CH652128A5 - Zwischenprodukte zur herstellung von neuen cephalosporinen und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) 5 oder Salze derselben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Cephalosporinen nötig sind, welche eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien zeigen und gegen ß-Lactamase-erzeugende Bakterien stabil sind und welche eine niedrige To-1Q xizität haben und gleichzeitig sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung gut absorbierbar sind und bei der Bekämpfung von menschlichen und tierischen Krankheiten eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel (II) x5 oder deren Salze die oben erwähnte Charakteristik und den oben erwähnten therapeutischen Effekt zeigen. (BE-PS 890 499)

20

25

A-CONH

COORJ

Die Erfindung betrifft neue 7-(substituierte oder unsubstituierte Amino)-3-substituierte Methyl-A3-Cephem-4-carbon-säuren und deren Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Bei den neuen Cephalosporinen der Erfindung handelt es sich um Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze

B

(II)

worin R1, R2 und B die oben erwähnte Bedeutung haben; 30 worin R9 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten; worin R10 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR19 bedeutet, worin R19 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hete-rocyclische oder heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutz-35 grappe bedeutet; worin Ä eine Gruppe der Formel -CH2-oder eine Gruppe der Formel -C-, in welcher R11 ein Wasser-

N

i

OR11

(0

COOR

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 eine Amingruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel

40

stoffatom oder eine Alkylgruppe ist und in der die Bindung ~ für das syn- oder anti-Isomere oder deren Gemisch steht. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) zu schaf-45 fen, das in der Reaktion einer Verbindung der Formel (III)

B

(III)

COOR*1

55

R4 R5

\

C=C-NH-I

R6

worin R12 eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel bezeichnet, worin B die oben erwähnte Bedeutung hat,

60

in der R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können, und für Wasserstoffatome oder organische Reste stehen. Alternativ steht R3 für eine Gruppe der Formel

R14

R15

\ r1 —

/

C=C-NH-I

R13

R7 R8

\c=

;N-

65 in der R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können, und für Wasserstoffatome oder organische Reste, welche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen. Alternativ steht R12 für eine Gruppe der Formel

652128

R16 R17'

\r=

C=N-

in der R16 und R17 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben, worin R18 für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe steht; worin ^>Z^S oder^>S->0 bedeutet oder einer in der

Carboxylgruppe derivierten Verbindung oder einem Salz derselben mit einem substituierten oder unsubstituierten Triazol oder Tetrazol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder eines Säurekomplexes, besteht. Falls erwünscht, kann die Entfernung der Schutzgruppe, des Schützens der Carboxylgruppe und die Umwandlung des Produktes in ein Salz vorgenomemn werden.

Die in der Beschreibung verwendeten allgemeinen Bezeichnungen haben - falls nichts anderes angegeben ist - die folgende Bedeutung: «Alkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Ci_i4-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; «Alkoxy» steht für -O-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «nieder-Alkyl» steht für eine geradkettigte oder verzweigtkettige C1_s-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder dergleichen; der Ausdruck «nieder-Alkoxy» steht für -O-nieder-Alkyl mit einer niederen Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Acyl» steht für Ci_i2-Acyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl oder dergleichen; der Ausdruck «Acyloxy» steht für -O-Acyl mit einer Acylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Alkylthio» steht für-S-Alkyl mit eine Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Alkenyb> steht für C2_i0-Alkenyl, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pen-tenyl, Butenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkinyl» steht für C2_io-Alkinyl, z.B. Athinyl, Propinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkyl» steht für C^-Cycloalkyl, z.B. Cy-clopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkadienyl» steht fürC^io-Alkadienyl, z.B. 1,3-Butadienyl, 1,4-Hexadienyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkenyl» steht für C5_7-Cyclo-alkenyl, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkadienyl» steht für C^-Cycloalka-dienyl, z.B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aryl» steht für z.B. Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aralkyl» steht für Ar-niederalkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl oder dergleichen; der Ausdruck «heterozyklische Gruppe» bedeutet eine heterozyklische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, und Schwefel, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyra-zolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxa-zolyl, Thiadiazolyl, Oxydiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzox-azolyl, Benzothiazoly, Cumarinyl, oder dergleichen; der Ausdruck «Heterocycloalkyl» bedeutet eine Gruppe, bestehend aus einer heterozyklischen Gruppe gemäss obiger Definition und einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

In den obigen Formeln steht R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. Es eignen sich alle Carb-oxylschutzgruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; s esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können wie organische Silyl-gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische 10 zinkhaltige Gruppen oder dergleichen.

Beispiele typischer Carboxylschutzgruppen werden im folgenden aufgezählt

(a) Alkylgruppen;

(b) Substituierte niedere Alkylgruppen, wobei mindestens 15 einer der Substituenten aus der folgenden Gruppe von Substituenten ausgewählt ist: Halogen, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cycloalkyl, Aryl, Alkylthio, AJkylsul-finyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alkyl-2-oxo-l,3-di-oxol-4-yl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl,

20 Phthalimido, Succinimido, Acetidino, Azetidino, Pyrrolidine, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl Isoxazolyl, Thia- ' diazolyl, Oxydiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, 25 Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl, N-nieder-Alkylpi-perazino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahydropyri-midinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acyloxy, 30 Acylamino, Acylthio, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbo-nylamino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alicyclo-oxy, Heterocyclo-oxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyl-oxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, Alicyclo-oxy-carbonyloxy, Heterocyclo-oxy-carbonyloxy, Älkenyl-35 oxycarbonyl, Axyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alicy-clooxy-carbonyl, Heterocyclo-oxy-carbonyl, Alkylanilino und Alkylanilino, welches substituiert ist durch Halogen, nie-der-Alkyl oder nieder-Alkoxy;

(c) Cycloalkylgruppen, nieder-Alkyl-substituierte Cyclo-40 alkylgruppen oder [2,2-di(nieder-Alkyl)-l,3 -dioxolan-4-yl]-

methylgruppen;

(d)Alkenylgruppen;

(e) Alkinylgruppen;

(f) Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, wobei min-45 destens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist aus den oben unter (b) angegebenen Substituenten; oder Aryl-gruppen der folgenden Formel

50

wobei X für eine Gruppe der folgenden Formeln steht -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-55 CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben wurden; oder der Formel

60

65 wobei Y für eine niedere Alkylengruppe steht wie -(CH2)3-und -(CH2)4- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den in Abschnitt (b) angegebenen Substituenten;

(g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben sind;

(h) heterozyklische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind;

(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; alicyclische Tetra-hydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei den Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; Trityl Cholesteryl oder Bicyclo[4,4,0]-decyl.

(j) alicyclische Phtalidyliden-nieder-Alkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen oder nieder-Alkoxy,

Bei den oben aufgezählten Carboxylschutzgruppen handelt es sich um typische Beispiele. Andere Schutzgruppen können ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, welche genannt sind in den US-Psen 3 499 909; 3 573 296 und 3 641 018, sowie den DE-OS'en 2 301 014; 2 253 287 und 2 337 105.

Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können wie 5-nieder-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-nieder Alk-yl-gruppen, Acyloxyyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanyl-, Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder Gruppen der Formel

-CH(CH2)mOR19, -C HOCOOR19, -CH(CH2)mCOOR19

R20

R20

I

R21

wobei R19 eine geradkettige oder verzweigtkettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei R2 wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und wobei R21 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel ~(CH2)n-COOR19, wobei R19 oben angegebene Bedeutung hat und wobei n für 0,1 oder 2 steht und m für 0,1 oder 2.

Die oben erwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl-nieder Alkyl-gruppen wie 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Äthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl oder dergleichen; Acyloxyalkyl-gruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyl-oxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valery-oxymethyl, 1-Acetoxy-äthyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivalo-yloxy-äthyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl oder dergleichen; Acylthioalkylgruppen wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthio-äthyl, 1-Pivaloylthio-äthyl, 1-Benzoylthio-äthyl, l-(p-Chlor-benzoylthio)-äthyl, oder dergleichen; Alkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl-, Äthoxymethyl, Propoxymethyl, Iso-propoxymethyl, Butyloxymethyl oder dergleichen; Alkoxy-carbonyloxymethylgruppen wie Methoxycarbonyloxy-methyl, Äthoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxy-methyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butyloxycarbonyl-oxymethyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxy-carbonyloxyäthyl, 1-Äthoxycarbonyloxy-äthyl, 1-Propoxy-carbonyl-oxy-äthyl, 1 -Isopropoxycarbonyloxy-äthyl, 1-Butyloxycarbonyloxy-äthyl oder dergleichen; Alkoxycar-bonylalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycar-bonylmethyl und dergleichen; Phthalidyl; Indanyl; Phenyl;

7 652128

Phthalidyliden-alkylgruppenwie 2-(Phthalidyliden)-äthyl,

2-(5-Fluorphthalidyliden)-äthyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-äthyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-äthyl oder dergleichen.

R2 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Tri-5 azolyl oder Tetrazolylgruppe, welche an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung gebunden ist. Die Triazolyl-gruppe oder die Tetrazolylgruppe umfasst 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl und 1,2,3,4-Tetrazolyl. Es kommen alle Isolo meren der Triazolylgruppen und Tetrazolylgruppen in Frage. Sie können mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der

3-Exomethylengruppe verbunden sein. Spezielle Beispiele sind l-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l,2,3-Triazolyl), l-(l,2,4-Triazol-yl), 2-(l,2,4-Triazolyl), 4-(l,2,4-Triazolyl), 1-(1,2,3,4-Tetra-

15 zolyl) und 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl).

