CH297835A - Procédé de préparation du thréo-1-para-nitrophényl-2-dichloracétamido-1,3-dichloro-propane. - Google Patents

Description

Procede de preparation du threo-l-para-nitrophenyl-2-dichloracetamido-1,3-dichloro-propane. La presente invention a. pour objet un proeede de preparation du threo-l-para-nitro- phenyl - 2 - diehloraeetamido -1,3 - diehloro - pro- pane, de formule

1)u fah- de la presence de deux atomes de earbone asymetriques dann les positions a et. ss du noyau phenylique, la formule qui precede correspond ä deux formen geometriques 6pi- mies dependant de la Position relative des substituants Portes par ees deux atomes de carbone asymetriques. Par analogie avec la notnenelat.ure adoptee par Rebstock et autres (Am. Soe. 71, pages 2458-2478 [1949] ), en ce qui eoncerne les diastereoisomeres du 1-p n itrophenyl- 2 -dichloracetamido - propanediol- l,3 (ehloramphenicol.), ces deux issomeres geometriques sont designes par les prefixes allo et thx-eo . L'isomere allo est aussi de- signe isomere erythro ou regulier ou cis , et 1'isomere threo est souvent designe par pseudo ou trans . Chacun des deux iso- meres geonietriques allo et threo peut exister sous sa forme racemique (DL) et sous deux f ormes optiquement activ es (D et L) don- nant ainsi un total de nix isomeres differents: DL-threo, DL-allo, L-allo, D-allo, L-threo et D-threo. Il convient de noter que la designa- tion cohfigurationnelle des isonAres comme D et L n'a aucune relation avee 1e sens reel du pouvoir rotatoire, mais se rapporte unique- ment ä. la eonfigLiration ä. 1'atome de carbone en Position a du noyau plienylique. L'isomere D-threo a. la meme configuration en ce qui eoncerne eet atome de carbone en Position a que 1'isoinere therapeutiquement actif du ehloramphenicol qui a ete designe par D-threo- 1-p-nitrophAnyl - 2 - dichloracetamido - propane- diol-1,3 et dont 1e pouvoir rotatoire est nega- tif dann l'acetate d'6thy1e.

Le procede selon 1'invention, pour 1a. pre- paration du threo-l-p-nitrophenyl-2-dichlor- a.cetamido-1,3-dichloro-propane est caracterise en ce que Fon fait reagir ä temperature elevee du 1- p - nitrophenyl - 2 - dichloracetamido - 3 - ehloro-propanol-1 avec un agent de chloration. Comme agent de chloration, an peut utiliser 1'acide chlorhydrique sec dann un solvant anhydre, tel que 1e dioxane, ou 1e chlorure de thionyle. Le threo -1- p - nitrophenyl-2-dichlorac6t- amido-1,3-dichloro-propane ainsi obtenu est une nouvelle substance cristallisee. La forme racemique fond ä 136-137 C (cap.), tandis que les formen optiquement actives (D et L) fondent ä 151 5-152 5 C (1laq.). L'isomere D-threo a un pouvoir rotatoire [a]D =-<B>9118'</B> (concentration 6 % dann de 1'acetate d'ethyle) ; 1'isomere L-threo presente un pouvoir rota- toire [a] p = + 10 .

L'expression (ca.p.) se refere ä. un point de Fusion determine dans un tube eapillaire, et. Fexpression (D1aq.) se rapporte ä un point de fusion determine par 1a. methode du bloe hTaquenne .

Toutes les forines (DL, L et D) du pro duit obtenu par 1e proeede selon Finvention sont des produits intermediaires importants pour la preparation de substances ayant des pi-oprietes antibiotiques.

0n peut utiliser eomme eorps de clepart aussi bien 1'isomere -eometriqiie allo que Fiso mere geometrique threo du 1.-p-nitrophenyl-`_' diehloraeet.amido-3-ehloro-propanol-1, et 6vi demment n'importe quel isoinere optiquement actif ou la forme raceinique d'un de ees iso meres geometriques. Lorsqu'on utilise eomme Corps de depart Fisomere geometrique threo, il ne s'effeetue aucune epimerisation au eours de la reaetion. Par contre, lorsqu'on pari de 1'isomere geometrique allo du Corps de de part, une epinierisation a lieu lors de la reae tion pour donner finalement Fisomere geome trique tlireo du 1-p-nitrophenyl-2-dichloraeet amido-1,3-dieliloro-propane. En partant de la forme optique levogyre (L) de 1'isoniere allo du Corps de depart, an obtient meme la forme dextrogyre (D) du produit final, et inverse nient an obtient la forme levogyre du produit final en partant de la forme dextrogyre de 1'isomere allo du Corps de depart. Lorsqu'on Part de Fisomere threo du Corps de depart, an prefere utiliser Facide ehlorliydi-ique see dans un solvant anhydre, tel que Je dioxane, polar effeetuer la reaction, de preference ä une teniperature voisine de 100 C. Par contre, quand an part de Fisomere allo du Corps de depart, an prefere utiliser comme agent de ehloration 1e ehlorure de tliionyle.

