IT8149348A1 - Cefalosporine e loro intermedi, relativo procedimento di produzione e composizioni farmaceutiche che le contengono - Google Patents

Description

SIB 32850

\ A5949-04 TOYAMA

> DESCRIZIONE dell?invenzione industriale dal titolo:

'Oefalosporine e loro intermedi-? relativo procedimento di produzione e composizioni farmaceutiche che le contengono? -della ditta giapponese TQYAMA CHEMICAL CO., LTD.

con sede a TOKYO (Giappone) -descrizione modificst? 0-0-0-0?0-000000000 rt. 49 D.P.R. n.338/1979)

RIASSUNTO tane? dap. Il 2- - 3 Nuove oefalosporine che hanno attaccato al

gruppo esometilenico nella posizione 5 dell'anel

lo cefem un gruppo sostituito o non sostituito

arilico^ <? >acilamminico, etero-ciclico aromatico T<~>

triazolilico o tetrazolilico, detto gruppo eterociclico aromatico essendo attaccato tramite un legame carbonio-carbonio e detto gruppo triazolilico

o tetrazolilico essendo attaccato tramite un legame carbonio-azoto, ed hanno il seguente gruppo attaccato all'ammino-gruppo nella posizione 7 -

N- -A-CO-

R

\ , -R<5>

in cui A rappresenta un gruppo della formula -CH2

oppure un gruppo della formula -C-

(I

N

O?R5''

in cui Rr rappresenta un atomo di idrogeno od un

gruppo alchilico ed il legame r^-' rappresenta

ain- od antiisomeri o loro miscuglio; ? rappresen-4 ta un atomo d? idrogeno oppure di alogeno; ed R rappresenta un atomo di idrogeno od un animino-gruppo che pu? essere protetto oppure sostituito. Queste cafalosporine hanno un ampio spettro antibatterico, sono stabili contro 3-lattamasi prodotta da batteri, hanno bassa tossicit? e vengono ben assorbite quando somministrate per via orale o parenterale.

Questa invenzione si riferisce a tali t?uove cefalosporine, a procedimenti per produrre le dette cefalosporine, ad intermedi per produrre le dette cefalosporine e ad un procedimento per produrre i detti intermedi.

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce a nuove cefalosporine, a procedimenti per produrre dette cefalosporine, ad intermedi per la produzione di dette cefalosporine e ad un procedimento per produrre gli intermedi.

Sono stati fatti studi allo scopo di scoprire composti aventi un ampio spettro antibatterico, mostranti una eccellente attivit? antibatterica verso batteri gram-positivi e gram-negativi, stabili a 3-lattamasi prodotta da batteri, aventi bassa tossicit? e contemporaneamente ben assorbibili sper somministrazione orale o parenterale ed aventi un eccellente effetto terapeutico su malattie dell'uomo e di animali. Come risultato ? stato trovato che posseggono le propriet? eccellenti sopra nominate nuove cefalosporine caratterizzate da ci? che un gruppo arilico sostituito o non sostituito! acilamminico, eterociclico aromatico, triazolilico o tetrazolilico ? attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem, detto gruppo eter?ciclico aromatico essendo attaccato tramite un legame carbonio-carbonio e detto gruppo triazolilico o tetrazolilico essendo attaccato tramite un legame carbonio-azoto, ed il seguente gruppo ? attaccato all'ammino-gruppo nella posizione 7:

A-CO-

R >"T

<?>S -J?5

3 4

.in cui A, R ed R sono come definiti appresso.

S' uno scopo delle presente invenzione fornire Bt?.cve cefcjlonporine eventi gli aspetti caratteristici strutturali chimici sopre nominati., per fornire nuove cefalosporine aventi un ampio spettro antibatterico 4 per fornire nuove cefalosporine stabili contro (3? lattameli prodotta da batteri, por fornire nuove cefalosporine aventi bassa tossicit? e ben assorbibili per somministrazione orale o parenterale e per fornire nuove cefalosporine aventi un eccellente effetto terapeutico sulle malattie celi 'uomo -e di animali.

E' un altro scopo di questa invenzione fornire un procedimento per produrre dette nuove cefalosporine, per fornire intermedi per la produzione di dette nuove cefalosporine e per fornire uri procedimeli to per produrre detti intermedi.

Altri scopi e vantaggi della presente invenzione diventeranno evidenti dalla descrizione che segue.

Le nuove cefalosporine della presente invenzione implicano composti rappresentati dalla formula (I) e loro sali:<??>

A-CONH [I]

CFUR

CO.OR-

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un

2

gruppo che protegge il carbossile; R r<'>

appresenta un radicale arilico sostituito o non sostituito, acilamminico , eterociclico aromatico, triazolilico o tetrazolilico, detto gruppo eterociclico aromatico essendo attaccato al gruppo 5-esometilenico tramite un legame carbonio-carbonio e detto gruppo triazolilico o tetrazolilico essendo attaccato al gruppo 3-esoraetilenico tramite un legame car-5

bonio-azoto; R rappresenta un atomo di idrogeno oppure di alogeno; R rappresenta un atomo di idrogeno od un ammino-gruppo che pu? essere protetto oppure sostituito; ? rappresenta un gruppo della formula -CH^-, oppure un gruppo della formula

N

^OR5 in cui R5 rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico e il legame '??^<?>'rappresenta sin od antiisomeri o loro miscuglio; e B rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.-alcossi. In questa descrizione, se non viene specificato altrimenti, il termine "alchile" indica alch?le ^ a catena diritta o ramificata, per esempio metile, etile, n-propile, iso-propile, n-butile, isobutile, sec.-botile, terz.-butile, pontile, esile, eptile, ottile r dodecile e simili; il termine "alcossi<1>' indica -O-alchile avente il gruppo alchilico definito sopra; il termine "inf.-alchile" indica alchile ^ a catena diritta o ramificata, per esempio metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec.-butile, terz.-butile, pentile e simili; il termine ?iaf.-alcossi" indica -0- inf.-alehile avente il gruppo inf-alcbilico definito sopra;

il termine "acile" indica C1 .^-scile, P<er >esempio acetile, propionile, butirrile, benzoile, naftoile, pentancarbonile, cicloesancarbonile, furoile, tenoile e simili; il termine "aeilossi" indica

-O-acile avente il gruppo acilico definito sopra; il termine "alchiltio" indica -S-alchile avente il gruppo alchilico definito sopra; il termine "alchenile" indica ^-alchenile, per esempio vinile, allile, isopropenile, 2-pentenile, butenile e simili; il termine "alchinile" indica alchinile per esempio etinile, 2-propinile e simili; il termine "cicloalchile" indica C, ,-,-cicloalchile P- f

per esempio ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile e simili; il termine "alcadienile" indica C^_^Q~elcadienile, per esempio ?,j$~butadienile, 1,4-esadienile e simili; il termine "cicloalchenile" indica Cc n-cicloalchenile, per esempio ciclopentenile, cicloesenile e simili; il termine "cicloalcadienile" indica ^-cicloalcadienile, per esempio ciclopentadienile? cicloesadienile e simili; il termine "arile" indica, ad esempio, fenile, naftile, indanile e simili; il termine "aralchile" indica ar-inf.alchile, per esempio benzile, fan?bile, 1-nzetil-benzile, neftilmetile e simili; il termine "gruppo eterociclico" indica il gruppo eterociclico avente almeno un etero-atomo scelto dal gruppo formato da ossigeno, azoto e zolfo, per esempio furile, tienile, pirrolile, pirazolile? iraidszolile, tiazolile, isotiazolile, ossazolile, isoossazolile, tiadiazolile, osBadiazolile? tiatriazolile, ossatriazolile, triazolile, tetrazoli-? le, piridile, 3-(2-metil-4-pirrolinile) , 3-(4-pirrolinile), N-(metilpiperidinile) , chinolile, fenazinile, 1,2-benzodiossolanile, benzofurile, benzotienile, benzossazolile, benzotiazolile, cumarinile e simile; il termine "eterociclo-alchile" indica un gruppo costituito da un gruppo eterociclico come definito sopra ed un gruppo alchilico come definito sopra; ed il termine "atomo di alogeno" indica atomi di fluoro, cloro, bromo e iodio. Nelle formule qui descritte, ? un atomo di idrogeno od un gruppo che protegge il carbossile. X gruppi che proteggono il ? carbossile che sono stati convenzionalmente usati nei campi della penicillina e cefalosporina sono disponibili e comprendono gruppi formanti estere che possono venire allontanati mediante riduzione catalitica, riduzione chimica od altri trattamenti in condizioni blande; gruppi formanti esteri che possono facilmente venire eliminati in corpi viventi; ed altri noti gruppi formanti esteri che possono venire facilmente eliminati mediante trattamento con acqua od un alcool quali gruppi sililici organici, gruppi organici contenenti fosforo, gruppi organici contenenti stagno o simili.

