BE433044A - - Google Patents

Description

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 procéd pour la prt1pret1ot1 de dis oxycorti costé roue iet ses 
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 esters Ou éthers. 
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  Dans la publication lielvetioa chlmios .ac3's livre 909 pa- ge 1164 (193?) il est décrit,per .$,teiger et T.Re1chsteill un procédé pour la préparation de dsoxycortidostrone, qui con- siste en ce que l'acide 3QsQ4toxy-aetiooholène est transformé sous forme de son chlorure avec du cllazomdthane pour obtenir un diszooêtone.. après quoi le àiazooétone, nprès ssponifiction du groupe acétyle, est acétouisé avec de l'aoidte acétique pour 

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 obtenir le 21-acétate du 2l..oxypregnénol-3-on-20, ce dernier est transformé par oxydation en acétate du 21-oxy-pregnendio- ne-3,20 . Ce 21-Qgy-prgnendiore..,Zo est désigné comme dés-   cxyoortioostérone.   
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  Il a maintenant été trouvé que la préparat3oréerite par Reichstein pour le désoxycorticostérone peut tre améliorée   considérablement à   divers points de vue. 



     Ll   a ainsi été trouvé que la préparation de l'halogénure d' 
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 acide par traitement de l'acide 3-cxy-aetiooholéne dont le grou -pe hydroxyle est protégé par acylation, peut être réalisée a- 
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 vec les agents clthalogémtion usuels, comme, par exemple, le chlorure thioryle et ceci avantageusement à très basse tempéra- ture, avec prolongement du temps de réaction et sans l'aide de solvant,

   On obtient ainsi sans plus des rendements tout aussi élevés ou plus élevés que   d'ares   le procédé décrit préalable- ment par   Reiohstein   et on a en même temps l'avantage de ne pas   *être   exposé aux   accidents   énoncés dans la   publication     susdi..   te et qui apparaissent de manière néfaste dans la méthode de travail indiquée. En outre, selon la publication, on utilise un excès relativement grand de   diazométhane   pour la préparation 
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 du àiazo9Àtone, Ceci paraît indispensable à ce point de vue que, lors de la réaction du chlorure acide avec du diazométhane, on met en liberté de l'acide chlorhydrique qui doit 'être capté par 
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 un excès de diazoméchane. 



   Il a été maintenant trouvé d'une manière surprenante qu'une diminution de l'excès de   diazométhane   au cours de cette réaction n'a pasd'influence sur les rendements en diazocétone, mais que,   parcontre,   les rendements en   diazocétone   augmentent. Le maximum de rendement est obtenu en utilisant du diazométhane à peu près 
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 équivaleatdè 8 mol. ; il est situé au-dessus de 90%.

   Dans la pu- blication de steiger &   Reichstein,   on utilise par contre des de équivalents/12 mol. et on donne un rendement de   61%.   
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 Il 8, été, en outre, trouvé que l'isolement du diazocétoné 

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 de à sOlut10l;l de réaction s'effectue d'une r!JI':

  tn1ère partiso- librement avantageuse à l'aide du procédé d'adsorption chroma- tographique. ainsi l'on obtient, par exemple, en utilisant l'oxyde d'aluminium comme agent d'absorption et de l'éther comme solvant par   un   passage unique, une décomposition rapi- 
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 de du diazcméthane encore contenu dans la solution de réac- tion et une   adsorption   complète des faibles quantités de pro- duits de réaction   moléculaires   élevés et résineux, de façon que le filtrat de la colonne donne, lors de la concentration, un 
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 diaz océt one extra ordinairement pur avec le rendement cité ci- devant, pa dernière phase du procédé connu pour la préparation du 
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 dësoxyocrtisosterone à partir de l'acide 3-oxy-&etieoholèlle consiste dans l'oxydation d'un ester du 21-o:

  xy-pregnénol--on-20 à l'aide diacide chromique sous protection de la double liai- son avec du brome. Le rendement en ester désoxycortiaostérone oh- tenu par les auteurs n'est pas indiqué; cependant, en   effec-   tuant les opérations de leur description, le rendement nie pas pu être poussé au delà de 50%. 



