CH374692A - Procédé de préparation de dérivés du yohimbane - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de dérivés du     yohimbane       Dans le brevet suisse No 370792 ainsi que dans  le brevet suédois No 178968, la titulaire a décrit  un procédé de préparation de     ces        3,4-déhydro-déri-          vés    par synthèse totale consistant à estérifier l'hy  droxyle en 18 d'un     18p-hydroxy-17a-méthoxy-3-oxo-          165-méthoxycarbonyl-2,3-séco-20a-yohimbane,        opti-          quement        actif,    par l'acide voulu employé sous forme  de chlorure d'acide ou d'anhydride,

   et à cycliser  l'ester obtenu par action de     l'oxychlorure    de phos  phore. On prépare ainsi, par exemple, en choisis  sant le     yohimbane        18(3-hydroxylé    et le dérivé fonc  tionnel de l'acide approprié, avec d'excellents rende  ments, la     3,4-déhydroréserpine,    la     3,4-déhydrodéser-          pidine,    la     3,4-déhydrorescinnamine    et la     3,4-déhy-          dro-11-méthyld6serpidine.    Or, -la plupart des pro  cédés de réduction connus appliqués à ces     3,4-déhy-          drodérivés,

      pour passer à l'alcaloïde voulu qui est  un     3(3-yohimbane,    fournissent des mélanges de deux  isomères où la configuration 3a     prédomine    ou se  forme au moins à 50 %.     Il    en est notamment ainsi  lorsqu'on utilise la réduction au zinc et à l'acide  acétique préconisée par     Weisenborn    et     Diassi,    J. Am.       Chem.    Soc., 1956, 78, 2022, la séparation de l'al  caloïde de la série de la réserpine d'avec     celui    de  la série de     l'isoréserpine    (3a) s'avérant assez labo  rieuse.

   Les     difficultés    d'hydrogénation     stéréosp6cifi-          que    ont encore été     récemment    soulignées. par E.     Far-          kas    et colt. (J.     Org.        Chem.,    1957, 22, 1261).  



  Or, il a été trouvé maintenant, et ce à quoi  on ne pouvait nullement s'attendre, qu'en     effectuant     la réduction de la double     liaison    en 3,4 par le zinc  et l'acide perchlorique aqueux en présence de sol  vants hydrosolubles, on obtient des rendements avoi  sinant ou même dépassant 80 % en isomère     3(3    cher  ché.

   Il suffit d'isoler, en utilisant un solvant dans  lequel l'isomère 3a est plus soluble, l'alcaloïde cher-         ché,    pur d'emblée, et de recycler l'isomère 3a formé  en le soumettant d'abord à une déshydrogénation,  par exemple, par l'acétate mercurique, ce qui le       transforme    en     3,4-déhydro-dérivé    de départ, pour  aboutir à des rendements pratiquement     quantitatifs.     



  Le procédé selon l'invention est donc caractérisé  par le fait qu'on réduit les dérivés     3,4-déhydro    par  l'acide perchlorique aqueux et le zinc en     présence     d'au moins un solvant soluble dans l'eau. L'alca  loïde cherché peut être isolé sous forme de sel ou  de base libre.  



  La réduction     s'effectue    avantageusement avec le  perchlorate du     3,4-déhydro-dérivé    voulu, mais au  lieu d'isoler     ce    composé, on peut également partir du  produit de cyclisation brut     obtenu    par action de       l'oxychlorure    de phosphore sur l'ester du 18(3-hy       drôxy-17a-méthoxy-3-oxo-16(3-m6thoxycarbonyl-2,3-          séco-20a-yohimbane,        optiquement    actif, constitué par  un mélange de phosphate et de chlorhydrate, ces  acides étant de toute façon déplacés par l'acide per  chlorique qui .est plus fort.

   On opère, pour ,obtenir  de bons rendements, en solution homogène, ce qui  nécessite l'emploi de solvants hydrosolubles. appro  priés     comme    le     tétrahydrofuran,    le     .dioxane    ou l'acé  tone, l'éthanol ou le     diméthylformamide    employés  seuls, ou en mélange,     lesquels    en     présence    d'eau  dissolvent aussi bien l'acide perchlorique que le per  chlorate du     3,4-déhydro-dérivé.    La réaction est pré  férentiellement effectuée au reflux du solvant ou du  mélange de solvants hydrosolubles aqueux, mais la  réduction a également lieu à température inférieure.

