CH345648A - Procédé pour la préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine - Google Patents

Description

  Procédé     pour    la     préparation    de nouvelles     amines        dérivées    de la     phénothiazine       La présente invention a pour objet un     procédé     pour la     préparation    de nouvelles amines     racémiques     et     optiquement        actives,    dérivées de la     phénothiazine,     de     formule     
EMI0001.0013     
    Dans la formule     ci-dessus    et dans les formules  suivantes,

   Y     représente    un radical     alcoyle    ou     alcoyl-          oxy        comportant    au plus 4 atomes de carbone, Ri un  radical méthyle ou éthyle et     -N(R2)    un radical     di-          alcoylamino    dont les restes alcoyles comportent cha  cun de 2 à 8 atomes de     carbone,    ou un     radical        hété-          rocyclique,    tel que     pyrrolidino,        pipéridino    ou     mor-          pholino.     



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on fait réagir une     phénothiazine    de formule  
EMI0001.0032     
    avec un     aminohalogénoalcane    de formule  
EMI0001.0034     
    Z représentant un atome d'halogène.

   Lorsqu'on uti  lise un     aminohalogénoalcane    de formule     (IV),    il se  produit une     transposition    du type de celle     qui    a été  décrite par     Charpentier        [Comptes    rendus de l'Acadé  mie des, Sciences, 225, 306     (1947)].    On peut la met  tre en     évidence    par     comparaison    des produits obte  nus par les     différentes    méthodes du présent brevet       points    de fusion (séparément ou en mélange),

   pro  duits de dégradation à     l'acide        bromhydrique    (par  analogie     avec    Charpentier et     Coll.,    Comptes rendus  de     l'Académie    des Sciences, 232, 2232 (1951)),  spectres     infrarouges,        chromatogrammes.     



  La     réaction    peut être     effectuée    avec ou sans sol  vant, en     présence    ou non d'agent de     condensation     appartenant au groupe des métaux alcalins et de  leurs dérivés., par exemple,     hydroxydes,        hydrures,          amidures    ou     alcoolates,    et plus     particulièrement     hydroxyde ou     amidure    de     sodium.     



  Les amines obtenues au moyen du procédé selon  l'invention sont douées de     propriétés        pharmacody-          namiques    précieuses. Elles ont en     particulier    une       action    remarquable sur les spasmes,     rigidités    et con  tractures     d'origines    diverses.

   Cette     action    peut être  mise en évidence au     laboratoire        par        l'abolition    du       réflexe    chimique de la     grenouille        spinale        (Gautrelet,     Technique physiologique, p. 387, Masson     ed.,    Paris  (1932) ou par la     réduction    de la sommation algébri  que réflexe des extenseurs et des     fléchisseurs    ou  tonus de posture<I>chez</I> le     lapin.        (Gautrelet,        loc.        cit.     p. 315).

   A cet égard, un composé     particulièrement     actif est     l'éthyl-3-(diméthyl-amino-3'-butyl)-10-phé-          nothiazine.     



  Ces nouvelles amines possèdent également des  propriétés,     freinatrices        hypophysaires    très     int6ressan-          tes    que l'on peut mettre     en,    évidence, par exemple,      par l'action     antagoniste    sur la croissance des ovaires  du rat sous     l'influence    de     l'hormone        gonadotrope          (Burn.,        Biologische        Auswertungsmethode,    p.

   137,       Julius        Springer        ed.,        Berlin    1937). A     cet    égard, un  composé     particulièrement        actif    est, par exemple, la       méthyl-        3-(diméthylamino-3'-butyl)-10-phénothiazine.          Lesdites        amines    peuvent également trouver emploi  comme     potentialisateurs    des anesthésiques et des  analgésiques,     comme    antichoc,     antiémétiques,    séda  tifs,     hypothermisants,

          anti-inflammatoires    et     anti-          histaminiques.     



  Les bases répondant à la formule I peuvent  être     converties    en sels,     dérivés    ammonium quater  naire et     composés    d'addition avec les     halogéno-8     xanthines.     Comme        ces    produits sont destinés. à des  emplois thérapeutiques,     ils    ne doivent naturellement  pas     contenir    de groupements toxiques.

