CH392485A

CH392485A - Procédé de préparation d'un carbamate

Info

Publication number: CH392485A
Application number: CH284860A
Authority: CH
Inventors: Mooradian Aram
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1960-03-14
Filing date: 1960-03-14
Publication date: 1965-05-31

Description


  



  Procédé de préparation d'un carbamate
 La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux carbamates de formule :
EMI1.1     
 ou X est du chlore, du brome ou de l'iode, R et Ri désignent des radicaux alkyle inférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou des radicaux   halogéno-    méthyle, dont l'atome d'halogène est du chlore ou du brome.



   Quand R et Ri représentent dans la formule générale I ci-dessus des groupes alkyle inférieurs, ceux-ci peuvent tre identiques ou différents et comporter de 1 à 6 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, bu  tyl-sec.,    pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, etc.



   Ces composés exercent une activité dépressive sur le système nerveux central en particulier comme anti-convulsifs et relaxants musculaires d'une toxicité relativement faible. Leur entrée en action est très rapide et n'est pas accompagnée d'une perte concomitante de leur durée d'action.



   Conformément à l'invention on prépare ces composés nouveaux en faisant réagir un composé de formule
EMI1.2     
 dans laquelle X, R et Ri sont définis comme ci-dessus, sur du phosgène et de l'ammoniac. En général, la réaction est effectuée à une température comprise entre   environ-10    et   oxo    C et en présence d'une quantité équimoléculaire d'un accepteur d'acide, tel que la soude caustique, la pyridine, une dialkylaniline, etc. afin de former le dérivé   chlorocarbonate.   



  On prépare au mieux le chlorocarbonate au sein d'un solvant organique inerte dans les conditions de réaction, par exemple le chloroforme, le benzène, le toluène, le xylène, etc., puis on le traite par   l'ammo-    niac pour obtenir le carbamate désiré en utilisant n'importe quelle source appropriée d'ammoniac, telle que l'ammoniac anhydre, l'hydroxyde d'ammonium, etc.



   Bien que les alcools obtenus intermédiairement ne forment pas une catégorie nouvelle de produits et que leur procédé général de préparation soit connu, on n'en a encore décrit que très peu avec précision.



  On peut les préparer en chauffant un di-ou triol substitué de façon appropriée avec un halogénure de thionyle en présence d'une base organique, par exemple la pyridine. Quand on désire préparer un composé   monohalogéné,    on utilise une quantité équivalente d'halogénure de thionyle et d'une base organique. Toutefois, si on désire préparer un composé   dihalogéné,    il est bien entendu nécessaire d'utiliser un excès moléculaire de l'halogénure de thionyle et d'une base organique. On effectue avantageusement la réaction en chauffant les réactifs au reflux jusqu'à ce que le gaz cesse de se dégager, puis en isolant le produit par extraction et par distillation.

   Dans une variante, on peut effectuer la réaction dans un solvant organique miscible et inerte vis-à-vis des   réac-    tifs, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, etc. Dans ce cas, on effectue la   réac-    tion   à-une température    comprise entre environ   500    C et   150o    C, mais quand on choisit un solvant dont le point d'ébullition est compris dans cette gamme, il convient d'effectuer la réaction à la température de reflux du solvant.



   Dans certains cas, par exemple lors de la   prépa-    ration des composés bromes et iodés, il est préférable d'utiliser un autre processus pour la préparation des alcools intermédiaires. Cette variante consiste à   opé-    rer une scission d'un        oxétane     (ou triméthylène    oxyde)   disubstitué    en 3,3 au moyen d'une quantité équivalente d'un hydrohalogénure dissous dans un solvant organique anhydre, par exemple dans l'éther   diéthylique.    Les oxétanes forment une catégorie connue de composés et on peut les préparer par   dés-    hydrogénation des 1,3-halogénohydrines appropriées.



   Le mode de préparation des produits intermédiaires pour l'obtention des composés   trihalogénés    est le   mme    que ci-dessus. Ainsi, on peut préparer le 3-chloro-2,2-bis-(chlorométhyl)-1-propanol et le 3-bromo-2,2-bis-(bromométhyl)-1-propanol en faisant réagir du   pentaérythritol    sur un excès dépassant 2 moles d'un halogénure de thionyle approprié et d'une base organique, tandis que les composés contenant des atomes d'halogène différents sont préparés avantageusement par scission d'un oxétane substitué de manière convenable, au moyen d'une quantité équivalente d'un   hydrohalogénure.   



