Procédé pour la préparation d'un dérivé aromatique de la déserpidine La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'un dérivé aromatique de la déserpi- dine, la 9,10-benzo-déserpidine de formule:
EMI0001.0005
EMI0001.0006
La <SEP> 9,10-benzo-déserpidine <SEP> est <SEP> un <SEP> composé <SEP> nou veau <SEP> qui <SEP> présente <SEP> des <SEP> propriétés <SEP> pharmacodynami ques <SEP> intéressantes.
<tb>
La <SEP> 9,10-benzo-déserpidine <SEP> est <SEP> obtenue, <SEP> selon <SEP> l'in vention, <SEP> au <SEP> départ <SEP> de <SEP> la <SEP> 4,5-benzo-tryptamine <SEP> <B>de</B> <SEP> for mule <SEP> I, <SEP> décrite <SEP> dans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> suisse <SEP> <B>NI, <SEP> 370408,</B> <SEP> et
<tb> de <SEP> Pester <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> lp-carboxyméthyl-2#-mé thoxycarbonyl-3 -méthoxy-4p-acétoxy-6p-formyl-cy clohexane <SEP> de <SEP> formule <SEP> II, <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> français
<tb> No <SEP> <B>1199218,</B> <SEP> et <SEP> par <SEP> Pintermédiaire <SEP> des <SEP> dérivés <SEP> sui vants <SEP> qui <SEP> n7ont <SEP> pas <SEP> encore <SEP> été <SEP> décrits <SEP> <B>-</B>
<tb> <B>-</B> <SEP> Uester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> racide <SEP> 18p-acétoxy-9,
10 benzo <SEP> <B>- <SEP> l7a</B> <SEP> -méthoxy-16p-méthoxycarbonyl-2-3,3 4-diséco-A4(2l)-20(x-yohiinbène-3-oïque <SEP> (formule
<tb> III) <SEP> <B>;</B>
EMI0001.0007
<B>-</B> <SEP> le <SEP> 9,10-benzo-185-hydroxy-17 -méthoxy-165-mé thoxycarbonyl-3 <SEP> -oxo <SEP> <B>-2-3</B> <SEP> -séco <SEP> -20 <SEP> -yohimbane
<tb> dextrogyre <SEP> (formule <SEP> IV) <SEP> <B>;</B>
<tb> <B>-</B> <SEP> le <SEP> 18p-acétoxy-9,10-benzo-17(x-méthoxy-165-mé thoxycarbonyl-3-oxo-2-3-séco-20a-yohùnbane <SEP> <B>lé-</B>
<tb> vogyre <SEP> (formule <SEP> V) <SEP> <B>;</B>
<tb> <B>-</B> <SEP> le <SEP> 18p-acétoxy-9,10-benzo-17ct-méthoxy-16p éthoXYCarbonYl-A2(l4)-20ct-yohimbùne <SEP> dextrogyre
<tb> (formule <SEP> <B>VI) <SEP> ;
</B>
<tb> <B>-</B> <SEP> le <SEP> 18p-acétoxy-9,10-benzo-17ct-méthoxy-16p-mé thoxycarbonyl-3p,20a-yohimbane <SEP> lévogyre <SEP> (for mule <SEP> VII) <SEP> et
<tb> <B>-</B> <SEP> le <SEP> 9,10-benzo-18p-hydroxy-17a-méthoxy-16p-mé thoxycarbonyl-3p,20 -yohùnbane <SEP> lévogyre <SEP> (for mule <SEP> VIII).