Ferner können die Triazolylgruppe, die Tetrazolylgruppe, welche für R2 stehen, gegebenenfalls substituiert sein durch mindestens einen Substituenten wie Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cy-20 ano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acylalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N, N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxy-alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfo-25 alkyl, Sulfo, Sulfamoylalkyl, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl, N-Hydroxycarbamoylalkyl oder dergleichen. Unter diesen Substituenten können Hydroxyl-, Amino-und Carboxylgruppen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf diesem Gebiet üblich sind. Als Schutz-30 gruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycar-bonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycar-35 bonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycar-bonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbon-4o yl, 2-Furfuryloxycarbonyl), 1-Adamantyloxycarbonyl, 1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl,

Acetyl, Trifluoracetyl oder dergleichen; sowie Benzyl, Trityl, ■ Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen. Als Schutzgruppen für die Aminogruppe 45 kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie 2,2,2-Trichloräth-oxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Brom-50 benzyloxycarbonyl, (mono-, di- oder tri-)Chloracetyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl,

4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl,

55 Pyridin-l-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-Methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phtha-loyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycar-bonyl oder dergleichen; sowie leicht entfernbare Gruppen wie 6° Trityl, 2-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1 -naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethy-len, l-Methoxycarbonyl-2-propyliden, l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, l-Acetyl-2-pro-65 pyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl-)carbamoyl]-2-propyliden, l-[N-(4-methoxyphenyl)carbamo-yl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äth-oxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Di-

652128

methyl-5-oxocyclohexyliden oder dergleichen sowie andere Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkyl-silyl oder dergleichen. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise für den Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell Gruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, pMethoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Tri-chloräthyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylamino-methyl, Chinolin-l-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl oder dergleichen; nicht-metallische Verbindungen wie Titantetrachlorid; Silyl-verbindungen wie Dimethylchlorsilan gemäss der japanischen Offenlegungsschrift 7 073/71 und der holländischen Offenlegungsschrift 71 05259.

R3 bezeichnet eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel

R\

>C=C-NH-

R4 I

K R6

in der R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoffatome oder organische Reste stehen. Alternativ steht R3 für eine Gruppe der Formel

R14 R15

Nc=c-nh-

/ I R13

5 in der R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sein können, und für Wasserstoffatome oder organische Reste, welche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen. Alternativ steht R12 für eine Gruppe der Formel

10

R16

R'7

C=N-

in der R16 und R17 gleich oder verschieden sein können und 15 Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben.

Bei den Verbindungen der Formel III und deren Salzen kann R12 für eine Aminogruppe stehen oder für eine Gruppe der Formel

20

R14x

^>C=C-NH-

R15'

I

R13

25

oder eine Gruppe der Formel R16\^

30 Die Gruppe der Formel

R17

R14

R7

^>c=n-

R15

^>C=C-NH-

R13

R8

in der R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten, welche an der Reaktion nicht teilhaben.

Bei den Verbindungen der Formel I und deren Salzen kann R3 für eine Aminogruppe stehen oder für eine Gruppe der Formel

35 umschliesst auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel

R14

>CH-C=N-R15 1

R13

40

R4 R5

\

C=C-NH-

I

R6

oder eine Gruppe der Formel R7

^>C=N-

Die Gruppe der Formel

R8 R4

>c=c-nh-,

R5 1

R Rö

umschliesst auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel

R\

>CH-C=N-

r5

R6

R12 bezeichnet eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel

Die Reste R4, R5, R6, R7, R8 können organische Reste sein. Die Reste R13, R14, R15, R16, R17 können organische Re-45 ste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterozyklische Reste oder Acylreste handeln, und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:

(1) Aliphatische Reste: z.B. Alkylgruppen und Alkenyl-gruppen;

(2) alicyclische Reste: z.B. Cycloalkylgruppen und Cyclo-alkenylgruppen;

(3) aromatische Reste: z.B. Arylgruppen;

(4) araliphatische Reste: z.B. Aralkylgruppen;

(5) heterozyklische Reste: z.B. heterozyklische Gruppen;

(6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, z.B. von aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren; alicycloali-

60 phatischen Carbonsäuren; aromatisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; aromatooxy-aliphatischen Carbonsäuren; aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren; heterozy-klisch-substituierten aliphatischen Carbonsäüren; heterozy-klisch-oxyaliphatischen Carbonsäuren; oder heterozyklisch-65 thio-aliphatischen Carbonsäuren; organischen Carbonsäuren, in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carbonylgruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefeiso

55

atom verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; heterozyklische Carbonsäuren; oder dergleichen.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessig-säure, Acrylsäure, Crotonsäure oder dergleichen; als alicyclische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclohexansäure oder dergleichen; als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cy-clohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure und dergleichen.

Als aromatischer Rest in der oben erwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterozyklischer Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde.

Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich substituiert sein mit einem der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Carboxyl oder dergleichen.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl-oder die Carbonylgruppe kommen die in Verbindung mit R2 erwähnten Schutzgruppen in Frage.

Es kommen folgende Derivate der Verbindung der Formel (III) an deren Carboxylgruppe in Frage:

(a) Ester: Ester, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt weden, und zwar insbesondere die in Bezug auf R1 erwähnten Ester.

(b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysuc-cinimid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethylhydroxylamin, Diäthylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin, Oxim oder dergleichen.

(c) Amide: Säureamide, N-substituierte Säureamideund N,N-disubstituierte Säureamide sind alle mitumfasst. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide wie N-Methylsäure-amid, N-Äthylsäureamid oder dergleichen; N-Arylsäureamid wie N-Phenylsäureamid oder dergleichen; N,N-Dialkylsäure-amide wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsäureamid oder dergleichen; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Triazolopyridon oder dergleichen.

Als Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen für R18 kommen speziell Alkanoyloxygruppen in Frage wie Acetoxy, Propionyloxy, Butylryloxy oder dergleichen; Alkenoyloxy-

9 652128

gruppen wie Acryloxy oder dergleichen; Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy, Naphthoxyloxy oder dergleichen; und die Carbamoyloxygruppe. Sie können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z.B. durch Halogen, Nitro, 5 Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboalkoxycarbomoyl, Aroylcarbamoyl, Carboalkoxysulfamoyl, Aryl, Carbamoyl-oxy oder dergleichen.

In den oben erwähnten Substituenten für R18 können die

10 Hydroxyl-, Amino-, und Carboxylgruppen geschützt sein durch herkömmliche Schutzgruppen. Als Schutzgruppen können die in Bezug auf R2 für Hydroxyl, Amino und Carboxyl genannten Schutzgruppen verwendet werden.

Als Salze der Verbindung der Formel I kommen sowohl 15 Salze der basischen Gruppe, als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder dergleichen; Salze organischer Carbonsäuren 20 wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressig-säure, Trifluoressigsäure oder dergleichen; Salze von Sulfon-säuren wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsul-fonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesi-tylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naph-25 thalin-1 -sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmeth-ansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disul-fonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-di-sulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-l,3,5-tri-sulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-30 trisulfonsäure oder dergleichen. Mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium oder dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium oder dergleichen; Ammoniumsalze; Salze mit stick-35 stoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmor-pholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen. 4o Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe.

Die Erfindung deckt ferner alle Isomeren der Zwischenstufen ab, z.B. syn- und anti-Isomere, Tautomere, optische Isomere oder dergleichen. Ferner deckt die Erfindung auch alle Mischungen und alle Kristallformen und Hydrate dieser 45 Verbindungen ab.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:

B

COOR

Umwandlung in 3-Position

B

r

Ck ,

! ch2it

C00R1

oder Derivate der Carboxylgruppe oder Salze derselben

(III)

(I)

worin R1, R2, R3, R12, R18 und Z sowie B die oben erwähnte 6s sehen Gruppe. Speziell kommen die Salze in Frage, welche

Bedeutung haben. oben zur Erläuterung der Verbindung der Formel (I) erwähnt

Die im obigen Reaktionsschema genannten Salze umfas- wurden.

sen sowohl Salze der sauren Gruppe, als auch Salze der basi- Bei der Umwandlungsreaktion in 3-Position des obigen

652128

Reaktionswegs können die in 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst-methyl-A3-cepheni-4- carbonsäuren der Formel I sowie deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel (III) oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer Triazol- oder Tetrazol-Verbindung, welche an dem Kohlenstoffatom im Ring Substituenten tragen kann, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure oder einer Säurenkomplexverbindung, wobei - falls erwünscht - nachfolgend die Schutzgruppe entfernt werden kann, oder die Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt werden kann. Ferner kann - falls erforderlich - der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.

Bei diesem Herstellungsverfahren kann die Verbindung der Formel (III) oder ihr Derivat an der Carboxylgruppe oder ihr Salz umgesetzt werden mit einem substituierten oder unsubstituierten Triazol oder Tetrazol, welche an den Ringen-Kohlenstoffatomen-Substituenten tragen können, und zwar unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes derselben, wobei R2 für die entsprechende substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe steht. In allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute.

Als Triazol oder Tetrazol, welche an den Ring-Kohlenstoffatomen substituiert sein können, kommen in ähnlicher Weise ein Triazol oder ein Tetrazol in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe für R2 entspricht, nämlich ein Triazol oder Tetrazol der Formel R2H, wobei R2 für die substituierte oder unsubstituierte Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe steht, welche bei der allgemeinen Erläuterung von R2 erwähnt wurde.

