CH315461A - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Steroidverhindungen       Die Erfindung bezieht sieh auf die Her  stellung von     Steroidverbindungen    und ist da  durch gekennzeichnet,     d'ass        11a-Oxy-pr        ogesteron     mit einem     Acylierungsmittel    in ein     11a-Acy        l-          oxy-progesteron        übergeführt    wird.  



  Die so dargestellten Verbindungen haben       pharmakologische    Wirkung und sind für die       Synthese    anderer 11     a-oxydierter    Steroide wie       Cortison        von.    Bedeutung.  



       11a-Oxy-progesteron    kann durch Einwir  kung von     Mucorales        fungi    auf Progesteron  erhalten werden.  



  Unter den auf diese Weise     darstellbaren     Verbindungen sind für pharmazeutische     Zweeke     vor allem diejenigen von Bedeutung, bei     wel-          ehen    die     Acyloxygruppe    ein bis acht Kohlen  stoffatome     besitzt.     



  Als     Veresterungsmittel    kann ein     Carbon-          säLireanhydrid    dienen. Wird     EssigsKure-          anhy        drid    verwendet, so kann es vorteilhaft  sein, die     Veresterung    in Gegenwart von     Pyri-          din    durchzuführen. Es ist. aber auch möglich,  das     Ausgangssteroid    mit. freier Ameisensäure       umzusetzen.    Auch Säurechloride können als       Acylierungsmittel        verwendet    werden.  



  Die folgenden Beispiele dienen     zur    Erläu  terung des Verfahrens gemäss der     Erfindung.       <I>Beispiel 1</I>  20,0 g     Edamin,    enzymatischer     Laktalbumin-          auszug        (Edamine        enzymatie        digest    of     lact-          albumin),    3,0 g     Cornsteepfeststoffe    und 50,0     g       technische Dextrose werden mit Leitungswas  ser auf 1 Liter verdünnt und auf einen     pn-          Wert    von 4,3-4,5 eingestellt.

   12 Liter dieses  so erzeugten     sterilisierten    Mediums werden mit       R-4-Gattung        R.hizopus        nigricans    minus     (Ame-          r        ikanischen        Kulturtypen-Kollektion    Nr.

   62 27b)  beimpft und 24 Stunden bei     einer    Temperatur  von 28      inkubiert,    wobei Belüftung     und    Rüh  rung so eingestellt werden, dass die Sauerstoff  aufnahme,     entsprechend    der Methode von  Cooper,     Fernstrom    und     Miller        (Ind.    Eng:       Chem.    36, 504 [1944])     bestimmt,    stündlich  6,3 bis 7     Minimole    pro Liter     Na#,S03    beträgt.

    Diesem, eine 24 Stunden gewachsene Kultur  von R-4 enthaltenden Medium werden 6,0     g          Progesteron    in 150     cm-3    Aceton     zugesetzt    und  so eine Suspension des     Steroids    in der Kultur       hergestellt.    Nach neuerlichem     24-Stunden-          Wachstum    unter den gleichen     Temperatur-          und    Belüftungsbedingungen werden Würze  und     1Hycel    extrahiert und- konzentriert.

   Das       Iiyeel    wird     abfiltriert    zweimal mit. einer       Azetonmenge    gewaschen, die dem Volumen des       lTz=cels    ungefähr     entsprieht    und zweimal mit  etwa dem gleichen Volumen     Methylenchlorid     extrahiert. Die Lösungen mit den     Azeton-    und       Methylenchloridextrakten    werden zum Würze  filtrat zugesetzt.

   Die vermengten     Extrakte     werden mit     Methylenchlorid        extrahiert,    und  zwar zuerst zweimal mit dem halben und dann  noch     zweimal    mit einem Viertel des     Lösungs-          mittelvolumens.    Die     vereinigten    Methylenchlo-           ridextrakte    werden zweimal mit je     1;1o    Volumen       2%iger,        wässriger        Natriumbikarbonatlösung     und dann zweimal mit. je<B>1110</B> Volumen Wasser  gewaschen.

   Nach dem Trocknen des     Methylen-          chlorids    mit etwa. 3,0-5,0     g    wasserfreiem       Na2S04    pro Liter und nach dem Filtrieren,  wird das Lösungsmittel durch Destillation ent  fernt. Der Rückstand wird in möglichst wenig       3.Tethylenchlorid    gelöst, filtriert und die Lö  sung dann in Luft oder am Wasserbad abge  dampft. Die erhaltenen rohen Kristalle werden  getrocknet. und     zier-    oder fünfmal mit je 5     cm'-          Äther    je Gramm Rohkristalle gewaschen. Man  erhält 5,072 g Kristalle mit einem     Sehmelz-          punkt    von l65-168  C.

   Nach     Rekristallisa-          tion    von 400 mg dieser Kristalle     aus    Metha  nol bekommt man 311 mg     lla-Oxy-progesteron     mit einem Schmelzpunkt von 166-168  C;       [a.]    D     -f-    180  (1,0127 g in     Chloroform)    ;       k242    46,72.  



