DD202436A5 - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinen - Google Patents

Abstract

Es werden neue Cephalosporine beschrieben. Diese tragen an der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Gruppe, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe ueber eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknuepft ist und wobei die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe ueber eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknuepft ist. Ferner traegt das neue Cephalosporin an der Aminogruppe in 7-Stellung die folgende Gruppe (siehe Patentschrift). In dieser Gruppe bedeutet A die Gruppe der Formel -CH tief 2- oder eine Gruppe der Formel I, in der R hoch 5 fuer ein Wasserstoffatom steht oder fuer eine Alkylgruppe und in der die Bindung das syn- oder anti-Isomere oder deren Gemisch bezeichnet. Ferner bedeutet in dieser Gruppe R hoch 3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom sowie R hoch 4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschuetzte oder substituierte Aminogruppe.

Description

Als nächstliegender Stand der Technik können die US-PS 3.4 99 909, 35 73 296, 36 41 018 und die DE-OS 23 01 014, 22 53 287 und 23 37 105 genannt werden.

Ziel der Erfindung

Die Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen angestellt, mit dem Ziel, Verbindungen mit einem breiten antibakteriellen Spektrum zu finden, welche eine ausgezeichnete antibak,-terielle Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien zeigen und gegen ß-Lactamase-erzeugende Bakterien stabil sind und welche eine niedrige Toxizität haben und gleichzeitig sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung gut absorbierbar sind und bei der Bekämpfung von menschlichen und tierischen Krankheiten eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen. Es wurde gefunden, daß diese ausgezeichnete Eigenschaftskombination erreichbar ist mit neuen Cephalosporinen, welche dadurch gekennzeichnet sind,

— 2 —

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daß an die üxomethylengruppe in 3-Position des Cephexn-Rings eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe oder, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Gruppe angeknüpft ist, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist und wobei die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist, sowie dadurch, daß an die Aminogruppe in 7-Position die folgende Gruppe angeknüpft ist

N , A-CO-

, . R³

3 4 wobei A, R und R" die unten angegebene Bedeutung haben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es ist somit Aufgabe der Erfindung, neue Cephalosporine zu schaffen, welche die oben erwähnten chemischen Strukturmerkmale aufweisen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue Cephalosporine mit einem breiten antibakteriellen Spektrum zu schaffen sowie neue Cephalosporine, welche gegenüber ß-Lactamase-erzeugenden Bakterien stabil sind sowie neue Cephalosporine, welche eine niedrige Toxizität haben und bei oraler und parenteraler Verabreichung gut resorbiert werden sowie neue Cephalosporine, welche bei menschlichen und tierischen Erkrankungen eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporine zu schaffen sowie Zwischenstufen für die Herstellung der neuen Cephalosporine und Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen.

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Bei den -neuen Cephalosporinen der Erfindung handelt es sich um Verbindungen der Formel I sowie deren Salze.

A-C ONH — Γ Ι [τ]

COOR¹

wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe

2 bedeutet; wobei R eine substituierte oder unsubstituierte

Aryl-, Acylamino-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe oder

eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe an die Exomethylengruppe an die 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist und wobei die Triazolylgruppen oder die Tetrazolylgruppe an 'die 3-Exomethylengruppe über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R ein Wasserstoffatom oder ein

4 Halogenatom bedeutet; wobei R ein Wasserstoffatom, oder eine Aminogruppe bedeutet, welche gegebenenfalls geschützt oder substituiert sein kann; wobei A die Gruppe der Formel -CH-- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C- .

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet

und in der die Bindung ^ > für das syn- oder anti-Isomere

oder deren Gemisch steht und wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.

Die in der Beschreibung verwendeten allgemeinen Bezeichnungen haben - falls nichts anderes angegeben ist - die folgende Bedeutung: "Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigt-

17.H0V.1932*O4S242

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kettige C.. .-Alkyl gruppe ,ζ .B. Methyl., Äthyl,n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, < Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; "Alkoxy" steht für -O-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "nieder-Alkyl" steht für eine geradkettigte oder verzweigtkettige C. _₅~Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder dergleichen; der Aus-/ . druck "nieder-Alkoxy" steht für -O-nieder-Alkyl mit einer riiederenAlkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Acyl" steht für C, ...,-Acyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl oder dergleichen; der "Ausdruck "Acyloxy" steht für -O-Acyl mit einer Acylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkylthio" steht für -S-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkenyl" steht für C-.. _Q-Alkenyl, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl oder dergleichen; der Ausdruck "Alkinyl" steht für C_2-1Q-Alkinyl, z.B. Äthinyl, Propinyl oder dergleichen; der Ausdruck "Cycloal- '" .. kyl" steht für C^^-Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclo- ·_ butyl, Cyclppentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dergleichen;der Ausdruck "Alkadienyl" steht für C,._Q-Alkadienyl, z.B. 1,3-Butadienyl, 1,4-Hexadienyl oder dergleichen; der Ausdruck "Cycloalkenyl" steht für C_5-7-Cycloalkenyl, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dergleichen; der Ausdruck "Cycloalkadienyl" steht für Cc_^-Cycloalkadienyl, z.B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dergleichen; der Ausdruck "Aryl" steht für z·.B. Phenyl, Napthyl, Indanyl oder dergleichen; der Ausdruck "Aralkyl" steht für A-r-niederalkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, 4-Methylbenzyl, Naphthyl-.methyl oder dergleichen; der Ausdruck "heterozyklische Gruppe" bedeutet eine heterozyklische Gruppe mit mindestens

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e in ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, und Schwefel, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 3-{2-Methyl-4-pyrrolinyl) , 3-(4-Pyrroliny1) , N-(Methylpiperidinyl), Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl, oder dergleichen; der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, bestehend aus einer heterozyklischen Gruppe gemäß obiger Definition und einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

In den obigen Formeln steht R für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy!schutzgruppe. Es eignen sich alle Carboxy !schutz gruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen;esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können wie organische Silylgruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Gruppen oder dergleichen.

Beispiele typischer Carboxylschutzgruppen werden im folgenden aufgezählt

(a) Alky !gruppen.; .

(b) Substituierte niedere Alky!gruppen, wobei mindestens

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einer der Substituenten aus der folgenden Gruppe von Substituenten ausgewählt ist: Halogen, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cycloalkyl, Aryl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-A1-kyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Succinimido, Acetidino, Aziridine Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyi, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Chino IyI, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl, N-nieder-Alkylpiperazino, 2,5-Dimethy!pyrrolidino, 1 ,4,5 , 6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methy!piperidino, 2 , 6-Dimethy!piperidino , 3»,(2-Methyl-4-pyrrolinyl) , 3-{4-Pyrrolinyl) , N- (Methylpiperidinyl) , 1,3-Benzodioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acyloxy, Acylamino, Acylthio, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl? amino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alicyclo-oxy, Heterocyclo-oxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Alicyclo-oxycarbonyloxy, Heterocyclo-oxy-carbonyloxy, Alkenyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, AraIkyloxycarbonyl, Alicyclooxy- car bony 1 , Heterocyclo-oxy-carbonyl, Alkylanilino, und Alkylanilino, welches substituiert ist durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy;

(c) Cycloalkylgruppen, nieder-Alkyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder [2 ,2-di(nieder-AlkyD-1,3-dioxolan-4-yl7methylgruppen;

(d) Alkenylgruppen;

(e) Akinylgruppen ;

(f) Phenyl- oder substituierte Pheny!gruppen, wobei minde-

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stens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist aus den oben unter (b) angegebenen Substituenten; oder Arylgruppen der folgenden Formel

wobei X für eine Gruppe der folgenden Formeln steht -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH₂CH₂S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder-CO-CO-CH=CH- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben wurden; oder der Formel

wobei Y für eine niedere Alkylengruppe steht wie -₂ und ..- (CH₂) £- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substitmenten ausgewählt sind aus den in Abschnitt (b) angegebenen Substituenten;

(g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben sind;

(h) heterozyklische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind;

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(i) aiicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; alicyclische Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei den Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; Trityl Cholesteryl oder Bicyclo/4 , 4 ,0_/-decyl.

(j) alicyclische Phtalidyliden-nieder-Alkylgruppen oder l' substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen oder nieder-Alkoxy,

Bei den oben aufgezählten Carboxylschutzgruppen handelt es sich um typische Beispiele. Andere Schutzgruppen können ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, welche genannt sind in den US-PS#en 3 499 909; 3 57 3 296 und 3 641 018, sowie den DE-OS'en 2 301 014"; 2 253 287 und 2 337 105.

Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können wie 5-nieder-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-gruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgrup-'.-. pen, Indanyl-,- Phenyl-, substituerte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder Gruppen der Formel

-CH(CH₀) OR⁶ , -CHOCOOR⁶ , -, -CH(CH,) COOR⁶—ι <L m ³ ι * ι 4 ni

7 '7 48

-.r' r'· r

wobei R eine . geradkettige . oder verzweigtkettigkettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe be-

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deutet und wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oder heterozyklische Gruppe bedeutet, oder -eine Gruppe der Formel -<CH_) -COOR6, wobei

6 η

R die oben angegebene Bedeutung hat und wobei η für 0,

1 oder 2 steht und m für 0, 1 oder 2.

Die oben erwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl gruppen wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Äthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, oder dergleichen; Acyloxyalkylgruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, !sofa utyryloxyme thy I, Valeryoxymethyl, 1-Acetoxy-äthyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxy-äthyl/ 1-Pivaloyloxy-n-propyl oder dergleichen; Acylthioalkylgruppen wie- Acet^ylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthio-äthyl, 1-Pivaloylthio-äthyl, 1-Benzoylthio-äthyl, 1-(p-Chlorbenzoylthio)-äthyl, oder dergleichen;Alkoxymethy1gruppen wie Methoxymethyl- Äthoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butyloxymethyl oder dergleichen; Alkoxycarbonyloxymethylgruppen wie Methoxy car bony liriexnyl, Ätho xy car bony lmethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butyloxycarbonyloxymethyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxy-äthy1, 1-Äthoxycarbonyloxy-äthy1,1-Propoxycarbony1-oxy-äthyl, 1-Isoporopoxycarbonyloxy-äthyl, 1-Butyloxycarbonyloxy-äthyl oder dergleichen; Alkoxycarbonylalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl und dergleichen; Phthalidyl; Indanyl; Phenyl; Phthalidyliden-alkylgruppen wie 2-(Phthalidyliden)-äthyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-äthyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-äthyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-äthyl oder dergleichen.

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- ίο -

R" bedeutet eine der folgenden Gruppen, welche substituiert oder unsubstituiert sein kann: Aryl, Acylamino, aromatische heterozyklische Gruppen, Triazolyl oder Tetrazolyl. Dabei ist die aromatische heterozyklische Gruppe an die Exomethylen gruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft. Die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe ist an die 3-Exomethylengruppe über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung gebunden. Im folgenden wird die Acylaminogruppe wiedergegeben durch die

9 9

:' : Formel R CONH-, wobei R z. B. für Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Aryl, Aralkyl, eine heterozyklische oder eine heterozyklo-Alkylgruppe steht. Die aromatische heterozyklische Gruppe umfaßt ζ. B. Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl oder dergleichen. Die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe umfaßt 1,2,3—Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, und 1,2,3,4-Tetrazolyl. Es kommen alle Isomeren der Triazolylgruppen und Tetrazolylgruppen in Frage. Sie können mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der 3-Exomethylengruppe verbunden sein. Spezielle Beispiele sind 1-(1,2,3-Triazolyl), 2-(1,2,3-Triazolyl), 1-(1,2,4,-TrIaZoIyI), 2-(1,2,4-Triazolyl), 4-(1,2,4-Triazolyl) , 1-(1,2,3,4-Tetrazolyl) und 2- (1 ,2,3,4-Tre.trazolyl) .

Ferner können die Arylgruppe, die Acylaminogruppe, die aromatische heterozyklische Gruppe, die Triazolylgruppe, die Tetrazolylgruppe, welche für R stehen, gegebenenfalls substituiert sein durch mindestens einen Substituenten wie Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acylalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alky!aminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl,

Ί 7 MfH/ «οπ,,η/,βη/. ^

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Sulfoalkyl, SuIf ο, Sulfamoylalkyl, J-.ilf amoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl, N-Hydroxycarbamoylalkyl oder dergleichen. Unter diesen Substituenten können Hydroxyl-_f Amino-und Carboxylguppen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf diesem Gebiet üblich sind. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie BenzyIoxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbony1,4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-CyClopropyläthoxycarbony1, 3-Chinolyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl oder dergleichen; sowie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio., 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen.Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,o-Brombenzyloxycarbonyl , o-Nitrophenylsulfenyl, (mono-, di- oder tri-)Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-AmyloxycarbonyI, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-yl-methoxycarbonyl,2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-MethyIpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl oder dergleichen;

23359 9 7 "¹

sowie leicht entfernbare Gruppen wie Trityl, 2-Nitrophenyithio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen , 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Äthoxycarbonyi-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-3enzoyl-2-propyliden , 1-/N-(2-Methoxyphenyl) carbamoyl7-2-propyliden, 1-/.N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl7-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden oder dergleichen sowie andere Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkylsilyl oder dergleichen. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise für den Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell Gruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, η-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethy1, Acetylmethyl/p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoy!methyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Trichloräthyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, t/2-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-1-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-1-oxid-2-yl-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl oder dergleichen;nicht-metallische Verbindungen wie Titantetrachlorid; SiIy!verbindungen wie Dimethylchlorsilan gemäß der japanischen Offenlegungsschrift 7 07 3/71 und der holländischen Offenlegungsschrift 71 05259.

A In der Formel I bedeutet R* ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, welche gegebenenfalls geschützt oder substituiert sein kann. Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommen

UNOIi 1982*048949

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alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden, und zwar speziell Schutzgruppen für Aminogruppen

2 wie sie für R erwähnt wurden. Als Substituenten für die substituierte Aminogruppen kommen in Frage z.B. Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl. Aralkyl, heterozyklische Gruppen und Heterozyklo-alkylgruppen. Die Aminogruppe kann durch eine oder mehrere dieser Substituenten substituiert sein. Diese Schutz gruppen und Substituenten können zusätzlich durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei in Frage Halogen, Alkyl, Nitro, Hydroxyl, Alkoxy, Oxo, Thioxo, Alkylthio, Acylamino/ Acyl, Acyloxy, Aryloxy, Carboxyl, Carbamoyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl,. N-Alkylaminoalkyl, S.ulfoalkyl, Sulfo, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Aryl, und heterozyklische Gruppen, wobei Beispiele für die heterozyklischen Gruppen Furyl, Thienyl, oder dergleichen sind. Die Hydroxylgruppen, Aminogruppen und Carboxylgruppen, welche als Substituenten verwendet werden,können zusätzlich durch eine zweckentsprechende Schutzgruppe geschützt sein. Dabei kommen alle üblichen Schutzgruppen in Frage einschließlich z.B. Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, Aminogruppen und Carboxylgruppen, wie sie für R" erwähnt wurden.

A bedeutet die Gruppe der Formel -CH₃- oder -C-

wobei R für ein Wasserstoffatom steht oder für eine Alkyl gruppe.

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Die Oximverbindung, in der A die Gruppe der folgenden For mel -C-

mel -C-N

bedeutet, (wobei R für ein Wasserstoffatom steht oder für eine Alkylgruppe und wobei die Bindung^-"- für syn- oder anti-Isomeren oder deren Gemisch steht) kann sowohl in Form des syn-Isomeren, als auch in Form des anti-Isomeren oder in Form des Gemischs dieser beiden Isomeren vorliegen.

Bei der Gruppe

R-

der Verbindung der Formel I existieren Tautomere, wenn R* für eine Aminogruppe steht, welche gegebenenfalls eine geschützte odi substituierte Aminogruppe sein kann, und zwar gemäß dem folgenden Gleichgewicht. Diese Tautomeren fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung:

R-

3 4 4 '

Dabei haben R und R die angegebene Bedeutung und R bedeutet eine Iminogruppe,. welche gegebenenfalls geschützt oder substitui sein kann. Als Schutzgruppe für die Iminogruppe der Formel

4 ι R in dem obigen Gleichgewicht kommen Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden und speziell kommen auch die einwertigen Gruppen unter den Schutzgruppen für die Aminogruppe, welche bei der Abhandlung des Restes R erwähnt wurden^in Frage.

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AIs Substituents für die substituierte Iminogruppe kann man gegebenenfalls die Substituenten verwenden, welche für die Aminogruppe, die in Zusammenhang mit R⁴ erwähnt wurden, genannt wurden.

Als Salze der Verbindung der Formel T kommen sowohl Salze der basischen Gruppe, als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden.. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder dergleichen; Salze organischer Carbonsäuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen; Salze von Sulfonsäuren wie Methansülfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin— 2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2 ,7-disulfonsäure ,: Benzol—1 ,3 ,5-trisulfonsäuren Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure oder dergleichen.Mit diesen Säuren, werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium, oder dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium oder dergleichen; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,Ν,-Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethy!anilin, N-Methylpiperidin, N-MethyImorpholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe.

λ 7 kinv 40 α ο* η λ ο ο λ-ο

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Ferner umfaßt die Erfindung alle optischen Isomeren, alle racemischen Verbindungen und alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel I sowie deren Salze-.

Unter den Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, bei denen A für eine Gruppe der Formel -C-

steht. Unter diesen wiederum sind Verbindungen bevorzugt, in denen R für ein Wasserstoffatom steht oder für eine Methylgruppe. Wenn R eine Methylgruppe ist so sind die syn-Isomeren besonders bevorzugt. Andere Beispiele bevorzugter Verbin-

düngen sind diejenigen, bei denen R eine substituierte oder unsubstituierte^ Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings gebunden ist. Unter diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen bevorzugt, bei denen R" eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1 ,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann, bedeutet_t.._

Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklassen sollen im folgenden erläutert werden.

(1) Antibakterielle Aktivität

Es wird nach dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapeutic Society (Chemotherapy, Band 23, Seiten 1-2 (1975)) gearbeitet. Die Bakterien werden in Heart-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagakusha) bei 37⁰C während 20 Stunden kultiviert. Eine so erhaltene Kultur wird in ein Heart-Infusions-Agar-Medium (Eiken Kagakusha) geimpft und wiederum während 20 Stunden bei 37°C kultiviert. Danach wird der Wachstums-

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zustand der Bakterien visuell untersucht. Die minimale Hemmkonzentration, bei der das Bakterienwachstum inhibiert wird, wird als MIC (\xq/ml) bezeichnet. Die Menge der geimpften Bakterien beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Zellen/ml)

Testverbindungen: .

(A) Trifluoressigsäuresalz der 7-/2-(2-Aminothiazöl-4-yl)-2-

(syn)-methoxyiminoacetamidg_/-3-/7(3-acetamido-1 ,2 ,4-triazo-

3 *

IyI)methyl/-^y -cephem-^-carbonsäure

(B) Trifluoressigsäuresalz der 7-£2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidq7-3-(furan-2-yl-carboxamido)me-

thyl-Δ -cephem-carbonsäure

(syn)-methoxyiminoacetamidoy-S-acetamidomethyl-A -cephem-4-

(C) Trifluoressigsäuresalz der 7-£2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2 (syn) -metho

carbonsäure

(D) Trifluoressigsäuresalz der 7-/J2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy

y\ 4-carbonsäure

(syn)-methoxyimionoacetamido_7-3-(4-hydroxybenzyl)-A -cephem-

(E) Trifluoressigsäuresalz der 1-Cl- (2-Aminothiazol-4-yl)-2 (syn)-hydroxyiminoacetamidq7-3-£2-(5-methyl-1,2,3,4-tetra-

zοIyI) methy17- & -cephem-4-carbonsäure

(F) Trifluoressigsäuresalz der 7-Z2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-/_2-(1,2 , 3 , 4-tetrazoIyI)methyl/-A -cephem-4-carbonsäure

23359 9 7

(G) Trifluoressigsäuresalz der 7-/2-(2Aminothiazol-4-yl)

2- (syn)-methoxyiminoacetamidq/-3-/1- (1 ,2,3 ,4-tetrazolyl) ,3

methyi- Δ -cephem-4-carbonsäure

(H) Trifluoressigsäuresalz der 7-/..2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-3-/2-{5-ainino-1 ,2,3,4-tetrazolyl) methyl/- Δ -cephem-4-carbonsäure

(I) Trifluoressigsäuresalz der 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoy-SZS-(5-acetamido-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl7-^ -cephem-4-carbonsäure

(J) Trifluoressigsäuresalz der l~l_2- (2-Amino-thiazol-4-yl)-2-(syn) -methoxyiminoacetamidq/-3-/2-{5-methyl-1 ,2,3, 4-tetrazolyl )methyl}- Δ -cephem-4-carbonsäure

(K) Trifluoressigsäuresalz der 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-3-2L2-(5-äthyl-1 ,2^3 , 4-tetrazolyl) methyl/- ^ -cephem-4-carbonsäure

(L) Trifluoressigsäuresalz der 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-3-ZT(3-chlor-1 ,2 ,4-triazolyl) methyl/- & -cephem-4-carbonsäure

(M) Trifluoresigsäuresalz der 7-/_2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido/-3-/2-(5-acetamido-T,2,3,4-tetrazolyl)methyj- 3 · ' '

A -cephem-4-carbonsäure und

(N) Trifluoressigsäuresalz der 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl) acetamido7-3-/2"-(1 ,2 ,3,4-tetrazolyl)-methyl/-Δ. -cephem-4-carbonsäure.

233599 7

. Bemerkung

Diese Verbindungen wurden gemäß Beispiel 21 erhalten.

Die Position der Bindung der 1,2,4-Triazolylgruppe ist nicht genau angegeben; Das 1 , 2j4.-Triazol ist mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verknüpft. Es wurde jedoch nicht untersucht, welches der Stickstoffatome der 1,2,4-Triazolylgruppe mit der Exomethylengruppe

in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Darüberhinaus wird die Position des Substituenten an der 1 ,2,4-Triazolylgruppe angegeben unter Bezugnahme auf die Position des Substituenten der Ausgangsverbindung. Das Gleiche gilt im gesamten Beschreibungstext, soweit nicht festgestellt ist, welches der Stickstoffatome des 1,2,4-Triazols mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Z.B. we-rden die für die Verbindungen, in denen die Exomethylengruppe der 3-Position des Cephemrings verbunden ist, mit 3-Methyl-1,2,4-triazol, 3-Methylthio-1,2-4-triazol, 3-Acetamido-1,2,4-triazol, 3-Chlor-1,2,4-triazol, 3-Äthoxycarbonyl-1,2,4-triazol oder dergleichen bezeichnet als "...-3-/*(3-Methyl-1 ,2, 4-triazolyl) methyl/. . .", ".. . 3-^(3-methylthio-1,2,4-triazolyl)methyl/...", "...-3-/(3-Acetamido-1 ,2,4-triazolyl)methyl/. . .","... -3-/*(3-Chlor-1 ,2,4-TriazοIyl)methy 17 .. . " oder ". .. -3-Z"(3-Äthoxycarbonyl-1 ,2 ,4-triazoIyDmethy17...:". Die Nomenklatur der 1,2,3,4-Triazolyl-substituierten Verbindungen ist die gleiche wie im Falle der 1 ,2,4-Triazolyl-substituierten Verbindungen.

Tabelle 1: Antibakterielle Aktivität

MIC (yg/ml)

~~ -——-__ Verbindung Bakterien """"^ —-____^^	Cephazo- lim	>200	A	B	C	D	E	P	G
E. coil NIHJ	1.56	100	<o.i	£0.1	Vo. 1	<0.1	<0.1	<0.1	<0.1
E. coil TK3 rPenicillinase erzeugendes Bakterium	25	200	0.39	0.39	0.39	1.56	O.78	£0.1	0.39
Kl. pneumoniae Y-50	1.56	<0.1	<0.1	£0.1	0.2	<0.1	£0.1	£0.1
Klebsiella spp Y-72	>200	6.25	I.56	6.25	,6.25	3.13		. -
	3.13	0.2	0.2	0.2	i 0. 7 8	0.2	£0.1	0.2
Kl. pneumoniae Y-4l	>200	6.25	25	50	25	6.25	12.5	6.25
Ent. cloacae IID977	>200	O.78	0.2	1.56	3.13	3.13	0.39	I.56
	>200.	0.2	0.39	O.78		£0.1	£0,1	0.2
Ser. marcescens IID620	6.25	0.2	0.2	0.39		0.39	<0.1	0.2
	-	<0.1	<0.1	£0.1	O.78	£0.1	-	-
Pro. morganii T-216	3.I3	O.78	6.25 I j	0.78	6,25	O.78	O.78
Pro. mirabilis T-lll	50	12.5	12.5	i'o.i	3.13	3.13	12.5
Pro. mirabilis T-IOO	25	25	12.5	1.56	50	6.25	25
	25
Pro. vulgaris GN76 XlJephalosporinase erzeugendes Bakteriuih	6.25
Al. faecalis B-I
Aci. calcoaceticus A-6

CD CJD

233 59 9 7

+J U O

0.39

1.56

0.39

I

OO O

1

I

I

co O

.CT\ cn O

I

I

I

0.39

Ό LPi *

OO t— O

i

OO C- O

ι

I

I

QL'O ,

0.39

I

I

I

£0.1

0.39

£0.1

I

0.39

I

I

I

00. C- O

rH -a O

I

I

I

£0.1

0.39

CM O

I

QL'O

I

I

I

OO t— O

O

I

I

I

£0.1

0.39

τ*ο>

I

on ο

I

I

I

CM O

rH O

I

I

I

H

£0.1

0.39

£0.1

I

0.2

I

I

I

pH

£0.1

I

I

I

-

£0.1

QL'O

CM O

I

0.39

12.5

QL'O

QL'O

0.39

I

1.56

12.5

LH CM

23359 9 7

(2) Orale Verabreichung

-22-

Jede Testverbindung wird Mäusen oral verabreicht (ICR, männlich, 4 Wochen alt),und zwar in einer Dosis von 2 mg/Tier. Die Menge der aus dem Urin zurückgewonnenen Verbindung wird untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Nach der Resorption im lebenden Körper werden alle Testverbindungen leicht von der Estergruppe befreit und man erhält die entsprechende freie Carbonsäure. Daher_jwixd die mit dem Urin ausgeschiedene freie Carbonsäure quantitativ^analysiert und als die mit dem Urin ausgeschiedene Menge der Testverbindung angesehen.

Verabreichungsverfahren:

Die Testverbindung wird in 0,5 % CMC-Lösung suspendiert und oral verabreicht

Verfahren der quantitativen Analyse:

Die quantitative Analyse wird nach einem Papierscheibenverfahren mit den Testbakterien der Tabelle 2 durchgeführt.

Tabelle 2

-CONH—i r^

HCl-H₂N

2" \ „_1|

CT

COOR¹

cn co co

, : : *- _ Verbindung	•—Ό rl λ ~~	Rl	R2	Gewinnung aus..Urin (%)*	Testbak- terium
A '	-CH2-	CH20C0C(CH3)3	/N = N -1Cj	45.1	M. luteus ATCC9341
-C- (syn) N-OCH3	Il	/N=N -NC J CH3	32.0	Il
	I it \	Il	33.1	Il
	1 -CH-OCOC(CH3)3 CH3	It	35.0	Il

NJ

ω I

Tabelle 2 (Forts.)

π (syn)	-CH2OCOC(CH3J3	N- N	47 0	Kl, pneumo- nlae
N-OCH3	ti	I ^ I N'^^^Cl		ATCCIOO31
-C- Il (syn) N-OH	-<NJ \N=\ CH	28.8	M. luteus
ATCC9341

Ca) OO

Bemerkung: * 0 - 4h;Durchschnittswert aus 5 Fällen

233599 7

(3) Akute Toxizität

Drei Testverbindungen werden Mäusen intravenös verabreicht (ICR, männlich, 4 Wochen alt)-. Die Ergebnisse der akuten Toxizität sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

	Testverbindung	C00Na	/N = N	CH3	N=N	CH3	N N ι Π ι	LD50 (g/kg)
" N		'λ ,
				>3.0
		COONa
	I N	^CH	>3.0
		UHp COONa
Nu -/NT	frcom "TX N /-Nx		>3.0
	I o
OCH3 (syn)
η ΡΛΤιΤΤΤ ,.,,.., ^
OCH,
(syn)

17.N0U9fl2*O48242

233599 7

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können Menschen und Tieren in Form der freien Säure verabreicht werden oder in Form der nicht-toxischen Salze oder der physiologisch verträglichen Ester, und zwar zum Zwecke der Behandlung oder Verhinderung von bakteriellen Infektionserkrankungen. Es ist bevorzugt, die Verbindungen parenteral zu verabreichen, und zwar in Form der freien Säure oder in Form der nicht-toxischen Salze oder aber oral, und zwar in Form der physiologisch akzeptablen Ester.In diesen Fällen kann man die Wirkstoffe zu Präparaten verarbeiten, welche auf dem Gebiet der Cephalosporinarzneimittel üblich sind, z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Feingranulat, Syrup, Injektionsflüssigkeit (Tropfinfusionsflüssigkeit), Zäpfchen oder dergleichen. Bei der Herstellung dieser Präparate kann man - falls erforderlich - Verdünnungsstoffe und/oder Additive zusetzen, und zwar Hilfsstoffe wie Stärke, Lactose, Saccharose, CaI-ciumphosphat, Calciumcarbonat und dergleichen; Bindemittel wie Gummi arabicum, Stärke, kristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder dergleichen; Gleitmittel wie Talkum, Magnesiumstearat oder dergleichen; und Sprengmittel wie'Carboxymethylcalcium, Talkum oder dergleichen.

