CH304629A - Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'une     sulfonamide        hétérocyclique.       La présente invention est relative à un  procédé de préparation de la.     2-isobutyryl-          amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide,    qui est  une     sulfonamide    hétérocyclique nouvelle.  



  On sait que de nombreuses fonctions et       comportements    du corps humain sont réglés  dans une large mesure par une grande variété  d'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes  est appelée     anhydrase    carbonique, car elle  intervient dans le métabolisme de l'anhydride  carbonique. Cette enzyme a également d'au  tres fonctions; elle peut catalyser la conver  sion de l'anhydride     carbonique    en acide car  bonique. On pense que l'excrétion d'acides par  les     reins    est due à cette fonction de     l'anhy-          drase    carbonique.  



  L'excrétion d'acides par les reins est un  processus grâce auquel le corps conserve nor  malement son sel. Le maintien d'une propor  tion     constante    de sel dans l'eau du corps est  d'une importance exceptionnelle pour la santé  générale. Dans certains cas cependant, un  excès de sel et d'eau s'accumule dans les     tis-          siLs,    provoquant. une affection nommée     oedème.     On la rencontre souvent accompagnée d'une  défaillance congestive du     coeur.    L'excès d'eau  et de sel provoque un gonflement désagréable  des tissus et soumet le     eoeur    à un effort sup  plémentaire.

   Pour combattre cette affection,  on     utilise    parfois des     agents    dits diurétiques,  pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et  de sel. Ces agents ont été jusqu'ici     pour    la    plupart des dérivés du mercure. Comme ces  composés contiennent du mercure,     ils    ne sont  pas sans présenter une certaine toxicité si on  en fait     un        usage    prolongé et, de plus, on doit.  les administrer par injection.  



  Peu après le début de l'utilisation à grande  échelle de la     sulfanilamide,        l2ann    et     Keilin     ( Nature , 146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle,  mais aucune des autres     si-dfamides,    inhibait       spéeifiquement    l'enzyme-     anhydrase    carboni  que.

   Jusqu'à ces dernières années, on a utilisé  expérimentalement la     sulfanilamide        dans    plu  sieurs cas de     défaillance    congestive du     c#ur.     Bien que la     sulfanilamide    aide à     augmenter     l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est  pas     suffisamment    active pour être     administrée     avec sécurité en doses adéquates.

      On a trouvé que la nouvelle     sulfonamide     hétérocyclique, dont la préparation fait l'objet  de l'invention, présente une activité bien     plus          grande    que la     sulfanilamide    comme     inhibiteur     de     l'anhydrase    carbonique et     pourrait    se révé  ler précieuse pour le traitement d'infections,       d'oedèmes    associés à des     défaillances    conges  tives du     caeur    et d'autres troubles     d'ans    les  quels l'inhibition de     l'anhydrase    carbonique  doit intervenir.

      Selon la présente invention, on prépare la  nouvelle     sulfonamide    hétérocyclique, qui pré  sente la formule suivante:    
EMI0002.0001     
    en     faisant    réagir un halogénure de     2-isobuty-          rylamino-1,3,4-thiadiazol-5.-sulfonyle    avec de  l'ammoniac.  



  Ledit halogénure de     sulfonyle    peut être  obtenu en faisant agir,     un    excès d'halogène sur  le     2-isobntyrylamino    - 5 -     mercapto    -1,3,4 -     thia-          diazole    en solution     aqueuse    acide, l'halogène,  par exemple le     chlore,    étant ajouté à une vi  tesse telle que la, température ne s'élève pas de  façon excessive et jusqu'à ce qu'un excès soit  présent dans le mélange     réactionnel.    Pendant,  la.     chloruration,    on maintient de préférence la  température     dans    l'intervalle de -10  C à  25  C.

   En revanche, pendant la réaction entre       l'halogénure    die     s-Ldfonyle    et l'ammoniac, on  peut élever la température jusqu'à environ       601,    C.  



  L'exemple suivant     montre    comment on  peut. réaliser l'invention.  