EMI0002.0001
Le <SEP> procédé <SEP> de <SEP> Pinvention <SEP> est <SEP> caractérisé <SEP> en <SEP> ce
<tb> qu'on <SEP> fait <SEP> réagir <SEP> l'ester <SEP> méthylique <SEP> du <SEP> lp-carboxymé thyl-2p-méthoxycarbonyl-3(x-méthoxy-4p-acétoxy-6p formyl-cyclohexane <SEP> sur <SEP> la <SEP> 4,5-benzo-tryptamine <SEP> pour
<tb> obtenir <SEP> l'ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 18p-acétoxy-9, <SEP> <B>10-</B>
<tb> benzo-17 -méthoxy-16p-méthoxycarbonyl-2-3,3-4-di SéCO-L4(2,)-20a-yohimbène-3-o'ique, <SEP> on <SEP> traite <SEP> cet
<tb> acide <SEP> par <SEP> un <SEP> hydrure <SEP> mixte <SEP> de <SEP> bore <SEP> et <SEP> de <SEP> métal <SEP> alca lin, <SEP> on <SEP> acétyle <SEP> le <SEP> 9,10-benzo-185-hydroxy-17çi-mé thoxy-16p-méthoxycarbonyl-3-oxo-2,3-séco <SEP> -#20a-yo himbane <SEP> dextrogyre <SEP> obtenu,
<SEP> on <SEP> cyclise <SEP> par <SEP> l'oxychlo rure <SEP> de <SEP> phosphore <SEP> le <SEP> 18p-acétoxy-9,.10-benzo-17 méthoxy- <SEP> 16p-méthoxycarbonyl-3-oxo-2,3-séco-20a. yohimbane <SEP> lévogyre <SEP> formé, <SEP> on <SEP> réduit <SEP> le <SEP> 18p-acétoxy <B>(9,</B> <SEP> 10)-benzo-17a-méthoxy-16p-méthoxycarbonyl L.'-,',,,4)-20a-yohimbène <SEP> dextrogyre <SEP> résultant, <SEP> par <SEP> le
<tb> zinc <SEP> et <SEP> l'acide <SEP> formique, <SEP> isole <SEP> le <SEP> 18p-acétc>xy-9,10 benzo-17a-méthoxy-16p-méthoxycarbonyl-3p,20a-yo himbane <SEP> lévogyre, <SEP> soumet <SEP> celui-ci <SEP> <B>à</B> <SEP> une <SEP> saponifica tion <SEP> sélective <SEP> au <SEP> moyen <SEP> de <SEP> borohydrure <SEP> de <SEP> potassium
<tb> pour <SEP> former <SEP> le <SEP> 9,
10-benzo-1 <SEP> 8p-hydroxy-17ct-méthoxy 16p-méthoxycarbonyl-3p-20a-yohimbane <SEP> lévogyre <SEP> qui
<tb> est <SEP> ensuite <SEP> estérifié <SEP> par <SEP> un <SEP> dérivé <SEP> fonctionnel <SEP> de
<tb> l'acide <SEP> 3,4,5-triméthoxybenzo7ique <SEP> pour <SEP> obtenir <SEP> la
<tb> 9,10-benzo-déserpidine <SEP> lévogyre.
<tb>
La <SEP> synthèse <SEP> suivant <SEP> l'invention <SEP> est <SEP> représentée <SEP> sur
<tb> le <SEP> schéma <SEP> annexé.
<tb>
<B>Il</B> <SEP> convient <SEP> & effectuer <SEP> la <SEP> réaction <SEP> entre <SEP> les <SEP> com posés <SEP> <B>1</B> <SEP> et <SEP> II <SEP> dans <SEP> un <SEP> solvant <SEP> neutre <SEP> tel <SEP> que <SEP> le <SEP> tétra hydrofuran. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> de <SEP> cyclisation <SEP> VI <SEP> est <SEP> de <SEP> pré férence <SEP> isolé <SEP> après <SEP> un <SEP> traitement <SEP> <B>à</B> <SEP> l'ammoniaque <SEP> en
<tb> milieu <SEP> acétonique.
<tb>
Dans <SEP> les <SEP> exemples, <SEP> les <SEP> points <SEP> de <SEP> fusion <SEP> indiqués
<tb> sont <SEP> des <SEP> points <SEP> de <SEP> fusion <SEP> instantanée. <SEP> lis <SEP> ont <SEP> été <SEP> <B>dé-</B>
<tb> terminés <SEP> sur <SEP> bloc <SEP> de <SEP> Maquenne.
<tb>
Exemple
<tb> <I>a) <SEP> Préparation <SEP> de <SEP> l'ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> <B>18p-</B></I>
<tb> <I>acétoxy-9,10-benzo-17 -méthoxy-16p-métiioxy-</I>
<tb> <I>carbonyl-2-3,3-4-diséco-L\ <SEP> 1121) <SEP> -20ût-yohimbène-3-</I>
<tb> <I>dique <SEP> (formule <SEP> III)</I>
<tb> On <SEP> met <SEP> en <SEP> suspension <SEP> <B>1,8 <SEP> g</B> <SEP> de <SEP> 10-carboxyméthyl 2p-méthoxycarbonyl- <SEP> 3ri. <SEP> <B>-</B> <SEP> méthoxy-4p-acétoxy-6p- <SEP> for myl-cyclohexane <SEP> lévogyre, <SEP> <B>1,</B> <SEP> obtenu <SEP> selon <SEP> le <SEP> procédé
<tb> décrit <SEP> dans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> français <SEP> <B>NI, <SEP> 1199218,</B> <SEP> dans
<tb> lOcm3 <SEP> d'éther <SEP> anhydre.
