RS55577B1 - Metod pripreme preparata jedinjenja korisnih kao inhibitori slgt-a - Google Patents

Metod pripreme preparata jedinjenja korisnih kao inhibitori slgt-a

Info

Publication number
RS55577B1
RS55577B1 RS20170048A RSP20170048A RS55577B1 RS 55577 B1 RS55577 B1 RS 55577B1 RS 20170048 A RS20170048 A RS 20170048A RS P20170048 A RSP20170048 A RS P20170048A RS 55577 B1 RS55577 B1 RS 55577B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
compound
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
RS20170048A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Ferdinand Maria Fillers
Patrick Hubert J Nieste
Masanori Hatsuda
Masahiko Yoshinaga
Mitsuhiro Yada
Christopher Teleha
Rudy Laurent Maria Broeckx
Original Assignee
Janseen Pharmaceutica Nv
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42106967&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55577(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janseen Pharmaceutica Nv, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Janseen Pharmaceutica Nv
Publication of RS55577B1 publication Critical patent/RS55577B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis pronalaska
P PUE PRON ALASKA
[0001]Predmetni pronalazak je usmeren na nove postupke rekristalizacije jedinjenja formule 1-5 imajući inhibitorno dejstvo protiv natrijum-zavisnih prenosnika glukoza (SGLT)-a, odnosno, njihove prisutnosti u crevima ili bubrezima.
[0002]Terapije dijetom i vežbama su od suštinske važnosti za lečenje dijabetesa. Kada tretman dijabetesa ovim terapijama nije dovoljan za kontolisanje stanje pacijenta, dodatno se upotrebljavaju insulin ili oralni antidijabetski agensi. Trenutno se upotrebljavaju antidijabetik agensi bigvanid jedinjenja, jedinjenja sulfoniluree, agensi poboljšane rezistencije na insulin i inhibitori a-glikozidaze. Ovi antidijabetik agensi, medjutim, imaju različite nuspojave. Na primer, bigvanid jedinjenja prouzrokuju mlečne acidize (kiseline), jedinjenja sulfoniluree značajne hipoglikemije, agensi za poboljšanje rezistencije insulina prouzrokuju edem i otkazivanje srca i inhibitori a-glukozidaze abnormalu nadutost i dijareju. Pod ovakvim okolnostima, bilo je neophodno razvijanje novih lekova za tretman dijabetesa koji neće imati takvih nuspojava.
[0003]Nedavno je ustanovljeno da hiperglikemija učestvuje u nastanku i progresivnom pogoršanju dijabetesa, tj.,teorija glukozne toksičnosti. Naime, hronična hiperglikemija vodi do smanjenja insulin sebuma i dodatnog smanjenja senzibiliteta insulina, i kao rezultat toga, do povećanja koncentracije glukoze u krvi pa time i do samopogoršanog dijabetesa [Unger, R.H., i dr, "Hvperglvcemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance: implication for the management of diabetes", Diabetologia, 1985, vol. 28, ppll9-121; Rossetti, L, i dr., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, 1990, vol.13, no.6, pp 610-630;]. Dakle, tretiranjem hiperglikemije, pomenuti samopogoršani ciklus se prekida, pa je omogućena profilaksa ili lečenje dijabetesa.
[0004]Kao jedna od metoda za tretiranje hiperglikemije, smatra se izlučivanje viška glukoze direktno u urin tako da se koncentracija glukoze u krvi normalizuje. Na primer, inhibiranjem natrijum-zavisnog transportera (prenosnika) glukoze, prisutnost na proksimalno prinudnoj tubuli bubrega, inhibira ponovnu apsorpciju glukoze u bubreg, čime je lučenje
glukoze u urin unapredjeno i time smanjen nivo glukoze u krvi. Zapravo je potvrdjeno da kontinuirana potkožna primena Florizina ima GLT inhibitornu aktivnost na životinjskim modelima dijabetesa, hiperglikemija se normalizuje i nivo glukoze u krvi i uočeno je da se održava na normali lučenje insulina dugo vremena a otpornost na insulin je poboljšana [Rossetti, L, i dr, "Correction of Hvperglvcemia with Phlorin Normalizes Tissue sensitivitv to Insulin in Diabetic Rats", J. Clin. Invest, 1987, vol.79, ppl510-1515; Rossetti, L, i dr., "Effect of Chronic Hvperglvcemia on in Vivo Insulin Secretion in Partiallv Pancreatectomized Rats", J. Clin Invest, 1987, vol. 80, ppl037-1044; Kahn, B.B., i dr., "Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment revers insulin-resistant glucose transport in adipose cells vvithout restoring glucose transporter gene expression", J. Clin. Invest, 1991, vol.87, pp561-570].
[0005]Pored toga, tretiranjem životinjskih modela dijabetičara sa SGLT inhibitornim agensima na duže vreme, odziv sekrecije insulina i insulinska osetljivost životinje su se poboljšale bez nanošenja bilo kakvih posledica na bubreg ili disbalans u krvi, nivo elektrolita, i kao rezultat toga, sprečene su pojava i napredak dijabetičarske nefropatije i dijabetske neuroze [Tsujihara, K., i dr., "Na+-Glucose Cotransporter (SGLT) inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Svnthesis and Pharmacological Properties of 4' -Dehydroxyphlorizin Derivates Substituted on the B Ring", J. Med. Chem., 1999, vol.42, pp5311-5324; Arakavva, K., i dr., "Improved diabetic svndrome in C57BL/Ks-db/db mice by oral administration of the Na+-glucose contransporter inhibitor T-1095, Br. J. Pharmacol., 2001, vol.132, pp578-586; Ueta, K., i dr., "Long-term treatment with the Na+-glucose contrasporter inhibitor T-1095 causes sustained improvement in hvperglvcemia and prevents diabetic neuropathv in Goto-kakizaki Rats", Life Sciences, 2005, vol.76, pp2655-2668]. Od gorenavedenih inhibitora SGLT-a se može očekivati da unaprede sekreciju insulina i rezistencije na insulin, smanjivanjem nivoa glukoze u krvi kod dijabetes pacijenata i dalje sprečavanje pojave i napretka dijabetesa, i dijabetičarskih komplikacija.
[0006]Nomura, S., i dr, Sjedinjene Države Patent Aplikacija Publikacije br. 2005/0233988, objavljena 20. oktobra 2005.g, otkriva SGLT inhibitore i metode pripreme istih.
[0007]VVO-A-2008/069327 otkriva postupak rekristalizacije (B-D-glukanopiranoziI)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen hemihidrata.
REZIME PRONALASKA
[0008]Predmetni pronalazak obezbedjuje postupak za rekristalizaciju jedinjenja formule (I-S)
koji obuhvata
Korak A: rastvaranje sastojaka iz formule (I-S) u organskom rastvoru pri čemu je organski rastvor izopropil acetat; Korak B: dodavanje vode u smešu pripremljenu u koraku A; pri čemu se količina vode po mogućstvu dodaje u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molarna ekvivalenta;
Korak C: grejanje smeše iz koraka B na temeperaturama u rasponu od 60°C do 65°C;
Korak D: hladjenje smeše pripremljene u koraku C; za dobijanje taloga kao jedinjenja formule (I-S).
Svako dalje otkriće u ovoj prijavi namenjeno je samo i isključivo u ilustrativne svrhe i nije sastavni deo ovog pronalaska.
[0009]Predmetni pronalazak obezbedjuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I)
pri čemu su prsten A i prsten B jedan od sledećih:
(1) Prsten A je opcionalno substituisani (zamenjeni) nesasićeni monociklični heterociklični prsten, i prsten B je jedan opcionalno substituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, jedan opcionalno substituisani nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten ili opcionalno substituisani benzenov prsten; ili (2) Prsten A je opcionalno substituisani benzenov prsten, i prsten B je opcionalno substituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili jedan opcionalno substituisani nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten pri čemu je Y vezan za heterociklični prsten fuzionog heterobicikličnog prstena; ili (3) Prsten A je opcionalno substituisani nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, pri čemu je šećerni deo(pola) molekule X- (šećer) i deo(pola) molekule -Y-(prsten B) gde su oba na istom heterocikličnom prstenu fuzionog heterobicikličnog prstena, a prsten B je jedan opcionalno substituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, jedan opcioanalno substituisani nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, ili jedan opcionalno substituisani benzenov prsten; X je atom ugljenika; Y je -(CH2)n-; pri čemu je n 1 ili 2; pod ustovom da u Prstenu A, X je deo nezasićenih veza; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili solvati istih; koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (X) pri čemu je Q° je brom ili jod, sa složenim jedinjenjem di(G-4alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili složeni jedinjenjem G^alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili složenim jedinjenjem C^alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; u organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od temperature okoline do oko -78°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XI), pri čemu je O.1 odgovarajući MgCI ili MgBr; reakciju jedinjenja formule (XI) sa jedinjenjem formule (XII), pri čemu je Z zaštitna grupa kiseonika; u organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od temperature okoline do oko -78°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII); reakciju jedinjenja formule (XIII) sa Levisovom kiselinom; u prisustvu reagensa silana; u organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od oko 0°C do oko refluksa; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV);
otklanjanje zaštite jedinjenja formule (XIV); za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (I).
[0010]U nekim instancama, predmetni pronalazak obezbedjuje novi postupak za pripremu jedinjenja formule (IA')
pri čemu je
RA halogen ili niži alkil;
Prsten C je fenil substituisan sa 1-3 zamenika (substituenta) selektovanih (izabranih) iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, nižeg alkila, halo-nižeg alkila, nižeg alkoksija, metilendioksi, etilenoksi, mono- ili di-nižeg alkilamina, karbomila, i mono- ili di-nižeg alkilkarbomila;
ili heterociklil substituisan sa 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijana, nižeg alkila, halo-nižeg alkila, nižeg alkoksi, halo-nižeg alkoksi, mono- ili di-nižeg alkilamina, karbamoila, i mono- ili di-nižeg alkilkarbamoila;
i farmaceutski prihvatljive soli istih, koji obuhvata korake:
reakcijom jedinjenja formule (L) pri čemu je X° izabrano iz grupe sastavljene od Cl, Br, I i CI-LiCI ili jedinjenja formule (LI) sa jedinjenjem formule (LII), pri čemu je R<1>tri-nižialkilsilil; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LIII); reakciju jedinjenja formule (LIII) sa alkoholom formule (LIV), pri čemu je R<2>niži alkil; u prisustvu kiseline; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LV); zaštitu hidroksilnih grupa na jedinjenju formule (LV); za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LVI); pri čemu je svako R<3>jedna hidroksilna zaštitna grupa; smanjenje jedinjenja formule (LVI); za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LVII);
uklanjanje zaštitnih grupa na hidroksilima jedinjenja formule (LVII); za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (IA').
[0011]U nekim instancama, predmetni pronalazak obezbedjuje postupak za pripremanje jedinjenja formule (I-S)
ili solvata istih; (takodje poznatog kao l-(j3-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen); koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (X-S) pri čemu je Q° brom ili jod sa složenim jedinjenjem di(Ci-,alkil)magnezijuma sa litijum hloridom ili složenim jedinjenjem Ci-,alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili složenim jedinjenjem G,alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; u organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C; za dobijanje odgovarajuće formule (XI-S), pri čemu je Q' odgovarajući MgCI ili MgBr; reakciju jedinjenja formule (XI-S) sa jedinjenjem formule (XII-S), pri čemu je Z vodonikova zaštitna grupa; u jednom organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII-S); reakciju jedinjenja formule (XIII-S) sa Levisovom kiselinom; u prisustvu reagensa silana; u organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od oko 0°C do oko refluksa; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV-S);
uklanjanje zaštite jedinjenja formule (XIV-S); za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (I-S).
[0012]U drugim instancama, predmetni pronalazak omogućuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I-K)
ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istih, (takodje poznatog kao l-(p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen); koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (X-K) pri čemu je Q° brom ili jod sa složenim jedinjenjem di(Cnalkil)magmezijuma sa litijum hloridom ili složenim jedinjenjem d^alkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili složenog jedinjenja Cwalkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; u jednom organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XI-K), pri čemu je Q<x>odgovarajući MgCI ili MgBr; reakciju jedinjenja formule (XI-K) sa jedinjenjem formule (XII-K), pri čemu je Z vodonikova zaštitna grupa; u organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C; za dobijanje odgovarajućeg jedijenja formule (XIII-K); reakciju jedinjenja formule (XIII-K) sa Levisovom kiselinom; u prisustvu reagensa silana; u jednom organskom rastvoru ili smeši istih; na temperaturama u rasponu od oko 0°C do oko refluksa; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV-K);
uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule (XIV-K); za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (I-K).
[0013]Predmetni pronalazak je dalje usmeren na postupke za pripremanje jedinjenja formule (X-S) i jedinjenja formule (X-K), kao što je opisano detaljnije u Šemama 4 i 5, koje slede ovde u dokumentu.
[0014]Predmetni pronalazak je dalje usmeren na proizvod pripremljen prema svakom od postupaka opisanih ovde u dokumentu.
[0015]Ilustracija pronalaska (otkrića) je farmaceutska kompozicija (preparat) koja obuhvata farmaceutski prihvatljive nosioce i proizvod pripremljen prema svakom od postupaka opisanih ovde u dokumentu. Ilustracija pronalaska je farmaceutska kompozicija (preparat) sastavljena mešanjem proizvoda pripremljenog prema svakom od postupaka opisanih ovde u dokumentu i farmaceutski prihvatljivog nosioca. Ilustrovanje pronalaska je postupak za pravljenje farmaceutske kompozicij (preparata)e koje obuhvata mešanje proizvoda pripremljenog prema svakom od postupaka opisanih ovde u dokumentu i farmaceutski prihvatljivog nosioca.
[0016]Primeri pronalaska su metode lečenja poremećaja posredstvom SGLT-a (uključujući tretiranje i odlaganje napredovanja ili nastupanja dijabetesa, kao i dijabetične rentopatije, dijabetske neuroze, dijabetičarske nefropatije, odloženog zarastanja rana, rezistencije na insulin, hiperglikemija, hiperinsulinemija, visok nivo masnih kiselina u krvi, visok nivo glicerina u krvi, hiperlipidemija, gojaznost, hipertrigliceridemija, sindrom X, dijabetičarske komplikacije, ateroskleroze ili hipertenziju), koje obuhvata administaciju (davanje) subjektu prema njegovoj potrebi terapeutski efikasne količine bilo kog od jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija (preparata) opisanih gore u ovom dokumentu.
[0017]Dodatni primeri pronalaska su metode lečenja tip 1 i tip 2 dijabetesa, koji čine administraciju, u trenutku kada je potrebno efikasno terapeutsko lečenje, terapeutski efikasne količine bilo kog od jedinjenja ili farmaceutskih preparata što je opisano gore u ovom dokumentu, sam ili u kombinaciji sa najmanje jednim antidijabetik agensom, agensom za tretiranje dijabetičarskih komplikacija, agensom za borbu protiv gojaznosti, antihipersenzitivnim agensom, antiplatelet agensom, anti-aterostereotipnim agensom i/ili hipolipidermičnim agensom.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0018]Predmetni pronalazak obezbedjuje postupak za rekristalizaciju jedinjenja formule (I-S)
koji obuhvata
KORAK A: rastvaranje jedinjenja formule (I-S) u jednom organskom rastvoru;
KORAK B: dodavanje vode u smešu pripremljenu u KORAKU A; pri čemu je količina vode poželjna u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molarnih ekvivalenta;
KORAK C: zagrevanje smeše KORAKA B do temperature u rasponu od 40°C do oko 60°C;
KORAK D: hladjenje smeše pripremljene u KORAKU C; za dobijanje taloga jedinjenja formule (I-S).
[0019]Predmetni pronalazak postupaka za pripremanje jedinjenja formule (I) pri čemu su X, Y, Prsten A i Prsten B, kao što je ovde definisano, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati istih; kao što je detaljnije opisano ovde u dokumentu, Jedinjenja formule (I) ispoljavaju inhibitornu aktivnost protiv natrijum-zavisnih prenosnika glukoza, njenog prisustva u creva i bubrege kod sisara, i korisna je u lečenju dijabetesa, kao i dijabetičarskih komplikacija kao što su dijabetična retinopatija, dijabetska neuroza, dijabetičarska nefropatija, gojaznost i odloženo zarastanje rana. U jednoj instanci, predmetni pronalazak usmeren je na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I-S), kao što je detaljnije opisano ovde u dokumentu. U drugoj instanci, predmetni pronalazak usmeren je na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I-K), kao što je detaljnije opisano ovde u dokumentu.
[0020]Predmetni pronalazak takodje obezbedjuje postupak za pripremanje jedinjenja formule (IA')
pri čemu su RA i Prsten C kao što je ovde definisano; i farmaceutski prihvatljive soli istih. Jedinjenja formule (IA') su poznate po posedovanju aktivnosti kao inhibitori natrijum-zavisnih prenosnika glukoze, i pokazale su savršeno dejstvo na smanjenje glukoze u krvi. Jedinjenja formule (IA') mogu pre svega biti korisna za tretman ili prevenciju dijabetesa, dijabetskih komplikacija (kao na primer, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, i dijabetske nefropatije), i sličnih bolesti kao što je gojaznost.
[0021]Predmetni pronalazak, takodje, obezbedjuje postupke za pripremanje jedinjenja formule (X-S) i jedinjenja formule (X-K), odnosno, jedinjenja koja su posredno korisna u sintezi jedinjenja formule (I), a još preciznije u sintezi jedinjenja formule (I-S) i jedinjenja formule (I-K).
[0022] Termin(izraz)"halogen",uključuje hlor, brom, flour i jod. Kada govorimo o substituentima (zamenicima) na jedinjenjima formule (I), termin"halogen atom"ili"halo"može predstavjati hlorin, bromin ili fluorin, a hlorin i fluorin su poželjni.
[0023]Termin"alkilna grupa"predstavlja ravni ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonikov lanac koji ima 1 do 12 atoma ugljenika. Ravni lanac ili razgranati lanac alkilne grupe ima 1 do 6 atoma ugljenika što je poželjno, i ravni lanac ili razgranati lanac alkilne grupe ima 1 do 4 atoma ugljenika što je još poželjnije. Njihovi primeri su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, t-butil grupa, izobutil grupa, pentil grupa, heksil grupa, izoheksil grupa, heptil grupa, 4,4-dimetilpentil grupa, oktil grupa, 2,2,4-trimetilpentil grupa, nonil grupa, decil grupa, i raznovrsni razgranati lanci izomera istih. Zatim, alkilna grupa može opciono ili nezavisno biti substituisana sa 1 do 4 substituenta kao što je dalje u dokumentu navedeno.
[0024]Termin"niži alkil"predstavlja ravni ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonikov lanac koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Po mogućstvu, "niži alkil" predstavlja ravni ili razgranati ugljenikov lanac koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Još poželjnije, "niži alkil" predstavlja ravni ugljenikov lanac imajući jedan ili dva atoma ugljenika. Primeri "nižih alkila" uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil i raznovrsne razgranate lance izomera istih.
[0025]Termin"alkilen grupa"ili"alkilen"predstavlja ravni ili razgranati lanac divalentnog zasićenog ugljovodonika koji ima 1 do 12 atoma ugljenika. Poželjno je da je to ravni lanac ili razgranati lanac alkilen grupe koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, i još bolji je ravni lanac ili razgranati lanac alkilen grupe koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri su metilen grupa, etilen grupa, propilen grupa, trimetilen grupa, itd. Ako je potrebno, alkilen grupa može opcionalno biti substituent (zamena) na isti način kao i u gorepomenutoj "alkil grupi". Gde je alkilen grupa kao što je definisano ranije priložena u dva različita atoma ugljenika na benzenovom prstenu, i oni formiraju spajanje pet, šest ili sedam članova karbocikla zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su vezani, i opcionalno može biti substituisan od strane jednog ili više substituenta definisanih u nastavku ovog dokumenta.
[0026]Termin"alkenil grupa"predstavlja ravni ili razgranati monovalentni ugljovodonikov lanac koji ima 2 do 12 atoma ugljenika i ima najmanje jednu duplu vezu. Poželjna alkenil grupa je ravni lanac ili razgranati lanac alkenil grupe koji ima 2 do 6 atoma ugljenika, a ravni lanac ili razgranati lanac alkenil grupe koji ima 2 do 4 atoma ugljenika je još poželjniji. Primeri istih su vinil grupa, 2-propil grupa, 3-butenil grupa, 2-butenil grupa, 4-pentenil grupa, 3-pentenil grupa, 2-heksenil grupa, 3-heksenil grupa, 2-heptenil grupa, 3-heptenil grupa, 4-heptenil grupa, 3-oktenil grupa, 3-nonenil grupa, 4-decenil grupa, 3-undecenil grupa, 4-dodecenil grupa, 4,8,12-tetradecatrienil grupa, i ostale. Alkenil grupa može opcionalno ili nezavisno biti substituisana sa 1 do 4 sustituenata kao što je pomenuto dalje u dokumentu, ako je potrebno.
[0027]Termin"alkenilen grupa"predstavlja ravni ili razgranati divalentni ugljovodonikov lanac koji ima 2 do 12 atoma ugljenika i koji ima najmanje jednu duplu vezu. Ravni lanac ili razgranati lanac alkenilen grupe koji ima 2 do 6 atoma ugljenika je poželjan, i još poželjniji je ravni lanac ili razgranati lanac alkenilen grupe koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri istih su vinilen grupa, propenilen grupa, butadienilen grupa, i slične. Ako je neophodno, alkenilen grupa može opcionalno biti substituisana sa 1 do 4 sustituenta kao što je dalje pomenuto u dokumentu. Gde se alkenilen grupama, kao što je iznad u ovom dokumentu definisano, prilože dva različita ugljenikova atoma na benzenovom prstenu, formiraju se spajanja pet, šest ili sedam članova karbocikla (npr., fuzion benzenov prsten) zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su vezani, i mogu opcionalno biti substituisani sa jednim ili više substituenata kao što je dalje u ovom dokumentu definisano.
[0028]Termin"alkinil grupa"predstavlja ravni ili razgranati monovalentni ugljenikvodonikov lanac koji ima najmanje jednu trostruku vezu. Odgovarajuća alkinil grupa je ravni lanac ili razgranati lanac alkinil grupe koji ima 2 do 6 atoma ugljenika, a još poželjnije ravan lanac ili razgranati lanac alkinil grupe koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri istih su 2-propinil grupa, 3-butinil grupa, 2-butinil grupa, 4-pentinil grupa, 3-pentinil grupa, 2-heksinil grupa, 3-heksinil grupa, 2-heptinil grupa, 3-heptinil grupa, 4-heptinil grupa, 4-heptinil grupa, 3-oktinil grupa, 3-noninil grupa, 4-decinil grupa, 3-undecinil grupa, 4-dodecinil grupa, i slične. Alkinil grupa može opcionalno i nezavisno biti supstituisana sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto dalje u dokumentu.
[0029]Termin"cikloalkil grupa"predstavlja monociklični ili biciklični monovalentni zasićeni ugljovodonikov prsten koji ima 3 do 12 atoma ugljenika, i monocikličnu zasićenu ugljovodonikovu grupu koja ima 3 do 7 atoma ugljenika što je još poželjnije. Primeri su monociklična alkilna grupa i biciklična alkilna grupa kao što su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodecil grupa i slične. Ove grupe mogu opcionalno i nezavisno biti substituisane sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto dalje u ovom dokumentu, ako je neophodno. Cikloalkil grupa može opcionalno biti obuhvaćena sa ugljovodonikovim prstenom, ili prstenom nezasićenog ugljovodonika (rečeno je da ugljovodonikov prsten i nezasićeni ugljovodonikov prsten opcionalno mogu sadržati jedan atom kiseonika, jedan atom azota, jedan atom sumpora, SO ili S02unutar prstena, ako je potrebno), i kondenzovan zasićeni ugljovodonikov prsten i kondenzovan nezasićeni ugljovodonikov prsten mogu opcionalno i nezavisno biti substituisani sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto u daljem tekstu ovog dokumenta.
[0030]Termin"cikloakiliden grupa"predstavlja monociklični ili biciklični divalentni zasićeni ugljovodonikov prsten koji ima 3 do 12 atoma ugljenika, i monocikličnu zasićenu ugljovodonikovu grupu koja ima 3 do 6 atoma ugljenika što je još poželjnije. Primeri su monociklična akeliden grupa i biciklična akeliden grupa kao što su ciklopropileden grupa, ciklobutiliden grupa, ciklopentiliden grupa, cikloheksiliden grupa, i slične. Ove grupe mogu opcionalno ili nezavisno biti substituisane sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto u daljem tekstu ovog dokumenta, ako je neophodno. Pored toga,cikloalkiliden grupa može biti opcionalno kondenzovana sa zasićenim ugljovodonikovim prstenom ili nezasićenim ugljovodonikovim prstenom (rečeno je da zasićeni ugljovodonikov prsten i nezasićeni ugljovodonikov prsten mogu opcionalno sadržati jedan atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SCh unutar prstena, ako je potrebno) i kondenzovan zasićeni ugljovodonikov prsten i nezasićeni ugljovodonikov prsten može opcionalno i nezavisno biti substituisan 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto dalje u ovom dokumentu.
[0031]Termin"cikloalkenil grupa"predstavlja monociklični ili biciklični monovalentni nezasićeni ugljovodonikov prsten koji ima 4 do 12 atoma ugljenika i ima najmanje jednu duplu vezu. Poželjna cikloalkenil rupa je monociklična nezasićena ugljovodonikova grupa koja ima 4 do 7 atoma ugljenika. Primeri su nonociklične alknil grupe kao što su ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikloheksenil grupa, i slične. Ove grupe mogu opcionalno i nezavisno biti substituisane sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto dalje u ovom dokumentu, ako je potrebno. Pored toga, cikloalkenil grupa može biti opcionalno kondenzovana sa jednim zasićenim ugljovodonikovim prstenom ili jednim nezasićenim ugljovodonikovim prstenom (rečeno je da zasićeni ugljovodonikov prsten i nezasićeni ugljovodonikov prsten može opcionalno sadržati jedan atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2u prstenu, ako je potrebno), i kondenzovan zasićeni ugljovodonikov prsten i nezasićeni ugljovodonikov prsten može opcionalno i nezavisno biti substituisan sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto dalje u ovom dokumentu.
