CH394236A - Procédé de préparation de l'iodhydrate de lysine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de   l'aspartate    de lysine
 La présente invention a pour r objet un procédé de   préparation    d'un nouveau composé :   l'aspartate    de lysine de formule brute : C10H21O6N3. H4O et de formule dÚveloppee :
EMI1.1     

 Ce   com, posé s'est avéré prósenter d'intéressantes    propriétés thérapeutiques ; il exerce   une action toni-    que et énergétique.



   Son poids moléculaire est de 297, sa teneur en azote total est de 14,   14 /o et    sa composition cor  respond    à :
 -Acide aspartique 44,8 %
 Lysine 49,   1 ouzo   
   -Eau    6,   10/o   
 Il présente les propriétés physiques suivantes   :    -Poudre cristalline blanche.



     ¯ Très    soluble dans   l'eau    distillée (1 partie dans
 3 parties à   200    C-1 partie dans 1 partie à
   1000    C).



     ¯ Très    peu soluble dans   l'éthanol    : 1 partie n'est
 pas dissoute dans 240 parties   d'méthanol    à   950    à
 la température de 20  C.



   Il se décompose sans fondre de   3350    à   3400    C.



   Le pH de la solution aqueuse à   10/e est    de 6, 8-7, 2.



   Le procédé de préparation   de l'aspartate de lysine    suivant l'invention est caractérisé en ce qu'il cob   siste à faire réagir de l'acide aspartique sur    de la lysine.



   La réaction est avantageusement   opérée en solu-    tion aqueuse aux environs de   la, température am-    biante, les réactifs étant en proportions sensiblement équimoléculaires.



   La réaction achevée, on ajoute avantageusement au milieu réaotionnel un solvant organique miscible à l'eau dans lequel   l'aspartate    de lysine est peu soluble, afin de faciliter sa précipitation. L'Úthanol est un solvant particulièrement approprié pour cet usage.



   On donnera ci-dessous un exemple de mise en oeuvre du   procédé de préparation de l'aspantate    de lysine.



   Dans un cristallisoir de   2000 ml, peser :   
Solution de lysine base à 50 % 292, 0 g
Chauffer au   baimnarie jusqu'à la température    de   450 C.   



   Ajouter : -Acide   aspartique    133, 1 g
 L'addition doit se faire par petites quantités en agitant chaque fois jusqu'à dissolution complète.



   Continuer l'agitation pendant soixante minutes environ. Laisser refroidir jusqu'à la température de   200 C.   



   A ce moment, ajouter un germe   d'aspartate    de lysine et agiter vigoureusement.



   Laisser en repos pendant douze heures à 200 C.



   Ajouter : -Ethanol à   950 600 ml    par petites quantités en agitant à chaque addition longuement de façon à incorporer ce solvant à la   masse cristalline. Continuer à agiter fréquemment    pendant deux heures. 



   Lorsque cette opération est terminée, obturer le cristallisoir et laisser en repos pendant quarante-huit heures en brassant à différentes reprises de façon à assurer l'homogénéité de la masse et éviter une prise en grumeaux.



   La. masse bien homogène ou rendue homogène si nécessaire par broyage, est filtrée, essorée, lavée   avec 300ml d'éthanol à 95o.   



   Après essorage, elle est séchée sous vide à la température de   40O    C.



   Rendement obtenu :   270-275 g    (93,   5       /o).   



   Le produit ainsi obtenu doit répondre aux   nor-    mes chimiques indiquées (solubilité, point de fusion, pH, caractères d'identité).



   D'autre part, il doit être également conforme aux déterminations quantitatives indiquées ci-après.



   Les caractères   d'identité de l'aspartate    de lysine   peuvent être détetrminés suf    une   solution à 10"/o, sur    laquelle on   efteftue    les réactions suivantes : (a) A 2 ml de cette solution, ajouter 10 gouttes de
 solution de ninhydrine à   1' /o.    Porter au bain
 marie.



   Il se produit une coloration violette.



  (b) Prélever 2 ml de cette solution. Ajouter   2    ml de
 solution aqueuse d'acide picrique saturée. Au
 bout de quinze minutes il commence à se produire
 quelques cristaux. Ceux-ci envahissent la masse
 complètement au bout de vingt-cinq minutes à
 trente minutes.



  (c) Prélever 2 ml de   cette solution, ajouter 2 ml   
 d'acide chlorhydrique dilué (R) et 2 ml de   solu-   
 tion d'acide   phosphotungstique.   



