CH272706A - Procédé de préparation d'acide ptéroylglutamique. - Google Patents
Procédé de préparation d'acide ptéroylglutamique.Info
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Description
Procédé de préparation d'acide ptéroy1glutamique. La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'acide ptéroylgluta- inique qui, au moins dans l'une de ses formes tautomères, présente la formule
EMI0001.0002
Selon la présente invention, on prépare l'acide ptéroylglutamique en faisant réagir de la 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine avec un propionaldéhyde de formule
EMI0001.0006
dans laquelle X est un halogène et Y repré sente un élément non métallique s'éliminant au cours de la réaction, tel que, par exemple, de l'hydrogène ou un halogène, et de l'acide p-aminobenzoylglutamique.
L'acide ptéroylglutamique obtenu par le procédé suivant la présente invention est une substance d'une couleur variant entre le jaune et le brun rouge, difficilement soluble dans l'eau et les solvants organiques. Il possède des propriétés vitaminiques et paraît être né cessaire à la croissance de certaines bactéries et d'autres formes animales plus élevées ou pour stimuler cette croissance. Il est, en outre, utile pour stimuler la formation de l'hémo globine et dans le traitement de l'agranulo cytose.
Les sels d'acides de l'acide ptéroy1gluta- mique peuvent être préparés par traitement de cet acide au moyen d'acides minéraux forts, par exemple les acides chlorhydrique, sulfu rique et analogues. Les sels de bases peuvent également être obtenus par traitement dtt com posé au moyen d'un agent alcalin approprié, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, de l'ammoniaque, une amine ou autres subs tances analogues.
D'autres sels métalliques contenant comme cations le zinc, l'argent, le nickel, le cuivre, le magnésium, le baryum, etc., peuvent être obtenus par double décom position, par exemple par traitement d'une solution d'un sel de métal alcalin de l'acide ptéroylglutamique par un sel soluble du ca- tion désiré. Ces sels sont utilisables aux mêmes fins que l'acide folique lui-même.
Le premier réactif, la 2,4,5-triamino-6-hy- droxy-pyrimidine, qui est un composé connu, peut être préparé par des méthodes qui ont été décrites dans la littérature chimique.
Comme on le sait également, ce composé peut exister sous lune 0,u plusieurs formes tautomères comme:
EMI0002.0018
L'existence de ce composé sous la forme cétonique ou énolique dépend probablement du pg du milieu dans lequel il est dissous.
Ce composé est très probablement présent. sous forme cétonique en milieu acide et sous forme énolique en milieu alcalin. On notera égale ment que le groupe 2-amino peut être aussi tautomérisé en groupe imino. Comme on le sait, toutes les formes tautomères peuvent être employées indifféremment dans les mêmes réactions chimiques.
Dans la suite, toutes les indications concernant l'utilisation de l'une des formes tautomères se rapportent égale ment aux autres formes tautomères. Le pro duit final manifestera naturellement la même sorte de tautomérie.
Le deuxième réactif peut être notamment a) un a,f-dihalopropionaldéhyde de for <B>mule-</B>
EMI0002.0042
dans laquelle X est un, halogène. L'a,, l-dihalo- propionaldéhy de préféré est.
l'a,j#-dibromo- propionaldéhyde bien que, ainsi que le mon treront les exemples, l'on puisse employer d'autres propionaldéhydes .dihalogénés. Il faut également noter que les acétals des dihalopro- pionaldéhydes et autres propanals substitués tels que ceux qui seront indiqués dans la suite peuvent également être utilisés dans le procédé selon la présente invention.
Etant donné qu'il existe dans la solution un équilibre entre l'aldéhyde libre et son acétal, le réactif réel est l'aldéhyde lui-même. Par conséquent., les indications, données dans la suite, concer nant l'emploi de propanals substitués, se rap portent également à l'emploi des acétals cor respondants en quantité équivalente.
b) un a,a,f-trihalopropionaldéhyde de for mule:
EMI0002.0062
dans laquelle X est un halogène. On utilise, de préférence, le dérivé bromé bien qu'on puisse également employer d'autres a,a,fi-tri- halopropionaldéhydes, tels que les a,a,13-tri- chloropropionaldéhydes et les a,a,fl-triiodopro- pionaldéhydes.
Le troisième réactif peut être préparé en faisant réagir le chloriue de p-nitrobenzoyle avec l'acide glutamique et en réduisant le groupe nitro en un groupe amino.
La réaction conduisant à la formation de l'acide ptéroylglutamique peut être représen tée par l'équation suivante
EMI0003.0001
Dans les formules susmentionnées X et. Y ont les valeurs déjà spécifiées.
Le premier produit de la réaction peut être une forme dihydro instable. Le passage à la forme aromatique s'effectue par élimina tion de deux atomes d'hydrogène du noyau pyrazinique; cette oxydation se produit spon tanément en très peu de temps en présence de l'air ambiant.