Bei diesen Triazolen und Tetrazolen existieren die folgenden Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren und jedes Gemisch derselben eingesetzt werden.

R

>

R

R

N NH N

-X

ST

w

N N

V

H

N NH

R

\

- A\

N N

An-*

l H

R R

N=N

,Àh

X"

h

R -

N-

Dabei steht R für ein Wasserstoffatom oder einen der unter R2 erwähnten Substituenten und die beiden Reste R können gleich oder verschieden sein.

Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen, können -falls erforderlich- in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. Als Basensalz oder als Säuresalz kommen die gleichen Salzformen in Frage wie auch bei den Salzen der Carboxylgruppe und der Aminogruppe in Zusammenhang mit den Salzen der

10

Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Das Salz der Verbindung der Formel (I, II, III) kann zuvor isoliert werden und danach erst eingesetzt werden oder in situ bereitet werden.

s Als Säure oder als Säurekomplexverbindung kann man dann bei dieser Reaktion eine Protonensäure verwenden oder eine Lewis-Säure oder eine Komplexverbindung der Lewis-Säure. Als Protonensäure kommen z.B. in Frage: Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck «Su-lo persäure» bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%-ige Schwefelsäure. Zu diesen Supersäuren gehören einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure oder derglei-15 chen (als Schwefelsäuren); oder Alkyl (mono- oder di-) Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifhiormethansulfon-säure oder dergleichen; oder Aryl (mono-, di- oder tri) Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen (als Sulfonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FS03H-SbF5), 20 FS03H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF-BF3, H2S04-S03 oder dergleichen (als Supersäure). Als Lewis-Säure kommt z.B. Bortrifluorid in Frage. Als Komplexverbindung einer Lewis-Säure kann man Komplexsalze von Trifluorid mit Dialkyl-äthern verwenden wie Diäthyläther, di-n-Propyläther, 25 di-n-Butyläther oder dergleichen; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Aminen i.e. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin oder dergleichen; Komplexverbindungen von Botrifluorid mit Carbonsäureestern wie Äth-ylformiat, Äthylacetat oder dergleichen; Komplexsalze von 30 Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen wie Acetonitril, Propionitril oder dergleichen.

Als organisches Lösungsmittel kann man bei diesen Umsetzungen alle organischen Lösungsmittel einsetzen, welche 35 die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Speziell kann man Nitroalkane verwenden wie Nitromethan, Nitroäthan, Nitro-propan oder dergleichen; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressig-säure, Propionsäure oder dergleichen; Ketone wie Aceton, 40 Methyläthylketon, Methylisobutylketon und dergleichen; Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetra-hydrofuran, Äthylenglycoldimethyläther, Anisol oder dergleichen; Ester wie Ä.thylformiat, Diäthylcarbonat, Methyl-acetat, Äthylacetat, Äthylchloracetat, Butylacetat oder der-45 gleichen; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril, oder dergleichen; Sulfolane wie Sulfolan. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und so Lewis-Säuren als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel (III) oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingun-55 gen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Menge von 2-10 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es so kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden.

Die Menge des aromatischen Kohlenwasserstoffs, der Nitrilverbindung, der aromatischen heterozyklischen Verbin-65 dung oder des Triazols oder Tetrazols (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel (III) oder des Derivats der Carboxylgruppe desselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevor-

zugt, eine Menge von 1,0-5,0 Molen pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 80 °C durchgeführt und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z.B. einer Lactonisierung der Ausgangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des ß-Lactamrings. Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechendes Dehydratisierungsmittel zusetzen, z.B. eine Phosphorverbindung wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxy-chlorid oder dergleichen; oder ein organisches Silylierungs-mittel wie N,0-Bis- (tri-methylsilyl)acetamid, Trimethyl-sil-ylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan oder dergleichen; oder ein organisches Säurechlorid wie Acetyl-chlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäure-anhydrid oder dergleichen; oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid oder dergleichen.

Wenn man als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel (I) mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephemrings erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel (I) mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird.

Wenn eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel (I), bei der R1 für eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, bei der R1 für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R1 für eine Estergruppe steht.

Wenn der Substituent am aromatischen Kohlenwasserstoff, an der Nitrilverbindung, an der aromatischen heterozyklischen Verbindung oder am Ring-Kohlenstoffatom des Triazols oder Tetrazols (welche als Reaktanten bei obiger Reaktion) eingesetzt werden, durch Hydroxyl, Amino oder Carboxyl substituiert ist, so kann die erwünschte Verbindung erhalten werden, indem man zunächst diese Gruppen mit den vorerwähnten Schutzgruppen schützt, und zwar vor Durchführung der Reaktion. Nachfolgend kann man nach beendeter Umsetzung die herkömmlichen Schutzgruppen entfernen, indem man die Schutzgruppenentfernungsreaktion durchführt.

Wenn man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, bei der B für ein Wasserstoffatom steht, so kann diese in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, bei der B für eine niedere-Alkoxygruppe steht, und zwar durch nieder-Alk-oxylierung der 7a-Position der Verbindung der Formel (I) in

11 652128

bekannter Weise (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Band 35, 568-574 (1977)).

Unter den nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen ist diejenige gemäss Formel (IV) oder deren Salz

B

10

15

(IV)

COOR

worin R1, R3 und B die eingangs erwähnte Bedeutung haben und R2b eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe bedeutet, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine 2o Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist, ein neues Ce-phalosporinzwischenprodukt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen, welche in keiner Weise einschränkend sondern vielmehr zur Illustration sind, erläutert.

25

Beispiel 1

(1) In 13 ml Sulfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendiert und 14,2 g Bortriflorid-diäthylätherkomplex und 1,0 g

30 5-Methyl-l,2,3,4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 17 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% 35 wässrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4- car-40 bonsäure und 7-Amino-3- [l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.

(2) In 18 ml Methanol werden 1,76 g der Kristalle der Stufe (1) suspendiert und 1,13 gp-Toluolsulfonsäuremono-hydrat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung

45 erhalten wird. Sodann gibt man 4,6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus so 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der pH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der 55 Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösung, Benzol; Äthylacetat = 4:1 (Volumen) ). Man erhält 0,79 g Diphenylmethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 157-160 "C 6o (Zers.) und 0,14 g Diphenylmethyl-7-amino-3- [l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 92 °C (Zers.) Diphenylmethyl-7-amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]- A3-cephem-4-carb-oxylat.

«5 IR (KBr) cm-1: vc=o 1770,1725

NMR (CDC13) ppm

1.80 (2H, s, -NH2), 2.15 (3H, s, -CH3), 3.30 (2H, s, C2-H), 4.70 (IH, d, J=5Hz, Q-H), 4.85 (IH, d, J=5Hz,

652128

Ct-H), 5.00, 5.38 (2H,ABq,J=16Hz, ^ ),6.90

^CHr

(1H, s, -CH<^ ), 7.30 (10H, s, x 2)-

Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazo-

lyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

IR(KBr) cm"1: vc=0 1770,1720 NMR (CDCI3) ppm

1.75 (2H, bs, -NH2), 2.48 (3H, s, -CH3), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.70 (1H, d, J=5Hz, Q-H), 4.87 (1H, d, J=5Hz,

S

Ct-H), 5.30,5.72 (2H, ABq, J = 16Hz, N \ 692

J CHf

(lH,s,-CH<^), 7.30 (10H, s, **>•

(3) In ein Lösungsmittelgemisch von 0,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Auflösung 0,462 g Di-phenylmethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]- A3-cephem-4-carboxylat und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgesetzt Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben. Der pH wird mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% eingestellt und unter Eiskühlung auf 8 eingestellt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N-Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,26 g 7-Amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)meth-yl] -A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 178 °C (Zers.)

IR (KBr) cm"1: vc=01790,1610,1530 NMR (CF3COOD) ppm

2.70 (3H, s, -CH3), 3.73 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, C6-H,

Cy-H), 5.80,6.12 (2H, ABq, J=16Hz, > )

S—CHf

In der gleichen Weise erhält man aus 0,462 g Diphenyl-

12

methyl-7-amino-3- [l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat als Reaktionsprodukt 0,25 g 7-Ami-no-3- [l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 195 °C (Zers.). s IR (KBr) cm-1: vc=0 1795,1615,1530 NMR (CF3COOD) ppm

2.95 (3H, s, -CH3), 3.90 (2H, bs, C2-H), 5.45 (2H, s,

Cg-H, Cr-H), 5.57,5.92 (2H, ABq, J=16Hz, \ ). 10 >^~ch2

Beispiel 2

In 19 ml Trifluoressigsäure werden 2,72 g 7-ACA aufgelöst und 7,1 g Bortrifluorid-diäthylätherkomplexe und 0,75 g 151,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. 20 Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,5 g 7-Amino-3-[l-(l,2,4-triazolyl) methyl- A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1770,1610,1530 NMR (CF3COOD) ppm S-^

30 4.00 (2H, bs, C2-H), 5.47 (4H, bs, Q-H, C^H, J

^CHr

8.70 (lH,s,^>—H), 9.80 (lH,s, £ >~H).

35 Beispiel 3

Unter Einsatz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2 durchgeführt, wobei Ergebnisse gemäss Tabelle 1 erhalten werden. Nachfolgend werden die Produkte der Tabelle 1 verestert. Danach werden sie wieder ent-estert, und zwar in gleicher Weise wie in den Beispielen l-(2) und (3), wobei man die Ester der Carbonsäuren gemäss Tabelle 2 erhält.