   Il a été maintenant trouvé qu'on peut   atteindre   un rende- ment réellement plus élevé en réalisant simultanément une sim-   plification   du procédé par abandon de la   bromuration   et de la 
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 réaction de aébromura-tion avec une méthode de travail indépen- doute de tout accident, quand on traite les oxy-pregnénoi#one estérifiés en alème posit1on sous forme d '81c1ts métel11.. ques, comme les slc3r.:olats d'aluminium ou de magnésium ou en présence des composés de magnésium et d'aluminium d'autres al- cools, comme l'isopropyle, l'alcool butylique tertiaire, etc. avec un   excédent   d'un cétone, comme, par exemple, le cyclohexe- none,   l'acétone,   ete.. 



   La réaction revendiquée peut   être   effectuée avec un ester 
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 quelconque du al- OXY"'Pregn(no1:.ot;e. par exemple en utilisant 

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 l'acétate, le ben2oete,,lepalmitate, etc.. Des esters du clés- cxycorticostérone ainsi obtenu, on peut préparer le clésoxy- Qorticostérone libre selon des procédés connus en s#, par exemple par hydrolyse. 



    Exemple 1 :    
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 10 gr. de l'acide 3..acétoxy..eetio-oholène le plus pur sont recouverts d'une couche de 50 cm3 de chlorure   thionyle   refroi- di à la glace et on laisse reposer pendant une nuit à 0 . Après traitement aveo 100 cm3 de benzol, les deux solvants sont éva- pores sous vide et le résidu est séché pendant quelques heures sous vide, à   côté   de soude caustique. Le produit   déjà.   cristal- 
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 lisé est du chlorure diacide 3-acétoxy-set1ocholène presque totalement pur, et peut être utilisé sans épuration ultérieure pour la préparation du diezocétone. 



   Exemple 2; d' 
Le chlorure/acide obtenu à partir de 10 gr de l'acide 
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 ;aétoxgaetiochol8ne est dissous dans 750 om5 d'éther absolu et ajouté à 750 e16 d'une solution éthérée sèche, froide de moins 80" de 100 à 10 millimol. de dlezométhane qui peuvent être préparés à, partir de EO gr, d'urée nitrcsométhyle.

   Après quelques heures, on laisse la solution de réaction venir à température de chambre et après 10 heures subséquentes on fil- tre le section à travers une couche d'oxyde d'aluminium (par 
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 exemple oxyde d'aluminium Merok, d'après st8nd.rOGkm8nn). dont la hauteur comporte 10 cm. et le diamètre 5 cm.,  eon   lave 
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 ensuite gvee SOO oia3 d'éther et on condense les solutions rév.- nies après addition de 100 cm d'he:

  xE3net sans tenir compte d'une   cristallisation   débitante, concentration qui est   poursui-   vie jusque élimination d'à peu près la totalité   d'éther.   Après séparation par aspiration, on obtient des eaux mères, par   concen   -tration, d'autres cristallisations, de façon qu'on obtient 
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 le diezocétoue pur en très beaux aristanx , à point de fusion 

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 l45*'l" (non rectifié) avec un rendement dans l'ensemble de 
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 9,41 gr.. 
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  Exemple 3 t o40 tagr. de al-eo'tGXY!M>pregnênol"3-on...a0 sont dissous dans 10 OM3 de toluol et 1 omis de oyclohexanone. Apres addi- tion de 160 mgr, de butylate da,aminium tertiaire, le solu- tion est o uffée jusqu'à, ébullition pendant environ cinq heu- res avec l 'aJ2paei1 à r8rigërateur à reflux. 0. dilue e118111- te avec de l'éther. on gite avec de l'acide 4hlorhyclriq ae di.. lu. et de lv eau et la solution 6théée est soumise à une dis- ti.liati,an à la vapeur pour 1' èr3vement des solvants. Le rs1.. du est verse dens de l'éther et séohg ensuite sur du sulfate de magnésium et fi:#lem.ent sur un peu de carb onste de potasse, filtré à. travers une colonne d'oxyde d'aluminium (oxyde d'81'U- minium Merck d'après stam,3Toàkm&nn, hauteur   5 cm., t d1emè- trio . a 0m.). 3.v ensuite avec: 200 cm a à'éther absolu et oeil -centré jusqu'à, crista,l3atioz.