Esempi di tipici gruppi che proteggono il carbossile sono:

(a) gruppi slchilici;

(b) gruppi inf.alchilici sostituiti, almeno uno dei quali sostituenti ? alogeno, nitro, carbalcossi, acile, alcossi? osso, ciano, cicloalchile, arile, alchiltio, alchilsolfinile, alchilsolfonile, alcossicarbonile, 5-slcbil-2-osso-l,2~dios3ol-4-ile, 1-?nda nile, 2-indanile, furile, piridile, 4-imidasolile, ftalimmido, succiniramido, acetidino, aziridino, pirroli?ino, piperidino, morfolino, tioraorfolino, pirrolile, pirazoli?e, tiazolile, isotiazolile, ossazolile, isossazolile, tiadiazolile, ossadiazolile, tiatriazolile, ossatriazolile, triazolile, tetrazolile, piridile. chinolile, fenazinile, benzofur?le, benzotienile, benzossazolile, benzotiazolile, cumarinile, N-inf .alchil-piperazino , 2,5-dimetil-pirrolidino, 1.4.5.6-tefcraidropirimidinilet 4-metil-piperidino , 2.6-dim?tilpiperi?ino, 3~(2-metil-4-pirrolinile) , 3_(4-pirrolinile) , H-(metilpiperidin?le) , 1*2-benzodiossolanile ?, alchilamm?no* dialehi?ammino, acilassi*acilammino , aciltio, dialchilamminocarbonile, alcossicarbonilammino* alchenilossi, arilossi, aralehilossi, alieiclo-ossi, eterociclo-ossi, alcossicarbonilossi- alchenilossi-carbonilossi, arilossicarbonilossi, aralchilossi-carbonilossi , alicicloossi-carbonilossi, eterociclo-ossicarbonilossi, alchenilossicarbonile, arrlossi-carbonile, aralchiloesi-earbonile, aliciclo-ossicarbonile, eterocicloossicarbonile, alchil-anilino ed slchilanilino-sostituito con alogeno, inf.alchile od inf-alcossi; c) gruppi eicloalchilici? gruppi eicloalchilici

inf -alchilsostituiti oppure grappi [2,2-di-(inf alchil)-l,3-diossolan-4-il3 -metilici ;

d) gruppi alchenilicis

e) gruppi alchiniliai;

f) gruppi fenilici, gruppi fenilici sostituiti, almeno uno dei quali sostituenti ? scelto fra i sostituenti esemplificati 3n (b) sopra: oppure gruppi arilici rappresentati dalla formula

in cui 2t ? ~CH=CE-0-, -CH^CH-S-, -CE^CKgS-, -CH=?T-CH=N-, ~CH=CH-CH=CH~, -CO-CK=CH-CO-, oppure -CQ-CO-CH=CH-, o loro derivati sostituiti, i cui sostituenti sono scelti fra quelli esemplificati in (b) sopra oppure dalla formula:

in cui Y ? un gruppo inf.alchilen.ico quale

e oppure loro.derivati sostituiti, i cui sostituenti sono scelti fra quelli esemplificati in (b) sopra;

(g) gruppi .aralchilici che possono essere sostitu? ti, alm?no uno dei quali sostituenti ? scelto fra quelli esemplificati in (b) sopra;

(h) gruppi eterociclici che possono essere sostituiti, almeno uno dei quali sostituenti ? scelto fra quelli esemplificati in (b) sopra;

(i) gruppi aliciclici int?anilici c ftalidilici oppure loro derivati sostituiti, il cui sostituente ? alogeno oppure metile; gruppi tetraidronaftilici aliciclici, o loro derivati sostituiti, il cui so-stituente ? alogeno oppure metile; gruppo tritilico, gruppo colesterilico oppure gruppo biciclo [4,4,0]-decilico .

(j) Gruppo ftalidiliden-inf--alchilico aliciclico o suoi derivati sostituiti, il cui sostituente ? alogeno od un gruppo inf.alcoss?.

I gruppi che proteggono carbossile elencati sopra sono esempi tipici e pu? venire usato qual-3iasi gruppo scelto fra quelli riferiti nei brevetti U.S.A. 3.499-909; 5-573*296; e 3-64-1-018; doman-de di brevetto tedesco esposte 2-301.014; 2-253-287 e 2-337-105-Fra essi, i gruppi che proteggono carbossile preferibili sono quelli che possono venire facilmente eliminati in corpi viventi quali i gruppi 5-infalchil-2-osso-l,3-diossol-4- ile, gruppi acilossialchile, gruppi aciltioalchile, gruppo ftalidile, gruppo indanile, gruppo fenile, gruppi ftalidilideninf -alchilici sostituiti o non sostituiti oppure gruppi rappresentati dalle formule:

-CJH(CBL?) OR<6 >, -CHOCOOR<6 >e -GE(CH^) COOR

2 m | ?

R 3' R' R<8 >^

in cui R rappresenta un gruppo a catena diritta o ramificata sostituito o non sostituito alchilico, alchenilico, arilico, aralchilico, aliciclico oppure 7

etero-ciclico, R rappresenta un atomo di idrogeno g

od un gruppo alchilico, R rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno od un gruppo sostituito o non sostituito alchilico, cicioalchilico, arilico oppure eterociclico oppure -(GEL?) -CGOE^

5 ^ <n>

in cui E ? come definito sopra ed n rappresenta 0, 1 oppure 2 ed ni rappresenta O, 1 oppure 2.

I sopra nominati gruppi che proteggono carbossile preferibili comprendono specificamente gruppi 5-inf.alcbil-2-osso-l,3-diossol-4-ile quali

5-metil-2~osso-l,3-diossol-4-ile, 5-etil-2-osso-1 ,3-diossol-4?ile? 5-propil-2-osso-l,i-diossol-^-ile e simili; gruppi acilossi-alchilici quali acetossi-metile , pivaloilossimetilei propionilossimetile, butirrilossimetile* iso-butirril-oseimetilei valerii-ossi-metile, l-acetossi-etile*

1-acetossi-n-propile, 1-pivaloilossi-etile, 1-pivaloil-ossi-n~propile e simili; gruppi aciltioalchilici quali acetiltiometile, pivaloiltiometile? benzoiltiometile, p-cloro-benzoii-tioraetile* 1-acetil-tioetile, 1-pivaloiltio-etile, 1-benzoiltio-etile? l-(p-clorobensoiltio)-etile e simili: gruppi alcossimetilici quali metossimetile, etossimetile? propojs simetile* isopropossiraetile, butil-ossi-metile e simili; gruppi alcossi-carbonil-ossi-metilici quali metossi-carbonil-ossi-met?le* etossicarbonilossi-metile, propossi-carbonilmetile, isopropossicarbonilmetile, n-butilossi-carbonilmetile, terz-buti?-ossi-carbon?l-metile, l-metossi-carbonilossi-etile, l-etossi-carbonil-ossi-etile, I-propossi-carbonil-ossi-etile, 1-isopropossi-carbonilossi-etile, l-butil-ossi-carbonil-ossi-etile e

simili; gruppi alcossi-carbonil-alchilici quali

metossi-carbonil-metile , etossi-carbonil-metile

e simili; gruppo ftalidilico, gruppo indanilico,

gruppo fenilico, e gruppiftalidiliden-alchilici

guali 2-(ftalidiliden)-etile, 2-(5-fluoro-ftalidiliden^-etile, 2-(6-cloro-ftalidiliden)-etile,

2-(6-metossi-ft8lidiliden)-etile e simili.