   On peut établir les structures des composés conformes à l'invention par l'analyse chimique et par les procédés de préparation utilisés pour leur synthèse.



   On évalue l'activité des composés sur l'organisme des animaux quantitativement au moyen de la dose efficace moyenne   (DE50) entrainant    la paralysie et à la dose moyenne protectrice   (DP, o) contre    un choc produit électriquement ou chimiquement.



   Les déterminations de   DE30 et    de   DP,    et leurs écarts respectifs de la normale, indiquées plus loin, sont basées sur trois ou plus de trois doses graduées logarithmiquement, en utilisant dix souris pour chaque dose, et sont calculées par la méthode logarithmique de Miller et Tainter.

   Les carbamates sont administrés sous forme de suspensions dans de la gomme adragante aqueuse à   1,      0 /o.    On utilise un temps de   prétraitement    de 5 minutes, qui correspond au temps d'activité maximale paralysante et antiélectrochoc après l'injection   intrapéritonéale,    et qui est calculé à partir du début de la paralysie et   l'ob-    servation de la protection des animaux des attaques maximales par électrochoc, en fonction du temps.



   La dose moyenne paralysante   (DEo) intraperito-    néale pour chaque composé est déterminée à l'aide d'un procédé utilisant une grille inclinée.



   La-dose moyenne protectrice   (DPJo)      intrapérito-    néale pour chaque composé contre des attaques maximales par électrochoc (MES) créées dans la souris en utilisant une légère modification de la méthode de   Swinyard,    Brown et Goodman, est   dé-    terminée à partir du pourcentage d'animaux proté  gés    de l'attaque maximale en ce qui concerne les muscles extenseurs des membres postérieurs, en fonction de la dose utilisée.



   La dose protectrice moyenne   (DP, o) intrapérito-    néale de chaque composé contre la mort par choc chimique est déterminée par injection intraveineuse à des souris traitées par le produit, au moyen de doses mortelles   (DLj,)    soit de chlorhydrate de strychnine (0,9 mg/kg ; solution à 0,009    /o)    soit de pentylènetétrazole (marque commerciale     Metra-    zol     ; 100 mg/kg    ;

   solution à   1"/o), injectées à    raison de 1   cm3/minute.    On utilise l'observation de la survie pendant 60 minutes après administration de chaque convulsif pour déterminer la dose protectrice   (DP-, o)    (mort) et à des doses de   prétraitement    supérieures, on utilise l'observation de la protection complète contre les convulsions provenant du     Me-    trazol   après administration de la dose léthale   (LD1oo)    pour déterminer la dose protectrice   (DP, o)    (convulsions).



   On détermine les effets des carbamates sur des chats non anesthésiés avec deux à quatre animaux pour chacune de deux doses ou de plus de deux doses. A des doses comprises entre 50 et 200 mg/kg, les composés déterminent l'ataxie et les animaux sont incapables de se tenir debout. La durée d'action varie de 6 à 72 heures.



   La mise en oeuvre du procédé de l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs ci-après.



   Exemple   1    a) On prépare comme suit le 2,2-bis-(chlorométhyl)
 1-butanol de départ :
 On chauffe au reflux un mélange de 135 g de   2-éthyl-2-hydroxyméthyl-1,    3-propanediol et de 158 g de pyridine dans un ballon muni d'un agitateur,   d'un    condenseur et d'un entonnoir d'introduction goutte à goutte. On ajoute goutte à goutte à la solution soumise au reflux 238 g de chlorure de thionyle, et on soumet le mélange au reflux jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé, puis on le laisse reposer une nuit à la température ambiante. On reprend la solution résultante dans de l'éther éthylique et on ajoute de l'eau. On sépare la couche éthérée, on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et froid et on sèche le produit sur du sulfate de sodium.

   Après élimination de l'éther par évaporation, on distille le résidu, ce qui donne 89,6 g de 2,2-bis-(chloromé  thyl)-1-butanol,    point d'ébullition   129t) C/27 mm.   