[0032]Termin"cikloalkinil grupa"predstavlja monociklični ili biciklični nezasićeni ugljovodonikov prsten koji ima 6 do 12 atoma ugljenika, i koji ima najmanje jednu trostruku vezu. Po mogućstvu cikloalkinil grupa je monociklična nezasićena ugljovodonikova grupa koja ima 6 do 8 atoma ugljenika. Njihovi primeri su monociklične alkinil grupe kao što su ciklooktinil grupa, ciklodesinil grupa. Ove grupe mogu opcionalno biti substituisane sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto u daljem teksu ovog dokumenta, ako je potrebno. Pored toga, cikloalkinil grupa može opcionalno i nezavisno biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodonikovim prstenom ili nezasićenim ugljovodonikovim prstenom ( kao što je rečeno zasićeni ugljovodonikov prsten može opcionalno sadržati jedan atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili S02 u prstenu, ako je potrebno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonikov prsten ili nezasićeni ugljovodonikov prsten može opcionalno i nezavisno biti substituisan sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto u daljem tekstu ovog dokumenta.
[0033]Termin"aril grupa"predstavlja monocikličnu ili bicikličnu monovalentnu aromatičnu ugljovodonikovu grupu koja ima 6 do 10 atoma ugljenika. Njeni primeri su fenil grupa, naftinil grupa (uključujući 1-naftil grupu i 2-naftil grupu). Ove grupe mogu opcionalno i nezavisno biti substituisane sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto u daljem tekstu ovog dokumenta, ako je potrebno. Pored toga, aril grupa može opcionalno biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodonikovim prstenom ili nezasićenim ugljovodonikovim prstenom (rečeno je da zasićeni ugljovodonikov prsten ili nezasićeni ugljovodonikov prsten može opcionalno sadržati jedan atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili S02 u prstenu, ako je potrebno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonikov prsten ili nezasićeni ugljovodonikov prsten može opcionalno i nezavisno biti substituisan sa 1 do 4 substituenta kao što je napomenuto u nastavku ovog dokumenta.
[0034]Termin"nezasićeni monociklični heterociklični prsten"predstavlja jedan nezasićeni ugljovodonikov prsten sastavljan od 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih iz atoma azota, iz atoma kiseonika i atoma sumpora, i još bolje je 4-do 7- članova zasićenog ili nezasićenog ugljovodonikovog prstena koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih iz atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Njihovi primeri su piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, 4,5-dihidroksazol, tiazol, izotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, i slično. Medju njima, piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, oksazol, i tiazol mogu biti poželjniji u upotrebi, "nezasićeni monociklični heterociklični prsten" može opcionalno i nezavisno biti substituisan sa 1-4 substituenta kao što je pomenuto u nastavku ovog dokumenta, ako je potrebno.
[0035]Termin"nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten"predstavlja ugljovodonikov prsten koji čine zasićeni ili nezasićeni ugljovodonikov prsten kondenzovan sa gore pomenutim nezasićenim monociklično heterocikličnim prstenom gde pomenuti zasićeni ugljovodonikov prsten i pomenuti nezasićeni ugljovodonikov prsten mogu opcionalno sadržati jedan atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili S02u prstenu, ako je potrebno. "Nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten" uključuje, na primer, benzotiofen, indol, tetrahidrobenzotiofen, benzofuran, izokvinolin, tienotiofen, tienopiridin, kvinolin, indolin, izoindolin, benzotiazol, indazol, dihidroizokvinolin, i slične. Dalje, "heterobiciklični prsten" takodje uključuje moguće N- ili S- okside istih.
[0036]Termin"heterociklil"predstavlja monovalentnu grupu gore-pomenutog nezasićenog monociklično heterocikličnog prstena ili nezasićenog fuzionog heterobicikličnog prstena i monovalentne grupe zasićene verzije gore-pomenutog nezasićenog monocikličnoheterocikličnog ili nezasićenog fuzionog heterobicikličnog prstena. Ako je potrebno, heterociklil može opcionalno i nezavisno biti substituisan sa 1 do 4 substituenta kao što je pomenuto u daljem tekstu ovog dokumenta.
[0037]U jednoj instanci predmetnog pronalaska, u jedinjenjima formule (IA'), termin "heterociklil" se odnosi na monovalentnu grupu nezasićenog ugljovodonikovog prstena koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih iz atoma azota, atoma kiseonika, atoma sumpora, a još poželjniji je 4- do 7-članova zasićeni ili nezasićeni ugljovodonikov prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih iz atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Primeri "heterociklila" uključuju piridil, pirimidil, pirazinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, 4,5-dihidrooksazolil, tiazolil, izotiazolit, tiadiazolil, triazolil i tetrazolil. Poželjniji primeri "heterociklila" uključuju piridil, pirimidil, pirazinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, oksazolil i tiazolil.
[0038]Termin"alkanoil grupa"predstavlja oformljenu grupu i jednu oblikovanu vezu "alkil grupe" za karbonil grupu.
[0039]Termin"alkoksi grupa"predstavlja jednu formiranu vezu "alkil grupe" sa atomom kiseonika.
[0040]Termin"niži alkoksi"se odnosi na gore pomenutu nižu alkil grupu vezanu za atom kiseonika. Poželjno, "niži alkoksi" predstavlja ravnu ili razgranatu alkil-oksi grupu koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri "nižeg alkoksi" uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, izobutoksi, pentiloksi, heksiloksi i razne razgranate lance izomera istih.
[0041] Substituentza svaku gore pomenutu grupu uključuje, na primer, atom halogena (fluor, hlor, brom), nitro grupu, cijan grupu, okso grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, karboksil grupu, sulfo grupu, alkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkildenmetil grupu, cikloalkenil grupu, cikloalkinil grupu, aril grupu, heterociklil grupu, alkoksi grupu, alkeniloksi grupu, alkiniloksi grupu, cikloalkiloksi grupu, cikloalkeniloksi grupu, cikloalkiniloksi grupu, ariloksi grupu, heterocikliloksi grupu, alkanoil grupu, alkenilkarbonil grupu, alkinilkarbonil grupu, cikloalkilkarbonil grupu, cikloalkenilkarbonil grupu, cikloalkinilkarbonil grupu, arilkarbonil grupu, hetero-ciklilkarbonil grupu, alkoksikarbonil grupu, alkeniloksi-karbonil grupu, alkiniloksi-karbonil grupu, cikloalkiloksi-karbonil grupu, cikloalkenil-oksi-karbonil grupu, cikloalkinil-oksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, heterocikliloksikarbonil grupu, alkanoiloksi grupu, alkenilkarboniloksi grupu, alkinil-karboniloksi grupu, cikloalkil-karboniloksi grupu cikloalkenilkar-boniloksi grupu, cikloalkinilkarboniloksi grupu, arilkarboniloksi grupu, hetero-ciklilkarboniloksi grupu, alkiltio grupu, alkenil-tio grupu, alkiniltio grupu, cikloalkiltio grupu, cikloalkenil-tio grupu, cikloalkiniltio grupu, ariltio grupu, heterocikliltio grupu, amino grupu, mono- ili di- alkil-amino grupu, mono- ili di-alkanoilamino grupu, mono- ili di-alkoksi-karbonil-amino grupu, mono- ili di-arilkarbonil-amino grupu, alkil-sulfinilamino grupu, alkil-sulfonil-amino grupu, arilsulfinilamino grupu, arilsulfonilamino grupu, karbamoil grupu, mono- ili di-alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-arilkarbamoil grupu, alkilsulfinil grupu, alkenilsulfinil grupu, alkinilsulfinil grupu, cikloalkil-sulfinil grupu, cikloalkenilsulfinil grupu, cikloalkinil-sulfinil grupu, arilsulfinil grupu, heterociklil-sulfinil grupu, alkil-sulfonil grupu, alkenilsulfonil grupu, alkinilsulfonil grupu, cikloalkilsulfonil grupu, cikloalkenil-sulfonil grupu, cikloalkinilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, i heterociklilsulfonil grupu. Svaka grupa koja je pomenuta prethodno može opcionalno biti substituisana ovim substituentima (zamenicima).
[0042]Dalje, termini kao što su haloalkil grupa, halo-niža alkil grupa, haloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, halofenil grupa, ili haloheterociklil grupa predstavljaju alkilnu grupu, nižu alkil grupu, alkoksi grupu, nižu alkoksi grupu, fenil grupu ili heterociklil grupu (ovde u daljem tekstu, odnosi se na alkil grupu, i slične), odnosno, koje su substituisane jednim ili više atoma halogena. Odgovarajuće su one alkil grupe i slične, koje su substituisane 1 do 7 atoma halogena, a još su poželjnije one alkil grupe i slične koje su substituisane 1 do 5 atoma halogena. Slično, termini kao što su hidroksialk.il grupa, hidroksi-niža alkil grupa, hidroksialkoksi grupa, hidroksi-niža alkoksi grupa i hidroksifenil grupa predstavljaju onu alkil grupu, i slične, koje su substituisane jednom ili više hidroksi grupom. Odgovarajuće alkil grupe, i slične, su one koje su substituisane 1 do 4 hidroksi grupom, i još bolje su alkil grupe i slične, koje su substituisane 1 do 2 hidroksi grupe. Dalje, termini kao što su alkoksialkil grupa, niža alkoksialkil grupa, alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, alkoksialkoksi grupa, niža alkoksialkoksi grupa, alkoksi-niža alkoksi grupa, niža alkoksi-niža alkoksi grupa, alkoksifenil grupa, i niža alkoksifenil grupa predstavljaju alkil grupu i slične koje su substituisane jednom ili više alkoksi grupom. Odgovarajuće su alkil grupa i slične koje su substituisane sa 1 do 4 alkoksi grupom, ili još poželjnije su one alkil grupe i slične koje su substituisane sa 1 do 2 alkoksi grupe.
[0043]Termini"arilalkil"i"arilalkoksi"se upotrebljavaju sami ili kao deo druge grupe odgovarajuće alkil i alkoksi grupe koje imaju jedan aril substituent, kao što je opisano gore u ovom dokumentu.
[0044]Termin"niži"upotrebljava se u definicijama za formule u prisutnoj specifikaciji označavajući ravni ili razgranati ugljenikov lanac koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ako nije drugačije definisano. Još je bolje, kada to označava ravni ili razgranati ugljenikov lanac koji ima 1 do 4 atoma ugljenika.
[0045]Termin"prolek"predstavlja ester ili karbonat, koji je dobijen reakcijom jedne ili više hidroksi grupa za jedinjenje formule I sa acilovanim agensom koji je zamenjen alkilom, alkoksi ili arilob konvenciionalnom metodom za proizvodnju acetata, pivalata, metilkarbonata, benzoata, i slično. Dalje, prolekovi uključuju takodje ester ili amid, koji je slično dobijen reakcijom jedne ili više hidroksi grupa jedinjenja formule I sa a-aminokiselinom ili p-aminokiselinom, i slično, upotrebom kondenzovanog agensa konvencionalnom metodom.
[0046] Farmaceutski prihvatljive solijedinjenja formule I uključuju, na primer, so sa alkali metalom kao što je litijum, natrijum, kalijum, i slično; so sa zemljoalkilin metalom kao što su kalcijum, magnezijum, i slično; so sa cinkom ili aluminijumom; so sa organskom bazom kao što su amonijum, holin, dietanolamin, lizin, etilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, tris(hidroksimetil)aminometan, N-metil glukozamin, trietanolamin i dehidroabietilamin; so sa neorganskom kiselinom kao što je sona kiselina, hidrobromična kiselina, hidrojodična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i tako dalje; ili so organske kiseline kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, i tako dalje; ili soli sa kiselih aminokiselina kao što su sparozne kiseline, glutaminske kiseline, i tako dalje.
[0047]Jedinjenje predmetnog otkrića takodje uključuje smeše stereoizomera, ili svaki čisti ili znatno čisti izomer. Na primer, predmetno jedinjenje može imati jedan ili više asimetričnih centara u atomu ugljenika koji sadrži bilo koji od substituenata. Zbog toga, jedinjenje formule I može postojati u obliku enantiomera ili diastereomera, ili je smeša iste. Kada predmetno jedinjenje (I) sadrži dvostruke veze, predmetno jedinjenje može postojati u obliku geometrijskog izomera (cis-jedinjenje, trans-jedinjenje), i kada predmetno jedinjenje (I) sadrži nezasićenu vezu kao što je karbonil, tada predmetno jedinjenje može postojati u obliku tautomera, i predmetno jedinjenje takodje uključuje ove izomere ili smeše istih. Početno jedinjenje u obliku racemske smeše, enantiomera ili diasteromera može se upotrebiti u postupcima pripremanja predmetnog jedinjenja. Kada je predmetno jedinjenje dobijeno u obliku diasteromera ili enantiomera, oni mogu biti izdvojeni konvencionalnom metodom kao što je hromatografija ili frakcionom kristalizacijom.
[0048]Dodatno, predmetno jedinjenje (I) uključuje intamolekularne soli, hidrate, solvate ili polimorfe istih.
[0049]Primeri opcionalno substituisanog nezasićenog monociklično heterocikličnog prstena predmetnog otkrića uključuju nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-5 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, nitro grupe, cijano grupe, okso grupe, hidroksil grupe, merkapto grupe, karboksil grupe, suifo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmer.il grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, akliniloksi grupe, cikloalkiloksi grupe, cikloalkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikliloksi grupe, alkanoil grupe, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenilkarbonil grupe, cikloallkinilkarbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksikarbonil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksikarbonil grupe, cikloalkiniloksikarbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, heterocikliloksikarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alkenilkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, cikloalkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, cikloalkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklilkarboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltio grupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltio grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, mono- ili di- alkanoilamino grupe, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupe, mono- ili di-arilkarbonilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe,CikloalkilSUlfinil grupe,Cikloalkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloakinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, i heterociklilsulfonil grupe pri čemu svaki substituent može dalje biti opcionalno substituisan ovim substituentima.
[0050]Primeri opcionalno substituisanih nezasićenih fuzionih hetero bicikličnih prstena predmetnog otkrića uključuju nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-5 substituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, nitro grupe, cijano grupe, okso grupe, hidroksi grupe, merkapto grupe, karboksil grupe, sulfo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkiliden-metil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, alkiniloksi grupe, cikloalkiloksi grupe, cikloalkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikliloksi grupe, alkanoil grupe, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenil-karbonil grupe, cikloalkinil-karbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksi-karbonil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksi-karbonil grupe, cikloalkiniloksikarbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, heterocikliloksikarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alkenilkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, ciklo-alkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, ciklo-alkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklil-karboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltiogrupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltio grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, mono- ili di-alkanoil-amino grupe, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupe, mono- ili di-arilkarbonilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, alkil-sulfonilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe, cikloalkilsulfinil grupe, ciklo-alkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloalkinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, i heterociklilsulfonil grupe, pri čemu svaki substituent može dalje biti opcionalno substituisan ovim substituentima.
[0051]Primeri opcionalno substituisanog benzenovog prstena predmetnog otkrića uključuju benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-5 substituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, nitro grupe, cijano grupe, hidroksi grupe, merkapto grupe, karboksil grupe, sulfo grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenemetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heterociklil grupe, alkoksi grupe, alkeniloksi grupe, alkiniloksi grupe, cikloalkiloksi grupe, cikloelkeniloksi grupe, cikloalkiniloksi grupe, ariloksi grupe, heterocikliloksi grupe, alkanoil grupe, alkenilkarbonil grupe, alkinilkarbonil grupe, cikloalkilkarbonil grupe, cikloalkenilkarbonil grupe, cikloalkinil-karbonil grupe, arilkarbonil grupe, heterociklilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkeniloksikarbonil grupe, alkiniloksikaronil grupe, cikloalkiloksikarbonil grupe, cikloalkeniloksikarbonil grupe, cikloalkiniloksikarbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, heterocikliloksikarbonil grupe, alkanoiloksi grupe, alknillkarboniloksi grupe, alkinilkarboniloksi grupe, cikloalkilkarboniloksi grupe, cikloalkenilkarboniloksi grupe, cikloalkinilkarboniloksi grupe, arilkarboniloksi grupe, heterociklilkarboniloksi grupe, alkiltio grupe, alkeniltio grupe, alkiniltio grupe, cikloalkiltio grupe, cikloalkeniltio grupe, cikloalkiniltio grupe, ariltio grupe, heterocikliltio grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, mono- ili di-alkanoilamino grupe, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupe, mono- ili di-arilkarbonilamino grupe, alkilsulfinilamino grupe, arilsulfinilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-arilkarbamoil grupe, alkilsulfinil grupe, alkenilsulfinil grupe, alkinilsulfinil grupe, cikloalkilsulfinil grupe, ciklolkenilsulfinil grupe, cikloalkinilsulfinil grupe, arilsulfinil grupe, heterociklilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, alkenilsulfonil grupe, alkinilsulfonil grupe, cikloalkilsulfonil grupe, cikloalkenilsulfonil grupe, cikloalkinilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklilsulfonil grupe, alkilen grupe, alkilenoksi grupe, alkilendioksi grupe, i alkenilen grupe u kojima svaki substituent može opcionalno biti substituisan ovim substituentima.
[0052]Štaviše, primeri opcionalno substituisanih benzenovih prstena uključuju benzenov prsten substituisan alkilen grupom za dobijanje anelated karbocikla zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, i takodje uključuju benzenov prsten substituisan sa alkenilen grupom za dobijanje annelated karbocikla kao što su fuzioni benzenov prsten zajedno sa atomom karbona za koji su vezani.
[0053]Odgovarajući primeri opcionalno substituisanih nezasićenih monociklično heterocikličnih prstena uključuju nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkildenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkiloksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe i okso grupe.
[0054]Odgovarajući primeri opcionalno substituisanih nezasićenih fuzionih heterobicikličnih prstena uključuju nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji opcionalno može biti substituisan 1-3 substituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkiloksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe.
[0055]Odgovarajući primeri opcionalno substituisanog benzenovog prstena uključuju benzenov prsten koji opcionalno može biti substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, alkoksi grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, haloalkoksi grupe, hidroksialkil grupe, alkoksialkil grupe, alkoksialkoksi grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkiloksi grupe, aril grupe, ariloksi grupe, arilalkoksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, arilsulfonilamino grupe, alkilsulfinil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, alkilenoksi grupe, alkilendioksi grupe, i alkenilen grupe.
[0056]U drugim odgovarajućim instancama predmetnog otkrića, opcionalno substituisani nezasićeni monociklično heterociklični prsten je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenata, nezavisno izabranih iz grupe koja je sastavljena od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe;
[0057]Opcionalno substituisani nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten je nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkanoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe; i
[0058]Opcionalno substituisani benzenov prsten je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja je sastavljena od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkisulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe; pri čemu svaki od gore-navedenih substituenata na nezasićenom monociklino heterocikličnom prstenu, nezasićenom fuzionom heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu mogu biti substituisani 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, fenil grupe, alkilenoksi grupe, alkilendioksi grupe, okso grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-alkilkarbamoil grupe.
[0059]U odgovarajućim instancama, opcionalno substituisani nezasićeni monociklično heterociklični prsten je nazasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe; opcionalno substituisan nezasićeni fuzioni heteribiciklični prsten je nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe; i nezavisno substituisani benzenov prsten je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, alkil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, alkoksikarbonilamino grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, fenil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe; pri čemu svaki od gore-pomenutih substituenata na nezasićenom monociklično heterocikličnom prstenu, nezasićenom fuziono heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu mogu biti substituisani 1-3 substituenta, nezavisno selektovanih iz grupe sastavljene od atoma halogena, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karboksil grupe, hidroksi grupe, fenil grupe, alkilendioksi grupe, alkilenoksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe i mono- ili di-alkilkarbamoil grupe.
[0060]U drugim odgovarajućim instancama, (1) Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe, i Prsten B je jedan nezasićeni monocikličnoheterociklični prsten, nezsićenog fuzionog heterobicikličnog prstena, ili benzenovog prstena, od kojih svaki može biti opcionalno zamenjen 1-3 zamenika, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoill grupe, mono- ili di-alkisulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe; (2) Prsten A je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, alkanoilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe, i alkenilen grupe, i
Prsten B je nezasićeni monociklično heterociklični prsten ili nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, pri
čemu svaki od nih može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenilgrupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe i okso grupe; ili
(3) Prsten A je nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji iz atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, i okso grupe, i
[0061]Prsten B je nezasićeni monociklično heterociklični prsten, nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, ili benzenov prsten, i svaki od njih može biti opcionalno substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, hidroksi grupe, cijano grupe, nitro grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, cikloalkil grupe, cikloalkilidenmetil grupe, alkoksi grupe, alkanoil grupe, alkiltio grupe, alkilsulfonil grupe, alkilsulfinil grupe, amino grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, sulfamoil grupe, mono- ili di-alkilsulfamoil grupe, karboksil grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-alkilkarbamoil grupe, alkilsulfonilamino grupe, fenil grupe, fenoksi grupe, fenilsulfonilamino grupe, fenilsulfonil grupe, heterociklil grupe, alkilen grupe i okso grupe; pri čemu svaki od gore-pomenutih substituenata na Prstenu A i Prstenu B mogu opcionalno biti substituisani 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, alkil grupe, haloalkil grupe, alkoksi grupe, haloalkoksi grupe, alkanoil grupe, mono- ili di-alkilamino grupe, karboksil grupe, hidroksi grupe, fenil grupe, alkiledioksi grupe, alkilenoksi grupe, alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe i mono- ili di-alkilkarbamoil grupe.
[0062]U još odgovarajućih instanci predmetnog pronalaska, Prsten A i Prsten B su
(1) Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan atomom
halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i Prsten Bje (a) benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan atomom halogena; cijano grupom; nižom alkil grupom;
halo-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opcionalno substituisanom atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterociklil grupom opcionalno substituisanom atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; (b) nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan grupom izabranom iz atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, mo- ili di-nižom alkilamino grupom, fenil grupom koja može biti substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklična grupa koja može
opcionalno biti substituisana grupom izabranom iz atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- iii di-nižom alkilamino grupom; ili (c) nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji opcionalno može biti substituisan grupom izabranom iz atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, mono-ili di-nižom alkilamino grupom, fenil grupom koja može biti substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupa koja može opcionalno biti substituisana sa grupom izabranom izabranom iz atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom;
(2) Prsten A je benzenov prsten koji opcionalno može biti substituisan atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, fenil grupom, ili nižom alkilen grupom, i Prsten B je (a) nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan atomom halogena; cijano grupom; nižom alkil grupom; halo-nižom alkil grupom, fenil-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilamino grupom; fenil grupom opcionalno zamenjenom atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, ili karbamoil grupom; ili heterociklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom ili karbamoil grupom; (b) nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan grupom izabranom iz atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, fenil-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, fenil grupom koja može biti substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterobiciklil grupa koja opcionalno može biti substituisana grupom izabranom iz atoma halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili (3) Prsten A je nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan atomom halogena,
nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i Prsten B je (a) benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan grupom izabranom iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo- ili di-niže akilamino grupe, fenil grupa koja može biti substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupa koja može opcionalno biti substituisana sa grupom izabranom iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe; (b) nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan atomom halogena, cijano grupom; nižom alkil grupom; halo-nižom alkil grupom; nižom alkoksi grupom; halo-nižom alkoksi grupom; mono- ili di-nižom alkilaminogrupom; fenil grupom opcionalno substituisanom atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterociklična grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; ili (c) nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan grupom koja je izabrana iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo- ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi
grupom, ili mono- ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupa koja može opcionalno biti substituisana grupom izabranom iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono- ili di-niže alkilamino grupe.
[0063]U drugim još poželjnijim instancama, Y je -CH2- i vezan je na 3-pozicije Prstena A, s tim da je X na 1- poziciji, Prsten A je benzenov prsten koji je substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe sastavljene od niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, fenil grupe, i niže alkenilen grupe, i Prsten B je nezasićeni monociklično heterociklični prsten ili nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, pri čemu svaki od njih može biti substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja je sastoji od niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo-niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, halo-niže alkoksi fenil grupe, niže alkilendioksifenil grupe, niže alkilenoksifenil grupe, mono- ili di- niže alkilaminofenil grupe, karbamoil fenil grupe, mono- ili di-niže alkilkarbamoil fenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cijanoheterociklil grupe, niže alkilheterociklil grupe, niže alkoksiheterociklil grupe, mono- ili di-niže alkilaminoheterociklil grupe, karbamoilheterociklil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe.
[0064]U drugim još boljim instancama, Y je -CH2- i vezan je na 3-pozicije u Prstenu A, s tim da je X na 1-poziciji, Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može biti substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, i okso grupe, i Prsten B je benzenov prsten koji može biti substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo-niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cijanoheterociklil grupe, niže alkilheterociklil grupe, i niže alkoksiheterociklil grupe.
[0065]Dalje, u drugim odgovarajućim instancama, Y je -CH2- i vezan je na 3-pozicije na Prstenu A, s tim da je X na 1-poziciji, Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može biti substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, i okso grupe, i Prsten B je nezasićeni monociklično heterociklični prsten ili nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, i svaki od njih može biti substituisan 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, atoma halogena, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, cijanofenil grupe, niže alkilfenil grupe, halo-niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil grupe, halo-niže alkoksifenil grupe, heterociklil grupe, haloheterociklil grupe, cijanoheterociklil grupe, niže alkilheterociklil grupe, i niže alkoksiheterociklil grupe.
[0066]U još poželjnijim instancama predmetnog pronalaska Xje atom ugljenika i Y je -CH2-.