2

R rappresenta un gruppo sostituito o non

sostituito arilico, acilamminico, eterociclico

aromatico, triazolilico o tetrazolilico, detto

gruppo eterociclico aromatico essendo attaccato al

gruppo 5-esometileni?o tramite un legame carboniocarbonio e detto gruppo tria2olilieo o tetrazolilico essendo attaccato al gruppo 3-esometilenico

tramite un legame carbonio-azoto. In questa, il

detto gruppo acilammino ? rappresentato dalla forca 5 ?

mula R'GOHH-, in cui H e- ad esempio, un gruppo al, chilico, alchenilic?, alcadienilico, cic?o?lchilico,cicloalcber: lico,cicloalcadienilico, arilico, aralchilico, eterociclico oppure eterociclo-alchilico. Detto gruppo

eterociclico aromatico comprende, ad esempio, furi

le, tienile, piridile, bensofurile, benzotienile, chiud ile, isoquinolile e simili. Detto gruppo triazolilico o tetrazolilico comprende 1,2,3-triazolile, 1,2,4-triazolile ed l,2,5?^~tetrazolile-Sebbene questi gruppi triazoliliei e tetrazolilici abbiano isomeri, qualsiasi atomo di azoto nel loro anello pu? essere attaccato al 3-esometilene- Tutti i casi sono inclusi nella presente invenzione. Esempi specifici di essi sono l-(l,2?3-triazolile), 2-Cl ,2,3-?triazolile), 1-(1,2,4-triazolile) , 2-(l,2,4? triezolile), 4-(l,2,4-triazolile) , 1-(1,2,3*4?tetrazolile) e 2-(l,2,3,4?tetrazolile).

Inoltre, i gruppi arilici, acilamminici, eterociclici aromatici, triazoliliei e tetrazolilici per 2

R possono essere sostituiti da almeno un sostituente quale alogeno, alchile, aralchile, arile, alchenile, ossidrile, osso, alcossi, alchiltio, nitro, ciano, ammino, alchiiammino, dialchilammino, acilammino, scile, acilossi, acilalchi?e, carbossile, alcossicarbonile, carbammoile, amrainoalchile, N-alchil-ammino alchile, 1?,N-dialchil-atBinino-alchile, idrossi-^alchile, idrossi-immino-alehile, aleossialchile, carbossi-alchile, alcossi-carbonil-alchile, aralcossi-earbonil-alchile, solfoalchile? solfo, solfamiaoil-alchile, solfaimnoile, carbamtaoil-alchile, carbammoil-alchenile, N-idrossi-carbaramoil-alchile e simili- Fra questi sostituenti, ossidrile, sminino e carbossile possono venire protetti mediante un appropriato gruppo di protezione convenzionalmente usato in questo campo.Come!gruppo di protezione per il gruppo oss?drile possono venire usati tutti i gruppi che possono venire ordinariamente usati per la protezione del gruppo ossidrile, compresi specificamente i gruppi &acilici facilmente eliminabili come benzil-ossi-carbonile, 4-nitrobenzil-ossi-carbonile, 4-bromo-benzil-ossicarbonile, 4-metossi-benzil-oss?-carbonile, 3,4-diaetossi-benzil-ossi-carbonile, 4-(fenil-azo)-benzil-ossi-carbonile , 4-(4-metoesi-fenil-azo )-benzil-ossi-carbonile, terz.-butossi-carbonile, 1 ,1-dimetil-propossi-carbonile, isopropossicarbonile, difenil-raetossi-carbonile, 2,2,2-tricloroetose sicarboaile, 2,2,2-tribromo-etossi-carbonile,

2-furf orilossicarbonile , 1-adamantil-ossi-carbonile, 1-ciclopropil-etossi-carbonile , 3-chinolil-ossicarbonile, acetile, trifluoroacetile e simili nonch? benzile, tritile, metossi-metile, 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio e simili. Come grup-po di protezione per 1?ammino-gruppo possono venire usati tutti i gruppi che possono venire impiegati ordin?riamente per la protezione di un arominoX j: co <5 >? <? >i? s ??ii 5 Vi ?|??^?|????? ?? s tr ,? ri*! o 1 -* * t r ' r- 1 , o-:'^???????????"????' < ?V^O

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t 'E<6>^rr^<' >^ if -<??>: <1>1<1 >? ?'?*?? -, <*>cW -?*, i? ^y?i!^: * gruppo, specificamente compresi gruppi acilici facilmente eliminabili quali tricloroetossicarbonile, tribromoetossicarbonile, benzil-ossi-earbonile, p-toluensolfonile, p-nitrobenzil-ossi-*carbonile? o-bromo-benzil-ossi-carbonile, o-nitrofenilsolfenile? (mono-, di- oppure tri-)-cloroacetile, trifluoroacetile, formile, terz.-amil-ossi-carbonile, terz.-butosai-carbonile, p-metossi-benzilossi-carbonile, 3,4-dimetoasi-benzil-ossi-carbonile, 4~(fenilazo)-benzilossi-carbonile, 4-(4-metossifenilazo )-benzilossi-carbonile , piridin-l-ossido-2-il-metossi-carbonile? 2-furil-ossi-carbonile, difenil-meto sai-carbonile, 1,1-dimetil-propossicarbonile, isopropossi-carbonile, 1-ciclopropiletossi-carbonile, ftaloile? Buccinile, 1-adamantilossi-carbonile, 9-quinolil-ossicarbonile e simili, nonch? gruppi facilmente eliminabili come tritile, 2-nitrof eniltio, 2,4-dinitro-feniltio , 2-idrossibenzilidene, 2-idrossi-5-cloro-benzilidene? 2-idrossil-naftil-metilene, 3-idrossi-4--piridil-metilene?

1-meto8si-carbonil-2~propilidene, 1-etossi-carbonil-2-propilidene, 3-etossi-carbonil-2-butilidene,

l-acetil-2-propilidene, l~benzoil-2-propilidene, l-[N-(2~metossi-fenil)-carbammoilJ-2-propilidene, l-CN-C^-metossi-fenil)-carbammoil3-2-propilidene, 2-?tossi-earboniI~cicl.oe3?X'?Gisne, 2-etossi~csrbonilciclopentilidene, 2-acetil~cicloesilidene, 3,3-dimetil-5~ossc-cicloesiXiden6 e simili ed altri grappi di protezione per amisino-gruppo come di- oppure trialchilsilile e simili. Come gruppo di protezione per il gruppo carbossile possono venire usati tutti i gruppi che possono venire usati ordinariamente per la protezione d?i gruppo carbossile, compresi specificamente gruppi quali metile, etile, n-propile, isc-propile, terz.-butile, n-hutile, bensi3.e, difenilmetile, tritile, p-rsitrebenzile, p-metossibenzile, benzoilaetile, scetilmetile, p-nitrobenzoilmetile, p-bromo-bensoil-metile, ?-rsetansolfonilbenzoil-metile, ftalimiaido-Tnetil-e, tricloroetile, 1 ,l-dimetil-2-propenile, 1,1-dimeti.l-propile, acetossi-metil?, propioail-ossi-metile, pivaloilossi-metile, 3-metil~.3-but2.nile, BUCOinimmido-metile , 1-ciclo-propil-etile, metil-solfenil-metile, fenilt?ometile, dimetil-ammino-setile , ehinolinl-ossido-2-il-metile, piridin-l~cssido-2-ii-metiXe, bis-(p-metossifeai?)-isetile e simili; composti non metallici? come tetracloruro di titanio; e composti sililici come dimstil-cloro-silano come nominato nella domanda di brevetto giapponese Kokai (esposta) n? 7,073/71 e nella domanda di brevetto olandese ' I -t ? ?-li Ji?fnr** J?t.c t* .?? i.***'*<?>^ f i ?^?-X? Jbiq-ctx LD^ .[ ,(r <' >. . - M: \^<'>5r-'~' * ??*,&?? <' >*?&9???>?$??.?? .?.

