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Diamines de l'androsténe et procédés d'obtention.
Les dérivés diaminés 3,17 de l'androstane ont déjà été préparés et décrits !
EMI1.1
De tels produits présentent un intérêt dans l'industrie des hormones et ont une action sur le métabolisme azoté,
Il est apparu cependant intéressant à la demanderesse de préparer pour des utilisations analogues des corps ou dérivés diaminés correspondants 3,17 de l'androstène comportant une double liaison 5-6 :
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EMI2.1
Ces composée ont une importance assez considérable du fait de leur double liaison aussi bien dans la chimie des médicaments à noyau stéroïde qu'en utilisation directe comme médicaments.
Cette double liaison se retrouve en effet dans la plupart des hormones, soit les hormones sexuelles soit les stéroldes modifiant seulement le métabolisme azoté.
D'autre part, il est intéressant de parvenir à ces androstènes diaminés par une série courte de réactions formant une méthode simple en partant de dérivés déjà aminés constituant les matières premières et comportant cette double liaison ainsi qu'un NH2 en 3, que ces composés soient d'origine naturelle ou soient déjà des produits de semi-synthèse.
La présente invention a pour but d'apporter des solutions simples et pratiques aux problèmes énoncés ci-dessus et consiste essentiellement en l'obtention, à partir de dérivés du prégnène-5 one-20 aminés, substitués ou non, de dérivés de l'androstène-5 diaminés substitués ou non.
Elle consiste aussi en l'obtention, à partir de ces dérivés, de l'androstène-5 diaminés substitués ou non, de dérivés bis-diméthylamines androstène-5 et de l'androstène-4 dione 3,17.
I. OBTENTION A PARTIR DE DERIVES DU PREGNENE-5 ON±-20 AMINES
SUBSTITUES OU NON DE DERIVES DE L'ANDROSTENE-5 DIAMINES
SUBSTITUES OU NON.
1 Description du procédé.
La réaction d'un sel d'hydroxylamine sur les dérivés
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aminés de la prégnène-5 one-20 tels que le méthylamino-3ss prégnéne-5 one-20, l'amino-3ss prégnène-5 one-20, l'amino-3Ó prégnène-5 one-20, le diméthylamino-35 prégnène-5 one-20, donne les oximes correspondantes, qui, par transposition de Beckmann, en milieu pyridiné, en présence d'un catalyseur acide, par exemple oxychlorure de phosphore, chlorure d'acide para acétamido benzène sulfonique, etc.,, conduisent aux acétamido-17 ANDROSTéne-5 correspondants, la réaction ayant lieu avec conservation de la configuration.
Dans le cas d'amine primaire et secondaire, la fonction amine est tout d'abord acétylée dans le but d'éviter une réaction secondaire avec les réactifs de la transposition de
Beckmann. Dans le cas de l'amine tertiaire, le dérivé acétamido est obtenu directement,
La saponification de ces acétamides par hydrolyse alcaline! sous pression ou en solution glycolique donne les dérivés 1 diamino-3,17 androstène-5 correspondants.
2 L'invention est illustrée par les exemples suivants @
Les points de fusion sont corrigés et pris en tube capil- laire (appareil W.BûchI, d'après Tottoli). Les pouvoirs rota- toires ont été déterminée en mierotubes de 0,5 dm, en solution chloroformique, avec le polarimètre électronique Zeiss, à une longueur d'onde de 578 m/u, Les spectres I.R. ont été effec- tués en pastilles de KBr, aveo un spectromètre Unicam SP.100.
A. - 1) Acétylamino-3ss prégnéne-5 one 20.
4,36 g d'amino-3ss prégnéne-5 one-2- sont dissous dans 50 ml de pyridine, A la solution, on ajoute 50 ml d'anhydride acétique et laisse une nuit en contact à la température du laboratoire. On verse dans l'eau et extrait le précipité par du chlorure de méthylène. La solution est lavée avec de l'eau ammoniacale, puis à l'eau et séchée sur sulfate
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neutre de sodium. On évapore à sec sous vide et le résidu
EMI4.1
pesant 4175 g est cristallisé dans le méthanol 1 F 226 r 28. 20 <c.0,8> -7578 200 (c*0,8) Analyse: '02;H3502N . 357952
EMI4.2
cale. % 0 77,26 9,s N 3,92 tr. % 77,27 9,77 4,02 Il
EMI4.3
Sectre t.R.1 amide à 1639 et 1550 om-1 cétone à 1695 om"' 2) Acétylamino-oximo-20 prégnène-5.