   Analyse :
 Calculé pour   C, ; H, 2CI2C    :
 C = 42,20 ; H = 7, 07   ; CI = 41,    45
 Trouvé :
   C = 42,    30 ;   H = 7,    19 ;   Cl=41,    41 b) 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-butanol carbamate [pro
 duit de formule I où X représente Cl   ; R repré-       sente-C2H  ; R, représente-CHoCl] :   
 On ajoute une solution de 17,1 g de 2,2-bis  (chlorométhyl)-1-butanol    et de 12,1 g de   diméthyl-    aniline dans 50 cm3 de chloroforme à une solution de 10 g de phosgène dans 100 cm3 de toluène, à une température comprise   entre ¯100C et 0OC.

   Après    l'achèvement de l'addition, on laisse reposer la solution pendant une nuit à la température ambiante, puis on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans cette solution jusqu'à saturation. On élimine le chlorure d'ammonium précipité par filtration à la trompe et on lave la solution dans le toluène et le chloroforme avec de l'acide chlorhydrique dilué. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui provoque la cristallisation de l'huile résiduelle. Après recristallisation dans un mélange de n-pentane et de benzène, on obtient   14 g    de 2,2  bis- (chlorométhyl)-1-butanol    carbamate, point de fusion   78-790 C    (corr.).



   Analyse :
 Calculé pour   C7Ht3Cl., NO.,    :
   Cl =    33,12 ;   N = 6,    54
 Trouvé :
 Cl = 33,00 ; N   = 6,    50
 Le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-butanol carbamate exerce une action dépressive sur le système nerveux central, comme le montrent les résultats ci-après, obtenus en utilisant les méthodes déjà indiquées.

   On constate que les doses   DP, o contre    MES, pour la strychnine et le pentylènetétrazole, sont de 39       2,7 mg/kg, de 48       8,6 mg/kg et de 30       4,2 mg/ kg (convulsions) et de 22       3 mg/kg (mort), respectivement ; on constate que la dose   DE,,, est    de 67       5,4 mg/kg et que, pour les toxicités aiguës in  trapéritonéales    et orales, la dose est de   580    150 mg/ kg et   1750    mg/kg respectivement.



   Exemple 2 a) On a préparé le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-propa
 nol de départ en partant de 252 g de   2-méthyl-   
   2-hydroxyméthyl-1,    3-propanediol, de 332 g de
 pyridine et de 500 g de chlorure de thionyle en
 utilisant le mme processus que dans 1'exemple
 1 (a). On obtient ainsi 63 g de 2,2-bis-(chloromé
 thyl)-1-propanol bouillant à   116-1200C/32mm.   



   Analyse :
 Calculé pour   C1HX"CI, O :   
 C   =    38,21   ; H    = 6,42 ; Cl = 44,52
 Trouvé :
 C   =    38,14   ; H    = 6,77 ; Cl = 44,56 b) On prépare le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-propanol
 carbamate [formule I ; X représente Cl ; R re
   présente-CH3 ; Rt représente-CH-CI] à    partir
 de 62,8 g de 2,2-bis- (chlorométhyl)-1-propanol,
 de 49 g de   diméthylaniline    dans   200 cm3    de
 chloroforme et de 40 g de phosgène dans 400 cm3
 de toluène, selon le procédé de 1'exemple 1 (b).



   Après recristallisation dans du benzène, on ob
 tient 55 g de 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-propanol
 carbamate fondant à 75,5-78,5tj C (corrigés).



   Analyse :
 Calculé pour   CcHCl2NO,    :
 Cl = 35,45   ; N = 7,    01
 Trouvé :
   Cl =    35,24 ; N = 6,97
 Le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-propanol carbamate exerce une activité dépressive sur le système nerveux central comme le montrent les résultats suivants obtenus avec les méthodes décrites plus haut.

   On constate que les doses   DP, o contre    MES, pour la strychnine et le pentylènetétrazole sont de 40       3,2 mg/kg, de 47       6,5   mg/kg    et de 46       10 mg/kg (convulsions) et de 39,5       5 mg/kg et les doses pour les toxicités aiguës   intrapéritonéales    et orales sont de 631       67 mg/kg et de   1500 mg/kg    respectivement.



   Exemple 3 a) On a préparé le   2-chlorométhyl-2-méthyl-1-pen-   
 tanol de départ en partant de   330 g de 2-mé-   
   thyl-2-propyl-1,    3-propanediol, de 198 g de py
 ridine et de 297 g de chlorure de thionyle en
 utilisant le processus décrit dans 1'exemple 1 (a).