[0067]Dalje, u drugim odgovarajućim instancama, Prsten A i Prsten B su: (1) Prsten A je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili niže alkoksi grupe, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, fenil grupom, i nižom alkenilen grupom, i Prsten B je nezasićeni monociklično heterociklični prsten ili nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, pri čemu svaki od njih može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; nižeg alkila ocionalno substituisanog atomom halogena, niže alkoksi grupe ili fenil grupe; niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom ili karbamoil grupom; heterociklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom ili karbamoil grupom; i okso grupa, (2) Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe sastavljene od atoma halogena, niže alkil grupe opcionalno substituisane nižom alkoksi grupom, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, i okso grupom, i Prsten B je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe sastavljene od atoma halogena; niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; niže alkilen grupe, (3) Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan sa 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, i okso grupom, Prsten B je nezasićeni monociklično heterociklični prsten ili nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, pri čemu svaki od njih može opcionalno biti substituisan sa 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i okso grupe; (4) Prsten A je nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan sa 1-3 substituenta,
nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opcionalno substituisane nižom alkoksi grupom, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, i okso grupom,
Prsten B je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan sa 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niža alkil grupa koja je opcionalno substituisana atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niža alkoksi grupa opcionalno substituisana atomom halogena ili nižom alkoksi grupom,; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa koja je opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupa koja je opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom akil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i niža alkilen grupa, ili (5) Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan sa 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe opcionalno substituisane nižom alkoksi grupom, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupe, cikloalkoksi grupe, i okso grupe,
[0068]Prsten B je nezasićeni monociklično heterociklični prsten ili nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten, pri čemu svaki od njih može opcionalno biti substituisan sa 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupe; cikloalkoksi grupe; fenil grupe koje su opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i okso grupe.
[0069]U drugim odgovarajućim instancama predmetnog pronalaska, Y je vezan na 3-pozicije Prstena A, s tim da je X na 1-poziciji, Prsten A je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan atomom halogena, nižom alkil grupom opcionalno substituisanom atomom halogena, nižom alkoksi grupom, ili fenil grupom, i Prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten koji može opcionalno biti substituisan sa 1-3 substituenta, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe koje su opcionalno substituisane atomom halogena ili fenil grupom; niže alkoksi grupe; fenil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; heterociklil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i okso grupe.
[0070]U drugim boljim instancama predmetnog pronalaska, Y je vezan na 3-pozicije Prstena A, s tim da je X na 1-poziciji, Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten koji može opcionalno biti substituisan substituentom izabranim iz atoma halogena, niže alkil grupe, i okso grupe, i Prsten B je benzenov prsten koji može biti opcionalno substituisan substituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena ili fenol grupom; niže alkoksi grupe; fenil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-niže alkil grupe, ili niže alkoksi grupe; heterociklil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i niže alkilen grupe.
[0071]Odgovarajući primeri nezasićenog monociklično heterocikličnog prstena uključuju 5- ili 6-člani nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana iz atoma azota, atoma vodonika, i atoma sumpora. Više nego poželjan je furan, tiofen, aksazol, izoksazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridin, pirimidin, pirazin, dihidroizoksal, dihidropiridin, i tiazol. Odgovarajući nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten uključuje 9- ili 10-člani nezasićeni fuzioni heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 hetero atoma nezavisno izabranih iz atoma azota, atoma vodonika, u atoma sumpora. Još preciznije, predvidjen je indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indol, indazol, kvinolin, izokvinolin, benzotiofen, benzofuran, tienotiofen, i dihidroizokvinolin.
[0072]U predvidjenim instancama predmetnog pronalaska, Prsten A je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan substituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i fenil grupe, i Prsten B je heterociklični prsten izabran iz grupe koja se sastoji od tiofena, furana, benzofurana, benzotiofena, i benzotiazola, pri čemu heterociklični prsten može opcionalno biti substituisan substituentom izabranim iz sledećih grupa: atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, fenil grupe, halofenil grupe, niže alkilfenil grupe, niže alkoksifenil, tienil grupe, halotienil grupe, piridil grupe, halopiridil grupe, i tiazolil grupe.
[0073]U još jednoj predvidjenoj instanci, Y je -CH2-, Prsten A je nezasićeni monociklično heterociklični prsten ili
nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten izabran iz grupe koja se sastoji od tiofena, dihidroizokvinolina, dihidroizokazola, triazola, plrazola, dihidropiridina, dihidroindola, indola, indazola, piridina, pirimidina, pirazina, kvinolina, i izoindolina, pri čemu heterociklični prsten može opcionalno biti substituisan substituentom izabranim iz sledeće grupe: atoma halogena, niže alkil grupe, i okso grupe, i Prsten B je benzenov prsten koji može opcionalno biti substituisan substituentom izabranim iz sledeće grupe: atoma halogena, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i halo-niže alkoksi grupe.
[0074]U dalje predvidjenim instancama, Prsten A je benzenov prsten koji je substituisan atomom halogena ili nižom alkil grupom, i Prsten B je tienil grupa koja je substituisana fenil grupom ili heterocikličnom grupom gde je rečeno da fenil grupa i heterociklil grupa je substituisana sa 1-3 substituenta izabranih iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i halo-niže alkoksi grupe.
[0075]Dalje, u drugim aspektima predmetnog pronalaska, odgovarajući primeri jedinjenja formule I uključuju jedinjenje u kom je Prsten A
pri čemuRu,R2a,R3a,Rtb,RJb, i R<3b>su svaki nezavisno atom vodonika,atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkinil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkoksi grupa, fenil grupa, fenilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili fenilsulfonil grupa, i Prsten B je
pri čemu R1* i R<5a>su svaki nezavisno atom vodonka, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkoksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di- alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa
opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, alkilendioksi grupom, alkilenoksi grupom, mono- ili di-alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-alkilkarbamoil grupom, ili R<4a>i R<5a>su vezani jedan za drugog na njihovim terminalima za dobijanje alkilen grupe; i R4b,R<5b>, R* iR5c su svaki nezavisno atom vodonika; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksigrupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa ocionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, ili mono- ili di-alkilamino grupom; ili heterociklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom ili haloalkoksi grupom.
[0076]Još poželjnija su jedinjenja u kojima R<la>, R<2a>, R3a,Rlb, R2b, i R3bsu svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža Ikil grupa, niža alkoksi grupa, ili fenil grupa;
R4a i R5a su svaki nezavisno atom vodonika; atom halogena; niža alkil grupa; halo-niža alkil grupa; fenil-niža alkil grupa; fenil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono-ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, ili R<4a>i R<5a>su vezani jedan za drugog na njihovim terminalima za dobijanje niže alkilen grupe; i
R4b, R<5b>, R<*>i R<5c>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.
[0077]Dalje poželjno je jedinjenje u kom Prsten B je
pri čemu R<4a>je fenil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono- ili di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di- nižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkaarbamoil grupom, i R<5a>je atom vodonika, ili
R<4a>i R<5a>su vezani jedan za drugog na njihovim terminalima za dobijanje niže alkilen grupe.
[0078]Dalje još povoljnije je jedinjenje u kome Prsten A je gde je R<la>atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R3asu atomi vodonika; i Prsten B je gde R<1a>je fenil grupa opcionalno substituisana substituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heteciklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i R<Sa>je vodonikov atom, i Y je -CH2-.
[0079]U još poželjnijoj instanci, R<4a>je fenil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili halo-nižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa opcionalno substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom.
[0080]U drugim još poželjnijim instancama predmetnog pronalaska, poželjno jedinjenje može biti predstavljeno sledećom formulom IA:
u kom R4 je atom halogena, niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa; R<B>je fenil grupa opcionalno substituisana sa 1-3 substituenta izabranih iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupa opcionalno substituisana sa 1-3 substituenta izabranih iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; i R<c>je atom vodonika; ili RB i R<c>su uzeti zajedno sa fuzionim benzenovim prstenom koji može biti substituisan atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom.
[0081]U poželjnim instancama, R<A>je atom halogena ili niža alkil grupa, R<c>je atom vodonika, i R<B>je fenil grupa substituisana sa 1-3 substituenta izabranih iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupe substituisane sa 1-3 substituenta izabranih iz grupe sastavljene od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe. Hemijska struktura ovih jedinjenja predstvljena je sledećom formulom (IA'):
pri čemu je R<A>atom halogena, ili niža alkilna grupa, Prsten C je fenil grupa substituisana sa 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; ili heterociklil grupa substituisana sa 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, moono-ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe.
[0082]U još poželjnijim instancama, Prsten C je fenil grupa substituisana sa 1-3 substituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, i mono- ili di-niže alkilamino grupe; ili heterociklil grupa substituisana substituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, i halo-niže alkoksi grupe.
[0083]Medju njima, poželjnije je jedinjenje u kom Prsten C je fenil grupa substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa substituisana atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom.
[0084]Odgovarajuća heterociklil grupa uključuje 5- ili 6-članu heterociklil grupu koja sadrži 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma vodonika, i atoma sumpora, ili 9- ili 10-člana heterociklil grupa koja sadrži 1 do 4 hetero atoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma vodonika, i atoma sumpora. Posebno su poželjnije, tienil grupa, piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, pirazolil grupa, tiazolil grupa, kvinolil grupa, tetrazolil grupa i oksazolil grupa.
[0085]U daljim poželjnim instancama, Prsten C je fenil grupa substituisana atomom halogena ili cijano grupa, ili piridil grupa substituisana atomom halogena.
[0086]U daljim odgovarajućim instancama predmetnog pronalaska poželjno je jedinjenje u kom Prsten A je pri čemu jeRl<a>atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<Ja>i R<3a>su atomi vodonika; i Prsten B je pri čemu je R<4b>i R<5b>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.
[0087]U drugom aspektu predmetnog pronalaska, odgovarajući primeri jedinjenja uključuju jedinjenja predstavljena sledećom formulom IB: pri čemu su R<8>, R9 i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoski grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, allkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa; i grupa je prikazana: pri čemu su R<6a>i R<7a>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkoksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa i R<6b>i R7t> su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, alkil grupa, haloalkil grupa, ili alkoksi grupa.
[0088]Medju jedinjenjima predstavljenih formulom IB, poželjnije je jedinjenje u kom su R<8>, R<9>i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, i grupa je prikazana: pri čemu su R<fa>, R<7a>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, ili grupa jr prikazana:
pri čemu su R<6b>i R<7b>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa.
[0089]U drugom aspektu predmetnog pronalaska, odgovarajući primeri jedinjenja uključuju jedinjenje prikazano sledećom formulom IC:
pri čemu je Prsten B' opcionalno substiruisan benzenov prsten, opcionalno substituisan nezasićeni monociklično heterociklični prsten, ili opcionalno substituisan nezasićeni fuzioni heterobiciklični prsten.
[0090]Odgovarajući primeri Prstena B' uključuju benzenov prsten i heterociklični prsten, gde oba od njih mogu imati substituenta-e (zamenika-e) izabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena; niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena; niže alkanoil grupe; mono- ili di-niže alkilamino grupe; niže alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe; mono ili di-niže alkilkarbamoil grupe; fenil grupe opcionalno substituisane substituentom-ima izabranim iz atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena, niže alkanoil grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, niže alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, ili mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; heterocikli grupa opcionalno substituisana substituentom-ima izabranim iz grupe atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena, niže alkanoil grupe, mono- ili di-niže alkilamino grupe, niže alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, ili mono- ili di-niže alkilkarbamoil grupe; alkilen grupe; i okso grupe.
[0091]Još poželjniji primeri Prstena B' uključuju benzenov prsten koji može biti substituisan substituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od atoma halogena; cijano grupe; niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena; niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena; mono- ili di-niže alkilamino grupe; fenil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom substituisane atomom halogena, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena; heterociklil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, cijano grupom, niže alkil grupe opcionalno substituisane atomom halogena, niže alkoksi grupe opcionalno substituisane atomom halogena.
[0092]Odgovarajuća jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti izabrana iz sledeće grupe: l-(B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(6-etilbenzol[b]tiofen-2-ilmetil) benzen; l-(B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(5-tiazolil)-2-tienilmetil] benzen; l-(B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-fenil-2-tienil-metil) benzen; l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil] benzen; l-(B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil] benzen;l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil] benzen; l-(B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil] benzen; l-(p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-cijanofenil)-2-tienilmetil] benzen; l-(p-D-glukoplranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluro-2-piridil-2-tienilmetil] benzen; l-(B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluro-2-piridil)-2-tienilmetil] benzen; 9-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil] benzen; l-(3-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil] benzen; l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-cijanofenil)-2-tienilmetil] benzen; l-(B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil] benzen; l-(6-D-gluko<p>iranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil) benzen;
farmaceutski prihvatljive soli istih, i prolekovi istih.
[0093]Naročito poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju: l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijano-fenil)-2-tienilmetil] benzen, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, ili prolekovi istih; l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-cijano-fenil)-2-tienilmetil] benzen, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, ili prolekovi istih; l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-tienilmetil] benzen, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, ili prolekovi istih; l-(B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijano-fenil)-2-tienilmetil] benzen, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, ili prolekovi istih; l-(B-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil] benzen, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, ili prolekovi istih; l-(3-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil] benzen, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, ili prolekovi istih; l-(p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil] benzen, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, ili prolekovi istih; i l-(8-D-glukopiranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil) benzen, ili farmaceutski prihvatljive soli istih, ili prolekovi istih.
[0094]Skraćenice upotrebljene u specifikaciji, naročito u Šemama i Primerima, su sledeće:
Ac=Acetil
BF3-OEt2=Boron triflorid dietil eterat
BF3-THF =Kompleks borontriflorida i tetrahidrofuran
t-Bu3P-HBF4=Tri-(t-butil)fosfin tetrafluoroborična kiselina adukt DCE =Dihloroetan
DCM =Dihlorometan
DMAP =4-Dimetilaminopiridin
DME =l,2-Dimetoksietan
DMF =N,N-Dimetilformamid
dppb = l,4-Bis(difenilfosfin)butan
dppe =l,2-Bis(difenilfosfin)etan
dppf =1,1'- Bis(difenilfosfin)ferocen
dppp =l,3-Bis(difenilfosfin)propan
Et =Etil
EtOAc =Etil acetat
Et3SiH =Tietilsilan
HPLC =Tečna hromatografija visoke performance
1- Pr3SiH =Triizopropilsilan
Me =Metil
2- Me-THF =2-Metil Tetrahidrofuran
Ms =Metansulfonil
MTBE =Metil-t-butil Eter
Ni(COD)2=Bis(l,5-ciklooktadien)nikl(0)
NiCb(dppe) =Nikl l,2-bis(difenilfosfin)etan bihlorid
NiCI2(dppf) =Nikl l,l'-bis(difenilfosfin)ferocen dihlorid
NiCI2(dppp) =Nikl l,3-bis(difenilfosfin)propan dihlorid
NKOAcj^dppe =Nikl acetat i l,2-bis(difenilfosfin)etan
NMM =N-Metilmorfolin
Pd/C =Paladijum na ugljeniku
PdCI2(PPh3)2Bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorid
Pd(OAc)2=Paladijum acetat
Pd(OAc)2/dppp =Paladijum acetat i l,3-bis(difenilfosfin)propan kompleks PdCOAcj^E^SiH =Paladijum acetat i trietilsilan kompleks
Pr = Propi I
RaNi =RANEY®nikl (aluminijum nikl legure)
TFA =Trifluorosirćetna kiselina
THF =Tetrahidrofuran
TMDSO =Tetrametildidiloksan
TMS =Trimetilsilil
TOF =Promet frekvencija (broj reaktanta mola konvertovan u željeni proizvod po molu katalizatora upotrebljenog po satu)
[0095]Kao što je ovde upotrebljeno, ako nije drugačije naznačeno, termin "izolovana forma" označava da je jedinjenje prisutno u obliku koji je izdvojen iz bilo koje čvste smeše sa drugim jedinjenjem -ima, sistema rastvarača ili biološkog okruženja. U ostvarenju (instanci) predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), pri čemu je jedinjenje formule (I) pripremljeno kao jedna izolovana forma (oblik). U drugom ostvarenju (instanci), predmetni pronalazak je usmeren na postupak pripremanja jedinjenja formule (IA'), pri čemu je jediinjenje formule (IA') pripremljeno u izolovanom obliku. U drugom ostvarenju (instanci), predmetni pronalazak je usmeren na postupak pripremanja jedinjenja formule (I-S), pri čemu je jedinjenje formule (I-S) pripremljeno kao jedan izolovani oblik. U drugom ostvarenju (instanci), predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I-K), pri čemu je formula (I-K) pripremljena kao izolovani oblik.
[0096]Kao što je ovde upotrebljeno, ako nije drugačije naznačeno, izraz "značajno čist" označava da je molarni procenat nečistoća u izolovanom jedinjenju manji od 5 mol procenata, poželjno manje od oko 2 mol procenta, još poželjnije manje od oko 0.5 mol procenta, najpoželjnije, manje od oko 0.1 mol procenta.
[0097]U jednoj instanci, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), pri čemu je jedinjenje formule (I) značajno čisto. U drugim instancama, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja (IA<1>), pri čemu je jedinjenje formule (IA') značajno čisto. U drugim instancama, predmetni pronalazak je usmeren na postupak pripremanja jedinjenja (I-S), pri čemu je jedinjenje formule (I-S) značajno čisto. U drugim instancama, predmetni pronalazak je usmeren na postupak pripremanja jedinjenja formule (I-K), pri čemu je jedinjenje formule (I-K) značajno čisto.
[0098]Kao što je upotrebljeno ovde, ako nije drugačije naznačeno, izraz"suštinski bez odgovarajućeg oblika soli"kada se upotrebljava za opis jedinjenja formule (I) označava mol procenat za odgovarajuće oblike soli u izolovanoj bazi formule (I) u manje od oko 5 mol procenata, poželjno manje od oko 2 mol procenta, još poželjnije, manje od oko 0.5 mol procenta, najpoželjnije manje od oko 0.1 mol procenta.
[0099]U jednoj instanci, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), pri čemu je jedinjenje formule (I) suštinski bez odgovarajućeg oblika soli. U drugim instancama, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule (IA'), pri čemu je jedinjenje formule (IA<1>) suštinski bez odgovarajućeg oblika soli. U drugim instancama, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I-S), pri čemu je jedinjenje formule (I-S) suštinski bez odgovarajućeg oblika soli. U drugim instancama, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I-K), pri čemu je jedinjenje formule (I-K) suštinski bez odgovarajućeg oblika soli.
[0100]Kao što je upotrebljeno ovde, ako nije drugačije naznačeno, izrazi"lečenje", "tretman"i slični, obuhvataju upravljanje i brigu o subjektu ili pacijentu (poželjno sisaru, još poželjnije čoveku) u cilju suzbijanja bolesti, stanja, ili poremećaja i uključuju primenu (davanje) jedinjenja predmetnog pronalaska za prevenciju (sprečavanje) početka simptoma i komplikacija, ublažavanje simptoma ili komplikacija, ili eliminisanje bolesti, stanja ili poremećaja.
[0101]Kao što je upotrebljeno ovde, ako nije drugačije naznačeno, izraz"prevencija"obuhvata (a) smanjenje učestalosti jednog ili više simptoma; (b) smanjenje ozbiljnosti (težine) jednog ili više simptoma; (c) kašnjenje ili izbegavanje razvoja dodatnih simptoma; i/ili (d) kašnjenje ili izbegavanje razvoja poremećaja ili stanja.
[0102]Stručni u ovoj oblasti će prepoznati ono po čemu se ovo predmetno otkriće odnosi na metode prevencije, subjektivna potrebna istih (tojest, subjekat kom je potrebna prevencija) uključuje svakog subjekta ili pacijenta (poželjno sisara, još bolje čoveka) koji je iskusio ili iskazao najmanje jedan simptom poremećaja, bolesti ili stanja za prevenciju. Dalje, subjekat kom je to potrebno može dodatno biti subjekat (pretežno sisar, još bolje čovek) koji nema pokazatelje bilo kojih simptoma poremećaja, bolesti ili stanja za prevenciju, ali koji je proglašen od strane lekara, kliničara ili drugih medicinskih stručnjaka da je rizičan za razvijanje pomenutih poremećaja, bolesti ili stanja. Na primer, subjekat se može smatrati rizičan za razvoj poremećaja, bolesti ili stanja (is toga je neophodna prevencija ili preventivno lečenje) kao posledica subjektovih medicinskih istorija, uključujući, ali ne i ograničavajući na, porodičnu istoriju, predodredjenost,<p>aralelnih (komorbidnih) poremećaja ili stanja, genetskog testiranja, i sličnog.
[0103]Izraz"subjekat"kao što se ovde u dokumentu upotrebljava, predstavlja životinju, pretežno sisara, a još povoljnije humano biće, koji je predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Poželjno je da je subjekat imao i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti da bi bio tretiran i/ili preventiran.
[0104]Izraz"terapijski efikasna količina"kao što je u ovom dokumetu upotrebljeno, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinje ili čoveka koji se traži od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koje obuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira.
[0105]Kao što se upotrebljava ovde u dokumentu, izraz"kompozicija"(sastav) namenjen je da obuhvati proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji rezultira, direktno ili indirektno, iz kombinacija naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.
[0106]Jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska ispoljava odlično inhibitorno dejstvo protiv natrijum-zavisnih prenosnika grukoze, i odlično smanjenje glukoze u krvi. Dakle, jedinjenje predmetnog pronalaska je korisno za tretman ili ublažavanje napredovanja ili početka nastanka dijabetesa, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, odloženog zarastanja rana, insulinske otpornosti, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povišenog nivoa masne kiseline u krvi, povišenog nivoa glicerola u krvi, hiperlipidemija, gojaznosti, nipertrigliceridemija, Sindroma X, dijabetske komplikacije, ateroskleroze, ili hipertenzija. Naročito, jedinjenje predmetnog pronalaska je korisno u tretiranju ili profilaksi dijabetesa (tip 1 i tip 2 dijabetesa, i slično), dijabetske komplikacije (kao što su dijabetska retinopatija, dijabetska neuropatija, dijabetska nefropatija) ili gojaznosti, ili je korisna u tretiranju postprandial (posle jela) hiperglikemije.
[0107]Jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli iste mogu se primeniti (davati) oralno ili parenteralno, i mogu se upotrebiti u pogodnim farmaceutskim preparatima. Pogodni farmaceutski preparati za oralnu primenu uključuju, na primer, čvste preparate kao što su tablete, granule, kapsule, prašak (puder), i tako dalje, ili preparati rastvora, preparati suspenzija, ili preparati emulzija, i tako dalje. Pogodni farmaceutski preparati za parenteralnu primenu uključuju, na primer, supozitorije; injekcijske preparate i preparate infuzije upotrebom destilovane vode za injekciju, fiziološkog slanog rastvora ili vodenog rastvora glukoze; ili preparati inhalacije.
[0108]Doziranja predmetnog jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatilje soli iste mogu varirati u načinima primene, prema starosti, telesnoj težini, stanju pacijenta, ili vrste i težine bolesti koja se leči, i to je uobičajeno u rasponu od oko 0.01 do oko 300mg/kg po danu, ili bilo koji iznos ili opseg istih, poželjno u opsegu od oko 0.1 do oko 50mg/kg po danu, ili bilo koji iznos ili opseg istih, još poželjnije u opsegu od oko 0.1 do oko 30mg/kg po danu, ili bilo koji iznos ili opseg istih.
[0109]Jedinjenje formule I može biti upotrebljeno, ako je neophodno, u kombinaciji sa jednim ili više drugih antidijabetskih agensa, jednim ili više agensa za lečenje dijabetskih komplikacija, i/ili jedan ili više agensa za tretiranje drugih oboljenja. Predmetno jedinjenje i drugi agensi mogu biti primenjeni u istoj dozi, ili u odvojenim oralnim dozama ili injekciji.
[0110]Drugi antidijabetski agensi uključuju, na primer, antidijabetik ili antihiperglikemik agense uključujući i insulin, insulinske sekretare, ili insulinske senzitore, ili druge antidijabetik agense koji imaju mehanizam ativnosti drugačiji od SGLT inhibitora, i 1,2,3 ili 4 od ovih drugih antidijabetik agenasa mogu biti povoljniji za upotrebu. Konkretni primeri istih su biguanid jedinjenja, sulfonilurea jedinjenja, inhibitori a-glukozidaze, PPARv agonisti (na primer, tiazolidinedion jedinjenja), PPARa/y dvostruki antagonisti, dipeptidil peptidaze IV (DPP4) inhibitori, mitiglinid jedinjenja, i/ili nateglinid jedinjenja, i insulin, glukagon-kao peptid-1 (GLP-1), PTP1 B inhibitori, glikogen fosforilaze inhibitori, RXR modulatori, i/ili glukoza 6-fosfataze inhibitori.
[0111]Agensi za lečenje drugih oboljenja uključuju, na primer, agens protiv gojaznosti, antihipertenzivni agens, antitrombocitni agens, anti-aterosklerotični agens i/ili hipolipidemični agens.
[0112]SGLT inhibitori formule I mogu se upotrebiti u kombinaciji sa agensima za lečenje dijabetskih koplikacija, ako je neophodno. Ovi agensi uključuju, na primer, PKC inhibitore i/ili ACE inhibitore.
[0113]Doziranje ovih agenasa može varirati u odnosu na godište, telesnu težinu, i stanja pacijenata, i puteva primene, oblika doze, i slično.
[0114]Ove farmaceutske kompozicije mogu se oralno primenjivati na vrste sisara uključujući ljudska bića, majmune, pse, i slično, na primer, u dozama oblika tablete, kapsule, granule ili praška, ili parenteralno davanjem u obliku preparata injekcije, ili intranazalno, ili u obliku transdermalnog flastera.
[0115]Stručni u ovoj oblasti će prepoznati, gde nije to drugačije naznačeno, korake u izvodjenju reakcije pod pogodnim uslovima, pozivajući se na poznate metode, za obezbedjivanje željenog proizvoda.
