>C do oko 60<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-S).

[0158] Poželjno, jedinjenje formule (XVII-S) se dodaje polako, na primer, brzinom gde je TOF ispod 12000, poželjno ispod 2000, u mešavinu jedinjenja formule (XV-S), katalizatora i liganda u odgovarajuće odabranom rastvaraču.

[0159] Jedinjenje formule (XVIII-S) ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XIX-S), gde je Q<0>bromo ili jodo, poželjno jodo, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, gde je jedinjenje formule (XVIII-S) poželjno prisutno u količini u opsegu od oko 0,5 do oko 2,0 molarnih ekvivalenata, poželjnije u količini u granicama između oko 0,9 do oko 1,1 molarnih ekvivalenata; u odgovarajuće odabranom rastvaraču poput dihormetana, hloroforma, i sličim; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XX-S). Poželjno, jedinjenje formule (XX-S) nije izolovana.

[0160] Jedinjenje formule (XX-S) ulazi u reakciju sa odgovarajući odabranim redukcionim agensom poput Et3SiH, tetrametildisiloksan, NaBH4i sličnim; u prisustvu Luisove kiseline kao što je BF3•Et2O, BF3•THF, AlCl3, ZnCl2, FeCl3, i sličnim; u odgovarajućem odabranom rastvaraču kao što je dihlormetan, hloroform, acetonitril, i slični, ili mešavini ovih; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (X-S).

[0161] Ovde su opisani procesi za pripremu jedinjenja formule (X-K) kao što je detaljnije skicirano u Shemi 5,ispod.

[0162] U skladu,jedinjenje formule (XV-S), takođe poznato kao 2-bromotiofen, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XVII-K), gde je Q<3>–B(OH)2, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, pod uslovima Suzukijevog kuplovanja, zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-K), takođe znanog kao 2-(4-fluorofenil)tiofen. Bliže, jedinjenje formule (XV-S) ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XVII-K), gde je Q<3>–B(OH)2;gde je jedinjenje formule (XVII-K) poželjno prisutno u količini u opsegu od oko 0,5 do oko 2,0 molarnih ekvivalenata, poželjnije u opsegu od oko 0,9 do oko 1,1 molarnih ekvivalenata;

u prisustvu odgovaranjuće odabranog paladijumskog katalizatora kao Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2i slična; u prisustvu odgovarajuće odabrane baze poput Na2CO3, K3PO4, i sličnih; u odgovarajućemo odabranom organskom rastvaraču kao što je DME i slični; poželjno, na temperaturi u opsegu od oko 60<o>C do oko 85<0>C; zarad dobijanje odgovarajuće jedinjenja formule (XVIII-K).

[0163] Alternativno, jedinjenje formule (XVI-K), gde je Q<2>bromo, hloro ili jodo, i slični, poželjno bromo; će ući u reakciju sa odgovarajuće odabranim magnezijumskim reagensom kao što je Mg, izopropil MgCl, izopril MgCl•LiCl, sek-butil MgCl•Li, di-(sek-butil)Mg, tri-(n-butil)MgLi, i sličnim; u odgovarajuće odabranom organskom rastvaraču kao što je THF, 2-metil-THF, dibutil etar, dietil etar, i slični; zarad dobijanja odgovarajućeg Gringard derivata, jedinjenja formule (XVII-K), gde je

4

Q<3>odgovarajuća Gringard vrsta, bliže, odgovarajući MgBr, MgCl, MgI, ili odgovarajući LiCl adukt (MgBr•LiCl, MgCl•LiCl, Mgl•LiCl).

[0164] Jedinjenje formule (XVII-K) zatim ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XV-S), takođe poznato kao 2-bromotiofen, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodima, gde je jedinjenje formule (XVII-K) poželjno prisutno u količini u opsegu od oko 0,5 do oko 2,0 molarnih ekvivalenata, poželjnije u količini u rasponu od oko 0,9 do, od prililke 1,2 molarnih ekvivalenata; u prisustvu odgovarajuće odabranog Ni ili Pd katalizatora poput NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, Pd(OAc)2/dppp, i sličnih; u odgovarajuće odabranom organskom rastvaraču kao što je 2-metil-THF, THF, dibutiletar, dietiletar, i sličnim; poželjno na temperaturi u granicama od oko 0<o>C do oko 60<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-K), takođe znanog kao 2-fluoro-5-(tiofen-2-il)piridin. Poželjno, jedinjenje formule (XVIII-K) nije izolovano.

[0165] Kada, jedinjenje formule (XVII-K), gde je Q<3>MgBr, MgCl, MgI, ili odgovarajući LiCl adukt (bliže MgBr•LiCl, MgCl•LiCl or MgI•LiCl), ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XV-K), takođe znanog kao 2-bromotiofen; gde je jedinjenje formule (XVII-K) prisutno u količini koje se kreće u granicama od oko 0,8 do oko 3,0 molarnih ekvivalenata, poželjno u količini koja se kreće od oko 1,0 do oko 2,0 molarnih ekvivalenata, poželjnije u količini koja se kreće između oko 1,05 do oko 1,2 molarnih ekvivalenata;

u prisustvu odgovarajuće odabranog Pd ili Ni katalizatora, na primer Pd(OAc)2, paladiju(II)pivalat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(acetonitril)dihloropaladijum(II), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) – hloroform adukt, paladijum (II) hlorid, NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, NiCl2(PPh3)2, Ni(1,10-fenantrolin)2, NiCl2(1,10-fenantrolin), i Ni(COD)2; gde je Pd(OAc)2poželjno prisutno u količini u opsegu od oko 0,0001 mol% do oko 10 mol% (bazirano na količini jedinjenja formule (XV-K)), poželjnije u količini opsega od oko 0,001 mol% do oko 1 mol%, još poželjnije, u količini u opsegu od oko 0,01 mol% do oko 01 mol%; opciono u prisustvu odgovarajuće odabranog liganda kao što je trimetilfosfin, trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, 2-(dicikloheksilfosfin-)2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil(Xpros), 2-(dicikloheksilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2’, 6’-di-i-propoksi-1,1’-bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi-1,1’-bifenil, butildi-1-adamantilfosfin, 2-(di-tbutilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino) bifenil, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferocenil]etildicikloheksilfosfin, 1,2,-bis(difenilfosfino)benzen (dppbenzen), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1.1’-binaftil (BINAP), bis(2-difenilfosfinofenil)etar (DPEphos), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Xantphos), dppb, dppe, dppf, dppp ili t-Bu3P•HBF4, poželjno dppf, dppp, t-Bu3P•HBF4, Xantphos, tricikloheksilfosfin, ili Xphos, još poželjnije dppp ili Xphos; gde je ligand poželjno prisutan u količini između oko 0,0001 mol% do oko 10 mol% (u odnosu na količinu jedinjenja formule (XV-S)), još poželjnije u količini između oko 0,001 mol% do oko 1 mol%, najpoželjnije u količini između oko 0,01 mol% do oko 0,1 mol%; u odgovarajući odabranom rastvaraču kao što je THF, dimetoksietan, dietiletar, diizopropil etar, ciklopentil metil etar, terbutil metil etar, dioksan, ksilen, i toluen; na nižoj, sobnoj, ili povišenoj temperaturi, poželjno na temperaturi u rangu od oko -20<o>C do oko 150<o>C, poželjnije na temperaturi ranga od oko 30<o>C do oko 80<o>C, najpoželjnije na temperaturi u rasponu od oko 40<o>C do oko 60<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-K).

[0166] Poželjno, jedinjenje formule (XVII-K) se dodaje polako, na primer, brzinom gde je TOF ispod 12000, poželjno ispod 2000, u mešavinu jedinjenja formule (XV-K), katalizatora i liganda u odgovarajuće odabranom rastvaraču.

[0167] Jedinjenje formule (XVIII-K) ulazi u reakciju sa jedinjenjem formule (XIX-K), gde je Q<0>bromo ili jodo, poželjno jodo, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, gde je jedinjenje formule (XVIII-K) poželjno prisutno u količini opsega između oko 0,5 do oko 2,0 molarnih ekvivalenata, poželjnije u količini u granicama između oko 0,9 i oko 1,1 molarnih ekvivalenat; u odgovarajuće odabranom rastvaraču poput dihormetana, hloroforma, i sličim; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XX-K). Poželjno, jedinjenje formule (XX-K) nije izolovana.

[0168] Jedinjenje formule (XX-K) ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranim redukcionim agensom poput Et3SiH, tetrametildisiloksan, NaBH4i sličnim; u prisustvu Luisove kiseline kao što je BF3•Et2O, BF3•THF, AlCl3, ZnCl2, FeCl3, i sličnim; u odgovarajuće odabranom rastvaraču kao što je dihlormetan, hloroform, acetonitril, i slični, ili mešavini ovih; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (X-K).

[0169] Prezentovan izum se odonosi na proces za pripremu jedinjenja formule (IA’) kao što je skicirano u Shemi 6, ispod.

4

�

[0170] U skladu sa time, odgovarajuće supstituisana jedinjenje formule (L), gde je X<0>odabran iz grupe koja se sastoji od Cl, Br, I i Cl•LiCl, poželjno Cl•LiCl, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim načinima, ili odgovarajuće supstituisana jedinjenje formule (LI), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim načinima, ulazi u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (LII), gde je R<1>tri-niži alkil silil, kao što je trimetilsilil, trietilsilil, i slično, poželjno, svako R<1>je isto i ono je trimetilsilil; u odgovarajuće odabranom rastvaraču (koji ne ometa reakciju) kao što je etar (kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, dimetoksietan, i slični), ugljovodonik (kao što je n-pentan, n-heksan, c-heksan, n-heptan, n-oktan, i slični), aromatični ugljovodonik (kao što je benzen, toluen, i slični) ili mešavini ovih rastvarača; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LIII). Vešt u tehnici će dalje prepoznati da reakcija može biti odigrana na sobnoj temperaturi ili na temperaturi nižoj od sobne temperature; mada reakcija ne mora biti odigrana na ekstremno niskoj temperaturi. Reakcija može biti odigrana, na primer, na temperaturi u opsegu od, -40<o>C do, 20<o>C; poželjno u opsegu od, -20<o>C do, 10<o>C.