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< f <#>- n-?

n<? >7105259 (esposta)?

r 1 4-Nella formula LIJ? R rappresenta un atomo di idrogeno od un ammino-gruppo che pu? essere protetto o sostituito? Come gruppo di protezione per 1*ammino-gruppo possono venire usati gruppi che possono venire ordinariamente impiegati nei campi della penicillina e cefalosporina, compresi specificamente i gruppi di protezione per ammino-gruppo

2

nominati nei riguardi di R . Come sostituente per detto eamino-gruppo sostituito possono venire usati, ad esempio, gruppi alchilici* alehenilici, cicloalchilici, arilici, aralchilici, eterociclici ed eterociclo-alchilici . L*ammino-gruppo pu? essere sostituito con uno o pi? di questi sostituenti. Questi gruppi di protezione e sostituenti possono inoltre essere sostituiti con uno o pi? sostituenti quali alogeno, gruppi alchilic?, nitro, idrossi, alcossi, osso, tiosso, alchiltio, acilammino, acile, acilossi, arilossi, carbossile, carbammoile, it?rossialchile, alcossi-alchile, carbossi-alcbile, alcossicarbcnile, animino^ alchilammino, aramino-alchile, N-alchilammino-alchile, solfo-alchile , solfo, so1faminoile, Garbammoilealchile, arile ed eterociclico, esempi del gruppo eterociclico essendo furile, tienile e simili- I gruppi ossidrile, animino e carbos

_ ?I

alle usati come sostituente possono inoltre ?saere protetti con un appropriato gruppo di protezione che venga ordinariamente impiegato compresi, ad eser pio, i gruppi di protezione per gruppi ossidrile, animino e carbossile nominati nei riguardi di R .

A rappresenta CH?- oppure -jjJ-

?

in cui fi -rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alehilico. Il composto ossimico in cui A rappresenta -jp

?<? ' >?OR5^

comprende i suoi sin- ed antiisomeri nonch? loro miscugli.

Nel gruppo, fi

fi'

della formula [I], esistono tautomeri quando fi <^ >? un ammino-gruppo che pu? essere un ammino-gruppo protetto o sostituito, come mostrato dalla seguente reazi?ne di equilibrio, e nella presente invenzione son? compresi anche i tautomeri:

H IL ? fi

fi fi

<?>fi' "S- -Tr g 4 4* in cui E ed E sono coso definiti sopra ed E rappresenta un immino-gruppo che pu? esser? protetto o sostituito? Come gruppo di protezione

tx?

per 1'immino-gruppo rappresentato da E nella equazione di equilibrio sopra nominata possono venire impiegati i gruppi ordinariamente usati nei campi della penicillina e cefalosperine? compresi specificamente i medesimi gruppi che i gruppi monovalenti fra i gruppi di protezione per ammino-grup-

2

po nominati nei riguardi di E .

Come sostituente per detto immino-gruppo sostituito possono venire usati i sostituenti per aa~

4

miao-gruppo nominati nei riguardi di E *

Come sali del composto rappresentato dalla formula CX3, possono venire menzionati i sali in corrispondenza del gruppo bssieo/?el gruppo acido usualmente noti -nei campi delle penicillina e celalocporinai compresi specificamente sali con acidi minerali quali acido cloridrico* acido nitrico* acido solforico e simili; sali con acidi carbossi-Ilei organici quali acido ossalico* acido succiaico, acido formico, acido tricloroaeetico, acido trifluoro acetico e simili; e sali con acidi solfonici quali acido metansclfonico, acido etansolfoni^ co, acido benzensolfonico, ecidio toluen-2-solfoniee, acido toluen-4-~solfonico, acido mesit?len-solfonico (acido 2s4s6-trim@tirbeazen"Solfi>nico), acide naftelia-l-solfonico, acido nsftaXin-2-solfonico , acido feail-m?tan-solfonico* acido benzen-l~5-disolfonico, acido tolnen-3,5-disolfonico , acido naftalin-tlv5*-disolfonico, acido naftalin->2,6-disolfonico, acido naftaXii3.~2,7~disolfonico, acido benzen-l,3v>-tri3olfonicQ5 acido benzen-1,2,4--trisolfonico v acido naftalin-I,3?5-trisoironico e simili (come sali in corrispondenza del gruppo basico), e sali con metalli alcalini quali sodio, potassio e simili; sali con metalli aleslino-terrosi come calcio, magnesio e simili; sali di emonio; sali con basi organiche contenenti azoto quali pr?? caina, dibensilaraniina, M-benzil-p-fenetilammina, 1-ef?nammina , H,N~fiibeazi1etilsndi-emmins? fcrietilsmminay trisetilainmin?, tr?butilammina, piridina, dimetilanil ina? N-metilpiperidiaa, H-metilmorfolin?, dietilammiiia, dieicloesil-smaina e simili (come sali in corrispondenza del gruppo acido).

Inoltre, questa invenzione comprende tutti gli isomeri ottici, composti racemici e tutte 1? forme cristalline ed idrati dei composti rappresentati dalla formula EU ? loro sali?

Fra i composti di questa invenzione rappresesi ?-? .. ? 5 e<?-?-^'>

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J^?

tati dalla formula [13 * sono preferiti quelli in cui A ? un gruppo rappresentato da

in

OH<*7>

fra i quali sono ancora preferibili quelli in cui 5

E- ? un atomo di idrogeno od un gruppo metilico* Quando R5 ? un gruppo metilico, sono particolarmente preferibili sin-isomeri? Altri esempi ? i 2 composti preferibili sono quelli in cui E ? un gruppo sostituito o non sostituito triaaolilico oppure tetrazolilico attaccato al gruppo esometilenic? nella posizione 3 dell?anello cefsm, fra i quali 2 sono particolarmente preferibili quelli in cui R ? un gruppo sostituito o non sostituito 1,2,4-triaaolilico oppure 2-(l,2,3,4~tetrazolilico) .

I risultati di una prova per l?effetto farmacologico dei composti tipici di questa invenzione sono come seguono;

(1) Attivit? antibatterica

Secondo il metodo standard della Japsnese Ghesotherap entic Society [Chemotherapy, voi? 23, pagine 1-2 (1975)3, una coltura ottenuta coltivando batteri in brodo di infusione di cuore (prodotto da Eifeen Kaga&usha) a 3??C per 20 ore viene inoculato in un terreno di agar per infusione di cuore (prodotto da Eiken Kag?kusha) e coltivato a 37?C per 20

ore* dopo di che la crescita dei batterimene esaminata visuslsient?* La concentrazione inibitrice

minima alla quale la crescita dei batteri viene

inibita viene presa come MIC (pg/al)- La quantit?

dei batteri inoculati ? 104-eellule/piatto (105

cellule/ml).