On peut effectuer la réaction conduisant à la formation de l'acide ptéroylglutamique en mélangeant les trois réactifs indiqués en même temps, ou en faisant premièrement réagir le second réactif avec l'un quelconque des deux autres, avant d'ajouter le troisième réactif au mélange réactionnel, sans isolement des produits intermédiaires.
Ainsi qu'il ressort des exemples suivants, la réaction peut. être effectuée dans de larges limites de températures, par exemple entre 2 et 100 C ou plus. De même, la réaction se produit dans de larges limites de pH, les meil leurs résultats paraissant. toutefois être obte nus à un pH compris entre 3 et 5.
On opère habituellement en présence d'un solvant ou autre liquide de dispersion tel que l'eau, l'alcool éthylique, l'acétone, le benzène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, etc., ou leurs mélanges. Dans les exemples suivants sont exposés quelques modes de mise en aeuvre du procédé selon l'invention.
Les parties sont des parties en poids, sauf indications contraires.
<I>Exemple</I> I: On fait bouillir an reflux pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote un mélange formé de 1 p. de 2,4,5-triamino-6-liydroxypyrimidine, 2,06 parties d'a,,B dibromopropionacétal, 0,58 parties d'actétate de sodium et 24 parties d'alcool éthylique.
On ajoute alors 0.58 par tie d'acétate de sodium et 1.,88 partie d'acide p-aminobenzoylglutamique préparé à partir de l'acide p-aminobenzoïque et de l'acide glu tamique naturel lévogyre (-f-), et on fait bouillir au reflux le mélange obtenu pendant 3 heures, toujours sous atmosphère d'azote. Le mélange est refroidi, étendu de 10 parties d'eau, acidifié au moyen de 3 parties d'acide chlorhydrique concentré, chauffé au reflux au bain-marie pendant 1 heure, refroidi, puis abandonné à la température ordinaire pen dant une nuit.
La solution obtenue est filtrée pour élimi ner les produits insolubles et chauffée pour éliminer la majeure partie de l'alcool. On précipite le produit à un pH compris entre 3 et 5, on le réunit, on le dissout dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on traite par le charbon actif, on filtre, on pré cipite à nouveau à un pH compris entre 3 et 5, on lave à l'eau, à l'alcool et à l'éther, puis on sèche. Le rendement en produit brut est de 0,37 p.
Les essais biologiques effectués sur lactobacilhLs easei et streptocoecus fecalis R montrent que le produit brut contient la subs tance biologiquement active désirée, l'acide N- [4- 1 [ (2î-amino-4-hydroxy-6-ptéi-idyl)-mé- thyl]-amino 1 -benzoyl] -glutamique.
Le produit purifié se présente sous la forme de .cristaux jaunes dont l'indice de ré fraction dans le sens parallèle à la longueur des cristaux est de 1,559 0,003 et de 1,774 0,003 dans le sens parallèle à la lar geur des cristaux. Les cristaux examinés indi viduellement ont la forme d'une lentille mince.
Le produit se décompose à la chaleur sans fondre.
L'acide libre se .dissout facilement dans les solutions aqueuses alcalines avec formation du sel correspondant. Il est également soluble dans les solutions aqueuses d'acides forts, le minimum. de solubilité se trouvant à environ pH 3.
<I>Exemple 2:</I> On fait bouillir au reflux pendant 1 heure avec, 75 parties en volume d'alcool éthylique un mélange de 3 p. -d'a,f-dibromopropionacétal et 3 parties d'acide p-aminobenzoylglutami- que. On ajoute alors 1,5 p. de 2,4,5-triamino- 6-hydroxypyrimidine et 1,7 p. d'acétate de sodium dans 75 parties en volume d'alcool éthylique et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 4 heures.
Le mélange est alors refroidi, étendu de 30 parties d'eau, puis aci difié au moyen d'acide chlorhydrique à un pH inférieur à 2 et chauffé à la température de reflux au bain-marie pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors refroidi et aban donné à la température ordinaire pendant une nuit.
On sépare le produit de sa solution par précipitation à un pH compris entre 3 et 5, on le rassemble, on le redissout, on traite la solu tion au moyen de charbon actif et on repréci- pite comme dans l'exemple précédent. Ce mode de faire donne des rendements un peu meilleurs en acide ptéroylglutamique.
Exemple <I>3:</I> On fait bouillir au reflux pendant 1 heure dans 75 volumes d'alcool éthylique un mé lange de 3 parties en poids d'aldéhyde di- bromopropionique et 7,4 parties d'acide p-aminobenzoylglutamique. On ajoute alors 2 parties en poids de 2,4,5-triamino-6-hydroxy- pyrimidine et 2,3 parties d'acétate de sodium dans 75 parties en volume d'alcool éthylique, et on fait bouillir le mélange au reflux pen dant 4 heures. Le mélange réactionnel est re froidi, étendu d'eau, soumis à l'ébullition au reflux pendant encore une heure, refroidi, puis abandonné au repos.