[0171] Jedinjenje formule (LIII) ulazi u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim alkoholom formule (LIV), kao što je niži-alkil alkohol koji ne ometa reakciju, kao što je metanol, etanol, n-propanol, ipropanol, n-butanol, i slični, dok je R<2>odgovarajući niži alkil, poželjno R<2>je metil, etil, ili izopropil; u prisustvu odgovarajuće izabrane kiseline poput neorganske kiseline poput, hlorovodonične kiseline, azotne kiselina, sumporne kiselina, i sličnih, ili organske kiseline poput, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, i sličnih; bez rastvaračaili u odgovarajuće odabranom rastvaraču (koji ne ometa tok reakcije) kao što je ugljovodonik (kao što je n-pentan, n-heksan, c-heksan, n-heptan, i slični), i aromatični ugljovodonik (kao što je benzen, toluen, i slični), etar (poput dietiletra, tetrahidrofurana, i sličnih), halogenovani ugljovodonik (poput dihlormetana, ugljenik tetrahlorida, i sličnih), estra ( poput etil acetata, metil acetata, i sličnih), ketona (poput acetona, 2-butanona, i sličnih), acetonitrila, ili mešavini ovih rastvarača; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LV).

[0172] Vešt u tehnici će uvideti da se reakcija može odigrati na nižoj, sobnoj, ili povišenoj temperaturi. Poželjno, reakcija može biti odigrana na temperaturi u opsegu od, -20<o>C do, 40<o>C, još poželjnije u opsegu od, -20<o>C do, 10<o>C.

[0173] U realizaciji ovog izuma, alkohol formule (LIV) je metanol ili etanol, i kiselina je organska kiselina poput p-toluensulfonske kiselina, metansulfonske ili trifluorosirćetne kiseline. U drugom ostvarenju ovog izuma, alkohol formule (LIV) je korišćen kao rastvarač, time izostavljajući potrebu za rastvaračem.

[0174] Jedinjenje formule (LV) je zaštićeno u skladu sa poznatim metodama, zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LVI), gde je svaki R<3>odogovarajuća kiseonik zaštitna grupa, poželjno svaki R<3>je isti i svaki je acetil. Zaštita se može izvesti konvencionalnim metodama dobro poznatim onome koji je vešt u tehnici. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovih upotreba, pogledati T. W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999. Reakcija zaštite se može odigrati na nižoj temperaturi, sobnoj, ili povišenoj temperaturi. Poželjno, reakcija se odvija na temperaturi u opsegu od, -10<o>C do, 100<o>C, još poželjnije u opsegu od, 5<o>C do, 35<o>C.

[0175] Poželjno, zaštitna grupa za kiseonik je odabrana iz grupe konvencionalno korišćenih zaštitnih grupa za kiseonik. Odgovarajući primeri zaštitnih grupa za kiseonik uključuju alkanoil (kao što su acetil, i slični), arilalkil (kao što su benzoil, tolil, anisil, i slični), alkilsilil (kao što sutrimetilsilil, t-butildimetilsilil, trietilsilil, i slični). Dalje, zaštitne grupe za kiseonik mogu formirati acetal ili sililacetal zajedno sa susednom hidroksilnom grupom (grupama). Primeri takvih zaštitnih grupa uključuju alkilidene kao što su izopropiliden, s-butiliden, benziliden, ili dialkilsililen kao što je di-terbutilsililen.

[0176] Jedinjenje formule (LVI) je redukovano, u skladu sa poznatim metodama, bez rastvarača ili u odgovarajuće odabranom rastvaraču; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LVII). Vešt u tehnici će dalje prepoznati da reakcija može biti odigrana na nižoj, sobnoj, ili povišenoj temperaturi. Poželjno, redukcija će biti odigrana na temperaturi u opsegu od, -40<o>C do, 40<o>C, još poželjnije u opsegu od, 0<o>C do, 25<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LVII).

[0177] Na primer, jedinjenje formule (LVI) može biti redukovano reakcijom sa odgovarajuće odabranim silanskil reagensom kao što je tri-niži alkilsilan (poput trietilsilan, triizopropilsilan, i slični) ili polialkil silan (kao što je poli(metilhidrosiloksan), i slični); u prisustvu odgovarajuće izabrane kiseline, kao što je odgovarajuće izabrana Luisova kiselina (kao što je boran trifluorid dietil etar kompleks, aluminuum hlorid, titanijum tetrahlorid, i slični), ili u odgovarajuće odabranoj

4

organskoj kiselini (kao što je trifluorosirćetna kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, i slične); u odgovarajuće odabranom rastvaraču kao što je acetonitril, dihlormetan, mešavina acetronitrila i dihlormetana, i slični.

[0178] Alternativno, jedinjenje formule (LVI) može biti redukovano u reakciji sa odgovarajuće odabranim bornanskim reagensom poput odgovarajuće odabranog boranskog kompleksa (kao što je boran-tetrahidrofuran, piridin-boran, broran dimetilsulfid, t-butilamin-boran, boran-morfolin, i slični), ili odgovarajuće odabrani borohidrid (kao što je natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, i slični); u prisustvu odgovarajuće odabrane kiseline, kao što je odgovarajuće odabrana Luisova kiselina (poput boran trifluorid dietil etar kompleksa, aluminium hlorida, titanijum tetrahlorida, i sličnih), ili odgovarajuće odabranih ogranskih kiselina (poput trifluorosirćetne kiseline, trifluorometansulfonska kiseline, metansulfonska kiselina, i sličnih); bez rastvarača ili u odgovarajuće odabranom rastvaraču kao što je star kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, i slični.

[0179] Alternativno, jedinjenje formule (LVI) može biti redukovano u katalizovanoj redukciji, koristeći odgovarajuć e odabrani paladijumski katalizator, poput paladijum- ugljenika, paladijum hidroksida, i sličnih; u atmosferi vodonika ili u prisustvu odgovarajuće odabranog reducionog agensa (kao što je amonijum formijat, mravlja kiselina, i slični); u odgovarajuče odabranom rastvaraču poput karboksilne kiseline (kao štoi je sirćetna kiselina i slične), alkoholu (poput metanola, etanola i sličnih); ili u estru ( kao što je etil acetat, i slični).

[0180] Poželjno, jedinjenje formule (LVI) je redukovano u reakciji sa odgovarajuće odabranim silanskim reagensom, još poželjnije trietilsilanom; u prisustvu odgovarajuće odabrane kiseline, poželjnije Luisove kiseline, još poželjnije, boran trifulorid eterat; u odgovarajuće odabranom rastvaraču, još poželjnije u acetonitrilu.

[0181] Sajedinjenja formule (LVI) jeuklonjena zaštita u skladu sa poznatim metodama, zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (IA’). Bliže, jedinjenje formule (LVI) ulazi u reakciju da bi se uklonila zaštitna grupa za kiseonik, redukcijom, hidrolizom, tretmanom kiseline ii tretmanom fluora. Vešt u tehnici će prepoznati da deprotekciona reakcija može biti odigrana na nižoj, sobnoj, ili povišenoj temperaturi. Poželjno, deprotekciona reakcija je izvedena na temperaturi u opsegu od, -20<o>C to, 150<o>C, još poželjnije u opsegu od, 20<o>C do, 50<o>C.

[0182] U još jednom primeru, jedinjenju formule (LVI) se uklanja zaštita reakcijom sa odgovarajuće odabranom bazom; kao što je hidroksidi alkalni metala (kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, i slični), ili alkoksid alkalnog metala (kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid, i slični); u odgovarajuće odabranom rastvaraču kao što je etar (kao što je tetrahidrofuran, dioksan, i slični), alkoholu (kao što je metanol, etanol, i slični), vodi, ili mešavini ovih rastvarača.

[0183] U još jednom primeru, jedinjenju formule (LVI) se uklanja zaštita reakcijom sa odgovarajuće odabranom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, i sličnim; u odgovarajuće odabranom rastvaraču kao što je alkohol kao što je metanol, etanol, i slični.

[0184] U još jednom primeru, jedinjenju formule (LVI) se uklanja zaštitna grupa reakcijom sa odgovarajuće odabranim floridnim reagensom kao što je hidrogen fluorid, hidrogen fluorid-piridin, tetrabutilamonijum fluorid, i sličnim; u odgovarajuće odabranom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, alkohol kao što je metanol, ili etanol, acetonitrilu, ili u etru kao što je tetrahidrofuran.

[0185] U realizaciji prikazanog izuma, R<3>zaštitne grupejedinjenja (LVI) su svaka benzil. Dok kod jedinjenja formule (LVI), svaka zaštitna grupa je benzil, jedinjenju formule (LVI) se uklanja zaštita kroz (a) katalitičku redukciju koristeći odgovarajuće odabrani metalni katalizator (kao što je ugljenik-paladijum, paladijum hidroksid, oksid platine, ugljenik-rodijum, i slični) u atmosferi vodonika u odgovarajuče odabranom rastvaraču (kao što je sirćetna kiselina, metanol, etanol, etil acetat, i slični); (b) u reakciji sa odgovarajuće odabranim dealkilacionim agensom poput boran tribromida, boran trihlorida, boran trihlorid • dimetilsulfid kompleksa, ili jodtrimetilsilana u odgovarajućem rastvaraču (poput acetonitrila, dihlormetana, i sličnih); ili putem (b) reakcije sa odgovarajuće odabranim nižim alkiltiolom kao što je etantiol u prisustvu odgovarajuće odabrane Luisove kiseline (kao što je boran trifluorid dietiletar kompleks, i sličnim) u odgovarajuće odabranom rastvaraču (kao što je dihlormetan, i slični).

[0186] U realizaciji prezentovanog izuma, R<1>je trimetilsilil, R<2>je metil, etil, ili izopropil, i R<3>je acetil.

[0187] Jedinjenja formule (L) su poznata jedinjenja ili jedinjenja dobijena u skladu sa poznatim metodama. U primeru, jedinjenja formule (L) mogu biti dobijena na način kao što je skicirano u Shemi 7 ispod.

4

[0188] U skladu sa time, odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule (LX), gde je X<a>bromo ili jodo, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranim alikmagnezijum halidom, kao što je alikmagnezijum hlorid kao što je metilmagnezijum hlorid, i-propilmagnezijum hlorid, s-butilmagneziujm hlorid, i slična; alkilmagnezijum bromid kao što je metilmagnezijum bromid, i-propilmagnezijum bromid, sbutilmagnezijum bromid, i slični; ili alkilmagnezijum jodid kao što je metilmagnezijum jodid, ipropilmagnezijum jodid, s-butilmagnezijum jodid, i slični;

ili sa odgovarajuće odabranim alkilmagenzijum hlorid / litijum hlorid reagensom kao što je ipropilmagnezijum hlorid / litijum hlorid, s-butilmagnezijum hlorid / litijum hlorid, i slični; dok je je i-propil magnezijum hlorid / litijum hlorid korišćen za pripremu jedinjenja formule (L) gde je X<0>Cl•LiCl; dok je je i-propilmagnezijum hlorid / litijum hlorid poželjno prisutan u opsegu od oko 0,95 do oko 1,6 molarnih ekvivalenata, još poželjnije u količini u granicama od oko 1,05 do oko 1,10 molarnih ekvivalenata;

u odgovarajuće odabranom rastvaraču (koji ne ometa tok reakcije) kao što je odgovarajuće odabrani etar kao što je tetrahidrofuran, dietiletar, i slični, zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (L).

