CH444144A - Procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine
 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine, la 1-hy  droxyméthyl-colchicine    de formule :
EMI1.1     

 Le composé préparé par le procédé selon l'invention possède une activité biologique intéressante. Plus particulièrement, il exerce une action antimitotique remarquable et peut, d'autre part, être utilisé industriellement en agriculture pour les modifications de la mitose et la création de polyploides, soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec le produit pur ou dilué dans un solvant ou sur un support.



   Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la   2-déméthylcolchicine    avec le formaldéhyde, en présence d'une dialcoylamine inférieure, transforme la 1-dialcoylaminométhyl-2-déméthylcolchicine résultante par action d'un halogénure d'alcoyle inférieur en sel d'ammonium quaternaire correspondant, soumet ce dernier à l'hydrolyse alcaline, obtient la 1-hy  droxyméthyl-2-déméthyl-colchicine    que l'on soumet à l'action d'un agent de méthylation et isole la   1-hydroxy-      méthyl-colchicine.   



   L'intérêt du présent procédé réside dans le fait que le produit utilisé comme produit de départ, la   2-déméthyl-    colchicine, est un sous-produit industriel, ce qui permet d'obtenir le produit final dans des conditions avantageuses.



   Le procédé de l'invention est de préférence exécuté dans les conditions suivantes : -on fait réagir la   2-déméthyl-colchicine    avec le form
 aldéhyde, en présence de   diméthylamine,    et obtient
 la 1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine ; -on transforme la   1-diméthylaminométhyl-2-démé-   
 thyl-colchicine en son sel d'ammonium quaternaire
 par action de   l'iodure    de méthyle dans l'acétone, et
 obtient le   métho-iodure    correspondant ; --on effectue l'hydrolyse alcaline du   métho-iodure    de
 la   1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine    au
 moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de so
 dium, et obtient la 1-hydroxyméthyl-2-déméthyl-col
 chicine ;

     -on    effectue la   méthylation    de la 1-hydroxyméthyl-2
   déméthyl-colchicine    dans le méthanol au moyen d'une
 solution de diazométhane dans le chlorure de méthv
 lène, et obtient la   1-hydroxyméthyl-colchicine.   



   L'exemple suivant illustre   l'invention :   
 Exemple
 Préparation   de la l-hydroxyméthyl-colchicine   
Stade A :   l-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-   
 colchicine
 On dissout 5 g de   2-déméthyl-colchicine    dans 60 cm3 de méthanol et ajoute lentement, entre 0 et   5o    C, 16 cm3 de formaldéhyde et 16 cm3 de   diméthylamine.   



   On porte le mélange réactionnel au reflux pendant neuf heures et l'abandonne à la température ambiante pendant une nuit. On concentre, ajoute   100cm3 d'eau,    sature de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.



   On reprend le résidu par 50cm3 de benzène qu'on évapore ensuite, ajoute 100cm3 d'éther isopropylique, concentre, glace, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche à   900 C.   



   On obtient ainsi 5,   5g    de 1-diméthylaminométhyl-2  déméthyl-colchicine    brute (F = environ   2000    C) rendement   96"/o,    qu'on purifie par chromatographie sur alumine. On   élue par le chloru. re de méthylène à 1 /o de    méthanol et recueille la 1-diméthylaminométhyl-2-démé  thyl-colchicine    pure. F = 198  C, [a] 2D0   =-920          2 (c=0,65%, chloroforme) qui cristallise dans le mélange acétone-éther isopropylique.



   Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans l'eau, les acides et alcalis dilués, l'alcool et le chloroforme, peu solubles dans l'acétone et le benzène, et insolubles dans l'éther.



     Analyse : C24H30O"N2 =    442, 50
 Calculé   : C 65, 14 /o H 6, 83  /o N 6, 33  /o   
 Trouvé   : C    65,   2 ouzo    H 7,   0 O/o    N 5,   7  /o   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Stade B : MÚtho-iodure de   l-diméthylaminométhyl-   
 2-dÚmÚthyl-colchicine
 On abandonne pendant quatre jours à la température ambiante le mélange suivant :   1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine.    0,   5 g    acétone 10 cm3 iodure de méthyle   2,    5 cm3
 On essore le produit cristallisé formé, lave à l'acétone, laisse sécher à   l'air    pendant trois heures, et obtient ainsi   475 mg    de   métho-iodure    de 1-diméthylaminométhyl-2  déméthyl-colchicine,    soit un rendement de   72 /o, F=    environ 2600 C, qui se présente sous forme de produit jaune, soluble dans l'eau, les acides et alcalis dilués et l'alcool, peu soluble dans l'acétone,

   le benzène et le chloroforme et insoluble dans l'Úther.



   Analyse: C25H33O6N2I = 584, 45
 Calculé   : C    51,   37"/o    H 5, 69% N 4,   79 O/o   
 1 21,   71 O/o   
 Trouvé   : C    51,   5 O/o    H 5,   9 O/o    N 4,   5 ouzo   
 1 21,   4 O/o   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Stade C :   I-hydroxynethyl-colchicine   
 On abandonne pendant quarante-huit heures à la température ambiante le mélange suivant :
 métho-iodure de 1-dimÚthylaminomÚthyl-2
   déméthyl-colchicine    0, 6 g
 eau 2 cm3
 solution saturée de bicarbonate de sodium 6 cm3
 On acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N, sature de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et Úvapore à sec sous vide.



   On obtient   470 mg    de 1-hydroxyméthyl-2-déméthylcolchicine brute.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   L'extraction des eaux mères par le chloroforme à   10 /o d'éthanol    fournit   50 mg supplémentaires.   



   On dissout les deux fractions dans 5 cm3 de méthanol, ajoute 30   cm3    d'une solution à 0,   4 ouzo    de diazométhane dans le cholrure de méthylène et abandonne le   mé-    lange pendant une nuit à   00 C.   



   On évapore à sec sous vide et chromatographie sur alumine, par élution au chlorure de méthylène à 1,   5 ouzo    de méthanol, on obtient 90 mg de   1-hydroxyméthyl-col-    chicine qui cristallise dans l'acétate d'éthyle. F =   2600 C.   



  [a]   =-100     2 (c = 0,   5"/., chloroforme).   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de la 1-hydroxyméthyl-colchi- cine, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-déméthyl- colchicine avec le formaldéhyde, en présence d'une dialcoylamine inférieure, transforme la 1-dialcoylamino- méthyl-2-déméthyl-colchicine résultante par action d'un halogénure d'alcoyle inférieur en sel d'ammonium quaternaire correspondant, soumet ce dernier à l'hydrolyse alcaline, obtient la l. hydroxyméthyl-2-déméthyl-col- chicine, que l'on soumet à l'action d'un agent de méthy- lation et isole la 1-hydroxyméthyl-colchicine.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-déméthyl-colchicine avec le formaldéhyde, en présence de diméthylamine, et obtient la 1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la 1-diméthylaminométhyl-2-dé méthyl-colchicine en son sel d'ammonium quaternaire par action de l'iodure de méthyle dans l'acétone, et obtient le métho-iodure correspondant.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse alcaline du métho-iodure de la l-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et obtient la 1-hydroxyméthyl-2-déméthyl-colchicine.

   4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la méthylation de la l-hydroxyméthyl-2- déméthyl-colchicine dans le méthanol au moyen d'une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène et obtient la 1-hydroxyméthyl-colchicine.