Composti di prova:

(A) sale di acido trifluoroacetico di acido 7-E2-(2-ammino-tiazoI-4-il )-2-(sin)-meto ssi-itmninoacetam ido3-3??(3~acetammido-1,2*4-triazoIil )-metilJ-? -cef?m-4-carbossilico *

;i ?. (B) sale di acido trifluoroacetico di acido 7~?2-(2-ammi-no-tiazpl-4-il)-2-(sin)-metossi-imminoacetammido3 ?3-(furan-2-il? carbossam ido)~metil-? 3-cefem-4~<?>

? carbossrlico ? ?

(C) sale-di acido trifluoroacetico di acido 7-C2- -?-V;:: (2-am ino-tiazol-A-il)-2-(sin)-motossi-im inoacetammido 3-3-acetammido-metil~A -cefem-4-carbossi~ '?<* >?;&?

lico # - <. >. --(D) sale d i acido trifluoroacetico di acido 7-C2-( 2-amind ~t i aaol~4~il) - 2- ( sin ) -met o s s i-immino - ?<?>-ae@tamid?3-3-(4-idr?ssi~benzil)~A -eefem-4~carbossi

lico, '

" ??: (E) sale di acido t rii lucro acetico di acido 7-C2-( 2~amraino~tiazol-4-il )-2-( s?n)-idro ssi-imminoa c etaaraido 1r3? C2- (5-met i 1-1 ,2,3* 4-te t ra zo lil )-metilJ-A^-cof em-4-carbossilico ,

(F) sale di acido trifluoroacetico di acido 7-C2-( 2-erami?p -ti a zo 1-4-il ) - 2- ( sin ) -me t o s B i-immino -acetamsaido )-3- 1 2-(l , 2, 3,4-tetrazolil)-metil3-A^-cef em-4-carbossi?ico ,

(G-) sale di acido trifluoroacetico di acido 7-?2-C2~smraino-tiazol~4)~2-( sin)-metossi-iia?ino-aceteBimino 3-3- ?1- (1 , 2, 3 tetr a zo lil ) -met il ] -d^-ae.fem-4-carbo esili co ,

(H) sale di acido trifluoroacetico di acido 7-C2-( 2-s?miso-tiazol~4~il )-2-( sirO-metossi-imminoa cetsmmido 3 -3- C 2- ( 5-smmino-l , 2, 3 ? 4- t etra zo lil ) -3

mstill-A -cefem-carbossilieo,

(I) sale di acido trifluoro ac etico di acido 7-C2-(2-smmin?? tiszoi-4-il)-2-(sin)-metossi? immiiioacetammicLo C2- (5-acet ammido-1 *2, 3 *4-tetrasolil ) -?<'? >??<'>

inetilj-A -cefem-4-carbossilico ,

(*0 sale di acido trifluoro acetico di acido 7-C2-? 2-smmino-tiazol-4-il ) -2- ( sin)- (mete ssi-imraino? aestatmaidol? 3~^2-(5~metil? 1 , 2, 3?4~ietrszolil)-metili-A^-cefem-^?carbossilieo,

(S) sale di acido trifluoroecetico di acido 7-?2-(2-amraino-tiszol-4-il )-2-(sin)-aetossi-imminoa ce t amido 3 -3- C 2-( 5-etil-l , 2 * 3 , 4-t etra zolli) -metilj ? 3

A -cefem-4-carbossilico,

(L) sale di acido trifluoroacet?co di acido 7-?2-(2-aramino~tiazol~4-il)-2-(sin)-aetossi-imiB?ao-. acetam?ido3-3*-C(3-cloro-l,2,4-triasoXil)-metil3~ ?3-cefem-4-carbossilico *?<?>"?

(M) sale di acido trifluoroacet?co di acido 7-C2-( 2-aamino-t ia sol-4-il )-aeetammido ] -3- C 2- ( 5-acet ammido-1,2, 3,4-tetrazolil) -metili-?3-cefem-4-carbossilico, e

(N) sale di acido trifluoroacet?co di acido 7-?2-( 2-ammiao-t iazol-4?il )~acetammido 3 -3- [ 2- ( 1 , 2 , 3 ,4-

3

tetrazolil )-metil3-? ? cefem-4-earbossilico

(Nota: <? >Questi composti vengono ottenuti nello esempio 21 ece, e la posizione del leghine di 1,2,4-triazolile non ? specificata poich? lo 1,2,4-triazolo ? attaccato al gruppo ?s?met ilenico nella posizione 3 deli'anello cefem trsmiteun legame carbonio-azoto ma non ? confermato quale degli atomi di azoto del gruppo 1,2,4-triazolilico sia attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell? anello cefem? Inoltre, la posizione del sostituente sul gruppo 1,2,4?-triazolilico ? specificata con riferimento alla posizione dal sostituente nel composto di partenza usato. Lo stesso si applica in guasta descrizione quando non sia confermato quale degli atomi di azoto nell?1,2,4-triazolo sia attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello eefem. Per esempio, i composti in cui 3-metil~l,2,4-triazolo9 3-metiltio-l,2,4-triazolo , 3-acetammido-l,2,4-triazolo, 3-cloro-l,2,4-triazolo, 3-eto?sicarbonil-l, 2,4-triazolo o simili ? attaccato allo esometilene nella posizione 3 dell?anello cefem sono chiamati ?- -3- E(3-aetil-1.2.4-triazolil)~metil)~ - ", - -3-C(3-metiltio~l>2,4-triazolil)-metil] - "- -3-L(3-aeetammido-l,2,4-triazolil)-metill- - ",

"- -3-?-(3--eloro-l?2,4--triasolil)-metil]- - " oppure <?- ~3-t(3-*etossi-carbonil-l,2,4-triazolil)-metil]- ? ? ", rispettivamente* La nomenclatura di composti l,2,3~triazolil-sostituiti ? la medesima che nel metodo sopra nominato nel caso di composti 1 .2.4-triazolil-sostitui ti

TABELLA 1 Attivit? antibatterica

MIC ( yg/ml )

^ ? -_^_Composto Cefazoii-Batteri ? na A B C D* E F G

E. coli NIHJ 1,56 <0,1 <<>o , i <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1

E. coli TK3

<">CPenicillinase- 25 0,39 0,39 o;39 1,56 0,78 <0,3. 0,39 producing bacteria)

K1. pneumoniae Y-50 1,56 <0 }1 <1 ><0,1 0,2 <0,1 <0,1 <0,1 Klebsiella spp Y-72 >200 6,25 1,56 6,25 6,25 3,13 - -K1. pneumoniae Y-4l 3,13 0,2 0,2 0,2 0,78 0,2 <0,1 0,2

i Ent. cloacae IID977 >200 6,25 25 50 25 6,25 12,5 6,25 PJ -sD Ser. marcescens IID620 >200 0,78 0,2 - 1,56 3,13 3,13 0,39 1,56 1 Pro. morganii T-216 >200 . 0,2 0,39 _ 0,78 0,78 <0,1 <0,1 0,2 Pro. mirabilis T-lll 6,25 0;2 0,2 0,39 0,78 0,39 <0,1 0,2 Pro. mirabilis T-100 - <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 - -Pro. vulgaris GN76 <1 >o

(Cephalosporlnase- >200 3,13 6,25 1,56 6,25 0,78 0,78 producing bacteria) CO

Al. faecalis B-l 100 50 12,5 12,5 25 3,13 3,13 12,5 Aci. calcoaceticus A-6 200 25 25 12,5 6,25 50 6,25 25

TABELLA 1 (continua)

H I J K L M ' N

<0.1 <0,1 <0,1 0,39 0.39

0,78 0,39 0,39 0,39 0,39 1,56 1,56

0,2 <0,1 <0,1 .0,2 <0,1 0,78 0,39 <?>

- <??>? - - - - - -

o

0,39 0,2 <>>>- <0,39 0,78 0,39 0,78 0,78 12,5 - - - - - -0,78 - - - - - -0,78 - - - - - -o

0,39 <0,1 0,2 0,78 <II V >0,78 0,78 0,78

- <0, 1 <0,1 <0,1 0,39 0,39

<11 >-

1,56 - - o - - - -

2,5 - - - - -25 - - - - - (2) Esperimento di somministrazione orale Ciascun composto di prova viene somministrato oralmente a topi (ICR, maschi, et? 4 settimane) ad una dose di 2 mg per capo e viene determinato il recupero del composto dall'urina-? I risultati sono mostrati in tabella 2. Dopo essere stati assorbiti dall'organismo vivente, tutti i composti di prova vengono facilmente liberati dal gruppo dijestere per dare i corrispondenti acidi carbossilici liberi. Pertanto, l'acido carbossilico libero espulso nell'urina viene analizzato quantitativamente e preso come recupero dall'urina.

