Procédé de préparation de monohydrate de chlorhydrate de lignocaïne
L'invention se rapporte à la substance pour anesthésie locale connue sous le nom de li gnocaine , laquelle est la N-diéthylaminoacétyl-2,6-diméthyl-anilide, et répond à la formule
EMI1.1
Pour utiliser la lignocaine, il était d'usage de dissoudre la base libre dans une quantité calculée d'acide chlorhydrique pour produire une solution aqueuse de chlorhydrate de ligno caïne. La concentration et le pH de cette solution devaient être réglés avec soin.
Il y aurait donc un avantage réel si l'on pouvait disposer de chlorhydrate de lignocaïne sous une forme solide, que l'anesthésiste emploierait pour préparer une solution aqueuse par simple dissolution dans l'eau.
On a déjà fait des essais dans cette direction, mais ils n'ont pas donné de résultats satisfaisants. Ainsi, le chlorhydrate obtenu en concentrant une solution aqueuse de celui-ci est, sous forme d'une masse grumeleuse, difficile à manipuler et de composition douteuse.
Le chlorhydrate que l'on obtient comme précipitié solide en faisant passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution de la base libre dans un solvant organique dans lequel le chlorhydrate est insoluble ou peu soluble, est si hygroscopique qu'il est nécessaire de l'empaqueter dans des récipients imperméables à l'air pour son emmagasinage ou son transport.
Nous avons maintenant trouvé que le chlorhydrate de lignocaine peut être mis sous forme d'un monohydrate et que ce monohydrate est une substance stable, non hygroscopique, qui peut être produite sous forme de particules séparées.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de monohydrate de chlorhydrate de lignocaine, selon lequel on combine du chlorhydrate de lignocaine avec la quantité d'eau nécessaire pour former le monohydrate et on amène ce dernier à la forme de particules séparées.
Ce procédé peut être exécuté de diverses manières. Selon un mode d'exécution, le monohydrate est amené à se séparer en particules distinctes d'une solution du chlorhydrate dans un milieu solvant contenant une proportion limitée d'eau, suffisante pour former le monohydrate et en présence d'un liquide organique miscible avec l'eau et dans lequel le monohydrate est insoluble ou peu soluble.
Cette manière de mettre en oeuvre l'invention peut être avantageusement exécutée en faisant précipiter le monohydrate d'une solution aqueuse de chlorhydrate de lignocaine de concentration convenable en mélangeant cette solution avec ledit liquide organique miscible à l'eau. Une autre manière de produire la séparation du monohydrate en particules distinctes d'une solution en présence d'un liquide organique miscible avec l'eau consiste à faire cristalliser le monohydrate à partir d'une solution du chlorhydrate dans un milieu solvant formé d'un mélange d'eau avec le liquide miscible avec l'eau. Cette cristallisation peut être provoquée, par exemple, en refroidissant une solution du chlorhydrate dans ce mélange solvant.
Pour ces deux manières d'opérer, il doit y avoir une proportion adéquate du liquide solvant miscible à l'eau par rapport à la quantité d'eau, pour que le monohydrate se sépare de la solution.
Comme exemples de liquides organiques miscibles avec l'eau, dans lesquels le monohydrate est insoluble ou peu soluble, on peut citer l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone et le dioxane.
Par l'expression une proportion limitée d'eau , on entend une quantité d'eau qui comprend, comme limite inférieure, la proportion voulue pour la formation du monohydrate, et comme limite supérieure, une proportion n'excédant pas celle au delà de laquelle il resterait en solution un pourcentage trop grand du chlorhydrate. Cette limite supérieure dépend donc principalement de considérations d'économie. Pour obtenir un rendement satisfaisant de monohydrate solide, il est généralement avantageux de ne pas beaucoup dépasser la quantité d'eau théoriquement nécessaire pour former le monohydrate.
Ainsi, par exemple, pour précipiter le monohydrate d'une solution aqueuse du chlorhydrate par addition d'acétone, la proportion d'eau en excès sur la quantité théorique peut s'élever jusqu'à environ 5 moles par mole de chlorhydrate, ou même jus qu'à environ 20 moles si la température est suffisamment basse, par exemple d'environ 30 C. I1 y a aussi pour l'acétone une proportion optimum qui assure un rendement maximum en précipité, au-dessous et au-dessus de laquelle le rendement est moindre.
Une solution aqueuse du chlorhydrate, de laquelle le monohydrate doit être précipité comme décrit ci-dessus, peut être commodément préparée en traitant la base libre dans de l'eau avec de l'acide chlorhydrique; il est alors avantageux d'employer une proportion d'acide un peu inférieure à celle nécessaire pour convertir toute la base en chlorhydrate.
Si la solution ainsi obtenue contient un excès d'eau (c'est-à-dire une quantité d'eau en excès par rapport à celle requise pour former le monohydrate) plus grand que ce n'est désirable, cet excès peut être diminué en enlevant de l'eau de la solution par évaporation ou par distillation azéotropique avec un liquide organique convenable, tel que, par exemple, le benzène;
Pour préparer une solution du monohydrate dans un mélange d'eau et du liquide organique miscible à l'eau, solution à partir de laquelle le monohydrate doit cristalliser comme décrit précédemment, on peut faire passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange de la base libre avec l'eau et le liquide miscible à l'eau, de façon à mettre la base en solution sous forme de chlorhydrate.