Un produit de depart pour 1e proeede selon Finvention peut etre prepare de la facon suivante: 0n ehauffe ä, reflux pendant deux heures 50 g de (DL)-a-diehloraeetamido-,B hydroxy-p-nitropropiophenone et 65 ein- de Chlorure de thionyle. 0n laisse eristalliser 1e melange ä, froid, an filtre et an lave avec de 1'ether anhydre. 0n seche ensuite 1e produit obtenu dans 1e vide sur de la potasse causti-

que, et an obtient de eett.e facon 42,7 g de (DL) - a - dielilora cetani iclo-ss-ehloro-p-nitropro piophenone fondant ä 137-140 C. 0n eliauffe ensuite 10,5 g de ce derive propiophenone avee 7.6 1- d'isopropylate d'aluminium et avec 250 ein3 d'aleool isopropylique anhydre, de preferenee dann un appareil de reaetion tel que decrit dann Or;anie Reaetions , toure 11, pare 197. Pendant la reaetion, un inelange de <B>135</B> ein3 d'aeetone et d'aleool isopropylique se separe par distillation. Apres refroidiseinent, an reprend 1e melange reaetionnel dann 90 cm3 d'aeide sulfurique 2N. Bnsuite, an ajoute 400 cm3 d'eau, apres quoi il se forme un pre eipite. 0n filtre ee pi-eeipite, 1e lave et. 1e seehe ä Fair et an Fextrait ä. 1'aide d'aeetate d'ethyle. Apres adjonetion d'etlier de petrole, il se precipite 5,6 g- Tun produit Brut, lequel, apres recristallisation dann de Falcool 6thyli que aqueux, fond 'a 133-13.1 C. Ce produit est 1e DL-allo-l-p-nitroph6nyl-2-cliehloracet amido-3-ehloro-propanol-1 eonstituant un des isoni@res du Corps de depart reelierehe.

Lorsqu'on desire preparer 1'isomere threo du Corps de depart, an Bissout 0,7 - de eet isomere DL-allo ä 0 C Jans 2,8 cin3 d'aeide sulfurique <B>(660B6).</B> 0n chauffe ensuite la Solution pendant 25 minutes ä 45 C et an la verse sur 20 g de glaee pilee. Puis an ajoute 10 em3 de methanol pour faciliter la disso lution du sulfate a.cide du 1-p-nitrophenyl-l dichloraeetoxy-2-amino-3-chloro-propane qui precipite. 0n rend la solution alealine ä, Faide d'ammoniaque ä. 220W. 0n filtre 1e produit erista.llisant, 1e lave ä. Feau et an le seehe dans un dessiccateur sur de Faeide sttlfurique. Le produit ainsi obtenu est 1'isomere DL-threo du 1-p-nitrophenyl-2-dieliiorac6taniido-3-chloro propanol-1.