(1)
3,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 10,2 g d'acétate' de sodium sont portés à ébullition pendant quelques minutes dans 170 ml de méthanol. Après refroidissement, on filtre le chlorure de sodium formé. A la solution filtrée, on
EMI4.4
ajoute 3t6 g d'aetylamino-3 prégnène-5 one-20 dissous dans 50 ml de méthanol. On porte à ébullition à reflux pendant 3 heures. Après concentration de moitié, on ajoute deux volumes d'eau et abandonne à la glacière pendant unenuit. L'oxime cristallisée est essorée; elle peut être @ recristallisée dans le méthanol additionné de chlorure de méthylène. On recueille 3,05 g d'oxime..
F 2620 (décomposition) '.
[Ó]578- 560 (0=0,9)
EMI4.5
al se : C23H3602NZ 57'55
EMI4.6
<tb>
<tb> cale. <SEP> % <SEP> C <SEP> 74,15 <SEP> H <SEP> 9,74 <SEP> N <SEP> 7,52
<tb> tr <SEP> % <SEP> 74,05 <SEP> 9,75 <SEP> 7,76
<tb>
EMI4.7
Spectre I.R. t disparition de la bande 0=0 à 1695 omj ;,,' bandes amides à 1660 et 1550 om- 1 5) DiacétY1amino-,fa.11@ andraténe-5. (,) A une solution refroidie à -7 de 2,65 g d'aoétylam1no-,/3 oximo-20 prégnéne-5, dans 150 om3 de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte et en agitant 1,7 cam3 d'oxychlorure de phosphore, fraîchement rediatillé, en solution dans 20 cm3 de pyridine anhydre.
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On maintient l'agitation pendant 3 heures en laissant la température revenir progressivement à l'ambiante.
Le mélange est versé dans 700 cm3 d'eau glacée, On laisse une nuit au repos et essore le précipité cristallin formé. On obtient
EMI5.1
1,61 g de diacétylamino-3e 17/9 androotène-5? homogène en chromatographie sur couche mince (silice alcaline, solvant ; chlorure de méthylène 95, méthanol 5; révélation par le
EMI5.2
réactif de Dragendorff)o Après recristallisation dans le méthanol, F 280* (décomposition) ,578-107 (0-097) Analyse : s C23H3602N = 372,53
EMI5.3
<tb>
<tb> cale. <SEP> % <SEP> C <SEP> 74,15 <SEP> H <SEP> 9,74 <SEP> N <SEP> 7,52 <SEP>
<tb> tre <SEP> % <SEP> 74,07 <SEP> 9,71 <SEP> 7,29
<tb>
EMI5.4
ectr :,T R.:
bandes amides à 1640 et 1550 cui 1 et 3290 et 3080 em-1 4) Dirnino-;,il7l, ndrogtène-5, Dans un autoclave en acier inoxydable, on introduit 1,32 g de diactylamino-3,17 andrpetène-5, dissous dans 40 em à'éthanol,10 em3 d'eau et 6,5 g de soude en pastilles. On chauffe à 200 pendant 4 heures et sous pression. Aprés refroidissement, on dilue avec de l'eau et extrait par du chloroforme 0,965 g de produit.
La cristallisation de la diamine % ne se faisant pas dans des conditions satisfaisantes, on peut recristalliser ce produit pour analyse sous forme de dichlorhydrate, dans le
EMI5.5
méthanol. 7 > 3000 -7578 ' 32* (0 - 0,5 méthanol) Analyse ! 8 C19H32K2' 2 1101 s 361,39
EMI5.6
<tb>
<tb> cale. <SEP> % <SEP> C <SEP> 63,14 <SEP> H <SEP> 9,48 <SEP> N <SEP> 7,75 <SEP> 01 <SEP> 19,62
<tb> tr. <SEP> ' <SEP> 63,02 <SEP> 9,48 <SEP> 7,62
<tb>
EMI5.7
Spectre I.R,s NH3* à 2450 et 1975 cm; double liaison intracyclique trieubstituée à 790, 825 et 1670 om7l.