Dans les manières d'opérer ci-dessus décrites, il est désirable, pour des raisons d'économie, de récupérer la base dissoute et le solvant miscible à l'eau des liqueurs-mères résultant de la précipitation ou de la cristallisation du monohydrate du chlorhydrate. Ceci peut être effectué en éliminant le solvant, par exemple l'acétone, par une distillation et en récupérant ensuite la lignocaine du sirop résiduaire contenant du chlorhydrate. Cette récupération peut être faite par traitement avec une solution d'hydroxyde d'ammonium. Le résidu peut aussi être employé pour une nouvelle opération de préparation du monohydrate du chlorhydrate.
Une autre manière d'exécuter le procédé selon l'invention consiste à convertir du chlorhydrate de lignocaine anhydre ou contenant moins d'une proportion moléculaire d'eau en son monohydrate en le mettant en contact avec de la vapeur d'eau jusqu'à ce qu'il ait absorbé la quantité d'eau nécessaire pour former le monohydrate, et en amenant ce dernier sous forme de particules séparées par dissolution dans un solvant et séparation de cette solution.
Pour former de cette façon le monohydrate, on peut traiter le chlorhydrate avec un gaz contenant de la vapeur d'eau, tel que de l'air humide, en prenant soin que le gaz puisse avoir accès dans toute la masse du chlorhydrate. A ces fins, il est généralement nécessaire de désintégrer la matière collante et grumeleuse initialement formée ou d'agiter le chlorhydrate pendant l'hydratation pour éviter la formation d'une telle matière. I1 est avantageux d'employer de l'air contenant une humidité atmosphérique normale car, alors, l'absorption de l'eau n'a pas lieu au delà de la phase monohydrate, de sorte qu'il n'est pas nécessaire de prendre des mesures spéciales, telles qu'un arrêt de l'hydratation quand la quantité appropriée d'eau a été absorbée, pour éviter une hydratation excessive.
I1 est donné ci-après des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1
On a dissous 138 g de lignocaine (fondant à 67 - 680 C) dans 54 cc d'acide chlorhydrique concentré à environ 33 o/o en poids, et on a ajouté 660 cc d'acétone. Le mélange a été agité à 25 - 300 C pendant 11/2 heure pour compléter la précipitation du monohydrate de chlorhydrate de lignocaine, qui s'est séparé sous forme de grains cristallins. Le monohydrate a été filtré. On a obtenu ainsi 110 g du monohydrate, fondant à 77 - 780 C. La liqueur-mère a été traitée pour récupérer l'acétone et la lignocaine.
En employant 59,5 cc d'acide chlorhydrique d'une concentration de 30 O/o en poids, au lieu de la quantité et de la concentration d'acide chlorhydrique ci-dessus mentionnées, on obtient sensiblement la même quantité de monohydrate, en effectuant la précipitation à 170 C; on obtient aussi approximativement le même rendement à 100 C si l'on emploie 71,3 cc d'acide chlorhydrique à 25 o/o en poids.
Si, dans la manière d'opérer décrite au premier paragraphe de cet exemple, on emploie deux fois le volume d'acétone indiqué (1320 cc), on obtient approximativement le même rendement en monohydrate en effectuant la précipitation à 170 C; avec trois fois le volume d'acétone (1980 cc), le même rendement est obtenu à 150 C.
Exemple 2
Une solution de 20 g de lignocaine dans la quantité d'acide chlorhydrique 2N, nécessaire pour former le chlorhydrate, a été déshydratée en la soumettant à une distillation azéotropique avec du benzène, jusqu'à ce qu'il ne s'échappe plus d'eau. Le chlorhydrate de lignocaine résultant a été dissous à environ 600 C dans un mélange de 70 cc de méthyl-éthyl-cétone et 1,2 cc d'eau. Cette dernière quantité d'eau avec la faible quantité déjà présente dans le chlorhydrate formait un peu plus d'une proportion moléculaire par proportion moléculaire du chlorhydrate (calculé comme anhydre). On a laissé refroidir la solution chaude jusqu'au lendemain à la température ordinaire, et le monohydrate en cristaux ainsi formé a été séparé par filtration. On a obtenu ainsi 22,5 g de monohydrate de chlorhydrate de lignocaine, fondant à 77780 C.
La liqueur-mère a été traitée pour récupérer la méthyl-éthyl-cétone et la lignocaine.
En augmentant la quantité totale d'eau jusqu'à une proportion de 3 moles par mole de chlorhydrate, par adjonction de 4,5 cc d'eau, au lieu de 1, 2 cc, on obtient le même rendement en monohydrate en refroidissant la solution chaude à une température plus basse, de l'ordre de 30 C.
Exemple 3:
5 g de chlorhydrate de lignocaine, que l'on avait déshydraté comme décrit à l'exemple 2 ont été exposés à 200 C à de l'air ayant une humidité relative de 50 o/o à cette température.
Au bout de deux heures, la matière est devenue visqueuse puis s'est durcie en une masse grumeleuse. Cette masse a été moulue en une fine poudre puis exposée à l'air dans les mêmes conditions pendant encore 24 heures, pendant lesquelles. il ne s'est plus formé de morceaux.
La matière hydratée a alors été dissoute dans 18 cc de méthyl-éthyl-cétone à 600 C, puis la solution a été refroidie à la température ordinaire. I1 a cristallisé 4 g de monohydrate de chlorhydrate de lignocaine. Vu la tendance à la formation de grands cristaux, la solution peut être agitée pendant le refroidissement si l'on désire obtenir des cristaux de plus faibles dimensions.
On remarquera que, comme indiqué à l'exemple 1, le point de fusion du monohydrate du chlorhydrate de lignocaine est d'environ 100 C plus élevé que celui de la base lignocaine. Ceci constitue encore un avantage du monohydrate.