  Analyse  Prozent berechnet für     C21H3003:     C 76,40;<B>1-1</B> 9,10  gefunden: C 76,77; H 8,92.  



  20 mg     lla-Oxv-progesteron    werden mit  0,6     cm3        Pyridin    und 0,6     eni3        Essigsäure-          anhydrid    vermengt.     und    16 Stunden bei Raum  temperatur     stehengelassen.    Dann werden 25 cm 3  Wasser zugefügt. Das Präparat wird nach  einer Stunde abgekühlt, um die Kristallisa  tion einzuleiten.

   Die gebildeten Kristalle wer  den mit Wasser gewaschen und     getroeknet.     Man erhält 16,1 mg     11a-Azet.oxy-progesteron     mit einem Schmelzpunkt von 175-177  C:  [a] D     -I-    227,8  (1 Gramm in Azeton) ;     k238    247.  Die     Infrarotanalyse        zeigte    das Fehlen der       liydroxylgruppe    und die Gegenwart einer  neuen     Aeetoxygruppe    an.  



       Analyse     Prozent.     berechnet.    für     Aeetoxyprogesteroii:     C 74,0;     1I    8,85  gefunden C 74,33; H 8,78.  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 5,0 g     11a-Oxy-progesteron     in 100     cms    87     0/eiger    Ameisensäure wird 90 Mi-    nuten lang auf 75  C erhitzt. Die Lösung wird  dann auf 25  C abgekühlt und mit 140     ein     Wasser versetzt,     tim    die Kristallisation anzu  regen.

   Nach Zusatz von weiteren 35     ein-    Was  ser wird die Mischung in einen     Kühlsehrank          gestellt.        Der        Ertrag        ist        3,29        g        (58%Ausbeutei     Kristalle mit. einem Schmelzpunkt von     15-1     bis 158  C.

   Die Mutterlauge wird mit Wasser  auf etwa 400     eins        verdünnt.    und 2 Tage bei  einer Temperatur von     4     C     stehengelassei);     man bekommt so zusätzlich 0,63g Kristalle       (11%        Ausbeute)        mit        einem        Sehmelzpunkt        von     152-155  C.

   Die beiden     Kristallmengen    wer  den vermischt und aus 39     cin3        3lethanol        re-          krista.llisiert;    man erhält Kristalle von     11a-          Foimyloxy-progesteron    mit einem     Sehmelz-          punkt    von 157-159  C;     [a123        +    177  (0,752  in 100     cm3    Chloroform).  



  <I>Beispiel 3</I>  1,0 g     11a=Oxy-progesteron    in 20     eml          87        %iger        Ameisensäure        wird    2     Stunden        lang     auf 75  C     erhitzt.    Nach Zusatz von 200 ein  Wasser fallen 0,92 g Kristalle mit einem  Schmelzpunkt von 152-154  C an.

       Naeli     zweimaligem     Umkristallisieren    aus je 40     em=3          45        %iger        Ameisensäure        erhält        man        0,64          (56%        Ausbeute)        lla-Formylox@--progesteron     mit einem Schmelzpunkt von 158,5 bis 161,5      C.     <I>Beispiel</I>  Eine Mischung von 6,70 g     11a-Oxy-proge-          steron,

      30     .eins        Propionsä.ureanhydrid    und  30     em3        Pyridin    wird verschlossen     18-\30    Stun  den bei     Raumtemperatur    stehengelassen.     DiF#     Lösung     wird    dann in 500     ein-    Eiswasser ge  gossen:

  , wobei eine farblose,     gummiartige,    bald  kristallin werdende Masse entsteht.     Naeh     Hydrolyse des überschüssigen     Propionsäure-          anhydrids    wird die     kristalline    Masse von     11a-          Propionyloxy-progesteron        gründlieh    mit Was  ser gewaschen, zuerst in Luft und dann in  einem     Vakuum-Troekenschrank    über     Kalzium-          ehlorid        getroeknet.    Man erhält 7,

  60 g     11a-          Propionyloxy-progesteron    mit einem Schmelz  punkt von 145,5-146  C (urkorrigiert)     un.-a     einer optischen Drehung von [a] D =     --    156       (1,253g in Chloroform). Die Ausbeute     be-          trägt        97,5        %i        der        Theorie.     



  Analyse  Prozent berechnet.     als        C21Hs104:     C 74,58; H 8,87  gefunden: C     74,8-1;    H 8,74  C 74,81; H 8,64.  <I>Beispiel 5</I>  0,5 g     11.a-Oxy-progesteron    werden in 6     em3     heissem Benzol gelöst und auf Raumtempera  tur abgekühlt. Dann werden 0,4     cm3    frisch  getrocknetes     -Lind        redestilliertes        Pyridin    und       0,.1        em3    frisch destilliertes     Benzoyleblorid    zu  gesetzt; die Mischung wird 20     Stunden    bei  Raumtemperatur stehengelassen.