[0116]Stručni u ovoj oblasti će dalje prepoznati da, u specifikacijama i patentnim zahtevima kao što je prikazano ovde u dokumentu, gde je reagens ili reagenska klasa/tip (na primer, baza, rastvor; i slično), je postupak reakcije naveden u
više od jednog koraka, pojedinačni reagensi su nezavisno izabrani za svaki korak reakcije i mogu biti isti ili različiti jedan od drugog. Na primer gde su za postupak od dva koraka navedeni kao reagens organska ili neorganska baza, organska ili neorganska baza izabrani za prvi korak može biti isti ili različiti organska ili neorganska baza za drugi korak. Dalje, stručni u ovoj oblasti će prepoznati da gde se reakcioni korak predmetnog pronalaska može obaviti u raznim rastvaračima ili sistemima rastvarača,<p>omenuti korak reakcije može takodje biti obavljen u smeši pogodnih rastvarača ili sistemima rastvarača.
[0117]Primeri pogodnih rastvarača, baza, temperatura reakcije, i drugih reakcionih parametara i komponenti su prikazani u detaljnim opisima koja slede dalje u ovom dokumentu. Stručni u ovoj oblasti će prepoznati da lista pomenutih primera nije namenjena, i ne treba je smatrati ograničavajućom na bilo koji načim za pronalazak kako je navedeno u patentnim zahtevima koji slede dalje u ovom dokumentu.
[0118]Da bi se obezbedio mnogo koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza ovde su navedeni kao opseg od oko iznosa X do oko iznosa Y. Jasno je da gde je opseg naveden, opseg nije ograničen na navedene donje i gornje granice, ali radije uključuje puni opseg iz iznosa oko X kroz iznos oko Y, ili bilo koji od opsega u tom istom okviru.
[0119]Da bi se obezbedio mnogo koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza datih ovde nisu kvalifikovani terminom (izrazom) "oko". Jasno je da se izraz "oko" upotrebljava izričito ili ne, svaka količina data ovde znači da odgovara stvarnim datim vrednostima, i takodje znači da se odnosi na aproksimaciju (približne vrednosti) za takve date vrednosti koja bi logično stručnima u ovoj oblasti bila izvedena na osnovu uobičajenog, uključujući aproksimacije (približne vrednosti) tokom eksperimenta i/ili merenjem uslova za takve date vrednosti.
[0120]Kao što se upotrebljava ovde u dokumentu, ako nije drugačije naznačeno, termin (izraz) "zaštitna grupa azota" označava grupu koja može biti pripojena atomu azota za zaštitu pomenutog atoma azota od učestvovanja u reakciji i koji može biti lako uklonjen posle reakcije. Pogodne zaštitne grupe azota uključuju, ali nisu ograničeni na karbamate -grupe formula -C(0)0-R pri čemu je R na primer metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CH-CHri slično; amidi - grupe formula -C(0)-R' pri čemu je R' na primer metil, fenil, trifluorometil, i slično; N-sulfonil derivati - grupe formula -SO2-R" gde je R" na primer tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametiihroman-6-il-,2,3,6-trimetil-4-metoksibenzen, i slično. Druga pogodna zaštitna grupa azota može se naći u tekstovima kao što su T.VV.Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0121]Kao što je upotrebljeno ovde u dokumentu, ako nije drugačije naznačeno, termin"zaštitna grupa kiseonika"označava grupu koja se može pripojiti atomu kiseonika za pomenutu zaštitu atoma kiseonika od učestvovanja u reakciji i koji može biti lako uklonjen posle reakcije. Pogodne zaštitne grupe kiseonika uključuju, ali nisu ograničene na, acetil, benzoil, t-butil-dimetilsilil, trimetilsilil (TMS), MOM, THP, i slično. Druge pogodne zaštitne grupe kiseonika mogu se naći u teksovima kao što su T.W. Greene & P.G.M.VVuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0122]Gde postupci za pripremanje jedinjenja prema ovom pronalasku dovode do mešavine stereoizomera, ovi izomeri se mogu izdvojiti konvencionalnim tehnikama kao što je pripremna hromatografija. Jedinjenja mogu biti pripremljena u obliku racemata, ili pojedinačni enantiomeri mogu biti pripremljeni bilo enantiospecifičnom sintezom ili razdvajanjem. Jedinjenja mogu, na primer, biti razdvojena na njihove komponente enantiomere standardnim tehnikama, kao što je formiranje diastereomernih parova formiranjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)-di-p-toluil-D-vinska kiselina i/ili (+)-di-p-toluoil-l-vinska kiselina praćeno zatim frakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne baze. Jedinjenja mogu takodje biti razdvojena stvaranjem diastereomernih estra ili amida, praćeno hromatografskim razdvajanjem i uklanjanjem hiralnog pomoćika. Alternativno, jedinjenja mogu biti razdvojena upotrebom Hiralne HPLC kolone.
[0123]Tokom bilo kog od postupaka za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska, može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od posmatranih molekula. Ovo se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, poput onih opisanih u Protective Groups in Organic Chemistrv, izdanje J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene& P.G.M.VVuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u prikladnom sledećem stepenu upotrebom metoda poznatih u struci.
[0124]Stručni u ovoj oblasti će prepoznati da u bilo kom od postupaka opisanih ovde u dokumentu, reaktivni supstituenti (zamenici) na jedinjenjima formule (I), kao što su hidroksi grupe, okso grupe, karboksi grupe, i slične, su poželjno zaštićene i potom su uklonjene zaštite, prema poznatim metodama, na odgovarajućim tačkama duž puta sinteze.
[0125]Predmetni pronalazak je usmeren na postupke za pripremanje jedinjenja formule (I) kao što je prikazano u Šemi 1, ispod.
[0126]Prema tome, pogodno substituisano jedinjenje formule (X), gde je Q° brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, je reagovalo sa složenim jedinjenjem di(Ci-i alkil) magnezijuma sa litijum hloridom kao što je di(sec-butil)magnezijuma sa litijum hloridom, i slično; ili složenim jedinjenjem Cnalkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili ili kompleks CMalkilmagnezijum bromide sa litijum hloridom; pri čemu je CMalkil poželjno izopropil ili sec-butil. Još poželjnije sec-butil, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama; pri čemu je složeno jedinjenje di(Cnalkil) magnezijum sa litijum hloridom ili kompleks Ci-4alkil magnezijum hlorid sa litijum hloridom ili složeno jedinjenje Cnalkil magnezijum bromida sa litijum hloridom je poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 1.0 do 1.5 molar akvivalenata (u odnosu na mol jedinjenja formule (X), ili bilo kom rasponu istog, još poželjnije, u iznosu od oko 1.2 molarnih ekvivalenata;
[0127]u organskom rastvoru ili smeši istih, kao što je tulen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slično, pretežno smeša THF-a i tulena; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C, ili bilo koja u rasponu istih, pretežno na temperaturama u rasponu od oko 2°C do oko 5°C; za prinos (dobijanje) odgovarajućeg jedinjenja formule (XI), gde je Gj1 odgovarajuće MgCI ili MgBr.
[0128]Jedinjenje formule (XI) je reagovalo sa odgovarajuće substituisanim jedinjenjem formule (XII), gde je Z pogodna izabrana kiseonikova zaštitna grupa, na primer Z se može izabrati iz grupe sastavljene od acetila, benzila, benzoila, pivaloila, i izobutila, poželjno Z je acetil; poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama; pri čemu jedinjenje formule (XII) je poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molarnih ekvivalenata, ili bilo koji od raspona istih, još poželjnije je prisutno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.3 molarnih ekvivalenata, ili bilo koji od raspona istih; u organskom rastvoru ili smeši istih, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slično, poželjno smeša toluena i THF-a; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C, ili bilo koji u istom rasponu, poželjno od oko -35°C; za prinos (dobijanje) odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII).
[0129]Poželjno je da se jedinjenje formule (XI) dodaje smeši jedinjenja formule (XII) u organskom rastvaraču ili smeši istih, za dobijanje jedinjenja formule (XIII).
[0130]Jedinjenje formule (XIII) reaguje sa<p>ogodnom izabranom Levvisovom kiselinom, kao što je BFs'OEtj, BFg<*>THF, aluminijum hlorid, cink hlorid, hlorid gvoždja, i slično, poželjno, BF3THF ili aluminijum hlorid, još poželjniji aluminijum hlorid; gde je Levvis kiselina poželjno prisutna u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 10.0 molarnih ekvivalenata, ili bilo koja u ovom rasponu, još poželjnije, u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.5 molar ekvivalenata, ili bilo koja u ovom rasponu, najpoželjnije oko 0.8 molar ekvivalenata; u prisustvu pogodno izabranog reagensa silana kao što je triizopropilsilan, trietilsilan, tetrametildisiloksan, i slično, poželjno trietilsilan ili tetrametildisiloksan, još poželjnije tetrametildisiloksan; gde je reagens silana pretežno prisutan u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 10.0 molar ekvivalenata, ili bilo kojoj u ovom rasponu, još poželjnije u količini u rasponu od oko 1.9 do oko 6.0 molar ekvivalenata, ili bilo kojoj u ovom rasponu, najpoželjnije oko 1.0 molar ekvivalenata, pri čemu, u jednoj instanci predmetnog pronalaska, koeficijent aluminijum hlorida za tetrametildisiloksan je oko 1:1.25; u organskom rastvaraču ili smeši istih kao što su DCM, DCE, acetonitril, toluen, i slično, ili je mešavina pomenutih organskih rastvarača, poželjno acetonitrila; poželjno na temperaturama u rasponu od oko 0°C do oko refluksa, ili bilo koje u ovom rasponu, još poželjnije na oko 45°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV).
[0131]Jedinjenje formule (XIV) je poželjno premazano ili rastvoreno u rastvoru, a poželjnije po mogućstvu premazano; i onda je filtrirano, poželjno filtrirano na povišenim temperaturama, za uklanjanje nečistoća i/ili nusprodukta (sporednog proizvoda).
[0132]Poznatim metodama jedinjenju formule (XIV) je uklonjena zaštita. Na primer, jedinjenje formule (XIV) je reagovalo sa pogodnom izabranom bazom kao što je LiOH, NaOH, NaOCH3, i slično, poželjno NaOCH3; pri čemu je baza poželjno prisutna u količinama u rasponu od oko 0.1 do oko 2.0 molar ekvivalenata, ili bilo koje u ovom rasponu, još poželjnije od oko 0.5 do oko 1.5 molar ekvivalenata, ili bilo koje u ovom rasponu, najpoželjnije oko 1.0 molar ekvivalenata; u organskom rastvoru ili smeši istih, kao što je metanol, etanol, THF, i slično, poželjno metanol; poželjno na sobnim temperaturama; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (I).
[0133]Stručni u ovoj oblasti dalje mogu prepoznati da, zavisno od odredjene zaštitne grupe, Z, drugi reagenasi može biti upotrebljeni u koraku uklanjanja zaštite, uključujući, ali ne ograničavajući na, Pd/C, Pd(OH)2, PdCI2, Pd(OAc)2/Et3SiH, i RaNi. Ove reagense moguće je pokrenuti (uposliti) upotrebom različitih sistema rastvarača i/ili dodavanjem kiseline ili baze kombinacijama poznatim kao uobičajene u struci.
[0134]Jedinjenje formule (I) je poželjno izolovano i/ili rekristalizovano prema poznatim metodama.
[0135]U jednoj instanci, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja (I-S), kao što je prikazano u Šemi 2, ispod.
[0136]Prema tome, pogodno substituisano jedinjenje formule (X-S), gde je Q° brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, je ragovalo sa složenim jedinjenjem di(Cnalkil)magnezijuma sa litijum hloridom kao što je di(sec-butil)magnezijum sa litijum hloridom, i slično; ili složeno jedinjenje Ci-talkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili složeno jedinjenje C^alkil magnezijum bromida sa litijum hloridom pri čemu je G-ialkil poželjno izopropil ili sec-butil, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama; pri čemu je složeno jedinjenje di(G-<alkil)magnezijum sa litijum hloridom ili složeno jedinjenje Cnalkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili složeno jedinjenje Cnalkil magnezijum bromida sa litijum hloridom je poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 1.0 do 1.5 molar ekvivalenata (u odnosu na mol jedinjenja formule (X-S)), ili bilo koji od raspona istih, još poželjnije, u količini oko 1.2 molar ekvivalenata;
u organskom rastvaraču, kao što je toulen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slično, poželjno mešavina THF-a i toluena; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C, ili bilo koje u ovom rasponu, poželjno
na temperaturama od oko 2°C do oko 5°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XI-S), gde je Q' odgovarajuće MgCI ili MgBr.
[0137]Jedinjenje formule (XI-S) je ragovalo sa pogodno substituisanim jedinjenjem formule (XII-S), pri čemu je Z pogodna izabrana zaštitna grupa, na primer Z može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od acetila, benzila, benzoila, pivaloila, ili izobutila, poželjno Z je acetil; poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama; pri čemu je jedinjenje formule (XII-S) poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molar ekvivalenata, ili bilo koji u rasponu istog, još poželjnije u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 1.3 molar ekvivalenata, ili rasponu istom; u organskom rastvaraču ili smeši istih, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slično, poželjno smeša toluena i THF-a; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C, ili bilo koje u ovom rasponu, poželjno oko -35°C, za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII-S).
[0138]Poželjno je da se jedinjenje formule (XI-S) doda smeši jedinjenja formule (XII-S) u organskom rastvaraču ili smeši istih, za dobijanje jedinjenja formule (XIII-S).
[0139]Jedinjenje formule (XIII-S) je reagovalo sa pogodno izabranom Levvisovom kiselinom, kao što je BF/OEt2, BF3THF, aluminijum hlorid, cink hlorid, hlorid gvoždja, i slično, poželjno, BF/THF ili aluminijum hlorid, još poželjnije aluminijum hlorid; gde je Lewisova kiselina poželjno prisutna u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 10.0 molar ekvivalenata, ili bilo koja u ovom rasponu, još poželjnije, u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.5 molar ekvivalenata, najpoželjnije oko 0.8 molar ekvivalenata; u prisustvu pogodnog izabranog silanovog reagensa kao što je iPr3SiH, trietilsilan, tetrametildisiloksan, i slično, poželjno trietilsilan ili tetrametildisiloksan, još<p>oželjnije tetrametildisiloksan; pri čemu je silanov reagens<p>oželjno prisutan u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 10.0 molar ekvivalentata, ili bilo koja u ovom rasponu, još poželjnije, u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 6.0 molar ekvivalenata, ili bilo koja u ovom rasponu; najpoželjnije oko 1.0 molar ekvivalenata, pri čemu je, u jednoj instanci predmetnog pronalaska, koeficijent aluminijum hlorida za tetrametildisiloksan oko 1 : 1.25; u organskom rastvaraču ili smeši istih kao što je DCM, DCE, acetonitril, toluen, i slično, ili smeša pomenutih organskih rastvarača, poželjno acetonitril; poželjno na temperaturama u rasponu od oko 0°C do oko refluksa, ili bilo koja u rasponu istih, još poželjnije na oko 45°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV-S).
[0140]Jedinjenje formule (XIV-S) je poželjno premazano ili rastvoreno u rastvaraču, još poželjnije je premazano; i onda filtrirano, poželjno je filtrirano na povišenoj temperaturi, za uklanjanje nečistoća i/ili nusproizvoda.
[0141]Jedinjenju formule (XIV-S) je uklonjena zaštita prema poznatim metodama. Na primer, jedinjenje formule (XIV-S) je reagovalo sa pogodnom izabranom bazom kao što je LiOH, NaOH, NaOCH3, i slično, poželjno NaOCH3; pri čemu je baza poželjno prisutna u količini u rasponu od oko 0.1 do oko 2.0 molar ekvivalenata, ili bilo koja u rasponu istog, još poželjnije od oko 0.5 do oko 1.5 molar ekvivalenata, ili bilo koja u rasponu istog, još više poželjno oko 1.0 molar ekvivalenata; u organskom rastvaraču ili smeši istih, kao što su metanol, etanol, THF, i slično, poželjno u metanolu; poželjno na oko sobne temperature; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (I-S).
[0142]Stručni u ovoj oblasti će dalje prepoznati da, u zavisnosti od svake zaštitne grupe, Z, drugi reagensi mogu biti upotrebljeni u koracima uklanjanja zaštite uključujući, ali ne ograničavajući na, Pd/C, Pd(OH)2, PdCb, PdfOAcJ^EbSiH, i RaNi. Ovi reagensi mogu bio' uposleni upotrebom raznovrsnih sistema rastvarača i/ili dodavanjem kiseline ili baze standardnim kombinacijama poznatim u struci.
[0143]Jedinjenje formule (I-S) je poželjno izolovano i/ili rekristalisano putem poznatih metoda.
[0144]U jednoj instanci, predmetni pronalazak je usmeren ka postupku za rekristalizaciju jedinjenja formule (I-S) koji se sastoji od: KORAK A: rastvaranje jedinjenja formule (I-S) u organskom rastvaraču kao što je etil aacetat, izopropil acetat, metanol, etanol, i slično, poželjno etil acetat; potom opcionalno filtriranje rezultirajuće smeše; KORAK B: zagrevanje smeše iz Koraka A do temperature u rasponu od oko 25°C do oko 45°C, poželjno do temperature u rasponu od oko 30°C do oko 35°C; potom opcionalno filtriranjem rezultirajuće smeše; KORAK C: dodavanje vode smeši dobijenoj u KORAKU B; pri čemu je količina vode koja se dodaje poželjna u količini u rasponu od oko 1.0 do 2.0 molar ekvivalenta (u odnosima na molove jedinjenja formule (I-S) upotrebljenog u KORAKU A), a još poželjnije, količina vode koja je dodata je oko 1.5 molar ekvivalenata; KORAK D: dodavanje anti-rastvarača kao što je heptan, i slično, poželjno heptan, smeši dobijenoj u KORAKU C (pri čemu je anti-rastvarač dodat da izazove taloženje); pri čemu je iznos dodatog anti-rastvarača poželjan u količini dovoljnoj za dobijanje konačnog volumena (obima); obim koeficijenta za organski rastvarač (kao što je izabran u KORAKU A); anti-rastvarač od oko 1: do oko 1:5, još poželjnije, količina dovoljna za dobijanje konačnog obima: obim koeficijenta od oko 1:2; za dobijanje taloga jedinjenja formule (I-S); pri čemu je talog poželjno izolovan filtriranjem i dalje, poželjno je sušenjem prema poznatim metodama.
[0145]U jednoj instanci predmetnog pronalaska, smeša dobijena u KORAKU C je dalje zasejana sa prethodno pripremljenim kristalima željenog polimorfa jedinjenja formule (I-S).
[0146]Predmetni pronalazak je usmeren na postupke za rekristalizaciju jedinjenja formule (I-S) koji se sastoji od: KORAK A: rastvaranje jedinjenja formule (I-S) u jednom organskom rastvaraču kao što je etil acetat, izopropil acetat, metanol, etanol i slično, poželjno u izopropil acetatu; potom opcionalno filtriranje rezultirajuće smeše; KORAK B: dodavanje vode smeši dobijenoj u KORAKU A; pri čemu je količina vode koja se dodaje poželjna u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molar ekvivalenata (u odnosima na molove jedinjenja formule (I-S) upotrebljenom u KORAKU A), još poželjnije, količina vode koja je dodata je oko 1.5 molar ekvivalenata; KORAK C: zagrevanje smeše KORAKA B do temperature u rasponu od oko 40°C do oko 65°C, poželjno do temperature u rasponu od oko 60°C do oko 65°C; potom opcionalno filtriranje rezultirajuće smeše; KORAK D: hladjenje smeše dobijene u KORAKU C; za dobijanje taloga jedinjenja formule (I-S); pri čemu je talog poželjno izolovan filtriranjem i dalje, poželjno sušenjem prema poznatim metodama.
[0147]U jednoj instanci predmetnog pronalaska, smeša dobijena u KORAKU C je dalje zasejana sa prethodno pripremljenim kristalima željenog polimorfa jedinjenja formule (I-S).
[0148]U nekim instancama, predmetni pronalazak je usmeren na postupke za pripremanje jedinjenja formule (I-K), kao što je prikazano u Šemi 3, ispod.
[0149]Prema tome, pogodno substituisano jedinjenje formule (X-K), pri čemu je Q° je brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, je reagovalo sa složenim jedinjenjem di(Cnalkil)magnezijuma sa litijum hloridom kao što je di(sec-butil)magnezijum sa litijum hloridom, i slično; ili složeno jedinjenje Cnalkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili složeno jedinjenje Cnalkil magnezijum bromida sa litijum hloridom; gde je Cnalkil poželjno izopropil ili sec-butil, još poželjnije sec-butil, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama; pri čemu je složeno jedinjenje di(Cnalkii)magnezijum sa litijum hloridom ili složeno jedinjenje CMalkil magnezijum hlorida sa litijum hloridom ili složeno jedinjenje Cnalkil magnezijum bromida sa litijum hloridom ili poželjno prisutni u količini u rasponu od oko 1.0 do 1.5 molar ekvivalenata (u odnosu za molove jedinjenja formule (X-K), ili u rasponu istih, još više poželjno, u količinama oko 1.2 molar ekvivalenata; u organskom rastvaraču ili smeši istih, kao što je toluen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slično, poželjno je smeša THF-a i toluena; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78"C, ili bilo koje u rasponu istih, poželjno na temperaturama u rasponu od oko 2°C do oko 5°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XI-K), gde je Q' odgovarajući MgCI ili MgBr.
[0150]Jedinjenje formule (XI-K) je reagovalo sa pogodno substituisanim jedinjenjem formule (XII-K), gde je Z pogodna izabrana zaštitna grupa kiseonika, na primer Z može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od acetila, benzila, benzoila, pivaloila, i izobutirila, poželjno Z je acetil; poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama; pri čemu je jedinjenje formule (XII-K) poželjno prisutno u količinama u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molar ekvivalenata, ili bilo koja u rasponu istog, još poželjnije u količinama u rasponu od oko 1.0 do oko 1.3 molar ekvivalenata, ili bilo koja u rasponu istog; u organskom rastvaraču ili smeši istih, kao što je toulen, THF, heksan, pentan, MTBE, 1,4-dioksan, i slično, poželjno je smeša toulena i THF-a; na temperaturama u rasponu od oko temperature okoline do oko -78°C, ili bilo koja u rasponu istog, poželjno od oko -35°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIII-K).
[0151]Poželjno je da se jedinjenje formule (XI-K) doda smeši jedinjenja formule (XII-K) u organskom rastvaraču ili smeši istih, za dobijanje jedinjenja formule (XIII-K).
[0152]Jedinjenje formule (XIII-K) je reagovalo sa pogodno izabranom Lewisovom kiselinom, kao što je BF/OEt2, BF3THF, aluminijum hlorid, cink hlorid, hlorid gvoždja, i slično, poželjno, BF/THF ili aluminijum hlorid, još poželjnije aluminijum hlorid; pri čemu je Levvisova grupa poželjno prisutna u količinama u rasponu od oko 0.5 do oko 10.0 molar ekvivalenata, ili bilo koja u rasponu istog, još poželjnije, u količinama u rasponu od oko 0.5 do oko 2.5 molar ekvivalenata, najpoželjnije oko 0.8 molar ekvivalenata; u prisustvu pogodno izabranog reagensa silana kao što je triizopropilsilan, trietilsilan, tetrametildisiloksan i slično, poželjno je trietilsilan ili tetrametildisiloksan, još poželjnije po mogućtvu tetrametildisiloksan; pri čemu je reagens silana poželjno prisutan u količinama u rasponu od oko 1.0 do oko 10.0 molar ekvivalenata, ili bilo koje u rasponu istog, još poželjnije, u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 6.0 molar ekvivalenata, ili bilo koja u rasponu istog, najpoželjnije po mogućstvu oko 1.0 molar ekvivalenata, pri čemu je, u jednoj instanci predmetnog pronalaska, koeficijent aluminijum hlorida za tetrametildisiloksan oko 1:1.25; u organskom rastvaraču ili smeši istih kao što su DCM, DCE, acetonitril, toluene, i slično, ili smeša pomenutih organskih rastvarača, poželjno u acetonitrilu; poželjno na temperaturama u rasponu od oko 0°C do oko refluksa, ili bilo koja u rasponu istih, još poželjnije oko 45°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XIV-K).
[0153]Jedinjenje formule (XIV-K) je poželjno razmućeno ili rastvoreno u rastvaraču, još poželjnije razmućeno; i potom filtrirano, poželjno je filtrirano na povišenim temperaturama, za uklanjanje nečistića i/ili nusproizvoda.
[0154]Jedinjenju formule (XIV-K) je uklonjena zaštita prema poznatim metodama. Na primer, jedinjenje formule (XIV-K) je reagovalo sa pogodnom izabranom bazom kao što je LiOH, NaOH, NaOCH3, i slično, poželjno NaOCH3; pri čemu je baza poželjno prisutna u količinama u rasponu od oko 0.1 do oko 2.o molar ekvivalenta, ili bilo koja u rasponu istih, još poželjnije od oko 0.5 do oko 1.5 molar ekvivalenta, ili bilo koja u rasponu, najpoželjnije po mogućstvu oko 1.0 molar ekvivalenta; u organskom rastvaraču ili smeši istih, kao što je metanol, etanol, THF, i slično, poželjno u metanolu; poželjno na temperaturama oko sobne temperature; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (I-K).
[0155]Stručni u ovoj oblasti dalje će prepoznati da, zavisno od pojedinačne zaštitne grupe, Z, drugi reagensi mogu biti upotrebljeni u koraku uklanjanja zaštite uključujući, ali ne ograničavajući na, Pd/C, Pd(OH)2, PdCI2, Pd(OAc)2Et3SiH, i RaNi. Ovi reagensi mogu biti uposleni upotrebom raznovrsnih sistema rastvarača i/ili dodavanjem kiseline ili baze uobičajenim kombinacijama poznatim u struci.
[0156]Jedinjenje formule (I-K) je poželjno izolovano i/ili rekristalisano, prema poznatim metodama.
[0157]U jednoj instanci, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje jedinjenja formule (X-S) kao što je detaljnije prikazano u Semi 4, ispod.