Bei der Verabreichung der Cephalosporinpräparate der Erfindung an Menschen werden die Dosis und die Anzahl der wiederholten Verabreichungen je nach dem Krankheitszustand und nach anderen Bedingungen zweckentsprechend ausgewählt.Gewöhnlich wird das Mittel entweder oral oder parenteral verabreicht, und zwar in einer Dosis von etwa 50-5 000 mg der Cephalosporinverbindung der Erfindung 1 - 4 χ pro Tag und pro erwachsene Person.

233 59 9 7

Die Erfindung ist nicht nur auf die Verbindungen der For· mel I und ihre Salze gerichtet, sondern auch auf Verfahren zur Herstellung derselben, welche im folgenden erläutert werden sollen und insbesondere auch auf Zwischenstufen der Formel IiEIb , IV , und V und deren Salze, welche im folgenden-erläutert werden sollen, sowie auf Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel IHa und deren Salze, welche im folgenden erläutert werden sollen. .

B-R¹^-]-^⁵^ [Ilia]

O^^CH^ COOR¹

oder ein Salz derselben . R¹

10 ί. >S·

COOR

CH₂R 1

oder ein Salz derselben

CIIIb]

23359 9 7

R¹⁶CH₂CO-A-CONH-J

[IV]

COOR-

oder ein Salz derselben

CV]

COOR-

oder ein Salz derselben

12 3 4 Dabei haben R , R , R , R , A und B die oben angegebene Bedeutung. R bezeichnet eine substituierte oder unsubstituierte TriazoIy!gruppe oder Tetrazolylgruppe, welche mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist, und zwar über eine Kohlenstoff-Stick-

stoff-Bindung, wie anhand der Gruppe R erläutert. R bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe; R bedeutet ein Halogenatom; und R hat die oben angegene Bedeutung.

233599 7

-.29-

Das Verfahrenn zur Herstellung dieser Verbindungen wird weiter unten erläutert. Diese Verbindungen können 2.B₁ nach der im nachfolgenden dargestellten Reaktionsroute hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Zwischenstufen und ihre Salze haben an sich schon eine antibakterielle Aktivität. Sie sind jedoch besonders brauchbar als Verbindungen zu- Umwandlung in die neuen erfindungsgemäßen Cephalosporin der Formel J . Dies ergibt sich aus den nachfolgenden Reaktionswegen.

1.

R¹⁰-

-N

CH₂R

17

COOH

oder Derivate der Carboxylgruppe oder Salze derselben

[II]

Reaktionswege

Umwandlung In 3-Posltion

B ί

COOR¹

oder deren Salze

[III]

CJ

cn

CD CD

-A-COOH

CVI]

oder seine reaktiven Derivata Acylierung

A-CONH-

-N

COOR oder deren Salze

[I]

2. [Uli oder deren Salze

[III] oder deren Salze

[VII]

seine reaktiven" Derivate ^

Acylierung

CH₃COCH₂CONH-

0'

CH₃COCCOOH [IX] oder

_N seine reaktiven

Derivate

OR'

CH₀COOCONH ³ Il

Acylierung

N • OR

[VIII]

COOR

oder daren Salze

Nitrosoumwandlung

und - falls gewünscht -

Alkylierung

τ ^XCH^R^

[X]

COOR-

N-TT—CCONH-

S J N _0# OR⁵

oder deren Salze

-N

CH₂R'

COOR^J

[Ia]

H₂NCSR^H [XI]

Ringschluß

oder deren Salze

Halogenierung

R¹^H₂COCCONH-N

^0R

COOR¹ oder deren Salze

oder Salze derselben

R¹⁶CH₂CO-A-COOH [XII]

oder seine reaktiven Derivate

Acylierung

CXI]

N.

Ringschluß

	ι	B	I	XCH2R	[IV]	derselben	ro
	oder Salze		N	COOR1	U)
				(JI
R16CH2CO-A-CONH-				CD
				CjO
<f

—π—

A-ÖONH

[Ib]

COORl oder Salze derselben

[IIIJ oder Salze derselben

N-η CCOOH

Γι

Λ? ο

[XIII]

R-

oder seine reaktiven Derivate

Acylierung

k3

CCONH 0

COOR oder Salze derselben

co cn co

[ν]

NH₂OR5 [XIV]

oder Salze ders.

~T

Oximinierung

CCONfr— II

OR- -N

CH₂R

COOR

[Ic]

oderSalse derselben

<φ\

CD CXJ

A-CONH 3

-N

COOR

oder Salze derselben

Alkoxylierung

[Id]

A-CONH-0

[Ie]

COOR

oder Salze derselben

233599 7

In diesen Formeln haben R , R , R , R , R ,R ,A, B und die Bindung ^-\_o_^-v_ die oben angegebene Bedeutung. B steht für eine niedere Alkoxygruppe, wie sie im Zusammenhang mit E erläutert wurde. -Z- steht für -S- oder

-S-; M bedeutet ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom. das Symbol m steht für eine ganze Zahl von 1 oder 2. R bezeichnet eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel ^i

^R ^ C=C-NH-

in der R ,R und R gleich oder verschieden sein können, und für Wasserstoffatome oder organische.Reste, weiche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen. Alternativ

steht R für eine Gruppe der Formel

¹I

14 15 in der R -und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben. R bezeichnet eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe. _ —

Bei den Verbindungen der Formel II und III und deren Salzen kann R f Gruppe der Formel

Salzen kann R für eine Aminogruppe stehen oder für eine

.OC-NH-R"¹"¹" 13

233 59 9 7

oder eine Gruppe der Formel

Die Gruppe der Formel

- umschließt auch das Isomere derselben, · nämlich die Grup pe der Formel

R¹¹

^CH-C=N-

11 12 13 14 15 Die Reste R ,R ,R ,R und R können organische

Reste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterozyklische Reste oder Acylreste handeln und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:

(1) Aliphatische Reste: z.B. Alkylgruppen und Alkenylgruppen;

(2) alicyclische Reste: z.B. Cycloalkylgruppen und Cycloalkenylgruppen;

(3) aromatische Reste: z.B. Arylgruppen;

(4) araliphatische Reste: z.B. Aralkylgruppen;

(5) heterozyklische Reste: z.B. heterozykiische Gruppen;

(6) Acylgruppen: Acylgruppen,- welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, z.B. von aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren;

233599 7

alicycloaliphatischen Carbonsäuren; aromatischsubstituierten aliphatischen Carbonsäuren; aromatooxy-aliphatischen Carbonsäuren; aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren; heterozyklisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; heterozyklisch-oxyaliphatischen Carbonsäuren; oder heterozyklisch-thioaliphatischen Carbonsäuren; organischen Carbonsäuren; in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carbonylgruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; heterozyklische Carbonsäuren; oder dergleichen.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butaneäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, c^r°tonsäure oder dergleichen; als alicyclische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclohexaneäure oder dergleichen; als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclopentaaessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure_vCyclohexadienessigsäure, und dergleichen.

Als aromatischer Rest in der oben erwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterozyklischer Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde,

Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich sübsti-

2335 9 9 7

tuiert sein mit einem der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Carboxyl, oder dergleichen.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl-

oder die Carbonylgruppe kommen die in Verbindung mit R

erwähnten Schutzgruppen in Frage.

Es kommen folgende Derivate der Verbindung der Formel II an deren Carboxylgruppe in Frage:

(a) Ester: Ester, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden, und zwar insbesondere die in Bezug auf R erwähnten Ester.

(b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethy!hydroxylamin, Diäthylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin, Oxim oder dergleichen.

(c) Amide: Säureamide, N-substituierte Säureamide und Ν,Ν-disubstituierte Säureamide sind alle mitumfaßt. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide wie N-MethyIsäu-

--' reamid, N-Äthylsäureamid oder dergleichen; N-Arylsäureamid wie N-Phenylsäureamid oder dergleichen; N,N-Dialkylsäureamide wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsäureamid oder dergleichen; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Triazolopyridon oder dergleichen.

1 7

Als Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen für R kommen speziell Alkanoyloxygruppen in Frage wie Acetoxy, Propionyloxy, 3utyryloxy oder dergleichen; Alkenoyloxygruppen wie Acryloyloxy oder dergleichen; Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy, Naphthoxyloxy oder dergleichen; und die Carbamoyloxy-

233599 7

gruppe. Sie können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z.B. durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Aroylcarbamoyl, Carboalkoxysulfamoyl, Aryl, Carbamoyloxy oder dergleichen.

17 In den oben . erwähnten Substituenten für R können die Hydroxyl-, Amino-, und Carboxylgruppen geschützt sein durch herkömmliche Schutzgruppen. Als Schutzgruppen

ο können die in Bezug auf R für Hydroxyl, Amino und

Carboxyl genannten Schutzgruppen verwendet werden.

Die in dem obigen Reaktionsdiagramm genannten Salze umfassen sowohl Salze der sauren Gruppe, als auch Salze der basischen Gruppe. Speziell kommen die Salze in Frage, welche oben zur Erläuterung der Verbindung der Formel I erwähnt wurden.

Die Erfindung deckt ferner alle Isomeren der Zwischenstufen ab, z.B. syn- und anti-Isomere, Tautomere, optische Isomere oder dergleichen. Ferner deckt die Erfindung auch alle Mischungen und alle Kristallformen und Hydrate dieser Verbindung ab.

Im folgenden soll das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I (einschließlich Ia , Ib , Ic , Id und "Ie), 'III (einschließlich HIa und IHb), IV (einschließlich IVa), V , VIII und X und deren Salze erläutert werden. Die Reaktionswege zur Herstellung dieser Verbindungen wurden im obigen Reaktionsdiagramm dargestellt.

23359 9 7

(1) Umwandlungsreaktion in 3-Position

Bei der umwandlungsreaktion in 3-Position des Reaktionswegs (1) können die in 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäuren der Formel III (einschließlich lila und IIIb (dies gilt auch im folgenden)) sowie deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel II oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffverbindung, einer substituierten oder unsubstituierten Nitrilverbindung, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterozyklischen Verbindung oder einer Triazol- oder Tetrazöl-Verbindung, welche an dem Kohlenstoffatom im Ring Substituenten tragen kann, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure oder einer Säurenkomplexverbindung, wobei - falls erwünscht - nachfolgend die Schutzgruppe entfernt werden kann,-oder die Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt werden, kann. Ferner kann - falls erforderlieh - der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.

Bei diesem Herstellungsverfahren kann die Verbindung der Formel II. oder ihr Derivat an der Carboxylgruppe oder ihr Salz umgesetzt werden mit einem substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoff unter Gewinnung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben, wobei R die entsprechende aromatische Kohlenwasserstoff gruppe ist. In ähnlicher Weise kann eine Umsetzung

233599 7

durchgeführt werden mit einer substituierten oder unsubstituierten Nitrilverbindung unter Gewinnung einer Verbin-

dung der Formel III oder eines Salzes derselben, wobei

2 R die entsprechende Acylaminogruppe ist. In ähnlicher

Weise kann die Umsetzung durchgeführt werden mit einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterozyklischen Verbindung unter Gewinnung einer Verbindung der For«

mel III oder eines Salzes derselben, wobei R die entsprechende aromatische heterozyklische Gruppe bedeutet. In

ähnlicher Weise kann die Umsetzung durchgeführt werden mit

Triazol oder Tetrazol, welche an den Ringen— Kohlenstoffatomen-Substituenten tragen können, und zwar unter Gewinnung einer Verbindung der Formel in oder eines Salzes dersel-

2 ben, wobei R für die entsprechende substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe steht (eine Verbindung der Formel IHa oder ein Salz derselben) . In allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute.

Als substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, welcher bei dieser Reaktion eingesetzt wird, kann man einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwende¹¹, welcher der substituierten oder--unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe für R entspricht, nämlich einen

2 2 aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel R H, wobei R für

2 die bereits unter der allgemeinen Erläuterung des Restes R erwähnte substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoff gruppe steht. Als substituierte oder uasubstituierte Nitrilverbindung kommt in ähnlicher Weise eine Nitrilverbindung in Frage, welche der substituierten oder unsubstituier-

2 ten Acylaminogruppe für R entspricht, nämlich eine Nitril-

233 59 9 7

9 9

Verbindung der Formel R CN, wobei R wie oben definiert ist. Als substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Verbindung kommt in ähnlicher'Weise eine aromatische heterozyklische Verbindung in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten aromatischen

2 heterozyklisehen Gruppe für R entspricht, nämlich eine

aromatische heterozyklische Verbindung der Formel RH, wo-

("" - bei R wiederum die substituierte oder unsubstituierte aro.

s~\ matische heterozyklische Gruppe bedeutet, welche allgemein bei der Abhandlung von R erläutert wurde. Als Triazol oder Tetrazol, welche an den Ring—Kohlenstoffatomen substituiert sein können, kommen in ähnlicher Weise ein Triazol oder ein Tetrazol in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe für

2 R entspricht/nämlich ein Triazol oder Tetrazol der For-

2 2

mel R H, wobei R für die substituierte oder unsubstituierte Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe steht, welche bei

der allgemeinen Erläuterung von R erwähnt wurde.

Bei diesen Triazolen und Tetrazolen existieren die folgenv>"' den Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren C; und jedes Gemisch derselben eingesetzt werden.

N N

R R

23 359 9 7

N N N=N

H - ν

R ^Η . R

Dabei steht R für ein 'Wasserstoffatom oder einen der un-

2 ter R erwähnten Substituenten und die beiden Reste R

können gleich oder verschieden sein.

Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen, können falls erforderlich -. in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. Als Basensalz oder als Säurensalz kommen die gleichen Salzformen in Frage wie auch bei den Salzen der Carboxylgruppe und der Aminogruppe in Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Das Salz der Verbindung der Formel II kann zuvor isoliert werden und danach erst eingesetzt werden oder in situ bereitet werden.

Als Säure oder als Säurekomplexverbindung kann man dann bei dieser Reaktion eine Protonensäure verwenden oder eine Lewis-Säure oder eine Komplexverbindung der Lewis-Säure _f Als Protonensäure kommen z.B. in Frage: Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck "Supersäure" bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100 %-ige Schwefelsäure. Zu diesen Supersäuren gehören einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure oder dergleichen (als Schwefelsäuren) ; oder Alkyl (mono- oder di-) Sulfonsäuren wie

-sulfon- .

Methansulfonsäure, Trifluormethansäure oder dergleichen;

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oder Aryl (mono-, di- oder tri) Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen (als Sulfonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FSO₃H-SbF₃), FSO₃H-AsF₅, CF₃SO₃H-SbF₅, HF-BF₃, H₂SO₄-SO₃ oder dergleichen (als Supersäure).Als Lewis-Säure kommt z.B. Bortrifluorid in Frage. Als Komplexverbindung einer Lewis-Säure kann man Komplexsalze von Trifluorid mit Dialkyläthern r-- verwenden wie Diäthylather, di-n-Propyläther, di-n-Butyläther oder dergleichen ,«Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Aminen i.e. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin oder dergleichen; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Carbonsäureestern wie Äthylformiat, Äthylacetat oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren wie Essigsäure., Propionsäure oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen wie Acetonitril, Propionitril oder dergleichen.

Als organisches Lösungsmittel kann .man bei diesen Umsetzungen alle organischen Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Speziell kann man Qj) Nitroalkane verwenden wie Nitromethan, Nitroäthan, Nitropro- Q- _ pan oder dergleichen; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure oder dergleichen; Ketone wie Aceton, Methyläthy!keton, Methylisobutylketon und dergleichen; Äther wie Diäthylather, Diisopropylather, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglycoldimethylather, Anisol oder dergleichen; Ester wie Äthylformiat, Diäthylcarbonat, Methylacetat, Äthylacetat, Äthylchloracetat, Butylacetat oder dergleichen; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril, oder dergleichen; Sulfolane wie SuIfolan. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungs-

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mitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und Lewis-Säuren als Lösungsmittel eingesetzt werden.Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel II oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung. jäer„_Säure__in_einer Menge von 2 - 10 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden.

Die Menge des aromatischen Kohlenwasserstoffs, der Nitrilverbindung, der aromatischen heterozyklischen Verbindung oder des Triazols oder Tetrazols (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel II oder des Derivats der Carboxylgruppe desselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt/ eine Menge von 1,o ~ 5,0 Molen pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 80⁰C durchgeführt und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z.B. einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des ß-Lactamrings, Daher sollte das Reaktionssystem

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vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechendes Dehydratisierungsmittel zusetzen, Z.B. eine Phosphorverbindung wie Phosphorpentoxid, Polyposphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder dergleichen; oder ein organisches SiIylierungsmittel wie N,O-Bis- (tri-metyi,.siIyI)acetamid, Trimethyl, silylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, oder dergleichen; oder ein organisches Säurechlorid wie Acetylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Oder dergleichen; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder dergleichen; oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid oder dergleichen;

Wennman als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel II einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel III mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephemrings erhalten_r Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel ill mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird,

Wenn eine Verbindung der Formel III , bei der R für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel III , bei der R für eine Estergruppe steht,

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erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel III erhalten wird, bei der R für ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel III hergestellt wird, beider R für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen.werden, wobei man die Verbindung der Formel III erhält, bei der R . für ein Wasserstoffatom steht und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R für eine Estergruppe steht.

Wenn der Substituent am aromatischen Kohlenwasserstoff, an der Nitri!verbindung, an der aromatischen heterozyklischen Verbindung oder am Ring-Kohlenstoffatom des Triazols oder Tetrazols (welche als Reaktanten bei obiger Reaktion) eingesetzt werden, durch Hydroxyl, Amino—oder Carboxyl substituiert ist, so kann die erwünschte Verbindung erhalten werden, indem man zunächst diese Gruppen mit den vorerwähnten Schutzgruppen.schützt, und zwar vor Durchführung der Reaktion. Nachfolgend kann man beendeter Umsetzung die herkömmlichen Schutzgruppen entfernen, indem man die Schutzgruppenentfernungsreaktion durchführt.

Wenn eine Verbindung der Formel. III hergestellt wird, bei

2 der R eine substituerte oder unsubstituerte Arylgrupps ist oder eine aromatische heterozyklische Gruppe, und zwar angeknüpft an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, so kann man zusätzlich zur oben erwähnten Reaktion zur Umwandlung der 3-Position ein bekanntes Verfahren einsetzen, bei dem man

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zunächst ein Penicillin als Ausgangsmaterial einer öffnung des Thiazolidinrings unterwirft und danach die Reak-

2 tin mit 3-R -Prop-2-inyl-bromid zur Eröffnung des Rings und danach einer Reihe von Reaktionen zur Bildung eines Dihydrothiadinrings (nämlich des Cephalosporinskeletts) (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 5 393/75; j.M.C. 20, 1082 (1977); ebenda 20, 1086 (1977).

@ .. .

r"\ Wenn man eine Verbindung der Formel III herstellt, bei der B für ein Wasserstoffatom steht, so kann diese in eine Verbindung der Formel III umgewandelt werden, bei der B für eine niedere-Alkoxygruppe steht, und zwar durch nieder-Alkoxylierung der 7tf-Position der Verbindung der Formel

III in bekannter Weise (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan,Bana 35, 568-574 (1977),

(2) Acylierungsreaktion der Reaktionswege 1 bis 4

Die Acylierungsreaktionen der Reaktionswege 1 bis 4 können alle im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt werden. Bei diesen Acylierungsreaktionen wird eine Verbindung der Ό Formel III oder ein Salz derselben, mit einer Verbindung der Formel Vi , VII , IX , XII , oder XIII oder ein reaktives Derivat derselben umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I , IV , V , VIII oder X oder eines Salzes derselben.

Als reaktive Derivate der Verbindungen der Formeln VI , . VII , IX , XII und XIII sollen speziell erwähnt werden Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Säureamide, aktive Ester und reaktive Derivate, welche durch Umsetzung der Verbindung der Formeln VI , VII , IX , XII oder XIII mit einem Vilsmeier-

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Reagens erhalten werden. Als gemischte Säureanhydride kommen insbesondere gemischte Säureanhydride mit Monoalkylcarbonaten wie Monoäthylcarbonat, Monoisobutylcarbonat, oder dergleichen in Frage; gemischte Säureanhydride mit niederen Alkansäuren, welche gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein können wie Pivalinsäure, Trichloressigsäure oder dergleichen. Als aktive Säureamide kommen z.B, in Frage N-Acylsaccharin, N-Acylimidazöl, N-Acylbenzoylamid, N,N'-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff, N-Acylsulfonamid oder dergleichen. Als aktive Ester kommen in Frage z.B. Cyanomethylester, substituierte Pheny!ester, substituierte'Benzylester, .substituierte Thienylester oder dergleichen.

Als ViIsmeier-Reagens-Derivate kommen solche Derivate in Frage, welche erhalten werden durch Umsetzung eines Säureamids wie Dimethylformamid, N-N-Dimethylacetamid oder dergleichen mit einem Halogenierungsmittel wie Phosgen, Thionylchlorid, PhosphortriChlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethy!chlorformiat, Oxalylchlorid oder dergleichen.

Wenn die Verbindung der Formel VI ', .'VII.', IX , XII oder

XIII als freie Säure oder Salz eingesetzt wird, so kann man ein zweckentsprechendes Kondensationsmittel einsetzen. Als Kondensationsmittel kann man verwenden N,N'-disubstituierte Carbodiimide wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, Azolidverbindungen wie N,N'-Thionyldiimidazol oder dergleichen; Dehydratisxerungsmittel wie N-^—Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-172-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen oder dergleichen, 2-Halogenopyridiumsalze wie 2-Chlorpyridinium-methyljodid, 2-Fluorpyridinium-methyljodid der dergleichen.

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Diese Acylierungsreaktionen werden im allgemeinen in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Als solches Lösungsmittel kann man häufig halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden, wie Chloroform., Methylendichlorid, oder dergleichen; Ä'ther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen; Dimetylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Was-V--'' ser_t Mischungen derselben. Die eingesetzte Base kann eine anorganische Base sein wie Alkalihydroxid, Alkalihydrogencarbonat, Alkalicarbonat, Alkaliacetat oder dergleichen; ein tertiäres Amin wie Tximethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methy!piperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin, oder dergleichen; ein sekundäres Amin wie Dicyclohexylamin, Diäthylamin oder dergleichen.

Die Menge der Verbindung der Formel VI. , VII , IX ,

XII oder XIII oder des reaktiven Derivats derselben kann bei der Acylierungsreaktion der Reaktionswege 1 bis gewöhnlich etwa 1 Mol bis mehrere Mole pro Mol der Verbin-(ip-i dung der Formel III oder des Salzes derselben betragen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +40⁰C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.

Bei der .Acylierungsreaktion des Reaktionsweges (3), bei der A für -CH₂- steht, kann eine Verbindung der Formel IV, wobei A für -CH₂-.steht oder.ein Salz derselben, auch erhalten werden durch Umsetzung des Diketens und des Halogens gemäß dem Verfahren des Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910), und nachfolgende Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einer Verbindung der Formel III oder des Salzes derselben.

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Wenn die bei den Acylierungsreaktionen der Reaktionswege 1 bis 4 erhaltene Verbindung eine Verbindung der Formeln

1 , IV, V , VIII oder X . ist, bei denen R für eine Carboxy!schutzgruppe steht, so kann die Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung oder ein Salz derselben umgewandelt werden, bei der R Wasserstoff bedeutet; wenn es sich um eine Verbindung der Formeln I ,

IV , V , VIII oder X handelt, bei der R¹ ein Wasserstoff atom bedeutet, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung (oder in das Salz) derselben) umgewandelt werden, bei der R für eine Carboxylschutzgruppe steht. Wenn es sich um ein Salz der Verbindung der Formel I , IV , V, , VIII oder X handelt, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt werden.

Wenn bei diesen Acylierungsreaktionen unter den Gruppen R ,

2 4

R und R eine gegenüber der Reaktion aktive Gruppe ist, so kann diese aktive Gruppe in üblicher Weise durch eine übliche Schutzgruppe geschützt werden, und zwar für die Zeit der Reaktion, und diese Schutzgruppe kann nach der Reaktion in herkömmlicher Weise wieder entfernt werden,

Die Verbindungen der Formeln 'I-, IV , V , VIII und X und ihre Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

(3) Nitrosobildungsreaktion

Wenn die Verbindung der Formel IV oder das Salz derselben, die bei der Acylierungsreaktion des Reaktionswegs (3) erhalten wird, eine Verbindung ist, bei der A für -CE₇- steht, so kann diese Verbindung einer Nitrosobildungsreaktion unter- · worfen. werden, welohe im folgenden näher erläutert wirdj

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sowie gegebenenfalls einer nachfolgenden Alkylierungs-

reaktion, und zwar zur Umwandlung der Gruppe A in -till

OR⁵

gefolgt von einer Ringschlußreaktion.

Die Nitrosobildungsreaktion kann auf folgende Weise ( ^y: durchgeführt werden:

Die Reaktion der Verbindung der Formel VIII oder des Salzes derselben mit einem Nitrosobildungsreagens zur Umwandlung derselben in eine Verbindung der Formel X oder ein Salz derselben wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel dieser Art kann.man Lösungsmittel verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig .beeinflussen, z.B. Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Nitrosobildungsreagentien sind salpetrige Säure und ihre Derivate wie Nitrosylhalogenide, z.B. Nitrosyl- ^. γ Chlorid, Nitrosylbromid oder dergleichen, Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit oder dergleichen; Alkylnitrit wie Butylnitrit, Pentylnitrit oder dergleichen. . Wenn man ein Salz einer salpetrigen Säure als Nitrosobildungsmittel verwendet, so wird die Umsetzung gewöhnlich in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Saure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen durchgeführt. Wenn man einen Ester einer salpetrigenSäure als Nitosobildungsmittel verwendet, so kann man die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base wie Alkalimetalloxid durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchzuführen. Salze der Verbindungen der Formel X , bei denen R*⁵ für ein Wasserstoff atom steht, kön-

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nen leicht in herkömmlicher Weise erhalten werden. Für diese Salze kann das Gleiche gelten wie für die Salze der Verbindungen der Formel I . Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X , bei denen R für ein Wasserstoffatom steht sowie deren Salze können in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, diese Salze ohne Abtrennung als Ausgangsmaterialien für die nachfolgende Umsetzung einzusetzen.

(4) Alkylierungs.reaktion · - —

Nach den oben erwähnten Nitrosobildungsreaktionen kann das Produkt einer Alkylierungsreaktion unterworfen werden, um die Verbindung der Formel 'X herzustellen, wobei R für eine Alkylgruppe steht. Die Alkylierungsreaktion kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Z.B. kann man diese Umsetzung innerhalb mehrerer Minuten bis mehrerer Stunden in den meisten Fällen beenden, wenn man die Umsetzung in einem Lösungsmittel unter Kühlung oder in der Nähe von Zimmertemperatur durchführt. Als Lösungsmittel kann man jedes diese Reaktion nicht verzögernde Lösungsmittel einsetzen, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser oder dergleichen oder Mischungen derselben.

Als Alkylierungsmittel kann man z.B. Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Diazomethan, Diazoäthan, Methyl-p-toluolsulfonat oder dergleichen einsetzen. Wenn man als Alkylierungsmittel weder Diazomethan'-noch Diazoäthan einsetzt, so wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt,

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z.B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder dergleichen.

Salze der Verbindung der Formel X , wobei R eine Alkyl gruppe bedeutet, können leicht auf übliche Weise erhalten werden. Dabei kann es sich um die gleichen Salztypen handeln-, welche auch bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X , in denen R für eine Alkylgruppe steht sowie die Salze derselben, können auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, diese Verbindungen ohne vorherige Abtrennung als Ausgangsmaterialien bei der nachfolgenden Reaktion einzusetzen.

(5)

Halogenierungsreaktion

Die Verbindung der Fonaal IVa oder ein Salz derselben S-,- wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel

X oder eines Salzes derselben mit einem Halogenierungsmittel gemäß Reaktionsweg 2. Als Halogenierungsmittel kann man Halogene verwenden wie Chlor, Brom, Jod oder dergleichen; SuIfury!halogenide wie Sulfurylchlorid oder dergleichen; Halogenimidverbindungen wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder dergleichen; Halogenpyridinkomplexe wie Pyridiniumhydrobromid ~ Perbromid oder dergleichen. Die Menge des Halogenierungsmittels liegt gewöhnlich bei 1 bis mehreren Molen pro Mol der Verbindung der Formel X oder des Salzes derselben. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bor-

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triflorid, Titantetrachlorid oder dergleichen durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man jedes Lösungsmittel verwemden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt und man kann z.B. Tetrahydrofuran verwenden oder Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder dergleichen, und zwar allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Die Reaktion kann unter Kühlen oder bei einer erhöhten Temperatur im Verlauf von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt, werden.