[0189] Vešt u tehnici će prepoznati da jedinjenje formule (LX) može ući u reakciju zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (L) na nižoj, sobnoj, ili povišenoj temperaturi. Poželjno, reakcija treba se odigrava na temperaturi u opsegu od oko -20<o>C do oko 40<o>C, poželjno u rasponu od oko -10<o>C do oko 10<o>C.

[0190] Jedinjenja formule (LI) su poznata jedinjenja ili jedinjenja dobijena u skladu sa poznatim metodama. U primeru, jedinjenje formule (LI) se može dobiti po nacrtu prikazanom u Shemi 8, ispod.

[0191] U skladu sa time, odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule (LX), gde je X<a>bromo ili jodo, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranim dialkilmagnezijum / litijum hloridom kao što je di(i-propil)magnezijum hlorid / litijum hlorid, di(s-butil)magnezijum hlorid /litijum hlorid, i sličnim; u odgovarajuće odabranom rastvaraču;

Vešt u tehnici će prepoznati da jedinjenja formule (L) i jedinjenja formule (LI), dobijena kao što je prethodno opisano mogu biti korišćena bez daljeg prečišćavanja.

[0192] Jedinjenja formule (LX) su poznata jedinjenja ili jedinjenja dobijena u skladu sa poznatim načinima pripreme. U primeru, jedinjenja formule (LX) mogu biti pripremljena kao što je skicirano u Shemi 9, ispod.

[0193] U skladu sa time, odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule (LXI), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, ulazi u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (LXII), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, uz acilacione uslove, zarad dobijanja odgovarajuće jedinjenja formule (LXIII)

[0194] U realizaciji, jedinjenje formule (LXI) ulazi u reakciju sa odgovarajuće odabranim halogenacionim reagensom kao što je tionil hlorid, oksalil hlorid, i sličnim; opciono u prisustvu katalizatorske količine odgovarajuće odabranog aktivatora (kao što je dimetilformamid, i slični); bez rastvarača ili u odgovarajuće odabranom rastvaraču kao što je odgovarajuće odabrani halogenovani ugljovodonik kao što je dihlormetan, hlorbenzen, ugljenik tetrahlorid, i slični; na nižoj, sobnoj ili povišenoj temperaturi, na primer, na temperaturi u opsegu od oko 0<o>C do oko, 50<o>C; praćeno reakcijom sa jedinjenjem formule (LXIII).

[0195] U još jednoj realizaciji, jedinjenje formule (LXI) ulazi u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem formule (LXII); u prisustvu odgovarajuće odabrane Luisove kiseline kao što je AlCl3, TiCl4, FeCl3, i sličnim, u skladu sa poznatom Fridel-Kraftsovom acilacionom metodom; u odgovarajuće odabranom rastvaraču; kao što je ugljovodonik (kao što je n-pentan; n-heksan; cheksan, n-heptan, i slični), etri (kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, i slični), halogenovani ugljovodonici (kao što je dihlormetan, ugljenik tetrahlorid, i slični), estri (kao što je etil acetat, metil acetat, i slični) ili u mešavini ovih rastvarača; na nižoj, sobnoj ili povišenoj temperaturi, poželjno na temperaturi u opsegu od oko 0<o>C do oko 50<o>C.

[0196] Jedinjenje formule (LXIII) redukovano u reakciji sa odgovarajuće odabranim redukcionim agensom; u skladu sa poznatim metodama, zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LXa).

[0197] Jedinjenje formule (LXIII) može biti redukovano u reakciji sa odgovarajuće odabranim silanskim reagensom poput tri-nižih alkilsilana (kao što je trietilsilan, triizopropilsilan, i slični) ili polialkil silana (kao što je poli(metilhidrosiloksan), i sličnim); u prisustvu odgovarajuće odabrane kiseline, kao što je odgovarajuće odabrana Luisova kiselina (poput boran trifluorid dietil etar kompleksa, aluminijum hlorida, titanijum tetrahlorida, i sličnim), ili odgovarajuće odabranim organskim kiselinama (kao što je trifluorosirćetna kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, i slične); u odgovarajuće odabranom rastvaraču poput acetonitrila, dihlormetana, mešavini acetonitrila i dihlormetana, i sličnim.

[0198] Alternativno, jedinjenje formule (LXIII) može biti redukovano u reakciji sa odgovarajuće odabranim boranskim reagensom kao što je odgovarajuće odabrani boranski kompleks (poput borantetrahidrofurana, pridin-borana, boran dimetilsulfida, i t-butilamin-borana, boran-morfolina, i sličnih), ili odgovarajuće odabrani borhidrid (kao što je natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, i slični); u prisustvu odgovarajuće odabrane kiseline, kao što je odgovarajuće odabrana Luisova kiselina (kao što je boran trifluorid dietil etar kompleks, aluminijum hlorid, titanijum tetrahlorid, i slične) ili odgovarajući odabrane organske kiseline (poput trifluorosirćetne kiseline, trifluorometansulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, i slične); bez rastvarača ili u odgovarajućem rastvaraču poput etra kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, i slični.

[0199] Alternativno, jedinjenje formule (LXIII) može biti redukovano u katalizovanoj reakciji, koristeći odgovarajuće odabrani paladijumski katalizator, poput paladijum-ugljenika, paladijum hidroksida, i sličnih; u atmosferi vodonika ili u prisustvu odgovarajuće odabranog reducionog agensa (kao što je amonijum formijat, mravlja kiselina, i slični); u odgovarajuće odabranom rastvaraču poput karboksilne kiseline (kao što je sirćetna kiselina), i slične, alkoholu (poput metanola, etanola

1

i sličnih); ili estru ( kao što je etil acetat, i slični).

[0200] Jedinjenje formule (LXa) može dalje,opciono ući u reakciju sa odgovarajuće izabranim agensom za jodiranje poput jodida alkalnih metala kao što je natrijum jodid, kalijum jodid, i slični; u prisustvu katalitičke količine bakar (I) jodida, u odgovarajuće odabranom rastvaraču kao što je halogenovani ugljovodonik kao što je dihlormetan, hlorbenzen, ugljenik tetrahlorid, i slični; na sobnoj temperaturi ili na povišenoj temperaturi, na primer, na temperaturi u rasponu od oko 50<o>C do oko 150<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LXb).

(Videti za primer, Klapars, A., et al., "Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction", J. Am. Chem. Soc., (2002), 124(50), pp14844-14845).

[0201] Jedinjenjenja formule (LXII) su poznata jedinjenja ili jedinjenja dobijena poznatim metodama . Na primeru, jedinjenja formule (LXII) mogu biti pripremljena kao što je skicirano na Shemi 10, ispod.

[0202] U skladu sa time, 2-bromotiofen, poznato jedinjenje, ulazi u reakciju sa odgovarajuće supstituisanim jedinjenjem forumule (LXIV), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama;

u prisustvu odgovarajuće odabranog paladijumskog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), paladijum(II)acetat, bis(acetonitrile)dihloropaladijum(II), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorfaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom, tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum(0)-hloroform adukt, paladijum(II) hlorid, i slični; u prisustvu odgovarajuće odabrane baze poput karbonata alkalnih metala (kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, I slični), fosfata alkalnih metala (kao što je kalijum fosfat trobazni, natrijum fosfat, natrijum hidrogenfosfat, I slični), organske baze (kao što je N,N-diizopropiletilamin, I slične) ili fluorida alkalnih metala (kao što je cezijum fluorid, kalijum fluorid, i slični); opciono u prisustvu odgovarajuće odabranog liganda poput tricikloheksilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, I sličnih; opciono u prisustvu odgovarajuće odabranog aditiva poput bakar(I) jodida, i sličnih;

u odgovarajuće odabranom rastvaraču poput aromatičnog ugljovodonika (kao što je benzen, toluen, i slično), etra (kao što je tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, 1,4-dioksan, I slično), amida (kao što je dimetilformamid, dimetilacetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidon, N-metilpirolidon, I slični), alkohola (kao što je methanol, etil alcohol, 2-propanol, i slično), vode, ili mešavini ovih rastvarača; na sobnoj temperaturi ili na povišenoj temperature, na primer, na temperaturi u opsegu od oko 25<o>C do oko 150<o>C, poželjno u rasponu od oko 80<o>C do oko 150<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (LXII).

[0203] Vešt u tehnici će prepoznati da su dodatna polazna jedinjenja i / ili reagensi komercijalno dostupni ili se mogu lako pripremiti u skladu sa konvencionalnim metodama dobro poznatim onome ko je vest u tehnici.

[0204] Ovde su opisani farmaceutske sastavi koji sadrže jedinjenje dobijeno u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih procesa sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Farmaceutsi sastavi koji sadrži jedno ili više jedinjenja pripremljenih procesom prema izumu, opisanih kao aktivna supstanca mogu biti pripremljeni direktnim mešanjem jednog jedinjenja ili jedinjenja sa farmaceutskim nosačem u skladu sa konvencionalnim postupcima magistralne farmaceutske izrade. Nosač može biti širokog opsega oblika u zavisnosti od željenog puta primene (e.g. oralno, parenteralno). Zato za tečne oralne preparate kao što su suspenzije, eliksiri ili rastvori, odgovarajući nosači i aditivi uključuju vodu, glikol, ulja, alkohol, korigense ukusa, konzervanse, stabilizatore, korigense boje, i slično; za čvrste oralne preparate, kao što su praškovi, kapsule i tablete, odgovarajući nosači i aditivi uključuju skrobove, šećere, diluense, sredstva za granuliranje, lubrikante, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje i slične. Čvrsti oralni preparati takođe mogu biti obloženi supstancama kao što su šećeri, ili biti enterički-obloženi kako bi modulirali glavno mesto absorbcije. Za parenteralnu primenu, nosač će se najčešće sastojati od sterilne vode i ostali sastojci se mogu dodati da povećaju rastvorljivost ili konzerviranje.

2

Injektibilne suspenzije ili rastvori mogu takođe biti pripremljeni koristeći se vodenim nosačima uz odgovarajuće aditive.

