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Description

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PROCEDE DE PREPARATION pU BIT,àRATE D4.HEiMETFigIENE-I6- TRIMETHYTgMI4fQ,l'ï7M
L'invention concerne un nouveau composé d'ammonium quaternaire ayant des propriétés thérapeutiques et des préparations pharmaceutiques con- tenant ledit composé.
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Il est connu que les sels dahexa,méthlêne-16-triméthyl-ammonium possèdent une activité ganglioplégique, et ont été récemment introduits en thé- rapeutique sous forme du dibromure ou di-iodure. Toutefois l'expérience a mon- tré que ces composés peuvent donner naissance à des effets accessoires indési- rables, tels que par exemple dans le traitement des malades ¯hypertendus.

Ces effets accessoires peuvent être attribués à l'ion bromure ou iodure et l'em- ploi du chlorure correspondant a été suggéré comme alternative.

Des essais comparatifs avec les trois halogénures (B.M.J. 1950 II, 807) ont montré que, par exemple, le chlorure produit une plus faible chute de l'acidité gastrique que le bromure ou l'iodure. En outre, le chlorure est hygros- copique; il est possible que ce désavantage pratique ait pour résultat, dans les essais, la contamination des échantillons par l'eau, ce qui affectait de façon adverse les résultats des essais comparatifs.

Pour essayer de trouver un succédané satisfaisant dans la pratique pour les halogénures, la demanderesse a préparé et étudié un nombre considéra- ble d'autres sels, et a trouvé qu'ils ne présentaient pas les caractéristiques nécessaires d'un composé convenable. Elle a néanmoins trouvé un sel dont la fa- brication est relativement simple et qui a des avantages thérapeutiques par rap- port au bromure et à l'iodure correspondants, tout en possédant des propriétés physiques telles qu'il peut être facilement assimilé à l'état pur, et être mis sous forme de comprimés ou toutes autres présentations pharmaceutiques.

Le nouveau sel de la présente invention est le bitartrate qui, d' après les essais cliniques et chimiques faits jusqu'à ce jour, s'est révélé pos-

séder, à l'inverse des autres sels examinés tels que le sulfate neutre, le sul- fate acide, le carbonate, le phosphate acide, le tartrate neutre, le citrate et le'méthylsulfate, les propriétés désirables rappelées ci-dessus.

Selon un mode de réalisation de la présente invention, une prépara- tion pharmaceutique possédant une activité ganglioplégique contient le bitar-
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trate d'hexaméthylène-1s6-bis-triméthylammonium, de préférence sous forme de comprimé ou d'élixir avec un excipient ou diluant du type normalement employé dans les préparations pharmaceutiques exempt de toute activité pharmacologi- que indésirable.

Selon l'invention, le nouveau sel thérapeutiquement actif est pré- paré par réaction de double décomposition entre un dérivé correspondant d'hexa-
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méthy1ène-1:6-bis-triméthylammonium. et l'acide tartrique ou un sel acide de ce dernier. Ledit dérivé est de préférence l'embonate correspondant (tel que dé- fini plus loin) ou l'hydroxyde correspondant.

Selon le mode de réalisation pré- féré, on forme d'abord le sel d'ammonium quaternaire de l'acide méthylène-di-ss oxynaphtoïque (ci-après appelé, pour plus de brièveté, "acide embonique", le sel formé étant appelé "embonate") qui est très peu soluble dans l'eau, et on traite ensuite une solution aqueuse chaude de l'embonate avec l'acide tartrique de façon à libérer et précipiter l'acide embonique insoluble, le bitartrate dé- siré restant en solution.

L'embonate initial peut être obtenu par double décomposition à par- tir d'une solution aqueuse contenant, par exemple, le sulfate ou l'halogénure d'ammonium. quaternaire correspondant et un embonate soluble dans l'eau, par exem- ple, l'embonate de sodium. Plus particulièrement, il peut être isolé directement à partir de solutions aqueuses contenant un sel d'ammonium quaternaire corres- pondant, en ajoutant à ces solutions, un embonate soluble dans l'eau. Ce fait est d'une grande importance commerciale, comme on va maintenant l'exposer.

De tous les composés hexaméthyléniques convenant théoriquement à la production de ces sels d'ammonium. quaternaires particuliers, l'hexaméthylè- nediamine est l'intermédiaire préféré, du fait de son accessibilité. Théori- quement, ce composé peut être directement méthylé et quaterné en une seule opé- ration en utilisant par exemple du diméthylsulfate ou un autre ester méthylique réactif tel qu'un halogénure, mais dans la pratique un tel procédé présente de sérieux inconvénients provenant de la formation de sous-produits de la réaction de méthylation (c'est-à-dire les acides libres provenant des agents méthylants, ou les sels correspondants si on a utilisé des accepteurs diacides)

qu'il est extrêmement difficile de séparer des sels d'ammonium quaternaires désirés. Si, toutefois, on ajoute un embonate soluble dans l'eau au mélange réactionnel brut débarrassé de tout acide libre par neutralisation, et après élimination éventuelle des portions solides qui pourraient s'y trouver en suspension, on précipite l'embonate correspondant au sel désiré et on l'isole. Après recris- tallisation (par exemple dans l'eau) 1'embonate peut être transformé en le bi- tartrate désiré par traitement au moyen d'acide tartrique ou d'un tartrate aci- de.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, on fait réagir l'hexaméthylène diamine avec un agent de méthylation et de quaternation sous forme d'un ester méthylique réactif, tel que par exemple le diméthylsulfate ou le bromure de méthyle et, au mélange réactionnel brut, exempt d'acide, on ajoute un embonate soluble dans l'eau. L'embonate qui précipite est isolé et transformé, par double décomposition, en le bitartrate désiré.