<SEP> On <SEP> glace, <SEP> ajoute <SEP> en <SEP> <B>10</B> <SEP> mi nutes <SEP> 20 <SEP> cin.3 <SEP> d'une <SEP> solution <SEP> <B>de</B> <SEP> diazométhane <SEP> dans <SEP> <B>le</B>
<tb> dichlorure <SEP> <B>de</B> <SEP> méthylène, <SEP> obtient <SEP> une <SEP> solution <SEP> homo gène, <SEP> laisse <SEP> dix <SEP> minutes <SEP> dans <SEP> la <SEP> glace <SEP> et <SEP> distille <SEP> <B>à</B> <SEP> sec
<tb> sous <SEP> vide.
<tb>
Le <SEP> résidu <SEP> est <SEP> dissous <SEP> dans <SEP> <B>3</B> <SEP> cnf3 <SEP> de <SEP> tétrahydro furan. <SEP> On <SEP> ajoute <SEP> une <SEP> solution <SEP> de <SEP> <B>1 <SEP> g <SEP> de</B> <SEP> 4,5-benzo tryptamine, <SEP> <B>1,</B> <SEP> dans <SEP> 40em3 <SEP> de <SEP> tétrahydrofuran, <SEP> cette
<tb> tryptamine <SEP> étant <SEP> obtenue <SEP> selon <SEP> le <SEP> procédé <SEP> décrit <SEP> dans
<tb> le <SEP> brevet <SEP> suisse <SEP> No <SEP> <B>370408, <SEP> à</B> <SEP> savoir <SEP> par <SEP> condensa tion <SEP> du <SEP> sel <SEP> <B>de</B> <SEP> diazonium <SEP> de <SEP> la <SEP> P-naphtylan-ùne <SEP> avec
<tb> la <SEP> 3-carboxy-2-pipéridone, <SEP> suivie <SEP> d'une <SEP> cyclisation <SEP> de
<tb> la <SEP> 3p-naphtylhydrazone <SEP> de <SEP> la <SEP> 2,3-dioxo-pipéridine <SEP> par
<tb> l'acide <SEP> chlorhydrique <SEP> gazeux <SEP> en <SEP> 5,
6-benzo-1,2,3,4-té- trahydro-1-oxo-#-carboline et saponification suivie de décarboxylation de ce dernier composé.
On abandonne le mélange réactionnel<B>15</B> minutes <B>à</B> la température de<B>300 C,</B> puis distille<B>à</B> sec sous vide' Le résidu est une résine constituée par le com posé III que l'on utilise tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Le composé<B>111</B> West pas décrit dans la littérature. <B>b)</B><I>Préparation du 9,10-benzo-180-hyclroxy-17a-mé-</I> thoxy-16p-méthoxycarbonyl-3-oxo-2-3-séco-20 - vohimbane dextrogyre <I>(formule IV)</I> La résine constituée par le composé III, obtenue comme décrit ci-dessus, est dissoute dans 20cm',3 de méthanol anhydre, on refroidit<B>à<I>+ 5o C</I></B> et ajoute 500mg de borohydrure de potassium.
Le mélange réactionnel est abandonné pendant<B>5</B> minutes<B>à</B> + <B>50 C</B> et pendant les<B>5</B> minutes suivantes<B>à +</B> 201, <B>C,</B> puis on porte au reflux pendant une demi-heure. Après refroidissement, on verse la solution dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche l'extrait et distille<B>à</B> sec. Le résidu solide repris par l'acétone est essoré, lavé et séché<B>à 90- C.</B> On obtient<B>1,72 g</B> (soit un rendement de<B>80 %)</B> de composé IV, F.<B>= 237o C,</B> directement utilisable pour la suite de la synthèse. Le produit pur est obtenu par recristallisation dans l'acé tone.
Ce composé qui est nouveau, se présente sous forme de cristaux prismatiques incolores, solubles dans l'alcool et le chloroforme, peu solubles dans l'acétone et insolubles dans l'éther. [a]20<B>= +</B> 42o D <B><I>5</I></B> (c <B>= 0,5%,</B> pyridine). <I>Analyse:</I> C26113.0,,N. <B>=</B><I>450,51</I> Calculé<B>C 69,31 %</B> H<B>6,71% 0 17,76% N 6,22%</B> Trouvé<B>69,1 6,8</B> 18,1 <B>6,3</B> Le spectre I.R. est en accord avec la structure donnée et montre la présence des groupements<B>NH,</B> OH, ester et lactame.