       Comme        exem-          plesi    de sels non toxiques, on peut     citer    les chlor  hydrates, phosphates, nitrates, sulfates,     maléates,          fumarates,        tartrates,        oxalates,    méthane     sulfonates,    et  éthane     disulfonates.    Comme exemples de dérivés       d'ammonium        quaternaire        thérapeutiquement    accepta  bles, on peut     citer    les     chloro-,        bromo-,

      et     iodom6thy-          lates,    les     chloro-,        bromo-    et     iodoéthylates,    les,     chloro-          et        bromobenzylates,    et les     chloro-    et     bromoallylates.     Enfin,     comme    exemples de sels     d'halogéno-8-xanthi-          nes,    on peut     citer    les     chlore-8-théophyllinates    et       bromo-8-théophyllinates.     



  Dans les exemples suivants, les     points    de     fusion     ont été     déterminés    au banc     Kofler    (K) ou au bloc       Maquenne    (M). Toutes les températures sont indi  quées en degrés     centigrades.     



  <I>Exemple 1</I>  A une solution bouillante de 15 g     d'éthyl-3-phé-          nothiazine    dans 150     cm3    de xylène, on ajoute 3,1 g       d'amidure    de     sodium,    puis on verse en 30     minutes     10,7 g de     diméthylamino-1-chloro-3-butane        [préparé     par     analogie    avec     Elderfield    et     coll.,    J. Am.     Chem.     Soc. 68, 1521, (1946)] dissous dans 15     cm3    de xy  lène et chauffe au     reflux    pendant 3 heures.

   Après  refroidissement, on ajoute 150     cm,3    d'eau et 14     cm3          d'acide    chlorhydrique (d = 1,19) et sépare la couche  aqueuse qu'on lave à     l'éther    puis traite par 20 cm'  de soude (d = 1,33).

   On extrait avec 3 fois 100     cms     d'éther, sèche les     solutions    éthérées réunies sur sul  fate; de     sodium    et évapore le     solvant.    Le résidu       pesant    22 g est     distillé    sous     vide    et l'on     recueille     13,15 g     d'éthyl-3-(diméthylamin.o-3'-butyl)-10-phéno-          thiazine        (Ebi    = 205     -215o).    Le chlorhydrate de     cette     base, obtenu par action d'éther chargé de gaz chlor  hydrique sur la base en solution dans l'acétone,

   fond  vers 135 -     138o    (K).  



  <I>Exemple 2</I>  En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir  de 21,3 g de     méthyl-3-phénothiazine,    210     em3    de  xylène, 4,7 g     d'amidure    de sodium et 16,3 g de     di-          méthylamino-l-chloro-3-butane,    on obtient 22,5 g de       méthyl-    3 -     (diméthylamino-3'-butyl)-10-phénothiazine            (Ebo,7    = 190 -200e). Par action d'éther     chargé    de  gaz chlorhydrique sur la base dissoute dans     l'acétone,     on obtient un chlorhydrate fondant vers 198 -     2001,     (K).  



  <I>Exemple 3:</I>  En     opérant        comme    à l'exemple 1,     mais    à     partir     de 21,3 g de     méthyl-3-phénothiazine,    210     cm3    de  xylène, 4,7 g     d'amidure    de sodium et 19,6 g de     di-          éthylamino-1-chloro-3-butane    [préparé selon     Elder-          field    et     coll.,    J. Am. Client.

   Soc. 68, 1521, (1946)],  on obtient 24,1 g de     méthyl-    3 -     (diéthylamino)-    3'     -          butyl)-10-phénothiazine        (Ebo,o    = 195 -     205,1)    dont le       chlorhydrate    fond vers     160o    (K).  



  <I>Exemple 4:</I>  En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir  de 22,9 g de     méthoxy-3-phénothiazine,    230     cm3    de  xylène, 4,7 g     d'amidure    de sodium et 25,2 g de     di-          éthylamino-1-ehloro-3-butane,    on obtient 16,55 g de       méthoxy-    3 -     (diéthylamino-3'-butyl)-10-phénothiazine          (Ebo,o    = 220 -     240-).     