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B. -
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1) Acétylméthlamino-3 nré;nène- one-20.
5 g de méthylamino-3/3 prégnène-5 one-20 sont dissous dans 25 cm3 de pyridine; on ajoute 15 cm3 d'anhydride acétique et laisse en contact une nuit à la température du labora- toire, Après dilution aveo de l'eau, on alcalinise par de l'ammoniaque et extrait par du chlorure de méthylène qui est lavé, séché et évaporé à sec sous vide. Le résidu
EMI6.2
pesant 5935 g cristallise dans le méthanol 8 F 2050 (q2 + 16,70 2) AcétYlméthylamino-513 oximo-20 ,pré .nè -,ne=5,, (2) L'oxime est préparé à partir de 2,8 g d'actylmthy,amino 3ss prégnène-5 one-20 comme ci-dessus. On obtient par cristallisation 2,6 g d'oxime, F 258-260
EMI6.3
M7 2811 29. (o m 0968) 7578 - 29.
(0 . 0,68) Analyse a '243aQ2N2 a 368,58
EMI6.4
cale. 0 74,57 H 9,91 S 7925 tre 74,41 9.90 7.46
EMI6.5
3aeatre I R,t pas de bande cétonique, bande amide à 1600 eml0 $) Acétylméthylamino-313 acétyla*ino-17lÉ$ androstène-5. (6) 3,3 g d'oxime 2 sont dissous dans 75 cm3 de pyridine anhydre.
EMI6.6
On ajoute, en refroidissant rez -5* et en agitant, 2 em3 d'oxychlorure de phosphore dissous dans 20 cm3 de pyridine anhydre. On poursuit l'agitation pendant 3 heures, entre 0 et -5 , puis on laisse revenir à la température ambiante.
On dilue avec de l'eau et extrait par du chlorure de méthy lène 3,22 g de produit qui est recristallisé dans l'acétone additionnée de chlorure de méthylène, F 277-278*
EMI6.7
tr-578 '" 18z. (o . 1)
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EMI7.1
Analyse s 0 24E38 02N2 - 386,56
EMI7.2
<tb>
<tb> calo, <SEP> $ <SEP> C <SEP> 74,57 <SEP> h <SEP> 9,91 <SEP> N <SEP> 7,25
<tb> tr. <SEP> 74,36 <SEP> 9,96 <SEP> 7,31
<tb>
EMI7.3
Spectre l.R.1 Bandes amides à 1530, 1630 et 1670 em-1 NH a 3360 cm-lé 4) bTéthylamino-3 anino-17 androatène-5. (10) 1,5 g de dérivé diacétylé ci-dessus sont saponifiés dans un mélange de 9 g de soude en pastilles, 15 cm3 d'eau et 60 cm3 de méthanol. On chauffe dans un autoclave en acier inoxydable pendant 3 heures à 200 .
Après refroidissement, on dilue avec de l'eau et extrait par du chlorure de méthylène, 1,1 g d'amine brute qui est obtenue cristallisée de l'hexane
EMI7.4
pour analyse, on sublime à 125"/0,01 mm/Hg F 1340 (757s ¯ 64 (o = 1,28) Analyse : 20H34N2 = 302,4
EMI7.5
<tb>
<tb> cale. <SEP> % <SEP> C <SEP> 79,41 <SEP> H <SEP> 11,33 <SEP> N <SEP> 9,26
<tb> tr. <SEP> % <SEP> 79,11 <SEP> 11,61 <SEP> 9,44
<tb>
EMI7.6
Spectre I.R.t NH à 3300 cri 1 double liaison trieubatitude à
795, 830 et 1670 cm-1, C. -
EMI7.7
1) Acéty1amino-3 ot prégnène-5 one-20, Aoétylation par le mélange anhydride acétique/pyridine F 2150
EMI7.8
("o{7D ... 6,50 2) Acét;ylat,ino-3 0 oximo-20 prérnène-5.