    L'acide perchlorique est employé en solution aqueuse  généralement à .une concentration comprise entré 2  et 20 %. On peut     également    opérer en     présence     d'une solution aqueuse de cl-dorure ferrique utilisée  dans la proportion<B>de</B> 5 % environ par rapport au      perchlorate du     déhydro-dérivé.    Des essais compara  tifs effectués sur     l'isoréserpine    et la     réserpine    mon  trent qu'il s'agit d'une réduction     stéréospécifique    et  qu'il n'y a pas     d'épimérisation    au     cours    de la       réduction.       Exemple 1  <I>Réduction du perchlorate de</I>  <RTI  

   ID="0002.0008">   3,4-déhydroréserpine     <I>par le zinc et l'acide perchlorique en présence</I>  <I>de</I>     tétrahydrofuran   <I>et d'acétone aqueux</I>  5 g de perchlorate de     déhydroréserpine,    F. 2300 C,       [ ]D    =     -124o      5 (c = 0,5 %,     tétrahydrofuran     aqueux) sont dissous dans un mélange de 50     cm3     de     tétrahydrofuran,    de 50     ce    d'acétone et de  45 ce d'eau. On ajoute 5     ce    d'acide perchlorique  à 550     Bé    et 5 g de zinc en poudre, agite et porte  au reflux sous courant d'azote en dix minutes envi  ron.

   Après     quinze    minutes d'agitation au reflux, on  refroidit, essore pour séparer le zinc et     chasse    les  solvants sous vide à 200 C. Le perchlorate de réser  pine cristallise en amorçant par grattage au cours  de la distillation. On l'essore, lave à l'eau et     sans     le sécher, on le     redissout    dans 69 ce d'acétone à  40 % d'eau bouillante. Sous agitation, on ajoute à  la solution encore chaude 2     cm3    d'ammoniaque con  centrée. Il se forme un trouble et la     cristallisation     apparaît.

   On laisse progresser la     cristallisation    pen  dant deux à trois minutes puis refroidit quinze minu  tes environ     dans    un bain d'eau et de     glace.    On essore  et lave sur filtre à quatre reprises, avec chaque .fois  10 ce d'acétone à 40 % d'eau. On sèche à 900 C et  obtient 3,4 g de réserpine pure, F.     297-298o    C,  [a] D = -124    3 (c = 1 %, chloroforme), soit un  rendement de 76 % .  



  Par évaporation à sec des eaux mères, on récu  père un mélange     d'isoréserpine    et de réserpine, lequel,  après purification, peut être déshydrogéné en     déhy-          droréserpine    que l'on réduit de nouveau selon la  technique ci-dessus.  



  Exemple 2  <I>Réduction du perchlorate de</I>     3,4-déhydroréserpine     <I>par le zinc et l'acide perchlorique dans l'acétone</I>  <I>aqueuse</I>  1 g de perchlorate de     3,4-déhydroréserpine    est  dissous     dans    le mélange de 8 ce d'acétone, 4 ce  d'eau et 0,5     cm3    d'acide     perchlorique    à 550     Bé.    On  ajoute 1 g de zinc en poudre et porte au reflux  sous agitation mécanique et courant d'azote en dix  minutes environ. On maintient l'agitation et le     refluX     dix minutes environ, essore le zinc à chaud et le  lave à deux reprises     avec    1 ce d'acétone bouillante  chaque fois.

   Les acétones de lavage sont jointes au  filtrat d'où le perchlorate de     réserpine        cristallise    par  refroidissement. On glace, puis ajoute, sous agita  tion à +     5o    C, lentement 56 ce d'eau. On agite  quinze     minutes    à     +-50    C et essore. On lave à l'eau.  Le perchlorate de réserpine encore humide est dis  sous dans 13 ce d'acétone à 40 % d'eau à l'ébul  lition. On ajoute sous agitation, à chaud, 0,4 ce    d'ammoniaque concentrée.

   La réserpine     cristallise.     On -refroidit à     +        5,1    C pendant une heure, essore et  lave sur filtre à deux reprises par 1     cm3    d'acétone  à 40 % d'eau chaque fois. On essore et sèche à  900 C. La réserpine obtenue (748 mg) est     purifiée     par un     empâtage    dans 2 volumes     d'acétate    de mé  thyle suivi par un deuxième     empâtage    dans 2 volu  mes de méthanol. Après essorage et séchage sous vide  à 900 C on obtient 645 mg de réserpine pure,  F.     298,)    C, soit un rendement de 75 %.  