   Les 158 g de   2-chlorométhyl-2-méthyl-1-penta-   
 nol qu'on obtient présentent un point d'ébullition
 de   104-1080    C/23 mm. b) On prépare le   2-chlorométhyl-2-méthyl-1-penta-   
 nol carbamate [formule I ; X représente Cl ; R
 représente CH3 ; Ri représente   C3H ; a    partir de
 15,1 g de 2-chlorométhyl-2-méthyl-1-pentanol et
 de 12,1 g de   diméthylaniline    dans 150   cm3    de
 toluène et de 10 g de phosgène dans 50 cm3 de
 chloroforme selon le procédé de 1'exemple 1 (b).



   Après recristallisation dans du n-pentane, on ob
 tient 14,5 g de   2-chlorométhyl-2-méthyl-1-penta-   
 nol carbamate, point de fusion   51-53  C    (cor   rigé).   



   Analyse :
 Calculé pour   CHCINO-,    :
 C = 18,30   ; N = 7,    23
 Trouvé :
 C = 18,47   ; N= 7,    23
 Le 2-chlorométhyl-2-méthyl-1-pentanol carbamate exerce une activité dépressive sur le système nerveux central, ce qui est prouvé par les résultats ci-après obtenus avec les méthodes déjà décrites.



   On constate que les doses   DP60    contre MES, pour la strychnine et le pentylènetétrazole, sont de 33   2,    1 mg/kg, de 55   7,    6 mg/kg et de 54
       8,7 mg/kg (convulsions) et de 53       8,7 mg/kg (mort) respectivement ; on constate que les doses   DE60    sont de 67       4,4 et que les doses des toxicités aiguës intrapéritonéales et orales sont de 383
   58    mg/kg et de 1250 mg/kg respectivement.



   Exemple 4 a) On a préparé le 3-chloro-2,2-diméthyl-propanol
 de départ en partant de 156 g de 2,2-diméthyl
 1,3-propanediol, de 120 g de pyridine et de
 180 g de chlorure de thionyle en utilisant le pro
 cessus de 1'exemple 1 (a). Les 56 g de 3-chloro
 2,2-diméthylpropanol ainsi obtenus ont un point
 d'ébullition de   84-860 C/32    mm. b) On prépare le 3-chloro-2,2-diméthyl-1-propanol
 carbamate [formule I ; X est Cl ; R est CH3 ; Ri
 est CH3] à partir de 56 g de 2,2-diméthyl-3
   chloro-1-propanol    et de   56 g    de diméthylaniline
 dans 250 cm3 de chloroforme et de 46 g de
 phosgène dans   450 cm3 de toluène    selon le pro
 cédé de 1'exemple 1 (b).

   La recristallisation dans
 le benzène fournit 35 g de 3-chloro-2,2-diméthyl
 1-propanol carbamate, point de fusion 79-81,5  C
 (corrigé).



   Analyse :
 Calculé pour   C {; HI., ClNO,    :
 Cl = 21,40   ; N =    8,46
 Trouvé :
 Cl   =    21,72   ; N    = 8,46
 Le 3-chloro-2,2-diméthyl-1-propanol carbamate exerce une action dépressive sur le système nerveux central comme le montrent les résultats suivants obtenus avec les méthodes déjà indiquées.

   Les doses
DP, contre MES, pour la strychnine et le pentylène  tétrazole,    sont de 67       5,1 mg/kg de 100       16 mg/ kg et de 104       18 mg/kg (convulsions) et de 74       13 mg/kg (mort) respectivement ; on constate que les doses   DE,    sont de 185       20 mg/kg et que les doses pour les toxicités aiguës intrapéritonéales et orales sont de 550       86 mg/kg et de 2000 mg/kg respectivement.



   Exemple   5    a) On prépare le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-pentanol
 de départ en partant de 49,3 g de   2-hydroxymé-   
   thyl-2-propyl-1,    3-propanediol, de 53 g de pyri
 dine et de 80 g de chlorure de thionyle, en utili
 sant le processus de 1'exemple 1 (a). On obtient
 ainsi 30 g de 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-pentanol
 ayant un point d'ébullition de   124-1270C/15mm.    b) 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-pentanol carbamate [for
 mule I ; X représente Cl ; R   représente-C3H,    ;
 Ri   représente-CH. =CI].   



