CH299931A - Procédé de préparation du thréo-1-para-nitrophényl-2-dichloracétamido-1,3-dichloro-propane. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation du     thréo-1-para-nitrophényl-2-dichloracétamido-1,3-dichloro-propane.       Dans le brevet principal, on a décrit un  procédé de préparation du     thréo-1-para-nitro-          phényl;    2 -     dichloracétamido    -1,3 -     dichloro    - pro  pane de formule  
EMI0001.0006     
    par réaction du     1-para-nitrophényl-2-dichlor-          aeétamido-3-ehloro-propanol-1    avec un agent  de chloration.  



  Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation du même composé, dont la for  mule est donnée     ci-dessus,    à partir d'un com  posé qui, du point de vue mécanisme de réac  tion, est à considérer comme étant un homo  logue dudit propanol de départ.  



  Le procédé selon     l'invention    est     caractérisé     en ce que l'on fait réagir à température éle  vée de la     2-dichlorométhyl-4-(p-nitrophényl)-          liydroxyméthyl-oxazoline-2    avec un agent de  chloration acide. Comme agent de chloration,  on peut utiliser l'acide chlorhydrique sec dans  un solvant anhydre tel que le     dioxane,    à une  température voisine de 100  C, ou le chlorure  de     thionyle.     



  Le     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracét-          iuniclo-1,3-dichloro-propane    ainsi obtenu est  une nouvelle substance cristallisée. La forme  racémique fond à 136-137  C (cap.), tandis  que les formes     optiquement    actives (D et L)    fondent à     151,5-152,5     C     (Maq.).    L'isomère       D-thréo    a un pouvoir rotatoire [a] D =- 9  18'  (concentration 6<B>%</B> dans de l'acétate d'éthyle) ;  l'isomère     L-thréo        présente    un pouvoir rota  toire [a] D =     +    10 .  



  L'expression (cap.) se réfère à un point  de fusion déterminé dans un tube capillaire,  et l'expression     (Maq.)    se rapporte à un point  de fusion déterminé par la méthode du  bloc       Maquenne .     



  Toutes les formes (DL, L et D) du pro  duit obtenu par le procédé selon l'invention  sont des     produits    intermédiaires importants  pour la préparation de substances ayant des  propriétés     antibiotiques.     



  On peut utiliser comme corps de départ  aussi bien l'isomère géométrique alto que l'iso  mère géométrique     thréo    de la     2-dichloromé-          thyl-    4 -     (p-nitrophényl)    -     hydroxyméthyl-oxazo-          line-2    de formule  
EMI0001.0035     
    Il va de soi qu'on peut partir de n'importe  quel isomère     optiquement    actif ou de la forme  racémique d'un de ces deux isomères géométri  ques de cette     oxazoline.    Le mécanisme de réac  tion peut être expliqué comme suit:

        En milieu acide, le noyau     oxazoline    s'ouvre  par hydrolyse entre les positions 1 et ? pour  former     intermédiairement    le     1-para-nitrophé-          i=@@@-\@        d>Lçhl@rac6,tamido-propaiiëdfol=1,3,    lequel  se transforme     ensuite    par réaction avec l'agent  de chloration en     1-para-nitrophény        1-2-dichlor-          acétamido-1,3-dichloro-propane,    et ceci par  échange des deux groupes hydroxyle du pro  duit intermédiaire par deux atomes de chlore.  



  Lorsqu'on utilise comme corps de départ  l'isomère géométrique     thréo    de     l'oxazoline,    il  ne s'effectue aucune     épimérisation    au cours  de la réaction, et aucun changement de la  configuration spatiale.

   Par contre, lorsqu'on  part. de     l'isomère    géométrique     allo    de     l'oxazo-          line    de départ, une     épimérisation    a lieu lors  de la réaction pour donner finalement l'iso  mère géométrique     thréo    du     l-p-nitrophényl-2-          dichloracétamido    -1,3 -     dichloro    - propane.