  En opérant avec des quantités identiques de per  chlorate de     3,4-déhydroréserpine,    d'acide perchlori  que et de poudre de zinc à celles mentionnées dans  cet exemple et en remplaçant l'acétone aqueuse par  le     diméthylformamide    aqueux, le     dioxane    aqueux,  l'éthanol aqueux ou le     tétrahydrofuran    aqueux, on  obtient des résultats sensiblement     similaires.     



  Exemple 3  <I>Réduction du perchlorate de</I>     3,4-déhydrodéserpidine     <I>par le zinc et l'acide perchlorique en présence</I>  <I>de</I>     tétrahydrofuran   <I>et d'acétone aqueux</I>  En opérant selon les conditions de l'exemple 1  avec le perchlorate de     3,4-déhydrodéserpidine        sol-          vaté,    F.     214()    C,     [a]D        =-50       3 (c= 1 %,     tétra-          hydrofuran    à 55 % d'eau) on obtient la     déserpidine     pure avec un rendement voisin de 75 %.

      Exemple 4  <I>Réduction du perchlorate de</I>     3,4-déhydrorescinna-          mine   <I>par le zinc et l'acide perchlorique en pré-</I>  <I>sence de</I>     tétrahydrofuran   <I>et d'acétone aqueux</I>  En opérant selon les conditions de l'exemple 1  avec le     perchlorate    de     3,4-déhydrodescinnamine,     F. 1900 C   2,     [(x]20    = -1160   3 (c =1 %,     tétra-          hydrofuran    à 55 % d'eau), on obtient la     rescinna-          mine    pure avec un rendement de 79 %.

      Exemple 5  <I>Réduction du perchlorate de</I>     3,4-déhydro-11-méthyl-          déserpidine   <I>par le zinc et l'acide perchlorique,</I>  <I>en présence de</I>     tétrahydrofuran   <I>et d'acétone</I>  <I>aqueux</I>  A 480 mg de perchlorate de     3,4-déhydro-11-          méthyl--déserpidine        obtenu    par cyclisation du     17a-          méthoxy-16(3-méthoxycarbonyl-11-méthyl-18p-(3',4',          5'-triméthoxybenzoyloxy)-3-oxo-2,3-séco-20a-yohim-          bane,

      à l'aide     d'oxychlorure    de phosphore et cristal  lisation du produit réactionnel dans l'acétate d'éthyle,  suivie de transformation en perchlorate, on ajoute  10     cm3    d'acétone, 10     cm3    de     tétrahydrofuran,    10 ce  d'acide perchlorique au     1/2o    (préparé par dilution de  0,5 ce d'acide perchlorique à 65 % dans 9,5 ce  d'eau     distillée)    et porte au reflux après addition de  500 mg de zinc en poudre pendant un     quart    d'heure.  Après avoir versé sur de la     glace,    on alcalinise par  l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylène.

    Après évaporation à sec de l'extrait séché sur sul  fate de magnésium, on dissout la base en méthanol  et ajoute de     l'acide    nitrique dilué. Le     nitrate    cristal-      lise et     fournit    finalement, par traitement à l'ammo  niaque, 300 mg de     11-méthyl-déserpidine,    F.     275     C,       [ ]2 =-132o    C  10 (c=0,25 %, chloroforme).  



  D

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de 3(3, 20a-yohimbane, caractérisé en ce que l'on réduit les dérivés 3,4 d6hydro correspondants par l'acide perchlorique aqueux et le zinc en présence d'au moins un solvant soluble dans l'eau. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on réduit le perchlorate de 3,4-déhydro- réserpine. 2.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on réduit le perchlorate de 3,4-déhydro- déserpidine. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on réduit le perchlorate de 3,4-déhydro- rescinnamine. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on réduit le perchlorate de 3,4-d6hydro- 11-méthyl-déserpidine. 5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant hydrosoluble, l'acétone. 6.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant hydrosoluble, le tétrahydrofuran. 7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant hydrosoluble, le diméthylformamide: 8.<B>-</B>Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant hydrosoluble, l'éthanol. 9. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant hydrosoluble, le dioxane. '