  <I>Exemple S</I>  En     opérant        comme    à l'exemple 1, mais, à partir  de 22,25 g     d'éthyl-3-phénothiazine,    220     cm3    de xy  lène, 4,6 g     d'amidure    de sodium et 19,4 g de     diéthyl-          amino-1-chloro-3-butane,    on obtient 22,3 g     d'éthyl-          3-(diéthylamino-3'-butyl)-10-phénothiazine        (Ebo,4     = 195 -     205-).     



  <I>Exemple 6:</I>  A une solution bouillante de 22,9 g de     méthoxy-          3-phénothiazine,    dans 230     cm3    de xylène, on ajoute  4,7 g     d'amidure    de     sodium,    puis on verse en 50 mi  nutes, 19,4 g de     pyrrolidino-1-chloro-3-butane    [pré  <I>paré</I> par     analogie    avec     Elderfield    et     coll.,    J. Am.

         Chem.    Soc.<I>68,</I> 1521     (1946)]        (Ebi3    = 76 -     80o)    dis  sous dans 20     cors    de xylène et chauffe au reflux pen  dant 4 heures.  



  Après refroidissement, on ajoute 200     cm3    d'eau  et 19,5     crn3    d'acide     chlorhydrique    (d = 1,19) et  sépare la     couche    aqueuse qu'on lave à l'éther puis  traite par     1-6,5        cm3    de soude (d = 1,33). On extrait  avec 3 fois 100     cm3        d'éther,    sèche les solutions éthé  rées réunies sur     sulfate    de sodium et évapore le sol  vant.

   Le résidu pesant 35 g est distillé sous vide et  l'on     recueille    21,4 g de     méthoxy-3-(pyrrolidino-3'-          butyl)-10-phénothiazine        (Ebo,8    = 230 -     235o).     



  <I>Exemple 7:</I>  A une solution chaude de 32,2g de     méthyl-3-          phénothiazine    dans 100     cm3    de     xylèn.e    anhydre, on       ajoute        8,5        g        d'amidure        de        sodium    à     80        1%        et        main-          tient    pendant une heure et demie à la température  de 100 - 110.

   On verse alors en un quart d'heure  81     cm3    d'une solution     xylénique        renfermant    24,6 g  de     chloro-1-diméthylamino-3-butane    et chauffe à       l'ébullition        pendant    une heure et     demie.    Après refroi  dissement, on traite     par    500     em3    d'eau et 25     em3         d'acide chlorhydrique (d = 1,19). On sépare le xy  lène et épuise la     couche    aqueuse par 2 fois 150     cm3     d'éther.

   On réunit le xylène et les extraits éthérés et  traite par 50     em3    de soude (d = 1,33).  



  On extrait par 200 et 100     em3    d'éther, réunit     ces     extraits, les sèche sur carbonate de potassium et  chasse l'éther au     bain-marie.    Le résidu (52 g) est  distillé et l'on recueille 36,3 g de     méthyl-3-(diméthyl-          amino-3'-butyl)-10-phénothiazine        (Ebo,3    = 185-187).  Le chlorhydrate de     cette    base, préparé par action  d'une solution     d'acide    chlorhydrique dans l'éther sur  la base en solution dans l'acétone, fond vers 198   200- (K).  



  <I>Exemple 8</I>  En opérant comme à l'exemple 7, à     partir    de  34,6 g de     méthoxy-3-phénothiazine,    on obtient  37,6g de     méthoxy-3-(diméthylamino-3'-butyl)-10-          phénothiazine        (Ebo,4    =     195o)    dont le     chlorhydrate     fond vers 2000 (M).

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation d'amines. racémiques et optiquement actives dérivées de la phénothiazine, de formule EMI0003.0022 dans laquelle Y représente un radical alcoyle ou alcoyloxy comportant au plus 4 atomes de carbone, Rl un radical méthyle ou éthyle et -N(R)

   2 un radi cal dialcoylamino dont les restes alcoyles compor- tent chacun de 2 à 8 atomes de carbone ou un radi cal hétérocyclique, caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénothiazine de formule EMI0003.0038 avec un aminohalogénoalcane de formule EMI0003.0040 Z représentant un atome d'halogène.