Tabelle 1

Ausganasverbindung'

Reaktion srerbindung

Rohprodukt ;

1

7-aca

(s)

N N

Ar"

R H (g)

BPo • Et20

(g)

Lösungsmittel (ml) •

Reak- ■ tians-ternperat. (°c)

Reaktionszeit, (h)

Aus-

Tlf f

H2NW^ 2

n^-NV—CH2R

u cooh

R

R2

2.72

-ch2cooch2ch3 1.72

7.1

CF3COOH 19

Zimmertemperatur

7

0.8

= N

"N\N=J ...

w^^ch2cooch2ch3

n

-© 1,6

n

11

»

11

0.85

/N = N

Vn=^>-

ti

-h 0.77

11

Sulfolan

13

n

1;

1.4*

/N « N . .N = N

J , -< 1

XN=J >=N

n

-Br 1.65

11

cf3cooh 19

Ii

11

2.2*

/N = N = N

-\J »-^1

Br Br

Fortsetzung Tabelle 1

Ausganasverbindung"

Reaktionsverbindung

Rohprodukt ;

*

2.72

-SCH3 1.3

7.1

CF3C00H 19

Zinmer-tenpe-rat.

7

2.0*

= N /N = N '

-V4 ' -yj,"

SCH3 SOH3

ti

-NH2 0.94

11

II

n n

1.3

/N = N -N _J •

nh2

H

-CH2CH3 1.08

14.2

Sülfo-lani

13

50

K

1.36*

/N = N .N = N

-< J , -< 1

nN=4 V=N ^H2CH3 C^CH3

ti

-COOCH2CH3 1.56

n ti n

II

2.86*

XN= N

■\JL

w^^-COOCH2CH3 . >N= N

-N 1 •

N=n

C00CH2CH3

2.72

-NHCOCHg 1.4

7.1

CF3C00H 19

Zirrmer-temp.

7

1.0

/N = N -N I

^N=l

>nhcoch3

Bemerkungen:

* Diese werden erhalten in Form eines Gemisches der 1-substituierten und 2-substituierten Produkte. Diese Rohprodukte werden in gleicher Weise wie in Beispiel l-(2) behandelt und umgesetzt, um die Ester der 1-substituierten und 2-substituierten Produkte zu isolieren. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

-R2

H.

2NTrS2 2

COOCH—(-^o) ) 2

H2N\—2 0^-N^CH2R

COOH

Schmälz

IR(KBr)

Schmelz

•IR (KBr)

punkt cm""'" :

NMR(CDCl^)

punkt cm"^ :

NMR(CPqC00D)

(°C) "

o n o ;>

ppm

(°c).

c o

II

o ppm ■:

/n=n -n 1

CH0

1 2

c=o

1

0

1

CH0 1 2

ch3

107

-110

(Zers.)

1770, 1725

1.20 (3H, b,

-CH2CH3)5 1.88 (2H, bs, -NH2), 3.14 (2H, s, C2-H), 3-85 (2H, s, -CH2C00-), 4.10 (2H, q, -CH2CH3), 4.55 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.75 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 5.27, 5.68 (2H, ABq, J=l6Hz,

XcHa-'- 6-90 (1H-

s, -CH<), 7.23 (10H, s, x 2)

177 (Zers.)

1795, 1735, l6l0, 1535

1.35 (3H, t, -CH2CH3), 3.67 (2H, bs, C2-H), 4.20 (2H, s, -CH2C00-), 4.35 (2H, q, -CH2CH3), 5.40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.96 (2H, bs,

S1

Fortsetzung Tabelle 2

73

1770,

-75

1725

(Zers.)

79

1770,

-83

1720

(Zers,)

1.80 (2H, bs, -NH2)",

3.22 (2H, S, C2-H), 4.65 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.35, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz,

)> 6.90

\ck2--

(IH, s, -CH^),

7.23 (15Hz, s,

<0> X 3)

.N=N

< J

N—I

1.85 (2H, s, -NH2),

3.12 (2H, s, C2-H),

4.60 (1H, d, J=5Hz,

Cö-H), 4.80 (1H, d,

J=5Hz, Cy-H), 5.37,

5.80 (2H, ABq,

J=l6Hz, ^ ),

<^CH2-

171

1790,

1610,

•

1530 :

(Zers.)

220

1800,

1610,

(Zers. )

1530

3.75 (2H, s, C2-H), 5.38 (2H, s, C6-hV C7-H), 6.02 (2H, bs,

S1

^\CH2J, 7.40-7.65 (3H, m, ),

7.85-8.10.(2H, m,

-fo >

H""

3.70 (2H, bs, C2-H), 5.40 (2H," s, Cß-H, C7-H), 6.03 (2H, bs,

^^CH2-^» 8,80 ^1H»

N>-H)

N

Fortsetzung Tabelle 2

6.97 (1H, s, -CIIC),

7.30 (10H, s, ~(o) x 2 ), Nx

8.43 (1H, s, H) N ~

t

.N=N -U I sN=|y

Br

75-78 (Zers.)

1770, 172®

1.87 (2H, s, -NH2), 3.24 (2H, s j C2-H), 4.68 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.87 (1H; d, J=5Hz, C7-H), 5.30, 5.77 (2H, ABq,

J=l6Hz, SXCH2J. '

6.92 (1H, s, -CH^), 7.27 (10H, s,

-® * 2)

165

(Zers.)

1790, l6l0, 1530

3.60 (2H, bs, C2-H), 5.40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.94 (2H,

-X >

^ ^CH2-

Fortsetzung Tabelle 2

1.85 (2H, s, -NH2),

3.20 (2H, s, C2-H),

96-98

1770,

4.75 (1H, d, J=5Hz,

(Zers.)

1720

C6-H), 4.88 (1H, d,

J=5Hz, C7-H), 5.03,

5.67 (2H, ABq,

J-16HZ, XCH2J'

6.98 (1H, s, -CH<),

7.30 (10H, s,^)x2)

1.95 (2H, bs, -NH2),

64-68

1770,

2.58 (3H, s, -SCH3),

1720

3.18 (2H, s, C2-H),

(Zers.)

4.60 (1H, d, J=5Hz,

C6-H), 4.80 (1H, d,

J=5Hz, C?-H), 5.25,

5.72 (2H, ABq,

195 (Zers.)

2.68;(3H, s, -SCH3) 1790, 3.62 .(2H, s, C2-H), (Zers.) 5.28 (2H, s,.Cg-H, C7-H), 5.80 (2H, s,

ch2-

)

Fortsetzung Tabelle 2

J=l6Hz, S""| ),

<^-ch2-

6.90 (1H, s, -CHC), 7.25 (10H, s,-<g>x 2)

-N

/N=N

y=\

SCH.

«

158 -162

(Zers.)

1760, 1710"

1.75 (2H, bs, -NH2), 2.58 (3H, s, -SCH3), 3.10 (2H, s, C2-H), 4.60 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 4.97, 5.47 (2H, ABq,

s-»

J-löHz, CH2_^ '

6.93 (1H, s, -CHO, 7.25 (10H, S,-<g> x 2)

174

(Zers.')

1795,

1610

1530

2.87 (3h, s, -sch3), 3.63 (2h, s, c2-h), 5.35 (2h, s, C6-h; cy-h), 5.60 (2h, s,

Fortsetzung Tabelle 2

*3.10 ( 2H, bs, -NH2),

3.75 (2H, bs, C2-H),

,N=N

115

1770,

3.43 (2H, s, C2-H),

195

1795,

5.35 (2H, s, Cß-H',-

(Zers.)

1720

4.85 (1H, d, J=5Hz,

(Zers.)

1615,

C7-H), 5.80 (2H, bs,

N"=4

nh2

\

C6-H), 5.05 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.30

(2H, s, ^-^CH2-^'

6.06 (2H, bs, N>Nh2), 6.90 (1H,

w —

s, -CHC), 7-35 (10H,

3, -<o> x 2)

1530

<^ch2-^

1.32 (3H, t, -CH2CH3),

1.48 (3H, t, -CH2CH3),

/N=N

-ns j n=J

CH2CH3

142 -143

1775, 1725

1.75 (2H, bs, -NH2), 2.85 (2H, q, -CH2CH3), 3.17 (2h, s, C2Ih),

198 -202

1795, 1615,

3.10 (2Hf q, -CH2CH3), 3.75 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, Cß-H,

(Zersy

4.67 (1K, d, J=5Hz,

Cg-H), 4.82 (1H, d,

J=5Hz, Cj-H), 5.27,

5.70 (2H, ABq,

J=l6Hz, SV] ), ^ch2-

(Zers.)

1530

C7-H), 5.85, 6.10 (2H, ABq, C„2J

Fortsetzung Tabelle 2

6.93 (IH, s, -CH<), 7.30 (lOH, s, x 2)

-n

/N»N

ch2ch3

82-83 (Zers.)

1770, 1720

1.20 (3H, t,

-CH2CH3), 1.90 (2H, bs, -NH2), 2.50 (2H, q, -CH2CH3), 3.25 (2H, s, C2-H), 4.70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.90 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.02, 5.40 (2H, ABq, J=l6Hz,

^—-CH2-^' s, -CH<), 7.28 (10H,

s, -(Ô) x 2)

1.57 (3H, t, -CH2CH3), 3.30 (2H, q, -CH2CH3), 3.83 (2H, a, C2-H), 5.40 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.53, 5.92 (2H, ABq, J=l6Hz, S*^ j

^

Fortsetzung Tabelle 2

t

1.38 (3H, t,

-CH2CH3), 1.72 (2H, s, -NH^), 3.25 (2H, bs, C2-H), 4.32 (2H, q, -CH2CH3), 4.70 (1H, d7 J=5Hz, Cg-H), 4,82 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.40, 5.90 (2H, ABq, J=löHz, '

s) CH2-), 6.90

(1H, s, -CH<), 7.30 (10H, s, -<g> x 2)

1.42 (3H, t, -CH2CH3), 1.80 (2H, s, -NHjT), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.45 (2H, q, -CH2CH3), 4.70 (1H, d7 J=5Hz, Cß-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.35,

1.50 (3H, t,

158

1800,

-CH2CH3), 3.55, 3.90

(Zèrs.)

