Procédé de préparation d'un amino-propanediol. La présente invention a pour but de per fectionner un procédé connu de préparation de DL-érythro-2-o-carboxybenzamid'o-1-p-nit.ro- phényl-propanediol-1,3. Ce dernier est un pro duit intermédiaire pour la fabrication du chloramphénicol.
Ce procédé connu comprend la condensa tion de la. p-nitrobenzaldéhyde avec de l'a- phthalimidoacétaldéhyde en présence d'un agent de condensation basique, pour obtenir un produit de réaction ayant un point de fusion entre 145 et 185 , et dont on pense qu'il est un produit d'addition du type aldol:
EMI0001.0010
la réduction de ce produit de condensation clans des conditions excluant la réduction du groupe nitro, pour former le 2-phthalimido- 1-p-nitrophényl-propanediol-1,3, et l'hydrolyse de ce produit de réduction dans des condi tions alcalines, pour former le DL-érythro-2-o- carbo.Vbenzamido -1- p-nitrophényl-propane- 1,3.
Ledit agent de condensation basique peut être une amine tertiaire forte, telle que la triéthylamine ou un alcali caustique, comme la soude caustique, la potasse caustique ou l'hydroxyde de lithium, et la réduction du produit de condensation en 2-phthalimido-1-p- nitrophény 1-propanediol-1,3 peut être effectuée soit par la méthode de Meerwein qui utilise un alcoolate d'aluminium oxydable comme l'isopropylate d'aluminium, soit à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin, tel que le boro- hydrure de potassium.
Des recherches et expériences effectuées pour trouver les conditions optimums pour l'exécution de ce procédé avaient conduit. à la conclusion que le produit de condensation aldolique doit être isolé du milieu de réaction dans lequel il a été formé avant de le réduire en 2-phthalimido-1-p-nitrophényl-propanediol- 1,3.
On a maintenant trouvé de faon inatten due que lesdits stades de condensation et de réduction peuvent être simplifiés et qu'en même temps on peut obtenir un rendement notablement amélioré, si l'on remplit certaines conditions exposées ci-après.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de DL-érythro-2-o- carboxybenzamido -1- p-nitrophényl-propane- diol-1,3, caractérisé en ce qu'on condense de la p-nitrobenzaldéhyde avec de l'a-phthal- imidoacétaldéhyde en présence d'un agent de condensation basique, et dans un solvant du type éther-oxyde cyclique, en ce qu'on réduit le produit de condensation in situ, par addi tion au mélange réactionnel de condensation d'un borohydrure de métal alcalin et de mé thanol comme promoteur de réduction,
en ce qu'on hydrolyse le produit. de cette réduction dans des conditions alcalines et en ce qu'on acidifie le produit de l'hydrolyse.
Pour que la condensation aldolique et la réduction subséquente puissent être effectuées successivement en une phase unique, il est essentiel que le milieu de condensation soit un solvant du type éther-oxyde cyclique, car bien des solvants, comme l'acétone et la pyridine, qui sont tout à fait. satisfaisants pour une condensation aldolique dans un pro cédé à deux phases comprenant. l'isolement de l'aldol intermédiaire, ne conviennent pas pour une opération en une seule phase, du fait que leur présence empêche une réduction satisfaisante de l'aldol.
Il est.de même essen tiel que, après formation in situ de l'aldol, du méthanol soit ajouté au milieu de réaction comme promoteur de réduction, la quantité de ce dernier dépendant des conditions parti culières dans lesquelles on fait. la réaction, ainsi que cela est exposé dans les exemples dé crits ci-après.
En exécutant le procédé selon la présente invention, il est. préférable d'effectuer la con densation aldolique en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que l'éthylate de potas sium, comme agent de condensation, et dans un milieu de réaction anhydre sous forme d'un éther-oxyde cyclique, tel que le dioxane, le tétrahydrofurane ou le glyeol-formal, conte- nant moins de 0,1 à 0,
3 % en poids d'eau.
On préfère, pour obtenir les meilleurs ré sultats, ajouter le méthanol sous forme de méthanol contenant une faible proportion d'eau, par exemple de 0,5 à 2,5 % en poids. et une faible quantité de soude caustique, par exemple la quantité voulue pour donner une normalité d'environ<B>0,01.5.</B> Comme agent. ré ducteur, on préfère employer du borohydrure de potassium cristallisé.
Le procédé selon l'invention est. illustré par les exemples suivants Exemplel: On dissout 113,4 g d'a-phthalimidoacét- aldéhyde et 45,4 g de p-nitrobenzaldéhyde dans 300 cm3 de dioxane anhydre. La solution formée est refroidie à 0 C, et on y ajoute 6 cmS de soude caustique 4N. Il se produit une vive réaction, et la température s'élève jusqu'à environ 10 C, malgré le refroidisse ment extérieur.