[0205] Kako bi se napravili farmaceutski preparati, jedno ili više jedinjenja dobijenih postupkom prema prezentovanom izumu je kao aktivna supstanca direktno izmešana sa farmaceutskim nosačem u skladu sa konvencionalnim tehnikama magistralne farmaceutske izrade, gde nosač može biti širokog opsega oblika u zavisnosti od željenog načina primene, e.g. oralno ili parenteralno kao na primer intramuskularno. Kod pripreme sastava oralnog doznog oblika, bilo koji od običnih farmaceutskih mediuma mogu biti korišćeni. Zato, za tečne oralne preparate, kao što su na primer, suspenzije, eliksiri ili rastvori, odgovarajući nosači i aditivi uključuju vodu, glikol, ulja, alkohole, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse, sredstava za bojenje i slično; za čvrste oralne preparate kao što su, na primer, praškovi, kapsule, kaplete, meke gel kapsule i tablete, odgovarajući nosači i aditivi uključuju skrobove, šećere, diluense, sredstva za granuliranje, lubrikante, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje i slično. Zbog njihove lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najprigodniji oralni dozni oblik, u kojem slučaju su nosači čvrstih farmaceutskih oblika svakako upotrebljivani. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene šećernom ili enteričkom oblogom standardnim tehnikama. Za parenteralne preparate, nosači će se najčešće sastojati od sterilne vode, mada ostali sastojci, na primer, u svrhu poboljšavanja rastvorljivosti ili konzerviranje, mogu biti uključeni.Injektibilne suspenzije takođe mogu biti pravljenje, u kojem slučaju odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično mogu biti upotrebljivani. Farmaceutski sastavi spomenuti ovde će sadržati, po doznoj jedinici, e.g. tableti, kapsuli, prašku, injekciji, kašici i slično, količinu aktivne supstance potrebne da dostavi efektivnu dozu kao što je prethodno opisano. Farmaceutski sastavi spomenuti ovde mogu sadržati, po doznoj jedinici, e.g., tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kašici i slično, od oko 0,01 do oko 1000 mg ili bilo koju količinu u tom opsegu, i mogu biti primenjeni u dozi od, počevši od oko 0,01 do oko 300mg/kg/dan, ili u bilo kojoj količini ili opsegu unutar, poželjno od oko 0,1 do oko 50 mg/kg/dan, ili u bilo kojoj količini u tom opsegu. Doze, međutim, mogu varirati u skladu sa potrebama pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se tretira i od jedinjenja koje se koristi. Upotreba bilo dnevne primene ili post-periodičnog doziranja može biti korišćena.

[0206] Poželjno ovi sastavi su u jedinično doznim oblicima od onih poput tableta, pilula, kapsula, praškova, granula, sterilnih parenteralnih rastvora ili suspenzija, doziranih aerosolova ili tečnih sprejeva, kapi, ampula, autoinjekcionih sistema ili supozitorija; za oralnu parenteralnu, intranazalnu, sublingvalnu ilirektalnu primenu, ili za primenu putem inhalacije ili insuflacije.

Alternativno, sastavi mogu biti u formi prigodnoj za nedeljnu ili mesečnu primenu; na primer, nerastvorne soli aktivne supstance, kao što je so dekanoata, mogu biti usvojeni da obezbede depo preparate za intramuskularne injekcije. Za pripremu čvrstih sastava kao što su tablete, glavna aktivna supstanca je pomešana sa farmaceutskim nosašem, e.g. koncencionalni tabletni sastojci kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume, i ostali farmaceutski diluenti, e.g. voda, da bi se formirali čvrsti preformulacioni sastavi koji sadrže homogene mešavine jedinjenja ovog izuma, ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Kada se govori o ovim preformulacionim sastavima kao homogenim, misli se da je aktivna supstanca dispergovana jednako kroz sastav kako da se sastav može spremno podeliti na jednako efektivne dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Čvrsti preformulacioni sastavi su onda podeljeni u jedinično dozne oblike prethodno opisanog tipa tako da sadrže od 0,1 do oko 500mg aktivne supstance predstavljenog izuma. Tablete ili pilule novog sastava mogu biti obložene ili drugačije formulisane takoda obezbede dozni oblik sa prednošću produženog dejstva. Na primer, tablete ili pilule mogu sadržati unutrašnju doznu i spoljašnju doznu komponentu, gde bi druga bila u obliku koverte nad prvom. Dve komponente mogu biti odvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dizentegraciji u želudcu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da netaknuta prođe u duodenum ili da bude odloženog dejstva. Različitost materijala može biti u upotrebi za takve enterične slojeve ili oblaganja, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline sa materijalima poput šelaka, cetil alkohola i celuloza acetata.

[0207] Tečni oblici u koje novi sastavi mogu biti inkorporirani za primenu oralnim putem ili injekcionim putem uključuju, vodene rastvore, odgovarajući aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane suspenzije sa jesitivim uljima poput ulja pamukovih semenki, susamovog ulja, kokosovog ulja ili ulja kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutskedobavljače. Odgovarajući disperzioni ili suspenzioni agensi za vodene suspenzije, uključuju sintetičke i prirodne gume poput tragakanta, akacije, alginata, dekstrana, natrijum karboksimetilceluloze, metilceluloze, polivinilpirolidona i želatina.

[0208] Opisane metode za tretman mogu takođe biti ostvarene koršćenjem ovde opisanih farmaceutskih sastava koji se sastoje od bilo kojih jedinjenja definisanih ovde i farmaceutski prihvatljivog nosača. Farmaceutski sastav može da sadrži između oko 0,01 mg do oko 1000 mg supstance, ili bilo koju količinu unutar ovog opsega; poželjno od prilke 10 do 500 mg, ili bilo koje količine ili opsega unutar, supstance, i može biti konstituisan u bilo koji oblik odgovarajući za odabrani način primene. Nosači uključuju obavezne i inertne farmaceutske ekscipijense, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sredstva za vezivanje, sredstva za suspendovanje, lubrikante, sredstva za korekciju ukusa, zaslađivače, konzervanse, boje i sredstva za oblaganje. Sastavi odgovarajući za oralnu primenu uključuju čvrste oblike, kao što su pilule, tablete, kaplete, kapsule (uključujući formulacije za momentalno oslobađanje, odloženo oslobađanje i produženo oslobađanje), granule, i praškove i tečne oblike, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, emulzije, i suspenzije. Oblici korisni kod parenteralnih puteva primene uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije.

[0209] Prednost je, jedinjenja pripremljena procesima prezentovanog izuma mogu se primenjivati u jednoj dnevnoj dozi, ili totalna dnevna doza može biti primenjena u podeljenoj dozi od dve, tri ili četiri doze na dan. Dalje, jedinejnja pripremljena procesima prezentovanom izuma mogu biti primenjene u intranazalnom obliku putem topikalne upotrebe odgovarajućih intranazalnih nosača, ili putem transdermalnih flastera dobro poznati onima sa običnim sposobnostima u toj tehnici. Da bi se primenili u obliku transdermalnih sistema dostave, dozna primena mora biti, naravno, kontinuirana pre nego interminentna tokom dozog režima.

[0210] Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna supstanca leka može biti kobinovana sa oralnim, ne-toksičnim farmaceutksi prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično. Takođe, kada je to željeno ili neophodno, odgovarajuća vezivna sredstva; lubrikanti, sredstva za raspadanje i sredstva za bojenje takođe mogu biti inkorporirani u smešu. Odgovarajuća sredstva za vezivanje uključuju, bez ograničavanja, skrob, želatin, prirodne šećere poput glukoze ili beta-laktoze, kukuruznih zaslađivača, prirodnih ili sintetičkih guma poput akacije, tragakant ili natrijum oleata, natrijum stearata, magnezijum stearata, natrijum benzoata, natrijum acetata, natrijum hlorida i sličnih. Sredstva za raspadanje uključuju, ne ograničavajući se na, skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantin gumu i slično.

[0211] Tečni oblici u odgovarajuće aromatizovanim sredstvima za vezivanje ili dispergovanje kao što su sintetičke ili prirodne gume, na primer, tragakant, akacija, metilceluloz i slično. Za parenteralnu primenu, sterilne suspenzije i rastvori su željeni. Izotonični preparati koji generalno sadrže odgovarajuće konzervanse su korišćeni kada je intravenozna primena željena.

[0212] Da bi se pripremio farmaceutski sastav jedinjenje dobijeno u skladu sa bilo kojim od procesa ovde opisanih kao aktivno jedinjenje je direktno izmešano sa farmaceutskim nosačem u skladu sa konvencionalnim tehnikama magistralne farmaceutske izrade, koji nosač može biti u velikom rasponu različitih formi u zavisnosti od forme preparata željenog za primenu (e.g. oralna ili parenteralna). Odgovarajući farmaceutski nosači su dobro poznati u tehnici. Opisi nekih od tih farmaceutksi prihvatljivih nosača mogu se naći u Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenom od strane American Pharmaceutical Association i Pharmaceutical Society of Great Britain.

[0213] Metodi za formulaciju farmaceutskih sastava su opisani u bezbroj publikacija kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.

[0214] Jedinjenja pripremljena procesom prema izumu mogu biti primenjene u bilo kojem od gorepomenutih sastava i u skladu sa doznim režimom utvrđenim u tehnici kada god je potreban tretman poremećaja kao što je ovde opisano.

[0215] Optimalno doziranje koje treba biti primenjivano može odmah biti utvrđeno od strane veštog u tehnici, i variraće sa specifičnom supstancom koja se koristi, putem primene, jačinom preparata, putem primene, i pogoršanjem stanja bolesti. Dodatno, faktori udruženi sa odrednicama pacijenta na terapiji, uključujući starost pacijenta, telesnu težinu, način ishrane i vreme primene, će rezultirati u potrebi za korigovanje doze.

[0216] Vešt u tehnici će prihvatiti da su, i in vivo i in vitro ispitivanja koja koriste odgovarajući, poznati i generalno prihvaćeni ćelijski i / ili animalni model prediktivna za sposobnost testiranog jedinjenja da tretira i ili spreči dati poremećaj.

[0217] Vešt u tehnici će dalje prihvatiti da klinička ispitivanja na ljudima uključujući prvi put-učoveku, dozno rangiranje i studije efikasnosti, sa zdravim pacijentima i / ili onim koji boluju od ovog poremećaja, mogu biti kompletirana u skladu sa metodima dobro poznatim onome koji je vešt u tehnici.

[0218] Sledeći Primeri su dati da pomognu u razumevanju izuma, i nisu namenjeni i ne trebaju biti

4

protumačeni da ograniče na bilo koji način izum koji je predstavljen u patentnom zahtevu koji sledi ovde.

[0219] U Primerima koji slede, neki proizvodi sinteza su navedeni kao da su izolovani kao rezidue. Biće jasno onome sa običnim sposobnostima u tehnici da izraz „rezidua“ ne ograničava fizičko stanje u kojem je proizvod izolovan i može da uključi, na primer, čvrsti oblik, ulje, penu, gumu, sirup ili slično. Ukoliko nije drugačine naznačeno, identitet i / ili čistoća produkata pripremljenih u Primerima 1 do 6 su određeni putem HPLC-a.