   En  partant de la. forme optique lévogyre (L) de  l'isomère     allo    de     l'oxazoline    de départ, on ob  tient même la forme     dext.rogyre    (D) du pro  duit final, et     inversement.    on obtient. la forme  lévogyre (L) du produit final en partant de  la forme dextrogyre (D) de l'isomère     allo    de       i'oxazoline    de départ.  



  Lorsqu'on part de l'isomère     thréo    du corps  de départ, on utilise comme agent de chlora  tion l'acide chlorhydrique sec dans un solvant       ûnhy        dre,    tel que le     dioxane,    de préférence à  une température voisine de 100  C. Par con  tre, quand on part de l'isomère     allo    de     l'oxazo-          line    de départ, on utilise comme agent de  chloration le chlorure de     thionyle    à tempé  rature élevée.  



  Les deux formes géométriques de     l'oxazo-          line    pouvant être utilisées comme corps de  départ peuvent être préparées de la façon  suivante  On chauffe à reflux pendant deux heures  50 g de     DL-a-dich'.ora.c6tamido-,d-hydroxy-p-          nitropropiophénone    et 65     cm3    de chlorure de       thionyle.    On laisse cristalliser le mélange à  froid, on filtre et. on lave avec de l'éther an  hydre.

   - On sèche ensuite le produit obtenu  dans le vide sur de la potasse caustique, et on  obtient de cette façon 42,7 g de     DL-a-dichlor-          acétamido-p-chloro-p-nitropropiophénone    fon-         dant    à.     137-140"    C.

   On chauffe ensuite<B>1.0,5</B>     g     de ce dérivé     propiophénone    avec 16     g-        d'iso-          propylate        d'aluminium    et avec 250 cm?, d'al  cool     isopropylique    anhydre, de préférence dans  un appareil de réaction tel que décrit dans       t,Organie        Reaetions ,    tome II, page 1.97. Pen  dant la réaction, un mélange de 135 cm-' d'acé  tone et d'alcool     isopropylique    se sépare par  distillation.

   Après     refroidissement,    on re  prend le mélange réactionnel dans 90     em3     d'acide sulfurique 2 N. Ensuite, on ajoute  400     cm-    d'eau, après quoi il se forme un pré  cipité. On filtre ce précipité, le lave et  le sèche à l'air, et on l'extrait à l'aide  d'acétate d'éthyle.

   Après adjonction d'éther  de pétrole, il se précipite 5,6     g    d'un  produit brut, 'lequel, après recristallisation  dans de l'alcool éthylique aqueux, fond  à.     l33--134 C.    Ce produit est. le     DL-allo-l.-p-          nitrophény    1- 2     -dichloracétamido-    3     -chlor    o -     pro-          panol-1.     



       Polir    préparer l'isomère géométrique     thréo     de     l'oxazoline    de départ, on procède alors  comme suit:  On introduit. en refroidissant. et par de  petites portions 5 g de ce     DL-all.o-1.-p-nitro-          phényl-2-dichloracétamido-3-ehloro-propanol-1     dans 20 cm 3 d'acide sulfurique à 66      Bé.    On  chauffe ensuite la solution formée pendant  20 minutes à 45' C.

   Après     refroidissement.,    on  la verse sur 80     g    de glace pilée.     Ensuite,    on       -,joute    65     cm"-        d'a.lcool    méthylique     polir    dis  soudre le précipité épais qui s'est formé. Puis,  on ajoute sous refroidissement énergique  88 cm s d'ammoniaque     aqueuse    à     221,        Bé.    On  laisse ait repos     polir    permettre la cristallisa  tion d'un précipité qui est filtré, lavé avec de  l'eau distillée et séché dans le vide sur de  l'acide sulfurique.