(6) eliminierungsreaktion

Bei der Oximinierungsreaktion des Reaktionsweges (4) wird eine Verbindung der Formel V' und ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz derselben umgesetzt unter Herstellung einer Verbindung der Formel Ic oder eines Salzes derselben. Das Salz der Verbindung der Formel XIV kann ein Salz der basischen Gruppe sein, wie es oben bereits erwähnt wurde. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Wasser,einem Alkohol oder dergleichen durchgeführt oder in einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt oder in einem Lösungsmittelgemisch. Gewöhnlich kann die Reaktion bei 0 bis 100⁰C und vorzugsweise 10 bis 50⁰C durchgeführt werden. Wenn man ein Salz der Verbindung der Formel XIV - bei dieser Reaktion einsetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchge* führt, einschließlich einer anorganischen Base wie Alkalimetallhydroxid, -(Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen) , Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder dergleichen), Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen), Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Magnesiumcarbonat, Calcium-

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carbonat oder dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder dergleichen), Erdalkalimetallphosphat (z,B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat oder-dergleichen) und Alkalimetallhydrogenphosphat (z.B.Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder dergleichen) oder eine organische Base wie Alkalimetallacetat (z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat oder dergleichen), Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder dergleichen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,S-Diazabicyclo/^,3,Q/-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo/2,2,2/octan, 1 ,S-Diazabicyclo/5 ,4 , Aj-7-undecen oder dergleichen.

(7) Ringschlußreaktion

Die Ringschlußreaktionen der Reaktionswege (2) und (3) können im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel IV' (einschließlich IVa') oder ein Salz derselben wird mit einem Thioformamid oder einem Thioharnstoff der Formel XI umgesetzt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia oder Ib oder eines SaI-zes derselben. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man jedes die Reaktion nicht verzögernde Lösungsmittel, verwenden. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder dergleichen. Sie werden entweder alleine oder als Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt. Die Zugabe eines Säureabfangmittels ist nicht besonders notwendig, obgleich der Zusatz eines solchen Säurebindemittels in manchen Fallen die fortschreitende Reaktion glättet; dieses

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zugesetzte Mittel sollte jedoch das Cephalosporinskelett nicht verändern. Als säurebindendes Mittel kenn man z.B. anorganische oder organische Basen einsetzen wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethy!anilin oder dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 10U⁰C und vorzugsweise 10 bis 50⁰C durchgeführt. Gewöhnlich kann man eins bis mehrere Äquivalente eines Thioformamids oder eines Thioharnstoffs der Formel XI pro ÄquivaleiÄ. der Verbindung der--Eormel IV (einschließlich IVa ) einsetzen. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 bis 4 8 Stunden und vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Ferner kann man auch die Verbindungen der Formel Ia und Ib in die entsprechenden gewünschten Verbindungen unter Schutz der Carboxylgruppen, unter Entfernung derselben oder unter Salzbildung nach üblichen

-ι Verfahren umwandeln.Ferner kann man im Falle, daß R ,

ΊΑ

R" und R eine in Bezug auf die Reaktion aktive Gruppe tragen, diese aktive Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützen, und zwar in jeder beliebigen Weise vor der Reaktion, worauf die Schutzgruppe nach der Reaktion wieder in üblicher Weise entfernt wird. Die angestrebten Verbindungen der Formel Ia oder Ib oder deren Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

(y) Reaktionsweg (5)

Im Reaktionsweg (5) wird eine Verbindung der Formel Ie oder ein Salz derselben hergestellt aus einer Verbindung der Formel Id oder einem Salz derselben. Zu diesem Zweck wird eine Verbindung der Formel Id oder ein Salz derselben in gegenüber der Reaktion inertem Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Als Lösungsmittel kommen z.B in Frage Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldiäthyläther

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Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch derselben.

Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man eine Verbindung der Formel /XV/ zusammen mit einem niederen Alkohol. Das erhaltene Gemisch wird sodann umgesetzt und die Reaktionsmischung wird danach mit einem Halogenierungs- /~~--_: mittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird ein niederer Alkohol im Überschuß eingesetzt und die Menge der Verbind un_g

der Formel /XV/ beträgt vorzugsweise 2 bis 6 Äquivalente pro Äquivalent der Verbindung /Id/. Der Ausdruck "im Überschuß" bedeutet eine Menge von mehr als einem Äquivalent pro Äquivalent der Verbindung /Id/. Alle obigen Reaktionen werden bei -120 bis -1O⁰C und vorzugsweise -100 bis -5O⁰C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 bis 30 Minuten. . Die Umsetzung wird durch Ansäuern des Reaktionssystems terminiert.

Das bei der Umsetzung eingesetzte Halogenierungsmittel ist im allgemeinen bekannt als Quelle für positive Halogen-(j/ atome wie Cl , BR⁺ oder I⁺. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Halogene wie Chlor, Brom oder dergleichen; N-Halogenimide wie -N-Chlorsuccinimid,N-Bromsuccinimid oder dergleichen; N-Halogenamide wie N-Chloracetamid, N-Chlorbromacetamid oder dergleichen; N-Halogensulfonamide wie . . N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid o.dergl.

1-Halogenbenzotriazol; 1-Halogentriazin; organische Eyμο-halogenite wie tert.-Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodit oder dergleichen; Halogenhyäantoine wie Ν,Ν-Dibromhydantoin oder dergleichen. Unter diesen Halogenierungs-

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zugesetzte Mittel sollte jedoch das Cephalosporinskelett nicht verändern. Als säurebindendes Mittel ko-nn man z.B. anorganische oder organische Basen einsetzen wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Triäthylamin, Pyridin, N ,N-Dimethy!anilin oder dergleichen. Die Reaktion wird.gewöhnlich bei 0 bis 1OU⁰C und vorzugsweise 10 bis 50⁰C durchgeführt. Gewöhnlich kann man eins bis mehrere Äquivalente eines Thioformamids oder eines Thioharnstoffs der Formel XI pro Äquivalerft der Verbindung der Formel IV (einschließlich IVa ) einsetzen. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 bis 4 8 Stunden und vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Ferner kann man auch die Verbindungen der Formel Ia und Ib in die entsprechenden gewünschten Verbindungen unter Schutz der Carboxylgruppen, unter Entfernung derselben oder unter Salzbildung nach üblichen Verfahren umwandeln.Ferner kann man im Falle, daß R ,

ί 4

R" und R eine in Bezug auf die Reaktion aktive Gruppe tragen, diese aktive Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützen, und zwar in-jeder beliebigen Weise vor der Reaktion, worauf die Schutzgruppe nach der Reaktion wieder in üblicher Weise entfernt wird. Die angestrebten Verbindungen der Formel Ia oder Ib oder deren Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

(8) Reaktionsweg (5)

Im Reaktionsweg (5) wird eine Verbindung der Formel Ie oder ein Salz derselben hergestellt aus einer Verbindung der Formel Id oder einem Salz derselben. Zu diesem:Zweck wird eine Verbindung der Formel Id oder ein Salz derselben in gegenüber der Reaktion inertem Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Als Lösungsmittel kommen z.B in Frage Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldiäthyläther

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Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch derselben.

Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man eine Verbindung der Formel /XV/ zusammen mit einem niederen Alkohol. Das erhaltene Gemisch wird sodann umgesetzt und die Reaktionsmischung wird danach mit einem Halogenierungs-/-* ; mittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird ein niederer Alkohol im Überschuß eingesetzt und die Menge der Verbindung der Formel /XV/ beträgt vorzugsweise 2 bis 6 Äquivalente pro Äquivalent der Verbindung /Id/. Der Ausdruck "im Überschuß" bedeutet eine Menge von mehr als einem Äquivalent pro Äquivalent der Verbindung /Id/. Alle obigen Reaktionen werden bei -120 bis -1o'°C und vorzugsweise -100 bis -50⁰C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 bis 30 Minuten. Die Umsetzung wird durch Ansäuern des Reaktionssystems terminiert.

Das bei der Umsetzung eingesetzte Halogenierungsmittel ist im allgemeinen bekannt als Quelle für positive Halogenatome wie Cl , BR oder I . Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Halogene wie Chlor, Brom oder dergleichen; N-Halogenimide wie N-Chlorsuccinimid,N-Bromsuccinimid oder dergleichen; N-Halogenamide wie N-Chloracetamid, N-Chlorbromacetamid oder dergleichen;; N-Halogensulfonamide wie N-Chlorbenzolsulfonaraid, N-Chlör-p-toluolsulfonamid o.dergl. 1-Halogenbenzotriazol; 1-Halogentriazin; organische By^ohalogenite wie tert.-Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodit oder dergleichen; Halogenhydantoine wie N,N-Dibromhydantoin oder dergleichen. Unter diesen Halogenierungs-

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mitteJf) ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge eingesetzt, welche ausreicht zur Erzeugung einer Menge von positiven Halogenionen, die der Menge der Verbindung der Formel Id äquivalent ist.

Geeignete Säuren für die Terminierung der Reaktion sind diejenigen, welche bei Zusatz zu einer kalten Reaktionsmischung nicht zu einer Erstarrung des Reaktionsgemisches oder zu einem Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen . Mischung führen. Beispiele geeigneter Säuren sind 98 % Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsäure und Methansulfonsäure.

Nach der Terminierung der Reaktion wird das überschüssige Halogenierungsmittel durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Trialkylphosph.it, Natriumthiosulfat oder dergleichen beseitigt.

Wenn der Rest B in den Verbindungen der Formeln IVa , VIII und X des Reaktionsweges (2) und in den Verbindungen der Formel IV des Reaktionsweges (3) und in den Verbindungen der Formel V des Reaktionsweges 'IV ein Wasserstoffatom ist, (oderwenn ein Salz der Verbindung vorliegt), so ist es möglich, die Gruppe B in eine niedere Alkoxygruppe umzuwandeln, und zwar im gleichen Verfahren das bei obiger Alkoxylierungsreaktion des Reaktionsweges (5) beschrieben wurde. Dann wird das Produkt der nachfolgenden Reaktion unterworfen. ·

Man erkennt aus den vorstehend im Detail erläuterten Reaktionswegen, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) und die Salze derselben sowie die Zwischenstufen

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der Formeln IIIb , IV und . V und deren Salzeund anderen neuen Zwischenstufen auf einfache Weise erhalten kann.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen/ Herstellungsbeispielen und Beispielen für Arznei^ mittel erläutert.

Referenzbeispiel 1

^- (1) In 15 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) suspensiert und die erhaltene Suspension wird mit 5,68 g Bortrifluoriddiäthylätherkomplex versetzt, wobei eine Lösung gebildet wird. Diese Lösung · wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur umgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml wäßrigem Aceton (enthaltend 5 0 Vol.-%Wasser) aufgelöst und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-i Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml wäßrigem Aceton, enthaltend 50 Vol.-% Wasser und 5 ml Aceton gewa-

C" sehen und dann getrocknet. Man erhält 2,14 g (Ausbeute 79 %)

ν..·· . 2

7-Amino-3-acetamidomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäue mit einem Schmelzpunkt von 155^CC (Zersetzung)

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1795, 1640, ΙβΙΟ, 1520 NMR(CF₃COOD) ppm

2.37 (3H, s, -CH₃), 3.82 (2H, s, C₃-H) 4.60 (2H, s, ⁸"Ί ), 5.41 (2H, bs,

CH₂-

C₇-H)

23 35 9 9 7

-61-

(2) In 30 ml Methanol werden 2,71 g 7-Amino-3-acetamidomethyl -Δ -cephem-4-carbonsäure, erhalten in Stufe (1) suspendiert und zur Suspension gibt man 1,90 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat unter Bildung einer Lösung. Sodann werden 4 g Diphenyldiazomethan langsam zu der Lösung bei Zimmertemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten umgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat aufgelöst und der pH der Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,84 g (Ausbeute 65 %) DiphenyImethy1-7-amino-3-acetamidomethyl-^ -4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 190 -194°C (Zersetzung)

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1758, 1720, 1647

NMR(CDCl₃) ppm

1.87 (3H, s, -CH₃), -3.59 (2H, s, C₂-H), 3.65, 4.27 (2H, ABq/J=I 4 -cps, ^S^ ),

4.71 (IH, d, J=5Hz₃ Cg-H), 4.89 (IH, d, J=5Hz, C₇-H), 6.12 (IH, bs, -NHCO-), 6.90 (IH, s, -COOH^), 7.36 (1OH, s,-<2)x 2).

233599 7

-62-

Referenzbeispiel 2

Die Umsetzungen des Referenzbeispiels 1.(1) werden wie-

derholt/ wobei man jedoch Trifluoressigsäure als Reaktionslösungsmittel verwendet. Die Produkte sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle Λ

-r

-N

COOH

Ausgangsmaterial	Saure oder Säurekom plex	X' rod vik t	9 R	Schmelz punkt ("C)	IR(KBr) -1 cm : vc=o
Butyronitril	BP3-Et3O	-CH2CH2CH3	I68-I7O (Zers.)	1795, 1635, 1610, 1520
2-Methylbutyronitril	fl	CH3 ! -CHCH2CH3	I7O-I72 (Zers.)	1795, 1635, I620, 1530
3-Äthoxyproplonltrll	Il	-CH2CH2OCH2CH3 !	173-175 (Zers.)	1800, 16Ί0, 1610, 1530
Acrylonltrll	•i	-CH=CH2 \	I65-I67 (Zers.)	1800, I65O, 1615, 1525
Cyano essigsäure	It	-CH2COOH	I92-195 (Zers.)	1755, 1675, 1620, I58O

CD CjO

Tabelle 4 (Forts.)

Benzyl-cyanid

BP-Et₂O

I85-I9O (Zers.)

1795, I62O,

1635, 1520

Äthyl-canoacetät I85-I9O (Zers.)

1785, I6IO,

1730, 1530

CO

cn co co

Chlor-acetonitril

CH₂Cl

I85-I9O (Z-ors.)

1790, I6IO,

I65O, I52O

2-Cyanofuran Benzonitril 200-204 (Zers.)

212-214 (Zers.)

I78O, 1590,

1630, 15IO

1793, 1610,

1630, 1520

2-Cyanothlophen p-Tolunitril

(Zers.)

173-178 (Zers.)

1795, 1530

1620,

1790, I615,

I63O, 1530

p-Anisonltrll

V)V-OCH₃

I88-I93 (Zers.)

1790, 1595,

1620, 1530

p-Hydroxybenzonitril

182-184 (Zers.)

1795, I6OO,

I625, 153O

p-Cyanobenzoesäure

I78-I83 (Zers.)

I8OO, I63O,

1700, I53O

Tabelle 4 (Forts)

to cn

CO

2-Cyano-5-methylfuran

BP-Et₂O

CH.

188-190 (Zers.)

1780, 1630, l600, 1530

2-Cyano~3-methylthlophen

CH-

175-178 (Zers".)

1790, 1630, l6lO, 1530

2-Methyl-4-eyano-5-phenyl-l,2,3-trlazol

193-195 (Zers.)

1790, 1660, 1610, 1530

cr\ cn I

3-Cyano jcumarin

197-199 (Zers.)

1790, 1710, 1610, 1600, 1530

3-Cyano-4-methy!cumarin

CH.

210-212 (Zers.)

1790, 1710, 1640, 1600, 1530

*· Acetonitril

Schwefelsäure

-CH-

155 (Zers.)

1795, 1610, 1520

* Bemerkungen: BF₃.ET₂O bedeutet Bortriflorid-diäthylätherkomplex. Diese Abkürzung wird auch

nachfolgend verwendet

** Die Reaktion wird in Acetonitril durchgeführt.

23359 9 7

-66-

Referenzbeispiel 3

Die Reaktionen und Behandlungen werden gemäß dem Referenzbeispiel 1-(2) durchgeführt, wobei Verbindungen gemäß Tabelle 5 erhalten werden.

CH₂NHCOR'

^l2^—^⁰N

COOH

COOCH

Tab, 5

Verbindung	Schmelzpunkt. (0C)	IR(KBr) cm"1: vc=Q
R9	167-169 (Zers.)	1755, 1718, 1642
	.192-195 -(Zers."')1	1755, 1720, 1625
-O	218-220 (Zers.)	1755, 1720, 1638

Beispiel 1

(1) In 13 ml Sulfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendiert und 14,2 g Bortriflorid-diäthylätherkomplex und 1,0 g 5-Methyl-1,2,3/4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 17 Stunden

23 359 9 7

-67-

bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle' werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von 7-Amino-3-/~2- (5-methyl-1 ,2,3,4- tetrazolyl)methyl/-Δ cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3- £\-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl/- Δ -cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.

(2) In 18 ml Methanol werden 1,7 6 g der Kristalle der Stufe (1) suspendiert und 1,13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung erhalten wird . Sodann gibt man 4,6 g Dipheny!diazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestiliiert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 ml Äthylacetat und 30ml Wasser aufgelöst und der pH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako SiIicage1 C-200; Entwicklerlösung, Benzol;Äthylacetat =4:1 (Volumen)). Man erhält 0,79 g Dipheny !methyl-7-amino-3-/~2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl/- ^ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 157-160⁰C (Zers.) und 0,14 g Dipheny 1-methy1-7-amino-3-fi-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl7-Λ -cephem-4-carbOxyiat mit einem Schmelzpunkz von 92⁰C (Zers.)

233599 7

-68-

Diphenylmethyl-V-amino-S-[ V(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl7-.A -cephem-4-carboxylat.

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1770, 1725 NlVIR(CDCl₃) ppm

_r. ' 1.80 (2H, s, -NH₂), 2.15 (3H, s, -CH₃), 3-30

(2H, s».C₂-H), 4.70 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (IH, d, J=5Hz, C₇-H), 5.00, 5.38 (2H,. ABq, J=l6Hz, ^SV ), 6.90 (IH, s, -ChO ,

7.30 (1OH, s,-@x 2).

Diphenylmethyl-7-amino-3-/2 ~(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl/4 -cephem-4-carboxylat.

IR(KBr) cm"¹: v_p__n 1770, 1720

NMR(CDCl₃) ppm

1.75 (2H, bs, -NH₂), 2.48 (3H, s, -CH₃), 3.20 (2H, s, C₂-H), 4.7O (IH, d, J=5Hz, J₆-H), 4.87 (IH, d, J=5Hz, C₇-H), 5.30,

5.72 (2K, ABq-, J=IoHz, ^S ^V ), 6.92 (IH,

s, -CH<; ), 7.30 (1OH, s,-(o) x 2).

23 3 59 9 7

-69-

(3) in ein Lösungsmittelgemisch von 0,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsaure gibt man unter Auflösung 0,462 g Diphenylmethyl-7-amino-3-/~2-(5-methyl-1,2 , 3, 4-tetrazolyl) methyl/-^ -cephem-4-carboxylat und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben.Der pH wird einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-% eingestellt und unter Eiskühlung auf 8 eingestellt Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N-Salzsäure auf 3,5 eingestellt.Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und '5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,26 g 7-Amino-3-,/2- (5-methyl-1 ,2 ,3 ,4-tetrazoIyI)methyl/- Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 17 8°C (Zers.)

IR(KBr) cm"¹: v_ü=Q 1790, 1610, 1530 NMR(CF₃COOD) ppm

2.70 .(3H, s,.-CH₃), 3.73 (2H, s, C₃-H), 5.40 (2H, s, C₆-H, C₇-H), 5.80, 6.12 (2H, ABq, J=l5Hz,

In der Reichen Weise erhält man aus 0,462 g Diphenylmethy1-7-amino-3-/T-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methy1-^ ³-cephem-4-carboxylat als Reaktionsprodukt 0,25 g 7-Amino-3- /J w(5-methyl-1 ,2 , 3 ,4-tetrazolyl)-methyl?- Λ cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 195°C (Zers.)

-70-

2335 9 9 7 IR(KBr) cm"¹: V_n 1795, 1615, 1530 NMR(CP₃COOD) ppm

2.95 (3H, s, -CH₃), 3.90 (2H, bs, C₂-H)', 5.45 (2H, ε, C₆-H, C₇-H), 5.57, 5.92 (2Η, ABq, J=l6Hz, ^S^ ).

Beispiel 2

In 19 mi Trifluoressigsäure werden 2,72 g 7-ACA aufgelöst und 7,1 g Bortrifluorid-diäthylätherkomplexe und 0,75 g 1,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt.Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrockhet.'.Man erhält 2,5 g; 7-Amino-3-'[1~O ,2,4-triazolyl)methyl—

Δ -cephem-^vcarbonsäüre mit einem Schmelzpunkt von 149°C

(Zers.). . IR(KBr) cm"¹: v_Q=0 1790, ΙβΙΟ, 1530 NMR(CP₃COOD) ppm -.-:-·.

4..00 (2H, bs, C₂-H), 5.47 (4h, bs, Cg-H,

), 8 ..70 (IH, s,

— N ·

9.80 (IH, s, y— H).

233599 7

-71-

Beispiel 3

Unter Einsatz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2 durchgeführt, wobei Ergebnisse gemäß Tabelle 6 erhalten werden. Nachfolgend werden die Produkte der Tabelle 6 verestert. Danach werden sie wieder entestert, und zwar in gleicher Weise wie in den Beispielen 1-(2) und (3), wobei man die Ester der Carbonsäuren gemäß Tabelle 7 erhält.

Γ"\

Tabelle .6

Aus gafiCTs verbindung

Reaktionsv-erbindung

Rohprodukt

7-ACA (g)

R H

(g)

BF₃-Et₂O

(g)

Lösungs mittel (ml) -

Reak- -

tions-

bemperat

(⁰C)

Reak-.tions zeit. (W

Aus-

COOH

cn

CD

2.72

-CH₂COOCH₂CH₃ I.72

CF3COOH 19

Z iitimer tempe~ ratur

0.8

0.85

= N

-H

0.77

Sulfo lan

1.4*

N=N

I n=J

N=N

-Br

I.65

CF₃COOH 19

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= N

, -N Br Br

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CC O O O O I

Tabelle 6 (Forts.)

2.72

-NHCOCH-. 1Λ

7.1

CF^COÖH 19

Room temp.

7

1.0

-N I XK >NHCOCH3

CJi CO CD

Bemerkungen

Diese werden erhalten in Form eines Gemisches der 1-substituierten und 2-substituierten Produkte. Diese Rohprodukte werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(2) behandelt und umgesetzt, um die Ester der 1 ...substituierten und 2-substituierten Produkte zu isolieren. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 7 βusammengesteilt.

23359 9 75-

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M-M			C6-H), 5.	04 (IH, d,
ι			J=5Hz, C7	-H), 5.35
		(2Η, bs, 6.91 (IH,	X ). j)CH2- S,
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Bemerkung * lösungsmittel für die Messung: d_fi DMSO

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-85-

Beisplel 4

Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2 unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 8. Die Carbonsäuren werden gemäß Beispiel 1-(2) verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 09 erhalten werden. .2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt.

H₂N

Tabelle 8

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CH₂R^£

COOH

Ausgangs verbindung (g)	VerbindungS)	Schmelz punkt v°C)	IR(KBr) era" : Vo	MMDf* CF0COOD . NMR( 3 ) ppm ** CPoC00D+D20
3-Methyl- triazol 0.91	R2	195 (Zers.)	1790, 1610, 1530	** 2.60 (3H, s, -CH3), 3.93 (2H, s, C2-H), 5.30 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.10, 5-75 (2H, ABq, J=16Hz, J ), 9.^5 (IH, s, >-H) <??^CH2- N
3-Chlor - 1,2,4- triazol 1.11	N N CH0 2.39	191 (Zers.)	1790, 1610, 1530	* 3.75 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, C6-H, -C7-H), 5.47, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz, S^| ), ^-CH2- Nx ~~ 8.50 (IH, s, > H)
	N N Cl 1.25

CO <T\

Tabelle 8 (Forts.)

3-Acetamldo 1,2,4-txiazol

2.52

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2.6

15&-155 (Zers.)

1795, 1680, 1610, 1540

2.43 (3H, s, -CH₃), 3-19 (2H, s, C₂-H), 5.35 (2H, s, Cg-H, C₇-H), 5.30-5.95 (2H, m, ^S^ ),

9.45 (IH, s, ^N>-H) ^CH2~

3-Ethoxycarbonyl- 1,2,4-triazol

1.55

N-N

176 (Zers.)

1795, 1720, 1610, 1530

COOCH₂CH₃ 2.3 1.50 (3H, t, -CH₂CH₃), 3.72 (2H, bs, C₂-H), 4.65 (2H, q, -CH₂CH₃), 5.35 (2Hj B₁ Cg-H, C₇-H), 5.95 (2H, bs, ^S^l ), 8.65 (IH, s,

3-Methylthio-1,2,4- trlazol

1.3

N-N

147

(Zers.)

1770, 1605, 1530

* 2.75 (3H, s, -SCH₃), 4.00 (2H, s, C₂-H), 5.40 (2H, s, Cg-H, C₇-H), 5.23, 5.85 (2H, ABq, J=l6Hz,

SCH

3.4

), 9.55 (IH, s, V-H)

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Tabelle 8 (Forts.)

4,5-Dimethoxy- , carbonyl- 12 3- trlazo] 1.94	—N N COOCH3 C00CH3 2.0	161 (Zers,)	1795, I725, I6IO, 1530	* 3.55 (2H, bs,' C2-H), 4.10 (6H, s, -CHP χ 2), 5.35 (2H, s, 1 ), 5.90 (2H, s, C6-H, ^-CH2- - C7-H)
4-Cyano-5- phenyl-1,2,3- trlazol 1.9	CN 1.3	20Ü (Zers,)	2220, (VCN} 1790/ I6IO, 1530	* 3.75 (2H, s, C2-H), 5.35 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.85 (2H, bs, S^l ), 7.40-7.70 (3H, m, J. CH2- E -/θ) H), 7.8O-8.IO (2H, m, \H ^))

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^ 2

Γ""Ι

ω

Λ

Π5

Ε-ι

TABELLE ) 9 (Forts.)

CD CJD

N" N

SCH-

80-84 (Zers.) '

1770, 1720

1.90 (2H, bs, -NH₂), 2.50 (3H, s, -SCH₃), 3.40 (2H, s, C₂-H), 4.65 (IH, d, J=5Hz, Cg-H)', 4.80 (IH, d, J=5Hz, C-H), 4.85 (2H, s,

), 6.95 (IH, s, ^CH-), 7.27 (1OH, s,

x 2), 7.90 (IH, s,

Bemerkung:

Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 4-Carboxy-i ,2,3-triazol als Ausgsngsmaterial nach dem Verfahren des Beispiels 1-(1) und (2)

vo to 1

23 359 9 7

-9.3-

Beispiel 5

Die Umsetzung des Beispiels wird unter den Bedingungen der Tabelle 10 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 1 0 angegebenen Ergebnisse erhält.

Tabelle 10

Aus gangsmat&~ rial	5-Methyl- tetrazol · (g)	ReaktiOnsbedingungen	Säure oder SäurekompleJt-	Reaktianslösungs mittel (ml)	Reakt- temp. t ^c)'	Reakt. zeit	Roh produkt l.g)	Veresterung des Roh produkts*
7-ACA (g)	1.0	BP-Et2O 7.1	Sulfolan 13	50		1.9 *3	Ester von (a)* 1 (g)
2.72	π	BP-Et2O 14.2	Ethyl acetat 27	Room temp.	20 ·	2.1 *3	Ester von (b)*2 (g)
Il	Il	BP^-Et2O 11.2	Nitromethan. 27	11	20	1.5 *3	0.3/0". 7
It	0.92	BP-Et2O 7.1	Triflüoressig säure 19	Il	7	1.5 *3	0.95/0.15
Il	1.0	Konz. H2SO1J 2.5	Essigsäure 27	60		0.H *3	O.63/O.I
Il							O.71/O.O5
	0.1/0.03

CjD CD

2.72	1.26	BP3 3.39	Ethyl chlor acetat 15	Zim mer- · t«np.	16·	1.44 *4	-
It	2.52	BP. 6.78	Ethyl chlor acetat 30	ti	16	1.28 *4

Bemerkung: * 1 (a) : 7-Amino-3-/"2- (5-methy 1-1 ,2,3,4-tetrazolyl)methyl/- Δ ³-cephem-4-carbon-

säure

* 2 (b): 7-Amino-3-/1-(5-methy1-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl/- Δ -cephem-4-carbon-

säure

* 3 Das Rohprodukt ist ein Gemisch von (a) und (b)

* 4 Das Rohprodukt besteht nur aus (a)

* 5 Das Rohprodukt wird der Umsetzung des Beispiels 1-(2) unterworfen, wobei der

Benzhydrylester von (a) sowie (b) erhalten wird.

LT CC CC

VO

233599 7

-96-

Beispiel 6

Die Umsetzung des Beispiels 2 wird unter den Bedingungen der Tabelle 11 durchgeführt, wobei die in Tabelle 11 angebenen Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 11

Ausgangs- matarial	Tria- ZO] (g;	Reaktionsbedingungen	,Reaktions- lösungs-	Reakt- teitp. (0C)'	Reak. zeit (h)	Produkt	Ausbeu te (g)	Schmelz punkt " (0C)
7-ACA (g)	0.75	•Säure oder Säurekctnplex	CH-CN 20	Raum- tem- perat	7	Name der Verbindung	2.02	149 (Zers.)
2.72	It	BF3-Et3O 7.1	CHCl2COOH 8	Il	It	7-Amlno-3-[l-(l,2,iJ- triazolyl)methyl]- Δ 3-c eohem-4-carbonsäure	2.0	Il ( " )
It	It	tt	ti	Il	It	Il	0.31»	ti ( « )
11	ti	Cone. H2SO11 5	CP3COOH 19	Il	tt	Il	I.3I	ti ( " )
It	tt	CH-SO-H 9.6	CH3COOH. 25	tt	2i|	It	1.12	Il ( " )
ti	Il	FSO3H 8	CH3COOH 25	Il	tt	ti	1.05	tt ( " )
It		CP3SO3H 12				ti

CJD CD

Tabelle 11 (Forts.)

