CH477399A - Procédé de production de 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl)cyclohexanone - Google Patents

Description

  



  Procédé de production de   2-méthylamino-2-(o-chlorophényl) cyclohexanone   
 La présente invention a pour objet un procédé de production de   2-méthylamino-2-(o-chlorophényl)cyclo    hexanone qui dans sa forme basique libre répond à la formule:
EMI1.1     
 ainsi que de ses sels d'addition d'acide, par réaction d'un composé ayant sous sa forme basique libre la formule:
EMI1.2     
   où Z représente - NH2 ou -N = CHAr, le groupe Ar    précité représentant un groupe aryle ne gênant pas la réaction, avec un agent de méthylation et, dans les cas où
Z   représente -N=CHAr    on hydrolyse le produit résultant.

   Pour les buts de la présente invention, le groupe aryle non gênant qui est représenté par Ar ci-dessus est défini comme étant un groupe aryle quelconque qui ne réagit pas avec l'agent de méthylation qui est utilisé. En accord avec la définition ci-dessus, Ar peut représenter un groupe phényle, naphtyle, thiényle, furyle et d'autres radicaux aromatiques similaires non substitués, ainsi que ces mêmes radicaux substitués une ou plusieurs fois par des groupes alcoyles inférieurs, alcoxy inférieurs, halogéno, nitro et diverses combinaisons de ceux-ci. Les groupes alcoyles inférieurs et alcoxy inférieurs sont ceux contenant une quantité non supérieure à 4 atomes de carbone.

   La nature précise de Ar n'est pas critique étant donné que pendant le procédé Ar est éliminé par hydrolyse ensemble avec l'atome de carbone auquel il est attaché (= CHAr) avec obtention d'un aldéhyde arylique. Le groupe Ar le plus simple et le plus commode pour l'utilisation dans le procédé est un groupe phényle non substitué (Ar =   C6H).   



   On produit la   2-méthylamino-2-(o-chlorophényl) cy-    clohexanone et ses sels d'addition d'acide en faisant réagir un composé répondant à la formule   II    ci-dessus avec un agent de méthylation dans un solvant non réactif à une température inférieure à environ 1500 C, et, dans les cas où Z dans le composé de formule   II    représente -N = CHAr, on hydrolyse le produit résultant. Quelques exemples d'agents de méthylation appropriés à l'utilisation dans le premier stade du procédé sont constitués par divers esters de méthanol, tels que les halogénures de méthyle, le sulfate de diméthyle, le méthanesulfonate de méthyle, et le p-toluènesulfonate de méthyle.



  On utilise au moins un équivalent et de préférence un léger excès de l'agent de méthylation. Suivant l'agent de méthylation particulier choisi, on peut utiliser divers solvants et diverses conditions réactionnelles. Quelques exemples de solvants appropriés sont les hydrocarbures aromatiques, les éthers, les alcanols inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures et d'autres solvants non réactifs tels que le sulfoxyde de diméthyle, le N,N-di  mèthylformamide    et l'acétonitrile. Dans le cas du sulfate de diméthyle comme agent de méthylation, on peut utiliser avantageusement de l'eau ou un alcanol inférieur aqueux comme solvant.

   Lorsque l'agent de méthylation est un ester de méthanol comme indiqué ci-dessus et que le composé de départ de formule   II    est l'amine primaire (Z = NH), la réaction de méthylation est de préférence effectuée en présence d'une base, telle qu'un carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalin. Une base de ce genre n'est pas requise cependant et doit de préférence ne pas être utilisée lorsque le composé de départ de formule   II    est la base de Schiff   (Z=N=CHAr).    La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et on peut les faire varier dans de larges limites, suivant l'agent de méthylation particulier et le solvant, ainsi que suivant le composé de départ particulier de formule II, qu'on utilise.

   Il est plus commode d'effectuer la réaction à la température de reflux du   mélange    réactionnel pendant une durée qui peut varier de 30 mn à 100 h. Lorsque le composé de départ de formule   II    est l'amine primaire, le produit réactionnel est la   2-méthylamino-2-(o-chlorophényl) cyclohexa-    none désirée, qu'on peut isoler soit sous forme de base   litre,    soit sous forme de sel d'addition d'acide par réglage du pH comme requis.



   Lorsque le composé de départ dans la réaction de méthylation ci-dessus est la base de Schiff (formule   II),      Z N CHAr,    le produit de la réaction, qui peut être représenté par la formule
EMI2.1     
 est hydrolysé, de préférence par réaction avec de l'acide chlorhydrique aqueux, afin de produire la 2-méthyl  amino-3-(n-chlorophényl)cyclohexanone    désirée, qui peut être isolée soit sous forme de base libre répondant à la formule I ci-dessus, soit sous forme de sel d'addition d'acide par réglage approprié du pH du mélange du produit réactionnel. Dans la formule III
Ar a la même signification que celle indiquée ci-dessus et A-représente un équivalent d'un anion.