Le mélange réactionnel est filtré, traité pour éliminer l'excès d'alcool, et le produit est précipité à un pH compris entre 3 et 5. On redissout le produit brut dans une solution alcaline aqueuse, on traite la solution au moyen de charbon actif et on précipite le pro duit qui est ensuite filtré et séché. On ob tient le même produit que dans l'exemple 1.
Exemple On dissout une partie de 2,4,5-triamino-6- hydroxypyrimidine dans 100 parties en vo lume d'une solution chaude à 10 afo d'acétate de sodium. On filtre alors la solution et on la refroidit à la température ordinaire. On ajoute alors simultanément 1,6 p. d'a,fl-di- bromopropionaldéhyde dans 50 parties en v o- lume d'alcool éthylique et 1,9 p. d'acide p-aminobenzoylglutamique dans 50 parties en volume d'eau.
Au bout d'une heure à la tem pérature ordinaire, on filtre la solution, le produit précipité étant ensuite lavé et séché. Aux essais biologiques, le produit brut mani feste une activité à l'égard de lactobacillus ca- sei et de streptococcus fecalis R de 20 % de celle du produit purifié de l'exemple 1.
<I>Exemple 5:</I> On effectue une série d'essais suivant le processus de l'exemple 1 à cela près que l'agent tampon acétate de sodium est omis et que le pi, du mélange réactionnel est ajusté par addition d'un acide ou d'un alcali, suivant besoin. Les essais sont effectués aux pi, de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 et 10. On obtient dans tous les cas le même produit que dans l'exemple 1, le rendement. maximum étant obtenu à un pH compris entre 3 et 5, mais des rendements encore appréciables étant obtenus aux pli de 2 et 10.
Exemple <I>6:</I> On dissout 5 parties de 2,4,5-t.ria.miiio-6- hydroxypyrimidine dans 500 parties d'eau contenant une trace d'hydrosulfite de sodium et<B>11.,6</B> parties d'acétate de sodium. On pré pare une solution de 7,6 parties d'a,a,@-tri- bromopropionaldéhyde (suivant Bull. Soc. Chim. [4] 37, 1390 [1925]) dans environ 400 parties d'alcool éthylique et une solution de 12 parties d'acide p-aminobenzoylglutamique dans 500 parties d'eau.
Ces deux solutions sont ajoutées simultanément à la solution de 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine sous agi tation, à la température ordinaire. Au bout d'une heure, on récupère par filtration le pré- cipité formé. L'examen révèle qu'il contient l'acide N-[4-i[(2-amino-4-hydroxy-6-ptéri- dyl)-méthyl]-aniino 1 -benzoyl]-glutamique.
Ce produit peut être purifié par le pro cédé décrit dans l'exemple 1.
<I>Exemple</I> La réaction de l'exemple précédent peut aussi être réalisée en dissolvant la. 2,4,5-tri- amino-6-hy droxypy rimidine et l'acide p-amino- benzoylglutamique dans l'eau et en ajoutant lentement l'a,a,l-tribromopropionaldéhydedis- sous dans l'alcool.
On maintient le pli à 4 en ajoutant de la soude caustique, quand cela de vient nécessaire, ce qui est. déterminé au moyen d'un dispositif de mesure du pli à électrode de verre. Le produit brut de lu, réaction contient également une quantité importante d'acide N- [4-1[ (2 - amino- 4 -liydroxy- 6 -ptérid@-1) -mé- thyl] amino }-benzoyl] -glutamique.
Claims (1)
- REVENDICATION: Procédé de préparation d'acide ptéroylglu- tamique qui, au moins dans l'une de ses for mes tautomères, présente la formule: EMI0005.0038 caractérisé en ce qu'on fait réagir de la. 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine avec un propionaldéhyde de formule: EMI0005.0042 dans laquelle X est un halogène et V repré sente un élément non métallique s'éliminant au cours de la réaction, et de l'acide p-amino- benzoy1glutamique. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise l'a,fl-dibromopro- pionaldéhyde. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise l'a,a,fl-tribromopro- pionaldéhyde. 3. Procédé selon la. revendication, carac térisé en ce qu'on fait réagir les trois com posés susdits simultanément. 4. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on fait réagir l'un des trois composés susdits après que les deux autres ont au moins déjà commencé à réagir. 5.Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée à la température ordinaire. 6. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée à une température d'au. moins 100 C. 7. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée à un pH compris entre 3 et 5. 8. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée dans u n solvant inerte.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US272706XA | 1945-07-23 | 1945-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (7)
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- 1948-10-21 CH CH283321D patent/CH283321A/fr unknown
Also Published As
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