   Il se produit un abondant précipité blanc, très
 dense.



  (d) A 2 ml de cette solution, ajouter 2 ml de réactif
 préparé suivant la formule : -paradiméthylaminobenzaldéhyde 5 g    -acide sulfurique 10 g    -eau q. s. 100 g
 Il se produit un abondant précipité blanc.



   Porter au bain-marie   ;    au bout de deux minutes
 ce précipité se dissout, tandis qu'il se produit une
 coloration bleue qui, par refroidissement devient
 bleu vert.



   II se forme un léger précipité.



  (e) A   2 ml    de cette solution ajouter 2 ml d'acide
 chlorhydrique dilué (R) et 2 ml de réactif
   d'Erhlich, pracdemment dafini.    Il se produit une
 coloration jaune vert.



   Les déterminations quantitatives suivantes   per-    mettent de vérifier la pureté de   l'aspartatc    de lysine : (a) Titrage de l'azote total par la méthode décrite au
 Codex, page   1068.   



   Le titre ne doit pas être inférieur à 13, 5 ni supé
 rieur à 14, 5    /o.   



  (b) Titrage de l'azote aminé par la méthode poten
   tiométrique    décrite par Monsieur Vigneron dans
 sa communication à l'Académie de Pharmacie, le
 3 février 1960   (Ann.    Pharm. Franc.   1960-sous   
 presse).   



   L'aspartate de lysine rigoureusement déshydraté    par un séjour à l'étuve pendant deux heures a 350 C, réagit vis-à-vis de l'acide perchlorique, en milieu   acé-    tique anhydre, comme un composé contenant trois atomes d'azote basique. 1 ml d'acide perchlorique   N/10    correspond à 0,   0099 g dSaspalrtate    de lysine.



   L'étude pharmacologique de l'aspartate de lysine met en évidence les résultats suivants :   A-toxicité   
 Par voie veineuse, chez la   souris, la dose léthale    est de 8, 7 g/kg.



   La dose   léthale    minima, par voie péritonéale, chez la souris, est inférieure à 10 g/kg.



   Par voie orale, chez la souris, la dose minima léthale est inférieure à 20 g/kg.



     B-Effets physiologiqates   
 Aux doses de   10,    20,   40 mg/kg,    chez le rat, il n'a pas été noté de modifications sensibles de la pression artérielle, de la respiration, mais il a été décelé une augmentation de la diurèse et une activité tonique se traduisant par une augmentation du temps de nage, dans les conditions décrites par Labrit.



   Les   indications thérapeutiques de l'aspartate    de lysine sont à rattacher à son rôle de plaque tournante du métabolisme intermédiaire, et singulièrement, de   la transamination.   



   Ce produit agit sur la synthèse protéique en con  tribuant à rendre positif    le bilan azoté, et comme facteur de croissance.



     L'aspartate    de lysine est de ce fait utilisable en thérapeutique pour ses propriétés toniques et   éner-    gétiques.



   Dans ces conditions, il est administré   avantage-    sement sous forme de comprimés, dont la formule est, par exemple, la suivante :   -Aspartate    de lysine 0,   400 g      -Amidon 0, 085    g   -Fécule 0, 043    g   ¯ Talc....    0, 064 g   ¯ Stéarate de magnésie    0, 008 g
 pour un comprimé terminé à 0, 60 g
 L'aspartate de lysine peut être administré sous cette forme à des doses variant   entre 0,    40 g et 3, 20 g par jour.



   Le produit peut être également administré sous forme de solution injectable contenant une solution aqueuse à   10"/o, ainsi que    sous forme de suppositoires avec les excipients propres à cette formulation.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procède de préparation, de l'lasp ; artate de lysine répandant à ta faraude : EMI3.1 caractériséenaequ'ilconsisteàfaireréagirdel'acideaspartiquesufdelalysme.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction est opérée en solution aqueuse aux environs de la température ambiante, les réactifs étant en proportions sensiblement équimoléculaires.

   2. Procédé selon la sous-revendication 1, carac térisé en ce que la réaction achevée, on ajoute au milieu réaotionnel un solvant organique miscible à 1'eau dans lequel r. aspactate de lysine est peu solùble, afin de faciliter sa précipitation.

   3. Procédé selon la sous-revendication 2, carac- tér. isé en ce que ledit solvant est l'éthanol.