CH337503A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel    R-5O2-NH-CO-NH-R1,    worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und   R1    einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylguanidine der Formeln bzw.
EMI1.1     
 hydrolysiert. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.

   Die aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Sulfonylguanidine können beispielsweise durch Umsetzung entsprechender Sulfonylcyanamide mit Aminen oder durch Umsetzung entsprechender Sulfochloride mit aliphatisch oder cycloaliphatisch substituierten Guanidinen hergestellt werden.



   R kann beispielsweise für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und Cycloalkylalkylreste, wie Hexahydrobenzyl, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



     Rt    kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen: Athyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



   Als an die Sulfonylgruppe gebundene Reste kommen beispielsweise in Frage: Alkylreste: Propyl-, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l)-, Pentyl (2)-, Pentyl-(3)-,   3-Methyl-butyl-(1)-,    2-Methylbutyl-(l)-, Hexyl-(l)-, Hexyl-(2)-, 4-Methyl-pentyl (2)-,   2-Athyl-butyl-(l)-,    Heptyl-(l)-, Heptyl-(2)-, Heptyl-(4)-,   2,4-Dimethyl-pentyl-(1)-,    2,4-Dimethylpentyl-(3)-, Octyl-(l)- und Octyl-(2)-; Cycloalkylreste: Cyclohexyl- und Cycloheptyl-; Cycloalkyl-alkylreste: Cyclohexylmethyl- und Cyclohexyläthyl-.



   Die an das Stickstoffatom gebundenen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters sollen vorzugsweise zwei bis sechs Kohlenstoffatome enthalten.



  Es können jedoch auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen. Im einzelnen seien folgende Reste erwähnt: Alkylreste: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-,   3 -Methyl-butyl-( 1)-,    2-Me  thyl-butyl-(l)-,      2,2-Dimethyl-propyl-(1)-,    3-Methylbutyl-(2)-, Hexylreste, wie Hexyl-(l)-, und 2-Methylpentyl-(l)-, Heptylreste, wie Heptyl-(l)-, Heptyl-(4)-, Octylreste, wie   Octyl-(l);    Alkenylreste: Allyl- und Crotyl-; Cycloalkylreste: Cyclohexyl- und Cyclopentyl-;   Cycloalkylalkylreste:    Cyclohexylmethyl- und Cyclohexyläthyl-.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe zu verwendenden Sulfonylguani  dine können in üblicher Weise dargestellt werden.



  Beispielsweise erhält man das N-Cyclohexansulfonyl N'-isobutyl-guanidin durch Umsetzung von   Isobutyl-    guanidin mit Cyclohexansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Alkali; Isobutylguanidin kann beispielsweise durch Umsetzung von Cyanamid mit Isobutylaminhydrochlorid erhalten werden.



   Die Hydrolyse der Sulfonylguanidine wird vorteilhaft durch langsames Erhitzen mit Alkalihydroxyden vorgenommen, wobei in wässriger Lösung gearbeitet wird.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den im Verlauf der Reaktion entstehenden Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteilen Wasser aufgenommen und (nach Filtration) durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.



   Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.



  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.



   Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der genannten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonatalkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa drei bis vier Stunden ein Maximum (etwa   30400/0    des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.



  Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 335651 enthalten.



   Beispiel    N-CyclohexnnsulfonyI-N"-isobut41-hnrns       N-Cyclohexansulfonyl-N' - isobutyl - guanidin    (Sp.



     118-1210)    wird dargestellt durch Umsetzung von Isobutylguanidin (erhalten aus Isobutylaminhydrochlorid und Cyanamid) mit Cyclohexansulfonsäurechlorid.



   2 g des N-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-guanidins werden mit 2 g Natronlauge und 8 ml Wasser drei Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser, filtriert etwas Ausgangsmaterial ab, säuert das Filtrat an, trennt die Fällung ab und nimmt sie in Ammoniak (1 : 20) auf.



  Ungelöste Anteile werden abfiltriert. Man säuert das Filtrat an, saugt ab und trocknet. Der erhaltene   N-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff    schmilzt bei   166-168".      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO.2-NH-CO-NH-R 1' worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und Rt einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der Formel bzw. EMI2.1 hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.