1735,

(2H, ABq, J=l8Hz,

l6lO,

C2-H), 4.60 (2H, q,

1530

-CH2CH3), 5.40 (2H,

s,~Cß-H, C7-H), 6.05

(2H, ba, S\ ) S—CH2-

1.50 (3H, t,

142

1800,

-CH2CH3), 3.70 (2H,

(Zers,)

1740,

bs, C2-H), 4.55 (2H,

1610,

q, -CH2CH3), 5.40

1530

(2H, s, Cß-H, C7-H), 6.02 (2H, bs,

S—CH2- *

Fortsetzung Tabelle 2

5.90 ( 2H, ABq, J=l6Hz

^-ch2-^» 6,90 ^1h»

S, -CH^), 7.30 (10H,

s>~(q) x 2)

1770, 1720, 1700

1.95 (2H, bs, -NH2), 2.20 (3H, s, -coch3), 3.20 (2H, bs, C2-H),

4.67 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.82 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.32,

5.68 (2H, ABq, J=l6Hz

^ CH2-^J 6.90 (1H

s, -CHc^), 7.25 (l'OH,

s,-<ö) x 2), 9.75 (IH bs, ^>NH)

179 1790, (de- 1690, (Zers.) I6l0, 1530

2.42 (3H, s, -CH3), 3.70 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, Cß-H, Cy-tf), 5*94 (2H, bs,

Fortsetzung Tabelle 2

/

N=N

-N

S=N

*3.30 (2H, bs, -NH2),

3.47 (2H, bs, C2-H),

147

1770,

4.87 (1H, d, J=5Hz,

-150

1720

C6-H), 5.04 (1H, d,

(Zers.)

J=5Hz, C7-H), 5.35

(2H, bs, SVn] ),

—CH2-6.91 (1H, s, —

^CH-), 7.34 (10H, s, -<g> x 2), 9.22 (1H,

s, N>-H )

N

Bemerkung:

* Lösungsmittel für die Messung: d6 DMSO

Beispiel 4

Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2 unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 3. Die Carbonsäuren werden gemäss Beispiel l-(2) verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten werden. 2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Bemerkung

*Diese Verbindungen wurden gemäss Beispiel 21 erhalten. Die Position der Bindung der 1,2,4-Triazolylgruppe ist nicht genau angegeben. Das 1,2,4-Triazol ist mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verknüpft. Es wurde jedoch nicht untersucht, welches der Stickstoffatome der 1,2,4-Triazolyl-gruppe mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Darüberhinaus wird die Position des Substituenten an der 1,2,4-Triazolylgruppe angegeben unter Bezugnahme auf die Position des Substituenten der Ausgangsverbindung. Das Gleiche gilt im gesamten Beschreibungstext, soweit nicht festgestellt ist, welches der Stickstoff-atome des 1,2,4-Triazols mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Z.B. werden die für die Verbindungen, in denen die Exomethylengruppe der 3-Posi-tion des Cephemrings verbunden ist, mit 3-Methyl-l,2,4-tri-azol, 3-Methylthio-l,2,4-triazol, 3-Acetamido-l,2,4-triazol, 3-Chlor-l,2,4-triazol, 3-Äthoxycarbonyl-l,2,4-triazol oder dergleichen bezeichnet als « ...-3-[(3-Methyl-l,2,4-triazolyl) methyl]...», «... -3-[(3-methylthio-l,2,4-triazolyl)meth-yl]...», «... -3-[(3-Acetamido-l,2,4-triazolyl)methyl]...», « . . . -3-[(3-Chlor-l,2,4-Triazolyl)methyl]...».oder« .. .-3-[(3-Äthoxycarbonyl-l,2,4-triazolyl)methyl].. .»DieNomenklatur der 1,2,3,4-Triazolyl-substituierten Verbindungen ist die gleiche wie im Falle der 1,2,4-Triazolyl-substituierten Verbindungen.

Tabelle 3

Ausgangsverbindung (g)

Verbindungs)

Schmelzpunkt ^°c)

IR(KBr) cm""''' : VC=0

mmd/* cf-cood . ^ NMR( 3 ) ppm

** cp3cood+d2o

R2

3-Methyl-

1,2,4-

triazol

0.91

N N

CH3

2.39

19^ (Zers.^

1790, 1610, 1530

** 2.60 (3H, s, -CH3), 3.93 (2H, s, C2-H), 5.30 (2H, s, C6-H, C?-H), 5.10, 5.75 (2Hi ABq, J=l6Hz,

S^L 9.45 (1H, s, Ny-H) CH2- N ~

3-Chlor -

1,2,4-

triazol

1.14

N N

i n i

191

(Zers.)

1790, 1610, 1530

* 3.75 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s,

C6-H, C?-H), 5.47, 5.80 (2H,

ABq, J=l6Hz, S^| ), ^^CH2-

N\ ~~

8.50 (1H, s, > H)

w

Cl

1.25

Fortsetzung Tabelle 3

3-Acetamido-1,2,4-triazol

2.52

N N

NHCOCH3 2.6

150-155 (Zers.)

1795, 1680, 1610, 1540

* 2.43 (3H, s, -CH3) , 3.19 (2H, s,

C2-H), 5.35 (2H, s, Cg-H, C7-H),

5.30-5.95 (2H, m, ),

9.45 (1H, s, NV-H) Cih~

N

Ae

3-j£thoxy-carbonyl-1,2,4-triazol

1.55

N N

COOCH2CH3 2.3

176 (Zers.)

1795, 1720, 1610, 1530

** 1.50 (3H, t, -CH2CH3), 3.72 (2H, bs, C2-H), 4.65 (2H, q, -CH2CH3), 5.35 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5.95 (2H, bs, S\ ), 8.65 (1H, s,

Nv ^CH2- '

y-v w

3-Methyl-

thio-1,2,4-

triazol

1.3

N—N

SCH3

3.4

.1 47 (Zers.)

1770, 1605, 1530

* 2.75 (3H, s, -SCH3), 4.00 (2H, s,

C2-H), 5.40 (2H, s, Cg-H, Cy-H),

5.23, 5.85 (2H, ABq, J=l6Hz,

S.VÌ ), 9.55 (1H, s, V-H) S—CH2- N

Fortsetzung Tabelle 3

4,5-Dimethoxy-carbonyl-1,2,3-triazol

1.94

/N^Sss

—N N

COOCH3 C00CH3 2.0

161

(Zers,)

1795, 1725, 1610,

1530

* 3.55 (2H, bs, Cg-h), 4.10 (6h,

s, -CH2 x 2), 5.35 (2H, s,

), 5.90 (2H, s, Cg-H, ^-CH2- "

C7-H)

4-Cyano-5-

phenyl-1,2,3-

triazol

1.9

/N\

N o N

CN

1.3

204 (Zers,)

2220,

(W

1790, 1610,

1530

* 3.75 (2H, s,-C2-H), 5.35 (2H, s,

Cg-H, C?-H), 5.85 (2H, bs,

S^1 ), 7.40-7.70 (3H, ra, ^—CH2-

H)» 7.80-8.10 (2H, m,

Hs =£>>

H

Tabelle 4

Sì

s>

Hi £

h2n-

/

0

<S1 2

-N-<^~-CH2R^ cooh

*

cooch-

[-h(Ö)):

-R2

Schmelzpunkt

(°C)

IR(KBi>) cm""'' : VC=0

NMR(CDC13) ppm

-/N1

\=N

61-65

\

(Zers.)

1775, 1720

2.00 (2H, s, -NH2), 3.43 (2H, s, Cg-H), 4.70 (1H,

d, J=5Hz, C6-H), 4.88 (1H, d, J=5Hz, Cy-H), 5.00

(2H, s, S^I ), 6.95 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, ^CH2-

2), 7.85 (1H, s, y~H, 8.07 (1H, s,

Nv N

V-H)

W

Fortsetzung Tabelle 4

N —N

Cl

79-82 ' (Zers,)

1770, 1720

1.82 (2H, bs, -NH2), 3.10 (2H, s, C2-H), 4.55 Ç1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.72 (1H, d, J=5Hz, Cy-H), 4.70,

5.33 (2H, ABq, J=l6Hz, S^\ ), 6.93 (1H, bs,

^CH2-

-CH<f), 7.30 (10H, s,-^ö)x 2), 7.70' (1H, s,

VH)

N ~

^Ns *

jof

COOCH-(^))2

Q6-1 m (Zers,)

1770, 1720

2.33 (2H, bs, -NH2), 2.78, 3.21 (2H, ABq, J=l8Hz,

C2-H), 4.71 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.90 (1H, d,

J=5Hz, C7-H), 5.32, 5.92 (2H, ABq, J-l6Hz,

J ), 6.86 (2H, s, -CHCT x 2), 7.20 (20H, s, ^^-CH2-

-Qx 4), 8.11 (1H, s, ^>-H)

Fortsetzung Tabelle 4

N N

90 (Zers.)