(3) Préparée à partir de 4,2 g d'acétylamino-30( prégnène-5' one-20 à l'aide d'une solution méthanolique d'acétate d'hydroxylamine, selon la technique habituelle. Cristallisation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. On obtient 3,45 g d'oxime, ? 280-282
EMI7.9
ë{7578 - 55 (o 0,72)
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EMI8.1
Analyse 1 C2,R,602E'2 . 372,53 4 . 1
EMI8.2
<tb>
<tb> cale. <SEP> %' <SEP> C <SEP> 74,15 <SEP> H <SEP> 9,74 <SEP> N <SEP> 7,52
<tb> tr. <SEP> % <SEP> ?4,20 <SEP> 9.77 <SEP> 7,20
<tb>
EMI8.3
3) Bie-actvlamino-3 O.1T Î androeténe-5, ( L'oxime ci-dessus a été traitée, en solution pyridinique, par l'oxychlorure de phosphore suivant le prooédé habituel.
A partir de 10 g d'oxime, on obtient, après cristallisation
EMI8.4
dans l'acétone, 5,5 g de diacétamido-androstène, F 265-266 78 - i10 (c * 0,87) 578 - 1100 (0 = 0,87) Analyse s C3H36022,1z = 372,53
EMI8.5
<tb>
<tb> cale. <SEP> % <SEP> C <SEP> 74,15 <SEP> H <SEP> 9,74 <SEP> N <SEP> 7,52
<tb> tr. <SEP> % <SEP> 73,71 <SEP> 9,68 <SEP> 7,49
<tb>
Spectre i.r.; bandes amides secondaires à 3290, 3080, 1650,
1670 et 1550 cm01,
EMI8.6
4) Diamine-,ol,17 androstène-5.
(11) 5,5 g de diacétylamîno-3(X,170 androstène-5, traités par la potasse hydroalooolique, à l'autoclave à 180-200 , ont
EMI8.7
donné 4,25 g de diamine brute, qui a été reor1atallisée dans le méthanol sous forme de dichlorhydrate, F 3000 24 [Ó]578- 31 (o . 0,8, méthanol)
EMI8.8
Analyse : C19H32N2' 2 HC1, 2 H20 = 379,4-1
EMI8.9
<tb>
<tb> TR. <SEP> % <SEP> ; <SEP> 57,36 <SEP> 9.75 <SEP> 7,08 <SEP> 17,67
<tb> tr. <SEP> % <SEP> : <SEP> 57,36 <SEP> 9,75 <SEP> 7,08 <SEP> 17,67
<tb>
Spectre I.R.: du dichlorhydrate ;nh1/3 à 3450 et 2030 CM-1;
EMI8.10
double liaison trieubBtituée à 790 et 820 cm-1.
D.- 1) Diméthylamino-3 oximo-20 prégnne-5. (j) Préparée à partir de 4,37 g de diméthylamino-3/3 prégnène- 5 one-20 et de 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, suivant la technique habituelle, on concentre, après 3 heures d'ébullition à reflux, la solution méthanolique qui est diluée à l'eau, alcalinisée par du carbonate neutre de
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aodium et extraite par du chloroforme.
L'extrait chlorofor- mique pesé 4,55g et cristallise dans un mélange de méthanol'! et d'acétone ! :f 243
EMI9.1
.57g ' 41 0,48) 4ô/Jµ±µ - 41j n o,48> Analyse ! s o 23 x, 3a o = = 35s,55
EMI9.2
<tb>
<tb> cale. <SEP> % <SEP> C <SEP> 77,04 <SEP> H <SEP> 10,68 <SEP> N <SEP> 7,81
<tb> tr. <SEP> % <SEP> 77,05 <SEP> 10,64 <SEP> 7,83
<tb>
EMI9.3
2) Diméthylamino-319 acétamido-2 androstène-5. (8) 4 g de l'oxime ci-dessus sont mis en suspension dans 200 cm3 de pyridine anhydre. On refroidit à -5 et ajoute goutte à goutte, et en agitant, 2,5 cm3 d'oxychlorure de phosphore en solution dans 25 cm3 de pyridine. Après 3 heures d'agitation, on verse sur de la glace, dilue avec de l'eau et alcalinise par du carbonate neutre de sodium.
On extrait par un mélange de benzène et d'éther 3,75 g de produit qui est cristallise dans l'éthanol aqueux, puis dans l'éthanol à 95 ; F 228-230
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L578 - l07 (C * 0,85) AnalYf.1 1 C23H380N2 = 358,55
EMI9.5
<tb>
<tb> cale. <SEP> % <SEP> 0 <SEP> 77,04 <SEP> H <SEP> 10,68 <SEP> N <SEP> 7,81
<tb> tr, <SEP> % <SEP> 76,99 <SEP> 10,63 <SEP> 7,92
<tb>
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Spectre I.R.t hlli à 3310 ci ; amide à 1650 et 1550 em"'; amine tertiaire à 2775 cm1.