   A une solution de 12 g de phosgène dans 120 cm3 de toluène à   0     C, on ajoute goutte à goutte une solution de 22,1 g de 2,2-bis-(chlorométhyl)-1pentanol et de 14,6 g de   diméthylaniline    dans 45   cm3    de chloroforme. Après la fin de l'addition, on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante, puis reposer une nuit. On sature la solution   résul-    tante avec de l'ammoniac gazeux, on la dilue avec de   l'eau    et on la secoue après addition d'un volume égal d'éther. On sépare la couche organique, on lave le produit avec de l'acide chlorhydrique dilué et on le distille sous pression réduite pour chasser les solvants. On reprend le résidu qui cristallise immédiatement dans de l'éther et on le traite avec du charbon décolorant.

   On chasse la plus grande partie de l'éther par distillation et on recueille le produit qui précipite par suite de l'addition de n-hexane par filtration à la trompe, puis on le sèche. Les cristaux blancs de 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-pentanol carbamate ainsi obtenus ont un point de fusion de   80-82     C (cor  rigé).   



   Analyse :
 Calculé pour   CxHljCl, NO, :       C = 3l, 09 ; N = 6, l4   
 Trouvé :
   C= 30, 68 ; N=6,    11
 Le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-pentanol carbamate obtenu exerce une action dépressive sur le système nerveux central, ce qui est prouvé par les résultats obtenus en utilisant les méthodes déjà décrites.

   Les doses   DP ; ; o    contre MES, pour la strychnine et le pen  tylènetétrazole,    sont de 37       2,5 mg/kg, de 41,5       7,3 mg/kg et de 33       5   mg/kg    (convulsions) et de 23       3,2 mg/kg (mort), respectivement ; les doses   DE ; ; o    sont de 67,5       4,7 et les doses pour les toxicités aiguës   intrapéritonéales    et orales sont de 660       72 mg/kg et de 2440   310 mg/kg    respectivement.



   Exemple 6 a) On a préparé le 2-chlorométhyl-2-éthyl-1-buta
 nol de départ en partant de 123   g    de 2,2-diéthyl
 1,3-propanediol, de 158 g de pyridine et de 119 g
 de chlorure de thionyle en utilisant le procédé de
 1'exemple 1 (a). On obtient ainsi   116 g    de 2
 chlorométhyl-2-éthyl-1-butanol, point   d'ébulli-   
 tion   95-100o C/l l mm.    b) On prépare le   2-chlorométhyl-2-ethyl-1-butanol   
 carbamate [formule I ; X représente Cl ; R re
 présente   CHg ;

   Ri représente CHg] à    partir de
 31,3 g de   2-chlorométhyl-2-éthyl-1-butanol    et de
 24,2 g de   diméthylaniline    dans 100 cm3 de chlo
 roforme et de 20 g de phosgène dans 200 cm3 de
 toluène selon le procédé de 1'exemple 5 (a). Après
 recristallisation dans le n-hexane, on obtient 12 g
 de 2-chlorométhyl-2-éthyl-1-butanol carbamate,
 point de fusion 91,5-94,0" C (corrigé).



   Analyse :
 Calculé pour   CHl,, CINO.,    :
 C =   18,    30 ; N = 7,23
 Trouvé :
   C =    18,10   ; N = 7,    30
 Le 2-chlorométhyl-2-éthyl-1-butanol carbamate exerce une action dépressive sur le système nerveux central, ce qui est prouvé par les résultats obtenus au moyen des procédés déjà décrits.

   Les doses   DP, ;,    contre MES, pour la strychnine et le   pentylènetétra-    zole, sont de 29,6   1, 1    mg/kg, de 54       7,5 mg/kg et de 43       7,7   mg/kg    (convulsions) et de 26,5       3,7   mg/kg    (mort), respectivement ; les doses   DE, ; o    sont de 60,5       6,7 mg/kg et les doses des toxicités aiguës intrapéritonéales et orales sont de 415 mg/kg et de 1750 mg/kg respectivement.



   Exemple 7 a) On a préparé le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-hepta
 nol de départ en partant de 280 g de 2-hydroxy 
   méthyl-2-n-pentyl-1,    3-propanediol, de 200 g de
 pyridine et de 300 g de chlorure de thionyle
 selon le procédé de 1'exemple 1 (a). Les 66 g de
 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-heptanol ainsi obtenus
 présentent un point d'ébullition de   168-1700C/       27 mm.    b) On prépare le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-heptanol
 carbamate [formule I ; X représente Cl ; R re
 présente   C, Hn ; Ri représente CHgCl] à    partir
 de 21,2 g de 2,2-bis- (chlorométhyl)-1-heptanol
 et de 14,5 g de   diméthylaniline    dans 100 cm3 de
 chloroforme et de 12 g de phosgène dans
 200   cm3    de toluène selon le procédé de 1'exemple
 1 (b).