On laisse alors reposer au froid le produit. pendant ? heures; la. masse cristallise. Elle est reprise dans 600 em3 de méthanol technique, et, à la suspension à + 5 C, on ajoute 10 #g de borohydrure de potassium. La suspension est agitée et on laisse la température s'élever jusqu'à la tem pérature ambiante. On ajoute encore 8 g de borohy drue e à environ<B>1,50</B> C, et l'on obtient une solution limpide brun jaunâtre.
Cette solution est additionnée de 900 em3 d'eau, puis de 150 em- de soude caustique 4N, tout en refroidissant le mélange pour maintenir sa température à. environ 20 C. On acidifie alors le produit avec 600 em3 d'acide sulfurique sur quoi le 2-o-car-boxybenzanrido-l.-p- nitrophényl-propanediol-1,3 cristallise. Il est séparé par filtration, lavé et. séché.
On obtient ainsi<B>57,7</B> - du diol, ayant un point de fusion (cap.) de<B>1.670</B> C.
Dans un essai comparatif, non conforme à l'invention, le produit de condensation in termédiaire a été isolé, et par réduction et hydrolyse, il n'a donné que 42,8 g du produit final.
Exemple ?: On dissout, dans 50 cm-' de dioxane an hydre 18,9 g d'a-phthalimidoacétaldéhyde et 15,1 - de p-nitrobenzaldéhyde. Le mélange est refroidi à environ 0 C, et on l'additionne de 6m- de soude caustique 4.'-'Ç. La réaction de condensation s'effectue avec élévation de la température à environ 10 C. On refroidit le produit. à -2 C et ajoute d'abord 5 g de borohydrure de potassium, puis 3 em3 de mé thanol technique.
La réduction est accompa gnée d'une élévation de la température à en viron 10 C; on ajoute 100 em3 de soude caus tique \' N, agite le mélange à 15 C, puis aei- difie avec de l'acide sulfurique dilué. Le pro duit qui précipite alors est séparé par filtra tion, lavé et séché.
On obtient. ainsi au total 14,6 g de 2-o-earboxyberrzamido-1-p-nitrophé- nyl-pr opanediol-1,3. Exemple, <I>3:</I> On dissout 5,67 g d'a-phthalimidoacétaldé- hy de et 2,27 g de p-nitrobenzaldéhy de dans 7.5 cm3 de tétrahy drofurane anhydre.
La solu tion ainsi obtenue est refroidie à 0 C, et on l'additionne de 0,2 cm3 d'une solution alcoo- lique contenant 18 % d'éthylate de potasse. Malgré un refroidissement extérieur, la tem pérature monte à 9 C. On laisse reposer le mélange à une température inférieure à 5 C.
pendant 2 heures, et l'on ajoute alors 0,5g de borohydrure de potassium, en petites portions, 30 cm3 de méthanol technique contenant 1% (v,-'V) d'eau et 0,064 % de soude caustique, tout en maintenant la température au-dessous de 5 C.
La température du mélange monte à .ï-10 C, et l'on ajoute encore 0,4 g de boro- hydrure de potassium. On laisse .ensuite la température s'élever jusqu'à la température ambiante (20 C). Puis le mélange est. refroidi et l'on ajoute 45 cm3 d'eau, et. ensuite 15 cm3 de soude caustique 4N. Le mélange est. alors acidifié en lui ajoutant petit. à petit un total de 25 em3 d'acide sulfurique 4N, tout. en maintenant la température à environ 10 C.
On agite le mélange pendant une heure, et sépare par filtration le produit, soit le 2-o carboxybenzamido -1 - p - nitrophény 1-propane- diol-1,3. Celui-ci est lavé à l'eau, puis à l'al- eool, et séché. On obtient ainsi \3,95 g d'un produit à point de fusion de 171-173 C.
En remplaeant dans cet exemple le tétra- liydrofurane par les solvants indiqués ci- après, on obtient les quantités de produit final suivantes:
EMI0003.0054
Solvant <SEP> Quantité <SEP> obtenue
<tb> du <SEP> produit <SEP> final
<tb> Cxlycol-formal <SEP> 2,72 <SEP> g; <SEP> P. <SEP> F. <SEP> =168-169 <SEP> C
<tb> Tétrahy <SEP> dropyrane <SEP> 1,43 <SEP> g; <SEP> P. <SEP> F. <SEP> =172-174 <SEP> C