   Dann wird  die     Reaktionsmisehung    mit 50     em3    Äther ver  dünnt, aufeinanderfolgend mit. Wasser.       100/9i-er        Natriumhydroxydlösung    und wieder  mit     Wasser    gewaschen, über     Na@SO4        getroek-          net    und das Lösungsmittel am Wasserbad ab  gedampft; die Endverdampfung wird durch  die Anwendung von Vakuum erleichtert.

   Der  Rückstand wird 15 Stunden     lang    mit 25     em3     Wasser unter     Rückfluss    erhitzt., abgekühlt, mit  Äther extrahiert, mit Wasser, 10     ohiger    Na  triumhy     dr        oxydlösung    und wieder mit Wasser       gewasehen,    d'     a.nn    getrocknet     und.    auf ein Volu  men von 10     cm3    eingeengt.

   Die     Kristalle    bil  den sieh während dieser     Abdampfung.    Nach  Abkühlung werden die Kristalle durch Filtra  tion     abuetrennt    und mit etwa 5     cm3        Hexan     gewaschen. Es werden 0,44 g     l.la-Ben7ox-,--          progesteron    mit einem. Schmelzpunkt von 179       bis    181  C (68 /o der Theorie) erhalten.

   Nach  Lösung in 20     ein-    Äther,     Einengen    am Wasser  bad auf 10     em3    und     Rekristallisation    erhält  man ein Produkt mit. einem Schmelzpunkt  von 181-183  C; [a] D = + 88      (l,686    g in  Chloroform).  



  Analyse:  Prozent. berechnet als     C-QsH3        10,x     C 77,38; 11 7,89  gefunden: C 77,50; H 7,88  C 77,64; H 8,01.    Das     11a-Oxy-progesteron    kann in die ent  sprechenden     Acyloxyderivate    durch verschie  dene     Acylierungsverfa.hren    übergeführt wer  den, z. B.     durch    Reaktion mit     -Keten,        Keteneu     oder einer Säure, einem     Säureanhydrid    oder       Säurehalogenid    in einem organischen     Lösungs-          mittel,    wie     Pyridin    oder dergleichen.

   Auf  diese Weise     erzeugte    Ester des     lla-Oxy-          progesteronskönnen    sein ein bis acht     CAtome     im Säureradikal enthaltende     Aeyloxyester    von       gesättigten    oder ungesättigten,     aliphatischen     oder     eyclo-aliphatischen,        Aryl-,        Alkaryl.-,          Aralkyl-,    Mono-,     Di-    oder     Polyearbonsäuren,     welche zum Beispiel folgende     Estergruppen     enthalten können:

       Formyloxy,        Acetoxy,        Pro-          pionyloxy,        Buty,        ryloxy,        Valeryloxy,        Hexanoyl-          oxy,        Heptanoyloxy,        Oetanoyloxy,        Benzoxy,          Pheny,        lacetoxy,        Toluoyloxy,        Naphthoy,          loxy,          Cyclopentanoyloxy,        Cyclopentylpropionyloxy,

            Aerylyloxy,        Cyclohexanoyloxy,    sowie die     Halb-          und        Diester    des     11a-Oxyprogesterons    mit       Malon-,        Malein-,        Bernstein-,    Glutar- und     Adi-          pinsäure    usw. Die     Acylgruppen    können auch  indifferente     Substituenten,    wie Mono- oder  Polyhalogen, Chlor, Brom,     Oxy,        Methoxy    und  dergleichen enthalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroid verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass lla-Oxy-progesteron mit einem Acylieriings- mittel in ein 11a-Acyloxy-progesteron über geführt wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein Acylierungs- mittel verwendet wird, dessen Acylgruppe höchstens acht Kohlenstoffatome enthält. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch. da durch gekennzeichnet, dass als Acylierungs- mittel ein Carbonsäureanhydrid verwendet. und das gebildete 11a-Acyloxy-progesterori abgetrennt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass 11a-Oxy-proge- steron mit Essigsäxireanhydrid in Gegenwart von Pyridin gemischt und, das gebildete 11a- Acetoxy-progesteron abgetrennt, wird. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet., d'ass 11a-Oxy-proge- steron mit Ameisensäure umgesetzt und das dabei gebildete 11a-Formyloxy-progesteron ab getrennt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet., dass 11a-Oxy-proge- steron mit Propionsäureanhydrid in.

   Gegen wart von Pyridin gemischt und das entspre- chende 11a-Propionyloxy-progesteron abge trennt wird. 6. Verfahren nach Patenta.nspz-tzch, da durch gekennzeichnet., dass 11a-Oxy-proge- steron mit Benzoylehlorid in Gegenwart von Pyridin gemischt. und das dabei gebildete 11a- Benzoxy-progesteron abgetrennt wird. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet., dass 11a-Oxy-proge- steron durch Aeylierung in das saure Succinat übergeführt wird.