.88

O

.76

BF0-Et0O

CF0COOH

23

Zimmer

7

7-Amino-3-[l-(l,2,4-

1.

77

.149

\

*2

5 d

3

temp.

trlazolyDmethyll-

(Zers.)

}

7.1

AJ-neDhem-M- carbon-"

säure

* 7-Amino-3-acetoxymethyl-A³-cephem-ⁱl-_Carbonsäure-1-oxid wird als Ausgangsmaterial eingesetzt.

233599 7

-99-

Beispiel 7

Die Umsetzung des Beispiels wird wiederholt, wobei jedoch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbindungen der Tabelle 12. Man erhält die in Tabelle 12 angegebenen Produkte.

Tabelle γι

Ausgangsver bindung	Produkt	Schmelz punkt (0C)	IR (KBr) cm~ : vc=o
p-Nitrobenzyl-7- amino-3-acetoxy- methyl-A3-cephem- 4- carboxylat	p-Nitrobenzyl 7- amino-3-[l- (1,2,4-triazo- lyl)methyl]-A3- cephem-4-carb oxylat "	114-116 (Zers.)	1770, 1708
Ethyl-7-amino-3- acetoxymethyl-A3_ .cephemi-4--carb- . oxylat	Ethyl 7-amino-3- [l-(l,2,4-tria- zolyl)methyl]- A3-cephem-4- carboxylat-	68-72 (Zers.)	1-770, 1720
Dipheny!methyl 7- amino-3-acetoxy- methyl-A3-cephem- 4_ carboxylat	7-AmInO-S-Cl- (1,2,4-tria- zolyDmethyl]- A3-cephem-4- carboxylat	149 (Zers.)	1790, 1610, 1530

Beispiel 8 .

(1) In 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,72 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)essigsäure aufgelöst und 1,06 g N-Methylmorpholin werden zu der Lösung gegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf -35°C abgekühlt

233599 7

-100-

wird. Sodann gibt man'1,12 g Äthylchlorcarbonat hinzu. Die Umsetzung wird während 1,5 Stunden bei -35 bis -25°C durchgeführt. Zum Reaktionsgemisch gibt man 4,62 g ι'.χ-phenylmethyl-7-amino-3-/<i!- (-5-rnethyl-l, 2,3,4-tetrazolyl )-methy^- Δ -cephem-4-carboxylat. Dann wird die Umsetzung während 1 Stunde bei -30 bis -20⁰C und sodann während 1 Stunde bei -10 bis +10⁰C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck f .";> abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von 40 mf Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser vermischt und der pH wird mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser vermischt, der pH wird mit Na-t -triumhydrogencarbonat unter .-.Eiskühlung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ABdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Sie werden sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,52 g (Ausbeute . (91,1 %) DiphenylTnethyl-7-.i2- (2-_tert.-Amylojfycarboxamido-

.,thiazol-ⁱ4Tyl)acetaraiäoI-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tretazolyl)_

methyl-Δ -cephem-i-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C (Zers.).

"IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1780, 1720, 1675 NMR (CDCl₃) ppm

233599 7

-101-

.90.(3H, t, J=7Hz, CH₃CH₂-C-), 1.48- (6.H, s,

.C-O- ), 1.92 (2H, q, J=THz, CH₃CH₂-C- ), 1 '

CH₃

2.44 (3H, s, -¹¹V-GHO," 3.08 (2H, be, C₂ W ³

3.62 .(2H, s, ^NT^CV ), -4.85 (IH, d, J=5Hz,

C.-H), 5.5O - 5.90 (3H, m₃ ^SN ,.C₇

^-CH₂₇

,.C₇-H)₅

6.53 (IH, s, ^N7\ ), 6.88 (IH, s, SH

7.25 (1OH, s, -@x2).

In 30 ml wasserfreiem Benzol werden 2,72 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl-essigsäure suspendiert und 2,54 gOxazolylchloridwerden unter Eiskühlung zur Suspension gegeben, worauf die Mischung während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur umgerührt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete Rückstand wird in 5ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst.Die erhaltene Lösung wird in eine Lösung von 4,62 Diphenylmethyl-7-amino-3-/2-(5-methyl-1,2,3, 4-tetrazoIyI)me.thy 17-<d -cephem-4-carboxylat und 1,21 g Dimethylanilin .in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei" -5_0 . bis -45 C anschließend eingetropft.

Nach eiern Eintropfen ·

2335 9 9 7

-102-

wird die erhaltene Mischung während 30 Minuten bei -40 C und während 30 Minuten bei -20 bis -10⁰C und nochmals während 30 Minuten bei 0⁰C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdest illiert und der erhaltene Rückstand wird in 40 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Diese wird sodann mit 30 ml Wasser versetzt und der pH der erhaltenen Mischung wird mit

W 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser versetzt, worauf der pH der erhaltenen Mischung in Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel·wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 6,6 9 g (Ausbeute 9 3,5 %) Diphenylmethyl-7-/~2-(2-tert.-amyloxycarbox amidothiazol-4-yl)acetamidq7-3-/^-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-

f methyl/-4 -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von ^- 103 bis 105⁰C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung sind identisch mit der oben erhaltenen Verbindung.

(2) In einem Lösungsmittelgemisch aus 32 ml Trifiuoressigsäure und 10 m Anisol werden 6,52 g Dipheny!methyl-7-£"2-(2-terto-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acetamido/-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl/- Δ -cephem-4-carboxylat der Stufe (1) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird aas Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab-

233599 7

-103-

destilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthylather gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,61 g (Ausbeute 92,1 %) Trifluoressigsäuresalz der 7-/2- ( 2-Arninothiazol-4-yl) acetamido_7-3-,£2- ( 5-rnethyl-l, 2,3,4-tetrazolyl) methyl/^- Δ -cephem-4-c ar bonsäure mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_r__o 1765, 1655, 1630 NMR(dg-DMSO) ppm

N=^-CH, 2.43 (3H, s, I -^), 3..M5 (^H₃ b.s, C₂-H)₅

N ·

^N"J~^CV ), 5.08 (IH, d, J=4Hz₅ C₆-H),

5.50 - 5.90 (3H, m, ^SN , C₇-H), 6.3.7

N _u

(IH, s, J^. ), 8.96 (IH, d, J=8Hz₃ -CONH-) S H

In gleicher Weise wird folgende Verbindung erhalten:

Trif luoessigsäuresalz der 7-/"2- ( 2-Amino-thiazol-4-yl )-acetamidq7-3-acetamidomethyl-4 -cephem-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 153 bis 154°C (Zers.)

233599 7

-104-

(3)In 50 ml Wasser werden 5,5g Trifluoressigsäuresalz der 7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) acetamido?2,-Dl- ( 5-methyl-l, 2,3,4- tetrazolyl)methyl/-Δ, -cephem-4~carbonsäure suspendiert und eine wäßrige IN Lösung von Natriumhydroxid wird langsam unter Eiskühlung zur Suspension gegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie mit Amberlite XAD-2 (Elutionsffiittel: Wasser) gereinigt und das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,1 g (Ausbeute 88,4 %) Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido7-3-/2 -£-methy1-1,2 , 3, 4-tetrazolyl)methy 1.7-<d -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 187°C (Zers.).

IR(KBr) cnT¹: 'v_c=Q 1760, l660, 161O_-NMR(dg-DMSO) ppm · -

2.41 (3H, s, -CHO, 3.40 (2H, bs, C₂-

3.62 (2H, s, ^J _{); 4t93 (1}

C₆-H), 5.25 - 6.02 (3H, m, C₇-H, ^SN ),

6.09 (IH₅ s, J\-}> ^8<8° ^(1H' ^d> ^J=8Hz' -

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten.

Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoy-3-acetamidomethyl-<3 -cephem-4-carboxylat.

233599 7

-105-

Schmelzpunkt: 155 bis 158°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_e=Q 1755, l680 - 1590 NMR(D₂O) ppm

1.98 (3H, s, -COCH₃)/ 3.I6, 3.56 (2HZABq,

J=l6Hz, Cp-H), 3.52 (2H, s, J — ),

3.84, 4.15 (2H, ABq, J=l4Hz, ] ),

^CH2-

5..02 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 5.57 ClH, d, J=5Hz, ..C₇-H), 6.40 (IH, s, JL ). .

I ft . vw

S H

Beispiel 9

(1) In 30 ml wasserfreiem Methyl-enchlorid werden 2,72 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-essigsäure aufgelöst und 1,06 g N-Methylmorpholin werden hinzugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf -35°C abgekühlt wird. Dann gibt man 1,12 g Athylchlorcarbonat hinzu und die Umsetzung wird während 1,5 Stunden bei -35 bis -25°C durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf -40⁰C abgekühlt. Andererseits werden 2,96 g 7-Amino-3-/"2-( 5-methyl-l, 2, 3 , 4-tetrazo-

233599 7

-106-

lyDmethy^-4 -cephem-4-carbonsäure in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 6, Ig N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid werden unter Eiskühlung zur Suspension gegeben. Dann wird das erhalteme Gemisch bei 5 bis 10⁰C während 4 0 Minuten umgesetzt, bis es eine homogene Lösung wird. Die Lösung wird in das vorher hergestellte Reaktionsgemisch getropft, wobei die Temperatur bei -40 bis -30⁰C gehalten wird. Nach dem Eintropfen wird die Mischung ί bei -30 bis -20⁰C während 1 Stunde umgesetzt und bei -10°c bis +10 C während 1 Stunde. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 40 ml Äthylacetat und 40 ml Wasser werden zum Rückstand gegeben, wobei letzterer aufgelöst wird. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 40 ml Äthylacetat vermischt und mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2.0 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und über waserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 5,07 g (Ausbeute 92,2 %) 7-/2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yD-

V-. acetamidQ7-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl7-4 cephem-carbonsäure mit einem Schmelzpunktvon 138 bis 142°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_n__n 1775, 1720, 1β75 NMR(dg-DMSO) ppm

ι 0.88 (3H, t, J=7Hz, CH₃CH₂-C- ), 1.40 (6H₅ s.

3 59 9 Ζ"¹

-107-

CH,.

-C- ), 1.79 (2H, q, J=7Hz, CH.CHp-C- ), I 3 £ I

N =p CH₃ 2.45 (3H, s, ^ _{)} 3AS (2Hj bs>} C₂-H)

N-rpCHp-3.54 (2H, s, J — ), 5.08 (IH, d_s J-5HZ,

Cr-H), 5.61 (2H, s, Ι )_s 5.77 (IH, d,

^CH

J=5Hz, C₇-H), 6.76 (IH, s, JL^ ), 8.75 (IH, ⁷ SH

d, J=8Hz, -CDNH-).

(2) In ein Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Trifluoressigsäure und 8 nfl Anisol gibt man unter Auflösung 5,07 g 7-/f2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl )-acetamido_7-3-/'2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl7-4 ³-cephem-4-carbonsäure der Stufe {D. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Sodann werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,72 g

233599 7

-108-

(Ausbeute 93,1 %) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido/-3-/^-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazoIyI)methyl/- «^ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187°C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung sind identisch mit den Eigenschaften des Produkts des Beispiels 8-(2).

Beispiel-10

(1) Eine Lösung von 0,46 g Chlor in 5 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei -30⁰C in eine Lösung von 0,55 g Diketen in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft und das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten bei -30 bis -20⁰C umgesetzt. Dabei erhält man eine Lösung des Säurechlorids. Andererseits werden 2,12 g N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid zu· einer Suspension von 1,48 g 7-Amino-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl/- £\ -cephem-4-carbonsäure in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Eiskühlung gegeben und die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf —40 C abgekühlt wird. Dann wird die Säurechloridlösung tropffenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben. Nach beendeter Eintröpfung wird- die Temperatur langsam erhöht und die Reaktion wird bei 0 bis 5°C während 1 Stunde durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem. Druck abdestiliiert und der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser aufgelöst. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und aufeinanderfolgend mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestiliiert.

2335 9 9 7

-109-

Diäthyläther wird zuir Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, sorgfältig reit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,85 g (Ausbeute 89,4 %) 7-(4-Chlor-3-oxobutyramido)-3-/2-(5-methy1-1, 2 , 3 , 4-tetrazolyl )methy3,7- Δ -cephern-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 98 b'is 101⁰C (Zers.).

IR(KBr) cm'¹: v_c=Q 1778, 1725, 1668 NMR(dg-DMSO) ppm

2Λϋ (3H, _Sj -CH₃), 3.212 (2H₅ bs', C₅-H 3.56 (2H, -s, -COCH₂CO-), 4.52 (2H, S₅-5.08 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 5.31 - 5.89 (3h7

, -CONH-)

(2) In 5ml N,N-Dimethylformamid werden 0,82 g 7-(4-Chlor-3-oxobutyramido)-3-/2-(3-methyl-l,2.3,4-tetrazolyl)methyi7- Δ -cephem-4-carbonsäure, erhalten in Stufe (1) aufgelöst und 0,167 g Thioharnstoff werden hinzugegeben. Die Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktiohsmischung in 5ml Wasser gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 5.0 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,77 g (Ausbeute 88,3 %) 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yDacetamidq7-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methy17-Δ ³-cephem

233599 7

-110-

4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 208⁰C (Zers.).

NMR(dg-DMSO) ppm 2.34 (3H₅ s, -CH₃), 3·4θ (4H, bs, C₂-H)

), 4.92 (IH, d, J=5Hz,

S' "

5.18 - 5.80 (3H, m, C₇-H, "^] ), 6.10

N-rr-

IH, s, .J^ ), 8.68 (IH,. d, J=8Hz, -CONH-) SH

Durch Einsetzen von Thioformamid anstelle von Thioharnstoff wird die folgende Verbindung erhalten:

7-/2-(2-Thiazol-4-yl)acetamido}-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl7-4 -cephent-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_{p n} 1775, 1720, 1660

u — U

NMR(dg-DMSO) ppm : 2.44 (3H, s, -CH₃), 3.44 (2H, bs, C₂-H),

233599 7

-111-

3.79 (2H₅ s, J — ), 5.06 (IH₅ d, J=5Hz, C_c-H), 5.60 (2H, bs, j ), 5-6 - 5-8

(IH₃ m, C₇-H), 7.45 (IH₅ d, J=2Hz₃ y^ ), ' S H

S H

/N

9.08 (IH₅ d, J=2H2, H—< ), .9-00 - 9.25 (IH₅

m, -CONH-)

Beispiel 11

Die Ausgangsverbindungen der Tabelle 13 werden der Reaktion gemäß der Beispiele 8, 9 oder 10 unterworfen, wobei die in Tabelle 13 angegebenen Verbindungen erhalten werden.

Tabelle 13

Trifluoressigsäure '.

N-

'.J

-CH₀CONH

0'

COOH

Verbindung	(0C)	IR(KBr) cm" : vc=o	Cl6-DMSO*, CD3OD*** NMR(d6-DMSO+D2O**, CP3COOD****) ppm -
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23 35 9 9 7

-128-

Beispiel 12

(1) Eine lösung von 1,92 g Brom in 12 ^mI ^wasserfreiem Methylenchlorid wird bei -30⁰C in eine Lösung von 1,26 g Diketen in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft und die Umsetzung wird während 30 Minuten bei -30 bis -20⁰C durchgeführt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung

'(/ von 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino-3-/2-( 5-methyl-l, 2 , 3, A-(_.. tetrazolyl )methyl7- Δ -cephem-4-carbonsäure und 4 g N,O-Bis-Ctrimethylsilyl)acetamid in 50ml wasserfreiem Chloroform bei einer Temperatur von -30⁰C oder darunter getropft, Nach dem Eintropfen wird das Gemisch bei -30. bis -20⁰C während 30 Minuten ungesetzt und sodann während 1 Stunde bei -10 bis 0 C. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 60 ml Äthylacetat und 60 ml Wasser.aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter' wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen "und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird

^ das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthäthcr wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält 5,92 g (Ausbeute 94,7 %( Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-/'2-(5- methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl7-Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v„_-_n 1780, 1722, 1690 - 1650 NMR(CDCl₃) ppm

233599 7

-129-

2.42 (3Η, s, ^-CH₃), 3-19 (2H₃ bs,

3.62 (2H₃ s, -COCH₂CO-), 3-97 (2H₃ s_} BrCH₂-), A.86 (IH, d, J=5Hz, Cg-H)₃ 5.20 - 6.0 (3H₃ m₃

^S , C₇-H)₅ 6.89 (IH₃ S₅ >CH-y, 7.25

(10H₃ S₃ -<ο>χ2)₃ 7.91 (IH, a, J=8Hz, -conh-

(2) in 30 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,52 g Diphenylmethy 1-7- (4-brom-3-oxobutyramido )-3-Z~2- ( 5-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)methy¥- Δ -cephem-4-carboxylat und 1,67 g N-Phenylthioharnstoff aufgelöst und die Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser vermischt. Der pH der Mischung wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Eiskühlung auf 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unzer vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 5,9 g Diphenylmethyl-7-/C2-(2-phenylaminothiazol-4-yl)-acetamidq/-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazo IyI)me thy ij -Λ, -cephem-4-carboxylat als rohes Festprodukt. Ohne vorherige Reinigung wird dieses in 59 ml Anisol aufgelöst und danach gibt man 59 ml Trifluoressigsäure tropfenweise hinzu.Die Mischung

233599 7

-130-

wird sodann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält das Trifluoressigsäuresalz von 7-</2-(2-Phenylaminothiazol·- '4-yl) acetamido/-3-Z"2-5-me thy 1-ι 1, 2 , 3 , 4-tetrazolyl )methyl,/- /\ -cephem-4-carbonsäure mit ein^rn Schmelzpunkt von 165 bis 169°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_Q=0 1775, 1660, 1625 NMR(dg-DMSO) ppm

Ν—TJ-CH 2.42 (3H₁ s, (I -2-), ZAl (2H, bs-, C₅-H)₅

N ^ά

CH_p-

3.53 (2H, s, J — ), 5.07 (IH, d, J=5Hz, • S

C₆-H), 5.59 (2H₃ bs, ^Sv| ), 5.80 (IH,

dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 6.53 ClH, s, ^>\ ),

' S H

7.0 - 7.5 (5H, m, -<o)), 8.95 (IH, d, J=8Hz,

-CONH-)

233599 7

-131-

Beispiel 13

In 2 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 5,5g 7-/2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl} v::cetamido7-3-/^- ( 5-rnethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl/-Zl -cephem-4-carbonsäure des Beispiels 9-(l) aufgelöst. Dann gibt man 1 g Triäthylamin, 2,9 g Pivaloyloxymethyljodid unter Eiskühlung zur Lösung. Die erhaltene Mischung wird während 30 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsfculfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 6,2 Pivaloyloxymethyl-7-/"2-(2-tert.-amyloxycarboxamido-thiazol-4-yl)acetamido_7-3-£2-(5-niethyl-l_r2, S^-tetrazolyDmethyjT-^ -cephem-4-carboxylat als festes Rohprodukt. Ohne vorherige Reinigung wird dieses in 30 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 80 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf der pH unter Eiskühlung mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt wird. Danach wird die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer Lösung von 0,8g trockenem Chlorwasserstoff in 20 ml Diäthyläther unter Rühren und untec Kühlung mit Eis versetzt, wobei ein weißes Pulver ausgeschieden wird. Dieses wird abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 3,82 g des Hydrochloride des Pivaloyloxymethyl-7-/_~2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido7-3-/"2- (5-methyl-l, 2,3, 4-tetrazolyl

35 9 9 7

-132-

./\ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C (Zers.).

IR(KBr) cm ¹I v_c=0 1782, 1750, lc?0 NMR(dg-DMSO) ppm

N

1.15 (9H, s, -C(CH-),), "2.T6 T3H," s, >— CH,) ,

3.51 (2H, s, C_?-H), 3.62 (2H,· s, JJ -^)₅

5.15 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 5.26 - 5-79 (3H, m,

, C₇-H), 5.87 (2H, s, -OCH₅O-), H ^{7 2}

6.62 (IH, s, >s ), 9.23 (IH, d, J=8Hz, S H

-CONH-).

Beispiel 14

Die Ausgangsverbindungen der Tabellen 14 und 15 werden der Unisetzung gemäß Beispiel 13 unterworfen, wobei man die Verbindungen der Tabellen 14 und 15 erhält.

Tabelle 14

:j

CH₂CONH

HCl

R'

COOCH₀OCC(CHo)₀

² Il ^{3 3}

LO

CJi (JD

Verbindung

/N=N -N I

CH2CH3

Schmelz punkt - (0C)

IR(KBr) cm" : u—u

NMRC*1 dg-DMSO,

(9H, s

, -C

*2

CDC]

*3 3'

(3H,

pv

),

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ppm

- .

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1 1.15

, 2.83

(2H

(CH3

1.26

J=7Hz, -CHpCH

(5H, m

^ ) H

t,

J=7Hz,

-CHpCHO

> 3.62

(2H

, -Qi

N~

N-[T ' /

^·

3.52'(2H,

124-127 (Zers.)

1780, 1750,

s, C2-H)

6-H),

5.46

, s,

.00

5.14

(IH, d,

1670

J=5Hz, C

C7-H)

, 6.

- 6

IH,

j-CH

> 2

-OCH2O-,

, -CONH-)

06 (

, 9.

22 (IH,

d, J=8Hz

W -μ U O tu

(D iH iH Cl) Λ (C E-i

233599

-134-

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1-3

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-135-

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U (U

cm N

-NHCCH

Tabelle 14 (Forts.

135-138 (Zers.)

1778, I75O, 1680

1620

⁵ 1.20 (9H-, s, -C(CH₃) ), 2.01 (3H, s, -COCH₃)

N-Ti-CHp- S-3.33 - 4.38 (6H, m, C₂-H, J -Z- ,

5.09 (IH, d, J=5Hz, C₇-H), 5-64 (IH, d, J=5Hz C₆-H), 5.8I (2H, bs_s -OCH₂O-), 6.64 (IH, s,

S H

Bemerkungί *^ *₂^ *_{3 Die} j_eweü_s angegebenen Lösungsmittel werden für die NMR-Messung verwendet

*4 Die NMR-Daten wurden erhalten mit einer Verbindung, welche frei von HCl ist

233599

ro

	K	ppm
	O	/—ν
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CM	P
CC	I
O	VO
j	Ό
, 1	CS
^	2

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-137-

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ro	·
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ro	N

ro CG , O

CQ

CC* H

Ln

CM

Tabelle,15 (Forts.)

O O

1780, I75O,

2

I2

(3H

, S

Nv >*>

,5.12

3.45

- 3.

80

(4H

, m,

X

(Ö)

152-153

1680

N S

J

>

C2-H)

(IH,

d, J

z>

C6-H),

(Zers.)

5

45

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.90

(3H,

(IH, s

-CH2-

, C7

-H)

, 6

.60 (IH,

S.

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H

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0)

>

7.

55

- 8

.00

>)i 9

.25 (

IH,

J=7Hz,

-CONH-)

cn co to

Bemerkung * Hydrochlorid

233599 7

-139-

Beispiel 15

(1) Zu einer Suspension von 2,96 g 7-Amino-3-,T2-(5-methyl-

Q ί—

1, 2 , 3 , 4-tetrazolyl )methyl7-<£l -cephem-A-carbonsäure in 15 ml N,N-DimethyIformamid werden 1,34 g Salicylaldehyd gegeben und die Mischung wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und 0,96 g Triethylamin und 2,42 g Pivaloyloxymethyljodid "werden zugegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch während 2 0 Minutenn umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegeben. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Isopropylalkohol wird zum Rückstand gegeben, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,73g (Ausbeute 53,1 %) Pivaloyloxymethyl-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-£2-(5-me- thyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-methyl?-Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137°C (Zers.)

IR(KBr) cm"¹: V_n ' 1770, 1765 - 1750

C=O

NMR(CDCl₃) ppm

N —η—CH-

1.23 (9H₅ S₅ -C(CH,) ), 2.51 (3H₅ S₅ || -I)₅

⁰^ N

3.30 (2H₅ S₅ Cp-H)₅ 5.08 (IH₃ d₅ J=5Hz, Cg-H)₅ 5.32 (IH₅ d₅ J=5Hz₅ C₇-H)₅ 5·38₅ 5.82 (2H₅

23 359 9 7

-140-

ABq, J=16Hz, ~^_cH - >» 5-91 '(2H, be,

-OCH₂O-), 6.70 - 7.50 (4H, m, \O/

8.49 (IH, s, -CH=N-)

(2) Zu einem Lösungsmittelgemisch von 50 ml 4N Salzsäure und 25 ml Diäthyläther gibt man 5,14 g Piv^aloyloxymethyl-7-(2-hydroxy-benzylidenamino)-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyDmethyi-,Δ -cephem-4-carboxylat der Stufe (1) unter Rühren während 1 Stunde bei 10 bis 15°C. Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und mit zwei Portionen von 30 ml Diäthyläther gewaschen. Sodann werden 100 ml Diäthyläther zur wäßrigen Schicht gegeben und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Lösung von 28 Ge.-% Ammoniak auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann gibt man eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasser in 20 ml Diäthyläther unter Rühren und Eiskühlung zu, worauf weißes Pulver ausgeschieden wird. Dieses wird mit nach dem Abfiltrieren sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3,67 g (Ausbeute 82,2 %) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methy]^- Λ -cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C.

IR(KBr) cm"¹: v_ _n 1773, 1741, 1730 NMR (df- -DMSO) ppm

N 1.18 (9H, s, -C(CH^)₃), 2.44 (3H, s,

3.60 (2-K, 3, C₂-H), 5.23 (2H, s, Cg-H, C₇-H), 5.62 (2H, s, Ί _CH _ ), 5.78- 5.92 (2H, in, -COOCH₂O-)

233599 7

-141-

(3) In 20 ml wasserfr.Methylenchlorid wird 1 g Diketen aufgelöst und eine Lösung von 0,85 g in Chlor in 9 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei -30⁰C eingetropft. Dann wird die Mischung während 30 Minuten bei -30 bis -20⁰C umgesetzt.'Das Reaktionsgemisch wird bei -40⁰C in eine Lösung von 4,47 g des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7- amino-3-^2-(5-methyl-l,2,3.4-tetrazolyl)methyl/-Δ -cephem-4-carboxylats der Stufe (2) und 2,43 g N,N-Dimethylanilin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft. Nach dem Eintropfen wird die Temperatur langsam erhöht und die Mischung wird während 1 Stunde bei 0 bis 5°C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Äthy.lacetat und 30 ml Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten wird. Man gibt nun 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzu, um das ölige Produkt aufzulösen. Zur Lösung gibt man 0,76 g Thioharnstoff und die Mischung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen der organischen Schicht 50 ml erreicht. Sodann wird eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Diäthyläther unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei ein weißes Pulver ausgefällt wird. Dieses wird abfiltriert, sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristaLlisiert. Man erhält 4,4 g (Ausbeute 75,0 %) des Hydrochlorids des Piva-

23 35 9 9 7

-142-

loyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido7-3-/^2-(5-methyl-1 ,2, 3,4-tetrazolyl)—methyl/- A -cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) sind identisch mit denjenigen des Produkts des Beispiels

Beispiel 16

(1) Eine Acylierungsumsetzung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 9-(D folgende Verbindung erhalten wird:

l-£l- ( 2-Chloracetamidothiazol-4-yl) acetamido? -3-Z~( 3-chlor-1,2 , 4- tr i azo Iy 1) me thy XJ- Δ -c ephem- 4-c ar bons äur e Schmelzpunkt: 120 bis 122°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: ν_CmQ 1775, 1710, 1680, 1650

NMR(dc-DMSO) ppm

N—ir-.CH2-J

3.43 (2H_S s_s C₅-H)₅ 3.60 (2H₃ s, J — ) ^c S

it.32 (2H₅ S₅ ClCH₂-), 5.09. (IH, d, J=5Hz,

C₆-H)₅ 5.05, 5.39 (2H₅ ABq₅ J=15Hz,

5.68 (IH₅ dd₉ J=5Hz₅ J=8Hz₅ C₇-H)₅ 6.97 (IH₅

), 8.03 (IH₅ s₅ Vh ), d₅ J=8Hz₅ -CONH-)

SH

Vh ), 8.95 (IH₅

233599 7

-143-

(2) In 40 ml trockenem Methylenchlorid werden 2,13 g 7-/2- ( 2-chloracetamidothiazol-4-yl) acetamidQ_/-3-/f( 3-chlor-1,2_}4-triazolyl)methyl7-Zl -cephem-4-carbonsäure der Stufe (1) suspendiert mit 0,01 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und 2,88 g Äthylvinyläther werden zur Suspension gegeben. Dann wird das erhaltene Gemisch dem Rückfluß unterworfen, wobei eine Lösung erhalten wird.Die Lösung wird auf'-75⁰C abgekühlt und mit 4,48 ml (2.675 mMol_e/ml) einer methanolischen Lösung vonLithiumthioxid versetzt.Nach dem Rühren während 5 Minuten werden 0,52 tert.-Butylhypochlorit hinzugegeben und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt. Dann gibt man 0,48 g Essigsäur⁶ hinzu_uncj die Temperatur wird auf -30⁰C erhöht.

Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Äthylacetat und 40 ml Wasser werden zun Rückstand gegeben.Sodann wird der pH in 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 0,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt uh^ über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zu dem erhaltenen Rückstand gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1,53 g (Ausbeute 68 %) 7B-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido/-7ά-methoxy-3-/!3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyi-zt -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 150 C (Zers.)

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1775, 1720, 1685, 1635 NMR(dg-DMSO) ppm

3.3¹* (2H, s, C₂-H), 3.38 (3H, s, -OCH₃),

2335 9 9 7

-144-

3.64 C2H, b_S) » -2 ), K.si (_2H, s, S

ClCH₂-), 5.10-5.30 (₃H, m, Q₆-H, ,.^L_CH _ ),

6.91 (IH, s, ^K )., 7.96 (IH, s, V-H ), S . H N^ "

9.25 (IH, s, -CONH-). .

C-

(3) In 7 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 1,40 g 7ß-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido3~7©^-methoxy-3-/*( 3-chlor-l, 2,4-triazolyl )methyl- /1 -cephem-4-c ar bonsäure und 0,3 g Thioharnstoff zur Lösung gegeben und die Reaktion wird während 10 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion werden 50 ml Diäthyläther zu der Reaktionsmxschung gegeben und die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert. Es werden wiederum.50 ml Diäthyläther zum Rückstand gegeben und das gleiche Verfs-^nren.wird wiederholt. Sodann wird Wasser zum Rückstand gegeben, bis dieser zerfällt. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,65 g (Ausbeute 50 %) des Hydrochlo-C--rids der 7ß-/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) acetamido?-7 o<. - methoxy-3-^f( 3-chlor-l, 2, 4-triazolyl )methyl7*- z\ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 156 C (Zers.). IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1765, l660, ΙβΙΟ

NMR(dg-DMSO) ppm

3-28 (2H, s, C₂-H), 3.35 (3H, s, -OCH₃),'

N-[T-CH₀-

3.60 (2H, bs, J ' — ), 5.05 - 5.30 (3H, S

M,

C₆-H, ^S)_ ^. ). 6.82 (IH,

N_x

7.95 (IH₅ s, >—H ). W

233599 7

-145-n M *1 /

Beispiel 17

(1) In 16 ml N,N-Dimethylacetamid werden 3,15 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure aufgelöst und 1,69 g Phosphoroxychlorid werden bei -20 C eingetropft. Die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 1,5 Stunden gerührt und sodann bei -30 bis -20⁰C in eine Lösung von 3,16 g 7-Ämino-3-{(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-^ -cephem-4-carbonsäure und 6,1 g g N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid in 32 ml wasser^ freiem Methylenchlorid getropft. Nach dem Eintropfen wird die Mischung während 1 Stunde bei dieser Temperatur umgesetzt, und sodann während 30 Minuten bei 0 bis 10⁰C und dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Reaktion wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in ein Lösungsmittelgemisch aus 80 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 80 ml· Wasser versetzt, worauf der pH mit Natriumhydrogenkarbonat auf 7,0 eingestellt wird. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 80 ml Äthylacetat werden hinzugegeben. Sodann wird der pH mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 5Ö ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und man erhält 5,62 g (Ausbeute 91,8 %) 7-[2-(2-tert.—Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn-)-meth-

3 oxyiminoactamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-Δ cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200°C (Zers.).

23 35 9 9 7

-1 46-

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q I78O, 1720, I670 NMR(dg-DMSO) ppm

O.89 (3H₃ t, J=7Hz, -CH₂CH₃), 1.44 (6H, s.,

CH-

I-²-

-C-. ), I.78 (2H, q, J=7Hz, -CHpCH,), 3-45 I · ->

^CH3 (2H, bs, C₂-H)., 3.87 (3H, s, -OCH₃), 4.96 -

5.40 (3H, m₃ J -„ , C.-H), 5.82 (IH, dd

J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 7.24 (IH, ε, J\ ),

' SH

Ns 8.02 (IH, s, >—H 5, 9.61 (IH, d, J=SHz,

W ~

-CONH-), 11.79 (IH, bs, -CONH-)

(2) In 30 ml Trifluoressigsäure werden 5,62 g Ί-£2-{2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-/"( 3-chlor-l, 2 , 4-triazolyl )methyl7-4 -c ephern-4-c ar bonsäure der Stufe (1) aufgelöst." Die Umsetzung wird während 30 Minuten -bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach -beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyl-

23 359 9 7

-147-

äth'er wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,23 g (Ausbeute 93,1%) des Trif luoressigsäuresalzes der 7-/"2-( 2-Aminothiazol-4-yD-2- ( syn)-methoxyiminoacetamido7-3-Z*( 3-chlor-l, 2,3, 4-triazolyDmethyl/- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 162°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1778, 1715, 1670, 1630 NMR(dg-DMSO) ppm -

3.48 (2H,. bs, C₂-H), 3.93.(3H₅ s, -OCH₃J₅

4.98 - 5.42 (3H, m, J__CR _ , C₅-H),

5.78 (IH,-dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 6.91 (IH,

^ΝΊΓ ^NK

s, JK-), 8.02 (IH, s, >~H ), 9.74 (IH,

SH. N^ ~

d, J=8Hz₃-CONH-)

Beispiel 18

(1) In 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 3,15 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-3-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure aufgelöst und 1,06 g NMethylmorpholin werden hinzugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf -35 C

233599 7

-148-

abgekühlt wird. Sodann gibt man 1,12 g Athylchlorcarbonat hinzu und die erhaltene Mischung wird während 1,5 Stunden bei -35 bis-25 C umgesetzt. Sodann gibt man 4,62 g Dipheny 1-methyl-7-amino-3-</"2-( 5-methyl-l ,2,3, 4-tetrazolyl )methyl/-*" ώ. -cephem-4—carboxylat zur Reaktionsmischung. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde bei -30 bis -20⁰C umgesetzt. Sodann wird die Temperatur langsam erhöht und die

• -... Reaktion wird zusätzlich während 3 Stunden bei Zimmertem-"-' peratur durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand gibt man 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser, zur Auflösung desselben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 40 ml Wasser versetzt. Der pH mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt . Dann wird die organische Schicht abgetrennt und 40 ml Wasser werden zugegeben, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyl-

(' : äther wird zum Rückstand gegeben und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und man erhält 7,05 g (Ausbeute 9 3,0 %) Diphenylmethylr-7~[2 (2-tert.-amyloxycarboxyamidot.hiazol^-yl) -2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l , 2 , 3 r 4-tetrazolyl) methyl] - ώ -cephertt-4-carbdxylat mit einem Schmelzpunkt' von 94 bis 99°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1790, 1725> 1685 NMR(dg-DMSO) ppm

0.87 (3H, t, J=7Hz_s -CH₂CH₃), 1.4M (6H, s,

233599 7

-149-

-C- ), 1.75 (2Η, q, J=7Hz, -CH₂CH₃), ^CH3

.^ (3H, s, Jr-CE₃) j 3.46 <2H, bs,

IN

3.81 (3H, s, -OCH₃), 5.15 (IH, d, J=5Hz,

"V

C₆-H), 5.47 (2H, bs, J__CE __ ), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 6.84 (IH, s, >CH- ),

6.93 - 7.52 QiH, m,-/ö)x2, ~J^ ),

S ' H

9.61 QH, d, J=8Hz, -CONH-), 11.66 QH, bs, -CONH-).

(2) Die in Stufe (1) erhaltene Verbindung wird der gleichen Reaktion wie in Beispiel 8-(2) unterworfen, wobei die folgende Verbindung erhalten wirdi

5.07 g (Ausbeute 91,9 %) des Trifluoressigsäuresalzes der l-£2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido7-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl/- ^³-cephem-4-carbonsäure,

Schmelzpunkt: 123 bis 125°C (Zers.)

359 9 7

-150-

IR(KBr) cm"¹:... ν ₌ ' 1790, 1720 - 1635

NMR(CD₃OD) ppm

N —it— CH,

2.45 (3H, s, Il Λ )_t 3.44 (2H₅ bs,

L ^N :

C₂-H), 3.99 (3H₉ s, -OCH₃), 5.10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.50, 5.8.1 (2H, ABq, J=l4Hz,

L _ ), 5.80 (IH, d, J=5Hz, C₇-H),

] 6.93 (IH, s, JK ).

S H

(3) Die in Stufe (2) erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 8-(3) umgesetzt, wobei die folgende Verbindung erhalten wird:

Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-/"2-( 5-methyl-l, 2,3, 4-tetrazolyl)-methy 17- Δ. -cephem-4-carboxylat

Schmelzpunkt: 183 bis 187°C (Zers.).·

233599 7

-151-

IR(KBr). cm"¹ : v_c=0 176O₅ l665₅ 1610 .NMR(dg-DMSO-D₂0)

2.50 (3H₅ S₅ V-CH. ), 3.30 (2H₅ bs, C₉-H)₅

3.91 (3H₅ s₅ -OCH₃), 5.12 (IH₅ d₅ J=5Hz,

S_n C₆-H)₅ 5.66 (2H₅ bs₅ Ί _CH _ ), 5.74 (IH₅ d₅

J=5Hz₅ C₇-H)₅ 6.83 (IH,

' S H

N-ij-

, s₅ A. .)..

Nach dem gleichen Verfahren wird die folgende Verbindung erhalten:

Natrium-7-/2-(2-aminothiazol.4-yl)-2-(syn)-methoxy-imino-

acetamidq7-3-^(3-chlor-l,2, 4 triazolyl )m -^J '- ^^-7 ^³

cephem-4-carboxylat Schmelzpunkt: 168°C (Zers.)

233599 7

-152-

IR(KBr) cm"¹·: v_c=Q 1760, 1670,1605 NMR(D₂O) ppm

3.30 (2H, bs, C₂-H), 3.97 (3H₅ S₃-OCH₃),

4.93 - 5.60 (3H, m, ]__CH _

5.77 (IH, d_} J=5Hz, C₇-H), 6.91 (IH, s, ), 7.96 (IH, s, /-H).

SH

Beispiel 19

In 25 ml Wasser werden 6,13 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7-/2-(2—Aminothiazol—4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-/_( 3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl/- ^ -cephem-4-carbonsäure suspendiert. Zur Suspension gibt man unter Eiskühlung Natriumhydrogencarbonat, wobei der pH der Suspension auf 8,0 eingestellt wird. Dabei wird die Suspension in eine Lösung umgewandelt. Der pH wird sodann mit konzentrierter Salzsäure bei der gleichen Temperatur auf 2,5 eingestellt. Dabei werden Kristalle ausgefällt. Die Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man

233599 7

-153-

erhält 4,71 g (Ausbeute 94,5%) 7-/2-(2-Aminothiazol-4-y 1) -2- (syn) -methoxy iminoacetamido_7-3-/~( 3-chlor-l, 2 , 4-triazolyl)methy_^- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von mindestens 200 C.

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1765, I66O, 1625 NMR(dg-DMSO') ppm

3.^ (2H, bs, C₂-H), 3.85 (3H_} s, -OCH₃), 5.20 (2H, bs, 1 _CH_ ), 5.20 (IH, d, J=6Hz, C₆-H)₃ 5.78 (IH, dd, J=6Hz, J=8Hz,

N-fp C₇-H), 6.71 (IH, s, Jk ), 7.16 (2H, bs,

SH · .

-NH₂), 8.04 (IH, s, y~E ), 9.60 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten!

7_^2_(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7- 3-Z^-(5-methyl-l,2,3,A- tetrazoIyI)me thy Ij- Δ ³-cephem-4-carbonsäure

Schmelzpunkt: > 200⁰C IR(KBr) cm'¹ : v„_n 1765, Ι6βθ, 1625^

C=O

233599 7

-154-

Beispiel 20

Die Acylierungsreaktion wird gemäß Beispiel 17-(1) oder Beispiel 18-(1) durchgeführt, wobei die Verbindungen der Tabelle 16 erhalten werden.

233599 7

-155-

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23 359 9 7 Beispeil 21

-158-

Die Umsetzung des Beispiels 17 oder des Beispiels 18 wird wiederholt, wobei man die Verbindungen der Tabelle 17 bzw. der Tabelle 18 erhält.

ι \

Tabelle 17

C - CONH

Il

S.

CHpR (syn-Isomeres)

OCH,

COOH

Verbindung	Schmelz punkt (0C)	IR(KBr) cm : vc=o	ι NMR (d>-DMSO)- ppm b ' ! i
R2	153-159 (Zers.)	1775, 1670, 1630	I.27 (3H, t, J=7Hz, -CH3CH3), 2.82 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH ), 3.^3 (2H, s, C2-H), 3.85 (3H, S, -OCH3), 5.13 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5.5 - 5.9 (3H, m, Sn N-ip J_PM , C7-H), 6.74 (IH, s, JK ), 9.64 (IH, ^*-CH^- 7 SH d, J=8Hz, -CONH-)
/ N=N -N I X N=I ^CH2CH3

233599 -160-

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23359 9 7"¹

-167-Tabelle 18

Trifluoressigsäure

C-CONH

COOH

(syn-Isomeres)

IR(KBr) -1

cm ν

C=O IR(KBr)

cm ν

C=O

,N=N

1770, 1665, 1630;

/N=N

SCH.

1770 ,

1665, 1630

N=N

H=I

CH₂COOCH₂CH₃

1770, 1730, 1665, 1630

,N=N

-N

SCH.

1775, 1660, 1630

-N=N

•Ν

1770, 1665, 1630

N=N

Γ*

CHpCH, 1775, 1665, -1-630

233599 7

-168-

Xabelle 18 (Forts.)

R2	IR(KBr) cm" : vc=o	R2	IR(KBr) cm" : VC=0
/N=N -N . _J ^^** O f*\ f\ ^i TiT /"^TJ Wχ»/Vi* wΠλ vii^	1770, 1730, 1670, 1630		1775, 1670, I630
COOCH2CH3	1775, 1740, 1670, I63O		1770, 1710 .$: 1620
N COOCH2CH3	1775, 1725, 1660, I63O		1770, „1710 1620
—N ^N ^/^ COOCH3 COOCH3	1775, 1730, 1665, I630		1770, 1710 . 1620
U
V COOH
COOCH3
COOH

233599 7

-169-

Beispiel 22

(1) In 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,2g . Diketen aufgelöst und eine Lösung von 1,85 g Chlor in 20 m,l wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei -30⁰C in die erhaltene Lösung getropft. Die gebildete Lösung wird bei -30 bis -20⁰C während 30 Minuten umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von -30 C oder darunter in eine Lösung von 9,63 g Diphenylmethyl-7-amino- -3-/.1 3-chlor-l, 2 ,4-triazolyl )methyj/- A -cephem-4-carboxylat und 4g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft, worauf die Mischung bei -30 bis -20⁰C während'30 Minuten und sodann während 1 Stunde bei 0 bis 10⁰C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat und 80 ml Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diisopropylather wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 10,7 g Diphenylmethyl-7-( 4-chlor-3-oxobutyramido )-3-/~( 3-chlor-l, 2 , 4-triazolyl )-rnethy]7- <cl -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 7 3 bis 75°C .

*(Ausbeute 89,2 %)

IR(KBr) cm'¹: V>_c=0 178o, 1725, 169o - 165o

233599 7

-170-

₃-D₂O) ppm

3.19 (2H, b.s, C₂-H), 3-50 (2H, S₃ -COCH₂CO-), 4.12 (2H, s, ClCH₂-), 4.88 (IH, d, J=5Hz,

SN C₆-H), 4.82·, 5.35 (2H, ABq, J=15Hz, ^L_CH _) ,

5.72. (IH, d, J-5HZ, C₇-H), 6.90 (IH, s,->CH-),

7.26 -(10H,. s, -<o)x2), 7-71 (IH, s,

(2) In 40 ml Essigsäure werden 6 g Diphenylmethyl-7-( 4-chlor-3-oxobütyramido)-3~Z"( 3-chlor-l, 2,4-triazolyl)- methyXJ -Δ -cephem-4-carboxylat aufgelöst und eine Lösung von 1 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser wird in die erhaltene Lösung während IStunde unter Eiskühlung eingetropft. Sodann wird die Mischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser eingeführt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,2 4 g (Ausbeute 83,3 %) Diphenylmethyl-7-(4-chlor-2-hydroxyimino-:3-oxobutyramido )-3-/~( 3-chlor-l, 2 , 4- tr iazolyl Dmethy^- /^ -cephem-4-carboxylat .mit einem Schmelzpunkt von 9 3 bis 95°C.

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1780, 1720, 1700 - 1650 .NMR(CDCl₃-D₂O) ppm

3.20 (2H, bs, C₂-H), 4.59 (2H, s, ClCH₂-),

4.93 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 4.79, 5.16 (2H,

233599 7

-171-

ABq, J=16Hz, J-^y₁ J» 5.78 (IH, d, J=5Hz, G₇-H), 6.90 (IH, s, >CH-), 7.24 (1OH, s,

/-Λ ^N\

(o)x2), 7.71 (IH, s, >—H).

(3) In 35 ml N_}N-Dirnethylformamid werden 6,29 g Diphenylmethyl-7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3- £( 3-chlor-1,2,4-triazolyl)raethyl7- Ci -cephem-4-carboxy-Iat aufgelöst. Unter Kühlen der Lösung mit Eis gibtman 1,5 g Natriumcarbonat und 2,1 g Dimethylsulfat hinzu. Dann wird die Mischung während 1 Stunde bei 5 bis 10⁰C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml wasser gegeben, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol :Äthylacetat = 9;1).'Man erhält 2,7 g (Ausbeute 42 %) Diphenylmethyl-7-(4-chlor-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-^(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methy17-Δ. -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104⁰C (Zers.:).

23 35 9 9 7

-172-

IR(KBr) cm"*¹: v_c=0 1782, 1720, 1690, 1670

NMR(CDCl₃-D₂O) ppm

3.20 (2H, bs, C₂-H), 4.05 (3H, s, -OCH₃), 4.50 (2H,,s, :.C1CH₂-),:M.95 (i_Hj d,.J=5Hz,

-Ο₆-Η),.:.4.82, 5.36 (2H,. ABq₅ J=15H_Zi

5.85 (IH, d, J-5HZ, C₇-H), 6.95 (IH,'s, ^CH-),

7.35 (1OH, s,-^o)x2), 7-.-72..C1H, s, >-H).

(4) In 48 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 6,43 g Diphenylraethyl-7-(4-chlor-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3- </"( 3-chlor-l, 2 ,4-triazolyl )methyl7- Δ -cephem-4-carboxylat und 1 g Thioharnstoff aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch von 600 ml Wasser und 600 ml Äthylacetat gegeben.Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,7 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zusätzlich mit zwei Portionen von 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit zwei Portionen von 800 ml Wasser

233599 7

-173-

gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,87 g (Ausbeute 88 %) Diphenylmethyl-7-/'2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn )-meth oxyiminoacetamidq7-3-/~( 3-chlor-l, 2 , 4-triazolyl)methy]7- Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 178.1, 1725, 1672 .

NMR(CDCl₃-D₂O) ppm .

3.20 (2H, bs, C₂-H), .3.86 (3H, s, -OCH₃),

4.99 (IH, d₅ J=5Hz, C₆-H)₃ i|.82,^:5.4l (2H,

S-ABq, J=l6Hz,

C₇-H), 6.62 (IH, B, ",k ), 6.92 (IH, s, 1 SH

^CH-), 7.28 (1OH, s,-h(o)x2), 7-71 (IH, s, H).

(5) In ein Losungsmittelgemisch aus 35 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol werden 6,65 g Diphenylmethyl-7-/5-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/-

23 35 9 9 7

-174-

3-/~( 3-chlor-l, 2,4-triazolyl)methyy- £. -cephem-4-carboxylat gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthylather wird zum Rückstand gegeben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Mari erhält 5,71 g (Ausbeute 93,2 %) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-(syn)-methoxyiminoacetamidq/-3-(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 162°C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung sind identisch mit den physikalischen Eigenschaften des Beispiels·17-(2).

(6) (i) Das Trif luoressigsäuresalz von 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl]-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure wird mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung oder mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Amber!ite XAD-2 (Entwicklerlösungsmittel: Wasser) gereinigt .Man erhält die folgende Verbindung:

Natrium 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-A³-cephem-4-carboxylat

Schmelzpunkt: 168° C (Zers.)

233599 7

- 174 A -

IR(KBr) cm"¹ v_c=Q 1760, 1670, 1605 NMR (D₂O) ppm:

3.30 (2H, bs, C₂-H), 3.57 (3H, s, -OCH₃), 4.93 - 5.60 (3H, m, ^__CH _, Cg-H), 5.77 (IH, d, J=SHz, C.₇-H)7~6 .91 (IH, E,

^N\ ) , 7..96 (IH, s, ^-H) .

SH N

(ii) In 25 ml Wasser werden 6,13 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- [ (3-chlor-i >-2y4—tr±a.zolyl)me"tfiyT]"-IS -"" cephem-4-carbonsäure suspendiert. Der Suspension wird Natriuitihydrogencarbonat unter Eiskühlung zugesetzt, um den pH der Suspension auf 8,0 einzustellen. Daraufhin wandelt sich die Suspension in eine Lösung um. Anschliessend wird der pH auf 2,5 eingestellt, und zwar mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei der gleichen Temperatur wie oben.Daraufhin scheiden.sich Kristalle ab. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, gründlich mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,71 g (Ausbeute 94,5 %) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-f(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von wenigstens 200 -C.

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1765, 1660, 1625 NMR(dg-DMSO) ppm :

3.44 (2H, bs, C₇-H), 3.85 (3H, s, -OCH,), 5.20 (2H, bs, J ), 5.20 (IH, d,

J=6Hz, C₆-H), 5.78 (IH, dd, J=6Hz, J=BHz,

Ν-ΤΓ C₇-H), 6.71 (IH, ε, 1 ), 7.16 (2H, bs,

-NH₂), 8.04 (IH, s, V-H), 9.60 (IH, d,

KT

233599 7

-175-

Beispiel 23

CD"· In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 2,24 g 4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobuttersäure, 2,0 g 1-Oxybenztriazol und 4,62 g Diphenylmethyl-T-amino-S-I(3-chlor-1 , 2 ,4-triazolyl)methyl3-ii -cephem-4-carboxylat aufgelöst und die Lösung wird auf 5°C abgekühlt. /""- . Sodann gibt man 2,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.

zu und das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und sodann bei Zimmertemperatur während 5 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Lösungsmittel wird vom Filtrat unter vermindertem Druck abfiltriert. Zum Rückstand gibt man 40 ml Äthylacetat und eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile wird abfiltriert. Danach wird die Äthylacetatlösung nacheinander mit einer Lösung von 5 Gew.-% Natriumhydrogencarbonat in Wasser und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silikagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol:Äthylacetat = 9:1) gereinigt. Man erhält 3,6 5 g (54,6% Ausbeute) Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-(3-chlor-i , 2 , 4-triazolyl)methyl-Δ. -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 91-94 C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1780, 1720, l680 NMRCd₆-DMSO) ppm :

23 35 9 9 7

- 176 A -

(2) Durch Umsetzung des oben erhaltenen Diphenylmethyl-7-[4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-4 -cephem-4-caboxylats auf die gleiche Weise in Beispiel 22 - (4) und (5), werden die'folgenden Verbindungen erhalten:

Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat.

Schmelzp.: 102 - 105° C (Zers.) IR(ICBr) cm"¹: v_c=Q 1778, 1720, 1660

NMR(d,-DMSO) ppm:

2.43 (3H, s, -CH₃), 3.45 (2H, bs, C₂-H),

3.84 (3H, s, -OCH₃), 5.29 (IH, d, J=5Hz,

S "η

C-H), 5,52 (2H, bs, \ ), 5.93 (IH, ad, 6 ^CH

J=5HZ, J=BHz, C₇-H), 6.78 (IH, s, 6.91 (IH, s,

H-) , 7.32 (1OH, bs, -^O) ^{x 2)} '

9.64 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

Trifluoressigsäuresalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure Schmelzp. 123 - 125° C (Zers.)

IR(KBr) cm"¹: ν _Q 1790, 1720 - 1635

NMR(CD^OD) ppm:

" N p- CH-

2.45 (3H, s, ! —), 3.44.Ϊ2Η, bs,

N C₂-H), 3.99 (3H, ε, -OCH₃), 5.10 (IH, d,

J=SHz, C₆-K), 5.50, 5.81 (2K, ABq, J=14Hz,

2 3 3 5 9 9 7

- 176 B -

-CH₂-

), 5.80 (IH, d, J=SHz, C₇-H),

6.93 (IH, ε,

.3) Durch Umsetzung des oben erhaltenen Trifluoressigsäure-.. salzes von 7- [ 2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]

3 Δ -cephem-4-carbonsäure auf die gleiche Weise wie im Beispiel 22 - (6), (i) und (ii) werden die folgenden in der Tabelle 18 - (2) aufgeführten Verbindungen erhalten .

Tabelle 18-(2)

- CONH

OCH.

^CH2<

N = N

N =

'CH.

COOR

(syn-I sortiere ε;

Verbindung Nr.	R1	Schmelz-.or. ptmkt l ^'	IR(KBr)
1	Na	183 - 187 (Zers.)	1760, 1665r 1610
2	H	> 200	1765, 1660, 1625

23 35 9 9 7

-177-

Beispiel 24

In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 1,45 g 3-Oxo-2-methoxyiminobuttersäure, 2,0 g 1-Oxybenztriazol und 4,62 g Diphenylmethyl-V-amino-S-[(3-chlor-T,2,4-triazolyl)methyl] - Δ -cephem-4-carboxylat aufgelöst und die Lösung wird auf 5 C abgekühlt. Dann gibt man 2,5 g N,N'-Dicyclohexylcarboiimid zu und das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und sodann bei Zimmertemperatur während 5 Stunden umgesetzt. „Nach beendeter^Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 40 ml Äthylacetat versetzt und eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile wird abfiltriert. Danach wird das FiI-trat nacheinander mit einer Lösung von 5 Gew.-% Natriumhydrogencarbonat in Wasser und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzyl:Äthylacetat = 8:1) gereinigt. Man erhält 3,7 g (Ausbeute 62,8%) Diphenylmethy1—7-(2-methoxyimino-3-oxobutyramido) -3- l_( 3-chlor-1 , 2 , 4-triazoIyI) methyl] ~i\ -cephem-4-carboxy lat mit einem Schmelzpunkt von 102 - 103 C (Zersetzung)

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1775, 174O₅ 1670 NMR(dg-DMSO) ppm . :

2.31 (3H₅ s, -COCH₃), 3.47 (2H, bs,'C₂-H)₅ 4.00 (3H₅ s, -OCH₃), 4.90 - 5-40 (3H₅ m, Cg-H₅

233599 7 "¹

-178-

), 5-89 (IH, dd₅ J=8Hz₅ J=5Hz, C₇-H)₅ 6.93 (IH, s, -CH< ), 7.30 (1OH, s, -<O> * 2), 7.95 (IH₅ s, y— H)₅- 9.43 (IH₅ d, J=8Hz,

-CONH--)-

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Diphenylmethyl—7-(2-methoxyimino-S-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l₅2,3₃4-tetrazolyl)methyl]-A -cephem-4-. carboxylate

Schmelzpunkt ·': 88-90⁰C '('Zersetzung) IR(KBr') cm"¹ : v_c=0 .1775, 172O₅ 1685, I670

NMR(d^-DMSO) ppm - -: .

N_v Q~: ²-27 (3H₃ s, -COCHo)₅ 2.37 (3H₅ S₅ > CH-),

3.46 (2H, bs, C₂-H)₅ 3-93 (3H₅ S₅ -OCH₃), 5t10 (IH, d₅ J=5Hz₅ Cg-H), 5.42 (2H₅ bs,

] _CH J, 5-82 (IH₅ dd₅ J=5Hz, J=8Hz, C₇-H)₅

6.82 (IH₅ S₅ ^CH-), 7.17 (1OH, bs,—(θ) χ 2)₅ 9.27 (IH₅ d₅ J=8Hz₅ -CONH-).