1770, 1720

2.32 (3H, s, -CH3)-, 3.42 (2H, s, C2-H), 4.70 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C?-H),

4.90 (2H, s, S^1 ), 6.90 (1H, s,^>CH-),

CHp-

r~\ N\ 7.30 (lOH, s,-(o)x 2), 7.85 (1H, s, V— H) w N

N—N

xCOOCH2CH3

167-168

1770, 1720

1.35 (3H, t, -CH2CH3), 2.97, 3.30- (2H, ABq,

J=l8Hz, C2-H), 4.30 (2H, q, -CH2CH3), 4.60 (1H,

d, J=5Hz, C6-H), 4.80 (1H, d,gJ=5Hz, Cy-H),.

5.30, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz, ), 6.93

-^^CH2-

(1H, s, >CH-), 7.30 (10H, s,-(o)x 2), 7.88 (1H, Nv X

s' >-«'

N

N N

80-84 (Zers.) '

1770, 1720

1.90 (2H, bs, -NH2), 2.50 (3H, s, -SCH3),

3.40 (2H, s, C2-H), 4.65 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

4.80 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 4.85 (2H, s,

S>i ), 6.95 (1H, s, >CH-), 7.27 (10H, s, ^-CH2-

-{O) x 2), 7.90 (1H, s, n^~H)

Bemerkung:

* Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 4-Carboxy-l,2,3-triazol als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren des Beispiels 1-(1) und (2).

Beispiel 5

Die Umsetzung des Beispiels 1 wird unter den Bedingungen der Tabelle 5 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 5 angegebenen Ergebnisse erhält.

Tabelle 5

Aus gangsmater-rial

.Reaktiönsbedingungen

Roh produkt lg)

Veresterung des Rohprodukts*

7-ACA (g)

5-Methyl-

tetrazol • . (g)

Säure oder

Säurekaiplex-(g;

Reaktianslösungs-rnittel (ml)

Raakt-temp.

i*C)'

Reakt.' zeit

<h),

Ester von (a)*l (g) Ester von (b)*2 (g)

2.72

1.0

BP3-Et20 •

7.1

Sulfolan 13

50

4

1.9 *3

0.3/0.7

It ff .

BF3-Et20

14.2

Ethyl acetat 27

Sinmer temp.

" 20 '

2.1 - *3

0.95/0.15

' t .

II

If

BF3-Et20 14.2

Nitromethan. 27

II

20

1.5 *3

0.63/0.1

ff

0.92

BF3«Et20 7.1

Trlfluorôssig säure 19

II

7

1.5 *3

0.71/0.05

II

1.0

KOnz. H2SOìj 2.5

Essigsäure 27

60

4

0.4 *3

0.1/0.03

Fortsetzung Tabelle 5

2.72

1.26

bf3 3.39

Aethylchlor-. acetat 15

Zimmer- • tfmp.

16

l.HH *4

-

u

2.52

bf3 6.78

Aethylchlor acetat 30

n

16

1.28 *4

-

* 1 (a): 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsaure

* 2 (b): 7-Amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsaure

* 3 Das Rohprodukt ist ein Gemisch von (a) und (b)

* 5 Das Rohprodukt wlrdder Umsetzung des Beispiels l-(2) unterworfen, wobei der Benzhydrylester von (a) sowie (b) erhalten wird.

Beispiel 6

Die Umsetzung des Beispiels 2 wird unter den Bedingungen der Tabelle 6 durchgeführt, wobei die in Tabelle 6 angegebenen Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 6

Ausgangs-matarial

Reaktionsbedinqungen

Produkt

7-ACA (g)

1,2,4-Tria-

zo]

(g;

•Säure oder Säurekcnplex

Kg/

,Reaktions-lösungs-

ndfi©

Reakt-temp. j

(°c) '

Reak. zeit (h)

Name der Verbindung

V

Ausbeu-

te (g)

Schmelzpunkt

' (°cj

2.72

0.75

BP3'Et20

7.1

chgcn 20

Rauiu-tem- ' perat

7

7-Amino-3-[l-(1,2,4-triazolyl)methyl]-A 3-c ep hem-4-carbonsäure

2.02

149 (Zers.)

It

II

n chci2cooh 8

n u

n

2.0

II

( " )

II

II

Conc. HgSOjj 5

II

n n

«

0.34

II

( " )

Yt

II

CHoS0oH 3 3

9.6

CF3COOH 19

n n

n

1.31

n

( " )

II

11

FS03H 8

CH3C00H 25

u

24

n

1.12

n

( i, )

II

CF3S03H 12

CH3C00H 25

n n

u

1.05

ti

( " )

*2.88

0.7 6

BF3*Et20

7.1

CF3C00H 23

Zimme] temp.

c-

7

7-Amlno-3-[l-(l,2,4-triazólyl)methyl*i-A3-fieühem-4- carbon-" säure

1.77

s

149

(Zers.) )

* 7-Amino-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid wird als Ausgangsmaterial eingesetzt.

652128

34

Beispiel 7

Die Umsetzung des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei jedoch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbindungen der Tabelle 7. Man erhält die in Tabelle 7 angegebenen Produkte.

Tabelle 7

Ausgangsver

Produkt

Schmelz

IR (KBr)

bindung

punkt cm-1:

(°C)

Vc=o p-Nitrobenzyl-7-

p-Nitrobenzyl-7-

amino-3-acetoxy-

amino-3-[l-

methyl-A3-cephem-

(1,2,4-triazol-

114-116

1770,

4-carboxylat yl)methyl]-A3-

(Zers.)

1708

cephem-4-carb-

oxylat

Äthyl-7-Amino-3-

Ethyl-7-amino-3-

acetoxymethyl-A3-

[l-(l,2,4-triazol-

cephem-4-carb-

yl)methyl]-

68-72

1770,

oxylat

A3-cephem-4-

(Zers.)

1720

carboxylat

Diphenylmethyl-7-

7-Amino-3-[l-

amino-3-acetoxy-

(1,2,4-triazol-

1790,

methyl-A3-cephem-

yl)methyl]-

149

1610,

4-carboxylat

A3-cephem-4-

(Zers.)

1530

carboxylat

Beispiel 8

(1) Zu einer Suspension von 2,96 g 7-Amino-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure in 15 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,34 g Salicyl- 35 aldehyd gegeben und die Mischung wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und 0,96 g Triäthylamin und 2,42 g Pi-valoyloxymethyljodid werden zugegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch während 20 Minuten umgesetzt. Nach be- «o endeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegeben. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Isopropylal-kohol wird zum Rückstand gegeben, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,73 g (Ausbeute 53,1 %) Pivaloyloxymethyl-7-(2-hydroxybenzylidenamino)- 3-[2-(5-methyl-l ,2,3,4-tetrazol-yl)- methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137 °C (Zers.)

IR (KBr) cm-1: vc=0 1770,1765-1750

NMR (CDCI3) ppm N : , 55

N.23 (9H, s, -C(CH3)3), 2.51 (3H, s,

(2) Zu einem Lösungsmittelgemisch von 50 ml 4N Salzsäure und 25 m Diäthyläther gibt man 5,14 g Pivaloyloxy-methyl-7-(2-hydroxy-benzyüdenamino)-3-[2-(5-meth-yl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4- carboxylat der Stufe (1) unter Rühren während 1 Stunde bei 10 bis 15 °C. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und mit zwei Portionen von 30 ml Diäthyläther gewaschen. Sodann werden 100 ml Diäthyläther zur wässrigen Schicht gegeben und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann gibt man eine Lösung von 1 g trok-kenem Chlorwasser in 20 ml Diäthyläther unter Rühren und Eiskühlung zu, worauf weisses Pulver ausgeschieden wird. Dieses wird mit nach dem Abfiltrieren sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3,67 g (Ausbeute 82,2%) des Hydrochlorids des Pivalo-yloxymethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151 °C.

IR (KBr) cm"1: vc=Q 1773,1741,1730 NMR (d6-DMSO) ppm

TT CH3) 55 1.18 (9H,s,-C(CH3)3), 2.44 (3H,s, N^-CH3),3.60 Ii s r,-m s nw « r_m r__m

45

50

N

3.30 (2H, s, C2-H), 5.08 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.32 (1H, d,

J=5Hz, Ct-H), 5.38,5.82 (2H, ABq, J = 16Hz,.

60

CH,-),

5.91 (2H, bs, -OCH2O-), 6.70-7.50 (4H, m, 8.49 (1H, s, -CH=N-)

65

(2H, s, Q-H), 5.23 (2H, s, Q-H), Cr-H),

S^

5.62 (2H,s, ), 5.78-5.92 (2H, m,-C00CH20-)

^cht

Beispiel 9

(1) In 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,96 g 7-Amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]-A3-ce-phem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1,1g Triäthylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2,7 g Pivaloyloxy-

methyljodid zur Lösung und das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5 °C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben und der pH derselben wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Diäthyläther wird dieser in 30 ml Äthylacetat aufgelöst und eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diäthyläther wird zur erhaltenen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,72 g (60,9%) Ausbeute des Hydrochlorids

35 652 128

des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3- [(2-(5-methyl 1,2,3,4-tetra-zolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 149-151 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1773,1741,1730 5 NMR (d6-DMSO) ppm

1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 2.44 (3H, s, -CH3), 3.60 (2H, s,

C2-H), 5.23 (2H, s, Q-H, C^H), 5.62 (2H, s, S | ),

i° <^\ch -

5.78-5.92 (2H,m,-C00CH20-). —1

Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tais bellen 8 und 9 erhalten.