<I>c) Préparation du</I> 18r,-acétoxy-9,10-benzo-17u-mé- thoxy <B><I>-</I></B> 16P -méthoxycarbonyl-3-oxo-2-.î-séco-20 - yohimbane lévogyre <I>(formule V)</I> Un mélange de<B>5 g</B> de composé IV, obtenu comme décrit ci-dessus, de 20 cm-' de pyridine et de <B>12,5</B> cm? d'anhydride acétique, est porté<B>à</B> 90,1 <B>C</B> pen dant<B>15</B> minutes.
On refroidit<B>à</B> 401, <B>C,</B> ajoute<B>10</B> cm',' d'eau, abandonne pendant<B>15</B> minutes et précipite par addition d'eau le composé V qu'on essore, lave<B>à</B> l'eau et<B>à</B> l'acétone et sèche<B>à</B> 901, <B>C.</B>
On obtient<B><I>5,05 g</I></B> de cristaux de forme rhom boédrique, solubles dans l'alcool et le chloroforme, peu solubles dans 17acétone et insolubles dans l'éther. F.<B>=</B> 2621, <B>C,</B> [cx]-" <B>= - 10,,<I> 5</I></B> (c <B><I>=</I> 0,5%,</B> pyri- D dine). Analyse:
C.,8HI ,,06M, = 492,55 Calculé<B>C 68,27%</B> H<B>6,55% 0</B> 19,49%<B>N 5,69%</B> Trouvé<B>68,3 6,5 19,7 5,8</B> Le spectre I.R. confirme la structure donnée.
Le composé V n'est pas décrit dans la littérature. <B><I>d)</I></B><I> Préparation du</I> 180-acétoxy-9,10-benzo-17ct-mé- thoxy <B><I>-</I></B> 16P <B><I>-</I></B> méthoxycarbonyl <B><I>-</I></B> Z-\,,?(14) -20 -yohim- bène dextrogyre <I>(formule FI)</I> <B>5 g</B> de composé V, obtenu comme décrit ci-des sus, sont additionnés de 20 c#3 d'oxychlorure de phosphore et portés au reflux pendant une heure et demie.
On distille<B>à</B> sec, reprend le résidu avec<B>50</B> cins d'acétone et<B>à<I>+</I> 50 C</B> ajoute de l'ammoniaque en excès, puis de l'eau jusqu'à cristallisation. On essore, lave<B>à</B> l'eau et au méthanol et sèche<B>à</B> 80,1 <B>C.</B> Le com posé VI obtenu, F.<B>= 2600 C</B> environ, pèse 4,75<B>g</B> (soit<B>98%)</B> et est directement utilisable pour la réduc tion. Le produit pur pour l'analyse est préparé par re- cristallisation dans l'acétone aqueuse.
Ce composé qui est nouveau se présente sous forme de cristaux pris matiques orangés, solubles dans l'acétone et le chloro forme, insolubles dans l'alcool et l'éther. [a]20<B>=<I>+</I> 5</B> 6o <B>D</B> <B>10</B> (c <B><I>=</I> 0,5%,</B> diméthylformamide). <I>Analyse:</I><B>=</B> 474,54 Calculé<B>C 70,86%</B> H<B>6,37% 0 16,86% N 5,90%</B> Trouvé<B>70,8</B> 6,4<B>17,1 5,6</B> Le spectre I.R. est en accord avec la structure indiquée et montre la présence d'une double liaison.
<I>e) Préparation du</I> 180-acétoxy-9,10-benzo-17(x-mé- thoxy-16#-méthûxycarbortyl-30,20u-yohimbane lé- vogyre <I>(formule VII)</I> On mélange en agitant<B>12,37 g</B> de composé VI, obtenu comme décrit ci-dessus, 124 cm3 d'eau et 124 em3 d'acide formique technique, et ajoute<B>à</B> <B><I>+</I> 50 C 25 g</B> de zinc en poudre, On continue l'agita tion pendant<B>15</B> minutes<B>à 4-</B> 5o<B>C,</B> puis pendant 2 heures<B>à</B> 200<B>C,</B> essore, lave<B>à</B> l'eau et verse sur glace.
La solution est ensuite additionnée d'ammo niaque en excès, on extrait au chlorure de méthylène <B><I>à</I> 15%</B> de méthanol, distille les extraits<B>à</B> sec, reprend le résidu avec<B>50</B> cm3 d7acétone, essore, lave<B>à</B> l'acé tone, sèche<B>à 900 C.</B> On obtient<B>6,62 g</B> (soit un ren dement de<B>53%)</B> de composé VII, F.<B>=</B> 312o<B>C,</B> qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
Le produit pur est préparé par recristallisation dans l'acé tone.<B>Il</B> se présente sous forme de cristaux prismati ques blancs jaunâtres, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétone et insolubles dans l'alcool et l'éther. [ ]20 170o<B> 5</B> (c # <B>0,5%,</B> pyridine). <B>D</B> <I>Analyse:</I> C.,8H320,.-,N2' <B>= 476,55</B> Calculé<B>C 70,57 %</B> H<B>6,77 % 0 16,79 % N 5,88 %</B> Trouvé<B>70,6 6,9 16,8</B> 5,7 Le spectre I.R. confirme la structure donnée.