   Le produit intermédiaire de formule III peut être isolé et purifié avant hydrolyse, mais on le fait de préférence réagir sans purification. Dans le procédé préféré, on précipite l'intermédiaire de formule III dans le mélange réactionnel, après terminaison de la réaction de méthylation, on l'isole et on le traite immédiatement avec un agent d'hydrolyse.

   Des agents d'hydrolyse appropriés qui peuvent être utilisés, autres que l'acide chlorhydrique aqueux   préféré,    comprennent l'eau toute seule; les solutions aqueuses d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique et l'acide phosphorique; les solutions aqueuses d'acides organiques, tels que l'acide p-toluènesulfonique et l'acide acétique; et les mélanges aqueux de solvants organiques miscibles à l'eau, tels que les alcanols inférieurs, les alcanones inférieures, le dioxane, le tétrahydrofuranne et les éthers de glycol. La température et la durée de réaction d'hydrolyse ne sont pas critiques et on peut les faire varier largement, c'est-à-dire qu'on peut faire varier la température de   0    à 1250 C et la durée d'environ   10 mon    à 24 h et davantage.

   Des conditions préférées sont constituées par la température de reflux du mélange aqueux et une durée de   30mn    à 2 h. On utilise un grand excès d'eau pour assurer une hydrolyse rapide et complète.



   La   2-méthylamino-2-(o-chlorophényl)cyclohexanone    sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide est utile comme agent pharmacologique et comme intermédiaire chimique. Comme agent pharmacologique, elle est d'un intérêt particulier comme agent cataleptoide et anesthésique ayant une durée relativement brève d'action.



   L'invention sera maintenant expliquée à l'aide des exemples suivants.



     Exeizp1e      1    :
 On agite à température ambiante pendant 16 h un mélange consistant en 24,4 g de 2-amino-2-(o-chlorophé  nyl)cyclohexanone,    15,6 g d'iodure de méthyle,   40 g    de carbonate de potassium et 150 ml d'acétonitrile, puis on agite et on chauffe ce mélange au reflux pendant 2 h.



  Après refroidissement, on dilue le mélange avec 1 litre d'eau et on extrait le mélange aqueux avec 3 portions d'éther de   200ml.    On combine les extraits éthérés, on les lave à   l'eau,    on les sèche et on évapore avec obtention de   2-méthylamino-2-(o-chlorophényl) cyclohexano-    ne ; p. f.   90-920    C après une cristallisation dans l'éthanol aqueux. Le chlorhydrate est obtenu par dissolution de la base libre dans l'alcool isopropylique, traitement de la solution avec un léger excès d'acide chlorhydrique, et isolement du chlorhydrate de   2-méthylamino-2-(o-chloro-    phényl)cyclohexanone solide qui précipite; p. f. 2582590 C après cristallisation dans le méthanol-éther.



   La 2-amino-2-(o-chlorophényl)cyclohexanone utilisée ci-dessus comme matière de départ a été préparée comme suit: on chauffe au reflux pendant 16 h un mélange consistant en 209 g de   2-(o-chlorophényl)cyclohexanone,      500ml    de diméthylhydrazine non symétrique et   30ml    d'acide acétique, puis on concentre sous pression réduite afin d'éliminer la diméthylhydrazine n'ayant pas réagi. On traite le résidu avec 1 litre d'hydroxyde de sodium aqueux à   4 0/o    et on extrait le mélange basique avec 2 portions d'éther de 250 ml.

   On combine les extraits éthérés, on les lave à fond avec de l'eau, on les sèche et on évapore avec obtention de la diméthylhydrazone de   2-(o-chlorophényl)-cyclohexanone    qu'on purifie par distillation sous pression réduite; p. éb.   105-1100      C1    0,5 mm Hg. Ce produit (240 g) est dissous dans 250   ml    d'acétonitrile, on ajoute   175 g    d'iodure de méthyle et on   naintient    la solution à température ambiante pendant 3 jours.