Primer 1: 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidroksi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estar sirćetnekiseline

[0220]

KORAK A: Priprema Grignardovog Reagensa

[0221] 2-(4-Fluoro-fenil)-5-(5-jodo-2-metil-benzil)-tiofen (122,48g, 0,3 mol) je mešan u toluenu (0,75 L/mol)na sobnoj temperaturi, onda ohlađen do -10°C. Dobijenoj mešavini je onda dodata, levkom za dodavanje, pod argonom,tokom oko 45 minuta na -5°C do -7°C, sek-butil MgCl•LiCl (ca.

15% u THF; 269,70 g, 0,36 mol) i dobijeni tamno zeleni rastvor je mešan oko 1 sat na, između -5°C i 0°C.

KORAK B:

[0222] 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-okso-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estar sirćetnekiseline (ca 50% u toluenu, 0,39 mol)je razblažen sa THF (0,25 L/mol) i rezultujuća mešavina je ohlađena do -35°C. U mešavinu je onda dodata, putem šprica / levka za dodavanje, pod argonom, u roku od oko 1 sata na manje od oko - 35°C, rastvor pripremljen u KORAK-u A iznad. Posle 15 minuta mešanja na- 35°C, mešavina sirćetne kiseline (23 ml) i vode (225 mL) je dodata tokom oko5 minuta.

Rezultujućoj mešavini je onda dopušteno da se ugreje na 25°C. Slojevi dobijene dvofazne mešavine su razdvojeni, i gornji organski sloj je dva puta ispran vodom (100 mL). Organski sloj je onda koncentrovan destilacijom rastvarača zarad dobijanja rezidue. Rezidui je onda dodat acetonitril (420 mL) i rezultujuća mešavina je isprana metilcikloheksanom (300 mL). Rezultujuća mešavina sastojala se od dva organska sloja koja su se brzo razdvojila. Acetonitrilni rastvor, koji sadrži jedinjenje o kome je reč je onda upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja ili izolacije jedinjenja o kome je reč.

Primer 2: 3(R),4(R),5(S)-triacetoksi-6(S)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-tetrahidro-piran-2(R)-ilmethil estar sirćetne kiseline

[0223]

[0224] Trietilsilan (87,2 g, 0,75 mol) je dodat u acetonitrilni rastvor koji sadrži 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hydroksi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estar sirćetne kiseline (pripremljen kao u Primeru 1 iznad, 0,30 mol) i dobijeni braonkasti rastvor je ohlađen do2°C. Boran trifluorid eterat (46,84 g, 0,33 mol) je onda dodat u rasponu od 30 minuta, putem šprica, i dobijena mešavina je mešana u vodenom kupatilu sa ledenom vodom oko 1 sat. Dobijenoj mešavini je onda dodat 10% w/w vodeni rastor Na2CO3(330 ml), putem levka za dodavanje u rasponu od,od prilke20 minuta. Dobijena mešavina je onda zagrejana dok se potpuno rastvaranja nije uočilo na oko45°C. Slojevi dobijene troslojne mešavine su razdvojeni, srednjem organskom sloju je dopušteno da se ohladi do sobne temperature, uz mešanje od 16 sati, tokom kog vremena se primetila kristalizacija. Dobijena mešavina je onda ohlađena u ledenom kupatilu do 2°C i mešana još dodatna 4 sata. Talog je filtriran, jednom ispran metanolom(75 mL) i onda drugi put metanolom (30 mL). Dobijeni beličasti talog je onda osušen na 50°C, u vakumu zarad dobijanja naslovljenog jedinjenja.

Primer 3: 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidroksitetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estar sirćetne kiseline

[0225]

Korak A: Priprema Grignardovog Reagensa

[0226] 2-(4-Fluoro-fenil)-5-(5-jodo-2-metil-benzil)-tiofen (204,14g, 0,5 mol) je gusto dispergovan u toluenu (0,3L/mol)na sobnoj temperaturi i dobijena mešavina je ohlađena do 2°C. sek-Butil MgCl•LiCl (ca 15% u THF; 1,2 mol/mol-čistLR) je dodat putem levka za dodavanje u roku od 1 sat pri 2-5°C. Dobijeni tamno braon rastvor je onda mešan na 2°Cu roku od 2 sata.

Korak B:

[0227] 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-okso-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estar sirćetne kiseline (ca 50% u toluenu, 0,65 mol)je razblažen s THF (0,2 l/mol) i onda dobijena mešavina ohlađena do -40°C. U mešavinu je zatim dodata, putem šprica u periodu od 1/2 sata na -35° do -40°C, mešavina pripremljena u KORAK-u A iznad. Dobijena mešavina je onda ohlađena do -40°Ci mešana tokom 30 minuta. Mešavina HCl (59,8 mL) u vodi (100 mL) je onda dodata, na -40°C tokom 10 minuta.

Dobijena mešavina je zagrejana tokom 15 minuta do 20°C i onda dalje razblažena vodom (150 mL). Dobijena bifazna mešavina je razdvojena i toluen (100 mL) je dodat u organski sloj. Organski sloj je zatim ispran vodom (250 mL), slojevi razdvojeni i organski sloj koncentrisan na rotacionom evaporatoru, pod minimalnim pritiskom od 50 mbar, 70°C zarad dobijanja naslovljenog jedinjenja kao rezidue ( koja je korišćena u sledećem sintezionim koracima bez prečišćavanja).

[0228] Uzorak pripremljenog jedinjenja je rastvoren u deuteurisanom hloroformu i 1H i 13C NMR spektarjesnimljen. Bruker AVANCE-400 MHz NMR spektrometaropremljen Bruker 5 mm BBO 400 MHz Z-gradijent visoko rezolucionom sondom i koristeći TOPSPIN 2.0 softver, je korišćen da bi se prikupili 1-dimenzioni protonski i ugljenikov spektar.

<1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,82 (s, 3 H) 1,96 (s, 3 H) 2,05 (s, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,31 (s, 3H) 3,13 (br. s., 1 H) 4,11 (d, J=3,02 Hz, 2 H) 4,19 (dd, J=12,34, 2,52 Hz, 1 H) 4,31 (dd, J=12,34, 4,28 Hz, 1 H) 4,38 –4,43 (m, 1 H) 5,08 (d, J=9,82 Hz, 1 H) 5,27 (t, J=9,82 Hz, 1 H) 5,59 (t, J=9,82 Hz, 1 H) 6,59 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 6,98 –7,05 (m, 3 H) 7,18 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J=7,81, 2,01 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,44 – 7,48 (m, 2 H)

<13>CNMR (101 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 19,23 (s, 1 C) 20,35 (s, 1 C) 20,59 (s, 1 C) 20,61 (s, 1 C) 20,73(s, 1 C) 34,11 (s, 1 C) 62,24 (s, 1 C) 68,64 (s, 1 C) 68,80 (s, 1 C) 71,60 (s, 1 C) 73,59 (s, 1 C) 97,11 (s, 1 C) 115,70 (d,J=22,01 Hz, 2 C) 122,65 (s, 1 C) 124,12 (s, 1 C) 125,90 (s, 1 C) 126,73 (s, 1 C) 127,06 (d, J=8,07 Hz, 2 C) 130,66 (s,1 C) 130,72 (s, 1 C) 137,68 (s, 1 C) 137,80 (s, 1 C) 138,08 (s, 1 C) 141,62 (s, 1 C) 142,95 (s, 1 C) 162,08 (d, J=246,49

Hz, 1 C) 168,96 (s, 1 C) 169,61 (s, 1 C) 170,16 (s, 1 C) 170,82 (s, 1 C)

Primer 4: 3(R),4(R),5(S)-triacetoksi-6(S)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estar sirćetne kiseline

[0229]

[0230] Trietilsilan (132,27 g, 1,14 mol) je dodat u acetonitrilni rastvor koji sadrži 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidroksi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estar sirćetne kiseline (pripremljen kao u Primeru 3 iznad, 0,455 mol) i dobijena mešavina je mešana na 22°C. Boran trifluorid-THFkompleks (76,39 g, 0,55 mol) je dodat putem levka za dodavanje tokom 3 minuta zarad dobijanja homogene tamno-braon mešavine. Mešavina je onda zagrejanan do 40°C, intenzivno mešana na 40°C bar 2.5 sata, onda ohlađena na 20°C. Metanol(910 mL) je dodat u dobijenu mešavinu tokom 15 minuta i mešan na 20°C tokom 1/2 sata. Aq amonijumhidroksid (31,8 mL) je dodat u dobijenu mešavinu (na ≤ 20°C, do pH 7,2) i onda mešan tokom 16 sati na 20°C.Dobijeni talog je onda filtriran, ispran metanolom (3 X 114 mL), i osušen u vakumu na 60°C, zarad dobijanja naslovljenog jedinjenje u čvrstom obliku.

[0231] Uzorak dobijenog jedinjenja je rastvoren u deuteurisanom DMSO i<1>H i<13>C NMR spektarsu snimljeni. Bruker AVANCE-400 MHz NMR spektrometar opremljen Bruker 5 mm BBO CPDUL 1H/2H-13C Z-GRDsondom visoke rezolucije i XWIN-NMR 3.5.6 softverom, su korišćeni za prikupljanje 1-dimenzionalnog protonskog i ugljenikovogspektra.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (s, 3 H) 1,93 (s, 3 H) 1,99 (s, 3 H) 2,02 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 4,04 -4,09 (m, 2 H) 4,10 - 4,16 (m, 3 H) 4,65 (d, J=9,82 Hz, 1 H) 4,98 (t, J=9,63 Hz, 1 H) 5,06 (t, J=9,63 Hz, 1 H) 5,36 (t, J=9,63Hz, 1 H) 6,76 (d, J=3,40 Hz, 1 H) 7,17 (s, 3 H) 7,20 (t, J=8,69 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,50, 5,48 Hz, 2 H)

<13>C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ ppm 18,81 (s, 1 C) 20,12 (s, 1 C) 20,30 (s, 1 C) 20,42 (s, 1 C) 20,52 (s, 1 C)33,14 (s, 1 C) 62,34 (s, 1 C) 68,48 (s, 1 C) 72,37 (s, 1 C) 73,44 (s, 1 C) 74,54 (s, 1 C) 77,90 (s, 1 C) 115,91 (d, J=20,86Hz, 2 C) 123,42 (s, 1 C) 125,37 (s, 1 C) 126,41 (s, 1 C) 126,89 (d, J=8,78 Hz, 2 C) 128,40 (s, 1 C) 130,29 (s, 1 C) 130,48(d, J=3,29 Hz, 1 C) 134,76 (s, 1 C) 136,21 (s, 1 C) 137,97 (s, 1 C) 140,36 (s, 1 C) 143,32 (s, 1 C) 161,39 (d, J=244,80Hz, 1 C) 168,42 (s, 1 C) 169,40 (s, 1 C) 169,62 (s, 1 C) 170,08 (s, 1 C)Tačka topljenja = 161,8°C

