CH284001A

CH284001A - Procédé de préparation d'acide ptéroylglutamique.

Info

Publication number: CH284001A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1945-11-29
Filing date: 1946-06-12
Publication date: 1952-06-30

Description


  Procédé de préparation d'acide     ptéroy1glutamique.       La     présente    invention se rapporte à un       procédé    de préparation d'acide     ptéroyl-          glutamique.     



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  fait     réagir    de la 2,4,5-triamino-6-hydroxy-         py        rimidine    avec un aldéhyde     halopyruv        ique     et de l'acide     p-aminobenzoylglutamique.    La  réaction peut être représentée par l'équation  suivante:

    
EMI0001.0012     
  
EMI0001.0013     
  
    OH <SEP> 0 <SEP> COOH
<tb>  N <SEP> <B><I>\I</I></B>N <SEP> CH <SEP> NH <SEP> #-'#-C-NH-CH
<tb>  #-a-- <SEP> <B>+</B> <SEP> HX <SEP> <B>+</B> <SEP> 2H20
<tb>  <B>NH</B>2-@NJ@N, <SEP> CH,
<tb>  I
<tb>  CH,
<tb>  dans <SEP> laquelle <SEP> X <SEP> est <SEP> un <SEP> halogène. <SEP> COOH       L'acide     ptéroylglutamique    obtenu par 1e  procédé selon la     présente    invention est un  solide jaune à brun-rougeâtre, difficilement  soluble dans l'eau et dans les solvants orga  niques. Il possède des propriétés analogues à  celles de vitamines et semble être nécessaire  pour ou stimuler la     croissance    de certaines  bactéries et d'autres organismes plus déve  loppés du domaine animal.

   Il est en outre  utile pour stimuler la formation d'hémoglo-    bine et pour le traitement de l'agranulo  cytose.  



  La     2,4,5-triamino    - 6 -     hydroxy    -     py    r     imidine     peut exister sous     plusieurs    formes tautomères  qui, du fait qu'elles réagissent de la même  manière dans une même réaction chimique,  sont utilisables l'une pour l'antre.  



  L'aldéhyde     halopy        ruvique    préféré est  l'aldéhyde     bromopyruvique,    bien que l'on  puisse utiliser d'autres aldéhydes halopyru-           vique.    Il est en outre à remarquer qu'on  peut également utiliser les acétals de ces  aldéhydes, qui engendrent de l'aldéhyde libre  en solution.  



  L'acide     p-aminobenzoylglutamique    peut  être préparé par action de chlorure de     p-          nitrobenzoyl    sur l'acide glutamique et trans  formation du groupe nitro en groupe     amino.     



  On peut effectuer la réaction en faisant  réagir simultanément les trois réactifs ou en  faisant premièrement réagir l'aldéhyde     pyru-          vique    avec l'un des deux autres réactifs avant  d'ajouter le troisième.  



  La réaction peut avoir lieu dans de larges  limites de températures, de 15  C environ à  100  C ou plus. La réaction a également lieu  dans de larges limites de pH et il ne semble  pas qu'il existe une limite d'acidité ou d'alca  linité. Les meilleurs résultats sont toutefois  obtenus à un     pg    compris entre 3 et 5.  



  Il est avantageux d'opérer en présence  d'un diluant ou solvant tel que l'eau, l'alcool  éthylique, l'acétone, le benzène, le tétrachlo  rure de carbone, le chloroforme, etc., ou des  mélanges de ces composés.  



  Des mises en     oeuvre    du procédé selon la  présente invention sont décrites en détail dans  les exemples suivants:  <I>Exemple 1:</I>  On fait bouillir au     reflux,    pendant. 20 mi  nutes environ, une solution de 13 g de     y,y-          diéthoxy-acéto-acétate    éthylique dans 68     cm3     d'hydroxyde de potassium 1n. Le mélange est  alors épuisé au moyen d'éther et la solution  éthérée, séchée, est. évaporée pour éliminer  l'éther. Le résidu huileux est fractionné sous  vide. On obtient un rendement de 5,25 g  d'acétal de l'aldéhyde pyruvique de point  d'ébullition 67-68  C sous 25 mm de mer  cure.  