[0158]Prema tome, jedinjenje formule (XV-S), takodje poznato kao 2-bromotiofen, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, je reagovalo sa jedinjenjem formule (XVII-S), gde Q<3>je -B(OH)2, poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, pod uslovima Suzuki spojnice, za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-S), takodje poznato kao 2-(4-fluorofenil)tiofen. Preciznije, jedinjenje formule (XV-S) je reagovalo sa jedinjenjem formule (XVII-S), pri čemu Q<3>je -B(OH)2; pri čemu je jedinjenje formule (XVII-S) poželjno prisutno u količinama u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molar ekvivalenata, još poželjnije u količini u rasponu od oko 0.9 do oko 1.1 molar ekvivalenata; u prisustvu pogodnog izabranog paladijum katalizatora kao što su Pd(PPh3)i, PdCI2(PPh3)2, i slično; u prisustvu pogodne izabrane baze kao što je Na2C03, K3P04, i slično; u pogodnom izabranom organskom rastvaraču kao što je DME i slično; poželjno, na temperaturama u rasponu od oko 60°C do oko 85"C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-S).
[0159]Alternativno, jedinjenje formule (XVI-S), pri čemu je Q<2>brom, hlor, jod, i slično, poželjno je brom; je reagovao sa pogodno izabranim magnezijum reagensom kao što je Mg, izopropil MgCI, izopropil MgOI<*>LiOI, sec-butilMgOKi, di-(sec-butil)Mg, tri-(n-butil)MgLi, i slično; u pogodom izabranom organskom rastvaraču kao što je THF, 2-metil-THF, dibutil eter, dietil eter, i slično; za dobijanje odgovarajućeg Grignard derivata, jedinjenje formule (XVII-S), pri čemu je 0<3>odgovarajuća Grignard vrsta, još preciznije, odgovarajući MgBr, MgCI, Mgl, ili odgovarajući LiCI adukt (MgBrtiCI, MgCI<*>LiCI, MgbLiCI).
[0160]Jedinjenje formule (XVII-S) je potom reagovalo sa jedinjenjem formule (XV-S), takodje poznato kao 2-bromotiofen, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama, pri čemu je jedinjenje formule (XVII-S) poželjno prisutno u količinama u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molar ekvivalenta, još poželjnije po mogućstvu u količinama u rasponu od oko 0.9 do oko 1.2 molar ekvivalenta; u prisustvu pogodno izabranog Ni ili Pd katalizatora kao što je NiCI2(dppe), NiCh(dppp), NiCI2(dppf), NiCOAcj^dppe, Pd(OAc)2/dppp, i slično; u pogodno izabranom organskom rastvaraču kao što je 2-metil-THF, THF, dibutileter, dietileter, i slično; poželjno na temperaturama u rasponu od oko 0°C do oko 60°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-S), takodje poznato kao 2-(4-fluorofenil)tiofen. Poželjno je da jedinjenje formule (XVIII-S) nije izolovano;
[0161]U jednoj instanci predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (XVII-S) O<3>je MgBr, MgCI, Mgl, ili odgovarajući LiCI adukt (proizvod pripajanja) (preciznije MgBrtiCI, MgCIliCI ili MgbLiCI), je reagovalo sa jedinjenjem formule (XV-S), takodje poznato kao 2-bromotiofen; pri čemu je jedinjenje formule (XVII-S) prisutno u količinama u rasponu od oko 0.8 do oko 3.0 molar ekvivalenata, poželjno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molar ekvivalenata, još poželjnije u količini u rasponu od oko 1.05 do oko 1.2 molar ekvivalenata; u prisustvu pogodno izabranog Pd ili Ni katalizatora, na primer Pd(OAc)2, paladijum (II) pivalata, tetrakis(trifenil-ofsfin)paladijum(0), bis(acetonitril)dihloropaladijum(II), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), [l,l'-bis(difenilfosfin)ferocen]dihloropaladijum(II) složenog jedinjanja sa dihlorometanom, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) - hloroform adukt, paladijum(II) hlorid, NiCI2(dppe), NiCI2(dppp), NiCI2(dppf), Ni(OAc)2 /dppe, NiCI2(PPh3)2, Ni(l,10-fenanfihrolin)2, NiCI2(l,10-fenantrolin), i Ni(COD)2; pri čemu Pd(OAc)2je poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.0001 mol% do oko 10 mol% (bazirano na količini jedinjenja formule (XV-S)), poželjnije u količini u rasponu od oko 0.001 mol% do oko 1 mol%, još poželjnije, u količini u rasponu od oko 0.01 mol% do oko 0.1mol%; opcionalno u prisustvu pogodno izabranog veznika kao što su trimetilfosfin, trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, 2-(dicikloheksilfosfin)-2',4',6'-tri-i-propil-l,l'-bifenil (XPhos), 2-(dicikloheksilfosfin)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-l,l'-bifenil, 2-dicikloheksilfosfin-2',6'-dimetoksi-l,l'-bifenil, butildi-l-adamantilfosfin, 2-(di-t-butilfosfin)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfin)bifenil, (R)-(-)-l-[(S)-2-(difenilfosfin)ferosenil]etildicikloheksilfosfin, l,2-bis(difenilfosfino)benzen (dppbenzen), 2,2'-bis(difenilfosfin)-l, l'-binaftil (BINAP), bis(2-difenilfosfinofenil)eter (DPEfos), 4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilksanten (Xantfos), dppb, dppe, dppf, dppp ili t-Bu3P<*>HBF4, poželjno dppf, dppp, t-Bu3PaHBF4, Xantfos, tricikloheksilfosfin, ili Xfos, još poželjnije dppp ili Xfos; pri čemu je ligand poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.0001 mol% do oko 10mol% (bazirano na količini jedinjenja formule (XV-S)), poželjnije u količini u rasponu od oko 0.001 mol% do oko 1 mol%, još<p>oželjnije, u količini u rasponu od oko 0.01 mol% do oko 0.1 mol%; u pogodno izabranom rastvaraču kao što je THF, dimetoksietan, dietil eter, diizopropil eter, ciklopentil metil eter, tert-butil metil eter, dioksan, ksilen, i toluen; na nižim, sobnim, ili povišenim temperaturama, poželjno na temperaturama u rasponu od oko -20°C do oko 150°C, još poželjnije na temperaturama od oko 30°C do oko 80°C, najpoželjnije na temperaturama u rasponu od oko 40°C do oko 60°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-S).
[0162]Poželjno je da se jedinjenje formule (XVII-S) dodaje polako, na primer, pri stopi gde je TOF ispod 12000, poželjno ispod 2000, smeši jedinjenja formule (XV-S), katalizatora i veznika u pogodno izabranom rastvaraču.
[0163]Jedinjenje formule (XVIII-S) je reagovalo sa jedinjenjem formule (XIX-S), pri čemu je Q° brom ili jod, poželjno jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje pripremljeno poznatim metodama, pri čemu je jedinjenje formule (XVIII-S) poželjno prisutno u količinama u rasponu od 0.5 do oko 2.0 molar ekvivalenata, poželjnije u količinama u rasponu od oko 0.9 do oko 1.1 molar ekvivalenata; u pogodno izabranom rastvaraču kao što je dihlorometan, hloroform, i slično; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XX-S). Poželjno je da, jedinjenje formule (XX-S) nije izolovano.
[0164]Jedinjenje formule (XX-S) je reagovalo sa pogodno izabranim redukcionim agensom (agensom za smanjivanje) kao što je EtjSiH, tetrametildisiloksan, NaBH,, i slično; u prisustvu Levvisove kiseline kao što je BF3<*>Et20, BF3*THF, AICI3, ZnCI2, FeCI3, i slično; u pogodno izabranom rastvaraču kao što je dihlorometan, hloroform, acetonitril, i slično; ili smeši istih; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (X-S).
[0165]U drugim instancama, predmetni pronalazak je usmeren na postupke za pripremanje jedinjenja formule (X-K) kao što detaljnije prikazano u Šemi 5, ispod.
[0166]Prema tome, jedinjenje formule (XV-S), takodje poznato kao 2-bromotiofen, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, je reagovalo sa jedinjenjem formule (XVII-K), pri čemu Q<3>je -B(OH)2, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, pod uslovima Suzuki s<p>ojnica, za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-K), takodje poznatog kao 2-(4-fluorofenil)tiofen. Još preciznije, jedinjenje formule (XV-S) je reagovalo sa jedinjenjem formule (XVII-K), pri čemu Q<3>je -B(OH)2; pri čemu je jedinjenje formule (XVII-K) poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molar ekvivalenata, još poželjnije u količini u rasponu od oko 0.9 do oko 1.1 molar ekvivalenata; u prisustvu pogodno izaabranog paladijum katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCI2(PPh3)2i slično; u prisustvu pogodno izabrane baze kao što je Na2C03, KyPO<, i slično; u pogodno izabranom organskom rastvaraču kao što je DME i slično; poželjno, na temperaturama u rasponu od oko 60°C do oko 85°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule
(XVIII-K).
[0167]Prema tome, jedinjenje formule (XVI-K), pri čemu Q<2>je brom, hlor, jod ili slično, poželjno brom; je reagovalo sa pogodno izabranim magnezijum reagensom kao što je Mg, izopropil MgCI, izopropil MgOi<*>LiOI, sec-butilMgOKi, di-(sec-butiljMg, tri-(n-butil)MgLi, i slično; u pogodno izabranom organskom rastvaraču kao što je THF, 2-metil-THF, dibutil eter, dietil eter, i slično; za dobijanje odgovarajućeg Gringard derivata, jedinjenja formule (XVII-K), pri čemu je Q<3>odgovarajuća Gringard vrsta, još preciznije, odgovarajući MgBr, MgCI, Mgl, ili odgovarajući LiCI adukt (MgBr<*>LiCI, MgCPLiCI, MgbLiCI).
[0168]Jedinjenje formule (XVII-K) je potom raegovalo sa jedinjenjem formule (XV-S), takodje poznatim kao 2-bromotiofen, poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, pri čemu je jedinjenje formule (XVII-K) je poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molar ekvivalenata, poželjnije u količini u rasponu od oko 0.9 do oko 1.2 molar ekvivalenata; u prisustvu pogodno izabranog Ni ili Pd katalizatora kao što su NiCI2(dppe), NiClj(dppp), NiCI2(dppf), NifOAcjVdppe, Pd(OAc)i/dppp, i slično; u pogodno izabranom organskom rastvaraču kao što je 2-metil-THF, THF, dibutileter, dietileter, i slično; poželjno na temperaturama od oko 0°C do oko 60"C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-K), takodje poznatog kao 2-fluoro-5-(tiofen-2-il)piridin. Poželjno je da, jedinjenje formule (XVIII-K) nije izolovano.
[0169]U jednoj instanci predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (XVII-K) Cj3 je MgBr, MgCI, MGL, ili odgovarajući LiCI adukt (još preciznije MgBr<*>LiCI, MgCI'LiCI ili MgbLiCI), je reagovalo sa jedinjenjem formule (XV-K), takodje poznatim kao 2-bromotiofen; pri čemu je jedinjenje formule (XVII-K) prisutno u količini u rasponu od oko 0.8 do oko 3.0 molar ekvivalenata, poželjno u količini u rasponu od oko 1.0 do oko 2.0 molar ekvivalenata, još poželjnije u količini u rasponu od oko 1.05 do oko 1.2 molar ekvivalenata; u prisustvu pogodno izabranog Pd ili Ni katalizatora, na primer Pd(OAc)2, paladijum(II)pivalata, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(acetonitril)dihloropaladijum(II), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), [l,l'-bis(difenilfosfin)ferocen]dihloropaladijum(II) složenog jedinjenja sa dihlorometanom, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) - hloroform adukt, paladijum(II)hlorid, NiCI2(dppe), NiCI2(dppp), NiCI2(dppf), Ni(OAc)2/dppe, NiCI2(PPh3)2, Ni(l,10-fenantrolin)2, NiCI2(l,10-fenantrolin), i Ni(COD)2; pri čemu je Pd(OAc)2poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.0001 mol% do oko 10 mol% (bazirano na količini jedinjenja formule (XV-K)), još poželjnije u količini u rasponu od oko 0.001 mol% do oko 1 mol%, najpoželjnije, u količini u rasponu od oko 0.01 mol% do oko 0.1 mol%; opcionalo u prisustvu pogodno izabranog veznika kao što je trimetilfosfin, trifenilfosfin, tricikloheksilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, 2-(dicikloheksilfosfin)-2',4',6'-tri-i-propil-l,l'-bifenil (Xfos), 2-(dicikloheksilfosfin)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, 2-dicikloheksilfosfin- 2',6'-di-i-propoksi-l,r-bifenil, 2-dicikloheksilfosfin-2',6'-dimetoksi-l,r-bifenil, butildi-1-adamantilfosfin, 2-(di-t-butilfosfin)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfin)bifenil, (R)-(-)-H(S)-2-(difenilfosfin)ferocenil]etildicikloheksilfosfin, l,2-bis(difenilfosfin)benzene (dppbenzen), 2,2'-bis(difenilfosfin)-l,l'-binaftil (BINAP), bis(2-difenilfosfilofenil)eter(DPEfos), 4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilksanten (Xantfos), dppb, dppe, dppf, dppp, ili t-Bu3P<*>HBF4, poželjno je dppf, dppp, t-Bu3P<*>HBF4, Xantfos, tricikloheksilfosfin, ili XPhos, još poželjnije je dppp ili Xphos; pri čemu je veznik poželjno prisutan u količini u ras<p>onu od oko 0.0001 mol% do oko 10 mol% (bazirano na količini jedinjenja formule (XV-S)), još poželjnije u količini u rasponu od oko 0.001 mol% do oko 1 mol%, najpoželjnije, u količini u rasponu od oko 0.01 mol% do oko 0.1 mol%; u pogodno izabranom rastvaraču kao što je THF, dimetoksietan, dietil eter, diizopropil eter, ciklopentil metil eter, tert-butil metil eter, dioksan, ksilen, i toluen; na nižim, sobnim, ili povišenim temperaturama, poželjno na temperaturama u rasponu od oko -20°C do oko 150°C, još poželjnije na temperaturama u rasponu od oko 30°C do oko 80°C, najpoželjnije na temperaturama u rasponu od oko 40°C do oko 60°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XVIII-K).
[0170]Poželjno je da se jedinjenje formule (XVII-K) dodaje polako, na primer, na brzini pri kojoj je TOF ispod 12000, poželjno ispod 2000, za smešu jedinjenja formule XV-K), katalizatora i veznika u pogodno izabranom rastvaraču.
[0171]Jedinjenje formule (XVIII-K) je reagovalo sa jedinjenjem formule (XIX-K), pri čemu Q° je brom ili jod, poželjno brom, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, pri čemu je jedinjenje formule (XVIII-K) poželjno prisutno u količini u rasponu od oko 0.5 do oko 2.0 molar ekvivalenata; još poželjnije u količini u rasponu od oko 0.9 do oko 1.1 molar ekvivalenata; u pogodno izabranom rastvaraču ka što je dihlorometan, hloroform, i slično; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (XX-K). Poželjno je da jedinjenje formule (XX-K) nije izolovano.
[0172]Jedinjenje formule (XX-K) je reagovalo sa pogodno izabranim redukcionim agensom kao što je EtjSiH, tetrametildisiloksan, NaBH4, i slično; u prisustvu Lewisove kiseline kao što su BF/EtO, BF3<*>THF, AICI3, ZnCI2, FeCI3, i slično; u pogodno izabranom rastvaraču kao što je dihlorometan, hloroform, acetonitril, i slično, ili smeši istih; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (X-K).
[0173]Predmetni pronalazak je dalje usmeren na postupke za pripremanje jedinjenja formule (IA<1>), kao što je prikazano u Šemi 6, ispod.
[0174]Prema tome, pogodno substituisano jedinjenje formule (L), pri čemu X° je izabrano iz grupe koja se sastoji od Cl, Br, I i CI LiCI, poželjno CI-LiCI„ poznatog jedinjenja ili jedinjenja dobijenog poznatim metodama, ili pogodno susbstituisano jedinjenje formule (LI), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reagovalo je sa pogodno substituisanim jedinjenjem formule (LII), pri čemu je svako R<1>tri-niži alkil silil, kao što su trimetilsilil, trietilsilil, i slično, poželjno je da je svako R<l>isto i da je trimetilsilil; u pogodno substituisanom rastvaraču (koji ne utiče na reakciju) kao što je etar (kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, dimetoksietan, i slično), ugljovodonik (kao što je n-pentan, n-heksan, c-heksan, n-heptan, n-oktan, i slično), aromatični ugljovodonik (kao što je benzen, toluen, i slično) ili smeša ovih rastvarača; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LIII). Stručni u ovoj oblasti će dalje prepoznati da reakcija može biti sprovedena na temperature okoline ili temperaturi manjoj od temperature okoline; iako reakcija ne bi trebalo da se sprovodi na ekstremno niskim temperaturama. Reakcija može biti sprovedena, na primer, na temperaturama u rasponu od oko -40°C do oko 20°C, poželjno u rasponu od oko -20"C do oko 10"C.
[0175]Jedinjenje formule (LII) reagovalo je sa pogodno substituisanim alkoholom formule (LIV), kao što je niži-alkil alkohol koji neometa reakciju, kao što su metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i slično, pri čemu je R<2>odgovarajući niži alkil, poželjno R<2>je metil, etil ili izopropil, u prisustvu pogodno izabrane kiseline kao što je neorganska kiselina kao što su, hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, i slične, ili organske kiseline kao što su, p-toluensulfbnska kiselina, metansulfonska kiselina, i trifluorosirćetna kiselina, i slične; čisti ili pogodno izabrani rastvarač
(koji ne utiče na reakciju) kao što je ugljovodonik (kao što su n-pentan, n-heksan, c-heksan, n-heptan, i slični), aromatični ugljovodonik (kao što su bezen, toluen, i slični), eter (kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, i slični), halogenovani ugljovodonik (kao što je dihlorometan, karbotetrahlorid, i slično), ester (kao što su etil, acetat, metil acetat, i sličo), keton (kao što su aceton, 2-butanon, i slično), acetonitril, ili mešavine ovih rastvarača; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LV).
[0176]Stručni u ovoj oblasti će dalje prepoznati da reakcija može biti sprovedena na niskim, sobim, ili povišenim temperaturama. Poželjno je da reacija može biti sprovedena na temperaturama u rasponu od oko -20°C do oko 40°C, još poželjnije u rasponu od -20°C do 10°C.
[0177]U jednoj instanci predmetnog pronalaska, alkohol formule (LIV) je metanol ili etanol, i kiselina je organska kiselina kao što su p-toluensulfbnska kiselina, metansulfonska kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, U drugim instancama predmetnog pronalaska, alkohol formule (LIV) je upotrebljen kao rastvarač, pri čemu se pokreće čista reakcija.
[0178]Jedinjenje formule (LV) je zaštićeno prema poznatim metodama, za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LVI), pri ćemu je svaki R<3>pogodno izabrana vodonikova zaštitna grupa, poželjno je da je svako R<3>isto i da je acetil. Zaštita može biti sprovedena konvencionalnim metodama dobro poznatim u ovoj oblasti. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovih upotreba, videti T.W.Greene i drugi, "Protecting Groups in Organic Svnthesis", John Wiley & Sons, New York, 1999. Zaštitna reakcija može biti sprovedena na nižim, sobnim, ili povišenim temperaturama. Poželjno je da reakcija bude sprovedena na temperaturama u rasponu od oko -10°C do oko 100°C, još poželjnije u rasponu od oko 5°C do oko 35°C.
[0179]Poželjno je da je vodonikova zaštitna grupa izabrana iz onih grupa koje se konvencionalno upotrebljavaju kao vodonikove zaštitne grupe. Odgovarajući primeri vodonikovih zaštitnih grupa uključuju alkanoil (kao što su acetil, i slično), arilalkil (kao što su benzil, tolil, anisil, i slično), alkilsilil (kao što su trimetilsilil, t-butildimetilsilil, trietilsilil, i slični). Dalje, vodonikova zaštitna grupa može oblikovati acetal ili sililacetal zajedno sa sporednom hidroksilnom grupom (-grupama). Primeri ovakvih zaštitnih grupa uključuju alkiliden kao što je izopropiliden, s-butiliden, benziliden, ili dialkilsililen ko što je di-tert-butilsililen.
[0180]Jedinjenje formule (LVI) je redukovano, prema poznatim metodama, uredno ili u pogodnom izabranom rastvaraču; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LVII). Stručni u ovoj oblasti će dalje prepoznati da reakcija može biti sprovedena na nižim, sobnim, ili povišenim temperaturama. Poželjno je da se redukcija sprovodi na temperaturama u rasponu od oko -40°C do oko 40°C, još poželjnije u rasponu od oko 0°C do oko 25°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LVII).
[0181]Na primer, jedinjenje formule (LVI) može biti redukovano reakcijom sa pogodno izabranim silanovim reagensom kao što su tri-niži alkilsilani (kao što su trietilsilan, triizopropilsilan, i slični) ili polialkil silani (kao što su poli(metilhidrosiloksan), i slični); u prisustvu pogodno izabrane kiseline, kao što je pogodno izabrana Levvisova kiselina (kao što su složeno jedinjenje borontrifluorid dietil etera, aluminujum hlorid, titanijum tetrahlorid, i slične), ili pogodno izabrane organske kiseline (kao što su trifluorosirćetna kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, i slične); u pogodno izabranom rastvaraču kao što su acetonitril, dihlorometan, smeša acetonitrila i dihlorometana, i slične.
[0182]Alternativno, jedinjenje formule (LVI) može biti redukovano reakcijom sa pogodno izabranim boranovim reagensom kao što je pogodno izabrano boranovo složeno jedinjenje (kao što su boran-tetrahidrofuran, piridin-boran, boran dimetilsulfid, t-butilamin-boran, boranmorfolin, i slični), ili pogodno izabrani borohidrid (kao što je natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, i slično); u prisustvu pogodno izabrane kiseline, kao što je pogodno izabrana Lewisova kiselina (kao što su složeno jedinjenje boran trifluorid dietil etera, aluminiju hlorid, titanijum tetrahlorid, i slične), ili pogodno izabrane organske kiseline (kao što su trufluorosirćetna kiselina, trifluorometansulfonična kiselina, metansulfonična kiselina, i slične); uredna ili u pogodnom rastvaraču kao što je eter kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, i slični.
[0183]Alternativno, jedinjenje formule (LVI) može biti redukovano pod katalitičkim uslovima redukcije, upotrebom pogodno izabranih katalizatora kao što su paladijum-ugljenik, paladijum hidroksid, i slično; pod vodonikovom atmosferom ili u prisustvu pogodno izabranog redukcionog agensa (kao što su amonijum formijat, mravlja kiselina, i slične); u pogodno izabranom rastvaraču kao što je karboksilna kiselina (kao što je sirćetna kiselina, i slične), alkohol (kao što je metanol, i etanol, i slično), ili ester (kao što je etil acetat, i slično).
[0184]Poželjno je da je jedinjenje formule (LVI) je redukovano reakcijom sa pogodno izabranim sillanovim agensom, poželjno trietilsilanom; u prisustvu pogodno izabrane kiseline, poželjnije Levvisove kiseline, još poželjnije, boron trifluorid eterat; u pogodno izabranom rastvaraču, poželjno u acetonitrilu.
[0185]Jedinjenju formule (LVI) je uklonjena zaštita prema poznatim metodama, za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (IA<1>). Još preciznije, jedinjenje formule (LVI) je reagovalo za uklanjanje vodonikovih zaštitnih grupa, redukcijom, hidrolizom, tretmanom kiselinom, ili tretmanom flouridom. Stručni u ovoj oblasti će dalje prepoznati da reakcija uklanjanja zaštite može biti sprovedena na nižim, sobnim, ili povišenim temperaturama. Poželjno je da reakcija uklanjanja zaštite bude sprovedena na temperaturama u rasponu od oko -20°C do oko 150°C, još poželjnije u rasponu od oko 20°C do oko 50°C.
[0186]U jednom primeru, jedinjenju formule (LVI) je uklonjena zaštita reakcijom sa pogodno izabranom bazom; kao što su alkil metal hidroksidi (kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, i slični), ili alkali metal alkoksid (kao što je natrijum metoksid, natrijum etoksid, i slični); u pogodno izabranom rastvaraču kao što je eter (kao što je tetrahidrofuran, dioksan, i slično), alkohol (kao što je metanol, etanol, i slično), voda, ili smeša ovih rastvarača.
[0187]U drugom primeru, jedinjenju formule (LVI) je uklonjena zaštita reakcijom sa pogodno izabranom kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, i slične, i pogodno izabranom rastvaraču kao što je alkohol kao što su metanol, etanol, i slični.
[0188]U drugom primeru, jedinjenju formule (LVI) je uklonjena zaštita reakcijom sa pogodno izabranim reagensom fluorida kao što je vodonik fluorid, vodonik fluorid-piridin, tetrabutilamonijum fluorid, i slični; u pogodno izabranom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, alkoholu kao što je metanol, ili etanol, acetonitril, ili eter kao što je tetrahidrofuran.
[0189]U jednoj instanci predmetnog pronalaska, svaka od R<3>zaštitne grupe na jedinjenju formule (LVI) je benzil.
Gde je jedinjenju formule (LVI), svaka zaštitna grupa benzil, jedinjenju formule (LVI) se ukljanja zaštita a) katalitičkom redukcijom pomoću pogodno izabranih metalnih katalizatora (kao što su paladijum-ugljenik, paladijum hidroksid, platinijum oksid, rodijum-ugljenik, i slični) pod atmosferom vodonika u pogodnom rastvaraču (kao što je sirćetna kiselina, metanol, etanol, etil acetat, i slične); b) reakcijom sa pogodno izabranim agensom dealkilovanja kao što je boron tribromid, borontrihlorid, borontrihlorid<*>dimetilsulfid složeno jedinjenje, ili jodotrimetilsilan u pogodno izabranom rastvaraču (kao što je acetonitril, dihlorometan, i slični); ili (3) reakcijom sa pogodno izabranim nižim alkiltiolom kao što je etantiol u prisustvu pogodno izabrane Lewisove kiseline (kao što su borontrifluorid dietil eter složeno jedinjenje, i slične) u pogodno izabranom rastvaraču (kao što je dhlorometan, i slični).