Primer 5: 2(S)-{3-[5-(4-Fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6(R)-hidroksimetiltetrahidropiran-3(R),4(R),5(S)-triol

[0232]

[0233] U 3-grli sud sa ravnim dnom je dodat metanol (244,80 mL,3 L/mol-čist-LR), natrijum metoksid (15,31mL, 81,60 mmol) i 3(R),4(R),5(S)-triacetoksi-6(S)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estar sirćetne kiseline (dobijen kao na primer u,Primeru 4 iznad; 49,99g, 81,60 mmol)i dobijena gusta homogena mešavina je mešana na 20-25°C tokom 1 sata. Dobijena mešavina je onda zagrejana do relfuks temperature oko 82 ml rastvarača oddestilovano i onda ohlađena do 2°C tokom 30 minuta. Dobijenoj mešavini je dodata sirćetna kiselina (4,68 mL, 81,60mmol). Voda (114 mL) je onda dodata hladeći, tokom 15 minuta i dobijena mešavina je zagrejana do 22°C. Dobijena mešavina je zasejana prethodno pripremljenim materijalom (300 mg), zatim mešana na 22°C tokom 19 sati. Dodatna voda (49 mL) je dodata tokom 2,5 sata (do metanol : voda odnosa od 50:50),dobijena mešavina je ohlađena do 0°C tokom 15 minuta, onda mešana na 0°C tokom 2 sata. Dobijena suspenzija je filtrirana, čvrsti deo opran sa 50:50 mešavinom metanol:voda (20 ml total), onda osušen na 50°C, u vakumu tokom 18 sati, zarad dobijanja jedinjenja u čvrstom obliku.

Primer 6: Rekristalizacija 2(S)-{3-[5-(4-Fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6(R)-hidroksimetil-tetrahidro-piran-3(R),4(R),5(S)-triola

[0234]

[0235] U 3-grli sud sa ravnim dnom su dodati 2(S)-{3-[5-(4-Fluorofenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metilfenil}- 6(R)-hidroksimetil-tetrahidropiran-3(R),4(R),5(S)-triol (25,0 g, 55,15 mmol), izopropil acetat (takođe poznat kao 1-metiletil estar sirćetne kiseline; 110 mL) i voda (1,25 mL, 69,39 mmol) i dobijena mešavina je zagrejana do 65°C. U dobijenu mešavinu je onda dodat ugalj (1 NORIT A SUPRA®, 0,5 g) i mešavina je mešana na 60-65°C tokom 15 minuta. Ugalj je onda uklonjen filtriranjem, ispran izopropil acetatom (15 mL). Filtrat je onda ohlađen do 50°C, zasejan sa prethodno pripremljenim materijalom(0,25 g), zatim mešan na 50°C tokom 4 sata. Dobijena mešavina je onda rashlađena do 0°C tokom 12 sati, onda mešana na 0°Ctokom 2 sata. Dobijena suspenzija je filtrirana, čvrsti deo ispran izopropil acetatom, onda osušen na 50°C, u vakumu zarad dobijanja naslovljenog jedinjenja kao čvrste supstance.

[0236] Uzorak dobijenog jedinjenja je rastvoren u deuterisanom DMSO i<1>H NMR i<13>C NMR spektar je snimljen. Bruker AVANCE-600 MHz NMR spektometar opremljen Bruker 5 mm CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD sondom visoke rezolucije i XWIN-NMR 3.5.6 softverom je korišćen.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 3,14 - 3,17 (m, 1 H) 3,17 - 3,19 (m, 1 H) 3,20 - 3,24 (m, 1 H) 3,25 - 3,29 (m, 1 H) 3,42 - 3,47 (m, 1 H) 3,68 - 3,73 (m, 1 H) 3,97 (d, J=9,44 Hz, 1 H) 4,07 -4,17 (m, 2 H) 4,44 (t, J=6,04 Hz, 1 H) 4,73 (d, J=5,67 Hz, 1 H) 4,93 (d, J=4,91 Hz, 2 H) 6,80 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=7,55, 1,51 Hz, 1 H) 7,20 (t, J=8,69 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=1,13 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=3,40 Hz, 1 H) 7,57 - 7,61 (m, 2 H) 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ ppm 18,81 (s, 1 C) 33,44 (s, 1 C) 61,43 (s, 1 C) 70,42 (s, 1 C) 74,67 (s, 1 C) 78,48 (s, 1 C) 81,21 (s, 1 C) 81,32 (s, 1 C) 115,88 (d, J=21,96 Hz, 2 C) 123,39 (s, 1 C) 126,25 (s, 1 C) 126,36 (s, 1 C) 126,95 (d, J=7,68 Hz, 2 C) 129,06 (s, 1 C) 129,65 (s, 1 C) 130,52 (d, J=3,29 Hz, 1 C) 134,93 (s, 1 C) 137,36 (s, 1 C) 138,24 (s, 1 C) 140,22 (s, 1 C) 143,63 (s, 1 C) 161,37 (d, J=243,70 Hz, 1 C)

Primer 7: 3(R),4(R),5(S)-triacetoksi-6(S)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-tetrahidro- piran-2(R)-ilmetil estar sirćetne kiseline

[0237]

[0238] U azotnoj atmosferi, acetonitril (112,50 mL, 88,12 g) je ohlađen do 2°C. Aluminijum trihlorid (13,33 g) je dodat u jednoj porciji i dobijena mešavina mešana tokom 15 min, hladeći se do 15°C. ((CH3)2SiH)2O (22,13 mL, 16,379 g) je dodat u jednoj porciji na 15°C i dobijena mešavina je mešana tokom 15 min. U mešavinu je onda dodat,na 15°C tokom oko 3 sata, 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}- 6-hidroksi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estarsirćetne kiseline (1,0 equiv. 146,46 MI (145,26 g, 54,10 %w/w u acetonitrilu)). Prateći dodavanje, dobijena mešavina je mešana na 15°C tokom 15 min, onda zagrejana do 45°C tokom oko 30 min. 4-Metil-2-pentanon (32,92 mL, 26,29 g) je dodat dobijenoj mešavini tokom oko 15 min, kojoj je onda dozvoljeno da se zagreje do 50°C, i mešana je na 50°C tokom 1 sata. Vodeni NH4Cl je onda dodat putem adicionog levka i dobijena mešavina je zagrejana do 65°C tokom oko 15 min, zatim mešana na 65°C tokom 15 min. Dobijeni slojevi su razdvojeni, sa bezbojnim slojem između organskog i neorganskog sloja držan sa gornjim organskim slojem. Organski sloj je ispran na 65°C rastvorom amonijum hlorida (3,21 g) u vodi (20,00 mL), i dobijena tri sloja su razdvojena. Organski sloj je zagrejan na 65°C tokom oko 15 min, ohlađen do 55°C tokom 15 min, onda zasejan 3(R),4(R),5(S)-triacetoksi-6(S)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil estromsirćetne kiseline (1,15 g). Dobijena mešavina je mešana na 55°C tokom 6 sati, ohlađena tokom 15 sati do 1°C, zatim mešana na 1°C tokom 5 sati. Dobijeni talog je filtriran, ispran metanolom (2X, 46,88 mL) i zatim osušen u vakumu na 60°C zarad dobijanja naslovljenog jedinjenja kao supstance čvrstog oblika.

Referenti primer 1: 2-(4-Fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil)tiofen

[0239]

[0240] Sledeće reakcije su se odigrale u atmosferi argona.

KORAK A: 4-Fluoro-fenilmagnezijum bromid

[0241] 2-Me-THF (80 ml, 0,1 L/mol) je dodat na Mg (19,44 g, 0,8 mol) i dobijena mešavina je sporo mešana. 1-Bromo-4-fluoro-benzen (142,8 g, 0,816 mol) je rastvoren u 2-Me-THF (200 ml, 0,25 L/mol) i 25 ml ovog rastvora je dodato u Mg mešavinu. Dobijena mešavina je zagrejana na oko 43°C, ostatak 1-bromo-4- fluorobenzenskog rastvora je dodato tokom 40 minuta, održavajući mešavinu na refluks temperaturi. Adicioni levak korišćen da se doda 1-bromo-4-fluorobenzen je ispran 2-metil-THF (40 mL) i ispirak je dodat. Dobijena mešavina je mešana na 90°C tokom 1 sata, zatim ohlađena na 20°C zarad dobijanja braon-zelenog rastvora koje sadrži 4-fluoro-fenilmagnezijum bromid.

KORAK B: 2-(4-Fluorofenil)tiofen

[0242] 2-Bromotiofen (130,4 g, 0,8 mol) je rastvoren u 2-Me-THF (240 ml, 0,3 L/mol)i dobijena mešavina je rashlađena do2°C. NiCl2(dppe) (2,11 g, 4,0 mmol) je dodatispraćeno dodavanjem, tokom oko 40 min. na ≤ 30°C, 4- fluoro-fenilmagnezijum bromid rastvora pripremljenog kao u KORAK-u A iznad zarad dobijanja tamno-crvenog rastvora. Rastvor je zatim mešan na 22°C tokom 1,5 sata. Rastvor sirćetne kiseline (91,7 ml, 1,6 mol) u vodi (240 ml, 0,3 Umol) je zatim dodat i dobijena mešavina je intenzivno mešana tokom 15 min. Dobijeni slojevi su razdvojeni, organski sloj je ispran vodom (80 ml, 0,1 L/mol), zatim koncentrisan u vakumu na 75°C zarad dobijanja 2-(4-fluorofenil)tiofenakao braon ulja.

KORAK C: 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil)tiofen

[0243] DCM (350 ml, 1 L/mol) je dodat 91,7 g 5-jodo-2-metilbenzoičnoj kiselini (91,7 g, 0,35 mol) i rezultujuća heterogena mešavina je mešana na 22°C. Rezultirajućoj mešavini je zatim dodat tionil hlorid (42,5 g, 0,35 mol) putem adicionog levka. Dobijena mešavina je zatim sporo zagrejana do refluks temperature (tokom koje je mešavina postala bezbojni rastvor i primećeno je izdvajanje gasa), zatim mešana tokom 1 sata, zatim ohlađena do 2°C. Aluminijum hlorid granule(56,0 g, 0,42 mol) su dodate u dobijenu mešavinu, koja je zatim mešana tokom 15 min na 2°C. Rastvor 2-(4-fluorofenil)thiofena (0,35 mol, 89,7 %w/w) u DCM (0,5 L/mol) je zatim dodat putem adicionog levka tokom 10 minuta, omogućavajući temperaturi da se podigne tokom dodavanja na 20°C. Dobijena mešavina je mešana na 20°C tokom2 sata, zatim ohlađena do 2°C. Dodatne granule aluminujum hlorida (107,3 g, 0,805 mol) su dodate i dobijena mešavina je mešana tokom 15 min. Acetonitril (210 ml, 0,6 L/mol) je dodat putem adicionog levka tokom 20 minutana T ≤ 20°C.