   On obtient de cette façon  4,3 g de     DL-thréo-1.-p-niti-opliény        l-2-dichlor-          acétaniido-3-chloro-propanol-1    du point de  fusion 135-136  C. On dissout 2,68     ;-    de ce  dernier composé dans 8     eni3    d'une solution  normale de     NaOH    et on laisse la solution au  repos pendant deux     heures    à, la température  ambiante; on filtre le produit ayant cristallisé,  on le lave avec de l'alcool et on le sèche à  100 C.

   Le produit obtenu est la DL-thréo-2-      fi     ich    1     oi-onlét        liy1-4--(p.-nitropliényl)    -     hydroxynié-          1liyl-oxa7oline-2    fondant à. 167--168  C.  



  Si on veut préparer l'isomère     géomét.ri-          iIiie        allo    de     l'oxazoline    de départ, on procède  de la façon suivante:  On dissout 2,68 g de     DL-allo-1-para-          nitrophény    1- 2     -dicliloracétainido-    3     -chloro-pro-          hanol-1.    (point de fusion 133-134  C) ob  tenu comme décrit ci-dessus,

   dans 23     cm3          d'alcool        éthy'ique    et on y ajoute 3     cm3        d'une     solution normale de     NaOH.    On laisse:

   le     mé-          lan        ,re    au repos pendant deux heures à la tem  pérature ordinaire, on filtre le produit. ayant  cristallisé, on le lave à l'aide d'alcool et on  obtient, après séchage à l00  C, 1,85     g    de     DL-          allo-    2     -dichlorométhy        1-4-(pi-nitrophény    1)-     hy-          liroz@-inéthyi-oxazoline-2    du point de fusion       167-1.68 C,    après recristallisation dans de       l'alcool    absolu.  



  Les exemples suivants montrent comment  le procédé selon l'invention peut être mis en       couvre          Exemple   <I>I:</I>  On chauffe au bain-marie à     100     C pen  dant 1 heure en tube scellé une solution de  6,6     g    de     L-tliréo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitro-          l)Iiényl)-hydroxyméthyl-oxazoline-2    du point  (le fusion     (Maq.)    = 142-143  C,

   [a]       -i-176         55'        (c        =    5     %        dans        de        l'acétate        d'éthyle)     clans 66     ein3    de     dioxane    contenant<B>1-3</B>     1/e    d'acide       chlorhydrique    sec. On évapore totalement les  liquides du mélange réactionnel par distilla  tion     dans    le vide et à froid.

   Le résidu blanc  cristallisé est. lavé avec 200     cms    d'eau, essoré,  puis recristallisé     dans    30     cm3    d'alcool méthy  lique. On filtre à, nouveau, lave deux fois avec  3     cm'.    d'alcool méthylique et. on sèche dans le       vide.    On obtient ainsi 4,5 g de     L-thréo-1-para-          nitrophényl-    2 -     dichloracétamido    -1.,3 -     dichloro-          hropane    fondant à 152-152,5  C     (Maq.)    ;  [a] D     =    10  (c - 6      /o    dans l'acétate d'éthyle).

    <I>Exemple II:</I>  On opère comme décrit. dans     l'exemple    I,       niai,,    en partant de 4     g    de     D-thréo        2-dichloro-          méthyl-4-(p        -nitrophényl)-hydroxyméthyl-          oxazoline-2    du point de fusion 143-144  C       @Maq.),        [a]        D        =        -176         18'        (c=    5     %        dans       l'acétate d'éthyle)

   et de 40     cmO    de     dioxane     contenant 13     oio    d'acide chlorhydrique sec. On  obtient finalement, après recristallisation,  dans de l'alcool méthylique, 1,95 g de     D-thréo-          1-para-nitrophényl-        2-dichloracétamido-1,3        -di-          chloro-propane;

      point de fusion 151,5-152  C       (ï4laq.),        [u]        D        =    -     9         18'        (e        =    6     %        dans        de     l'acétate d'éthyle).  