Tabelle 8

Verbindung

Schitie lz-*punkt (°C)

IR(KBr)

cm v

-1.

C=0

dg-DMSO* NMR (CDCI3** ) ppm CDSOD*«*

Bemerkungen

CH0C0CHoCH_ i . ü 2 3

ÒH30

1775, 1758

1.28 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.58 (3H, d, J=6Hz,>CHCH3),

2.02 (2H, bs,'-NH2), 2.51 (3H,

s, -CH3), 3.33 (2H, bs, Cg-H),

4.20 (2H, q, J=7Hz, -CHgCH^,

4.90 (2H, bs, Cg-H, C7-H), 5.61 (2H, bs,

(1H, m, ^

oh2-

:CHCH3 )

), 6.69'- 7.06

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)

Fortsetzung Tabelle 8

W

98-101

1788, 1740

1.80 (2H, s, -NH2), 2.42 (1.5H,

s, -CH3), 2.49 (1.5H, s, -ch3)y

3.27 (IH, s, C2-H), 3.30 (IH, s,

C2-H), 4.62 - 4.95 (2H, m, Cg-H,

C?-H), 5.30, 5.65 (2H, ABq,

J=17Hz-, ^ ), 7-37 (0.5H, s, 3:1) ^ ch2-

Säulenchro-matographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzols * Äthylacetat =

~CH), 7.42 (0.5H, 3, -^CH),

7.54 - 7.87 (4H,

m,

O

)

»*

****

■?HOfC(CH3)3

CH.

135-137 (Zers.)

1800, 1735

1.14 (9H, s, -C(CH3)3), i;47 (3H, d, J=6Hz, ^CH-CH3), 2.44 Nv

(3H, s, V-CH.), 3.49 (2H, bs, N -1

C2-H), 4.06 (1H, d, J-6Hz,

Cg-H), 5.06 (1H, d, J=6Hz,

C7-H), 5.50 (2H, bs, Ì ),

' <^ch2-

6.80 (1H, q, J=6Hz, /CH-CH-),

©

7.03 (3H, bss H3N-)

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, wobei Oxalat gebildet wird.

Fortsetzung Tabelle 8

****

-CH2OCH2CH3

125-130 •{Zers.)

1790, 1780

1.18 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2.47 (3H, s, -CH3), 3.27 (2H, bs, C2-H), 3.55 (2H, q, J-7Hz, -CH0CH0), 5.08 - 5.68 (6H, m,

. — 3 Sx, Cg-h, C7-h, -cooch2o-, )

* CH„-

käk _ü.

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

****

-CH^OCCH-

2 Ii 3

0

f

107-110

(Zers.)

»

1785, 1735

2.08 (3H, s, -0CCH3), 2.45 (3H,

0

N\

s, V-CH,), 3.50 (2H, bs, W' -i

C2-H), 4.96 (1H, d, J=6Hz,

Cg-H), 5.11 (1H, d, J=6Hz,

C7-H), 5.58 (2H, bs, S^I ), ' ^CH2-

5.82 (2H, s, -COOCHpO-), f .66 ©

(3H, bs, H3N-)

»

1!

Fortsetzung Tabelle 8

xxxx

■ch«0c(cho),ch~ 2 |j 2 3 3

117-120

1780, 1750

0.87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), l.O'O - 1.90 (4H, m,

-ch2ch2ch2ch3), 2.30-2.54

(2H, m, -CH2CH2CH2CH3),

N\

2.47 (3H, s, >-CH-), 3.52 W ■ -3-

(2H, bs, C2-H), 4.96 (1H, d,

J=6Hz, Cg-H), 5-14 (1H, d,

J=6Hz, C7-H), 5.42 (2H, bs,

S"

), 5.74 (2H, s,

^ch2-

0

-0ch20-), 7.66 (3h, bs, h3n-)

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben , unter Bildung von Oxalat.

Fortsetzung Tabelle 8

1780, 1758

0.92 (3H, t, J=6Hz, -(-CH2)3CH3), 1.12 - 1.70 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 1.60 (3H, d, J=6Hz, >CH-CH,), 1.89 (2H, s,

— Nv

-NH2), 2.52 (3H, s, ^^-CH3),

3.32 (2H, bs, C2-H), n.lk (2H, t,

J=6Hz, -CH2CH2CH2CH3), 4.78

(1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.91.

(1H, d, J=5Hz, C?-H), 5-44,

5.77 (2H, ABq, J=15Hz,

S^1 6. 96 (1H, q, J=6hz,

^ch2-

Säulenchro-matographie (Wako Silicagel C-200 ; Ent-. wicklerlösungs-mittel, Benzol: Äthylacetat = 5:1)

Fortsetzung Tabelle 8

-CH20(CH2)3CH3

118-12Ô (Zers. )t

1800, 1700

0.87 (3H, t, J=7Hz,

-CH2CH2CH2CH3), 1.10 - 1.75

(4H, m, -CH2CH2CH2CH3),

2.48 (3H, s, Ny.CH )• 3.52 w

(2H, bs, C2-H), 3.64 (2H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 5.00 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.17 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.44 (2H, s, -OCHgO-),

5.64 (2H, s, ),

^CH,,-© —

7.83 (3H, bs, -NH3)

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

Fortsetzung Tabelle 8

■CH0C0C(CHO)Q

I Ii 33

I 0

CH_

1770, 1750

1.55 (9H, s, -C(CH3)3),

1.66 (3H, d, J.=6Hz, J>CH-CH3),

2.20 (2H, s, -NH2), 2.60 (3H,

N\

s, /"CH,), 3.44 (2H, bs, N —

C'2-H), 4.98 (1H, d, J=5Hz,

Cg-H), 5.11 (1H, d, J=5Hz,

C?~H), 5.80 (2H, bs, >

7.10 (1H, q, J=6Hz, >CH-CH3)

Bit

Fortsetzung Tabelle 8

43

652128

Verbindung Fp.(°C) IR (K3r)

r1 cm_1: Jc=0

** **

-chocccch-J-,

III 33

ch~0

12

ch3

136 - 138 (Zers.)

;

1810, 1780, 1740

—chocc {ch., ) -, •

Ii 33

0°

-

1790

S

1720

-c c

:hoç—(o> II W *

0

"h3 •

-

1775, 1735

-choco (ë\

i j i 0 3

—

1780, 1752

-( (

:hoco—(o)

ì'

0

:h3

-

1782, 1770

+ + + +Oxalat

Tabelle 9

N N

Verbindung

Schmelzpunkt (°C) '

IR(KBr)

-1 cm :

VC=0

d6-DMSO*l HMR(QDC13«2 ) ppm -

Bemerkungen i i—1

PS

*3

-CHo0CC(CH_)_ 2 j 3 3

0

152-155 (Zers») •

1803, 1750

1.13 (9H, s, -C(CH3)3), 3.39 (2H, bs, Cg-H), 4.90 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.10 (2H, bs,

S~ZL ), 5.72 (1H, d,

^CH2-

J=5Hz, C7-H), 6.28 (3H, bs,

© N. HgN-), 7.89 (1H, s, y H)

*1

Oxalsäure wird zur Äthylace-tatlösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

Fortsetzung Tabelle 9

-CHOCOCH^CH-

II 2 3

0

CHo

*4

146-148

1778, 1720

1.27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.57 (3H, d, J=6Hz, >CHCH3),

3.22 (2H, bs, C2-H), 4.17 (2H,

q, J=7Hz, -CH2CH3), 4.70 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.86 (ÌH, d,

J=5Hz, C?-H), 4.91, 5.51 (2H,

ABq, J=15Hz, S ^ ), 6.85 ^ch2-

(1H, q, J=6Hz, >CH-CH3)i 7-73

N\

(1H, s, V-H)

N

*2

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200 ; Entwickler lösungs-mittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1) .

Fortsetzung Tabelle 9

•ch0c0choch, II 2 3

JH.

67-70

1780, 1760

1.32 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3)., 1.59 (3H, d; J=6Hz,>CH-CH3), 1.86 (2H, s, -nh2), 3.20 (2h, s, C2-H), 4.20 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4.72 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.87 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 4.99, 5.52 (2H, ABq,

J=15Hz, SXc„2-). 6.95 (1H, q, J=6Hz, J>CH-CH3), 7.75 (1H, s n\

V-H)

Säulenchro-matographie (Wako Silicagel C-200; Ent-wicklerlösungs-mittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)

«2

Fortsetzung Tabelle 9

*3

,

0.90 (3H, t, J=7llz, -(ch2)3cii3), 1.15 - 1.71 (411, m,

-CH20(CH2)3CH3

120-135

1773, 1720

tCH2C1I2CH2CH3) , 3.30 - 3-65 (4H, m, Cg-ll, -CH2CH2CH2CH3), 4.95 - 5.40 (611, m, -0CH20-,

V». c7-»' ^ >.

