CH401064A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de nouvelles   phénothïazines   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles phénothiazines de formule :
EMI1.1     
 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle ou acyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, méthylthio, méthanesulfonyle,   diméthylsulfamido,    ou   trifluorométhyle,    R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et Ri un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense sur une pipérazine de formule générale :
EMI1.2     
 un halogénure d'alcanesulfonyle de formule :    Hal-SO-Rl    dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène.



   Ce procédé est de préférence conduit au sein d'un diluant organique liquide, inerte dans les conditions opératoires, tel qu'un hydrocarbure aromatique, de préférence benzène ou toluène, ou un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme, en présence d'un agent de condensation du groupe des métaux alcalins ou des amines tertiaires. On opère de préférence à la température d'ébullition du solvant.



   Les nouvelles phénothiazines obtenues par le procédé selon l'invention présentent des propriétés pharmacodynamiques, en particulier sédatives, analgésiques et antiémétiques, très importantes ; leur toxicité est faible et elles ne présentent pratiquement pas d'actions secondaires indésirables.



   Pour l'emploi thérapeutique, ces nouvelles   phéno-    thiazines sont utilisées de préférence sous forme de base ou de sels renfermant des anions   thérapeutique-    ment acceptables tels que chlorhydrates, sulfates, tartrates,   maléates,    fumarates, méthanesulfonates ou   éthanedisulfonates.   



   Exemple 1
 On ajoute goutte à goutte en 5 minutes, en agitant, 3 g de méthanesulfochlorure dans une solution de 8, 8 g de cyano-3   (pipérazino-3'propyl)-10 phéno-    thiazine dans 50 cm3 de toluène et 2, 1 g de pyridine anhydre. On chauffe pendant 3 heures au bain-marie.



  On traite avec 50 cm3 de soude à 8    /o    et 50 cm3 de chloroforme. On décante et épuise la fraction aqueuse avec deux fois 20 cm3 de chloroforme. On lave à   l'eau    la solution   chloroformique,    sèche sur carbonate de potassium et concentre sous vide. On obtient 9, 5 g de cyano-3   [(méthanesulfonyl-4"pipérazino)-3'pro-      pyl]-10    phénothiazine qui, après recristallisation dans le benzène fond à   166-168 .    



   Exemple 2
 On ajoute en 5 minutes, en agitant, 6 g de méthanesulfochlorure dans une solution de 17, 9 g de chloro-3   (pipérazino-3'propyl)-10 phénothiazine    dans   120      cnr    de toluène et 4, 2 g de pyridine anhydre.



  On laisse une nuit à 20¯ puis on chauffe au bainmarie pendant 2 heures et demie. On ajoute 100 cm de soude à   8"/e et    100 cm de chloroforme. On lave à l'eau, sèche sur carbonate de potassium et concentre sous vide. On obtient 20 g de chloro-3   [(méthane-      sulfonyl-4"pipérazino)-3'propyl]-10    phénothiazine qui. après recristallisation dans l'éthanol, fond à   138".   



   Exemple 3
 En opérant comme à l'exemple 2, à partir de 1, 9 g de méthanesulfochlorure et 6, 5 g de   diméthyl-    sulfamido-3   (pipérazino-3'propyl)-10      phénothiazine,    on obtient 7, 3 g de chloro-3   [ (éthanesul-       fonyl-4"pipérazino)-3'propyl]-10 phénothiazine,   
 fondant à 93¯.



   Exemple   13   
 En opérant comme dans l'exemple 4, avec 17, 5 g
 de cyano-3   (pipérazino-3'propyl)-10      phénothiazine    et 6, 4 g d'éthanesulfochlorure, en recristallisant dans l'acétate d'éthyle, on obtient 13, 5 g de cyano-3    [ (ethanesulfonyl-4" pipérazino)-3'propyl]-10 phéno-    thiazine, fondant à   128-1300.   



   Exemple   14   
 En opérant comme dans l'exemple 4, avec 6, 5   g    de   dimëthylsulfamido-3      (pipérazino-3'propyl)-10      phenothiazine    et 2 g d'éthanesulfochlorure, en recris  tallisant    dans le méthanol, on obtient   3,    3 g de diméthylsulfamido-3   [ (6thanesulfonyl-4" pip6razino)-3'    propyl]-10 phÚnothiazine, fondant à   119^.   