  A un mélange bien agité d'acétal de l'aldé  hyde pyruvique (1 g) et de 1 g de carbonate  de sodium anhydre dans 10     cm3    de sulfure  de carbone, on ajoute une solution de 0,352     cm3     de brome dans 4     em3    de sulfure de carbone.  Lorsque le brome a complètement réagi, on    décante la solution pour éliminer les sels so  diques et on évapore sous vide. On reprend  le résidu au moyen d'éther sec, puis on lave  avec une petite quantité de solution de bicar  bonate sodique. La solution éthérée est alors  séchée et évaporée sous vide. L'huile résiduelle  est distillée sous vide dans un alambic     molé-          culair    e.

   Le produit obtenu est. l'acétal     bromo-          pyruvique.     



  Le composé bromé obtenu à partir de 0,5 g  d'acétal de l'aldéhyde pyruvique est. dissous  dans une petite quantité d'alcool éthylique  absolu et ajouté à une solution chaude (90  C)  de 1 g d'acide     p-aminobenzoylglutamique    et  1 g de carbonate de sodium dans 20     cm3    d'eau.  On fait alors réagir une portion de la solution  refroidie avec une solution aqueuse de     2,4,5-          triamino-6-hydroxypy        rimidine.    Le mélange est.  acidifié au moyen d'acide acétique et laissé au  repos à la température ordinaire pendant une  heure. Le produit obtenu est     biologiquement     actif.

   Il contient de l'acide     ptéroy1glutamique.            Exemple   <I>?:</I>  L'acétal de l'aldéhyde     bromopy        ruv        ique    ob  tenu par action du brome sur 0,5g d'acétal  de l'aldéhyde     py        ruvique    est dissous dans une  petite quantité d'alcool absolu et ajouté à une  solution chaude (90  C) de 1 g d'acide     p-          aminobenzoy1glutamique    et 1 g de carbonate de  sodium dans 20     cm3    d'eau. Une petite quan  tité de la solution refroidie est. acidifiée au  moyen d'acide chlorhydrique et laissée au re  pos pendant une demi-heure.

   On ajoute alors  une solution aqueuse de     2,4,5-triamino-6-          hydroxypyrimidine.    Le produit obtenu stimule  efficacement la croissance de     streptococcus          faecalis    R. et de     lactobacillus        casei.    Il est iden  tique au produit obtenu dans l'exemple 1.

           Exemple   <I>3:</I>  On ajoute simultanément une solution de  0,225     g    d'acétal de l'aldéhyde     bromopyru-          vique    dans 1     cms    d'alcool absolu et une solu  tion de 0,141 g de     2,4,5-triamillo-6-hydrox.#--          pyrimidine    dans 2     cm3    d'eau et 0,5     cm3     d'acide chlorhydrique concentré, à une solu-           tion    de 0,266 g d'acide     p-aminobenzoyl-          glutamique    dans 3     cm3    d'eau chaude.

   On  ajoute 2 à 3     em3    d'alcool éthylique pour aug  menter la solubilité de l'acétal. Après deux  heures de repos à la température ordinaire,  on rend le mélange alcalin au moyen       d'hydroxyde    de sodium, puis on acidifie à       pH    2 environ au moyen d'acide chlorhydrique.    On recueille le précipité, on le lave à l'eau,  à l'alcool et l'éther. Le produit est l'acide       ptéroylglutamique.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation d'acide ptéroyl- glutamique qui, au moins dans l'une de ses formes tautomères, répond à la formule: EMI0003.0011 caractérisé en ce qu'on fait. réagir de la 2,4,5- triamino-6-hydroxypy rimidine avec un aldé hyde halopyruvique et de l'acide p-amino- benzoylglutamique. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'on fait réagir les trois com posés susdits simultanément. 2.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait premièrement réagir entre eux deux des trois composés susdits, puis le troisième composé sur le produit de cette réaction. 3. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce qu'on utilise l'aldéhyde bromo- pyruvique. 4. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée à la température ambiante. 5. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectée à une température d'au moins 100 C. 6.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la réaction est. effectuée à -un pH compris entre 3 et 5. 7. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant inerte.