CIL-

n .£

0.01 (Ut, a, >-11), 8.04 (311,

•' N

© ,

bs, -Nl!3)

Oxalsäure wird zur Äthylace-tatlösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

«

652128

Fortsetzung Tabelle 9

48

*3

—CH—0—C-C (CH - ) -,

1 Ii 3.3 ch3 0

132 -136

1782, 1740

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.50 (3H, d, J=6Hz/ -CH- \

ch3 j ' 3,49 (2H' bs' C2-H), 4.97-5.19 (4H, m, Cg-H, C7- H,

6.70-7.08 (1H, m,

Oxalsäure wird zur Äthyl-acetat-lösung unter Bildung • von Oxalat gegeben

-CH-), 8.04 (1H, s,

r

CH3

•

Vi»

N

*1

Bemerkungen:

* 1 Optisches Isomeres

* 3 Oxalat

* 4 Obere Komponente

* 5 Untere Komponente

Claims (5)

1. 652128

   PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporine der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben:

   b

   (I)

   coor wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubsti-tuierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 eine Amingruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel

   5. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Aminogruppe ist.

   6. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-(5-Methyl-1,2,3,4-

   5 tetrazolyl), 2-(5-acetamido-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-Äthoxy-carbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-Phenyl-l,2,3,4-tetra-zolyl), 2-(l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-Bromo-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-Methylthio-1,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-Amino-1,2,3,4-tetra-zolyl), 2-(5-Äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl) oder 2-(5-Äthoxycar-io bonyl-l,2,3,4-tetrazolyl) ist.

   7. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1-(1,2,4-Tri-azolyl)gruppe oder eine 1,2,4-Triazolylgruppe ist, welche substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe: Methyl,

   ls Methylthio, Chloro und Äthoxycarbonyl.

   8. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben b

   r4,

   \r=

   R5

   C=C-NH-

   I

   R6

   20

   25

   qAZ !

   ^ n in der R4, R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für organische Reste stehen oder eine Gruppe der Formel c00rj ch2r

   R7. R8

   ^>C=N-

   wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubsti-30 tuierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R12 eine Amingruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel bei der R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder organische Reste stehen; wobei B für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe steht.
2. 2. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist.
3. 3

   652 128

   / S->0 ist, oder einem Salz derselben mit einem substituierten oder unsubstituierten Triazol oder Tetrazol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder eines Säurekomplexes.

   9. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist.

   10. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Säure oder der Säurekomplex eine Protonensäure, eine Lewissäure oder ein Lewissäurekomplex ist.

   11. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Protonensäure Schwefelsäure, eine Sulfonsäure oder eine Supersäure ist.

   12. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Lewissäure oder der Lewissäurekomplex Bortrifluorid oder ein Bortrifluoridkomplex ist.

   13. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Keton, ein Äther, ein Ester, ein Nitrii, ein Niktroalkan oder ein Sulfolan ist.

   14. Verfahren zur Herstellungeines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R18 eine Acetoxygruppe ist.

   15. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsub-stituierte 1,2,4-Triazolyl oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe ist.

   16. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen 0 °C bis 80 °C ist.

   17. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

   R16

   R17'

   \r=

   C=N-

   5 bei der R16 und R17, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder organische Reste stehen, welche an der Reaktion nicht teilhaben; wobei B für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe steht, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemei-io nen Formel

   B

   N ^^CH2R

   COOR

   worin R! ein Wasserstoffatom bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-phemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R12 eine Amingruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel

   R14 R15-

   \r,=

   C=C-NH-I

   R13

   in der R13, R14 und R15, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für organische Reste stehen, welche an der Reaktion nicht teilhaben, oder eine Gruppe der Formel coor

   20 wobei R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und wobei R,2und B die oben erwähnte Bedeutung haben; wobei R18 für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carb-

   amoyloxygruppe steht; und Z für / S oder^> S->0 ist, oder

   2s einer in der Carboxylgruppe derivierten Verbindung oder einem Salz derselben mit einem substituierten oder unsubstituierten Triazol oder Tetrazol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder eines Säurekomplexes und durch die anschliessende Entfernung der Schutzgruppe.

   3o 18. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist.

   19. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 18, dadurch gekenn-

   35 zeichnet, dass die genannte Säure oder der Säurekomplex eine Protonensäure, eine Lewissäure oder ein Lewissäurekomplex ist.

   20. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 19, dadurch gekenn-

   40 zeichnet, dass die genannte Protonensäure Schwefelsäure, eine Sulfonsäure oder eine Supersäure ist.

   21. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Lewissäure oder der Lewissäure-

   45 komplex Bortrifluorid oder ein Bortrifluoridkomplex ist.

   22. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Keton, ein Äther, ein Ester,

   so ein Nitrii, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan ist.

   23. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass R18 eine Acetoxygruppe ist.

   24. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder

   55 eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 17 bis 23,

   dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist.

   25. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der

   60 folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

   65

   COOR

   652 128

   3. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Gruppe der Formel -OR22, in der R22 für ein Wasserstoffatom, Alkyl oder eine Schutzgruppe steht, Oxo, Alkylthio, Nitro, Cyano, Gruppe der Formel -NHR23, in der R23 für ein Wasserstoffatom, Alkyl oder eine Schutzgruppe steht, Dialkylamino, Acyl, Acylalkyl, Gruppe der Formel -COOR24, in der R24 für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylami-noalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxy-iminoalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl-alkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamo-ylalkyl, Carbamoylalkenyl, und N-Hydroxycarbamoylalkyl.
4. 4

   wobei R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolyl-gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R12 eine Amingruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel

   R14 R15'

   C=C-NH-

   I

   R13

   31. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass R18 eine Acetoxygruppe ist.

   32. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder s eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 25 bis 31,

   dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist.

   33. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinsalzes io der folgenden allgemeinen Formel in der R13, R14 und R15, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für organische Reste stehen, welche an der Reaktion nicht teilhaben, oder eine Gruppe der Formel

   Rie.

   R17

   ^>C=N-

   bei der R16 und R17, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder organische Reste stehen, welche an der Reaktion nicht teilhaben; wobei B für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe steht, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   K

   ÄL

   AZ

   T

   -N^^'CH2R

   I

   cooh wobei R12 und B die oben erwähnte Bedeutung haben; wobei R18 für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder

   Carbamoyloxygruppe steht; und Z für^>S oder^>S-»0 ist,

   oder einem Salz derselben mit einem substituierten oder un-

   substituierten Triazol oder Tetrazol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder eines Säurekomplexes und durch das Schützen der Carboxylgruppe.

   26. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist.

   27. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Säure oder der Säurekomplex eine Protonensäure, eine Lewissäure oder ein Lewissäurekomplex ist.

   28. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass in genannte Protonensäure Schwefelsäure, eine Sulfonsäure oder eine Supersäure ist.

   29. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Lewissäure oder der Lewissäurekomplex Bortrifluorid oder ein Bortrifluoridkomplex ist.

   30. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 25 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Keton, ein Äther, ein Ester, ein Nitrii, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan ist.

   20

   COOH

   wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl-oder Tetrazolylgruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stick-2s stoff-Bindung geknüpft ist; wobei R12 eine Amingruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel

   30

   R14 R15

   C=C-NH-I

   R13

   in der R13, R14 und R15, welche gleich oder verschieden sein 35 können, für Wasserstoffatome oder für organische Reste stehen, welche an der Reaktion nicht teilhaben, oder eine Gruppe der Formel

   R16

   R17

   ^>C = N-

   bei der R16 und R17, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder organische Reste stehen, wel-45 che an der Reaktion nicht teilhaben; wobei B für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe steht, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   50

   55

   cooh

   60 wobei R12 und B die oben erwähnte Bedeutung haben; wobei R18 für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder

   Carbamoyloxygruppe steht; und Z für^>S oder^>S->0 ist,

   oder einer in der Carboxylgruppe derivierten Verbindung 65 oder einem Salz derselben mit einem substituierten oder un-substituierten Triazol oder Tetrazol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder eines Säurekomplexes und durch die Umwandlung des Produktes in ein Salz.

   34. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist.

   35. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Säure oder der Säurekomplex eine Protonensäure, eine Lewissäure oder ein Lewissäurekomplex ist.

   36. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Protonensäure Schwefelsäure,

   eine Sulfonsäure oder eine Supersäure ist.

   37. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Lewissäure oder der Lewissäurekomplex Bortrifluorid oder ein Bortrifluoridkomplex ist.

   38. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 33 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Keton, ein Äther, ein Ester, ein Nitrii, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan ist.

   39. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 33 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass R18 eine Acetoxygruppe ist.

   40. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins oder eines Salzes desselben nach einem der Ansprüche 33 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist.

   4. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Gruppe der Formel -OR22, in der R22 für ein Wasserstoffatom, Alkyl oder eine Schutzgruppe steht, Alkylthio, Cyano, Gruppe der Formel -NHR23, in der R23 für ein Wasserstoffatom, Alkyl oder eine Schutzgruppe steht, Acyl, Gruppe der Formel -COOR24, in der R24 für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, Aminoalkyl, N-Alkylamino-alkyl, Alkoxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl.

   35

   R14„ R15'

   >C=C-NH-

   I

   R13

   40 in der R13, R14 und R15, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für organische Reste stehen, welche an der Reaktion nicht teilhaben, oder eine Gruppe der Formel

   45

   R16.

   \

   C=N-

   RI7

   bei der R16 und R17, welche gleich oder verschieden sein kön-50 nen, für Wasserstoffatome oder organische Reste stehen, welche an der Reaktion nicht teilhaben; wobei B für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxy-Gruppe steht, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   . a p^. . \/L

   so n«

   an)

   cook

   65 wobei R1, R'2 und B die oben erwähnte Bedeutung haben; wobei R18 für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy-

   oder Carbamoyloxygruppe steht; und^>Z für^>S oder
5. 5 652128

   in der R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder organische Reste bedeuten; und B für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe steht.