3) Dintéthylajaino-3/3 aiaino-17/3 androBtène-5. (12) Le dérivé ci-dessus est saponifié dans la potasse hydroalcoolique, à l'autoclave à 180 . A partir de 1,3 g de . dérivé acétylé on obtient 1,1 g de diamine brute qui est obtenue cristallisée de l'hexane, F 131 [ss]28 48 (c = 0,9) Analyse ! C21H36N2 - 316,5
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<tb>
<tb> cale. <SEP> % <SEP> C <SEP> 79,68 <SEP> H <SEP> 11,46 <SEP> N <SEP> 8,85 <SEP>
<tb> tr. <SEP> 79,61 <SEP> 11,44 <SEP> 8,99
<tb>
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EMI10.1
Speotre 1.R.f NH2 à 3400 et 1600 cm-1; amine tertiaire à 2760 om-l double'liaison tétraoubetituée à 800, 830 et
1670 cm-1.
II.- OBTENTION A PARTIR DES DERIVES DE L'ANDROSTENE-5 DIAMINES
EMI10.2
SUBSTITUES OU NON DE DERIVES BIS-DIMETHYLAMINTS ANDRO-
STENE-5 ET DE L'ANDROSTENE-4 DIONE-3,17.
1 - Description des procédés
A. La méthylation des dérivés de l'androstène-5 diaminés, substitués ou non, par exemple par la méthode à l'acide formique/formaldéhyde, conduit aux dérivés bis-diméthyl- aminés correspondants.
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B. La désaminatioh des deux diamino-3 Ot,l7 androsténe-5 ainsi que celle du méthylamino-3(3 smino-17@ ancirostène-5 par exemple par la méthode de Ruschig, conduit à l'androstène 4-dione 3-17 (15). Dans le cas de la méthode de Ruschig, le rendement ne dépasse pas 30% comme c'est le cas
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des amino-3-etdroldes oomportant une double liaison en 5.
De même, la désamination du diméthylamino-30 amino-17jÉ# androstène-5 conduit à la diméthylamino-3 androstène-5 et le rendement est de 50% dans le cas d'utilisation de la méthode de Ruschig.
20- L'invention est illustrée par les exemples suivante ;
EMI10.5
A.- 1) Bie-diméthYlamino-3117t.3 androatène-5. (Il) 2,; g de méthylamino-3 amino-1719 androatns-5, sont chauffés au bain-marie bouillant, dans un mélange de 30 cm3 d'acide formique et de 30 cm3 d'aldéhyde formique. Après 4 heures, on dilue avec de l'eau, alcalinise par de la soude et extrait par de l'éther. L'éther, lavé, séché et évaporé à sec, laisse un résidu pesant 2,5 g. Par cristallisation dans l'acétone, on obtient un premier jet pesant 1,9 g, f 95-960
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.J8- 666 1,2) /4¯7µ#µ - 66.
(c - 1,2) 5 78 - 1,2)
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Analyse ! s 02340H2 ° 344,57
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cale* % 0 30,17 li 119 70 N 8,13 tr. 30,47 11,71 8,11
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Spectre I.R. ; pas d'absorption dans la région des XRe
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deux bandes fines d'aminée tertiaires à 2780 et
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2815 815 om .
2) Bie-diméthYlamino-'C(t11 drostène-5! (jii) 1,2 g de diumino-,ot,17(.9 androstène-5 son% chaufttae Pendant 4 heures au bain-marie bouillant, dans un #'lanee de 25 om5 d'acide formique et 25 cm3 de forald'h1de à 30 $,
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On dilue avec de l'eau, lave la solution acide avec de
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l'éther. puis aloulinise par de l'ammoniaque tt extrait) ) par de l'éther l08 g de diamïne qui est rcristllis
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dans Ilacetonet P 1160 57a" "0.93) Analyse ! t c,n40N2 344,57
EMI11.10
cale. g 0 >o,17 R 11,70 8,1) IL tr. e 30,3â 11,*? @,15
EMI11.11
µS¯ne,jrp¯¯1¯,B,¯ & bnudee atines des amines tertiaires 2?10 et ' 2810 om...1 doubla lia180n 'rieubs%1%uée à 8h0 etc 170 oml.