[0190]U jednoj instanci predmetnog pronalaska, R<1>je trimetilsilil, R<2>je metal, etil ili izopropil, i R<3>je acetil.
[0191]Jedinjenja formule (L) su poznata jedinjenja ili jedinjenja dobijena prema poznatim metodama. U jednom primeru, jedinjenja formule (L) mogu biti dobijena kao što je prikazano u Šemi 7 ispod.
[0192]Prema tome, odgovarajuće substituisano jedinjenje formule (LX), pri čemu je X<3>brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, je reagovalo sa pogodno izabranim alkilmagnezijum galidom, kao što je alkilmagnezijum hlorid kao što je metilmagnezijum hlorid, i-propilmagnezijum hlorid, s-butilmagnezijum hlorid, i slični; alkilmagnezijum bromid kao što je metilmagnezijum bromid, i-propilmagnezijum bromid, s-butilmagnezijum bromid, i slični; ili alkilmagnezijum jodid kao što je metilmagnezijum hlorid, i-propilmagnezijum hlorid, s-butilmagnezijum hlorid, i slično; ili sa pogodno izabranim alkilmagnezijum hloridom / litijum hlorid agensom kao što je i-propilmagnezijum hlorid / litijum hlorid, s-butilmagnezijum hlorid / litijum hlorid, i slično; pri čemu je i-propil magnezijum hlorid / litijum hlorid upotrebljen za dobijanje jedinjenja formule (L) pri čemu je X° CbLiCI; pri čemu je i-propilmagnezijum hlorid / litijum hlorid poželjno prisutan u količini u rasponu od oko 0.95 do oko 1.6 molar ekvivalenata, još poželjnije u količini u rasponu od oko 1.05 do oko 1.10 molar ekvivalenata, u pogodno izabranom rastvaraču (koji neometa reakciju) kao što je pogodno izabrani eter kao što su tetrahidrofuran, dietil eter, i slično, za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (L).
[0193]Stručni u ovoj oblasti će prepoznati da jedinjenje formule (LX) može reagovati za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (L) na nižim, sobnim, ili povišenim temperaturama. Poželjno je da reakcija bude sprovedena na temperaturama u rasponu od oko -20"C do oko 40°C, poželjno u rasponu od oko -10°C do oko 10°C.
[0194]Jedinjenja formule (LI) su poznata jedinjenja ili jedinjenja dobijena prema poznatim metodama. U jednom primeru, jedinjenja formule (LI) mogu biti dobijena kao što je prikazano u Šemi 8, ispod.
[0195]Prema tome, pogodno substituisano jedinjenje formule (LX), pri čemu je X<a>brom ili jod, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, je reagovalo sa pogodno izabranim dialkilmagnezijum / litijum hloridom kao što je di(i-propil)magnezijum hlorid / litijum hlorid, di(s-butil)magnezijum hlorid / litijum hlorid, i slično, u pogodno izabranom rastvaraču; Stručni u ovoj oblasti će prepoznati da jedinjenja formule (L) i jedinjenja formule (U), koja su dobijena kao što je opisano gore mogu biti upotrebljena bez dalje purifikacije (pročišćavanja).
[0196]Jedinjenja formule (LX) su poznata jedinjenja ili jedinjenja dobijena prema poznatim metodama. U jednom primeru, jedinjenja formule (LX) mogu biti dobijena kao što je prikazano u Šemi 9, ispod.
[0197]Prema tome, pogodno substituisano jedinjenje formule (LXI), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, je reagovalo sa pogodno substituisanim jedinjenjem formule (LXH), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, pod uslovima acilovanja, za dobijaanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LXIII).
[0198]U jednoj instanci, jedinjenje formule (LXI) je reagovalo sa pogodno izabranim reagensom halogenizacije kao što je tionil hlorid, oksalil hlorid, i slično; opcionalno u prisustvu katalitičke količine pogodno izabranog aktivatora (kao što je dimetilformamid, i slično); uredno ili u pogodno izabranom rastvaraču kao što je pogodno izabran halogenizovan ugljovodonik kao što je dihlorometan, hlorobenzen, ugljenik tetrahlorid, i slično; na nižim, sobnim, ili povišenim temperaturama, na primer, na temperaturama u rasponu od oko 0°C do oko 50 °C, praćeno reakcijom sa jedinjenjem formule (LXIII).
[0199]U drugoj instanci, jedinjenje formule (LXI) je reagovalo sa pogodno substituisanim jedinjenjem formule (LXII); u prisustvu pogodno izabrane Lewisove kiseline kao što su AlCb, TiCI«, FeCb, i slične, prema poznatim Friedel-Krafts metodama acilovanja; u pogodno izabranom rastvaraču; kao što je ugljovodonik (kao što su n-pentan, n-heksan, c-heksan, n-heptan, i slični), eteri (kao štosue dietil eter, tetrahidrofuran, i slični) halogenizovan ugljovodonik (kao što su dihidrometan, ugljenik tetrahlorid, i slični), esteri (kao što su etil acetat, metil acetat, i slično) ili smeše ovih rastvarača; na nižim, sobnim, ili povišenim temperaturama, poželjno na temperaturama od oko 0°C do oko 50°C.
[0200]Jedinjenje formule (LXIII) redukovano je reakcijom sa pogodno izabranim redukcionim agensom, prema poznatim metodama; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LXa).
[0201]Jedinjenje formule (LXIII) može biti redukovanono reakcijom sa pogodno izabranim silanovim reagensom kao što su tri-niži alkilsilanili (kao što su trietilsilan, triizopropilsilan, i slični) ili polialkil silani (kao što su poli(metilhidrosiloksan), i slični); u prisustvu pogodno izabrane kiseline, kao što je pogodno izabrana Lewisova kiselina (kao što su boron trifluorid dietil eter složeno jedinjenje, aluminijum hlorid, titanijum tetrahlorid, i slične), ili pogodno izabrane organske kiseline (kao što su trifluorosirćetna kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, i slične); ili pogodno izabranom rastvaraču kao štoje acetonitril, dihlorometan, smeša acetonitrila i dihlorometana, i slično.
[0202]Prema tome, jedinjenje formule (LXIII) može biti redukovano reakcijom sa pogodno izabranim boranovim reagensom kao što je pogodno izabrano složeno jedinjenje borana (kao što su boran-tetrahidrofuran, piridin-boran, boran dimetilsulfid, i t-butilamin-boran, boran-morfolin, i slična), ili pogodno izabran borohidrid (kao što su natrijumborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, i slično), u prisustvu pogodno izabrane kiseline, kao što je pogodno izabrana Levvisova kiselina (kao što su boron trifluorid dietil eter složeno jedinjenje, aluminijum hlorid, titanijum tetrahlorid, i slično), ili pogodno izabranim organskim kiselinama (kao što su trifluorosirćetna kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, i slične); uredno ili u pogodnom rastvaraču kao što je eter kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, i slično.
[0203]Prema tome, jedinjenje formule (LXIII) može biti redukovano pod katalitičkim uslovima redukcije, upotrebom pogodno izabranog paladijum katalizatora kao što su paladijum-ugljenik, paladijum hidroksid, i slično; pod atmosferom vodonika ili u prisustvu pogodno izabranog redukcionog agensa (kao što su amonijum format, mravlja kiselina, i slično); u pogodno izabranom rastvaraču kao što je karboksilna kiselina (kao što je sirćetna kiselina) i slično, alkoholu (kao što su metanol, etanol, i slično), ili esteru (kao što je etil acetat, i slično).
[0204]Jedinjenje formule (LXa) može dalje, opcionalno reagovati sa pogodno izabranim reagensom jodovanja kao što su alkali metaljodid kao što su natrijum jodid, kalijum jodid, i slično; u prisustvu katalitičke količine bakar (Ijjodida, u pogodno izabranom rastvaraču kao što je halogenizovani ugljovodonik kao što je dihlorometan, hlorobenzen, ugljenik tetrahlorid, i slično, na temperature okoline ili povišenoj temperaturi, na primer, na temperaturama u rasponu od oko 50°C do oko 150°C, za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LXb). (videti za primer, Klapars, A, i drugi., "Copper-Catalvzed Halogen Exchange in Arvl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction", J.Am.Chem.Soc, (2002), 124(50), ppl4844-14845).
[0205]Jedinjenja formule (LX1I) su<p>oznata jedinjenja ili jedinjenja dobijena prema poznatim metodama. U jednom primeru, jedinjenja formule (LXII) mogu biti dobijena kao što je prikazano u Šemi 10, ispod.
[0206]Prema tome, 2-bromtiofen, poznato jedinjenje, je reagovalo sa pogodno substituisanim jedinjenjem formule (LXIV), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama;
u prisustvu pogodno izabranog paladijum katalzatora kao što je tetrakis(trifenil-fosfin)paiadijum(0), paladijum(II)acetat, bis(aceto-nitril)dihloropaladijum(II), dihlorobis(trifenilfosfin)paladiju(II), [1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen]dihloropaladijum(II) složenog jedinjenja sa dihlorometanom, tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum(O) - hloroform adukt, paladijum(II)hlorid, i slično; u prisustvu pogodno izabrane baze kao što je alkali metal karbonat (kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, i slično), alkali metal fosfat (kao što su kalijum fosfat tribazik, natrijum fosfat, natrijum hidrogenfosfat, i slično), organske baze (kao što su N, N-dispropiletilamin i slično) ili alkali metal fluorid (kao što je cezijum fluorid, kalijum fluorid, i slično);
opcionalno u prisustvu pogodno izabranog veznika kao što su tricikloheksilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, i slično; opcionalno u prisustvu pogodno izabranog aditiva (dodatka) kao što je bakar(l)jodid, i slično; u pogodno izabranom rastvaraču kao što je i aromatični ugljovodonik (kao što su benzene, toluen, i slično), eter (kao što je tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, 1,4-dioksan, i slično), amid (kao što su dimetilformamid, dimetil-acetamid, l,3-dimetil-2-imidazolidinon, N-metilpirolidon, i slično), alkohol (kao što su metanol, etil alkohol, 2-propanol, i slično), voda, ili smeša ovih rastvarača; na temperaturi okoline ili na povišenim temperaturama, na primer, na temperaturama u rasponu od oko 25°C do oko 150°C, poželjno u rasponu od oko 80°C do oko 1502°C; za dobijanje odgovarajućeg jedinjenja formule (LXII).
[0207]Stručni u ovoj oblasti će prepoznati da su dodatna početna jedinjenja i/ili reagensi komercijalno dostupni ili mogu biti jednostavno dobijeni prema konvencionalnim metodama dobro poznatim stručnima u ovoj oblasti.
[0208]Predmetni pronalazak dalje obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja dobijena prema bilo kom od postupaka opisanih u ovom dokumentu sa farmaceutski prihvatljivim nosiocima. Farmaceutske kompozicije sadrže jedan ili više jedinjenja pronalaska opisanih ovde u dokumentu kao aktivni sastojak koji može biti dobijen mešanjem jednog jedinjenja ili više jedinjenja sa farmaceutskim nosiocima prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama jedinjenja. Nosilac može uzeti široke spektre oblika, u zavisnosti od željene rute primene (na primer, oralna, perenteralna). Tako za oralne tečne pripreme kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosači i aditivi uključuju vodu, glikole, ulja, alkohole, agense ukusa, prezervative, stabilizatore, agense bojenja i slično; za čvrste oralne pripreme, kao što su puderi, kapsule, tablete, povoljni nosioci i aditivi uključuju škrob, šećere, razredjivače, granulatne agense, lubrikante (maziva), veziva, agense dezintegracije i slično. Čvrste oralne pripreme mogu takodje biti presvučene supstancama kao što su šećeri ili mogu biti unutar-presvučene za modulaciju glavnog mesta apsorpcije. Za parenteralnu administraciju (primenu), nosioci će se obično sastojati od sterilne vode i drugih sastojaka koji se mogu dodati za povećanje rastvorljivosti i očuvanja. Ubrizgavajuće suspenzije ili rastvori takodje se mogu dobiti korišćenjem vodenih nosioca sa odgovarajućim aditivima.
[0209]Za pripremu farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska, jedan ili više jedinjenja predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosiocima prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama jedinjenja, čiji nosioci mogu uzeti širok spektar oblika u zavisnosti od oblika pripreme potrebne za željenu administraciju (primenu), na primer, oralne ili parenteralne kao što je intramuskularna. U pripremanju kompozicija u oralnoj formi doziranja, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma (posrednika) može biti uposlen. Tako, za tečne oralne pripreme, kao što su na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosioci i aditivi uključujući vodu, glikole, ulja, alkohole, agense ukusa, prezervative, agense bojenja i slične; za čvste oralne pripreme kao što su, na primer, praškovi, kapsule, kaplete, gelkapsule i tablete, pogodni nosioci i aditivi uključujući škrob, šećere, rastvarače, granulacione agense, lubrikante, vezioce, dezintegracione agense i slično. Zbog njihove lakoće u administraciji (primeni), tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oralni dozni jedinični oblik, u kojem su čvrsti farmaceutski nosioci očigledno uposleni. Ako je poželjno, tablete mogu biti presvučene šećerom ili unutar-obložene standardnim tehnikama. Kod parenteralne primene, nosioci će obično sadržati sterilnu vodu, kroz druge sastojke, na primer, za svrhe kao što je pomaganje rastvorljivosti ili za čuvanje, koji mogu biti uključeni. Suspenzije za injektiranje mogu takodje biti pripremljene, i u tom slučaju odgovarajući tečni nosioci, agensi suspenzije i slično mogu biti uposleni. Farmaceutske kompozicije će sadržati, po doznoj jedinici, na primer, tableta, kapsula, prašak, injekcija, kašičica i slično, količine aktivnog sastojka koja je potrebna da se dostavi potrebna efektivna doza, kao što je opisano iznad. Farmaceutske kompozicije u ovom dokumentu mogu sadržati, po doznoj jedinici, npr., tableta, kapsula, prašak, injekcija, supozitorije, kašičica i slično, od oko 0.01 do oko 1000 mg ili bilo koju od količina u tom rasponu, i mogu biti date dozama od oko 0.01 do oko 300 mg/kg po danu, ili bilo koja od količina u tom rasponu, poželjno od oko 0.1 do oko 50 mg/kg po danu, ili bilo koja količina u tom rasponu. Doze, kakogod, mogu da variraju u zavisnosti od zahteva pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se leči i jedinjenja koje se koristi. Upotreba bilo dnevnog doziranja ili postperiodičnog doziranja može biti korišćena.
[0210]Poželjno za ove kompozicije je doziranje u jediničnom obliku kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi,granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, odmereni aerosoli ili tečni sprejevi, kapi, ampule, autoinjektorski uredjaji ili supozitorije; za oralnu parenteralnu, intranazalnu, subjezičnu ili rektalnu primenu, ili za primenu inhalacijom ili uduvavanjem. Prema tome, kompozicija može biti predstavljena u obliku pogodne jedno-nedeljne ili jedno-mesečne primene; na primer, nerastvorljive soli aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može biti prilagodjena da obezbedi depo preparat za intramuskulanu injekciju. Za pripremanje čvrste kompozicije kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosiocem, na primer, konvencionalnim sastojcima za tabletiranje kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sarbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili smola, i drugi farmaceutski rastvarači, na primer, voda, za oblikovanje čvrste preoblikovane kompozicije koja sadrži homogenozne mešavine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli istih. Kada se govori o ovim preformulisanim kompozicijama kao homogenoznim, podrazumeva se da je aktivni sastojak raspršen ravnomerno unutar kompozicije tako da se preparat može lako podeliti u jednako efikasne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvsta preformulacija preparata je tada pođeljena unutar doziranih jediničnih oblika tipa opisanog gore sadržavajući od 0.1 do oko 500 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska. Tablete ili pilule nove kompozicije može biti presvučene ili na drugi način formulisane da obezbede oblike doziranja za davanje prednosti produženom delovanju. Na primer, tableta ili pilula mogu sadržati komponentu unutrašnjeg doziranja i komponentu spoljašnjeg doziranja, ovaj drugi biće u obliku omotača prethodnog. Dve komponente mogu biti rastavljene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezitegraciji (razlaganju) u stomaku i dozvoli unutrašnjoj komponenti da prodje netaknuto unutar duodenuma ili da joj se odloži oslobadjanje. Raznovrsni materijali mogu se upotrebiti za takve enterične slojeve ili presvlačenje, takvi materijali uključujući brojne polimerične kiseline sa takvim materijalima kao što su šelak, acetil alkohol i celulozni acetat.
[0211]Tečne forme u kojima nove kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti pripojene za primenu oralno ili injekcijom uključuje, vodeni rastvor, pogodne ukuse sirupa, vodene ili uljane suspenzije, i ukusne emulzije sa jestivim uljima kao što su pamučno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, jednako dobro kao i eliksiri i slična farmaceutska pomagala. Pogodni disperzioni agensi ili agensi suspendovanja za vodene suspenzije, uključuju sintetičke ili prirodne smole kao što su tragakant, akacija, alginate, dekstran, natrijum karboksimetil celulozu, metil celulozu, polivinilpirolidin ili smolu.
[0212]Metode lečenja opisane u predmetnom pronalasku mogu takodje biti sprovedene upotrebom farmaceutskih kompozicija koje sadrže bilo koje od jedinjenja kao što je definisano ovde i farmaceutski prihvatljivog nosioca. Farmaceutske kompozicije mogu sadržati izmedju oko 0.01 mg i oko 1000 mg jedinjenja, i bilo koju količinu ili raspon istih; poželjno oko 10 do oko 500 mg, ili bilo koju količinu ili raspon istih, jedinjenja, i mogu biti konstituisana u bilo kom obliku pogodnom za odabrani postupak administracije (primene). Nosioci uključuju obavezan i inertan farmaceutski ekscipijent, uključujući, ali ne ograničavajući na, vezioce, agense suspendovanja, lubrikante, sredstva za davanje ukusa, zasladjivače, prezervative, boje i premaze. Kompozicije pogodne za oralnu administraciju uključuju čvrste oblike, kao što su pilule, tablete, kaplete, kapsule (svaki uključujući trenutno oslobadjanje, vreme otpuštanja i formulacije sa produženim oslobadjanjem), granule, i praškove, i tečne oblike, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, emulzije, i suspenzije. Oblici korisni za parenteralnu administraciju uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije.
[0213]Povoljno, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno u jednoj dnevnoj dozi, ili ukupnoj dnevnoj dozi može biti primenjeno u podeljenim dozama dve, tri ili četiri puta dnevno. Štaviše, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u intranazalnoj formi (obliku) preko lokalne primene pogodnog intranazalnog prenosnika, ili preko transdermalnog flastera dobro poznato stručnima u ovoj oblasti. Za primenu u obliku transdermalnog sistema isporuke, ordiniranje doze će, naravno, biti kontinualno (stalno) radije nego isprekidano tokom režima doziranja.
[0214]Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može biti kombinovana sa oralnim, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosiocem kao što su etanol, glicerol, voda i slični. Štaviše, kada je poželjno ili neophodno, pogodni vezioci; lubrikanti, agensi dezintegrisanja i agensi bojenja mogu takodje biti ugradjeni u smešu. Pogodni vezioci uključuju, bez ograničenja, škrob, želatin, prirodni šećer kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zasladjivači, prirodne i sintetičke smole kao što je akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Dezintegranti uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan smola i slično.
[0215]Tečne forme u pogodnim ukusnim agensima suspendovanja ili disperzionim agensima kao što su sintetičke i prirodne smole, na primer, trakant, akacija, metil-celuloza i slično. Za parenteralnu primenu, sterilne suspenzije ili rastvori su<p>oželjni. Izotonični preparati koji obično sadrže pogodne konzervanse su uposleni kada je poželjna intravenozna primena.
[0216]Za pripremu farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, jedinjenje pripremljeno prema bilo kom postupku opisanom ovde u dokumentu kao aktivni sastojak je umešan sa farmaceutskim nosiocem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama jedinjenja, čiji nosioc može uzeti širok spektar oblika zavisno od željenog oblika pripreme za primenu (na primer oralnu ili parenteralnu). Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosioci su poznati u ovoj oblasti. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatjivih nosioca mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Bccipients, objavljeno u American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Sotietv of Great Britain.
[0217]Metodi formulisanja farmceutske kompozicije su opisani u brojnim publikacijama kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, uredjeni po Libermanu i ostalima; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, uredjeni po Avis i ostalima; i Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, uredjeni po Liebermanu i ostalima; objavljeno Marcel Dekker, Inc.
[0218]Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena bilo kojom od prethodnih kompozicija i prema režimima doziranja uobičajeno utvrdjenim u ovoj oblasti kada je potrebno lečenje poremećaja kao što je opisano ovde.
[0219]Optimalna doziranja za primenu mogu lako odrediti oni koji su stručni u ovoj oblasti, i razlikovaće se po upotrebi pojedinačnih jedinjenja, načinu primene, snazi pripreme, modelu primene i prema napredovanju stanja bolesti. Pored toga, faktori povezani sa pojedinačnim pacijentom koji se leči, uključujući starost pacijenta, težinu, dijetu i vreme za primenu, će rezultirati potrebom za prilagodjavanje doze.
[0220]Stručni u ovoj oblasti će prepoznati da, obain vivoiin vitroupotrebom pogodne, poznate i opšte prihvaćene ćelije i/ili životinjskog modela su pokušaji da se predvidi mogućnost testiranjem jedinjenja u tečenju ili prevenciji datog poremećaja.
[0221]Stručni u ovoj oblasti će dalje prepoznati da ljudske kliničke staze, uključujući prvu-u-ljudskom, kretanja doze i efikasnost presudjivanja, u zdravlju pacijenta i/ili onih koji pate od datih poremećaja, može biti kompletna prema dobro poznatim metodama kliničke i medicinske struke (oblasti).
[0222]Sledeći Primeri su postavljeni za pomoć u daljem razumevanju predmetnog pronalaska, i nisu namenjeni i ne bi trebalo smatrati da na bilo koji način ograničavaju pronalazak što je postavljeno u zahtevima koji slede nakon toga.
[0223]U Primerima koji slede, neki proizvodi sinteze su navedeni da bi bili izolovani kao talog. To će biti razumljivo stručnima u ovoj oblasti da izraz "talog" ne ograničava fizičko stanje u kojem je proizvod bio izolovan i može uključivati, na primer, čvrsto stanje, ulje, penu, smolu, sirup, i slično. Ukoliko nije drugačije naznačeno, identitet i/ili čistoća proizvoda pripremljenog u Primerima od 1 do 6 je bio odredjen HPLC-om.
Primer 1: 3( R), 4( S). 5( R)- triacetoksi- 6-{ 3-[ 5-( 4- fl^
tetrahidro- piran- 2( R)- ilmetil ester sirćetna kiselina
[0224]
KORAK A: Priprema Krignard reaoensa
[0225]2-(4-Fluoro-fenil)-5-(5-jod-2-metil-benzil)-tiofen (122.48g, 0.3 mol) se meša u toluenu (0.75 L/mol) na temperature okoline, zatim se ohladi do -10°C. Rezultirajuća smeša se zatim dodaje, preko levka za dodavanje, pod argonom, preko oko 45 minuta na -5°C do -7°C, sec-butil MgClaLiCI (ca. 15% u THF-u; 269.70 g, 0.36 mol) i rezultira tamno zelenim rastvorom mešanjem od 1 sata na izmedju -5°C i 0°C.
KORAK B:
[0226]3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-okso-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil ester sirćetna kiselina (ca 50% u toluenu, 0.39 mol) je razblažena sa THF-om (0.25 L/mol) i rezultira smešom ohladjenom do -35<0>C. Smeša se potom dodaje, preko
šprica/levkom za dodavanje, pod argonom, preko oko 1 časa na manje od oko -35°C, rastvoru dobijenom u KORAKU A gore. Posle 15 minuta mešanja na -35°C, smeša sirćetne kiseline (23 ml) i vode (225 ml) se dodaje preko oko 5 minuta. Rezultirajuća smeša se potom ostavlja da se zagreje do 25°C. Slojevi rezultirajuće dvofazne smeše se odvajaju, i gornji organski sloj se ispira dva puta vodom (100 ml). Organski sloj se<p>otom koncentriše destilacijom rastvarača za dobijanje taloga (reziduuma). Reziduumu se potom dodaje acetonitril (420 ml) i rezultirajuća smeša se ispira sa metilcikloheksanom (300 ml). Rezultirajuća smeša se sastoji od dva organska sloja koja se brzo odvajaju. Acetonitril, koji sadrži naslovljeno jedinjenje je potom upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja ili izolovanja ovog jedinjenja.
PRIMER 2: 3( RV4fR^. 5fSVtriacetoksi- 6fS)- r3- r5-( 4- fluoro- fenin- tiofen- 2- ilmetin- 4- metil- fenil^- tet-
rahidropiran- 2( R)- ilmetil ester sirćetna kiselina
[0227]
[0228]Tietilsilan (87.2 g, 0.75 mol) se dodaje rastvoru acetonitrila koji sadrži 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidroksi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil ester sirćetnu kiselinu (pripremljenu kao u Primeru 1 iznad, 0.30 mol) i rezultira braonkastom solucijom ohladjenom do 2°C. Boron trifluorid eterat (46.84 g, 0.33 mol) se potom dodaje preko oko 30 minuta, preko šprica, i rezultirajuća smeša se meša u ledenoj vodenoj kupki do 1 časa. Rezultirajućoj smeši se potom dodaje 10% w/w vodenog Na2C03(330 ml), preko levka za dodavanje oko 20 minuta. Rezultirajuća smeša se potom zagreva do potpunog rastvaranja primećenog na oko 45°C. Slojevi rezultirajuće tro-slojne smeše se razdvajaju, srednji organski sloj se dozvoljava da se ohladi do temperature okoline, mešanjem do 16 časova, tokom kog je zabeleženo vreme kristalizacije. Rezultirajuća smeša se potom ohladi u ledenoj kupki do 2°C i meša dodatnih 4 časa. Talog se filtrira, opere jedanput metanolom (75 ml) i zatim drugi put metanolom (30 ml). Rezultirajući ne čisto beli talog se suši na 50"C, u vakumu za dobijanje naslovljenog jedinjenja.
