CH404667A - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la pénicilline - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation   d'un    nouveau dérivé de la pénicilline
 La présente invention a pour objet un   procède    de préparation d'un nouveau dérivé de la pénicilline.



   Le nouveau dérivé de la pénicilline, obtenu par le procédé objet de la présente invention, est le sel de l'acide   N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-amino-      pénicillanique avec    la   propionyl-érythromycine.   



   Le nouveau composé est doué d'une activité antibiotique remarquable.



   Des essais in vitro montrent que pour les souches de staphylocoques sensibles ou résistant à   l'éry-    thromycine ou aux pénicillines, le N- (hexahydroben  zyloxycarbonyl)-6-amino-pénicillanate    de propionyl  érythromycine,    qui renferme   31 O/o    d'hexahydroben  zyloxy-pénicilline    et   69'0/o    de   propionyl-érythromy-      cine,    est synergique, puisque les concentrations minima inhibitrices sont inférieures à celles de chacun des deux composants actifs pris séparément.



   De meme, la comparaison effectuée sur diverses souches de staphylocoques pathogènes avec la ben  zylpénicilline    (pénicilline G) et la 2,   6-diméthoxy-      phényl-pénicilline      (méthycilline),    cette dernière   répu-    tée la plus active vis-à-vis des staphylocoques péni  cillino-résistants    sécréteurs de pénicillinase, montre la supériorité d'action du   N- (hexahydro-benzyloxy-    carbonyl)-6-amino-pénicillanate de   propionyl-éry-      thromycine.   



   En outre, ce nouvel antibiotique, administré par os, présente un effet synergique très net dans les infections expérimentales à staphylocoques, même résistants à la pénicilline, les infections à streptocoques hémolytiques et à pneumocoques. On peut envisager favorablement l'emploi de ce médicament pour la prophylaxie ou le traitement du rhumatisme articulaire aigu.



   Le   N-(hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-amino-pé-    nicillanate de   propionyl-érythromycine    agit également sur d'autres souches microbiennes et, de ce fait, son emploi en thérapeutique n'est pas limité aux affections dues à des staphylocoques.



   La posologie utile s'échelonne entre 125 et 500 mg par prise et entre 500 et 2500 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.



   Le procédé de préparation dudit produit, objet de la présente invention, est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir dans un milieu hydroacétonique l'acide   6-amino-pénicillanique,    de préférence sous forme d'un sel de métal alcalin, tel que le sel sodique, avec un   halogénoformiate      d'hexahydrobenzyle,    tel que le chlorure, obtient l'acide N- (hexahydroben  zyloxycarbonyl)-6-amino-penicillanique,    que l'on fait réagir sous forme d'acide libre ou sous forme d'un de ses sels, dans un solvant miscible à l'eau, avec la   propionyl    érythromycine ou un de ses sels, puis isole le produit cherché généralement par précipitation dans l'eau.



   Selon un mode de réalisation du procédé de   l'in-    vention, on extrait   l'halogénoformiate    n'ayant pas réagi par lavage du mélange réactionnel avec un solvant inerte tel que l'éther, refroidit la phase aqueuse, ajoute un solvant neutre tel que la méthyléthylcé  tone,    acidifie l'ensemble vers pH 2 par addition   d'un    acide tel que l'acide sulfurique aqueux, sépare la solution organique du produit sous forme d'acide libre que l'on isole sous forme du sel d'une amine telle que la N-éthyl pipéridine, purifie ce sel par recristallisation dans un solvant tel que l'acétone et l'acétate d'éthyle, libère l'acide   N- (hexahydrobenzyl-      oxycarbonyl)-6-aminonpénicillanique    par acidification,

   puis fait réagir l'acide obtenu sur la   propionyl-éry-    thromycine dans l'acétone et précipite par 1'eau le produit formé, que   l'on    filtre, essore et sèche.



   L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.



   Exemple
Stade A: PrÚparation du N-(hexahydrobenzyloxy
   carbonyl)-6-amino-penicillanate    de N   ethyl-piperidine (AJ.   



   On dissout 1 g d'acide 6-amino-pénicillanique et 1,   5g    de bicarbonate de soude dans   30      cm    d'eau, additionne de 20 cm3 d'acétone, puis ajoute lentement, et sous agitation, une solution de 1 g de chlo  roformiate      d'hexahydrobenzyle    dans 10   cm3 d'acé-    tone.

   On maintint l'agitation pendant une heure environ à température ambiante, puis lave à plusieurs reprises par   l'éther,    refroidit la phase aqueuse, ajoute 10   cm3 de méthyl-éthylcétone,    acidifie vers pH   2    par addition d'acide sulfurique 2 N, sépare la phase organique, extrait encore la phase aqueuse à plusieurs reprises par la   methyl-éthylcétone.    On réunit ensuite les extraits, les lave à 1'eau glacée, ajoute à la solution de l'acide N-(hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6  amino-pénicillanique    obtenue, 0, 5   cm'de N-éthyl-      pipéridine    et évapore à sec sous vide. On obtient 2, 21 g de composé A brut.



   On reprend le produit par 10 cm3 d'acÚtone au reflux puis abandonne la solution obtenue à la cris  tallisation    sous refroidissement, essore les cristaux formés, les lave à l'acétone glacée et sèche sous vide,
F   =    138  C,   [α]20D = + 156¯    (c =   1, 12 o/o, acétone).   