   On obtient ainsi 12,6 g de 2,2-bis- (chloro
 méthyl)-1-heptanol carbamate, point de fusion
 65-67,5  C (corrigé).



   Analyse :
 Calculé pour   CloHl9CtNoo   
 C = 27,69   ; N =    5,46
 Trouvé :
 C = 27,63 ; N   =    5,63
 Le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-heptanol carbamate exerce une action dépressive sur le système nerveux central, ce qui est prouvé par les résultats qu'on obtient en utilisant les procédés déjà mentionnés.



  Les doses   DP, ; o contre MES,    pour la strychnine et le pentylènetétrazole, sont de 81       llmg/kg, de 145       25 mg/kg et de 275       67 mg/kg (convulsions) et de 81       19 mg/kg (mort), respectivement ; les doses   DA50 sont    de 182         30 mg/kg    et les doses des toxicités aiguës   intrapéritonéales    et orales sont de 1160       280 mg/kg et de plus de   4000 mg/kg,    respectivement.



   Exemple 8 a) Le 2-bromométhyl-2-méthyl-1-pentanol de dé
 part a été préparé comme suit. On ajoute lente
 ment à une solution de 10 g d'acide bromhydri
 que dans 250   cmss    d'éther éthylique anhydre,
 11,4g de   3-méthyl-3-n-propyloxéthane.    Après la
 fin de la réaction qui est violente on laisse repo
 ser la solution pendant la nuit. On chasse l'éther
 par distillation et on distille le résidu, ce qui
 donne 16 g de 2-bromométhyl-2-méthyl-1-penta
 nol, point d'ébullition   106-107  C/13 mm.   



   Analyse :
 Calculé pour   CTHl5BrO    :
 C = 43,09   ; H    = 7,75   ; Br =    40,97
 Trouvé :
 C = 43, 38 ; H = 7,76   ; Br    = 41,15
 Le 3-méthyl-3-n-propyloxétane utilisé ci-dessus a été obtenu à partir de 75,3 g de 2-chlorométhyl-2méthyl-l-pentanol [exemple 3 (a)] dans   500 cmss    d'alcool éthylique absolu en ajoutant 11,5g de sodium dissous dans 250   cm,'3    d'alcool absolu. Après 4 heures de reflux, on élimine le sel par filtration à la trompe et on distille soigneusement le filtrat pour chasser l'alcool. La distillation du résidu fournit 43,5 g de 3-méthyl-3-n-propyloxétane, point   d'ébulli-    tion   139-1400 C.   



   Analyse :
 Calculé pour   C7Ht4O r   
 C = 73,60 ; H = 12,36
 Trouvé :
   C =    73,53 ; H   = 11,    98 b) On prépare le 2-bromométhyl-2-méthyl-1-penta
 nol carbamate [formule I ; X représente Br ; R
 représente   CssH    ; Ri représente CH3] à partir de
 14 g de 2-bromométhyl-2-méthyl-1-pentanol et
 de 8,7 g de   diméthylaniline    dans   40 cm3    de
 chloroforme et de 8 g de phosgène dans 110   cm. s   
 de toluène en utilisant le procédé de 1'exemple 5.



   Après recristallisation dans un mélange éther
 hexane, on obtient 7,1 g de 2-bromométhyl-2
   méthyl-1-pentanol    carbamate, point de fusion 58
 60,50 C (corrigé).



   Analyse :
 Calculé pour   CsHtoBrNos   
 Br = 33,56   ; N    = 5,88
 Trouvé :
 Br = 33,64   ; N    = 5,89
 Exemple 9 a) On a préparé le 2-iodométhyl-2-méthyl-1-penta
 nol de départ en partant de 11,4 g de   3-méthyl-   
 3-n-propyloxétane dans 100   cm    d'éther   diéthy-   
 lique anhydre et de 27 g d'acide iodhydrique à
   50 ouzo    en utilisant le procédé de 1'exemple 8 (a).