       Exemple:     Le produit de départ est préparé comme       suit     On introduit lentement dans un ballon de  500     ems    à     trois        tubulures,    renfermant 120     em3     de     pyridine    et 26,7 g (0,20 mole) de     2-amino-          5-mërcapto-1,3,4-thiadiazole,    22,35     g;    (0,21 mole)  de     chlorure        d'isobutyryle,    la température étant  maintenue entre 22 et 36  C.

   On chauffe en  suite le     mélange    réactionnel à 60  C et le       maintient    pendant 11/2 h. à une température  de 60 à 66  C. Puis on le refroidit à une     tem-          pérature    de 60  C et on ajoute 150     cm3    d'eau.  On remue     ensuite    le précipité pendant 11/2 h.       pour    permettre sa cristallisation. Le produit.       est        isolé    par filtration et lavé avec 200     cm3     d'eau.

   Le gâteau humide     est        mis    en suspen  sion     dans    100     éms    d'eau contenant 20     ems     d'acide     chlorhydrique    concentré, et les cristaux  sont isolés par     filtration.    La     purification    sub  séquente du     produit    est effectuée par disso  lution     dans    300     emS    d'eau contenant 15     ems       d'hydroxyde d'ammonium concentré et.

   par  précipitation de la solution clarifiée à l'aide  de 20     cm3    d'acide     chlorhydrique        concentré.     En     laissant    la suspension de cristaux reposer  pendant une heure, tout: en     refroidissant    exté  rieurement à une température de     121,   <B>C,</B> on  obtient des     cristaux    qui sont     isolés    par filtra  tion, lavés avec 200     ems    d'eau et. séchés à l'air  à 90  C.

   Le rendement est de 25,0 g, soit 61,5<I>'lu</I>  de la théorie. 10 g (0,049 mole) de     2-isobuty-          r3@lamino-5-mereapto-1,3,4-thiadiazole    ainsi ob  tenu sont ajoutés à 100     ems    d'acide     chlor-          hydrique    1 N qui se trouvent.     dans    un ballon  à trois tubulures d'un volume de 250     cm3    muni  d'un agitateur, d'un tube pour l'introduction  de gaz et d'un thermomètre. La suspension est  refroidie à 5 à 10  C, après quoi on fait bar  boter du chlore gazeux     dans    la     suspension     tout en maintenant la température du mélange  réactionnel à moins de 10  C.

   On peut consi  dérer la     chloruration    comme complète lorsque       trois    gouttes de     suspension    ajoutées à 10     cm3     d'acétate d'éthyle     donnent    une solution claire.  Le chlorure de     2-isobutyrylamino-1,3,4-thia-          d'iazol-5Jsulfonyle    est isolé, lavé à l'eau et  séché par essorage à l'aide d'une trompe à  eau.  



  Le     produit    essoré est introduit dans 55     ems          d'hydroxyde        d'ammonium    concentré (28 0/0),  en maintenant la température de la solution  à     moins    de 20  C. On ajoute à cette solution  claire     environ    5 g de charbon activé et on  clarifie la suspension. La     2-isobutyrylamino-          1,3,4-thiadiazo1-5=su1fonamide    est recristallisée       dans    700     ems    d'eau, isolée et séchée.

   Le ren  dement     @en    produit purifié, sous forme de cris  taux blancs, est de 7,1 g (0,028 mole, soit       57        %        de        la        théorie).        Les        propriétés        du        pro-          duit    sont les     suivantes:    point de fusion 280  à 283  C (décomposition), peu soluble dans  l'eau chaude, soluble     dans    de l'alcali,       pKai    = 7,4,     pKa2    = 8,6.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de 2-isobutyryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide, caracté- risé en ce qu'on fait réagir un halogénure de 2-isobutyrylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyle avec de l'ammoniac. Le produit blanc et cristallin ainsi obtenu fond à 280-283 <B>0</B> en se décomposant. SOUS-REVENDICATION: Procédé suivant la revendication, caracté risé en ce qu'on opère à une température infé rieure à 60 C.