Tetrametildisiloksan (131,6 g, 0,98 mol) je zatim dodat putem adicionog levka tokom 5 minuta. Dobijena mešavina je polako zagrevana do refluks temperature (42°C), održavana na refluks temperaturi tokom 3 sata, dopuštena da se ohladi do 22°C i zatim mešana tokom 16 sati. Voda (420 ml, 1,2 L/mol) je dodata tokom 30 minutana T ≤ 35°C i dobijena mešavina je intenzivno mešana tokom 15 minuta. Dobijeni slojevi su razdvojeni, organski sloj ispran vodom (70 ml, 0,2 L/mol), zatim koncentrovan u vakumu na 50°C zarad dobijanja naslovljenog jedinjenja kao ostatka.

[0244] Rezidua (62,0 g, 0,1 mol teoretski) je suspendovana u mešavini etil acetata (40 ml) i 2-propanola (50 ml). U dobijenu mešavinu je dodat ugalj (1,2g) i dobijena mešavina je zagrejana do refluksa, zatim mešana na refluks temperaturi oko 15 min. Dobijena mešavina je filtrirana topla preko filtar pomagala, filtar je ispran etil acetatom (10 ml) i spojeni filtrat i isprana tečnost ohlađeni do 2°C tokom 16 sati, tokom kojeg vremena je uočena spontana kristalizacija. Talog je filtriran, ispran 2-propanolom (50 ml) i osušen u vakumu na 60°C zarad dobijanja 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil)tiofena kao čvrste supstance.

Referenti primer 2: 5-(5-(5-bromo-2-hlorobenzil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridin

[0245]

1

KORAK A: (6-fluoropiridin-3-il)magnezijum bromid

[0246] U atmosferi azota, 5-bromo-2-fluoropiridin (8,8 g, 50 mmol) je rastvoren u suvom THF (50ml). Dobijenoj mešavini je zatim dodat sek-butil MgCl•LiCl (15% u THF, 1.5 ekvival.) tokom oko 30 min na sobnoj temperaturi i dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi oko 2 sata.

KORAK B: 2-Fluoro-5-(tiofen-2-il)piridin

[0247] U odvojenom reakcionom sudu, u azotnoj atmosferi su dodati NiCl2(dppp) (0,02 ekviv., 0,60 g) i THF (50 ml). 2-Bromotiofen (8,1 g, 4,81 ml, 50 mmol, 1 ekviv.) je dodat i dobijeni rastvor mešan tokom 2 min. U dobijenu mešavinu je zatim dodata mešavina pripremljena u KORAK-u A iznad, tokom oko 30 minuta na 0°C, kojoj je zatim dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature, uz mešanje. Dobijenoj mešavini je zatim dodat dietiletar, zatim je ohlađena do 0°C i tretirana sa 1 M HCl. Dobijena mešavina je ekstrahovana dietiletrom (3X), slojevi razdvojeni, organski sloj osušen MgSO4, zatim filtriran i filtrat uparen zarad dobijanja 2-fluoro-5- (tiofen-2-il)piriidina kao tečne rezidue.

KORAK C: (5-bromo-2-hlorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)tiofen-2-il)metanon

[0248] U azotnoj atmosferi, 5-bromo-2-hlorobenzoična kiselina (5,26 g, 22,3 mmol) je dodata mešavini DCM (30 ml) i 1 kapi DMF. Dobijenoj mešavini je zatim dodat oksalil hlorid (4,26 g, 2,93 ml, 33,5 mmol, 1,5 ekviv.), koji je zatim mešan tokom 2 sata. Dobijena mešavina je uparena do rezidue. DCM (30 ml) je dodat rezidui i mešavina je uparena. Dodatak DCM je ponovoljen dva puta. Dobijenoj rezidui je zatim dodat, u kapima, AlCl3(3,6 g, 1,2 ekviv.) u DCM (40 ml) i dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je zatim ugašena vodom, dobijeni slojevi razdvojeni, i vodeni sloj ekstrahovan DCM-om. Kombinovane organske frakcijesu ispraneK2CO3, i osušene MgSO4, fitrirane i uparene zarad dobijanja (5-bromo-2-hlorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)tiofen-2-il)metanonakao rezidue.

KORAK D: 5-(5-(5-bromo-2-Hlorobenzil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridin

[0249] U atmosferi azota, (5-bromo-2-hlorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)tiofen-2-il)metanon (1,96 g, 4,9 mmol) je rastvoren u DCM-u (12,5 ml). Dobijenoj mešavini je zatim dodat acetonitril (12,5 ml) i Et3SiH (2,29 ml, 14,3 mmol, 2,9 ekviv.), rezultirjući u stvaraju žute suspenzije. Suspenzija je ohlađena do0°C, zatim tretirana, u kapima, s BF3•OEt2 (13,8 mmol, 1,75 ml, 2,8 ekviv.). Dobijenoj mešavini je dopušteno da se zagreje do sobne temperature preko noći. Zasićeni Na2CO3(6 ml) je dodat, dobijena mešavina ekstrahovana hloroformom, dobijene faze razdvojene, organski sloj osušen preko MgSO4i uparen zarad dobijanja rezidue. Rezidua je rastvorena u etil acetatu, zatim tretirana metanolom, rezultujući u formiranju taloga, koji je filtriran, zarad dobijanja 5-(5-(5-bromo-2-hlorobenzil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridina u čvrstom obliku.

Referenti primer 3: 2-(4-Fluorofenil)tiofen

2

[0251] Rastvor 2-bromotiofena (233,0 g, 1,43 mol), 4-fluorofenil boranskekiseline (200,0 g, 1,43 mol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (10,0 g, 14,2 mmol) i vodenog Na2CO3(454,5 g, 4,3 mol u 1,5 L H2O) u 1,2-dimetoksietanu (2 L) je mešan na 75-80°C (unutrašnja temperatura) tokom 2 sata. Dobijena mešavina je ohlađena do sobne temperature i zatim mešana tokom noći. Čvrsti deo je odvojen i odbačen. Tečni deo je ispran vodom (2 x 500 ml). Kombinovani vodeni sloj je ekstrahovan dietiletrom (2 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko NaCl, koncentrisani i purifikovani destilacijom u sudu zarad dobijanja naslovnog jedinjenja kao bele čvste supstance.

Primer 8

(3R,4S,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hdroksimetil)-2-metoksitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0252]

[0253]U rastvor 2-(5-jodo-2-metillbenzil)-5-(4-fluorofenil)tiofena (40,0 g) u anhidrovanom THF (200 mL) je dodat rastvor i-propil magnezijumhlorid / litijum hloridau THF (14,5 wt%, 76,4 g) u kapima u N2na 0 - 5°C. Mešavina je mešana tokom 1 sata na istoj temperaturi, a zatim je mešavina dodata, u kapima, rastvoru 2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glukopirano-1,5-laktona (54,9 g; videti U.S. patent No. 6,515,117) u anhidrovanom THF (80 mL)na 0 - 5°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 sata i ugašena rastvorom metanesulfonske kiseline(11,3 g)u metanolu (400 mL) pod hlađenjem. Nakon kompletnog dodavanja, mešavina je mešana 2 sata pod hlađenjem, i zatim zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 4 sata. Mešavina je ugašena u rastvoru NaHCO3(4,12 g) u H2O (400 ml) pod hlađenjem. Mešavini je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature, i zatim je dodat n-heptan. Nakon fazne separacije, vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i toluenom. Kombinovani organski sloj je ispran 5% vodenim rastvorom NaHCO3, osušen preko anhidrovanog MgSO4, i filtriran da dopusti rastvor metil 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glukopiranozidau etil acetatui toluenu (prinos metode 80% putem HPLC;

Kolona: Simetrična C184,6 mm x 150 mm; MobilnaFaza: Faza A, 0,1% TFA u H2O; Faza B, 0,1% TFA u CH3CN). m/z (APCI), 443 (M<+>-MeOH).

Primer 9

(3R,4S,5R,6R)-6-(acetoksimetil)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-2metoksitetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0254]

[0255] Promešanom rastvoru metil 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glukopiranozidu (net masa 10,54 g) u toluenu i etil acetatu je dodat N-metilmorfolin (11,9 g) i 4-dimetilaminopiridin (217 g) na sobnoj temperaturi. Rastvor je ohlađen do0°C i sirćetni anhidrid (52,7 mL) je dodat u kapima ispod 15°C.Reakcionoj mešavini je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 15 sati. Mešavina je ugašena s 28% NH3vodenim rastvorom (ca. 31,6 mL) dok je pH održavan u granicama od 6 do 7. Voda je dodata u mešavinu i razdvojena. Organski sloj je ispran vodom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog MgSO4i filtriran. Filtrat je koncentrisan u vakumu da bi dao metil 2,3,4,6-tetra-O-acetil- 1-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}- 4-metilfenil)-D-glukopiranozid (17,59 g)kao žuto ulje.

m/z (APCI) 660 (M<+>+NH4).

Primer 10

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoksimetil)-6-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0256]

[0257] Promešanom rastvoru pređašnjeg jedinjenja (net masa 14,25 g) u acetonitrilu (114 mL) je dodat trietilsilan (7,74 g) na sobnoj temperaturi. Rastvor je ohlađen do 0<o>C i boran trifluorid eterat (9,45 g) je dodat u kapima tokom 10 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 0<o>C tokom 4 sata. Mešavina je ugašena u rastvoru 10% K2CO3vodenog rastvora (156,8 mL) pod hlađenjem. Mešavini je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je 15 minuta. Nakon razdvajanja, voda i etil acetat su dodati u organski sloj. Organski sloj je ispran slanom vodom, i filtriran. Filtrat je koncentrisan u vakumu. Rezultujuća rezidua je suspendovana u etanolu i uparena (dva puta). Etanol je dodat rezidui i dobijena mešavina je mešana tokom 30 minuta na 50°C, zatim ohlađena u

4

ledenom kupatilu. Talog je filtriran i ispran dva puta etanolom, zatim osušen da bi dao (1S)-2,3,4,6-tetra- O-acetil-1,5-anhidro- 1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]methil}-4-metilfenil)-D-glucitol (11,12 g) u formi belih kristala.

m/z (APCI) 630 (M<+>+NH4); mp. 160-170°C.