Metodo di somministrazione:

Il composto di prova viene sospeso in soluzione a 0,5 % di CMC e poi somministrato per via orale*

Metodo di analisi quantitativa:

L'analisi quantitativa viene effettuata median* te un metodo con disco di carta con i batteri in prova nominati nella tabella 2.

0 TABELLA 2

X ??

1

'? -A-CONH-

HC1-H2N-^ ^

2R

0' <'N'<>^CU <2>

COOR<1>

Composto Recupero da Batteri urina in .prova A R<1 >R<2 >(*)*

/N = N

-CH2- -CH2OCOC(CH3)3 -N M. luteus ?5.1

<NS>'N==^ ATCC93^?

/N = N

ir 32.0 11

<CH>3

-C- (syn)

II 11 II 33.? 1 II N-0CH3

-CH-0C0C(CH3)3

11 1 <J 5 >11 35.0 ?

CH3

TABELLA 2 (continua)

*

<~>jj (sin) N N Kl. pneumo--CH2OCOC(CH3)3 47.0 niae

N-OCH^ ATCC10031

-C-I (syn) 11 /N = N

-K 1 28.8 M. luteus

ATCC9341

N-OH <Ns >N=\

CH3

H

Nota: <">0 -4 ore: valore medio di 5 casi

(3) Prova di tossicit? acuta

Tre composti di prova vengono somministrati per via endovenosa a topi (ICR, maschi, et? 4 settimane) per saggiare le loro tossicit? acute.

I risultati sono come mostrati in tabella 3-

TABELLA 3

Composto in prova <LD>50

(g/kg)

N'

NH CH2CONH

2

= N >3.0

0<' '>CH?N^ I

<X >N=\

COOH CH.

/N-C-CONH

<NH>^ S. N = N >3 - 0

N N

0CH3 <2 >\ N

COOH A CH-(syn)

C-CONH- <1 >>

<?>vC >3.0

N II /> -0 rN N- N

i CH

OCH3 <?>N

COOH CI

(syn)

I composti rappresentati dalla formula CU e loro sali possono venire somministrati ad esseri umani ed animali sotto forma di acido libero, sale non tossico od estere fisiologicamente accettabile allo scopo di trattare e prevenire malattie infettive da batteri. Si preferisce che i composti vengano somministrati per via parenterale sotto forma di acido libero o sale non tossico oppure somministrati per via orale sotto forma di estere fisiologicamente accettabili. In questi casi, essi possono venire preparati in forme di preparazione che vengono convenientemente applicate a farmaci cefalosporinici come pastiglia, capsula, polvere, granulo, granulo fine, sciroppo, iniezione (compreso gocciolamento), supposta e simili. Nel produrre i farmaci sopra nominati possono venire usati, se necessario, diluenti e, oppure additivi compresi eccipienti quali amido, lattosio, saccarosio, fosfato di calcio, carbonato di calcio e simili, leganti come gomma arabica, amido, cellulosa cristallina, carbossi-metil-celluloss, idrossipropil-cellulosa e simili, lubrificanti quali talco, stearato di magnesio e simili e disintegranti quali carbossi-metil-calcio , talco e simili?

Nel somministrare il preparato cefalosporinico della presente invenzione ad un essere umano, la dose ed il numero di volte della somministrazione vengono scelti appropriatamente a seconda della condizione di malattia ed altre. E' usuale, tuttavia, somministrare il preparato per via orale o parenterale ad una dose di circa 50 - 5000 mg del composto di cefalosporina della presente invenzione 1-4-volte al giorno, per adulto.

La presente invenzione fornisce non soltanto i composti rappresentati dalla formula (I) e loro sali qui in precedenza nominati e procedimenti per produrre i medesimi, i quali procedimenti verranno nominati appresso, ma anche intermedi rappresentati dalle formule [Illb], [IV] e [V] e loro sali che verranno descritti appresso ed un procedimento per produrre un intermedio rappresentato dalla formula [Illaj e suoi sali, il quale procedimento verr? descritto qui appresso.

B

[ina]

CH_R

COOR 1

o suo sale

B

10 [n ife] R

2b

0 <?>CH2R

COOR

suo sale

B I

R<l6>CH2CO-A-CONH- r [IV]

N

CH2R

0

COOR

o suo sale

B

-COCONH- [V]

R

<? >N

R3 /

0 CH2R

COOR

o suo sale

2 3 4

in cui H R ,R ,B ,A eB sono come definiti sopra;

rappresenta un gruppo sostituito o non sostituito triazolilico o tetrazolilico attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell?anello cefem tramite un legame carbonio-azoto come spiegato per R2; B2b<c >rappresenta un gruppo sostituito o non sostituito 1? 2, 4-triazolilico oppure 2-(l,2,3?4-tetra-,16

zolilico); H rappresenta un atomo di alogeno ed

? come definito appresso-Appresso viene esposta una spiegazione del procedimento per produrre questi composti della presente invenzione. Cio?, questi composti possono venire il

prodotti, ad esempio, mediante/tipo di reazione mostrato appresso.

Sebbene gli intermedi della presente invenzione e loro sali abbiano di per s? un?attivit? antibatterica, essi sono composti utili convertili alle nuove cefalosporine rappresentate dalla formula [IJ come pu? comprendersi dalle maniere di reazione mostrate appresso.

Maniere di reazione

B B

1. R10

reazione di conver?

CH?R -N

sione nella posizione 3 0<' >CH2R [III]

COOH C00R<J>

[II]

o derivato nel suo

gruppo carbossilico

o suo sale

t R rN- -A-C00H

[VI] V>J ?

-R<3>

A-CONH

0 suo derivato reattivo \ R3

ChUR

acilazione [ I]

COOR<'>

o suo sale

CH^COCHgCOOH [VII]

o suo derivato B

[III] o suo reattivo

sale -> CH3COCH2CONH-acilazione N 2 [vili]

0 CH2R

COOR1

o suo sale

CH^COCCOOH [IX] o nitro so-formazione

Il sue derivato reattivo (e se si desidera

N alchilazione)

0 ?R-[III] suo CH-jCOCCONH

sale a<'>cilazione <3 >II

N CH^R

[X]

O>R5<3 >00

COOR

B o suo sale

CCONH alogenazione

R

N 0' i H2NCSR [XI] B

CH2R<? >[la] 1 f <1>

O lR t- R H-COCCONH? [IVa]

chiusura del-COOR<J >1 'anello N

N

0 CH2R2

o suo sale ?R COOR1

o suo sale

R<l6>CH2CO-A-COOH [XII]

o suo derivato reattivo B

3. [III] o suo

sale acilazione -> R<l6>CH2CO-A-CONH-- -Nr

0<' >CH2R<?>

COOR1

[IV]

o suo sale

B

I

! [xi] ? T? A-CONH? j- [Ib] vjsl -> R vD chiusura dell'anello ? I si?**?

0^ CH2R !