Primer 3: 3( R), 4( S), 5( R)- triacetoksi- 6--{ ;3- r5-( 4- fluoro- fenil)- tiofen- 2- ilmetil]- 4- meti»- fenil>- 6- hidroksi-
tetrahidro-piran-2-(R)- ilmetil ester sirćetna k iselina
[0229]
KORAK A: Priprema Grignardovog Reagensa
[0230]2-(4-Fluoro-fenil)-5-(5-jodo-2-metil-benzil)-tiofen (204.14 g, 0.5 mol) je mešano u toluenu (0.3 l/mol) na temperature okoline i rezultirajuća smeša je ohladjena do 2°C. sec-butil MgCKiCI (ca 15% u THF-u; 1.2 mol/mol- čist LR) se dodaje preko levka za dodavanje preko 1 časa na 2-5°C. Rezultirajuća tamno braon solucija se meša na 2°C do 2 časa.
KORAK B:
[0231]3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-okso-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil ester sirćetna kiselina (ca 50% u toluenu, 0.65 mol) je razredjeno sa THF-om (0.21/mol) i rezultirajuća smeša se ohladi do -40°C. Smeši se tada dodaje, preko šprica preko Vi časa na -35°C do -40°C, smeši pripremljenoj u KORAKU A iznad. Rezultirajuća smeša se tada ohladi do -40°C i meša oko 30 minuta. Smeša HCI (59.8 ml) u vodi (100 ml) je tada dodaje, na -40°C preko 10 minuta. Rezultirajuća smeša se zagreva preko 15 minuta do 20°C i tada dalje razredjuje vodom (150 ml). Rezultirajuća dvo-fazna smeša se razdvaja i toluen (100 ml) se dodaje organskom sloju. Organski sloj je tada ispere vodom (250 ml), sloj se odvaja i organski sloj je koncentrisan na rotacionom uparivaču pod minimalnim pritiskom od 50 mbara, 70°C za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao taloga (koji se upotrebljava u sledećem koraku sinteze bez daljeg pročišćavanja).
[0232]Uzorak pripremljenog jedinjenja se rastvara u deuterizovanom hloroformu i IH i 13C NMR snimljenog spektra. Bruker AVANCE-400 MHz spektometar opremljen sa Bruker 5 mm BBO 400 MHz Z-sonda preliva visoke rezolucije i pokretanje upravljačkog programa TOPSPIN 2.0, upotrebljeno je za prikupljanje 1-dimenzionalnog protona i spektra ugljenika.
[0233] 'HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6" ppm 1.82(s,3H) 1.96 (s,3H) 2.05 (s,3H)2.07 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.13 (br.s., IH) 4.11 (d, J=3.02 Hz, 2H) 4.19 (dd, J=12.34, 2.52 Hz, IH) 4.31 (dd, J=12.34, 4.28 Hz, IH) 4.38-4.43 (m, IH) 5.08 (d, J=9.82 Hz, IH) 5.27 (t, J=9.82 Hz, IH) 5.59 (t, J=9.82Hz, IH) 6.59 (d, J=3.53Hz, IH) 6.98 - 7.05 (m, 3H) 7.18 (d, J=7.81Hz, IH) 7.36 (dd, J=7.81,2.01 Hz, IH) 7.39 (d, J=1.76 Hz, IH) 7.44 -7.48 (m, 2H)
[0234]13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 19.23 (s, 1C) 20.35 (s, 1C) 20.59 (s, 1C) 20.61 (s, 1C) 20.73 (s, 1C) 34.11 (s, 1C) 62.24 (s, 1C) 68.64 (s, 1C) 68.80 (s, 1C) 71.60 (s, 1C) 73.59 (s, 1C) 97.11 (s, 1C) 115.70 (d,J=22.01Hz, 2C) 122.65 (s, 1C) 124.12 (s, 1C) 125.90 (s, 1C) 126.73 (s, 1C) 127.06 (d, 1=8.07 Hz, 2C) 130.66 (s, 1C) 130.72 (s, 1C) 137.68 (s, 1C) 137.80 (s, 1C) 138.08 (s, 1C) 141.62 (s, 1C) 142.95 (s, 1C) 162.08 (d, J=246.49 Hz, 1C) 168.96 (s, 1C) 169.61 (s, 1C) 170.16 (s, 1C) 170.82 (s, 1C)
Primer 4: 3( RV4(RV5( SVtriacetoksi- 6( S)-- f3- r5-( 4- fluoro- fenil)- tiofen- 2- ilmetin- 4- metil- fenil^-
tetrahidro- piran- 2( R)- ilmetilester sirćetna kiselina
[0235]
[0236]Trietilsilan (132.27 g, 1.14 mol) se dodaje rastvoru acetonitrila koji sadrži 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidroksi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil ester sirćetnu kiselinu (pripremljenu u Primeru 3 iznad, 0-455 mol) i rezultirajući rastvor se meša na 22°C. Boron trifluorid-THF složeno jedinjenje (76.39g, 0.55mol) se dodaje preko levka za dodavanje oko 3 minute za dobijanje homogene tamno braon smeše. Smeša se tada zagreva do 40°C, snažnim mešanjem na 40°C do 2.5 časova, pa se hladi do 20°C. Metanol (910 ml) se dodaje rezultirajućoj smeši preko 15 minuta i smeša se meša na 20°C do pola časa. Aq amonijum hidroksid (31.8ml) se dodaje rezultirajućoj smeši (na<20°C, za pH 7.2) i tada meša 16 časova na 20°C. Rezultirajući talog se filtrira, ispere metanolom (3 X 114ml) i suši u vakumu na 60°C, za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao čvste supstance.
[0237]Uzorak pripremljenog jedinjenja se rastvara u deuterizovanom DMSO i IH i 13C NMR snimljenog spektra. Bruker AVANCE-400 MHz NMR spektrometar opremljen sa Bruker 5 mm BBO CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD sonde visoke rezolucije i XWIN-NMR pokretnog programa, se upotrebljava za prikupljanje 1-dimenzionalnog protona i s<p>ektra ugljenika.
[0238] 'HNMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.72 (s, 3H) 1.93 (s, 3H) 1.99 (s, 3H) 2.02 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 4.04 - 4.09 (m, 2H) 4.10 - 4.16 (m, 3H) 4.65 (d, J=9.82Hz, IH) 4.98 (t, J=9.63Hz, IH) 5.06 (t, J=9.63Hz, 1H)5.36 (t, J=9.63 Hz, IH) 6.76 (d, J=3.40Hz, IH) 7.17 (s, 3H) 7.20 (t, J=8.69 Hz, 2H) 7.29 (d, J=3.78Hz, IH) 7.58 (dd, J=8.50, 5.48mHz, 2H)
[0239]13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 18.81 (s, 1C) 20.12 (s, 1C) 20.30 s, 1 20.42 (s, 1C) 33.14 (s, 1C) 62.34 (s, 1C) 68.48 (s, 1C) 72.37 (s, 1C) 73.44 (s, 1C) 74.54 (S, 1C) 77.90 (s, 1C) 115.91 (d,J=20.86 Hz, 2C) 123.42 (s, 1C) 125.37 (s, 1C) 126.41 (s, 1C) 126.89 (d, J=8.78 Hz, 2C) 128.40 (s, 1C) 130.29 (s, 1C) 130.48 (d,J=3.29 Hz, 1C) 134.76 (S, 1C) 136.21 (s, 1C) 137.97 (s, 1C) 140.36 (s, 1C) 143.32 (s, 1C) 161.39 (d, J=244.80 Hz, 1C) 168.42 (s, 1C) 169.40 (s, 1C) 169.62 (s, 1C) 170.08 (s, 1C)
[0240]Tačka topljenja = 181.8°C
Primer 5: 2( S)- <3-[ 5-( 4- Fluoor- fenil)- tiofen- 2- ulmetil]- 4- metil- fenill- 6( R)- hidroksimetil- tetrahidro- piran-3( R), 4(R),g(S HriQl
[0241]
[0242]U stakleni balon sa tri grla dodaje se metanol (244.80 ml, 3 l/mol-čist-LR), natrijum metoksid (15.31 ml, 81.60 mmol) i 3(R),4(R),5(S)-triacetotei-6(S)-{3-[5-(4-fluoro ester sirćetna kiselina (pripremljena kao u na primer, Primeru 4 iznad; 49.99g, 81.60 mmol) i rezultirajuće debele homogene smeše mešaju se na 20-25°C od 1 časa. Rezultirajuća smeša se tada zagreva do temperature refluksa, oko 82 ml predestilovanog rastvarača i tada se ohladi do 2°C preko 30 minuta. Rezultirujaćoj smeši se dodaje sirćetna kiselina (4.68 ml, 81.60mmol). Voda (114 ml) se tada dodaje pri hladjenju, preko oko 15 minuta i rezultirajuća smeša zagreva do 22°C. Rezultirajuća smeša se zasejava na prethodno pripremljenom materijalu (300 mg), tada mešanjem na 22°Cse hladi do 0°C preko 15 minuta, tada meša na 0°C do 2 časa. Rezultirajuća suspenzija se filtrira, čvrsta supstanca se ispira sa 50:50 smeše methanokvode (20 ml ukupno), tada se suši na 50°C, pod vakumom 18 časova, za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao supstance.
Primer 6: Rekristalizacija 2( S)- <3-[ S-( 4- Fluoro- fenil)- tiofen- 2- ilmetil]- 4- metil- fenil>- 6( R)- hidroksimetil-
tetrahidro- piran- 3iR). 4( R). 5( Sl- triol
[0243]
[0244]U stakleni balon sa tri grla dodaje se 2(S)-{3-[5-(4-Fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6(R)-hidroksimetil-tetrahidropiran-3(R),4(R),5(S)-triol (25.0g, 55.15mmol), izopropil acetat (takodje poznat kao 1-metiletil ester sirćetna kiselina; HOml) i voda (1.25 ml, 69.39mmol) u rezultirajuća smeša se zagreva do 65°C. Rezultirajućoj smeši se tada dodaje ugalj (1 NORIT A SUPRA®, 0.5g) i smeša se meša na 60-65"C do 15 minuta. Ugalj se filtrira van, tada se ispira sa izopropil acetatom (15ml). Filtrat se hladi do 50°C, zasejava na prethodno pripremljenom materijalu (0.25g), tada se meša na 50°C do 4 časa. Rezultirajuća smeša se tada hladi do 0°C preko 12 časova, tada se meša na 0°C do 2 časa. Rezultirajuća suspenzija se filtrira, čvrsta supstanca se ispira sa izopropil acetatom, tada se suši na 50°C, pod vakumom za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao čvrste supstance.
[0245]Uzorak pripremljenog jedinjenja je rastvoren u deuterizovanom DMSO i<*>H NMR i 13C NMR snimljenog spektra. Bruker AVANCE-600 MHz NMR spektometar opremljen sa Bruker 5 mm CPDUL 1 H/2H-13C Z-GRD sonde visoke rezolucije i upotrebljen je pokretni XWIN-NMR softver program.
[0246]^NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.27 (s, 3H) 3.14-3.17 (m, IH) 3.17-3.19 (m, IH) 3.20-3.24 (m, IH) 3.25 - 3.29 (m, IH) 3.42 -3.47 (m, IH) 3.68 - 3.73 (m, IH) 3.97 (d, J=9.44Hz, IH) 4.07 - 4.17 (m, 2H) 4.44 (t, J=6.04 Hz, IH) 4.73 (d, 3=5.67Hz, IH) 4.93 (d, J=4.91Hz, 2H) 6.80 (d, J=3.78Hz, IH) 7.12 (d, J=7.55 Hz, IH) 7.15 (dd, J=7.55,1.51 Hz, IH) 7.20 (t, J=8.69Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.13Hz, IH) 7.28 (d, J=3.40 Hz, IH) 7.57 - 7.61 (m, 2H)
[0247]13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 18.81 (s, 1C) 33.44 (s, 1C) 61.43 (s, 1C) 70.42 (s, 1C) 74.67 (s, 1C) 78.48 (c, 1C) 81.21 (s, 1C) 81.32 (s, 1C) 115.88 (d, J=21.96 Hz, 2C) 123.39 (s, 1C) 126.25 (s, 1C) 126.36 (s, 1C) 126.95 (d, J=7.68Hz, 2C) 129.06 (s, 1C) 129.65 (s, 1C) 130.52 (d, J=3.29 Hz, 1C) 134.93 (s, 1C) 137.36 (s, 1C) 138.24 (s, 1C) 140.22 (s, 1C) 143.63 (s, 1C) 161.37 (d, J=243.70 Hz, 1C)
Primer 7; 3( R). 4( R) F5( S)- triacetoksi- 6( S)- <3- r5-( 4- fluoro- fenil)- tiofen- 2- ilmetil]- 4- metil- fenil>-
tetrahidro- piran- 2( R)- ilmetil ester sirćetna kiselina
[0248]
[0249]Pod atmosferom azota, acetonitril (112.50 ml, 88.12 g) je ohladjen do 2°C. Aluminijum trihlorid (13.33 g) je dodat u jednoj porciji i rezultirajuća smeša se meša do 15 minuta, hladjenjem do 15°C. ((CH3)2SiH20) (22.13 ml, 16379 g) je dodato u jednoj porciji na 15°C i rezultirajuća smeša se meša do 15 minuta. Smeši se tada dodaje, na 15° preko oko 3 časa, 3(R),4(S),5(R)-triacetoksi-6-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-6-hidroksi-tetrahidro-piran-2(R)-ilmetil ester sirćetna kiselina (l.o ekviv. 146.46 MI (145.26 g, 54.10 % w/w u acetonitrilu)). Posle toga, rezultirajuća smeša se meša na 15"C do 15 minuta, tada se zagreva do 45°C preko oko 30 minuta. 4-Metil-2-pentanon (32.92 ml,
26.29 g) se dodaje rezultirajućoj smeši preko oko 15 minuta, koja se onda zagreva dozvoljeno do 50°C, i meša na 50°C 1 čas. vodeni NH4CI se ta da dodaje preko levka za dodavanje i rezultirajuća smeša zagreva se do 65°C preko 15 minuta, onda se meša na 65°C do 15 minuta. Rezultirajući slojevi se odvajaju, sa bezbojnim slojem izmedju organskog i vodenog sloja čuvajući gore organski sloj. Organski sloj se ispira na 65°C sa rastvorom amonijum hlorida (3.21 g) u vodi (20.00 ml), i odvajaju se rezultirajuća tri sloja. Organski sloj se zagreva do 65°C preko 15minuta, ohladi do 55°C preko 15 minuta, tada je zasejava sa 3(R),4(R),5(S)-tiacetoksi-6(S)-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-tetrahidro-piran-2(R)-il- metal ester sirćetnom kiselinom (1.15 g). Rezultirajuća smeša se meša na 55° C do 6 časova, hladi preko oko 15 časova do 1°C, tada meša na 1°C do 5 časova. Rezultirajući talog se filtrira, ispira se metanolom (2X, 46.88 ml) i onda suši u vakumu na 60°C za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao čvrste supstance.
Primer 3: 2 -( 4 - Fluorofenil )- 5 -( 5 - jodo - 2 - metilbenzil ) tiofen
[0250]
[0251]Sledeće reakcije su izvršene pod atmosferom argona.
KORAK A: 4- Fluoro- fenilmagnezijum bromid
[0252]2-Me-THF (80ml, 0.1 L/mole) dodat je Mg (19.44 g, 0.8 mol) i rezultirajuća smeša se meša polako. l-Bromo-4-fluoro-benzen (142.8 g, 8.816 mole) je rastvoreno u 2-Me-THF (200 ml, 0.25 l/mola) i 25 ml rastvora je dodato Mg smeši. Rezultirajuća smeša se zagreva do oko 43 °C, preostali l-bromo-4-fluorobenzen rastvor se dodaje preko 40 minuta, dok se smeša održava na refluksu. Levkom za dodavanje dodaje se l-bromo-4-fluorobenzen koji se ispira sa 2-metil-THF (40 ml) i ispiranje je dodato. Rezultirajuća smeša se meša na 90°C do 1 časa, tada se hladi do 20°C za dobijanje braon-zelenog rastvora koji sadrži 4-fluoro-fenilmagnezijum bromid.
KORAK B; 2-(4- fluorof enil jtiofen
[0253]2-Bromotiofen (130.4 g, 0.8 mol) se rastvara u 2-Me-THF (240 ml, 0.3 l/mole) i rezultirajuća smeša se hladi do 2°C. NiOa(dppe) (2.11 g, 4.0mmol) se dodaje dalje, preko oko 40 minuta, na <30°C, 4-fluoro-fenilmagnezijum bromid rastvoru pripremljenom kao u KORAKU A iznad za dobijanje tamno crvenog rastvora. Rastvor se tada meša na 22°C za 1,5 čas. Rastvor sirćetne kiseline (91.7 ml, 1.6 mol) u vodi (240 ml, o.3 l/mol) se tada dodaje i rezultirajuća smeša se meša snažno do 15 minuta. Rezultirajući slojevi se odvajaju, organski sloj se pere vodom (80 ml, 0.1 l/mol), tada se koncentriše u vakumu na 75°C za dobijanje 2-(4-fluorofenil)tiofen kao braon ulja.
KORAK C: 2-( 4- fluorofenilV5- f5- iodo- 2- metilbenzilltiofen
[0254]DCM (350 ml, 1 l/mol) se dodaje od 91.7g 5-jodo-2-metilbenzoičnoj kiselini (91.7 g, 0.35 mol) i rezultirajuća heterogena smeša se meša na 22°C. Rezultirajućoj smeši se tada dodaje tionil hlorid (42.5 g, 0.35 mol) preko levka za dodavanje. Rezultirajuća smeša se zagreva polako do refluks temperature (gde smeša vremenom postaje bezbojni rastvor i zabeležena je evolucija gasa), tada se meša do 1 čas, pa se hladi do 2°C. Granule aluminijum hlorida (56.0 g, 0.42 mol) se dodaju rezultirajućoj smeši, koja se tada meša do 15 minuta na 2°C. Rastvor 2-(4-fluorofenil)tiofen (0.35 mol, 89.7% w/w) u DCM (0.5 l/mol) se tada dodaje preko levka za dodavanje oko 10 minuta, dozvoljavajući da temperature rastu tokom dodavanja do 20°C. Rezultirajuća smeša se meša na 20°C za 2 časa, tada se hladi do 2°. Dodatne granule aluminijum hlorida (107.3 g, 0.805 mol) su dodate i rezultirajuća smeša meša do 15 minuta. Acetonitril (210 ml, 0.6 l/mol) se dodaje preko levka za dodavanje preko 5 minuta. Rezultirajuća smeša se polako zagreva do temperature refluksa (42°C), održavajući refluks 3 časa, dozvoli da se ohladi do 22°C i onda meša do 16 časova. Voda (420 ml, 1.2 l/mol) se dodaje preko 30 minuta na T<<>35°C i rezultirajuća smeša se meša snažno do 15 minuta. Rezultirajući slojevi se odvajaju, organski sloj pere vodom (70 ml, 0.2 l/mol), onda se koncentriše u vakumu na 50°C za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao reziduuma (ostatka).
[0255]Reziduum (62.0 g, 0.1 mol, teoretski) se obustavlja u smeši etil acetata (40 ml) i 2-propanola (50 ml). Rezultirajućoj smeši se dodaje ugalj (1.2 g) i rezultirajuća smeša se zagreva do refluksa, onda se meša na refluksu
do 15 minuta. Rezultirajuća smeša se filtrira toplo preko pomoćnog filtera, filter se pere etil acetatom (10 ml) i kombinovano filtrira i ispere hladjenjem do 2°C preko 16 časova, i u tom vremenu zabeležena je spontana kristalizacija. Talog se filtrira, ispere sa 2-propanolom (50 ml) i suši u vakumu na 60°C za dobijanje 2-(4-fluorofenil)-5-(5-jod-2-metilbenziljtiofena kao čvrste supstance.
ReferencaPrimer 1: 5- fS-( 5- bromo- 2- hlorobenzil) tiofen- 2- il)- 2- fluoropiridin
[0256]
KORAK A: ( 6- fluoropiridin- 3- inmaaneziium bromid
[0257]Pod atmosferom azota, 5-bromo-2-fluoropiridin (8.8 g, 50mmol) se rastvori u suvom THF-u (50ml). Rezultirajućoj smeši se onda dodaje sec-butil MgCI LiCI (15% u THF-u, 1.5 ekviv.) preko oko 30 minuta na sobnoj temperaturi i rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 časa.
KORAK B: 2- Fluoro- 5-( tiofen- 2- inpiridin
[0258]U izdvojenoj reakciji, pod atmosferom azota dodaje se NiCI2(dppp) (0.02 ekviv, 0.60g) i THF (50ml).
2-Bromotiofen (8.1g, 4.81 ml, 50 mmol, 1 ekviv.) se dodaje i rezultirajući rastvor se meša 2 minuta. Rezultirajuća smeša se onda dodaje smeši pripremljenoj u KORAKU A iznad, preko oko 30 minuta na 0°C, onda se dozvoljava zagrevanje do sobne temperature, uz mešanje. Rezultirajućoj smeši se onda dodaje dietileter, onda se ohladi do 0°C i tretira sa IN HCI. Rezultirajuća smeša se ekstrahuje (odstranjuje) sa dietileterom (3X), slojevi se odvajaju, organski sloj se suši preko MgSOi, onda se filtrira i filtrat isparava za dobijanje 2-fluoro-5-(tiofen-2-il)piridina kao tečnog residuuma (ostataka).
KORAK C: ( 5- bromo- 2- hlorofenil)( 5-( 6- fluoropiridin- 3- il) tiofen- 2- il) metanon
[0259]Pod atmosferom azota, 5-bromo-2-hlorobenzoična kiselina (5.26g, 22.3 mmol) se dodaje smeši DCM (30 ml) i 1 kapi DMF-a. Rezultirajućoj smeši se onda dodaje oksalil hlorid (4.26g, 2.93 ml, 33.5 mmol, 1.5 ekviv.), koja se onda meša do 2 časa. Rezultirajuća smeša se isparava do reziduuma. DCM (30ml) se dodaje reziduumu i smeša isparava. Ovo dodavanje DCM-a se ponavlja dva puta. Rezultirajućem reziduumu (ostatku) se dodaje, putem kapi, AICI3(3.6g, 1.2 ekviv.) u DCM (40ml) i rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi do 2 časa. Reakcija se onda gasi vodom, rezultirajući slojevi se odvajaju, i vodeni sloj je odlama sa DCM-om. Kombinovani organski razlomci se peru sa K2CO3onda suše preko MgSO«, filtriraju i isparavaju za dobijanje (5-bromo-2-hlorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)tiofen-2-iljmetanona kao reziduuma (ostatka).
KORAK D: 5-( 5-( 5- bromo- 2- Hlorobenzil) tiofen- 2- il)- 2- fluoropiridin
[0260]Pod atmosferom azota, (5-bromo-2-hlorofenil)(5-(6-fluoropiridin-3-il)metanon (1.96g, 4.9 mmol) se rastvara u DCM-u (12.5 ml). Rezultirajućoj smeši se onda dodaje acetonitril (12.5 ml) i EtsSiH (2.29 ml, 14.3 mmol, 2.9 ekviv.), rezultirajući u formaciju žute suspenzije. Suspenzija se ohladi do 0°C, onda se tretira, kapljanjem sa BFVOEfe (13.8 mmol, 1.75 ml, 2.8 ekviv.). Rezultirajuća smeša se dozvoljeno zagreva do sobne temperature preko noći. ZasićeniNa2C03(6 ml) se dodaje, rezultirajućoj smeši odlomljenoj sa hloroformom, rezultirajući odvajanjem faza, organski sloj se suši preko MgSO< i isparava za dobijanje reziduuma (ostatka). Ostatak se rastvara u etil acetatu, onda se tretira metanolom, rezultirajući u formaciju taloga, koji se filtrira, za dobijanje 5-(5-(5-bromo-2-hlorobenzil)tiofen-2-il)-2-fluoropiridin kao čvrste supstance.
Primer 10: 2-( 4- Fluorofenil) tiofen
[0261]
[0262]Rastvor 2-bromotiofena (233.0 g, 1.43 mol), 4-fluorofenil boronske kiseline (200.0 g, 1.43 mol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorida (lO.Og, 14.2 mmol) i vodenog Na2C03(454.5g, 4.3 mol u 1.5 I H20) u 1,2-dimetiksietanu (21) se meša na 75-80°C (unutrašnjoj temperaturi) do 2 časa. Rezultirajuća smeša se ohladi do sobne temperature i onda se meša preko noći. Čvrsta supstanca se odvaja i odbacuje. Tečnost se ispira sa vodom (2 x 500 ml). Kombinovani vodeni slojevi se odvajaju sa dietileterom (2 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi se onda suše preko NaC-a, koncentrišu i pročišćavaju destilacijom za dobijanje naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste supstance.
Primer 11
f3Rr4S.5S.6R)-2-( 3-(( 5-( 4- nuorofenil) tiopllen- 2- il) metil)- 4- metilfenin- 6-( hidroksimetil)- 2-
metoksitetrahidro- 2H- piran- 3, 4r5- triol
[0263] Rastvoru 2-(5-jod-2-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)tiofen (40.0g) u anhidroznom (bezvodnom) THF-u (200ml) se dodaje rastvor i-propil magnezijum hlorida / litijum hlorida u THF-u (14.5 wt%, 76.4 g) kapljanjem pod N2na 0-5°C. Smeša se meša do 1 časa na istoj temperaturi, i onda se smeša dodaje kapljanjem rastvoru 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetilsilil)-D-glukopirano-l,5-lakton (54.9g; videti U.S. patent No. 6,515,117) u bezvodnom THF-u (80 ml) na 0-5°C. Reakcijska smeša se meša do 2 časa i gasi sa rastvorom metansulfonskee kiseline (11.3g) u metanolu (400ml) pod hladjenjem. Po kompletanom dodavanju, smeša se meša dva časa pod hladjenjem, i onda se zagreva do sobne temperature 4 časa. Smeša se gasi u rastvoru NaHC03(4.12g) u H20 (400ml) pod hladjenjem. Smeša se dozvoljeno zagreva do sobne temperature, i onda se n-heptan dodaje smeši. Posle faze odvajanja, vodena faza isparava sa etil acetatom i toluenom. Kombinovani organski slojevi se peru sa 5% vodenog NaHC03rastvora, suše preko bezvodnog MgSO,, i filtrira za izdvajanje rastvora metil l-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glukopiranozid u etil acetatu i toulenu (test dobijanja 80% HPLC-a; Column: Svmmetrv C18 4.6 mm x 150 mm; Mobile Phase: Phase A, 0.1% TFA u H20; Phase B, 0.1% TFA u CH3CN). m/z(APCI), 443 (M<+->MeOH).