Les exemples suiv ants montrent eominen t 1e procede selon Finvention peut eire execute. <I>Exempde 1:</I> 0n chauffe 10 g de DL-threo-1.-p-nitro phenyl-2=dichlorac6tamido-3-chloro-propanol-1 (point de fusion 137 C) pendant 5 heures au bain-marie bouillant, avec 50 em3 d'une solu tion ä <B>131/o</B> d'acide chlorhy drique dans 1e dioxane anhydre. On laisse refroidir le mé lange réactionnel et on le dilue ensuite avec clé l'eau jusqu'à disparition du trouble. Il se forme un produit par cristallisation, lequel est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans 100 em3 de méthanol aqueux à 800/0. Ce pro duit est. le DL-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- aeétamido-1,3-dichloro-propane présentant lin point de fusion de 136-137 C (cap). Exemple _): 10 ,_- de L-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- < < cét.amido-3-ehloro-propanol-1 du point de fusion 126-127 C sont. chauffés pendant cinq heures sur un bain-marie bouillant avec 50 cin-' d'une solution à 13% d'acide chlor- hydrique dans le dioxane. On laisse refroidir le mélan-e réactionnel, on le dilue à l'aide d'eau jusqu'à disparition du trouble. Il se forme un produit. par cristallisation, lequel est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans 100 cm3 de méthanol aqueux à 800/a. De cette faon, on obtient le L-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétaniido-1,3-diehloro-propane du point de fusion (Maq.) = 152 à 152 5 C [a]" = -f-10 (concentration = 6 % dans l'acétate d'éthyle). <I>Exemple 3:</I> On chauffe à reflux sur un bain-marie 3 g de DL-allo-1-p-nitrophényl-2-diclilora.cétamido- 3-chloro-propanol-1 (point de fusion [cap.] 134 C) avec 12 em3 de chlorure de thio- ny le. Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur de la. glace pilée. Au bout d'un certain temps, il se forme, en agitant, un précipité lrranuleux qu'on essore, lave à. l'eau et sèche dans le vide en présence de potasse caustique en pastilles. On obtient 2,3 b d'un produit, lequel, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle et ensuite dans l'alcool, fond à 135 à l36 C (cap.). Ce produit. est. le DL-t.hréo-1 li-iiitrophénirl-2-dichloracétamido-1,3-dichloro- propane recherché. <I>Exemple 1:</I> On chauffe 0,6 ems de chlorure de t.hio- iivie à reflux pendant une heure et. demie, avec 0,5 g de L-allo-1-p-nitrophényl-2-diehlor- acétamido-3-ehloro-propanol-1 (p. f. [cap.] = 114--116 C, [a.] D = 12 36' [concentra- tion = 4% dans le méthanol] ). Ensuite, on laisse refroidir le mélange réactionnel. Par cristallisation, il se forme un produit qui est filtré, lavé à l'aide d'éther anhydre et séché dans le vide en présence de potasse caustique en pastilles. On obtient de cette manière 0,26 g de D-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido- 1,3-dichloro-propane de p. f. (Maq.) = 151 5 <B>à</B> 152-C, [ a] D = - 9 18' (concentration= 61/o dans l'acétate d'éthyle). Exemple <I>5:</I> En opérant comme dans l'exemple 4, mais en partant de 0,5 g de D-allo-1-p-nitrophényl- 2-dichlorac6tamido-3-chloro-propanol-1 (p. f. [cap.] = 79 C, [a] D = + 10 4 [c = 40/0 dans le méthanol] ), et de 0,6 cm3 de chlorure de thionyle, on obtient le L-thréo-1-p-nitrophé- nyl-2-dichloracétamido -1,3 - dichloro -propane du point de fusion (Maq.) = 152-152 5, [a] 21 =10 (c =6% dans l'acétate d'éthyle).

Claims (3)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation du thréo-1-p-nitro- phényl - 2 - dichloracétamido-1,3-dichloro-pro- pane, caractérisé en ce que l'on fait réagir à température élevée du 1-p-nitrophényl-2-di- chloracétamido-3-chloro-propanol-1 avec un agent de chloration. Le thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido- 1,3-dichloro-propane ainsi obtenu est une substance cristallisée. La forme racémique de cette substance fond à 136-137 C (cap.), tandis que les isomères optiquement actifs (D et L) fondent à 151,15-1520 5 C (Maq.). A une concentration de 6 0/0 dans l'acétate d'éthyle, l'isomère optique D possède un pou voir rotatoire [a] D = - 9 18', et l'isomère optique L un pouvoir rotatoire [a] D = h 10 . SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise comme corps de dé part l'isomère géométrique thréo du 1-p-nitro- phényl-2-dic-hloracétamido-3-chloro-propanol-1.
2. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise comme corps de dé part l'isomère géométrique allo du 1-p-nitro- phény 1-2-dichloracétamido-3-ehloro-propanol-1.
3. 3. Procédé selon la revendication et la sous-revendieation 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de chloration l'acide chlorhydrique anhydre dans un solvant an hydre, et en ce qu'on effectue la réaction â une température voisine de 100 C. . Procédé selon la revendieation et les sous-revendications 1 et. 3, caractérisé en ce qu'on utilise le dioxa.ne anhydre comme sol vant. Procédé selon la revendication et la is sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de chloration le chlorure de thionyle.