COOR<1>

o suo sale

CCOOH

R

-< 0 II [XIII]

R-o suo derivato

4. [Ili] o.suo reattivo CCONH [V]

sale

Acilazione CH~R

R3

COOR<J>

o suo sale

NH2OR5 [XIV] B

o suo sale i) /A CCONH- i ssimmazione <R >? <

o NSC.-\ N -N [le]

R3 ? 0 CH2R 0

OR 1<3>

COOR'

o suo sale

<?>A-CONH

5. R -f

-N

0

R- CH2R [Id]

COOR

o suo sale

M<1>( ?* 'B<1>) ?mi [XV]

<?>?-CONH-- > R<4>

alcossilazione _N [le] i

R 3 0' CH2R<?>

M COOR I

o suo sale<' >

in cui R^, R^, R^? R^, A, B ed il legame -~'~ sono come definiti sopra; rappresenta il gruppo inf.alcossi nominato per B; T rappresenta oppure 0

t l?S-; K rappresenta un atomo di metallo alcalino od un atomo di metallo alcalino-terroso ; ta<1 >rappresenta un intero del valore di 1 oppure 2; R rappresenta un ammino-gruppo, un gruppo della formula

<R>_ p<">^ :C=C-HH- in cui R<?>^ , ed R^ ? che posso-R

no essere identici o differenti, rappresentano atomi di idrogeno o radicali organici non partecipanti alla reazione, oppure un gruppo della formula

14.

R C=N->15-in cui R14 ed R15, che possono essere identici o dif ferenti, rappresentano atomi di idrogeno o radicali organici non partecipanti alla reazione; ed R17 rappresenta un gruppo sostituito o non sostituito acilossi o carbammoilossi?

Nei composti rappresentati dalle formule CU ] ? [III] e loro sali, R<">^ comprende un ammino-gruppo, un gruppo rappresentato dalla formula

R11

_ C=C-KH- ed un gruppo rappresentato dalla ferir Jjl5

mula

14

R<X >\

C=N-, ed il gruppo rappresentato dalla formula R 15^

H<n>\

p C=C-KH-, mezzi per includere un gruppo r?p-IT>^ R>13

presentato dalla formula

R11^

CH-C=N?, il quale ? un isomero del primo R12,

R<1>^

Come radicale organico non partecipante alla reazione i?n fiD11? R?12, R<15>? R<14 >ed R<15 >nelle formule sopra nominate, possono venire usati i radicali sostituiti o non sostituiti allietici, alieiclici, aromatici, aralifatici, eterociclici ec sellici e possono venire nominati specificamente i seguenti gruppi:

(1) Radicali alifatici: per esempio gruppi slchilici e gruppi alchenilici,

(2) radiceli aliciclici: per esempio gruppi eicloalchil?ci e gruppi cicloalcbenilici,

(3) radicali aromatici: per esempio gruppi arilici, (4) radicali ar-alifatici: per esempio gruppi araichilici,

(5) radicali eterociclici: per esempio gruppi eterociclici,

(6) gruppi acilici: gruppi acilic? che possono venire derivati da acidi csrbossilici organici ed esempi di detti acidi carbossilici organici sono acidi csrbossilici allietici; acidi carbossilici aliciclici; acidi carbossilici aliciclo-alifatici, acidi carbossilici allietici aromatico-sostituiti; acidi carbossilici aromatico-ossi-alifatici ; acidi carbossilici aromatico-tioalifat ici; acidi carbossilici alifatici etero-eiclo-sostituiti; acidi carbossilici eterociclici-ossi-alifatici ; oppure acidi carbossilici eterociclici-tioalifatici ; acidi carbossilici organici in cui un anello aromatico, un gruppo alifatico od un gruppo aliciclico ? attaccato al gruppo carbonilico tramite un atomo di ossigeno, azoto oppure zolfo; acidi carbossilici aromatici; acidi carbossilici eterociclici e simili?

Come detti ecidi carbossilici alifatici possono venire nominati acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butanoico, acido isobutanoico, acido pentanoico, acido raetossi-acetico, acido raeti?tioacetico, acido acrilico, acido crotonico e simili; e come detti acidi carbossi?ici aliciclici possono venire nominati acido cicloesanoica e simili; e come detti acidi carbossilici aiiciclo-alifatici possono venire nominati acido ciclo-pentan-acetico , acido ciclo-esan-acetico , acido ciclo-esan-prop?onico, acido ciclo-esadienacetico ? simili.

Come radicale aromatico negli acidi cerbossilici organici sopra menzionati possono venire usati i gruppi arilici nominati qui in precedenza come esempi; e come detto anello eterociclico, possono venire usati i gruppi eterociclici nominati qui in precedenza come esempi .

Inoltre, i gruppi singoli che costituiscono questi acidi carbossilici organici possono essere addizionalmente sostituiti da un sostituente quale alogeno, ossidrile, oss?drile protetto, alchile, alcossi, acile, nitro, animino, ammino protetto, carbossile, carbossile protetto o s?mili.

Come detto gruppo di protezione per gruppi am--mxjiici,ossidrilici e carbossilici, possono venire

<? >g

usati i gruppi di.protezione nominati per fi<">.

I derivati del composto della formula [llj nel suo gruppo carbossilico comprendono, ad esempio, i seguenti;

(a) esteri: possono venire usati esteri convenzionalmente usati nei campi della penicillina e cefalosporina e comprendono specificamente gli esteri no-1

minati per R .

(b) anidridi del gruppo carbossilico con N-idrossisuccinimmide, N-idrossiftalimmide* t?imetilidrossilammina, dietil-idrossilammina ? 1-idrossi piperidina, ossima e simili*

(c) ammidi: ammidi di acidi* ammidi di acidi K-sostituiti ed ammidi di acidi N,I)ir~disostituiti sono tutte incluse e possono venire menzionate specificamente ammidi di acidi N-alchiliei come amraide di acido N-metilico, ammide di acido N-etilico e simili; ammidi di acidi N-arilici come ammide di acido N-fenilico e simili; amidi di acidi ??,??-dialchilici come ammide di acido ?,?-dimetilico* ammide di acido N,N-dietilieo, ammide di acido N-etii-R-metil?co e simili; ed ammidi di acidi con imidazolo? imidazolo 4-sostituito; triazol-piridone e simili.

17 Come gruppi acilossi e carbammoilossi per R * possono venire nominati specificamente i gruppi alcanoilossi quali acetossi* propionilossi* butirx'ilossi e simili; gruppi alchenoilossi quali acriloilossi e simili; gruppi aroilossi come benzoilossi, naftossilo ssi e simili;'ed<'>il gruppo carbammoilossi. Essi possono essere sostituiti da uno o pi? sostiHT.?.

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tuenti quali alogeno? nitro, alchile, alcossi, alchiltio, acilossi, scilamaino, ossidrile? carbossile, solfammoile, carbammoile, earbaleossicarbammoile, aroilcarbammoile? carbalcossi-solfammoile? arile? Garbammoilossi e simili-Rei sostituenti sopra nominati su R17, i gruppi ossidrile, animino e carbossile possono essere protetti con usuali gruppi di protezione. Come gruppo di protezione possono venire usati i gruppi di protezione per ossidrile? ammino e carbossile nominati per S^.

I sali citati nello schema di maniere di reazione sopra riportato comprendono sia i sali nel gruppo acido che i sali nel gruppo basico e, specificamente, possono venire impiegati i sali nominati nei riguardi del composto rappresentato d?lia formula CI]-La presente invenzione comprende inoltre tutti gli isomeri degli intermedi (per esempio sin ed anti-isomeri? tautomeri, isomeri ottici e simili)? nonch? loro miscugli? tutte le forme cristalline e gli idrati.

Inoltre, viene fatta una spiegazione del procedimento per produrre i composti rappresentati dalle formule CI] (comprese Cla], Clb], [le], Cld] e [Ie3), CH I] ^comprese [Illa] e [IIIb]), [IV] (compresa [IYa]), ??], [VTIIJ e [X] e loro sali. Le maniere di reazione per produrre questi composti. sono come mostrato nello schema di maniere di reazione di cui sopra.