   On obtient ainsi 21,3 g de   2-iodométhyl-2-mé-   
   thyl-1-pentanol,    point d'ébullition   1180    C/11 mm. b) On prépare le 2-iodométhyl-2-méthyl-1-pentanol
 carbamate [formule I ; X représente I ; R repré
 sente   C8H ?    ;   Rr    représente CH3] à partir de 16 g
 de 2-iodométhyl-2-méthyl-1-pentanol dans 75   cmss   
 de toluène sec et de 8,0 g de   diméthylaniline    dans
 125   cm3    de toluène et 6,7 g de phosgène dans
 50   cm3    de chloroforme selon le procédé de
 1'exemple 5 (b).

   Après recristallisation dans du
 n-hexane, on obtient   11 g    de   2-iodométhyl-2-mé-   
   thyl-1-pentanol    carbamate, point de fusion 56
   58     C (corrigé).



   Analyse :
 Calculé pour   C8H,, ; INO¯ :   
   I    = 44,51 ; C = 33,70 ; H = 5,66
 Trouvé :
   I =    44,06 ; C = 33,72 ; H = 5,82
 Exemple 10   a)    On a préparé le 2-chlorométhyl-2-méthyl-1-buta
 nol de départ en partant de 20,5 g de 2-méthyl-2
   éthyl-1,    3-propanediol, de 27 g de pyridine et de
 20,2 g de chlorure de thionyle, selon le procédé
 de 1'exemple 1 (a).

   Le   2-chlorométhyl-2-méthyl-   
 1-butanol obtenu présente un point d'ébullition
 de   132-1360 C/100 mm.    b) On prépare le 2-chlorométhyl-2-méthyl-1-butanol
 carbamate [formule I ; X représente Cl ; R repré
 sente   G, H    ;   ; Rl représente CH3] a    partir de 11 g
 de phosgène dans 75   cm    de toluène sec et de
 13,2 g de diméthylaniline et 15 g de 2-chloromé
 thyl-2-méthyl-1-butanol dans 50   cri de    chloro
 forme, selon le procédé de 1'exemple 1 (b). Après
 recristallisation dans le   n-hexane,    on obtient 4,5 g
 de 2-chlorométhyl-2-méthyl-1-butanol carbamate,
 point de fusion 52,5-54,5o C (corrigé).



   Analyse :
 Calculé pour   C, H, 4CINO.    :
 Cl = 19,73   ; N    = 7,80
 Trouvé :
 Cl = 19,87   ; N    = 7,73
 Exemple   11   
 On prépare le 3-chloro-2,   2-bis-(chlorométhyl)-1-    propanol carbamate [formule I ; X représente Cl ; R   représente-CHSCI    ; R,   représente-CHCI] à    partir de   10 g    de phosgène dans   100cmss    de toluène sec et de 13,2 g de diméthylaniline et 19,2 g de 3-chloro2,2-bis-(chlorométhyl)-1-propanol dans 50   cmss    de chloroforme, selon le procédé de 1'exemple 1 (b).



  Après recristallisation dans le n-hexane, on obtient 11 g de 3-chloro-2,2-bis-(chlorométhyl)-1-propanol carbamate, point de fusion   58-600 C.   



   Le 3-chloro-2, 2-bis-   (chlorométhyl)-1-propanol    carbamate exerce une action dépressive sur le système nerveux central, ce qui est prouvé par les résultats obtenus en utilisant les procédés déjà décrits.



  La dose   DP,  >     contre MES est de 40,5       5 et la dose   DE ; ;    est de 76,5       7,5 mg/kg.



   Selon les modes opératoires décrits dans les exemples qui précèdent, on peut préparer : le 2,2bis-(bromométhyl)-l-butanol carbamate en faisant réagir le 2,2-bis- (bromométhyl)-1-butanol (préparé lui-mme en chauffant le   2-éthyl-2-hydroxyméthyl-    1,3-propanediol avec du bromure de thionyle) avec du phosgène et de l'ammoniac ; le 2,2-bis- (bromométhyl)-l-propanol carbamate en faisant réagir le 2,2-bis-(bromométhyl)-1-propanol (préparé lui-meme en chauffant le   2-méthyl-2-hydroxyméthyl-1,    3-propanediol et du bromure de thionyle) avec du phosgène et de l'ammoniac ;