   Le produit est très soluble dans l'eau, soluble dans   l'alcool,    l'acétone et le chloroforme, insoluble dans l'éther et le benzène.



  Analyse : C23H39O5N3S=469, 63
Calculé : C 58, 82   D/o    H 8, 37   oxo    N 8, 94    0/11)   
 S 6,   83 ouzo   
Trouvé : C 58,   9 oxo    H 8, 4    /n    N   8,    6   O/o   
 S 7,   0  /o   
 Ce composé A, ainsi que l'acide libre correspondant, ne sont pas décrits dans la littérature.



   Le composé A peut être facilement transformé par double décomposition au moyen de bicarbonate d'un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium employé en quantité   stoechiométrique,    en sel   corres-    pondant. Le sel de sodium et le sel de potassium ne sont pas décrits dans la littérature.



   Le N- (hexahydrobenzyloxy-carbonyl)-6-aminopénicillanate de potassium se présente sous forme d'un composé solide, incolore, cristallisé en aiguilles, soluble dans 1'eau et   l'alcool,    insoluble dans l'éther, l'acétone, le butanol anhydre et la   méthyl-éthylcétone.   



   Son point de fusion, déterminé sur bloc Maquenne, est de F =   2500    C   (avec déc.).   



   Son pouvoir rotatoire est de : [a]   20    =   + 213    
   0,    5 (c   = 1 n/oX    eau).



  Stade B: PrÚparation de l'acide N-(hexahydroben   zyloxy-carbofayl)-6-amino-penicillanique.   



   On dissout 5, 42   g de N- (hexahydrobenzyloxycar-      bonyl)-6-amino-pénicillanate    de N-éthyl-pipéridine dans 75   cml    d'eau, puis ajoute 90   cmS    de chlorure de méthylène, refroidit légèrement et acidifie jusqu'à pH = 2 par addition d'acide sulfurique à   10  /o.   



  On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, réunit les phases organiques, les évapore à sec sous vide et obtient 4, 54   g    d'acide   N- (he-xahydrobenzyloxy-carbonyl)-6-      amino-pénicillanique.   



  Stade C: PrÚparation du N-(hexahydrobenzyloxy
   carbonyl)-6-amino-p6nicillanate cle    pro
 pionyl-Úrythromycine.



   On dissout l'acide   N- (hexahydrobenzyloxycarbo-      nyl)-6-amino-pénicillanique    dans 43   cmv d'acétone,    ajoute en agitant 9, 075 g de   propionyl      érythromycine,    puis introduit goutte à goutte 172 cm3 d'eau. On amorce la cristallisation et abandonne en glacière pendant une nuit. On essore le produit obtenu, lave et sèche.



   On recristallise par dissolution dans l'acétone et précipitation par 1'eau ; on essore, lave et sèche, pour recueillir 9, 1 g du N-(hexahydrobenzyloxy-carbonyl)6-amino-pénicillanate de   propionyl-érythromycine    F (sur bloc de   Koiler)      162 C(avecdéc).[a]==      + 5, 530    (c =   1"/o, acétone).   



   Le produit est blanc, soluble dans   l'éthanol    et le méthanol aqueux, dans l'éther, l'acétone, le benzène, le chloroforme, très peu soluble dans l'eau.



  Analyse: C56H95O19N3S= 1146, 4
Calculé : C 58,   66' /o      H 8, 35 O/o N 3, 66 O/o   
 S 2,   79'0/o   
Trouvé : C 59    /o    H 8,   2  /"N 3, 7 8/"   
 S 2,   8 /..   



   Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un dérivé de la pénicilline, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un milieu hydroacÚtonique l'acide 6-amino-pénicillanique, sous forme d'acide libre ou sous forme de sel d'un métal alcalin, avec un halogénoformiate d'hexa hydrobenzyle, obtient l'acide N- (hexahydrobenzyl oxycarbonyl)-6-amino-pénicillanique que l'on fait réagir, sous forme d'acide libre ou sous forme d'un de ses sels, dans un solvant miscible à l'eau, avec la propionyl-érytiiromycine ou un de ses sels et isole le N-(hexahydrobenzyloxy-carbonyl)-6-amino-pénicil- lanate de propionyl-érythromycine.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on isole le produit final par précipitation dans l'eau.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'acide 6-amino-pénicillanique est employé sous forme de sel d'un métal alcalin, tel que le sel de sodium.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'halogénoformiate d'hexahydrobenzyle est le chloroformiate d'hexahydrobenzyle.

   4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un milieu hydroacétonique, le sel de sodium de l'acide 6-amino-pénicillanique avec le chloroformiate d'hexahydrobenzyle, ajoute un solvant organique inerte, acidifie au moyen d'un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, fait réagir une amine tertiaire, telle que la N-éthyl-pipéri- dine, purifie le N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6amino-pénicillanate d'amine tertiaire résultant par recristallisation dans un solvant organique inerte, tel que l'acétone ou l'acétate d'éthyle, libère l'acide N (hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-amino-pénicillanique par acidification, fait réagir l'acide libre sur la pro pionyl-érythromycine, dans l'acétone, et isole, par précipitation dans l'eau,

   le N- (hexahydrobenzyloxycarbonyl)-6-amino-pénicillanate de propionyl érythro- mycine.