CH294175A - Procédé de préparation de la 2,4-diamino-5-parachlorobenzyl-6-méthylpyrimidine. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de la     2,4-diamino-5-parachlorobenzyl-6-méthylpyrimidine.       On a trouvé que     les    nouvelles     5-benzyl-2,4-          diaminopyrimidines    de la formule suivante  
EMI0001.0005     
    dans laquelle X représente un atome de chlore,  de brome ou un groupe nitro et R un atome  d'hydrogène ou un groupe méthyle, possèdent  une forte activité     combattive    de la malaria.

    Des     essais        expérimentaux    ont montré que ces  nouveaux     composés    sont des agents thérapeu  tiques très efficaces contre les malarias expé  rimentales, telles que      Plasmodium        berghei      chez les souris,  Plasmodium     galinaceum     chez       les    poulets et  Plasmodium     cy        anomologi      chez les singes.  



  Les indications données ci-dessus pour X  et R sont très importantes en ce qui concerne  l'activité     eombattive    de la malaria. Le rem  placement de R par un groupe alcoyle supé  rieur su     groupe    méthyle entraîne une diminu  tion marquée de Faction thérapeutique. De  même, si X est de     l'hydrogène    ou un groupe       méthoxyle    ou un autre     groupe        analogue,    ou    si X est un atome de chlore, mais en position        ortho     au lieu d'être en position  para ,  l'activité     combattive    de la malaria tombe pra  tiquement à zéro.  



  Le présent.     brevet.    a pour objet un procédé  de     préparation    de la     ?,4-diamino-5-parachloro-          l)en7yl-6-mét.hylpy        rimidine,    nouveau composé  possédant une activité     combattive    de la ma  laria le rendant utilisable en thérapeutique.  



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  condense de la     guanidine    avec un composé de  formule  
EMI0001.0031     
    dans laquelle Ri représente un groupe alcoyle  inférieur,     puis,    en ce que l'on     transforme    la       2-amino-4-hydroxy-5-paraehlorobenzyl-6-mé-          thy        lpyrimidine    obtenue en la     2,4-diamino-          pyrimidine    correspondante, par     halogénation     et     amination.     



  Le procédé selon l'invention peut être re  présenté comme suit:    
EMI0002.0001     
    Voici, à titre d'exemple, comment le pro  <B>cédé</B> de l'invention peut être réalisé en pra  tique  Pour préparer l'ester     acétoacétique    de dé  part, on dissout 23     g    de sodium dans 300     cm3          d'alcoal    éthylique absolu et on ajoute à cette  solution 130 g     d'acétoacétate    d'éthyle.

   .près       refroidissement    à 30 , on ajoute 161 g de       chlorure    de     p-chlorobenzyle,        puis    on laisse re  poser la solution pendant 1 heure et ensuite  on la chauffe 1 heure au bain de vapeur et  sous reflux. Le chlorure de sodium qui s'est  formé est éliminé par filtration et on re  cueille, par distillation dans le vide à 197   sous 15-20 mm de     IIg,    108 g d'ester     alpha-          p-chlorobenzyle-acétoacétique.     



  Cet ester (57 g) est alors dissous dans  1 litre d'alcool absolu auquel on ajoute 22     g     de carbonate de guanidine, et le mélange     est     chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mé  lange réactionnel est versé dans 2 litres d'eau,  neutralisé avec de l'acide acétique et la       2-amino-4-hz-dr        oxy-5-p-elilorobenzyl-6-méthyl-          py        rimidine    est obtenue par filtration. Après  purification par dissolution dans un alcali  aqueux et précipitation par de l'acide, on  obtient. 40 g de produit.  



       L'amino-hydroxypyrimidine    (15 g) obte  nue par la réaction précédente est chauffée  au reflux avec de     l'oxychlorure    de phosphore  (100     cm3)    pendant 30 minutes. Après évacua  tion de l'excès de chlorure de     phosphoryle    par  distillation dans le vide, le résidu est versé    sur de la glace et le mélange est. rendu légè  rement alcalin à. l'aide d'ammoniaque. La       2-amino-4-chloropyrimidine    est séparée par fil  tration, transférée dans une bombe et chauf  fée à 155-160  pendant 16 heures avec  100     cm3    d'une     solution    alcoolique qui a été  saturée de gaz ammoniac entre 0 et 5 .

   Le  contenu de la bombe est, évaporé à, sec et le ré  sidu solide est lavé avec 25 en     i?        dîme    solu  tion 2N d'hydroxyde de     sodium.    Le solide  obtenu est. purifié par dissolution dans clé  l'acide chlorhydrique dilué et précipitation à  l'aide d'hydroxyde de sodium. Après deux  recristallisations, comme indiqué ci-dessus, on  obtient 8,75     g        d'aiguilles    incolores fondant à  235--236 . Ce produit est la     2,4-diamino-5-          parachlorobenzyl-6-iiiétliyl        pyriinicline.  

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de la 2,4--diamino- 5-paraeblorollenzyl-6-niéthylpyriinicline, carac térisé en ce que l'on condense de la g-tianidine avec un composé clé formule EMI0002.0040 dans laquelle RI représente un groupe alcoyle inférieur, puis en ce que l'on transforme la 2-amino-4-hydroxy-5-paraehlorobenzyl-6-iné- thylpyrimidine obtenue en la 2,4-diamino- pyrimidine correspondante,

   par halogénation et amination. Cette dernière py rimidine cris tallise sons .forme d'aiguilles incolores fon dant à 235-236 ; elle possède une aetivité combattive de la malaria qui la rend utilisable en thérapeutique.