23 359 9 7

-179-

Beispiel 25

(1) In 90 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,96 g 7-Amino-3-[(3-chlor-1 , 2 ,4-triazolyl)methyll - C\ -cephem-4-carbonsäure suspendiert und 2,02 g Triäthylamin und 1,7 g Diketen werden über Eiskühlung zur Suspension gegeben , worauf die Mischung während 4 Stunden bei 5-10 C umgesetzt wird. Nach beendeter .Reaktion werden 100 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Sodann werden 100 ml Äthylacetat zu der wäßri- gen Schicht gegeben und der pH derselben wird mit 2 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Nach Entfernung einer geringen Menge unlöslicher Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Unter Rühren werden etwa 1,6g Dipheny!diazomethan langsam hinzugegeben und die erhaltene Mischung wird während etwa 30 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Isopropyläther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig, mit Isopropylather gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,3 g (Ausbeute 60,4%) Diphenylmethyl-7-(3-oxobutyramido)-3-C(3-chlor-1 , 2 , 4-triazolyl)-methyl^.-il -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 7 5-77°C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: .y_c=0 1775, 172O₅ I67O NMR(dg-DMSO)·. ppm :

2.17 (3H₅ s, -COCH₃), 3.^8 (4H₅ bs, C₂-H₅

-COCH₂CO-), .5.00-5.MO (3H₅ m, Cg-H₅ J__CH _),

5.86 (IH₅ dd₅ J=8Hz, J=5Hz, C₇-H)₅ 6.99 (IH₅ s, -CHC ), 7.36 (1OH, s, -<p) χ 2),

23 35 9 9 .7

-180-

• 8.03 (IH, S₃ >-—H), 9.12 (IH, d, J=8Hz,

-CONH-)

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

Diphenylmethyl-7-(3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-

' 3 ' . .. -..-: . -

1,2,3,^-tetrazolyl)methyl]-A -cephem-M-carboxylat

Schmelzpunkt:. 84-86°C , (Zers.) " IR(KBr) cm"¹: v_p__n 1780, 1720, 1670

f^z· NMR (dr-DMSO) ppm

^k-· " Nv

2.06 (3H, '¥₉~^CÖCEZ)~- 2.31 (3H, s , V- CH, ) ,

⁵ _N/ -2.

- 3-3^ (2H₅ s, -COCH₂CO-), 3.^6 (2H, bs, C₂-H), 5.00 (IH, d, J=5Hz, Cc-H), 5.31 (2H, bs,

J__CH _), 5.63 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

6.71 (IH, s,>CH-)₃ 7.Ο6 (1OH, bs,—<0)x2), 8.75 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)..

(2) Das gemäß Stufe (1) erhaltene Diphenylmethyl 7-(3-oxobutyramido)-3-C(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl^ Δ. -cephem-4-carboxylat wird gemäß Beispiel 22-(2) umgesetzt, wobei man Diphenylmethyl-7-(2-hydroxyimin-3-oxobutyramido)-[3-(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methylA -

Δ. -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 1O8-11O°C (Zersetzung) erhält.

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1780, 1720, I68O NMRCdg-DMSO) ppm . · :

-181-

233599 7

2.32 (3H₅ S₅ -COCH₃), 3-44 (2H₂ bs₅ C₃-H)₅ 4.90-5.40 (3H₅ m₅ C₆-H₅ J_-011 _), 5-88 (IH₅ dd₅ J=8Hz₅ J=5Hz, C₇-H)₅ 6.94 (IH₅ S₅ -CHC)₅

^N 7.33 (10H₅ s₅-/o>x2)₅ 8.00 (IH₅ S₅

9.30 (IH₅ d₅ J=8Hz₅ -CONH-), 12.82 (IH₅ S₅ =N-0H)".

in gleicher Weise kann die folgende Verbindung hergestellt werden:

Diphenylmethyl~7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-

[2-(5-methyl-l₅2₅3₅4-tetrazolyl)methyl]-A³-cephem-

4-carboxylät

Schmelzpunkt:⁷-^ 102-105⁰C _(ΖθΓε.) IR(KBr) cm"¹: v_c=0 178θ₅ 1720, l68O NMR(d₆-DMS0) ppm

2.25 (3H₅ S₅ -COCH,), 2.35 (3H₅ ε,

3.44 (2H, bs, C₂-H)₅ 5.Ο5 (IH₅ d, J=5Hz, C₆-H)₅ 5.37 (2H₅ bs₅ ^j__CH _)₅ 5.76 (IH₅ dd,

J=5Hz₅ J=8Hz₅ C₇-H)₅ 6.71 (IH₅ S₅ ^CH-), 7.11 (10H₅ bs_}-<o)x2)₅ 9.04 (IH₅ d₅ J=8Hz₅ -CONH-).

23 35 9 9 7

-182-

(3) Diphenylmethyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3~t(>chlor-1 _/2,4-triazolyl)methyl]i- Δ -cephem-4-carboxylat und Diphenylmethyl-7- (2-hydroxyimino-3-oxobutyraitiido)-3-[_2-(5-methyl-1 ,2 ,3 ,4-tetrazolyl) methyll ~/\ -cephem-4-carboxylat, welche gemäß (2) erhalten wurden, werden gemäß Beispiel 22-(3) umgesetzt, wobei man Diphenylmethyl-7-(2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-L(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyllß. -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von iO2-iO3°C (Zersetzung) und Diphenylmethyl-7-(2-methoxy- ^-- imino- 3-oxobutyramido) -3- ]_2- (5-methy 1-1 , 2 , 3 , 4-tetrazolyl) methyl - Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 8 8-9O°C (Zersetzung) erhält.

Die physikalischen Daten (IR und NMR) dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen der Verbindungen des Beispiels 24.

Beispiel 26

In 120 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5,8 9 g .<--- Diphenylmethyl-7- (2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3- \2- (5-methy 1-1 ,2,3 ,4-tetrazolyl) methyll - /\ -cephem-4-carboxylat aufgelöst und 1,34 g Aluminiumchlorid werden hinzugegeben. Zur Lösung gibt man sodann 5,00 g Pyridiniumhydrobromid-perbromid bei Zimmertemperatur und die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile wird abfiltriert und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat

233599 7

-183-

getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol:Äthylacetat= 9:1). Man erhält 4,13 g (Ausbeute 61,8%) Diphenylmethyl-7-£4-brom-2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyI-1 , 2,3 ,4-tetrazolyl) methyll - i\ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 80-8 2 C (Zersetzung).

Beispiel 27

Der Umsetzung des Beispiels 22 werden verschiedene Ausgangsmaterialien unterworfen, wobei man die entstehenden Verbindungen gemäß Tabelle 19 erhält.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen der Verbindungen des Beispiels 21.

233599 7

-184-

TA^ELLE 19

.N Trifluoressigsäure Ή-Ν

C-CONH N ^{S 0CH}

N J-CH₂R²

COOH

(Syii-Isomer.es)

R2	/N=N -N I \=J CH	I COOH	/N=N -N I XnJ-ch2ch3	COOCH3	R2.:
/N=N -Nx j N==kNHCOCH3		/N=N -N I N=N CH2CH3	/N=N
/N=N Λ =1 NN==^ CH2CDOCH2CH3	/N=N -N I Xn=<sch3	/N=N -N. i - N=N
/N=N ~NxN=L<g>	/N=N -N 1 WN SCH3	/N=N -Νχ J N==^COOCH2CH3
-NHCOCH3	-NHCO -A 0}	/N=N • )=N COOCH2CH3
>	)	-NHCO —(θ/
	U	^OJXCOOH

233599 7

-185-

TABELLE 1 9, , (Fortsetzung)

R2	· R2
^N=N -N J W^NH2	N N v COOCH2CH3 .
N N ^X N XCH3	/N== -N I
N N ^x w SCH,	—N N /8^ COOCH, COOCH3 5
N N NHCOCH3	/Nx ^io ν CN
—-\oVoh	^-<o>

233599 7

-186-

Beispiel 28

(1) in 40 ml Essigsäure werden 6,2 5 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-£2-(5-methyl-1,2,3,-4-tetrazolyl) methyl^ - Λ. -cephem-4-carboxylat gemäß Beispiel 12-(1) aufgelöst und die Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 1 g Natriumnitrat in 6 ml Wasser unter Eiskühlung im Verlauf'1 Stunde versetzt. Sodann wird die Umsetzung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegeben, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,43 g (Ausbeute 83,0%) Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxy imino- 3- oxobutyr amido) -3-£.2- (5-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)methyÜ-L·. -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 97-100 C.

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1780, 1720, 1β95-1β50

Γ NMR(CDCl₃) ppm

C . · ν

2.49 (3H, s, V-CH,), 3.23 (2H, s, C₅-H),

(2Η, s, BrCH₂-), 4.92 (.1H, d, J=5Hz,

C₆-H), 5.32, 5.70 (2Η, ABq., J=16Hz, ^_0n _),

5.78 (IH, d, J=5Hz, C₇-H), 6.89 (IH, s, ^CH-), 7.23.(1OH, s,-<g>x2), 9.10 (IH₁ d, J=8Hz, -CONH-). ^;

23 359 9 7

-187-

(2) In 3 5 ml Ν,Ν-EJimethylacetamid werden 6,54 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-C2-(5-methyl-1 , 2 , 3 ,4-tetrazolyl) methyl].-Δ. -cephem-4-carboxylat und 1 g Thioharnstoff wird hinzugegeben. Die Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach bbendeter Reaktion wird die Reaktions-.mischung in ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert der Mischung wird mit Natriumcarbonat auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht

ν. wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird zusätzlich

^ mit zwei Portionen von 200 ml Äthylacetat extrahiert.

Die organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silicagel c-200; Entwicklerlösungsmittel, Chloroform: Methanol=20:1) gereinigt, wobei man 3,2 g (Ausbeute 70,5%) Diphenylmethyl-7-l2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamidq\- 3-£2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl^-Λ -cephem-4-carböxylat mit einem' Schmelzpunkt

Q

von 164 C (Zersetzung) erhält.

IR(KBr) cm"¹-: .v„ _n 1780, 1730, I670 NMR(dg-DMSO) ppm '.. ·:

N_x 2.40 (3H, s, Jr-CE-), 3.41 (2H, bs,

5.14 (IH, d, J=5Hz, C₆-H)₃ 5.20 - 6.10 (3H,

^NTT XX)

m, J-_CE _> C₇-H)₃ 6.63 (IH₅

6.9Ο (IH₃ S₃ ^CH-), 7.28 (10H₃ S₃^o) x 2), 9.46 (IH₃ d₃ J=8Hz₃ -CONH-). .

233599 7

-188-

(3) In einem gemischten Lösungsmittel aus 3 2 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol werden 6,31 g Diphenylmethyl-?-^-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamidol-3-\2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl^-A -cephem-4-carboxylat aufgelöst-und,und die Lösung wird während 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthylather wird zum Rückstand gegeben..Die erhaltenen Kristalle weri_v den abfiltriert und sorgfältig mit Diäthy lather gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,33 g (Ausbeute 92,1%) des

Trifluoressigsäuresalzes der 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn) -hydroxyiminoacetamido7-3-/12- (5-methyl-1 , 2 , 3-4-tetrazolyl)methyl7-A -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 175 C (Zersetzung).

IRiKBr) cm"¹: v_c=Q 177O₃ l680 - I63O NMR(dg-DMSO) ppm

2.43 (3H, s, ^r-CH₃), 3.41 (2H₃ bs, C₂-H), 5.13 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 5.26 - 5.95 (3H₃ m,

_Ή _, C₇-H), 6.67 (IH₅ s, JL^) > 9Λ8 (IH, d, J=8Hz, -CONH-). ..

In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen e rhaIten we rden:

23 35 9 9 7

-189-

Trifluoressigsäuresalz der 7-]~2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -hydroxyiminoacetamidoJ-S-benzyl- Δ. cephem-4-carbonsäure

Schmelzpunkt: 139° C '(7,ers.") IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1760, 1710, 1660 NMR(d₆-DMS0) ppm ; :

3.40 (2H, bs, C₂-H), 3.89 (2H, bs, ^J__CH J»

5.18 (IH, d, J=4Hz, C₆-H), 5.50.- 5.84 (IH, m,

C₇-H), 6.89 (IH, s, JO» 7.25 (5H, s, -(D)) 7 SH

© 8.20 - 9.95 (MH, m, -NH₃, -CONH-).

Trifluoressigsäuresalz der Ί-[2-(2-Aminothiazol-4-y.l) - 2- (syn) -hydroxyiminoacetamidq^ - 3-acetamidomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1775, 1710 - 1620

(4) Das Trifluoressigsäuresalz der 7-£_2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamidq}-3-acetamidomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure gemäß Stufe (3) wird der Umsetzung gemäß Beispiel 8-(3) unterworfen, wobei die folgende Verbindung erhalten wird:

Natrium-7-Π.2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-hydroxyiminoacetamido\ -3-acetamidomethyl-A -cephem-4-carboxylat

23 35 9 9 7 '

-190-

>200°C

S eftme 1 z'punk t L₁(KEr) cm"¹ : v_c=0 1750, 1680, 1665, 1605

NMR(D_nO) v-pm value:

1.93 (3H₅ s, -COCH.), 3-29 , 3-62 (2H, ABq,-J=ISHz, C₂-H), 3.86, 4.20 (2H, ABq, J=I^Hz,

_P ), 5.11 (IK, d, J=5Hz, C_fi-K),

il ρ — U

5.76 (IH, a, J=5Hz, C₇-H), 6. BH (IK, s,

S^/ H

Beispiel 29

(1) - i) In 13 ml N ,N-dimethylacetamid werden 2,4 9 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure aufgelöst und die Lösung wird tropfenweise mit 3,07 g Phosphoroxychlorid bei -20 C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei -20 bis -10 C während 1 Stunde umgesetzt und 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino-3-L2-(5-methyl-1,2,3,A-tetrazolyl-)methyl^-& -cephem-4-carboxylat werden zugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 30 Minuten bei -20 C bis -10 C während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmitte!gemisch aus 40 ml Wasser und 60 ml Äthylacetat gegeben. Dann wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand wird mit Diäthyläther aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 6,35 g (Ausbeute 91,6%) Diphenylmethyl-7-L2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido^-S-L2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methylQ - L -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 115-119°C.

35 9 9 7 ⁹¹"

IR(KBr) cm'¹: v_p _ 1780, 1720, 1670 NMR(dg-DMSO) ppm :

2.46 (3H, s, -CH₃), 3-62 (2H, bs, C₂-HO,

4.47 (2H, s, ClCH₂-), 5-37 (IH, d, J=5Hz,

S\ Cg-H), 5.63 (2H, bs, 1 _CH _), 6.06 (IH,

dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 7.07 (IH, s, ^CH-),

7.41 (1OH, bs,-Kp)x 2), 8.52 (IH, s, T ),

S H

10.07 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Diphenylmethyl-7-\_2- (2-chloracetamidothiazol-4-yl) glyoxylamido~\-3-"Q3-chlor-1 ,2 , 4-triazoly 1) methyl!- 4~'-cephem-4-carboxylat

Schmelzpunkt:- 121-123°C (Zers.) IR(KBr) cm"¹:.. v_p__o 1775, 1720, I663 NMR (d,--DMSO) ppm :

3.52 (2H, bs, C₂-H), 4.43 (2H, s, ClCH₂-), 4.94 - 5.57 (3H, m, Cg-H, J__rH ),

5.98 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 7.00 (IH, s, >CH-)„ 7.07 - 7.67 (1OH, m,-(S) x 2),

N_x N^p

7.99 (IH, s, >-H), 8.42 (IH, s, /^ ), ψ/ ~ SH

9.93 (IH, d, J=8Hz, -CONK-).

23 359 9 7

- 191 A -

1)-ii) In 13 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 2,4 9 g

2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure aufgelöst. Bei -20° C werden 3,07 g Phosphoroxychlorid dazugetropft. Das resultierende Gemisch wird bei dieser Temperatur 1 h gerührt und anschliessend bei -30 C bis -20 C in eine Lösung von 3,26 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl-/^ —cephem-4-carbonsäure und 6,0 9 g N,O-B.is (trimethylsilyl)-acetamid in 33 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft .Nach dem Zu tropfen wird das Gemisch 1 h bei dieser Temperatur-reagieren lassen, anschließend 30 min bei 0-10 C und anschließend 30min bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Reaktion wird das Methylenchlorid durch Destillation unter.verringertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in ein gemischtes Lösungsmittel von 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gegeben. Die organ-ische Schicht wird anschließend abgetrennt und 50 ml Wasser werden zugegeben. Daraufhin wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 50 ml Äthylacetat werden zugesetzt. Anschließend wird der. pH mit 2 N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit .30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat^getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringer tem Druck entfernt. E.s wird Diäthylather zu dem Rückstand gegeben und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,25 g (Ausbeute 80,6 %) 7-[2-(2-Chioracetamidothiazol-4-yl) glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl] -& ~cephem-~4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 141 - 14 5° C (Zers.).

233599 7

- 191 B -

IR(KBr) cm"¹; ν _Q 1775, 1720 - 1680, 1665 NMR(d_fi-DMSO) ppm :

N 2.4 8 (3H₁. s, y~CE ) ,

3.57 (2Η, bs, C₂-H),

4.52 (2Η, s, ClCH₂-),

5.33 (IH, d, J=5Hz, Cg-H

5.78 (2Η, bs, ^ ) ,

5.99 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

N₁-8.64 (IH, s, J_x ) ,

10.21 (IH, d, J=8HZ, -CONH-)

Auf die gleiche oben beschriebene Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazol)methy1-Δ. -cephem-4-carbonsäure₎ Schmelzpunkt: 162 - 164° C (Zers.)

IR(KBr) cm"¹; v_c=0 17.75, 1720 - 1680, 1665 NMR(d_c-DMSO) ppm;

3.57 (2H, bs, C₂-H), 4.51 (2H, s, ClCH₉-),

5.08 - 5.59 (3H, m, J , ^cr"^h) '

^-CH₂-

8.19 (IH, ε, V

N--

8.57 (IH, s, 1 ) / SH

.10.07 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

233599 7

-192-

(2) In 30 ml Methanol werden 0,84 g Methoxyaminhydrochlorid aufgelöst und 0,7 6 g Triäthylamin zugegeben. Dann werden 3,46 g des Diphenyl-methyl-7-lJÜ-(2-chloracetamidothiazol-4-yl) -glyoxyamidq^-B-£2- (5-^methyl-i ,2,3,4-

tetrazoly1)methyl}-d -cephem-4-carboxylat der Stufe (1) hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil- Q.' liert und 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf.die organische Schicht abgetrennt wird. Diese wird sodann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Diäthyläther und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2,80 g (Ausbeute 77,6%) Diphenylmethyl-7-L2-(2-chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido3.-3-^2-(5-methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl)methyl^-& -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 129-132°C (Zersetzung).

G IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1780, 1720, 1675

C' NMR(dg-DMSO) ppm : :

2.44 (3H₅ s, -CH₃), 3.53 (2H, bs, C₂-H), 3.88 (3H, s, -OCH₃), 4.38 (2H,.s, ClCH₂-), 5.26. (IHTd, J=5Hz, Cg-H), 5.55 (2H, bs,

J-CH -^{)j 5>9β (1H} dd}' ^J=5Ez> J=SHz, .C₇-H), 5.92 (IH, s,>CH-)₃ 7.00 - 7.63 (HH,

^ ^ΝΊΓ -m,-<O>x 2, JL ), 9.73 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

-193-

233599 7

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten;

Diphenylmethy1-7-^2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]\-3-C(3-chlor-1 ,2,4-

3 triazolyl)methyl)- A. -cephem-4-carboxylat

Schmelzpunkt: ' ' 1-20-12 4⁰C (Zers.)

IR(KBr) cm"¹.: v_p__n 1780, 1720, 1675 NMR(dg-DMSQ) ppm

3.50 (2H, bs, C₂-H), 3.90 (3H, s, -OCH₃), 4.41 (2H, s, ClCH₂-), 4.99 - 5-4l (3H, m,

πττ ), 5.98 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, CrIp- * * '

J₇-H), 6.96 (IH, s, ^CH-), 7.Ο3 - 7.67 UlH,

N-j- ^N\

» ΛΛ 7.99 UH, s, >-H),

9.73 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

(3) In 10 ml N ,N-/)imethylf ormamid werden 2,0 g Dipheny!methyl-7—1L2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido^-3-L2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl^-Δ -cephem-4-carboxylat gemäß-Stufe

(2) aufgelöst und 0,21 g Thioharnstoff werden hinzugegeben, worauf die Mischung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird, worauf nach beendeter Reaktion die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 20 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat einge-

233599 7

-194-

gossen wird, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat . auf 7 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung'gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert.. Man erhält 1,45 g (Ausbeute 81,0%) Diphenylmethyl-7-112- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoJ-3-[2-(5-me- r"- thy1-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl^-A -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 1O2-1O5°C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: v_p__n 1778, 1720, 1660'. NMR(d₆-DMSO).ppm :

. . 2.^3 (3H, s, -CH₃), 3.^5 (2H, bs, C₂-H), 3.84 .(3H, s, -OCH₃), 5.29 (IH, d, J=5Hz,

C₆-H), 5.52 (2H, bs_,___ I _CH J₉ 5-93 (IH, dd,

• ~ ^N"F

C: J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), '6.78 (IH, s, >O,

S H

6.91 (IH, s, >CH-), 7-32 (1OH, bs,-<o)x 2), 9^64 ClH, d, J=8Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Diphenylmethyl-7-D- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido^-3-Q3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl^-A -cephem-4-carboxylat

35 9 9 7

-195-

Schmelzpunkt: 118-122⁰C (zers.)' IRCKBr) cm"¹.: _V(>0 1775, 172O₅ ΙββΟ NMRCd₆-DMSO) ppm . -_:

3.42 (2H, bs₅ C₂-H)₅ 3.84 (3H₅ S₅-OCH₃), 4.9.9 - 5.39 C3H₅ m₅ . ] gh „» C₆-H)., 5.92 (IH₅ dd₅ J=5Hz₅ J=8Hz, C₇-H)₅ 6.₇₇ ClH, S k

S H

6.97 ClH₅ S₅ ^CH-), 7.34 (10H₅ bs, -{o>x -2),

N_x .

8.0.1 ClH₅ s, >— H)₅ 9.Sl (IH₅ d₅ J=8Hz₅ N^

-CONH-).

(4) Die Verbindung der Stufe (3) wird der Umsetzung gemäß Beispiel 17- (2) unterworfen, wobei die Verbindungen der Tabelle 20 erhalten werden.

- 196 -

233599 7

TABELLE 2O-(1)

Trifluoressigsäure ·ΝΗ,

S^J N

OCH,

(Syn-Isomeres)

COOH

Verbindung (R )	Schmelzpunkt (°C) ]
/N = N -NX I CH3	123-125 (Zers.)
Cl	162 (Zers.) "

(5) (i) Das Trifluoressigsäuresalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A⁵-cephem-4-carbonsäure und das Trifluoressigsäuresalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-Δ·⁵-cephem-4-carbonsäure werden mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung oder gesättigter, ' wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung umgesetzt. Die Reaktionsgemische werden mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Amberlite XAD-2 (Entwicklungslösungs-

233599 7

- 196 A -

mittel: Wasser) gereinigt. Man erhält jeweils die in Tabelle 20-(2) aufgeführten Verbindungen.

Tabelle 20-(2)

•C - CONH

Ii

OCH.

COONa

(syn -Isomeres)

	I	N N Cl	.Pp.-	IR(KBr) cm ; v c_q	NMR/ d	,-DMSO-D b 2o**	s,	2O*\ ppm Wert ~>
			(0C)				bs, s,
				* 2.50	(3H,	d,	Nv >-=H3,,
/N=N -N I XCH3		18 3 - 187 (Zers.)	1760, 1665, 1610	3.30 3.91	(2H, (3H,	bs, d,	C2-H), -OCH3),
			5.12	(IH,	s,	J=5Hz, C6-H),
			5.66 5.74	(2H, (IH,		i^—CH2-) ' J=5Hz, C7-H) ,.
			6.83	(IH,	bs,
		**		(3F
		3.301	(2H,	77 (	C2-H),
168 (Zers.]	1760, 1670, 1605	3.97 4.93-	(3H, 5.60	-H) ,	-OCH3), ι E( I r
		C6-H)	, 5.	.96	IH, d,
		J=5Hz	' C7	6.91 (IK, s,
		N-rr- I! O Γ	) , 7	N. (IH, s, y— H) N'

233599 7 "^96B"

(ii) In 25 ml Wasser werden 6,13 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino acetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methylJ-A^-cephem^-carbonsäure suspendiert. Der Suspension wird unter Eiskühlung Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, um den pH der Suspension auf 8,0 einzustellen. Daraufhin wandelt sich die Suspension in eine Lösung um. Dann wird der pH mit konz.Chlorwasserstoffsäure bei der gleichen Temperatur, wie oben, auf 2,5 eingestellt, wo- rr.\ bei Kristalle abgeschieden werden. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, gründlich mit Wasser und anschließend mit Aceton' gewaschen und getrocknet. Man er-_ hält 4,71 g (Ausbeute 94,5%) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-. 2-(syn)-methoxyimino-acetamido]-3-[3-(3-chlor-1,2,4-triazolyl) -methyl ]-A^-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von wenigstens 20O⁰C.

IR(KBr) cm"¹: ν 1765, 1660, 1625

NMR(d,-DMSO) Dp ο . *

3.44 (2H, bs, C₂-H), 3.85 (3H, s, -OCH₃) 5.20 (2H, bs, j ), 5.20 (IH, d,

J=6Hz, C.-H), 5.78 (IH, dd, J=6Hz, J=8Hz,

⁶ N-rr-

C₇-H), 6.71 (IH, s, A ), 7.16 (2H, bs, ¹ S H

-NH₂), 8.04 (IH, ε, ^r-H), 9.60 (IH, d,

N' J=8Hz, -CONH-).

Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, wird die folgende Verbindung erhalten:

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-methyl]-Δ³-4-carbonsäure.

233599 7 Schmelzpunkt: > 200⁰C

- 196C -

-1

IR(KBr) cm"¹: v>_c=0 1765, 166Ο, 1625. Beispiel 30

Der Umsetzung des Beispiels 29 werden verschiedene Ausgangsverbindungen unterworfen, wobei man die Verbindungen der Tabelle 21 erhält.

233599 7

-197-

TABELLE 21

N-jT-C-CONH-Trifluoressigsäure -H₉N—\ 1. ,_M

O¹

OCH, COOH (Syn-1 some res")

-N,

/N=N I

SCH

/N=N COOCH₂CH₃

N=N J

NHCOCH

/N=N

N I

N=N

SCH₃

-N

/N=N I

.N=N

N=N

-N.

CH₂COOCH₂CH₃

N=N

-N

/N=N J

-N

/N=N j

CH₂CH₃

N N

N=N

/N=N I

-N

N-N

CH₂CH₃

COOCH₂CH₃

SCH

233599 -198-

TABELLE 21 (Forts.)

NHCOCH.

N N

COOCH₂CH₃

-N.

— N

COOCH3

COOCH

Ao; CN

-NHCOCH.

-NH-C

-NH-C O

COOCH.

233599 7

-199-

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen der Verbindungen des Beispiels 21.

233599 7

-200-

Beispiel 31

(1) In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 3,70 g 2- C2-(Benzyloxycarboxamido)-5-chlorthiazol-4-ylJ -2-(syn)-methoxyiminoessigsäure aufgelöst und 1,06 g N-methylmorpholin werden zur Lösung gegeben, worauf die Reaktionsmischung auf -35°C abgekühlt wird. Dann gibt man 1,12 g Äthylchlorcarbonat hinzu und das erhaltene Gemisch wird bei -30 bis -20 C während 2 Stunden umgesetzt, worauf eine Lösung von 4,37 g Diphenylmethyl-7-amino-3~acetamido- s~-.y methyl- Δ -cephem-4-carboxylat in 50 ml wasserfreiem Chloroform eingetropft .wird.„Das erhaltene"Gemisch wird bei -20 bis -10 C während 1 Stunde umgesetzt und dann bei Zimmertemperatur während 3 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat und 40 ml Wasser aufgelöst, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Wiederum werden 40 ml Wasser zur organischen Schicht gegeben und der pH derselben wird mit 2 N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt.- Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthylather wird zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält 6,50 g (Ausbeute 82,4%) Diphenylmethyl-7~r2-(2-(benzyloxycarboxamido)-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurel-S-acetamidomethy1-^ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132-136 C (Zersetzung).

233599 7

-201-

IR(KBr) cm-1: V_n . 1780, 1720, l68O - l640 NMR(dg-DMSO) ppm 1.85 (3H₅ S₃ -CCH,), 3.51 (2H₅ bs, C₂-H),

Il ³ O

3.71 - 4.35 (2H, m, ' ^k _CH J, 3-89 (3H₅-s,

-OCH₃), 5.14 (IH₅ d_s J-5HZ, C₆-H)₅ 5-21 (2H, s, ZoVcH₂-), 5.86 (IH₅ dd₅ J=5Hz, J=8Hz,

C₇-H), 6.88 (IH₅ s,^>CH-), 6.98 - 7.67 (15H₅ m, -(p\ χ 3) ₅ 7.78 - 3.21 (IH, m, -NHCO-), 9.69 (IH₅ d₅ J=8Hz, -CONH-).