   Exemple 15
 On ajoute en 15 minutes une solution de 3, 1   g    de méthanesulfochlorure dans 5   cm3 de chlorofoune    à une solution de 9, 9   g de trifluorométhyl-3 (pipéra-      zino-3'propyl)-10 phenothiazine    dans 50 cm3 de chloroforme et 2, 1 g de pyridine anhydre. On chauffe à reflux en agitant pendant 2 heures. On laisse re  froidir    et agite avec 40 cm3 d'une solution saturée de carbonate de potassium. On distille le chloroforme et purifie une solution dans le benzène contenant   25  /n    de cyclohexane par chromatographie sur colonne d'alumine.



   On obtient 10, 5 g de   trifluorométhyl-3 [(méthane-       sulfonyl-4"pipérazino)-3'propyll-10 phenothiazine,    fondant après recristallisation dans   l'éthanol, à 157 .   



   Exemple 16
 En opérant comme dans l'exemple 15, à partir de 12,   5 g    de   méthylthio-3      (pipérazino-3'méthyl-2'    propyl)-10   phénothiazine    et 3, 8 g de méthanesulfochlorure, on obtient 8, 6 g de méthylthio-3   [(méthane-       sulfonyl-4"pipérazino)-3'méthyl-2'propyl]-10 phe-    nothiazine, fondant à   177ç}.   



   Exemple 17
 En opérant comme dans l'exemple   15   à    partir de 12,   5 g de méthanesulfonyl-3 (pipérazino-3'méthyl-2'    propyl)-10 phÚnothiazine et 3,8 g de mÚthanesulfochlorure, on obtient 11,7 g de mÚthanesulfonyl-3    [(méthanesulfonyl-4"pipérazino)-3'méthyl-2'pro-      pyl]-10 phenothiazine qui, après    recristallisation dans l'acétate d'éthyle fond à   178".   



      Exemple 18   
 En opérant comme dans l'exemple 15, à partir de 10,   8 g    de   chloro-3 (pipérazino-3'propyl)-10 pheno-      thiazine    et de 6,   6 g    de butanesulfobromure, on obtient après purification par chromatographie et recristallisation dans l'Úthanol, 8, 6 g de chloro-3 [(butane   sulfonyl-4"pipérazino)-3'propyl-10 phenothiazine,    fondant à   96^.   



   Exemple 19
 En opérant comme dans l'exemple 15, à partir de   13 g    de   diméthylsulfamido-3      (pipérazino-3'pro-    pyl)-10 phenothiazine et de 6,   6 g    de butanesulfobromure, on obtient après recristallisation dans l'Úthanol, 11, 6 g de dimÚthylsulfamido-3 [(butanesulfonyl-4" pipérazino)-3'propyl]-10 phénothiazine, fondant à   136-1380.   



   Exemple 20
 En opérant comme dans l'exemple 15, à partir de 10, 8 g de chloro-3   (pipérazino-3'propyl)-10 phé-    nothiazine et de 6, 2 g de propanesulfobromure, on   obtient, après chromatographie    et recristallisation dans l'Úthanol, 7, 5 g de chloro-3 [(propanesulfonyl  4"pipérazino)-3'propyl]-10 phénothiazine,    fondant à 112 .



   Exemple 21
 En opérant comme dans l'exemple 15, à partir de 13 g de   diméthylsulfamido-3      (pipérazino-3'pro-    pyl)-10 phénothiazine et de 6, 2 g de propanesulfobromure, on obtient après chromatographie et recristallisation dans l'Úthanol, 10, 6 g de diméthylsul  famido-3    [(propanesulfonyl-4" pipÚrazino)-3' pro  pyl]-10 phénothiazine,    fondant à   1340.   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de phénothiazines de formule : EMI3.1 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle ou acyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, méthylthio, méthanesulfonyle, diméthylsulfamido ou tri fluorométhyle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R1 est un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense sur une pipérazine de formule générale : EMI3.2 un halogénure d'alcanesulfonyle de formule : Hal - SO2 - R1 dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène.

   SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la phénothiazine obtenue en sel d'addition d'acide.