       Exemple   <I>III:</I>  En partant de 4 g de     DL-thréo-2-dichloro-          méthy    1- 4 - (p -     nitrophényl)    -     hydroxyméthyl-          oxazoline-2    du point de fusion 167-168  C et       de        40        ems        de        dioxane        contenant        13        %        d'acide     chlorhydrique sec et en procédant comme  décrit dans l'exemple I, on obtient du DL       thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-1,

  3-          dichloro-propane    qui fond, après     recristallisa-          tion    dans de l'éthanol, à 136-137  C (cap.).  <I>Exemple IV:</I>  On chauffe à reflux pendant 1 heure  et demie     _2    g de     DL-allo-2-dichlorométhyl-4-          (p    -     nitrophényl)    -     hydroxyméthyl    -     oxazoline    - 2  (point de fusion 167  C) avec 2,4     cms    de  chlorure de     thionyle    pur.

   On laisse refroidir  le mélange réactionnel et on filtre le produit  ayant cristallisé, le lave avec de l'éther an  hydre et on le sèche dans le vide en pré  sence de pastilles de potasse caustique. On ob  tient de cette façon 1,4 g de     DL-thréo-1-p-          nitrophényl-        2'-dichloracétamido    -1,3 -     dichloro-          propane    du point- de fusion 136-137  (cap.).

    <I>Exemple V:</I>  En opérant comme décrit dans l'exemple IV,  mais en partant de 0,34 g de l'isomère     L-allo     de ladite     oxazoline        (point    de fusion (cap.) =  142-143  C, [a] D = - 37  (c = 4     0/a    dans  de l'acétone), et de 0,6     cm3    de chlorure de       thionyle,    on obtient 0,18 g de     D-thréo-1-p-          nitrophényl-    2     -dichloracétamido    -1,3 -     dichloro-          propane    ayant les mêmes constantes physi  ques que le produit final obtenu dans l'exem  ple II.  



       Exemple   <I>VI:</I>  En opérant comme décrit dans l'exemple IV,  mais en partant de 0,34 g de l'isomère     D-allo         de ladite     oxazo'ine    (point. de fusion 138  C),  [a] D = + 37  (c = 4     @/o        dans    de l'acétone),  et de 0,6     cm-'    de chlorure de     thionyle    pur,  on obtient' du     L-thréo-1-p-nitrophényl-2-di-          chloracétamido-1,3-dichloro-propane    ayant les  mêmes constantes physiques que ,le produit  obtenu dans l'exemple I.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du thréo-1-para- nitrophény l- 2 - dichloracétamido -1,3 - dichloro- propane, caractérisé en ce que l'on fait réagir à température élevée de la 2-dichlorométhyl-4- (p-nitrophényl) -hydroxyméthyl-oxazoline-2 avec un agent de chloration acide. Le thréo-1-para-nitrophényl-2-dichloracét- amido-1,3-dichloro-propane ainsi obtenu est une substance cristallisée.

   La forme racémique de cette substance fond à 136-137 C (cap.), tandis que les isomères optiquement actifs (D et L) fondent à 151,5-l52,5 C (Maq.). A une concentration de 6 % dans l'acétate d'éthyle, l'isomère optique D possède un pou voir rotatoire [a] D = -9 18', et l'isomère optique L un pouvoir rotatoire [a] D + 10 .

   SOUS-REVENDICATIONS l.. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on utilise comme corps de dé- part. l'isomère géométrique thréo de la 2-di- chlorométhyl.-4 -(p-nitrophényl)- hydroxymé- thyl-oxazoline-2, et en ce que l'on effectue la réaction en utilisant comme agent de chlo ration l'acide chlorhydrique anhydre dans un solvant, anhydre. 2. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température voisine de 1000 C.

   3. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un tube scellé. 4. Procédé selon la revendication et. la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise le dioxane anhydre comme solvant. 5. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on utilise comme corps de départ l'isomère géométrique allo de la 2-di- chlorométhyl-4-(p-nitrophényl) -hydroxymé- thyl-oxa.zoline-2, et en ce que l'on effectue la réaction en utilisant comme agent, de chlora tion le chlorure de thionyle à température élevée.