Primer 12 ( 3R. 4S. 5R. 6RV6- facetoksimetil)-2-f3-a5-( 4- fluorofenilitiofen- 2- inmetan- 4- metilfenin- 2-
metoksitetrahidro- 2H- piran- 3f4. 5- triil triacetat
[0264]
[0265]Mešanjem rastvora metil l-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glukopiranozida (neto težine 10.54g) u toluenu i etil acetatu se dodaje N-metilmorfolin (11.9g) i 4-dimetilaminopiridin (217 mg) na sobnoj
temperaturi. Rastvor se ohladi do 0°C i acetik anhlorid (52.7 ml) se dodaje kapljanjem na ispod 15°C. Reakciona smeša se dozvoljeno zagreva do sobne temperature i meša do 15 časova. Smeša se gasi sa 28% NH3vodenog rastvora (ca.31.6 ml) dok se pH održava u rasponu od 6 do 7. Voda se dodaje smeši i odvaja se. Organski sloj se pere sa vodom i rasolom, suši preko bezvodnog MgS04i filtrira. Filtrat se koncetriše u vakumu i daje metil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-l-C-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glukopiranozid (17.59 g) kao žuto ulje.
[0266]m/z(APCI) 660(M<+>+NH4).
Primer 13 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoksimetil)-6-(3-((5-(4- flu orofenil)tiofe n-2- il) metil)-4-
meti|feni|)t e<;rahidro- 2hl- piran-3,4, 5- triil tri acetat
[0267]
[0268]Mešanom rastvoru jedinjenja iznad (neto težine 14.25g) u acetonitrilu (114 ml) se dodaje trietilsilan (7.74g) na sobnoj temperature. Rastvor se ohladi do 0°C i boron triflourid eterat (9.45g) se dodaje kapljanjem do 10 minuta. Reakciona smeša se meša na 0°C do 4 časa. Smeša se gasi u rastvoru od 10% K2CO3 vodenog rastvora (156.8 ml) pod hladjenjem. Smeša se dozvoljeno zagreva do sobne temperature i meša do 15 minuta. Posle odvajanja, voda i etil acetat se dodaju organskom sloju. Organski sloj se pere rasolom, i filtrira. Filtrat se kocentriše u vakumu. Rezultirajući reziduum se suspenduje (obustavlja) u etanolu i isparava (dva puta). Etanol se dodaje reziduumu i rezultirajuća smeša se meša 30 minuta na 50°C, onda se hladi na ledenoj kupki. Talog se filtrira i pere dva puta sa etanolom, onda se suši i daje (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-l,5-anhidro-l-(3-{[5-(4-f^ (11.12 g) kao bele kristale.
[0269]m/z(APCI) 630 (M<+>+NH<); mp. 160-170°C.
Primer 14
f2S, 3R. 4R, 5S. 6RV2- f3-( f5- f4- fluorofenilWofen- 2- il) metin- 4- metilfenil)- 6- fhidroksimetintetrah
piran- 3. 4, 5- triol
[0270]
[0271] (lS)-2,3,4,6-tetra-0-acetil-l,5-anhidro-l-(3-{[5-(4-fIuorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfen (5g) se
rastvara u metanolu (35 ml) i tetrahidrofuranu (25 ml) na sobnoj temperaturi. Rastvor LiOH hidrata (192 mg) u vodi (10 ml) se dodaje kapljanjem smeši 30 minuta na 20 -24°C. Posle toga smeša se meša 19 časova na sobnoj temperature, rastvor isparava u vakumu. Reziduum se podeli etil acetatom (50 ml) i vodom (25 ml), meša se 15 minuta, onda se izdvajaju slojevi. Organski sloj se pere vodom. Organski sloj se suši preko Na2S04, filtrira upotrebom unapred premazanog filtera aktivnim ugljenikom i isparava. Rezultirajući reziduum se rastvara u etil acetatu (11.1 ml) na 40°C, voda (241 ml) se dodaje smeši na istoj temperaturi, n-Heptan (5.6 ml) se dodaje smeši na 40°C, onda se smeša zasejava sa malom količinom (lS)-l,5-anhidro-l-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitola na istoj temperaturi. Posle mešanja od 1 časa na 35°C, n-heptan (2.6 ml) se dodaje polako smeši. Rezultirajuća smeša se ohladi. Talog se filtrira i pere sa etil acetatom/n-heptanom, onda se suši i daje hemihidrat (lS)-l,5-anhidro-l-(3-{[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil}-4-metilfenil)-D-glucitol (2.93 g) kao bele kristale.
[0272]m/z(APCI) 462 (M<+>+NH4); mp. 106-107°C
Primer 15
2-( 4- fluorofenil)- 5-( 5- jodo- 2- metilbenzil) tiofen
[0273]
[0274]2-(5-bromo-2-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)tiofen (lOOg); (videti Nomura S, i ostali, PCT Publication, W0 2005/012326 Al, izdato lO.Februara, 2005.g) se rastvara u toluenu (300ml) na sobnoj temperaturi pod fSfe atmosferom. Natrijum jodid (83 g), bakar (I)jodid (2.64 g), N,N'-dimetil etilendiamin (2.94 ml) i diglim (50 ml) se dodaju smeši na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva do temperature refluksa i meša 36 časova. Etil acetat (300 ml) se dodaje smeši na 40°C i smeša se filtrira upotrebom unapred presvučenog filtera aktivnim ugljenikom. Filtrat se pere dva puta sa 5% vodenog NH3rastvora (100 ml). Organski sloj se pere vodom (100 ml) i onda isparava. Rezultirajući reziduum se suspenduje (odstranjuje) u metanolu (426 ml) na temperature refluksa do 75 minuta. Rezultirajući premaz se hladi do 25°C i meša do 1 čas. Talog se filtrira i pere sa metanolom, onda se suši na 50°C u vakumu da se dobije 2-(5-jodo-2-metilbenzil)-5-(4-fluorofenil)tiofen (94.9 g) kao beli kristali.
[0275]m/z(APCI), 409(M<+>+H); mp 109-110°C; >H NMR (400MHz, CDCI3); 8 7.54(d, 4JHH=1.8 Hz, IH), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.92 (d, 3Jhh=6.0 Hz, IH), 6.66 (d, 3Jhh=3.6 Hz, IH), 4.05 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
P rimer 1 6; 2-( 4- FiuQrofe nil)tiofe n
[0276]
[0277]Mešanjem rastvor 2-bromotiofena (lOOg, 613.3 mol) u suvom THF-u (220 ml), na 50°C, pod atmosferom azota, dodaje se Pd(OAc)2(13.8 mg, 0.06 mmol) i l,3-bis(difenilfosfino)propan (25.3 mg, 0.06 mmol). Posle 5 minuta, 1.05M 4-fluorofenilmagnezijum bromid u THF-u (613 ml) se dodaje preko 6.0 časova (TOF = 1750). Rezultirajuća smeša se meša do 1 čas na 60°C, onda se ohladi do 30°C i polako sipa u 2M HCI vodeni rastvor (600 ml) u ledenoj kupki. DCM (300 ml) se dodaje i rezultirajuća smeša se odvaja, i pere sa rasolom (200 ml). MgSOi (20g) i aktivni ugalj (10g) se dodaju i rezultirajuća smeša se meša. Smeša se onda filtrira, i filtrat se koncentriše za dobijanje jedinjenja kao reziduuma, koji se upotrebljava bez daljeg pročišćavanja.
Primer 17:
Oralna doza u obliku čvrste supstance - Proročki ( teoretski) primer
[0278]Kao specifična instanca jedne oralne kompozicije, 100 mg jedinjenja pripremljenog kao u Primeru 5 ili Primeru 6 iznad, je formulisano sa dovoljno fino razdeljenom laktozom za obezbedjivanje ukupne količine od 580 do 590 mg za popunjavanje veličine O čvste gel kapsule.
[0279]Dok prethodna specifikacija uči principima predmetnog pronalaska, sa primerima obezbedjuje svhu ilustracije, to će biti razumljivo da praksa predmetnog pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije kako dolaze u okviru obima sledećih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (1)

1. Metod rekristalizacije jedinjenja formule (I-S)
obuhvatajući
KORAK A: rastvaranje jedinjenja formule (I-S) u organskom rastvaraču, pri čemu je organski rastvarač izopropil acetat; KORAK B: dodavanje vode smeši preparata iz KORAKA A; pri čemu je količina dodate vode poželjno u količini u rasponu od 1.0 do 2.0 molarna ekvivalenta;
KORAK C: zagrevanje smeše iz KORAKA B do temperature u rasponu od 60°C do 65T,
KORAK D: hladjenje smeše pripremljene u KORAKU C; da se dobije precipitat jedinjanja formule (I-S);
RS20170048A 2008-10-17 2009-10-15 Metod pripreme preparata jedinjenja korisnih kao inhibitori slgt-a RS55577B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10626008P 2008-10-17 2008-10-17
US10623108P 2008-10-17 2008-10-17
US12/578,934 US9056850B2 (en) 2008-10-17 2009-10-14 Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
EP12156039.5A EP2457908B8 (en) 2008-10-17 2009-10-15 Process for the Preparation of Compounds useful as inhibitors of SGLT

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55577B1 true RS55577B1 (sr) 2017-05-31

Family

ID=42106967

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170048A RS55577B1 (sr) 2008-10-17 2009-10-15 Metod pripreme preparata jedinjenja korisnih kao inhibitori slgt-a
RS20210150A RS61484B1 (sr) 2008-10-17 2009-10-15 Proces za pripremanje jedinjenja korisnih kao inhibitori sglt
RS20130121A RS52740B (sr) 2008-10-17 2009-10-15 Proces za pripremanje jedinjenja korisnih kao inhibitori sglt

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210150A RS61484B1 (sr) 2008-10-17 2009-10-15 Proces za pripremanje jedinjenja korisnih kao inhibitori sglt
RS20130121A RS52740B (sr) 2008-10-17 2009-10-15 Proces za pripremanje jedinjenja korisnih kao inhibitori sglt

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9056850B2 (sr)
EP (3) EP2346888B1 (sr)
JP (3) JP6123111B2 (sr)
KR (2) KR101679593B1 (sr)
CN (3) CN103467439B (sr)
AR (1) AR073892A1 (sr)
AU (1) AU2009305413B2 (sr)
BR (1) BRPI0920356B1 (sr)
CA (2) CA2740853C (sr)
CL (1) CL2011000849A1 (sr)
CY (3) CY1113867T1 (sr)
DK (3) DK2457908T3 (sr)
EA (1) EA021373B1 (sr)
ES (3) ES2611881T3 (sr)
HK (1) HK1224289A1 (sr)
HR (3) HRP20130254T1 (sr)
HU (2) HUE052432T2 (sr)
IL (2) IL212270A0 (sr)
LT (2) LT2455374T (sr)
MX (1) MX2011004054A (sr)
NZ (1) NZ592204A (sr)
PL (3) PL2457908T3 (sr)
PT (3) PT2457908T (sr)
RS (3) RS55577B1 (sr)
SI (3) SI2457908T1 (sr)
SM (4) SMT201700092T1 (sr)
TW (3) TWI588143B (sr)
UA (1) UA107450C2 (sr)
WO (1) WO2010043682A2 (sr)
ZA (1) ZA201103587B (sr)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101801371B (zh) * 2007-09-10 2012-11-28 詹森药业有限公司 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
KR101532412B1 (ko) 2009-07-10 2015-06-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 1-(β-Ｄ-글루코피라노실)-4-메틸-3-(5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸) 벤젠의 결정화 방법
SG10201500258WA (en) * 2009-10-14 2015-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
LT2568988T (lt) * 2010-05-11 2016-09-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farmacinės kompozicijos, apimančios 1-(beta-d-gliukopiranozil)-2-tienilmetilbenzeno darinius kaip sglt inhibitorius
CN102970981A (zh) * 2010-07-06 2013-03-13 詹森药业有限公司 糖尿病协同治疗制剂
AU2012241897C1 (en) * 2011-04-13 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US10323056B2 (en) 2013-05-08 2019-06-18 Lek Pharmaceuticals D.D. Crystalline hydrates of 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN104418834B (zh) * 2013-08-23 2017-09-15 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
CN104418847A (zh) * 2013-09-10 2015-03-18 天津药物研究院 4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯的制备工艺
CN103601715B (zh) * 2013-11-22 2015-08-19 沈阳化工大学 一种2-(4-氟苯基)噻吩的分离提纯方法
EP2918579A1 (en) 2014-03-14 2015-09-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-arylmethyl-5-aryl-thiophene
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
ES2711804T3 (es) 2014-05-27 2019-05-07 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Proceso para preparación de canagliflozina
CN105330706B (zh) * 2014-06-05 2019-04-16 江苏豪森药业集团有限公司 卡格列净中间体的制备方法
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN104292209A (zh) * 2014-09-11 2015-01-21 浙江丽晶化学有限公司 一种制备2-(4-氟苯基)噻吩(化合物v)的新方法
CN104402946B (zh) * 2014-11-17 2018-01-02 连云港恒运药业有限公司 卡格列净中间体及其无定形的制备方法
WO2016083790A1 (en) * 2014-11-25 2016-06-02 Cipla Limited Process for the preparation of canagliflozin
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN105753827A (zh) * 2014-12-17 2016-07-13 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 制备化合物的方法
EP3256482B1 (en) 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
WO2016132355A1 (en) * 2015-02-16 2016-08-25 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Introduction of alkyl substituents to aromatic compounds
US10633372B2 (en) * 2015-02-27 2020-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1S)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4 fluorophenyl)-2-thienyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol and its polymorphs thereof
WO2016191173A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Anhydrous crystalline form of (1s)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-d-glucitol
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
CN106938998B (zh) * 2017-04-07 2018-07-03 四川智强医药科技开发有限公司 卡格列净有关物质的合成方法
WO2018207111A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
CN109553609B (zh) * 2017-09-26 2020-09-04 北大方正集团有限公司 一种卡格列净的制备方法
JP7046868B2 (ja) * 2018-05-31 2022-04-04 株式会社トクヤマ ジアリールメタン化合物の製造方法
TWI788573B (zh) * 2018-05-31 2023-01-01 日商德山股份有限公司 二芳基甲烷化合物之製造方法
JPWO2020050361A1 (ja) * 2018-09-06 2021-08-30 株式会社トクヤマ β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法
CN109180662A (zh) * 2018-10-17 2019-01-11 北大医药股份有限公司 一种卡格列净的制备方法
JP2022028986A (ja) * 2018-12-17 2022-02-17 株式会社トクヤマ Ｃ－アリールヒドロキシグリコキシド誘導体の製造方法
TW202039428A (zh) * 2018-12-17 2020-11-01 日商德山股份有限公司 Ｃ－芳基羥基二醇化物（Ｃ－Ａｒｙｌｈｙｄｒｏｘｙｇｌｙｃｏｘｉｄｅ）衍生物之製造方法
KR102932313B1 (ko) * 2019-02-15 2026-02-26 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 활성화제로서 히드록시피리드옥사제핀
CN110698468B (zh) * 2019-09-24 2020-11-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种坎格列净的制备方法
CN111057049B (zh) * 2019-11-18 2021-06-01 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种卡格列净半水化合物的制备方法
CN113943329A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 尚科生物医药（上海）有限公司 一种坎格列净中间体的非对映异构体的制备方法
EP4249462A4 (en) 2020-11-18 2024-10-16 Tokuyama Corporation Method for producing ketone derivative
CN112608299A (zh) * 2020-12-24 2021-04-06 山东铂源药业有限公司 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法
CN113372326A (zh) * 2021-06-23 2021-09-10 江苏法安德医药科技有限公司 一种2-(4-氟苯基)噻吩的分离提纯方法
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
WO2023080243A1 (ja) * 2021-11-08 2023-05-11 株式会社トクヤマ Ｃ－アリールグリコサイド誘導体の製造方法
CN115557940B (zh) * 2022-12-06 2023-06-20 恒升德康(南京)医药科技有限公司 一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法
CN116789716A (zh) * 2023-06-26 2023-09-22 南京科默生物医药有限公司 一种达格列净和艾托格列净中间体的制备方法
WO2026012387A1 (en) * 2024-07-09 2026-01-15 Haitang Biotechnology (Shenzhen) Co., Ltd. Functionalized polysaccharides and methods of preparation

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
US4863957A (en) 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
DE68920798T2 (de) 1988-08-19 1995-05-18 Warner Lambert Co Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren.
DK0472502T3 (da) 1990-08-24 1995-10-09 Spirig Ag Fremgangsmåde til fremstilling af pellets
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
CN1071924A (zh) 1991-10-29 1993-05-12 纳幕尔杜邦公司 除草的三唑羧酸酰胺
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JPH06256354A (ja) 1993-03-01 1994-09-13 Nippon Nohyaku Co Ltd 新規テトラゾール化合物及びその製法
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JPH09509680A (ja) 1994-09-30 1997-09-30 ジ・オハイオ・ステイト・リサーチ・ファウンデーション Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド−ｏ−グルクロニドのｃ−グリコシド類似物
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
ATE284690T1 (de) 1995-10-31 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamine
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
TW406086B (en) 1996-12-26 2000-09-21 Tanabe Seiyaku Co Propiophenone derivatives and process for preparing the same
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
AU6422298A (en) 1997-03-25 1998-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
EP1063973B1 (en) 1998-03-19 2016-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
EP1087931A1 (de) 1998-06-18 2001-04-04 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
DE69926148D1 (en) 1998-11-09 2005-08-18 Black James Foundation Gastrin und cholecystokinin rezeptor ligande
CZ20011629A3 (cs) 1998-11-12 2001-12-12 Smithkline Beecham Plc Farmaceutický prostředek pro upravené uvolňování senzitizéru inzulínu a jiných antidiabetických přípravků
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
KR20070089259A (ko) 1999-11-03 2007-08-30 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 메트포르민 및 글리벤클아미드의 복합을 포함하는 제약조성물
JP3450810B2 (ja) 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
CA2401697A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US7465712B2 (en) 2000-03-17 2008-12-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
US6784167B2 (en) 2000-09-29 2004-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-II inhibitors
WO2002036602A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
SI1354888T1 (sl) 2000-12-28 2009-10-31 Kissei Pharmaceutical Glukopiranoziloksipirazolni derivati in njihova uporaba v zdravilih
US7087579B2 (en) 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
ES2350084T3 (es) 2001-02-27 2011-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y uso médico de los mismos.
JP4190290B2 (ja) 2001-03-02 2008-12-03 ユニバーシティー オブ ウエスタン オンタリオ 放射能標識された化合物のポリマー前駆体、ならびにその作製および使用法
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2258141T3 (es) 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CN100376592C (zh) 2001-06-20 2008-03-26 橘生药品工业株式会社 含氮的杂环衍生物、含有该衍生物的药物组合物、其药物应用以及用于该衍生物制备的中间体
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US20030191121A1 (en) 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
DE60208063T2 (de) 2001-10-24 2006-08-17 Michael Warrington Burton Chromogenischen enzymsubstraten und verfahren zum nachweis von beta-d-ribofuranosidase-wirksamkeit
EP1446396A1 (en) * 2001-11-08 2004-08-18 Sepracor, Inc. Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
EA009281B1 (ru) 2001-11-16 2007-12-28 Катаникс Корпорейшн Фармацевтические и косметические композиции, содержащие ароматические альдегиды, содержащие оксигруппу
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
US7417050B2 (en) 2002-04-18 2008-08-26 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
AU2003254903B9 (en) 2002-08-09 2008-08-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective preparation of aryl 5-thio-beta-D-aldohexopyranosides
JP4606876B2 (ja) 2002-08-27 2011-01-05 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
AU2003279809A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Encore Pharmaceuticals, Inc. R-nsaid esters and their use
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
AU2003299966A1 (en) 2003-01-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
CN1802366B (zh) * 2003-03-14 2010-12-22 安斯泰来制药有限公司 C-糖苷衍生物及其盐
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
WO2004113359A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
EP1653968A4 (en) 2003-07-23 2006-09-06 Synta Pharmaceuticals Corp METHOD FOR MODULATING CALCIUMION RELIEF ACTIVATED CALCIUMION CHANNELS
MXPA06001274A (es) * 2003-08-01 2006-04-11 Tanabe Seiyaku Co Compuestos novedosos que poseen actividad inhibitoria contra transporador dependiente de sodio.
TW200524951A (en) 2003-08-01 2005-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides
RS20060320A (sr) 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Supstituisani indazol-o-glukozidi
AU2004261660A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
EP1680131A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED INDOLE-O-GLUCOSIDES
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
EP2360165A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
WO2006082523A2 (en) 2005-01-25 2006-08-10 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical sustained release composition of metformin
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
WO2006089872A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ES2346347T3 (es) 2005-07-27 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CA2640090A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
JP2007230999A (ja) 2006-01-31 2007-09-13 Kyoto Univ 置換芳香族ニトリル化合物およびその製造方法
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
US7858587B2 (en) 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2081569A2 (en) 2006-11-09 2009-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
JP5298025B2 (ja) 2006-12-04 2013-09-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗糖尿病薬としてのチエニル含有グリコピラノシル誘導体
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20090047514A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Allen David P Thermal Activated Pressure Sensitive Adhesive and Method for Producing the Same and Product therewith
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
WO2009026537A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
CN101801371B (zh) 2007-09-10 2012-11-28 詹森药业有限公司 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
SG10201500258WA (en) 2009-10-14 2015-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
LT2568988T (lt) 2010-05-11 2016-09-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farmacinės kompozicijos, apimančios 1-(beta-d-gliukopiranozil)-2-tienilmetilbenzeno darinius kaip sglt inhibitorius

Also Published As

Publication number Publication date
RS61484B1 (sr) 2021-03-31
CA2946212C (en) 2018-05-22
CL2011000849A1 (es) 2011-08-05
SI2346888T1 (sl) 2013-05-31
SMT201700092B (it) 2017-03-08
IL239313A (en) 2017-07-31
BRPI0920356B1 (pt) 2021-09-21
AU2009305413A1 (en) 2010-04-22
EP2346888B1 (en) 2013-01-02
CA2946212A1 (en) 2010-04-22
TWI636981B (zh) 2018-10-01
KR20160083144A (ko) 2016-07-11
US20100099883A1 (en) 2010-04-22
SMT201300058B (it) 2013-07-09
SMT202100072T1 (it) 2021-03-15
DK2455374T3 (da) 2021-02-08
CN103467439A (zh) 2013-12-25
CY1123817T1 (el) 2022-05-27
DK2457908T3 (en) 2017-02-13
KR101679593B1 (ko) 2016-11-25
JP2014167030A (ja) 2014-09-11
AR073892A1 (es) 2010-12-09
WO2010043682A3 (en) 2011-08-11
HRP20210225T1 (hr) 2021-04-02
MX2011004054A (es) 2011-05-24
TWI588143B (zh) 2017-06-21
WO2010043682A2 (en) 2010-04-22
CA2740853A1 (en) 2010-04-22
UA107450C2 (uk) 2015-01-12
ES2854598T3 (es) 2021-09-22
JP2012505858A (ja) 2012-03-08
EP2346888A2 (en) 2011-07-27
SMT201700092T1 (it) 2017-03-08
PL2457908T3 (pl) 2017-08-31
KR101724598B1 (ko) 2017-04-07
DK2346888T3 (da) 2013-03-25
LT2455374T (lt) 2021-05-10
PT2455374T (pt) 2021-01-20
CA2740853C (en) 2017-07-11
CN102264714A (zh) 2011-11-30
EA201170579A1 (ru) 2011-10-31
NZ592204A (en) 2012-12-21
ES2399959T3 (es) 2013-04-04
CY1118708T1 (el) 2017-07-12
HK1224289A1 (zh) 2017-08-18
ES2611881T3 (es) 2017-05-11
JP2016117758A (ja) 2016-06-30
JP5905926B2 (ja) 2016-04-20
EP2455374B1 (en) 2020-12-16
CN103467439B (zh) 2016-11-23
EP2457908B8 (en) 2017-04-05
PT2457908T (pt) 2017-03-02
CN105541814A (zh) 2016-05-04
EP2455374A1 (en) 2012-05-23
HUE052432T2 (hu) 2021-04-28
PL2455374T3 (pl) 2021-07-12
ZA201103587B (en) 2012-10-31
KR20110086039A (ko) 2011-07-27
IL239313A0 (en) 2015-07-30
SI2457908T1 (sl) 2017-05-31
US9056850B2 (en) 2015-06-16
JP6123111B2 (ja) 2017-05-10
CY1113867T1 (el) 2016-07-27
TW201026689A (en) 2010-07-16
PL2346888T3 (pl) 2013-06-28
PT2346888E (pt) 2013-02-27
TW201443033A (zh) 2014-11-16
EP2457908B1 (en) 2016-11-23
IL212270A0 (en) 2011-07-31
TW201613905A (en) 2016-04-16
EP2457908A1 (en) 2012-05-30
RS52740B (sr) 2013-08-30
BRPI0920356A2 (pt) 2015-08-04
HUE030868T2 (en) 2017-06-28
EA021373B1 (ru) 2015-06-30
HRP20130254T1 (en) 2013-06-30
SI2455374T1 (sl) 2021-04-30
HRP20170255T1 (hr) 2017-04-07
AU2009305413B2 (en) 2015-07-09
LT2457908T (lt) 2017-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2346888B1 (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
EP2697218B1 (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
HK1192753B (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
HK1160132A (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
HK1192753A (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt