BE524378A - - Google Patents

Description

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   LES LABORATOIRES FRANCAIS DE CHIMIOTHERAPIE, résidant à PARIS. 



  NOUVELLE ISONICOTOYL HYDRAZONE ET SON PROCEDE DE PREPARATION. 



   La présente invention est relative à une nouvelle isonicotoyl hydrazone, à savoir l'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfoni- que de formule 
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 et à son procédé de préparation. 



   On sait que l'isonicotoyl hydrazide possède une activité bacté- riostatique élevée sur les cultures du Mycobacterium tuberculosis et mani- feste une   action¯curative   sur l'infection tuberculeuse expérimentale des a-   nimaux.   



   De nombreuses isonicotoyl hydrazones possédant le groupement : 
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 présentent également une activité du même ordre sans qu'on ait pu jusqu'à 

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 présent déterminer si celle-ci n'est pas simplement due à la libération de l'hydrazide lui-même au cours d'un processus hydrolytique survenant, soit dans le milieu de culture, soit dans l'organisme animal lui-même. 



   Les demandeurs ont mis en évidence le rôle important joué par l'al- déhyde à partir duquel est formée l'hydrazone en ce qui concerne l'activité de ce dernier produit et notamment sa toxicité. 



   Tous les composés connus de la famille sus-décri te sont en effet assez toxiques et ne peuvent, de ce fait, être utilisés aux doses qui se- raient souhaitables pour leur prescription thérapeutique. 



   Il a été découvert selon l'invention que l'isonicotoyl hydrazone formée à partir du benzaldéhyde métasulfoné présentait des propriétés remar- quables quant à son activité et sa non-toxicité, propriétés qu'on ne retrou- ve pas chez les corps de même famille. 



   Les demandeurs ont en effet préparé et expérimenté un grand nom- bre d'hydrazones de formule générale : 
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 dans lesquelles les groupements R et R' étaient choisis dans le but de mo- difier les propriétés pharmacologiques des corps grâce aux groupements fonc- tionnels qu'ils portaient eux-mêmes. 



   L'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique s'est révélé être supérieur à tous ces corps et même à ses isomères et homologues directs. 



   C'est ainsi que si l'on remplace le benzaldéhyde métasulfoné par un isomère dans lequel le groupe sulfonique occupe une autre position par rapport à la fonction aldéhyde, l'hydrazone obtenue présente des propriétés moins favorables que celles de l'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone   métasulfonique,   dont l'activité chimiothérapique est la plus élevée des composés décrits jusqu'à ce jour contre l'infection tuberculeuse expérimen- tale. 



   Alors que le sel de soude de cet acide est toléré pendant 15 jours d'une façon parfaite à la dose journalière de 50 mg. par souris de 20 gr., soit 2,6 gr. par kilo per os et à la dose de 1 gr. par kilo en injection in- traveineuse rapide, il montre une activité suppressive totale vis-à-vis de l'infection expérimentale de ces mêmes animaux à la dose de 1/10 de mg. per os et par animal, durant 50 jours de traitement. Ces chiffres correspondent à un coefficient chimiothérapique ou rapport de la dose active à la dose to- lérée de 1/500, coefficient qui est le plus élevé qui ait été observé jus- qu'à ce jour. 



   Chez l'homme, l'administration de ce corps à la dose journalière de plusieurs grammes est tolérée sans aucun symptôme secondaire. 



   L'invention a donc pour objets, à titre de produits industriels nouveaux, l'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique et ses sels. 



   Cet acide est un corps   microcristallin,   blanc jaunâtre, très peu soluble dans l'eau, sans point de fusion défini, se dissolvant aisément dans les solutions basiques en donnant des sels neutres bien cristallisés, modé- rément solubles dans l'eau et généralement insolubles dans l'alcool. 

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   En raison des fonctions acide et basique qu'il contient, l'acide hydrazone est de réaction faiblement acide et l'acide acétique en excès le déplace de ses sels. Comme l'acide sulfanilique, il est pratiquement   insolu-   ble dans les acides minéraux dilués. 



   Presque blanc au moment de sa précipitation par les acides, il jaunit faiblement par contact prolongé avec l'air. 



   Ses sels alcalins sont par contre inaltérables et supportent la stérilisation. 



   Le sel de soude cristallise en fines aiguilles blanches, coton- neuses, renfermant trois molécules d'eau de cristallisation, solubles à 1 gr. dans 33 ce. d'eau à 18 , extrêmement solubles à chaud. 



   Le sel d'ammonium cristallise en aiguilles blanches, solubles dans 
11 parties d'eau à 18 ; le sel de lithium se dissout dans 10 parties d'eau froide. 



   Le sel de diéthylaminoéthanol, par suite de son extrême solubili- té, convient particulièrement pour l'administration parentérale. 



   L'invention a également pour objet un procédé de préparation de l'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique et de ses sels, consistant à condenser l'isonicotoyl hydrazide avec l'acide benzaldéhyde métasulfonique, et à salifier éventuellement le groupe sulfonique du produit obtenu. 



   La condensation..est effectuée en milieu aqueux, neutre ou acide. 



   On peut également préparer au préalable l'acide benzaldéhyde méta- sulfonique par sulfonation du benzaldéhyde et ajouter directement l'isonico- toyl hydrazide au milieu réactionnel dilué pour diminuer son acidité. 



   Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans la limiter. 



  EXEMPLE 1 - 
Dans un ballon de 3 litres, muni d'un agitateur et d'un   thermomè-   tre, on place 1 kg. d'oléum à 35% de SO3. En agitant bien, on introduit, sans refroidir et goutte à goutte, 212 gr. (2 mol. ) de benzaldéhyde frai- chement distillée. A la fin de la réaction, la température est d'environ 60-65 . 



   La masse réactionnelle est alors chauffée, pendant 10 minutes, au bain-marie bouillant. 



   Après refroidissement, on verse lentement la masse dans un réci- pient contenant 3 kg. de glace pilée. 



   La petite quantité de benzaldéhyde n'ayant pas réagi est éliminée par distillation de la solution aqueuse (environ 400 ce de distillât). 



   La solution refroidie est diluée avec son volume d'eau, (vol. fi- nal : 8 litres), ce qui correspond à une solution acide trois fois normale. 



  A cette solution, on ajoute 200 gr. d'isonicotoyl hydrazide préalablement dissous dans un litre d'eau tiède. 



   L'hydrazone se sépare immédiatement, on la filtre, la lave abon- damment à l'eau jusqu'à élimination complète de l'acide sulfurique, puis une dernière fois avec 500 ce d'alcool à 90 . 



   Le produit séché au bain-marie représente un rendement pratique- ment théorique par rapport à   1 'hydrazide   employé. 



  EXEMPLE 2 - 
Pour préparer le sel de sodium, on traite une molécule d'acide hydrazone, soit 305 gr., par un litre d'eau + 500 ce de soude 2N. On chauffe 

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 jusqu'à dissolution et laisse le sel cristalliser par 24 heures de séjour à la glacière. Le sel est filtré, lavé avec 400 ce d'alcool absolu et séché à l'air. On obtient ainsi 315 gr. du sel de soude blanc neige, cristallisé avec 3 molécules d'eau. 



   A partir des eaux mères, on récupère une petite quantité d'acide hydrazone par acidification. 



   On peut opérer de la même manière pour obtenir les autres sels de l'acide. 



   Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits qui n'ont été cités qu'à titre d'exemples. 



   REVENDICATIONS. 



   1. L'acide benzylidène isonicotoyl hydrazone métasulfonique de   f ormule :    
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 et ses sels, à titre de produits industriels nouveaux.

Claims (1)

1. 2. Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, consistant à condenser l'isonicotoyl hydrazide avec l'acide benzaldéhyde métasulfonique et à salifier éventuellement le groupe sulfonique du produit obtenu.

   3. Procédé suivant la revendication précédente, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en milieu aqueux, neutre ou acide.

   4. Produits industriels nouveaux et procédé de fabrication tels que décrits ci-avant.