   Après concentration sous pression réduite de manière à éliminer la plus grande partie du solvant et l'excès d'iodure de méthyle, on dilue le résidu avec 1 litre d'éther sec, on agite énergiquement le mélange éthéré et on isole   l'iodométhylate    de la diméthylhydrazone de 2-(o-chlorophényl)-cyclohexanone précipité et on sèche; le solide est approprié à l'utilisation sans purifica tion supplémentaire. L'iodométhylate (350g) est ajouté en une fois à une solution d'éthylate de sodium dans   Méthanol    préparée en dissolvant 23g de sodium dans 500   ml    d'éthanol absolu. On agite le mélange résultant et on le chauffe au reflux pendant 4 h, on évapore la plus grande partie du solvant sous pression réduite et on dilue le résidu avec 1 litre d'eau.

   On extrait le mélange aqueux avec 2 portions de 500   ml    d'éther, et on extrait alors les extraits éthérés combinés avec 2 portions de 500   ml    d'acide chlorhydrique 1,0 N. On combine les extraits acides, on chauffe pendant 1 h à   90-100 C,    on refroidit, on rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin au moyen de 2 portions d'éther de 250 ml.

   On lave les extraits éthérés combinés à l'eau, on sèche et on évapore et on distille le résidu sous pression réduite avec obtention de 2-amino-2 (o-chlorophényl)cyclohexanone ; p. éb. 114-1150 C, 0,13   mm Hg.    Le chlorhydrate préparé en faisant réagir la base libre avec de l'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique a un p. f. de 236-2370 C après cristalli
 sation dans un mélange d'alcool isopropylique-éther.



  Exemple 2:
 On agite un mélange consistant en 31 g de 2-(benzy  lidène-amino) -2- (o - chlorophényl)cyclohexanone, 30 g    d'iodure de méthyle et 75   ml    d'acétonitrile et on chauffe doucement au reflux pendant 72 h, on refroidit et on dilue au moyen de   900ml    d'éther en agitant énergiquement. L'iodométhylate solide de   2.(benzylidèneamine).2-   
   (o-chlorophényl)cyclohexanone    qui précipite est isolé, on
 le lave à   l'éther,    on le sèche et on l'ajoute à   150ml   
 d'acide chlorhydrique 0,1 N. On chauffe le mélange ré
 sultant à 90-1000 C pendant 1 h, on refroidit, on lave à l'éther, on rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin à l'éther.

   On
 lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on l'évapore à siccité avec obtention de 2-méthylamino-2-(o-chloro  phényl)cyclohexanone    qui est transformée en chlorhy
 drate par dissolution dans l'alcool isopropylique, on traite la solution avec un léger excès d'acide chlorhy
 drique sec et on isole le chlorhydrate de 2-méthylamino
   2-(o-chlorophényl)cyclohexanone    qui précipite; p. f.



     258-2600    C après cristallisation dans un mélange de mé
 thanol-éther.



   La 2-   (benzyiidèneamino)      - 2-(o      - chiorophényl)cyclo-   
 hexanone utilisée comme matière de départ dans le mode
 opératoire ci-dessus a été préparée comme suit. On
 chauffe au reflux sous un piège à eau pendant 3 h ou
 jusqu'à ce qu'on ne recueille plus d'eau un mélange
 consistant en 22 g de   2-amino-2- (o-chlorophényl)cyclo-   
 hexanone, 12g de benzaldéhyde et   100ml    de benzène.



   On élimine alors le solvant du mélange réactionnel par
 distillation sous pression réduite et il reste un résidu de
 2-   (benzylidèneamino)      -2- (o -    chlorophényl)cyclohexanone,
 appropriée à l'utilisation sans purification ultérieure.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de production de 2-méthylamino-2-(o-chloro phényl)cyclohexanone et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: EMI3.1 où Z représente-NH2 ou - N = CHAr, le groupe Ar précité représentant un groupe aryle n'interférant point avec la réaction, avec un agent de méthylation, et dans les cas où Z représente --N = CHAr, on hydrolyse le produit résultant.

   SOUS-REVENDTCATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent de méthylation est de l'iodure de méthyle.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Z représente - NHo et en ce que le produit est isolé sous forme de base libre.

   3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Z représente - NH0 et en ce que le produit est isolé, après acidification sous forme de sel d'addition d'acide.

   4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Z représente - NH2, en ce que l'agent de méthylation est de l'iodure de méthyle et en ce que le produit est isolé sous forme de chlorhydrate.

   5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Z représente - N = CH - C5H5 et en ce que le produit est isolé, après hydrolyse, sous forme de base libre.

   6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Z représente - N=CH - C,HS et en ce que le produit obtenu par hydrolyse est isolé après acidification sous forme de sel d'addition d'acide.

   7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Z représente - N = CH C6H5, en ce que l'agent de méthylation est de l'iodure de méthyle, Fagent d'hydrolyse est de l'acide chlorhydrique aqueux et en ce que le produit est isolé après hydrolyse sous forme de chlorhydrate.