Alternativement on peut préparer l'hydroxyde d'ammonium quaternai- re par exemple par quaternation de la N, N, N', N' tétraméthylhexaméthylènedia- mine,puis décomposition du produit obtenu au moyen de soude ou de potasse caus- tique dans des conditions provoquant la précipitation substantiellement complè- te du sel inorganique formé et traitement final de l'hydroxyde d'ammonium qua- ternaire par l'acide tartrique.

La présente invention est illustrée par les exemples suivants, non limitatifs.

EXEMPLE 1.-
116 g d'hexaméthylène diamine, 466 g de carbonate de sodium, 800 cm3 d'eu sont chauffes à 60 , et on ajoute 830 gr de diméthylsulfate au cours d' 1 heure 1/2 en agitant et maintenant la température au-dessous de 90 . Le mé- lange réactionnel est encore agité pendant deux heures à 90 , puis refroidi à 20 , additionné de 120 cm3 d'acétone et le tout est refroidi à 0 .

Le sulfate de sodium forméest éliminé par filtration et lavé avec 150 cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages sont dilués à l'eau jusqu'à un volume de 4 litres et chauffés à 60 sous reflux. On ajoute alors une solution de 388 g. d'acide embonique et 80 g. de soude caustique solide dans 5 litres d'eau, chauffe le tout à reflux pendant 10 minutes et abandonne ensuite au re- froidissement jusqu'au lendemain.

L'embonate résultant, 530 g, est filtré, lavé avec solution de 75 cm3 d'acétone dans 425 cm3 d'eau'et séché à 100 . 508 g de l'embonate sont dis- sous dans 4 litres d'eau bouillante.

On ajoute lentement, à l'ébullition, une solution de 300 g. d'acide tartrique dans un litre d'eau et l'acide embonique qui précipite est éliminé par filtrage à chaud et lavage avec un litre d'eau chaude. Le filtrat et les lavages sont évaporés au bain de vapeur jusqu'à l'obtention d'un sirop épais qui est granulé par agitation avec 1500 cm3 d'alcool éthylique.

L'alcool est éliminé par filtration et, par recristallisation dans 700 cm3 d' alcool méthylique on obtient 400 g. de bitartrate d'hexaméthylène-1:6-bis-tri- méthylammonium sous forme de monohydrate. Le point de décomposition de ce sel varie selon l'allure du chauffage. Il est, en général, compris entre 185 et 188 .

L'acide embonique régénéré peut être,bien entendu, utilisé pour une opération ultérieure. En raison de sa très grande insolubilité la perte est extrêmement faible.

EXEMPLE 2. -
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Un mélange de 174,5 g de 1:6-bis(N-diméthyl)-hexaméthylènediamine et 460 g de méthanol pur, est chauffé à l'ébullition sous reflux, et addition- né de 264 g de diméthylsulfate, à une vitesse suffisante pour maintenir le re- flux.

L'addition demande 1/2 heure. Après ébullition à reflux pendant 1/2 heure, on élimine le méthanol par distillation et on ajoute 400 cm3 d'eau au résidu. Un dosage, à ce moment, montre que l'acidité libre de la solution correspond à 0,06 molécule d'H2S04 par molécule de base. Le mélange est alors chauffé à 1' ébullition pendant une nuit, puis on distille 200 cm3 de mélange méthanol/eau.

On ajoute alors de l'eau dans la mesure où on distille l'eau con- tenant un peu de méthanol jusqu'à ce que l'acidité libre corresponde à une molécule d'H2SO4 par molécule de base.

La solution restante est évaporée à petit volume et le bisulfate de la base est précipité par addition d'acétone. Le produit est filtré, lavé à l'acétone et séché. Le rendement correspond à 90% de la théorie.

Le bisulfate brut est mis en suspension dans 5 volumes d'alcool absolu et la suspension est additionnée de soude caustique aqueuse à 40% en poids, en quantité légèrement inférieure à celle qui est nécessaire pour pré- cipiter la totalité d'ion sulfate sous forme de sulfate de sodium.

Après l'agitation, on filtre le sulfate de sodium et on ajoute de l'acide tartrique au filtrat, jusqu'à ce que la couche inférieure qui se sépa- re ne soit plus alcaline à la phénolphtaléïne. On ajoute alors une quantité d' acide tartrique égale à celle précédemment ajoutée, on agite, laisse reposer et sépare par décantation la couche alcoolique supérieure
La couche inférieure est diluée à l'eau, traitée au noir, filtrée et concentrée à une température de 113 dans le liquide. Par refroidissement et amorçage, il se sépare des cristaux du bitartrate désiré. Ceux-ci sont filtres;,

lavés à l'alcool et sèches.

Claims

RE S UME.- L'invention concerne : 1.- Un procédé de préparation d'un nouvel agent thérapeutique à activité ganglioplégique consistant à faire réagir,par double décomposition, EMI4.1 un dérivé d9he.méthylêne-lô6-bïstriméthylammonium avec l'acide tartrique ou un tartrate.

2. - Un procédé selon 1 dans lequel ledit dérivé est l'embonate, employé en milieu aqueux ou l'hydroxyde 3.- Un procédé selon 1 ou 2 dans lequel l'hexaméthylènediamine est traitée par un agent de méthylation et de quaternation sous forme d'un ester méthylique réactif en solution aqueuse, le mélange réactionnel ainsi obtenu est traité avec un embonate soluble dans l'eau, ce qui précipite l' EMI4.2 embonate d'hexaméthylène-lg6-bis-triméthylanmonium, l'embonate est isolé et transformé, par double décomposition en milieu aqueux, en bitartrate.