   Après s4pgetton par aspira- 
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 tion, oa peut encore obtenir de la lessive mère d'autres 
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 eristallisations, Dans l'ensemble le rendement comporte 863 mg d ta acétate dés ox;raort1 oostQron.e pur (78 bde la thé orle) et à point de fusion 155 156  (non corrige}. 
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 Exemple 4: 
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 434 mgr. de el-bonz oxy-pregnénol one sont dissous dans un mélange de 10 ema de tol-dol et 1 cmS de oyolohexanone et mis en 
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 ébullition pendant 4 heures dans l'appareil à réfrigérateur à 
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 reflux, après addition de 156 mgr.. d'isopropylate d'el'uminium. 



  La préparation se poursuit comme pour l'exemple s. On obtient 331 mgr. de 21 'benzoxy .pregnsad3one (benzoate de désoxycorti- cosMrol1e) à point de fusion 801 - 2030 (non eorr.g),(76; de 
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 la théorie). 



  Exemple 5: 
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 570 mgr. de 2100p&lii%Oxy-pregnénolone, dissous dans un 

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 mélange de 10 cm3 de toi-vol et 1 r:,m3 de cyclohexa none sont traités avec bzz5 mgr. âtisopropyl&te d'aluminium et chauffés   jusqu'à.   ébullition pendant 4 heures dans l'appareil avecré- frigérateur à reflux. Le préparation se poursuit comme dans l'exemple 3. on obtient 456 mgr. de palmitate   désoxycortico..   stérone à point de fusion   55-58 .   pareillement avec un rende- ment de 80%. 
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 neveadi cati onl. 



  1.... procédé pour la préparation de désoxyoorticostérone et de ses esters à partir de ilhelogénure de l'acide 3-oxy- a etioaho1éne, dont le groupe hydroxyle est protégé par S Qy18 - tioz,par traitement avec du dtazootethane jusqu'au d1azooétone correspondant, hydrolyse et aOido1yse jusqu'à un ester du 1-oxy-prégnno.. on-p avec oxydation subséquente jusqu'à l'ester correspondant du 21-oxy-pregneaàione-3,±0, caractérisé d' par le fait que, lors du   diazotage   du chlorure/acide on utilise 
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 environ 4 mol de diazométhane paour 1 mol d'halogénure d'.aoide.

Claims (1)

1. 2.- procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'isolation du diazoétone obtenu par transforma.. d' EMI6.4 tion de l'hs,logénure/8cide du 3-a eétoxy-&etioeholéne avec du diszohéthane est effectuée à l'aide du procédé d'adsorption EMI6.5 chrometographique.

   3.- Forme de réalisation du procédé selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'halogénation de l'acide 3- EMI6.6 a a6t oxy-a eti oahol é ne s'effectue avec du chloru re thionyle à basse température et sans solvant.

   4.- Forme de réalisation du procédé selon la revendica- tion 1, caractérisée par le fait que les 21-esters ou éthers EMI6.7 du 2l'-oxy-pTegnénol-3-on-'80 sont tre ités sous forme d'alcoolats métalliques, comme les alcoolats d'aluminium ou de magnésium ou <Desc/Clms Page number 7> en présence de composés 0 magnésium et d'aluminium d'autres alcools, comme l'alcool isopropylique, l'alcool butylique etc., avec un excédent d'un Cétone.