Bf*l) Androtènê-4 don'tl. (11) o,56 g de mëthylamiM-3 mifiO-11 dïet-S a'sa.t dissous dans 55 wi de oiôéraro d'è aéùyléaw, 0a .(Q)"@.t. M' petites fruetiens 0,56 g àe 3Woa.ra *eilaa% ' xa s.m è mie huura da eaa3 la eol'b1.Uf0D. ce% làvéé à l'eau. s40héw, évapôrôa à oo aous 1. O. @a obtient 0,4Yf') g ViWi4'11C.YJ3.Y9S.43F1 VILES4l'G"ia C'4 W'IrJRY3 (üLl.h7#Ii.'ilillp 0+%%o ohlol'fimine et i8a% 1 u':@''è *olw%16ié i. m6thfifiolatè ài aôdiua préyaréa à par%ia wé 0,4$ * oQ#àlwaà Qt >ù &1 da ÎùÉthàùol% ùh port d l'ébiÀlli%1%a à w+flwà% " l'abri ùa l'huwidi%1, énùàù% 1 .
<Desc/Clms Page number 12>
La solution refroidie est versée dans 500 ml d'acide sulfurique à 5 %. On porte au bain-marie bouillant 1 heure et on laisse une nuit au repose Après extraction au chlorure de méthylène, la solution extractive est lavée à l'eau, séchée, distillée sous vide.
Le résidu, 0,18 g peut être purifié par sublimation (130 ; 0,01 mm Hg) puis cristallisé dans l'acétone.
F 142
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.72. + 1918 (alcool à 950) ge'ctre .1 identique à celui de l'androstèn'-4 dione- 5#170 2) gz+ù>yiazino-J.4S-,àrooBinw=5.on+x1, (16) o,J35 g de androotêne-5 sont dissous 8n8 50 61 de chlorure de méthylène. On ajoute par petites fractîmu 0#3EO 5 de U-chloroouccinimide# Aprês 1 heure la solution est lavée à l'eau, adchée et évapové aouo 1d sana dépasser 20., le, <3&12'a:aiMe obtenue# 0,765 g, est dissoute dane une *oiutiôn de Mé-6haael&t@ de codium préparée & partir de of6oo g às soàium et de 50 MI de méthanol< On porte h 1-611itio.B yefittx 1 tleuru.
La solution refroidie est versée dans 500 ml d'acide sulfurique a 5 %. Aprés une nuit de repos, on extrait par
EMI12.2
le <S!&l<M'y de 'tbyln8, aprB aloglinigation par de l'ammoniaque.
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le wésiàu, O,6O g, 88t purifié par chromatographie µUt? sItTii ig 1tâl1i' pour analyodi danµ liacétondi F 157
EMI12.4
/ft./;7 ... 11 (o * 0,7) MÙà Si 2:1:it..# . 1,4
EMI12.5
1# C 79,69 :Loto 0 5#06 4943 @atoe 'de 19," 10064 0 5j06 4#67
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
Spectre I¯,R.< bande amine tertiaire à 2750 cm- oétor$ à 1740 cm-1 double liaison intraoyalique trisubetituée à 800 et 1670 cn-1.
SCHEMA DES REACTIONS
Ces schémas sont donnée dans des planches annexées III.- UTILISATION THERAPEUTIQUE.
Les stéroldes décrite ci-avant sont utilisables en thérapie hormonale avec des propriétés pharmacologiques particulièrement orientées vers la spermatogenèse et la modification du bilan azoté.
L'administration est effectuée sous toute forme galénique généralement admise et en excipient acceptable, pour le traitement peroral, sous forme de capsules, comprimés ou dragées, pour le traitement par voie anale, sous forme de suppositoires, et pour le traitement parentéral, en solution injectable stéri- le convenablement tamponnée.
REVENDICATIONS.
EMI13.2
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1.- Procédé d'obtention de dérivés diamin0s de l'andro- sténe-5 caractérisé en ce que cette obtention a lieu à partir de dérivés du prégnene-5 one-20 diaminés naturels ou de synthèses.