(2) In 15 ml Anisol werden 0,79 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-benzyloxycarboxamido)-5-chlorthiazol-4-yl)-2-(syn) -methoxyiminoacetamidcu -S-acetamidomethyl-/} -cephem-4-carboxylat aufgelöst und 1,3 3 g Aluminiumchlorid werden zur erhaltenen Lösung unter Eiskühlung gegeben,, worauf das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei 5-10⁰C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch zu 30 ml Eiswasser gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. Sodann werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 50 ml Methyläthylketon versetzt, worauf der pH mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält

233599 7

-202-

0,37 g (Ausbeute 75,7%) 7-/2-(2-Amino-5-chlortiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoj-3-acetamiäoinethyl-i -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 14 8-152 C (Zersetzung) . :

IR(KBr) crrf¹: v_c=0 1770, 1710, l68O- - 1β20

NMR(dg-DMSO) ppm " ..-=?--

1.83 (3H, s_s -COCH₃), 3.42 (2H, bs, C₃-K 3,84.(3H, s_s -OCK₃),' 3.7O - 4.22 (2H, m_s ^S* ), 5.0-2 (IH, d, J=5Hz, C₆-H),

5-67 (IH, d, J=5Hz, C₇-H)₅ 7.85 - 8.21 (IH, m, -NHCO-), 9-46 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

Beispiel 32

(1) Die Umsetzung des Beispiels 18-(1) und (2) wird wiederholt, wobei jedoch 2- (2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure eingesetzt wird anstelle der 2-(Thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure. Es werden die in den Tabellen 22 und 23 angegebenen Verbindungen erhalten.

TABELLE 22

CCONH

Il

0CH„

r~\

COOCH-f^O) )₂ XSyη-Isomeres)

-H2	: Schmelz- ' punkt	IR(KBr) cm :	3.14	(2H	bs	NMR(	3	) ppm Wert j	-OCH3),
		VC=0	4.77, (IH,	5.	(IH				), 4.94 , J=5Hz,
				J=S.5Hz,	-CONH-),	, bs, C	2-H),	3.9O (3H, s,	), 7.18
	102-104 (Zers.) - ' j	1785, 1730, I68O		(10H3		34 (2H4 J=5Hz,	ABq, C6-H)	J=15Hz, S"] , 5.88 (IH, dd	N1- J=2Hz, 3^Η),
N N Cl	t		7.59		C7-H),	6.82	(IH, s, ^CH-	J=8.5Hz,
			; €>.	x 2),	7.54 (IH, d,
	j			y~ H)	, 8.11 (IH, d,
			8.53 χ	IH, d	, J=2Hz, H—^

23 35 9 9 7

-204-

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-207-

Beispiel 33

(1) In 30 ml N, N-£).ime thy !formamid werden 6,13 g 7-f2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamidoJ-3-C (3-chlor-1, 2_/4-triazolyl)Jmethyl-A. -cephem-4-carbonsäure aufgelöst und 1 g Triäthylamin und 2,9 g Pivaloyloxymethyliodid werden unter Eiskühlung zur erhaltenen Lösung gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 30 Minuten umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 300 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat eingegossen " und der pH-Wert wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Diisopropylather wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diisopropylather gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,6 g (Ausbeute 90,8%) Pivaloyloxymethyl-T-fs-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxylminoacetamidoJ-3-Γ (3-chlor-1,2,4-triazolyl)methylJ-^ ³~cephem~4-carboxylat.

IR(KBr) cm"¹: v- _n'1790„ 1750, 1720,. .1675

'C=O

NMR(CDCl₃) ppm

O.96 (3H_} t, J=7Hz, -CH₂CH₃), I..30 (9H, s,

23 35 9 9 7'*^O8~

CH₃ -C(CH₃)₃), 1.57 (6H, s, -C- ), 1.91 (2H,

CH₃

q, J=7Hz, -CH₂CH₃), 3.33 (2H, bs, C₂-H), 4.02 (3H,s,"oCH₃), 4.89 -5.34 (3H, m,

Ί , Cr-H), 5.7O - 6.27 (3H, m, -COOCH₂-, =ⁱ^CH₂- ^b

C.-H)7"7.l4 (!Η,' s, Χ ), 7.9O (IH₅ s, 7 ·. . S ^XH

Vh), 9.31 (IH, d,. J=8Hz, -CONH-). N

(2) In 33ml Trifluoressigsäure werden 6,6g Pivaloyloxymethyl-7~C2-(2-tert.-amy loxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn^methoxyiminoacetamidoJ-S-^CS-chloro-i,2,4-triazolyl) methylj-Δ -cephem-4-carboxylat aufgelöst und die erhaltene Lösung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 80 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf der pH der erhaltenen Lösung mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von Trockenchlorwasserstoff in Diäthyläther wird unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben, worauf sich ein weißes Pulver abscheidet. Dieses wird abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,2 g (Ausbeute 88,2%) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-?-/^-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-

•f-.-ä

233599 7

-209

methoxyiminoacetamidoj-3-L (3-chlor-1,2,4-triazolyl)methylJ- Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 134-

136°C (Zersetzung).

"¹

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 179O₅ 1755, l680

NMR(dg-DMSO) ppm

1.17 (9H₅ S₅ -C(CH₃)₃), 3.^9 (2H₅ bs, C₂-H)₅ 3.93 (3H₅ s, -OCH₃), i-_95 -5.^0 (3H₅ m,

S-j J , Cg-H), ⁵·^β0 ~ ⁶·^{02 (3H}' ^m> -^G00CK2~'

— N-TT-

C-H)₅ 6.91 (IH₅ S₅ 1 ), 8.00 (IH₅ S₅

S H

N_x

/"H), 8.33 (IH, d, J=9Hz, -CONH-). N

Beispiel 34

In 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 2,96 g 7-A-nino-3-f2- (5-methyl-1 , 2 , 3 , 4-tetrazolyl) -methylj- Λ cephem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1,1 g Triäthylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2,7 g Pivaloyloxymethyljodid zur Lösung und das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5 C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben und der pH derselben wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem

UNOY 1982*048242

233599 7

-210-

Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Diäthyläther wird dieser in 30 ml Äthylacetat aufgelöst und eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diäthyläther wird zur erhalte- · nen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,72 g (60,9% Ausbeute)- C'^;'^: des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-C(2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl}-Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 149-151°C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: v_n__n 1773, 1741, 1730 NMR(dg-DMSO) ppm

1.18 (9H, s, -C(CHg)₃), 2.44 (3H, s, -CH₃), 3.60 (2H, s, C₂-H), 5.23 (2H, s, C₆-H, C₇-H), 5.62 (2H, s, ^S"] ), 5.78 - 5.92

(2H, m, -COOCH₂O-).

Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tabellen 24 und 25 erhalten.

23 35 9 9 7" ²°^A"

Durch Umsetzung von 7-Amino-;5-[2-(5-methyl-1,2,3»4-tetrazolyl)-methyl]-A-⁵-cephem-4-carbonsäure oder 7-Amino-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure auf die gleiche, oben beschriebene Weise, mit der Ausnahme, daß N,N-Dimethy!formamid und Triäthylamin durch Aceton bzw. 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undecen-7-(DBU) ersetzt wurden, erhält man die korrespondierenden Verbindungen der Tabellen 24 und 25 in einer Ausbeute von 65 bis 90%. . ..^

TABELLE 24

CH₂ - N₁

Ν"

COOR^J

-CH-

U)CO

	Schmelz^ punkt (6C)	IR(KBr) cm" : VC=0	1.28	NMR	d (C C	DCl^a* J)TQJ)K «Ä	:CHCH3)	) ppm	3}>	Bemerkungen	CO
Verbindung			1.58 2.02 4.20	(3H,	t,	J=7Hz,		-CH2CH	(3H, -H), 3}>		CO
R1		1775, 1758	1.90	(3H, (2H, CH3), (2H,	α, bs 3. Q5	J=6Hz, , -NH2) 33 (2Hi J=7Hz,		, 2.51 bs, C2 -CH2CH	5.61	Säulenchro matographie (Wako Silicagel C-200; Ent wicklerlösungs mittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)	I
			(2H,	(2H,	bs	, C6-H,		C7-H),	7.06		NJ »A !
-CHOCOCHnCH0 I · il 2 3 CH3			(IH,	bs,		)i	6.69 -
				m, ^.

TABELLE 24 (Forts.)

98-101

1788, 1740 1.80 (2Η, s, -NH₂), 2.42· (1.5Η, s, -CH₃), 2.49 (1.5Η, s, -CH₃), 3.27 (IH, s, C₂-H), 3.3Ο (IH, s, C₂-H), 4.62 - 4.95 (2Η, m, Cg-H, C₇-H), 5.3Ο, 5.65 (2H, ABq,

J=17Hz, "] ), 7.37 (0.5H, s CH₂--

-CH), 7-^2 (0.5H, s, 7.54 - 7.87 (4H, m, if*

CH),

Säulenchromatographie (Wako SiIicage1 C-2OO; Entwicklerlösungs mittel, Benzol,: ' Äthylacetat = 3:1)

cn co co

CHOCC(CH )_

C 0

TABELLE 24'(Forts.)

135-137 (Zers.)

1800, 1735

1.14 (9H, 3, -C(CH₃)₃), 1.47

(3H, d, J=6Hz,

-CH^), 2.44

(3H, s, ^-CH₃), 3-49 (2H, bs,

C₂-H), 4.06 (IH, d, J=6Hz, C₆-H), 5.06 (IH, d, J=6Hz, C₇-H), 5.50 (2H, bs,

6.00 (IH, q, J=6Hz, 7.03 (3H, bs_s H₃IJ-)

Oxalsäure wird zur Äthylacetatlösung gegeben, wobei Oxalat gebildet wird.

	-CH2OCH2CH3	-CH0OCCH- 2 Il 3 0	125-130 <Zers.)	1790, I78O	TABELLE 24 (Forts.	, J=7Hz,	)	-CH2CH3),	Oxalsäure wird zur Äthylacetat lösung gege ben , unter Bildung von Oxalat.
....	XXX*				1.18 (3H, t	, -CH3), 3.55 (2H .08 - 5. -COOCH2	3.27 (2H, , q, J-7HZ, 68 (6H, m, °-' X } -y ^ pH _ 2
	107-110 (Zers.) .	1785, 1735	. 2.47 OH* s bs, C2-H), -CH2CH3), 5 Cz^-H, Cr7-H, D 7	, -OCCHo Il 3	), 2.45 (3H,	H
			2.08 (3H, s	II 0 , 3.50 ( (IH, d,	2H, bs, J=6Hz,
			N\ C2-H), 4.96	(IH, d;	J=6Hz,
			C6-H), 5.11	(2H, bs	• S^CH _>
			C7-H), 5.58	, -COOCH	20-), 7.66
			5.82 (2H, s	t-) "
	(3H, bs, H3

	117-120 i	1780, 1750	0.87	(3H	, t, J=7Hz, -(	2.30 - CH2CH3)	CH2)3CH3),	Oxalsäure wird zur Äthylacetat lösung gege ben, unter Bildung von Oxalat.
	t		1.00 (2H, 2.47	- 1 m, (3H	.90 (4h -CH2CH2 > s» /. W	4.96 (	2.54 3.52
-CHo0C(CHo)oCHo Il O			(2H,	bs,	C2-H),	.14 (IH	IH, d,
			J=6Hz	, C	6-H), 5	.42 (2H	, d,
			J=6Hz	, C	7-H), 5	(2H, s	, bs,
				TT	), 5.74	(3H, bs
			-OCH2	O-)	, 7.66		Θ , H3N-)

	-	r	1780, 1758	FARELLE	24	(Forts.)	ι — DrlZ , — ^ OrIp ) «Uriq ) 9	ABq	,CH2CH3), 4.78	Säulenchro- matographie (Wako Silicagel C-200; Ent wicklerlösungs mittel, Benzol: Äthylacetat = 5:1)
				O.92	(3H,	t, C	70 (4H, m,. 2CH3), I.60 (3H, d, CH-CH-,), I.89 (2H, s, Ν. 52 (3H, s, }— CH ), W -i bs, C2-H), 4.14 (2H, t	), 6	, C6-H), 4.91
-( (			1.12 J=6.Hz 3.32	- 1. HpCIi , 2. (2H,	HrtCH^ C. t		/C7-H), 5.44,
:hoco( CH2KCH3 O 2H3			J=6Hz	> -c	d, J=5Hz		, J=15Hz,	ι
			(IH,	d, J=5Hz	96 (IH, q, J=6Hz,
			(IH,	(2H,
			5.77	°ί
				OH3

a )

	118-120 (Zers.).	ι i	1800, 1700	TABELLE	(3H,	24 (Forts.)	Oxalsäure wird zur Äthylacetat lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.
				0.87	^H2CH2	t, J=7Hz,
				-CH2C	m, --C ( QU V J" i	CH-), 1.10 - 1.75
				(4h, 2.48	bs, C	D^ Sj V-CH )';3·52
			I	(2H,	5, -CH	2-H), 3-64 (2H, t,
	•	i	J=7Hi	(IH,	2CH2CH2CH3),
			5.00	(IH,	d, J=5Hz, Cg-H),
		5.17	(2H,	d, J=5Hz, C7-H),
		5.44	(2H,	s, -OCH2O-),
	5.64	(3H,	s, "] ),
	7.83		bs, -NHt)
XXXX
2 2 3 3
ι

233599 7

-218-

	Λ """" CO	CO	X	CO	CQ .α.	CO	X "Ln" Il 1-5	CM	I	CM	CO
	,— »	X	OO	CO	CM	X		Ό	X	X
	CO	O		X		Γ **ι			Λ Ο	O
	X	I	O CVI	O					* ri^ Il CO N 1-3	X! O .Λ
	O	X O A"		O
	^^			O					λ CQ
	O				.		X		Ό .α	N
	I	N	CM	O	CO		H			X
		X	X	X			^*'			VO
	CQ	VO					CO		X X	Il
		Il	I		CO		ON		•ιΗ CM	Hj
cß	η	Hj		I	X	•
	X		CQ*			•=r		H O	ψ*
U	CTN							γΗ CO
O	·—'				O	*·		• ·	·\
	in		X		I	X		ιη ιη	X
	in	X	CM		λ	I			ιΗ
<*	.	CO		: s			1
CN		·—'	O 2			X X	O
		VO	CM	»\	! i	rH
W		VO	•	W	VO C—
_-j		.	CM		O O	C- W
^j			O O
CQ <			-1C- LPi t—t—
			.Η Η
			I
			O

23 35 9 9 Tabelle 24 (Fortsetzung)

- 218A -

Verbindune

Fp-(⁰C)

IR (KBr)

-1 -, cm ι w

C=O.

-CHOCC(CH₃)

CH₀O

CH,

- 138 (Zers.)

1810, 1780, 1740

-CHOCC(CH-), i !i 3 3 1790

\

1720

-CHOC —\ O

ii

CH_n

1775, 1735

-CHOCO ( H

1780, 1752

-CHOCO

O CH₃

1782, 1770

-+++ Oxalat

TABELLE 25

Cl

CGOR

Verbindung	Schmelz punkt (0G)"	IR(KBr) cm : vc=o	dg-DMS0*l NMR(CDC13»2 ) Ppm	Bemerkungen
R1	\ 152-155 (Zers,) ;	1803, 1750	1.13 (9H, s, -C(CH3)3), 3-39 (2H, bs, C2-H), 4.90 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5.10 (2H, bs, S—r X ), 5.72 (IH, d, -^CH2- J=5Hz, C7-H)> 6.28 (3H, bs, Φ Ν H-N-), 7.89 (IH, s, >—H) »1 '	Oxalsäure wird zur Äthylace tatlösung ge geben >. unter Bildung von Oxalat.
*3 -CH2OCC(CH^) 0

CjD CO

	146-148	1778, 1720	TABELLE 25 (Forts.)	J=7Hz,	-CH2CH	(2H, IH, . d,	Säulenchro matographie (Wako Silicagel); .. C-200; Ent- 2η^ wicklerlösungs mittel, Benzol: y Äthylacetat = 3:1).
			1.27 (3H, t,	J=6Hz, C2-H) 2CH3), H), 4.	, 4.17 4.7O ( 86 (IH,	2H, .
			1.57 (3H, d, 3.22 (2H, bs, q, J=7Hz, -CH d, J=5Hz, C6-	4.9I,	5.51 (	85
i -I (			J=5Hz, C7-H),	3I ^^CH	), 6.	7.73
t ^HOCOCH2CH 0			ABq, J-15HZ,		, ^CH-CH3),
			(IH, q, J=6Hz	H)
			(iH, s, y-
*4

N) txj

3

*5

67-70

1780,

1

1 ABEL· i:F

, J=6Hz

> t

(Forts.)

-CH2CH3),

H-CH3),

ABq,

Säulenchro

>

1760

1

•32 (3H

\ H)

, d

, J=7Hz,

>C

20 (2H,

matographie

1

.59 (3H

»2 *

> s

, J=OHz1

3.

95 (IH,

(Wako Silicagel

*

.86 (2H

, -NH2),

J=7Hz,

.75 (IH, s

1 C-200; Ent

-CHOCOCH0CH^

S

,4

q,

wickler lösungs

, Cp-H)

.20 (2H,

J=5Hz,

mittel, Benzol:

—

> -4

Kthylacetat -

II

/~i TT /™l JT \

.72 (IH,

J=5Hz,

3:1)

0

C

.87

6-H), 4

(IH, d,

2H1

U

.99

7"H)a η

, 5.52 (

6.

J

, 7

J=15Hz,

q

,CH^H3)

N

128-135

TABELLE 25 (Forts.)

1773, 1720

0.90 ,(3H, t, J-7Hz, -(CH₂J₃CIl₃), 1.15.- 1.71 (¹IH, m, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 3.3O - 3.65

11 vti Γ"¹ Vf C¹M ί^Η /~* 11 /"¹H

» ' 2 ' |_2 2 2 3 ¹L 95 -- 5.¹IO (6η[ m, -0CH₀O-S

^XCH,

C₆-H, C₇-Il,

8.01 (IH, S, y-H), 8.oil (3H,

Oxalsäure wird zur Äthylacetatlösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

23 35 9 9 7

Tabelle 25 (Fortsetzung)

- 222A -

*3 I	132 -136	•	1782, 1740	1.17	3	6	(SH,	s, -C(CE-)-),	(IH, m,
				1.50			(3H-;	3 3 d, J=6Hz,	04 (IH, s,	Oxal säure
				-CH- ν	C2-H)	6.70-				wird
				Γ		-CH-)	)- 3	.49 (2H, bs,		zur Äthyl
-CH-O-C-C(CH3)3				m, Z	CH3				acetat
Il				N ~				lösung
CH., O				*1	, 4 :	97-5.19 (4H,	unter
						Sv \	Bil
				-H,	C7- H, J^ _),	dung
					von
			——— /	Oxalat
		7.08	gege ben
		, 8.

Bemerkungen: *1 Optisches Isomeres *3 Oxalat

*4 obere Komponente *5 untere Komponente

233599 7

-223-

Beispiel 35

Zu einer Lösungsmittelmischung von 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 2,2 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gibt man 3,7 g Phosphoroxychlorid bei 0-5 C. Die erhaltene Mischung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf -15 bis -10 C abgekühlt und 2,4 g 2-(-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure werden hinzugegeben und die .erhaltene Mischung wird bei· dieser Temperatur während 20 Minuten umgesetzt. Sodann wird eine Lösung von 4,47 g des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-L2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl -QA -cephem-4-carboxylat und von 1,01 g Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid in die erhaltene Reaktionsmischung bei -10 C eingetropft. Nach dem Eintropfen wird die Mischung während 30 Minuten bei -10°C und während 30 Minuten bei 0°C und dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben. Dann wird der 'pH mit Natriuinhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,1 g (86% Ausbeute) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidol-S-2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazclyl )methyl-J\. -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127-128°C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: v_p_₀ 1780, 17^3, 1675

'C=O

23 35 9 9 7

Beispiel 36

Die Umsetzung der Beispiele 22, 29, 33, 35 oder 42 wird mit verschiedenen Ausgangsmaterialien'durchgeführt, wobei man die in den Tabellen 26, 27 bzw. 28 angegebenen Verbindungen erhält.

TABELLE 26

CCOMH

ιι·

OCH,

CH₂R

C00CH_?0C0C(CH-)

Verbindung	*	Schmelz punkt "(0O	IR(KBr) cm :	1	•!7	NMR('d.6-DMSO) ppm	«(3	00	s, N	M	.19
R2			j	3	.55 IH,	(9H, s, -C(CH3J3), 2.	C3H, - 6.	(IH	-OCH (5H,	IN 3), 5 m,	)>
	(Zers.)	1790, 1750, 1675	S	\	(2H, bs, C2-H), 3-96 d, J=5Hz, C6-H), 5.39	6.96		, s,
			9		, C7-H, -OCH2O-),	>
					(IH, d, J=8Hz, -CONH-

CjO CjO

N> tv)

233599

-226-

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CQ

33

CM

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I	(D
on	co
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X O O O

• 'Λ .-·

I3O-I32

I78O, 17^5,

TABELLE

21

26:

_2

(Forts.)

, -C(CH

3

)3),

3.

50

(2H,

(

bs,

C2

-H),

N

\ TT \ /r ' *

(Zers.) '

I665

1.

90

(9H,

, 6.

S

, -OCH3

)

, ^.

88

- 5

• 30

3H,

m,

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3.

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(3H,

S

6-H), 5

•

6I1-

6.

04

(3H,

m,

-COOCH2-,

-•Ό

>

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(

-CONH-)

-H)

(IH,

(IH, s

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, 7

.83

IH,

C

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S

H.

Nv

37

' N^"~

, 9.

46

(IH

J=8Hz,

8.

S

Bemerkung: * Hydrochlorid

233599 7

-229-

O=. 2— O

σ

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*

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Tabelle 27 (Fortsetzung) -CH-O-C-C(CH₃)₃

- 237A -

153-157 (Zers.)

1785, 1745, 1680

CH₃ O 125 (Zers.)

1780, 1740, 1675

-CH-O-C-C(CH₃)

CH.

150-160 (Zers.)

1793, 1742, 1675

-CH-O-C-O

CH₃ 0

137-140

1782, 1750, 1670

-CH-O-C-O

CH₃ O

1780, 1770, 1680

123-129 (Zers.)

1780, 1740, 1665

O COOH 168 (Zers.)

1780, 17T0, 1675

-CH₂OCOC(CH₃) 127-128 (Zers.)

1780, 1743, 1675

Bemerkung * Hydrochloric}

** Trifluon essigsäuresalz

- 13 -

f

TABELLE 28

-CONH

OCHr

N N

CH,

(Syn—Isomeres)

COOR

Cl

η1	Schmelz punkt (°C)	IR(KBr) ciri~ : VC=0	NMR(dg-DMSO) ppm
-CH2O(CH2)-. CH-.	125-130	I78O, 1722, I67O	Ο.87 (3H, t, J=7Hz, -.(CHp)-CHo), 1.15 - 1.58 (*Th, m, -CH2CH2CH2CH3), 3.^5 (2H, bs, C2-H) 3.48 (2H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3).,'3*83 (3H, s, -OCH3), 5.10 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5.25 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 5.3Ο (2H, s, -COOCH2O-), 5.41 (2H, bs, J ), 6.71 (IH, s, 1 ), "^CH0- S NH — N 7.18 (2H, bs, -NH9), 8.01 (IH, s, >~H) , 9.57 N . ~ (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

TABELLE 28 (Forts.)

CH,

*1

133-135

I778, 1755, I67O I.23 (3H, t>, J=7Hz, -CH₂CH₃), 1.52 (3H, d, J=5Hz, ^CH-CH₃), 3-^9 (2H, bs, C₂-H), 3.84 (3H, s, -OCH₃), 4.19 (2H, q, J=7Hz, -CH₂CH₃), 4.95 - 5.52

(3H, m, C.-H, J '), 5.81 (IH, dd, J=5Hz,

J=8Hz, C₇-H), 6.7I (IH, s, J\ ), 6.76 (IH, q,

J=5Hz, ^CH-CH₃), 7.I6 (IH, bs, -NH₃), 8.04 (IH,

, 9.6Ο (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

NJ L/4

Bemerkung: κ

Optisches Isomeres

Die obere Komponente der Tabelle 24 wird als Ausgangsverbindung verwendet.

233599 7 Tabelle 28 (Fortsetzung)

- 239A -

	134 -136 (Zers.)	1790, 1755, 1680	1.17 (9H	, ε,	-C(CH3)	3),	^-CH2-'	> , 5	, ε,	.87 (IH,	ε.
			3.49 (2H	, bε	, C2-H),		-H), 6.91 (IH,	J=SHz, J=BHz		, C7-H),	J=9Hz,
**			3.93 (3H	/ ε,	-OCH3),	ε	00 (IH,	6.85 (IH	, ItI,	1X'' S H
-CH0OCOC(CH3)3			4.95 - 5 Cg-H), 5	.40 (3H, m, .60-6.02 (3H	(IH, d,		-CH- )	3),
			-COOCH2-	' C7		7.24 (IH	N CH3 >-H), 9.78 N , -CONH-)	-CH-),
					-C(CK3)	(IH, ε, d, J=8Hz	CH3
			N >-H) , 8 K	.83	J=6Hz,
			-CONH-)			dd,
	145 -147	1780, 1742, 1670	1.17 (9H	/ S.,	3.54 (2H, bs, C2-H), •3.92 (3H, ε, -OCH3) , 4.98-5.50 (3H, χα, Cg
			1.52 (3H	, a,	•^ CH0-	6.97-
-CH-OC-C(CH-) , I Il 3 3 CH3 0			8.24
			(IH,

Bemerk, ** Hydrochlorid

233599 7

-240-

Beispiel 37

Das Beispiel 33-(1) wird wiederholt, wobei wobei die Verbindung gemäß Tabelle 29 hergestellt wird.

( ν \

TABELLE 29

C-CONH N

N v^^-CH₂R (Syn-Isomeres) COOCH₂OCOc(CH₃K

-R2	Schmelz punkt . (°c)	IR(KBr) cm : vc=o	NMR(CDCl3) ppm · = .— -
NN Cl	65-81 (fcers.)-	1785, 1750, 1675 i	1.20 (9H, s, -C(CH3J3), 3.25 (2H, bs, C3-H), 3.98 (3H, s, -OCH3), 5.00, 5.45 (2H, ABq, J=15Hz, J ), 5.03 (IH, d, J=5Hz, Cfi.-H), 5.84 (2H, CH2- D s, -OCH2O-), 5.91 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), NT N\ 7.68 (IH, d, J=2Hz, A ), 7.75 (IH* s, >~H), S NH N 7.93 (IH, d, J=8Hz, -CONH-), 8.77 (IH, d, J=2Hz,. ,N H-< ) S

23 35 9 9 7

-242-

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-243-

Beispiel 38

Eine Lösung von 2,5 g Mesitylensulfonsäuredihydrat in 20 ml Äthylacetat wird zu einer Lösung von 5,93 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-]I 2- (5-methyl-1 ,2,3 , 4-tetrazolyl)methyl "2 -Zi -cephem-4-carboxylat in 50 ml Äthylacetat gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,39 g (93,2% Ausbeute). Mesitylensulfonsäuresalz von pivaloyloxymethyl-7-£2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamidoÜJ-3-12- (5-methyl-1,2,3, 4-tetrazolyl)methyU- A -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-22O°C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1782, 1745, 1680 NMR(dg-DMSO) ppm _: .

1.15 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.14 (3H₅' S₅ CH^Q)- ) »

N 2.43 (3H, s, >-CHo), 2.53 (6H₅ s₅ _/_o

WJ

3.52 (2H₅' bs, C₂-H), 3-93 (3H₅ s₅ -OCH₃)/ 5.20 (IH₅ d, J=5Hz_} Cg-H)₅ 5-56 (2H, bs,

J. ), 5-78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

^CH

^CH2~

5.85 (2H₅ S₅ -COOCH₂O-), 6.5O (3H₅ bs₅ H₃N-)

H 6.75 (2H₅ S₅ )öV_S0 __} 6 _93(1H s ^NT ·

9.81 (IH₅ d₅ J=8Hz, -CONH-).

233599 7

-244-

Beispiel 39

unter Einsatz von Pivaloyloxymethyl-V-amino-S- t 2- (5-methyl-1 ,2,3 ,4-tetrazolyl)methyl^]- Δ -cephem-4-carboxylat wird die Umsetzung gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 12-(1.) und des Beispiels 28-(1) und (2) durchgeführt, wobei man Pivaloyloxymethyl-7-j_2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamidoj -3-[.2- (5-methyl-

( 1, 2, 3 ,4-tetrazolyl) methyl']- Δ -cephem-4-carboxylat erhält.

C. Diese Verbindung wird in Äthylacetat mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt, wobei man das Hydrochlorid des Pivaloyloxymethyl—7-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn) -hydroxyiminoacetamido^-S-^- (5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 142-145 C (Zersetzung) erhält.

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1785, 1750, 1675 . NMR(dg-DMSO) ppm _:

1.20 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.49 (3H, s.,

Nn

V-CH₃), 3.55 (2H₃ bs, C₂-H)₉. 5.·26 (IH, d, J=5Hz, C ,--H), 5.63 (2H₅ bs, Ί ),

5.78 - 5.95 (3H, m, C₇-H, -COOCH₂O-), 6.84 (IH, s, Jl ), 9.76 (IH, d, J=7Hz,

FH-).

