CH242156A

CH242156A - Verfahren zur Darstellung von a,y-dioxy-B,B-dimethyl-buttersäure-(3',4'-dioxy-butyl)-amid.

Info

Publication number: CH242156A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1943-09-06
Filing date: 1943-09-06
Publication date: 1946-04-30

Description

Verfahren zur Darstellung von a, Y-Diogy-f, ss-dimethyl-buttersäure- (3',4'-diogy-butyl)-amid. In den schweizerischen Patentschriften Nr. 227706, 233770 und 239703 werden Ver fahren zur Gewinnung therapeutisch wert voller Oxyalkylamide der a,.y-Dioxy-ss"f-di- methyl-buttersäure durch Umsetzung von d(-)-a-Oxy-ss,ss-dimethyl-y-butyrolacton mit Oxyalkylaminen beschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass man zu sehr reinem 3,4-Dioxy-butylamid dera,1- Dioxy-ss,ss-dimethyl-buttersäure in besonders bequemer Weise dadurch gelangen kann, dass man 3,4-(Dimethyl-methylen-dioxy)-butyl- amin mit a-Oxy-ss,ss-dimethyl-y-butyrolacton umsetzt und das entstehende 3,4-(Dimethyl- methylen-dioxy)-butylamid der a,y-Dioxy- ss,

ss - dimethyl - buttersäure einer milden, sauren Hydrolyse unterwirft. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Schema:

EMI0001.0027

EMI0002.0001
Bei dieser Umsetzung ist überraschend, dass es gelingt, aus dem Kondensationsprodukt den Acetonrest abzuspalten ohne Lösung der Amidbindung, denn sowohl Pantothensäure als auch die Oxyalkylamide der a,y-Dioxy- ss,ss-dimethyl-buttersäure sind im Vergleich zu andern Säureamiden ausserordentlich leicht verseifbar. Bei der Hydrolyse wird die optische Aktivität nicht beeinflusst.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,4- (Dimethyl-methylen-dioxy)-butylamin (II) kann wie folgt bereitet werden: 8-Oxy-y-va- lerolacton (Leuchs und Mitarbeiter, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 40 [1907] S.801; Bd. 42 [1909] S.1228;

Winterfeld, Arch. Pharm> Bd. 277 [1939] S. 227) wird durch zweitägiges Stehen mit der 6fachen Menge bei 0 mittels mit trocke nem NH3 gesättigtem Methanol in das 4,5-Di- oxy-valeriansäureamid übergeführt, das als farbloses, dickes01 erhalten wird. Dieses wird hierauf in etwa 100 Teilen trockenem Aceton gelöst; hierauf wird etwas trockenes Salzsäuregas eingeleitet, bis die Lösung gegen Kongo eben sauer reagiert.

Nach ein tägigem Stehen wird mit etwas fester Pott asche geschüttelt, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 3,4-(Di- methyl - methylen - dioxy) - valeriansäureamid destilliert im Vakuum bei 0,1 mm unter 125 und kristallisiert aus Aceton-Äther in farb losen Plättchen vom Schmelzpunkt 92 .

Der Hofmannsche Abbau dieses Amids liefert die gesuchte Base (II), die im Vakuum von 11 mm bei 74-75 als leichtbewegliche, farb lose Flüssigkeit siedet und aus der Luft leicht C02 sowie Wasser anzieht. Sie liefert ein bei 157-158 schmelzendes Pikrat.

Zur Kondensation wird das 3,4-Dimethyl- methylen-dioxy)-butylamin zweckmässig mit der äquimolaren Menge a-Oxy-ss,ss-dimethyl- y-butyrolacton zur Reaktion gebracht, was vorteilhaft in einem indifferenten Lösungs-- mittel geschieht, in dem beide Komponenten löslich sind. Die Umsetzung vollzieht sieh bereits bei Zimmertemperatur nach etwa 24 Stunden und kann durch Erwärmen beschleu nigt werden.

Das so erhaltene 3,4-(Dimethyl- methylen-dio@xy)-butylamid der a,y-Dioxy- ss,ss-dimethyl-buttersäure bildet ein farbloses 0l, das sich im Hochvakuum uniersetzt destillieren lässt. Unter einem Druck von 0,1 mm destilliert die Verbindung bei einer Badtemperatur von etwa 130 .

Das a,y-Dioxy-ss,ss-dimethyl-buttersäure- 3',4'- (dimethyl -methy len) - dio.xy) -butylamid (III) liefert bei milder, saurer Hydrolyse das 3,4-Dioxy-butylamid der d-a,y-Dioxy-ss,ss- dimethyl-buttersäurer (IV) als farbloses, hy groskopisches., sehr zähflüssiges01, dessen Analysenwerte auf die Formel CloH"0;;N passen und das sich auch im Vakuum nicht uniersetzt destillieren lässt.

Es ist identisch mit der in der schweizerischen Patentschrift Nr. 239703 beschriebenen Verbindung. Das Verfahrenserzeugnis besitzt bei der Prüfung an Ratten alle physiologischen Eigenschaften der Pantothensäure. Es ist auch wertvoll als Zwischenprodukt.

Beispiel: 2 Gewichtsteile d,l-Dimethyl-methylen- 3,4-dioxy-butylamin und 1,7 Gewichtsteile d(-) - a - Oxy - ss.,ss - dimethyl - y - butyrolacton werden in 12 Gewichtsteilen wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung eine Stunde unter Ausschluss von Feuchtigkeit am Rück fluss gekocht. Anschliessend bringt man die Lösung durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne.

Zur Weiterverarbeitung ist eine weitere Reinigung nicht erforderlich, obgleich es möglich ist, die Verbindung bei 0,1 mm Druck zu destillieren. Das. Destillationspro- dukt gibt bei der Analyse mit der Theorie übereinstimmende Werte für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff.

7 Gewichtsteile des rohen Kondensations produktes werden in 50 Raumteilen n/10 Schwefelsäure gelöst und bei 18 stehen gelassen. An Hand der Bestimmung des ab gespaltenen Acetons lässt sich nachweisen, dass die Verseifung unter diesen Bedingun gen nach 30 Minuten beendet ist.

Die Lösung wird durch Einrühren von überschüssigem frisch gefälltem Bariumcarbonat neutralisiert und durch eine mit Bariumcarbonat und wenig ausgekochter Kohle überschichtete Nutsche filtriert. Das Filtrat enthält das ge suchte d(+)-2,4-Dioxy-3,3-dimethyl-butter- säure-(3',4'-dioxybutyl)-amid, das beim Ein engen der Lösung im Vakuum hinterbleibt. Es ist identisch mit der in dem schweizeri schen Patente Nr. 239703 beschriebenen Ver bindung.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von a,y-Dioxy- ss,ss-dimethyl-buttersäure- (3',4'-dioxy-butyl)- amid, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4- (Dimethyl-methylen-dioxy) -butylamin mit a-Oxy-ss,ss-dimethyl-y-butyrolacton umsetzt und das Umsetzungsprodukt einer milden, sauren Hydrolyse unterwirft.