   le 3-bromo-2,2-diméthyl-1propanol carbamate en faisant réagir le 2,2-diméthyl-3-bromo-1-propanol (préparé   lui-mme    en chauffant le 2,2-diméthyl-1,3-propanediol avec du bromure de thionyle) avec du phosgène et de   l'am-    moniac ; le   2-bromométhyl-2-chlorométhyl-1-penta-    nol carbamate en faisant réagir le 3-chlorométhyl-3n-propyloxétane (préparé   lui-mme    en chauffant le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-pentanol avec du sodium et de l'alcool absolu, en présence d'acide bromhydrique) avec du phosgène et de l'ammoniac, le   2-iodomé-    thyl-2-propyl-1-hexanol carbamate en faisant réagir   le 2-iodométhyl-2-propyl-1-hexanol (préparé    luimme en chauffant le 3-n-butyl-3-propyloxétane avec de l'acide iodhydrique)

   avec du phosgène et de
I'ammoniac ;   le 2-chlorométhyl-2-iodométhyl-1-buta-    nol carbamate en faisant réagir le 2-chlorométhyl-2iodométhyl-l-butanol (prépare lui-mme en chauffant le   3-chlorométhyl-3-éthyloxétane,    avec de l'acide iodhydrique) avec du phosgène et de l'ammoniac ; le 2-bromométhyl-2-iodométhyl-1-propanol carbamate en faisant réagir le 2-bromométhyl-2-iodomé  thyl-1-propanol    (préparé lui-mme en chauffant le 3-bromométhyl-2-méthyloxétane avec de l'acide iodhydrique) avec du phosgène et de l'ammoniac ;

   le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-isobutanol carbamate en faisant réagir le 2,2-bis-(chlorométhyl)-1-isopentanol (préparé lui mme en chauffant le   2-hydroxyméthyl-      2-isopropyl-1,    3-propanediol avec du chlorure de thionyle) avec du phosgène et de l'ammoniac ; le 2-bromométhyl-2-éthyl-1-isohexanol carbamate en faisant réagir le   2-bromométhyl-2-éthyl-1-isohexanol (pré-    paré lui-mme en chauffant   le 2-éthyl-2-isobutyl-1,    3propanediol avec du bromure de thionyle) avec du phosgène et de l'ammoniac ;

   enfin, le   2,    2-bis- (chlorométhyl)-3-iodo-1-propanol carbamate en faisant réagir le 2,2-bis-(chlorométhyl)-3-iodo-1-propanol (préparé lui-mme en chauffant le 3,3-bis-(chlorométhyl)oxéthane avec de l'acide iodhydrique) avec du phosgène et de l'ammoniac.



   L'évaluation pharmacologique des composés conformes à l'invention sur les souris et les chats montre qu'ils exercent une action dépressive sur le système nerveux central ; ils protègent les animaux contre l'action des doses léthales de strychnine et de pentylènetétrazole, ils exercent une activité antiélectrochoc prononcée et ils ont une action paralysante. Ces propriétés expliquent leur utilité comme produits dépressifs du système nerveux central, en particulier comme anti-convulsifs qu'on peut utiliser, par exemple, dans l'épilepsie, en particulier pour combattre le petit mal, et comme relaxants musculaires, avec une entrée en action rapide.



   On peut préparer ces composés sous forme de doses unitaires comme des tablettes ou comprimés, en combinaison avec des additifs appropriés, tels que le carbonate de calcium, l'amidon, la gélatine, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme d'acacia, etc. ; on peut aussi les utiliser sous forme de capsules, seuls ou en mélange avec un additif. On peut également administrer per os ces composés sous forme de solutions aqueuses-alcooliques, de solutions huileuses, ou d'émulsions huile dans   l'eau,    de la fa çon dont on prépare habituellement les substances médicamenteuses courantes.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'un carbamate de formule : EMI6.1 dans laquelle X est du chlore, du brome ou de l'iode, et R et Ri sont des groupes alkyle inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone ou des groupes ha logéno-méthyle, dont l'halogène est du chlore ou du brome, procédé qui consiste à traiter un composé de formule : EMI7.1 par au pnosgene et ne i ammoniac.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R et Ri représentent tous les deux des groupes alkyle inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle inférieur à 1 à 6 atomes de carbone et R, est un groupe-CH2C1.

3. Procédé selon la sous-revendication 2, carac térisés en ce que X représente du chlore.

4. Procédé selon la revendication pour préparer du 2,2-bis- (chlorométhyl)-1-butanol carbamate, caractérisé en ce qu'on traite du 2,2-bis-(chlorométhyl)1-butanol avec du phosgène et de l'ammoniac.