233599 7

-245-

Arzneimittel 1

Es wird die Arzneimittelzusammensetzung gemäß nachstehender Tabelle gewählt. Der Hauptbestandteil wird zunächst mit der Laktose vermischt und verrieben. Zu dieser Mischung gibt man sodann eine wäßrige Lösung von Hydroxypropy!cellulose. Das erhaltene Gemisch wird geknetet und getrocknet und pulverisiert. Das erhaltene Pulver wird mit Magnesiumstearat, welches zuvor mit Stärke"verrieben wurde, vermischt. Dann wird das erhaltene Gemisch tablettiert.

Zusammensetzung

Hydrochlorid des Pivaloyloxy-

methyl-7-jf2- (2-aminothiazol-4-yl)-

2- (syn) -methoxyiminoacetamidoJ-S.-

£2-(5-methy1-1,2,3,4-tetrazolyl)-

methylol-Δ -cephem-4-carboxylat .... 130 mg

Laktose . 20 mg

Stärke 44 mg

Hydroxy-.propy!cellulose . 5,4 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

200 mg/Tabl,

Unter Einsatz anderer Verbindungen anstelle des obigen Wirkstoffs können in ähnlicher Weise Tabletten hergestellt werden. e

23 35 9 9 7

-246-

Arzneimittel 2

, Gemäß nachstehender Zusammensetzung werden das Magnesiumstearat und ein Teil der Stärke vermischt und verrieben und das erhaltene Produkt wird mit der restlichen Stärke vermischt sowie mit Hydroxypropylcellulose und dem Wirkstoff. Die erhaltene Mischung wird sodann gemäß herkömmlicher Kapselherstellungsverfahren in Kapseln gefüllt:

Zusammensetzung

Hydrochlorid des Pivaliyloxy-

methyl 7-£"2- (2-aminothiazol-4-yl)-

2-(syn)-methoxyiminoacetamidol-3-

C2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-

methylJ-4 -cephem-4-carboxylat .... 136 mg

Stärke 54 mg

Hydroxypropy!cellulose 6 mg

Magnesiumstearat . 4 mg

200 mg/Kaps.

/' Unter Verwendung anderer Verbindungen anstelle des obigen Wirkstoffs können in ähnlicher Weise Kapseln hergestellt werden.

Arzneimittel. 3

Gemäß nachfolgender Zusammensetzung wird der Wirkstoff zuvor mit Laktose vermischt und verrieben. Zur erhaltenen Mischung gibt man eine wäßrige Lösung

233599 7

-247-

yon Hydroxypropylcellulose. Die erhaltene Mischung wird geknetet und getrocknet und pulverisiert. Das Pulver wird mit Magnesiumstearat vermischt, welches zuvor mit Stärke verrieben wurde. Dann wird die erhaltene Mischung tablettiert.

Zusammensetzung

Mesitylensulfonsäuresalz des Pivaloyloxymethyl-7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoj 3-£2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] - Δ -cephem-4-carboxylat ..... 130 mg

Laktose . 20 mg

Stärke ..'. 44 mg

Hydroxypropylcellulose 5,4 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

200 mg/Tabl.

Bei Verwendung anderer Wirkstoffe anstelle des oben erwähnten Wirkstoffs können Tabletten in ähnlicher Weise erhalten werden.

. Arzneimittel 4

Gemäß nachfolgender Zusammensetzung wird eine Teilmenge der Stärke mit dem Magnesiumstearat vermischt und verrieben und das erhaltene Gemisch wird mit der

23 35 9 9 7

-248-

restlichen Stärkemenge vermischt sowie mit der Hydroxypropy!cellulose und dem Wirkstoff. Die erhaltene Mischung wird nach herkömmlichen Verfahren zu Kapseln verarbeitet.

Zusammensetzung

Mesitylensulfonsäuresalz des PivaloyloxymethyI-7-^2-(2-aminothiazol-

V 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoj-

3-C2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methylJ-A -cephem-4-carboxylat .... 136 mg

Stärke 54 mg

Hydroxypropylcellulose ............. 6 mg

Magnesiumstearat 4 mg

200 mg/Kaps,

Bei Einsatz anderer Verbindungen anstelle des obigen Wirkstoffs kann man in ähnlichen Weise Kapseln herstellen.

Arzneimittel 5

Eine Mischung von Natriumhydrogencarbonat mit 1-L2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetami- doj-3-C2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl!-A ³-cephem 4-carbonsäure wird in herkömmlicher Weise behandelt zur Herstellung eines gefriergetrockneten, sterilisierten Natriumsalzes. 1 g (Potenz) des Natriumsalzes wird in 20 ml physiologischer Salzlösung aufgelöst, wobei eine Injektionslösung erhalten wird.

233599 7 Arzneimittel 6

-249-

1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produkts gemäß Arzneimittel 5 wird in 4 ml einer 0,5%igen (Gew.-/Vol.) wäßrigen Lösung von Lidocainhydrochlorid aufgelöst, wobei eine verdünnte Injektionslösung erhalten wird.

Arzneimittel 7 -~- - _.......

1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produkts gemäß Arzneimittel 5 wird in 20 ml einer 5%igen Lösung von Glukose aufgelöst, wobei wiederum eine Injektionsflüssigkeit erhalten wird.

Auch die anderen Verbindungen (freie Carbonsäuren) der Erfindung gemäß Formel I können zu den entsprechenden gefriergetrockneten Produkten (Natriumsalze) oder Injektionsflüssigkeiten gemäß den Arbeitsweisen für die Arzneimittel 5-7 verarbeitet werden.

233599 7

Beispiel 40

- 250 -

(1) In 5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 2,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiiiiinoessigsäure aufgelöst und 1,7 g Phosphoroxychlorid 'Werden bei einer Temperatur von -10 bis -5⁰C zu der resultierenden Lösung getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -5 bis O⁰C während 1 h umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat in 35 ml Äthylacetat suspendiert und die resultierende Suspension bei -3O⁰C mit 1,01 g Triethylamin versetzt. Dem resultierenden Gemisch wird das obige Reaktionsgemisch tropfenweise bei einer Temperatur von -30 bis -2O⁰C zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung werden 12 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt. Anschließend werden 12 ml Wasser zugesetzt und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem-Magnesiumsulfat getrocknet. Daraufhin wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diäthyläther zugesetzt, und die Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,65 g (Ausbeute 91%) Pivaloyloxy-methyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido 3-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-methylj-A^-cephem^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135°C.

IR (KBr) cm"¹: ^_C=Q 1785, 1752, 1680

λ ί uni! -ιηηη.,η/, on /. c\

35 9 9 7 ~²⁵¹~

IMR (dg-DMSO) ppm:

1.20 (9H, S, -C(CH₃J₃), 2.51 (3H, S,

N VCH^), 3.61 (2H, bs, C₂-H), 3.97 (3H, ε,

-OCH₃), 5.38 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.77

(2H, bs, ] ), 6.05 (2H, ε, -OCH₀O-),

6.11 (IH, dd, J=5Hz, J=8Rz, C₇-H), 7.60 (IH

N-T₇-s, 1 ), 8.73 (IH, ε, HC-), 10.00 (IH,

SH Il

~ O .

d, J=8Hz, -CONH-), 12.63 (1H, bs, CONH). ·

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten: '

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-foraamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-tri- azolyl)-methyll-A^-cephem-^carboxylat (umkristallisiert

aus Methanol);

Schmelzpunkt: 151 bis 154⁰C

IR (KBr) cm"¹: v_c==0 1785, 1745, 1680

NMR (dg-DMSO) ppm '.. __ ' j

1.17 (9H, ε, -C(CH₃)₃), 1.53 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 3.50 (2H, bs, C₃-H), 3.90 (3H, s, -OCH₃),

CH

-> c

4.93-5.46 (3H, m, C,-H, | ), 5.92 (IH,

⁶ ^

dd, J=SHz, J=SEz, C₇-H), 6.83 - 7.08 (IH, m,

-CH- ^N\

!-), 7.40 (IH, ε, Νητ- ), 8.04 (IH₇ s, >H) , CH₃ U _N

"SH

8.50 (IH, s, HC-), 9.75 (IH, d, J=8Hz, -CONH-),

Il

O

12.64 (IH, bs, -CONH-).

233599 7 ~²⁵²~

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4 tetrazolyl)-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol); Schmelzpunkt: 203 bis 205°C (Zers.)

IR (KBr) cm"¹: ν_ς=0 1790, 1750, 1725, 1680 NMR (dg-DMSO) ppm

1.18 (9H,-s, -C(CH₃) 3) , 1.53 (3H , d, J=6Hz ,

-CH-), 2.50 (3H, s, N ), 3.71 (2H, bs, | ! V-CH j

CH3 N j

C₂-H), 4.00 (3H, ε, -OCH₃), 5.35 (IH, d, J=6Hz, C₆-H), 5.68 (2H, bs, ^S^| ), 6.02

4. (IH, dd, J=6Hz, J=9Hz, C₇-H), 7.08~(lH, m,

-CK-), 7.58 (IH, s, N-TT-), 8.70 (IH, S, HC-),

CH₃ S^ H O

9.99 (IH, d, J=9Hz, -CONH-), 12.70 (IH, bs, -CONH-).

(2) In 66 ml Methanol werden 6,55 g des 1-Pivaloyloxyathyl-7-[Z-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido J-3~[(3-chlor-1,2,4-triazoIyI)-methyl]-kP-cephem-4-carboxylats suspendiert und 4,2 ml 12N Chlorwasserstoff säure werden unter Eiskühlung zugesetzt. Anschließend wird das resultierende Gemisch 2 h bei einer Temperatur von 5 bis 1O⁰C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 660 ml Wasser gegossen. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt und die auf diese Weise abgeschiedenen

233599 7

- 253 -

Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,73 g (Ausbeute 91,4%) 1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2~aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl-A-^:!-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147°C.

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3~[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl ]-A-ⁱ⁾-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 127 bis 128⁰C (Zers.).

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -methyl ]-Δ-⁵-cephem-4-carboxy lat; Schmelzpunkt: 127 bis 130⁰C (Zers.)·

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denen der in Beispiel 36 erhaltenen Produkte .

Beispiel 41 . .

(1) In 6 il Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 1,72 g 2-Aminothiazol-4-yl-glyoxylsäure suspendiert und 3,3 g Phosphoroxychlorid werden bei -2O⁰C tropfenweise zu der resultierenden Suspension gegeben. Danach wird das resultierende Gemisch 3 h bei -5⁰C umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-i,2,3,4-tetrazoIyI)-methyl]-Δ^-cephem-4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 1,01 g Triäthylamin werden bei -30⁰C der resultierenden Suspension zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei einer Temperatur von -30 bis -20⁰C in das obige Reaktionsgemisch eingetropft' und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umge-

233599 7

- 254 -

setzt und anschließend 30 min bei einer Temperatur von -10 bis O⁰C. Nach der Umsetzung wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und dem Rückstand werden 60 ml Wasser und 60 ml Äthylacetat zugesetzt. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt und die unlöslichen Stoffe werden entfernt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Benzol:Äthylacetat = 2:1). Man erhält 3,5 g (Ausbeute 62,1%) Pivaloyloxymethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1785, 1745, 1685, 1660

NMR (d_c-DMSO) ppm

⁶ Ν_χ

1.21 (9H, s, -C(CH,),), 2.54 (3H, ε, /-OK),

^ύ . .N-

3.65 (2H, bs, C₂-H), 5.40 (IH, d, J=5Hz,

C,-B) , 5.81 (2H, bs, ^CH₀-) , 5.88 - 6.25 (3H, m, C₇-H, -OCH₇O-), 7.59 (2H, bs, -NH₂),

8.07 (IH, s, T), 10.10 (IH, d, J=9Hz, -CONH-). S ^XH

Auf die gleiche .Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamicLo]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A-^-cephem^-carboxylat; Schmelzpunkt: 106 bis 109⁰C (Zers.)

23 35 9 9 7

- 255 -

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1780, 1740, 1680, 1660

NMR (dg-DMSO) ppm

1.18 (9H, E, -C(CH₃)₃),1.56 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 2.51 (3H, ε, ^N V«, .) , 3.61 (2Η, bs,

·^Π3

₂-H), 5.38 (IH, d, J=SHz, Cg-H), 5.74 (2H, bs, ^)-CH₂-), 5.80 - 6.15 (IH, m, C₇-H)₁ 6.90 - 7.25 (IH, m, -CH-), 7.54 (2H, bs,

CH

^Nir

-NH₇), 8.03 (IH, s, JJ ), 10.07 (IH, d,

S H

J= 9HZ, -CONH-)'.

1-Pivaloyloxyäthyl-7-t (2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[(3-chlor -1,2 ,4-triazolyl>-methyl] Δ^s-cephem-4-carboxylat

Schmelzpunkt: lll*bis 114°C (Zers.) IR (KBr) cm"¹: v_Q_₀ 17.80, 1740, 1680, 1660 NMR (dg-DMSO) ppm

1.19 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1.56 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 3.5.7 (2H, bs, C₂-H) , 5.17 - 5.52 (3H,

CH

-i -CH-

m, C,-H, Jh-CH.-), 6.85 - 7.28 (IH, m, | ),

^b . r — CH,

7.55 (2H, bs, -NH₂), 8.03 (IH, s, ^K ^] ' ⁸·²⁴

(IH, s, X₁₁), 9.85 (IH, d, J=9Hz, -CONH-). N

233599 7

- 256 -

(2) In 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 5,64 g Pivaloyloxymethyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxyamido]-3-[2-(5-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat aufgelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid werden unter Eiskühlung zugesetzt. Anschließend wird das resultierende Gemisch 12 h bei einer Temperatur von 15 bis 20⁰C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat gegeben und der pH wird mit Natrium- r hydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diäthyläther zugesetzt. Die sich dabei bildenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 84,790 Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128⁰C (Zers.).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

C 1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl>-

Z-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3»4— tetrazolyl) -methyl ]-Δ-⁵-cephem-4-carboxy lat; Schmelzpunkt: 127 bis 130⁰C (Zers.).

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 145 bis 147°C.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denen der in Beispiel 36 erhaltenen Produkte.

23 35 9 9 7

Beispiel 42

(1) In 6,6 ml.N,N-Dimethylacetamid werden 2,2 g 2-Formamidothiazol-4-yl-glyoxylsäure -suspendiert und 1,8 g Phosphoroxychlorid werden bei -20⁰C in die resultierende Suspension eingetropft. Anschließend wird das resultierende Gemisch 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-T-amino-S-[2-(5-methyl-1,2,3» 4-tetrazolyl)-methyl]-Ä-⁵-cephem-4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 1,01 g Triäthylamin werden der resultierenden Suspension bei -30⁰C zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird tropfenweise dem obigen Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -30 bis -20⁰C zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 70 ml Wasser und 70 ml Äthylacetat versetzt. Anschließend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 3,5 eingestellt und die unlöslichen Stoffe werden entfernt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diäthyläther zugesetzt und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,74 g (Ausbeute 80,1%) Pivaloyloxymethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yi)-glyoxyamido]-3-[2-(5-methyl-1 ^,S^-^traz^y^- methylj-A^-cephem^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt

von 129 bis 132⁰C (Zers.).

233599 7

- 258 -

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1785, 1755, 1695, 1670 NMR (dg-DMSO) ppm values:

1.16 (9H, s, -C(CH-),), 2.47 (3H, s,

³³ N

3.57 (2H, bs, C.-H), 5.29 (IH, d, J=5Hz, C,-H),

Z D

5.65 (2H, bs, Λ—CH₉-), 5.75 - 6.10 (3H, m,

C₇-H, -OCH₇O-), 8.44 (IH, s, IJ ), 8.59 (IH, ¹ S ^XH

s, HC-), 9.95 (IH, d, J=9Hz, -CONH-), 12.87 (IH,

Ii

bs, -CONH-).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-

glyoxylsnüdo ]-3-[2-(5-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-

A^-cephem-4-carboxylat;

Schmelzpunkt: 136 bis 139⁰C (Zers.) IR (KBr) cflf¹:>P._{r n} 1785, 1740, 169O, 1665

NMR {ä_c -DMSO) ppm

1.19 (9H, E, -C(CH₃)₃), 1.56 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 2.53 (3H, s, ^N\__rH ), 3.67 (2H, bs,

C₂-H), 5.42 (IH, d, J=SHz, Cg-H), 5.75 (2H, bs/ ^-CH₂-), 6.06 (IH, dd, J=SHz, J=9Hz,

C₇-H), 6.95 - 7.35 (IH, m, -CH-), 8.68 (IH,

CH₃ ), 8.83 (IH, s, HC-), ^10.03 (IH, d,

.11

0 J=9Hz, -CONH-), 12.82 (IH, bs, -NHCO-).

233599 7 '^'

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[(3-chlar-1,2,4-triazol; .-4-yl)-methyl]-

A^-cephem~4-carboxylat;

Schmelzpunkt: 141 bis 143°C (Zers.) IR (KBr) cm"¹:. V^₀ 1785, 1745, 1690, 1665 NMR (dg-DMSO) ppm

.1.20 (9H, s, -C(CH₃) ₃), 1.56 -(3H, d, J=6Hz, -CH-), 3.61 (2H, bs, C--H), 5.17 - 5.50 (3H,

I i

CH₃ ·. ;

m,~C₆-H, ^-CH₂-), 5.83 - 6.18 (IH, m, \ C₇-H), 6.93 - 7.30 (IH, m, -CH-), 8.26 (IH, s,

Nv ^N^~ ^CH"}

VH), 8.-64 (IH, s, J\ ) . 8781 (IH, S, HC-),

N ~" S H j!

~ O

10.18 (IH, d, J=9Hz, -CONH-), 12.97 (IH, bs, -NHCO-).

(2) In 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 5,92 g Pivaloyloxymethyl-7-[(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxy1-amido]-3-[2-(5-methyl-i,2,3»4-tetrazolyl)-methyl]-A-⁵-cephem-4-carboxylat aufgelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid werden der resultierenden Lösung unter .Eiskühlung zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch bei einer Temperatur von 15 bis 20⁰C während 3 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 250 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat gegeben und die. organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Di-

23 35 9 9 7

- 260 -

äthyläther zugesetzt und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,27 g (Ausbeute 84,9%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A'⁵-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135⁰C.

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1785, 1752, 1680

NMR (d,-DMSO) ppm

⁶ . N_x

1.20 (9H, s, -C(CH₃) ₃), 2.51 (3H, s, ^r

N 3.61 (2H, bs, C₂-H), 3.97 (3H, S, -OCH₃),

5.38 (IH, d, J=SHz, C,-H), 5.77 (2H, bs,

1 ), 6.05 (2H, s, -OCH₀O-), 6.11 (IH,

dd, J=SHz, J=8Hz, C₇-H), 7.60 (IH, s, /\ ),

S H 8.73 (IH, ε, HC-), 10.00 (IH, d, J=8Hz,

Il

O -CONH-), 12.63 (IH, bs, CONH). '

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl J-A^-cephem^-carboxy la t (umkristallisiert aus Methanol);

Schmelzpunkt: 151 bis 154⁰C IR (KBr) cm"¹: v?_c=0 1785, 1745, 1680

•i 7 itnimnnn,. nrnn r. r\

233599 7

NMR -(d,-DMSO) ppm

- 261 -

1.17 (9H₇ S, -C(CH₃)₃), 1.53 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 3.50 (2H, bs, C₂-H), 3.90 (3H, s,

-OCH,), 4.93 - 5.46 (3H, m, C,-H, ""] ),

_£ 5.92 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 6.83 -

7.08 (IH, m, -CH-), 7.40 (IH, s, Ν-τρ ), N. ^ό

8.04 (IH, s, >-H) , 8.50 (IH, S, HC-),

N Il

Ö 9.75 (IH, d, J=8Hz, -CONH-), 12.64 (IH, bs,

-CONH-).

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-formamidothia2ol-4-yl)-2-(syn)-methoxyamido. ]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazo-IyI)-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat (iimkristallisiert aus Methanol);

Schmelzpunkt: 203 bis 205⁰C (Zers.) IR (KBr) cm"¹: v_c==Q 1790, 1750, 1725, 1680 NMR (d^-DMSÖ) ppm

1.18 (9H, s,.-C(CH₃J₃), 1.53 (3H, d, J=6Hz, -CH-), 2.50 (3H, s, N ), 3.71 (2H, .bs,

1 · VcH₃

CH₃ N

C₂-H), 4.00 (3H, ε, -OCH₃), 5.35 (IH, d, J=6Hz, C_c-H) , 5.68 (2H, bs, ^S^ ),

: 23 359 9 7 "²⁶²"

6.02 (IH, dd, J=6Hz, J=9Hz, C₇-H), 7.08 (IH, m, -CH-), 7.5 8 (IH, s, N-JT-), 8.70 (IH, s,

π Λ

CH₃ S H

HC-), .9.99 (IH, d, J=9Hz, -CONH-), 12.70 (IH,

O ·

bs, -CONH-).

(3) In 66 ml Methanol werden 6,55 g 1-Pivaloyloxy-(_v athyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-

imirioacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazoIyI)-methyl]- tP-cephem-4-carboxylat suspendiert und 4,2 ml 12N Chlorwasserstoff säure werden unter Eiskühlung zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch 2 h bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 660 ml Wasser gegossen. Daraufhin wird der pH mit Natriumhydrogenparbonat auf 5,0 eingestellt und die dabei ausfallenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,73 g (Ausbeute 91,4%) 1-Pivaloyloxyäthyl-7—[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-,-· methyl ]-A-⁵-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt ^ von 145 bis 147°C.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl]-A^-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt:127 bis 128⁰C (Zers.).

1-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl J-A^-cephem^-carboxylat;' Schmelzpunkt: 127 bis 130⁰C (Zers..).

233599 7

- 263 -

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen der in Beispiel 36 erhaltenen Produkte identisch.

Beispiel 43

(1) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 22, 29, 33, 35 oder 42 wird die folgende Verbindung erhalten:

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-äthoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3J4-tetrazolyl)-methVl]· ·^Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102⁰C (Zers.)· ""

IR (KBr) cm"¹: v>_c=0 1785, 1745, 1675, 1615.

(2) Unter Verwendung der oben unter (1) erhaltenen Verbindung wird die folgende Verbindung auf gleiche Weise wie in Beispiel 38 erhalten:

Mesitylensulfonsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-äthoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von mehr als 190⁰C, IR (KBr) cm~¹:\?_{r n} 1780, 1745, 1680.

Claims (15)

1. 233 599/

   Neue Patentansprüche

   1 . Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

   COOR¹

   wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-

   schutzaruppe steht*

   wobei R für eine substituierte oder unsubstituierte

   Aryl-, Acylamino-, aromatische heterozyklische, Tria- · zolyl- oder Tetrazolylgruppe steht, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-

   233599 7

   Bindung angeknüpft ist und wobei die Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe an die Exomethylenaruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist.
   wobei R für ein Wassers toffatom oder ein Halogenatom

   steht;

   4
   wobei R für ein Wassers toifatom oder eine Aminogruppe, welche gegebenenfalls geschützt oder substituiert sein kann, ateht;

   wobei A eine Gruppe der Formel -CHp- oder eine Gruppe der Formel -C-N

   bedeutet, wobei -R -für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht und wobei-"^^ anzeigt, daß die Verbindung ein syn-Isomeres oder ein anti-Isomeres oder ein Gemisch derselben ist und

   wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist, gekennzeichnet durch

   [K] die Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben

   COOR¹

   10
   wobei R eine Aminogruppe bedeutet oder eine Gruppe der

   Formel ...

   ^R ^>C = C-NH-

   in der R , Λ und R , welche gleich oder verschieden

   7 wnu

   zee

   233599 7 """

   sein können, für Wasserstoffatome oder für nicht an der Reaktion teilnehmende organische Reste stehen oder eine Gruppe der Formel _h

   R³

   14 15
   bei der R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder nicht an der Reaktion teilnehmende organische Reste stehen

   1 2
   und wobei R , R und B die oben angegebene Bedeutung

   mit einer Verbindung der Formel

   A-COOH

   2, 4
   wobei R~, R und A die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung oder

   pBj Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salz.es derselben

   R¹⁵CR-CO-A-CONK-+

   j N

   COOR¹

   Al MiNMQRO *0ÄR94 2

   23 35 9 9 7

   --ir -

   16 1 2

   wobei R ein Halogenatom bedeutet und wobei R , R , A und B die oben angegebene ,Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel

   Il

   4
   wobei R die oben angegebene Bedeutung hat oder

   [CJ Umsetzung der Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben -—---- .

   VS.

   h //^ 1 COCONH_n f >,

   R -<r ι 1

   ^X^k3 S

   COOR¹

   12 3 4
   wobei R , R , R , R und B die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der folgenden Formel oder mit einem Salz derselben

   H₂NOR⁵
   wobei R die oben angegebene Bedeutung hat oder

   /D/ Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

   -r^s

   S-^R³ 0'

   ' COOR

   . -τ »mi jpi η η .,. η ί.· C O

   23 35 9 9 7

   12 3 4
   wobei R , R , R , R und A die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines,niederen Alkohols mit einem niederen Alkoholat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls der folgenden Formel

   M¹CB¹) 1 m

   1 1

   wobei B eine niedere.Alkoxygruppe bedeutet, wobei M ein Alkalimetallion oder ein Erdalkalimetallion bedeutet

   1 ' ' ' '

   und wobei m für 1 oder 2 steht, gefolgt von einer Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einem Halogenierungsmittel, wobei man

   gegebenenfalls nach den Stufen /A/, /B/, /C/ oder /D/ die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt..

   2· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz

   derselben

   COOR¹

   wobei R ^ R² R^{10 und B die Bedeutun}9 gemäß Punkt 1 haben mii; einer Verbindung der folgenden Formel

   A-COOH

   λ 7

   _ ₂₆₉ _ 23 3 599 7

   wobei r3, R⁴ und A die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung umsetzt und dann, falls erwünscht, die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.

   3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel -CI^- ist.
2. 4. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel -C-

   _ _N

   OR⁵

   ist, wobei R und die BindungV·»^ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben.
3. 5. Verfahren nach einem der Punkte 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,.

   daß R^ eine substituierte oder unsubstituierte

   1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist.
4. 6. Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet,

   daß die Umsetzung bei -50 ⁰C bis +40 ⁰C durchgeführt wird.

   ,.7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel

   CH₂R²

   :ooR¹

   wobei R , R , R , A und B die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, herstellt durch Umsetzung einer Verbindung

   23 35 9 9 7

   der foloenden Formel oder eines Salzes derselben

   COOR¹

   wobei R , R , R -,A und B die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel

   H-NCR⁴

   wobei R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat, gewünschtenfalls gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe, einem Schutz der Carboxylgruppe oder einer Umwandlung des Produktes in ein Salz.
5. 8. Verfahren nach Punkt 7, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel -CH-- ist-.
6. 9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine"Gruppe der Formel -C-

   OR⁵

   ist, in der R und die Bindung '^Λνν die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben.
7. 10. Verfahren nach einem der Punkte 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist.

   Λ 7 umr ^n ο η ... ο #, η η ψ .-λ

   233599 7

   --ΈΤ

   Ι 1 . Verfahren nach einem der Punkte 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 0 bis 100⁰C durchführt.
8. 12. Verfahren nach Punkt i, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben

   -η CCONH-,

   A »

   -N^^CH^R .* ^0R COOR¹

   wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und die Bindung r^s*^ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, herstellt durch Umsetzung

   einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

   B COCONH

   " ν

   COOR¹

   12 3 4
   wobei R , R , R ,- R und B die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der folgenden Formel oder mit einem Salz derselben

   H₂NOR⁵

   wobei R die in Punkt . 1 angegebene Bedeutung hat, wo-

   - 272 -

   2 3 3 5 9 9 7

   rauf man, falls erwünscht, die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
9. 13. Verfahren nach Punkt 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist.
10. 14. Verfahren nach einem der Punkte 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet,

    daß man die Umsetzung bei 0 bis 100 ⁰C durchführt.
11. 15. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

    »1

    A-CONH-

    CHoR'

    COOR

    wobei R , R , R , R , A und B¹ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, herstellt durch Umsetzung der Verbindung der Formel

    A-CONH 3

    COOR

    CH₂R'

    - 273 - 2 3 3 5 9 9 7

    12 3 4
    wobei R , R , R , R und A die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben in Gegenwart eines niederen Alkohols mit einem niederen Alkoholat eines Alkalimetalle oder eines Erdalkalimetalls der Formel

    M¹(B¹)_m1

    wobei B , M und m die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, gefolgt von einer Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einem Halogenierungsmittel, worauf man, falls erwünscht, die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.~
12. 16. Verfahren nach Punkt 15, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel -CH-- ist.
13. 17. Verfahren nach Punkt 15, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel —C-

    OR⁵

    ist, wobei R und die Bindung r>^~^ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben.
14. 18. .Verfahren nach einem der Punkte 16 oder 17, dadurch

    gekennzeichnet,

    2
    daß R für eine

    1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe steht.

    2
    daß R für eine substituierte oder unsubstituierte
15. 19. Verfahren nach einem der Punkte 15 bis 18, dadurch

    gekennzeichnet,

    daß man die Umsetzung bei -120 bis -10 ⁰C durchführt.