Primer 11

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0258]

[0259] (1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitol (5 g) je rastvoren u metanolu (35 mL) i tetrahidrofuranu (25 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor LiOH hidrata (192 mg)u vodi (10 mL) je dodat u kapima mešavini tokom 30 minuta na 20 -24°C. Nakon što je mešavina mešana tokom 19 sati na sobnoj temperaturi, rastvarač je uparen u vakumu. Rezidua je podeljena uethil acetatu(50 mL) i vodi (25 mL),mešana 15 minuta,zatim su slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran koristeći se filtarom pre-obloženim aktiviranim ugljenikom i uparena. Dobijena rezidua je rastvorena u etil acetatu (11,1 ml) na 40°C, voda (241 mL) je dodata u mešavinu na istoj temperaturi. n-Heptan(5,6 mL) je dodat mešavini na 40°C, zatim je mešavina zasejana sa malom količinom (1S)- 1,5-anhidro-1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4- metilfenil)-D-glucitolom na istoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 1 sata na 35°C, n-heptan (2,6 mL) je polako dodat mešavini. Dobijena mešavina je ohlađena. Talog je filtriran i ispran etil acetat /n-heptanom, zatim osušen da bi dao hemihidrat (1S)-1,5-anhidro- 1-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitola (2,93 g) u vidu belih kristala.

m/z (APCI) 462 (M<+>+NH4); mp. 106-107°C

Primer 14

2-(4-fluorofenil)-5-(5-jodo-2-metilbenzil)tiofen

[0260]

[0261] 2-(5-bromo-2-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)tiofen (100 g);(videti Nomura S., et al., PCT Publication, WO 2005/012326 A1, objavljeno 10 februara, 2005) je rastvoren u toluenu (300 mL) na sobnoj temperaturi u N2atmosferi. Natrijum jodid (83 g), bakar (I) jodid (2,64 g), N,N’-dimetil etilendiamin (2,94 ml) i bis(2-metoksietil) etar (50 mL) su dodati u mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je zagrevana do refluks temperature i mešana tokom 36 sata. Etil acetat (300 mL) je dodat u mešavnu na 40°C i mešavina je filtrirana koristeći filtar pre-obložen aktiviranim ugljenikom. Filtrat je ispran dvaputa 5% vodenim rastvorom NH3(100 mL). Organski sloj je ispran vodom (100 mL) a zatim uparen. Dobijena rezidua je suspendovana u metanolu (426 mL) na refluks temperaturi tokom 75 minuta. Dobijena gusta suspenzija je ohlađena do 25<o>C i mešana 1 sat. Talog je filtriran i ispran metanolom, zatim osušen na 50°C u vakumu da bi dao 2-(5-jodo-2-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)tiofen (94,9 g) u formi belih kristala.

m/z (APCI), 409(M<+>+H); mp 109-110°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 7,54 (d,<4>JHH= 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 3H), 7,07-6,99 (m, 3H), 6,92 (d,<3>JHH= 6,0 Hz, 1H), 6,66 (d,<3>JHH= 3,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).

Referenti primer 5: 2-(4-Fluorofenil)tiofen

[0262]

[0263] Upromešani rastvor 2-bromotiofena (100g, 613,3 mol) u suvom THF (220mL), na 50°C, u atmosferi azota su dodati Pd(OAc)2(13,8 mg, 0,06 mmol) i 1,3-bis(difenilfosfino)propan (25,3 mg, 0,06 mmol). Nakon 5 minuta, 1,05 M 4-fluorofenilmagnezijum bromidau THF (613 mL) je dodato tokom 6,0 sati (TOF = 1750). Dobijena mešavina je mešana tokom 1 sata na 60°C, zatim ohlađena do 30°C i polako sipana u 2M HCl vodeni rastvor (600 mL) u ledenom kupatilu. DCM (300 mL) je dodat i dobijena mešavina je razdvojena, i isprana slanim rastvorom (200 mL). MgSO4(20 g) i aktivisani ugalj (10g) su dodati i dobijena mešavina je promešana. Mešavina je zatim filtrirana, i filtrat koncentrovan zarad dobijanja naslovnog jedinjenja kao rezidue, koje je korišćeno bez dalje purifikacije.

Referentni primer 6:

Čvrsti Oralni Dozni Oblik – Pretpostavljeni primer

[0264] Kao specifična realizacija oralnog sastava, 100 mg jedinjenja pripremljenog kao u Primeru 5 ili Primeru 6 iznad, je formulisano sa dovoljnom količinom fino podeljene laktoze da bi obezbedilo ukupnu količinu od 580 do 590 mg kako bi se napunila tvrda gel kapsula O oblika.

[0265] Dok prethodna specifikacija uči principe ovog izuma, sa primerima datim zarad ilustracije, shvatiće se da opsegog izuma je definisam priloženim patentnim zahtevima.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)

   gde su Prsten A i Prsten B jedno od sledećih: (1) Prsten A je opcionalno supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, a prsten B je opcionalno supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opcionalno supstituisani nezasićeni fuzionisani heterociklični prsten, ili opcionalno supstituisani benzenov prsten, ili (2) Prsten A je opcionalno supstituisani benzenov prsten, a prsten B je opcionalno supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opcionalno supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten gde je Y vezano za heterociklični prsten fuzionisanog heterobicikličnog prstena; ili (3) Prsten A je opcionalno supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, gde su šećerna funkcionalna grupa X-(šećer) i funkcionalna grupa -Y-(Prsten B) obe na istom heterocikličnom prstenu fuzionisanog heterobicikličnog prstena, a prsten B je opcionalno supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni fuzionisani heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani benzenov prsten; X je ugljenikov atom; Y je –(CH2)n-; gde je n vrednosti 1 ili 2; uz uslov da u Prstenu A, X bude deo nezasićene veze; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, koji se sastoji od

   reagovanja jedinjenja formule (X) gde je Q<0>bromo ili jodo, sa kompleksom di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili kompleksom C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili kompleksom C1-4alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u granicama od, sobne temperature do, -78<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XI), gde Q<1>odgovara MgCl ili MgBr;

   reagovanja jedinjenja formule (XI) sa jedinjenjem formule (XII), gde je Z zaštitna grupa za kiseonik izabrana iz grupe koju čine acetil i pivaloil, u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u granicama od, sobne temperature do, -78<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII),

   reagovanja jedinjenja formule (XIII) sa Luisovom kiselinom; u prisustvu trialkilsilanskog reagensa; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u granicama od, 0<o>C do, refluksa; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV);

   uklanjajući zaštitu jedinjenja formule (XIV); zarad dobijanja jedinjenja formule (I).
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, u kome X je ugljenikov atom; Prsten A je izabran iz grupe koju čine 4-metilfenil i 4-hlorofenil; Y je –CH2- i veza u položaju 3 prstena A; i Prsten B je izabran iz grupe koju čine 2-(5-(4-fluorofenil)-tienil) i 2-(5-(6-fluoro-pirid-3-il)-tienil).
3. 3. Postupak prema zahtevu 1, gde jedinjenje formule (X) reaguje sa kompleksom di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom; i gde kompleks di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom je kompleks di(sekbutil)magnezijuma sa litijum hloridom; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (XI) u kojoj je Q<1>MgCI.
4. 4. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I-S)

   ili njegovog solvata; koji obuhvata

   reagovanje jedinjenja formule (X-S) gde je Q<0>bromo ili jodo, sa kompleksom di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili kompleksom C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili sa kompleksom C1-4alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u granicama od sobne temperature, do -78<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XI-S), gde je Q<1>odgovarajući MgCl ili MgBr;

   reagovanje jedinjenja formule (XI-S) sa jedinjenjem formule (XII-S), gde je Z zaštitna grupa za kiseonik izabrana iz grupe koju čine acetil i pivaloil; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u rasponu od sobne temperature do -78<o>C; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII-S);

   reagovanja jedinjenja formule (XIII-S) sa Luisovom kiselinom; u prisustvu silanskog reagensa; u organskom rastvaraču ili mešavini istog; na temperaturi u rasponu od, 0<o>C do, refluksa; zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV-S);

   uklanjanje zaštite jedinjenju formule (XIV-S); zarad dobijanja odgovarajućeg jedinjenja formule (I-S).
5. 5. Postupak kao u zahtevu 4, pri čemu je kompleks di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili kompleks C1-4alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili kompleksom C1-4alkil magnezijum bromidom sa litijum hloridom je prisutan u količini u opsegu od 1.0 do 1.5 molarnih ekvivalenata.
6. 6. Postupak kao u zahtevu 4, pri čemu jedinjenje formule (X-S) reaguje sa kompleksom di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom; i gde kompleks di(C1-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom je kompleks di(sekbutil)magnezijuma sa litijum hloridom; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (XI-S) u kojoj je Q<1>MgCl.
7. 7. Postupak prema zahtevu 6, pri čemu kompleks di(sek-butil)magnezijuma sa litijum hloridom je prisutan u količini od 1.0 do 1.5 molarnih ekvivalenata.
8. 8. Postupak prema zahtevu 4, u kome Z je acetil.
9. 9. Postupak prema zahtevu 4, pri čemu je jedinjenje formule (XII-S) prisutno u količini u opsegu od 1.0 do 2.0 molarnih ekvivalenata.
10. 10. Postupak prema zahtevu 4, u kome, kada jedinjenje formule (XI-S) reaguje sa jedinjenjem formule (XII-S), jedinjenje formule (XI-S) je dodato u smešu jedinjenja formule (XII-S) u organskom rastvaraču ili njihovoj smeši.
11. 11. Postupak prema zahtevu 4, pri čemu Luisova kiselina je izabrana iz grupe koju čine BF3•OEt2, BF3•THF, aluminijum hlorid, cink hlorid i gvožđe hlorid ; i pri čemu silan je izabran iz grupe koju čine trietilsilan, triizopropilsilan i tetrametildisiloksan.
12. 12. Postupak prema zahtevu 11, u kome je Luisova kiselina aluminijum hlorid; u kome je aluminijum hlorid prisutan u količini u ospegu od oko 0.5 do 2.5 molarnih ekvivalenata.
13. 13. Postupak prema zahtevu 11, u kome je silanski regans tetrametilsiloksan i gde tetrametildisiloksan je prisutan u količini u opsegu od oko 1.0 do 2.5 molarnih ekvivalenata. 1 14. Postupak prema zahtevu 11, u kome je Luisova kiselina aluminijum hlorid; pri čemu silanski reagens je tetrametildisiloksan; i gde je moralni odnos aluminijum hlorida prema tetrametildisiloksanu 1 : 1.25. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2