Le composé VII n'est pas décrit dans la littéra ture. <B><I>f)</I></B><I> Préparation du</I> 9,10-benzo-18r)-hydroxy-17a.-mé- thoxy-1 6p-méthoxycarbonyl-313,2 Ou-yohimbane lé- vogyre <I>(formule VIII)</I> On porte au reflux un mélange de<B>5,62 g</B> de com posé VII,<B>280</B> cinS <B>de</B> méthanol et<B>2,8 g</B> de borohy- drure de potassium. Le produit de départ se dissout et le corps VIII cristallise au fur et<B>à</B> mesure que la réaction progresse.
Au bout de<B>7</B> heures, on concen- tre <B>à</B> 20 cin3, essore, lave<B>à</B> l'eau et au méthanol et sèche<B>à 900 C.</B> On recueille 4,95<B>g</B> (soit un rendement de<B>97%)</B> de composé VIII, F.<B>=</B> vers<B>1900 C</B> puis <B>2370 C,</B> directement utilisable pour la suite de la synthèse.
Le produit pur est préparé par recristallisation dans racétone aqueuse ou dans le méthanol. Suivant le solvant de cristallisation, on obtient deux formes différentes<B>:</B> le méthanol fournit des cristaux prisma tiques et l'acétone aqueuse des plaquettes rectangu laires. Ce composé, qui est nouveau, est soluble dans l'acétone, peu soluble dans l'alcool et le chloroforme et insoluble dans l'éther, il est hygroscopique. [ût]20 <B>D</B> <B><I>- 1150 </I> 5</B> (c<B>= 0,5%,</B> pyridine).
<I>Analyse:</I> GOR3004N2 <B>=</B> 434,52 Calculé ë-#1,86% H<B>6,96% N</B> 6,45% Trouvé<B>71,8 7,0</B> 6,4 <B><I>g)</I></B><I> Préparation de la</I> 9,10-benzo-déserpidine lévogyre <I>(formule IX)</I> On mélange<B>500</B> mg de composé VIII, obtenu comme décrit ci-dessus,<B>1,25 g</B> de chlorure de 3,4,5- triméthoxy-benzoyle et<B>5</B> cm3 de pyridine, chauffe le mélange réactionnel dans un tube fermé<B>à</B> 75() <B>C</B> pen dant<B>17</B> heures, refroidit<B>à</B> 400<B>C</B> et ajoute 2 em3 d'eau.
La solution est abandonnée<B>à</B> la température de <B>300 C</B> pendant 20 minutes, on la verse ensuite sur glace, acidifie par Pacide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés<B>à</B> l'eau, neutralisés par rammoniaque <B>N</B> et lavés de nouveau <B>à</B> l'eau. Après séchage, on distille<B>à</B> sec, reprend le résidu<B>à</B> l'acétone et ajoute de l'acide nitrique dilué 2<B>N</B> jusqu7à <B>pH 1.</B> Le nitrate cristallise. On essore, lave le produit solide au méthanol et le met en sus pension dans<B>5</B> cm3 d'acétone.
Après addition d'am moniaque en excès, on précipite par l'eau la 9,10- benzo-déserpidine IX, essore, lave et sèche<B>à 900 C.</B> On recueille ainsi<B>5<I>1</I>0</B> mg (soit un rendement<B>de</B> <B>71 %)</B> d7un produit qui est purifié par dissolution dans très peu (Tacétate eéthyle et addition d'éther jusqu'à cristallisation. On glace, essore, lave<B>à</B> l'éther et sèche <B>à 900 C.</B>
La 9,10-benzo-déserpidine, IX, est un produit nouveau et se présente sous forme de cristaux étoilés, d'un blanc jaunâtre, solubles dans ralcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu solubles dans l'éther. F.<B>=</B> 248o<B>C,</B> [ ]20 172o<B> 5,</B> (c<B>= 0,5%,</B> chlo- D roforme). <I>Analyse:</I> C,,qlf,(,08N.2 <B>= 628,70</B> Calculé<B>C 68,77%</B> H 6,41%<B>0 20,36% N</B> 4,46% Trouvé<B>69,0 6,7 20,3</B> 4,6 Le spectre I.R. confirme la structure donnée.