(1) Nella reazione di conversione nella posizione 2>della maniera 1, acidi 7-sostituiti o non sostituiti metil-? -cefem-4-carbossilici amraino-3-sostituiti rappresentati dalla formula [IIIJ (comprese [Illa] e [IlIbJ, anche; qui appresso viene applicato il medesimo concetto) o loro sali possono venire prodotti facendo reagire i?acido cefalospora nico rappresentato dalla formula CII3 o suo derivato nel gruppo carbossilico od un suo sale con un idrocarburo aromatico sostituito o non sostituito, un composto nitrilico :sostituito o non sostituito, un composto eterociclico aromatico sostituito o non sostituito. oppure triazolo o tetrazolo, che possono avere sostituenti sugli atomi di carbonio nell?anello, in un solvente organico in presenza d? un acido oppure di un composto complesso di acido e, successivamente, se si desidera, eliminando il gruppo di protezione, proteggendo il gruppo carbossilico opure convertendo il gruppo carbossilico ad un sale. Inoltre, se necessario, il sostituente sul 7-araminogruppo pu? venire sliminetc mediente UT? isetodcusuale per dare im ammirvo-composto 7- non sostituito ?

Secondo questo procedimento di produzione, il composto rappresentato dalla formula [II], suo derivato nel.gruppo c-arbossilico od un suo sale possono venire fatti reagire con ub idrocarburo aromatico sostituito Q non sostituito per ottener? un. composto della formula [ITI] oppure suo sale in

2

cui. R ?. il corrispondente gruppo idrocsrburico ar?matico oppure, similmente, fatto reagire con tn composto nitrilico sostituito o non sostituito per ottenere un composto della formula [III! o

2

suo sale in cui R ? il corrispondente acilsmmi.nogruppo oppure, in maniera simile, fatto reagire con un composto eterociclico aromatico sostituito o non sostituito per ottenere un composto della

? ,

formula [Tllj o suo sale in cui R<? >? il corrispondente gruppo eterociclico aromatico oppure, in maniera simile, l'atto reagire con triszolo o tefcr-azolo, che possono avel<i>e sostituenti sugli atomi di carbonio nell'<?>'anello per ottenere un composto del-2

l? fonatila [III] o suo sale in cui R<? >? il corrispondente gruppo triaaolil?eo o tetrazolilico sostituito o non sostituito (precisamente un composto della formula ClIIa] o suo sale ). In.tutti i casi di cui sopra? la reazione viene effettuata me-r diante un'operazione industrialmente facile per ottenere il prodotto in resa elevata con elevata purezza.

Come idrocarburo aromatico sostituito o non sostituito che ? il reagente in detta reazione? possono venire usati un idrocarburo aromatico corrispondente al gruppo idrocarburico aromatico sosti-

2

tuito o non sostituito per R ? precisamente un idrocarburo aromatico rappresentato da .H? (R^ indica il gruppo idrocarburico aromatico sostituito o non 2

sostituito sopra nominato per R ). Come detto composto nitrilico sostituito o non sostituito possono venire impiegati similmente un composto nitrilico corrispondente all <1>acil-ammino-gruppo sostituito

2

o non sostituito per R , precisamente un composto q 9

nitrilico rappresentato da S CN (R ? come definito sopra). Come composto eterociclico aromatico sostituito o non sostituito possono venire impiegati similmente un composto eteroc?clico aromatico corrispondente al gruppo eterociclico aromatico

2

sostituito o non sostituito per fi ? precisamente ?n composto eterociclico aromatico rappresentato da R? (R^ indica il gruppo eterociclico aromatico sostituito o non sostituito nominato sopra per 2

R ). Come triazolo o tetrazolo che pu? avere sostituenti sugli atomi di carbonio nell'anello, possono venire impiegati similmente un triazolo o tetrazolo corrispondente al gruppo triazolilico o tetrazolilico sostituito o non sostituito per 2

E , precisamente un triazolo o tetrazolo rappresen-2 2

tato da S H (R indica il gruppo triazolilico o tetrazolilico sostituito o non sostituito <'>nominato 2

sopra per R ).

In questi triazoli e tetrazoli, esistono tautomeri come mostrato appresso. Qualsiasi di questi isomeri e qualsisi dei loro miscugli pu? venire usato nella reazione

R ,R R R

N NH N N

X N X VH

N <?>N N ? NH

N.

H \

R R R R

N- <?>N N<: :>N

II

N?,]??

'?'N

\

H R

R

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno oppure 2

? sostituenti nominati sopra per R e i due R possono essere identici o differenti.

I triazoli e tetrazoli che possono avere sostituenti sugli atomi di carbonio nell'anello possono venire usati, se necessario, sotto forma di un sale basico oppure di un sale acido per la reazione. Come detti sale basico e sale acido possono venire usate le medesime forme di sale dei sali nel gruppo carbossilico ed ammino-gruppo nominati nei riguardi del sale del composto rappresentato (fella formula [I]. Il sale del composto rappresentato dalla formula [II] pu? venire precedentemente isolato e poi usato oppure pu? venire preparato in loco.

Come composto acido o composto complesso di acido usato nella reazione di cui sopra, possono venire usati acidi protonici, acidi di Lewis e composti complessi di acidi di Lewis- Per quanto riguarda l'acido protonico possono venire nominati acidi solforici, acidi solfonici e superacidi (il termine "super-acidi? indica acidi pi? forti di acido solforico al 100 % e comprende alcuni (?gli acidi solforici ed acidi solfonici sopra nominati). Specificamente, possono venire impiegati acido sol. fonico, acido clorosolforico, acido fluorosolforico e simili per quanto riguarda:acidi solforici; acidi alchil-(raono- oppure di-)solfonici, per esempio acido metan-solfonico, acido trifluoro-metans?lfonico e simili ed acido aril-(mono-, di- oppure tri-)solfonici, per esempio?acido p-toluolsolfonico e simili per quanto riguarda acidi solfonici; ed acido perclorico, acido magico (FSO^H-SbF^),

FSO-J?-AsF,-, CF,S0 H-SbFc* HF-BF-., HJ30.-S0* e si-P 7 7 7 7 7 ? *+ 7

mili come super-acidi. Come acidi di Lewis pu? venire nominato come esempio trifluoruro di boro. Per quanto riguarda il composto complesso di acido di Lewis, possono venire nominati sali complessi di trifluoruro di boro con eteri dialchilici quali etere dietilico, etere di-n-propilico, etere di-n-butilico e simili; sali complessi di trifluoruro di boro con animine quali etil-smmina, n-propil-ammina , n-butil-ammina? trietanolaminine e simili; sali complessi di trifluoruro di boro con esteri carbossilici quali etil-formiato, et?lacetato e simili; sali complessi di trifluoruro di boro con acidi allietici come acido acetico? acido propionico e simili; sali complessi di trif?uoruro di boro con nitrii! quali acetonitrile, propioaitrile e simili.

Come solventi organici in questa reazione, possono venire impiegati tutti i solventi organici che non influiscano sfavorevolmente sulla reazione e possono venire menzionati specificamente nitroalcani quali nitro-metano, nitro-etano, nitro-propano e simili; acidi carbossilici organici come acido formico, acido acetico, acido trifluoro-ac?tico, acido dicloroacetico, acido propionico e simili; chetoni quali acetone, metil-etil-chetone, raetilisobutil-chetone e simili; eteri quali etere dietilico, etere diisopropilico, diossano, tetraidrofurano, etere dimetilico di etilenglicole, anisolo e simili", esteri quali etilformiato, dietil-carbonato, metil-acetato, etil-acetato , etilcloroacetato, butilacetato e simili; nitrili quali acetonitrile, butirronitrile e simili; e solfolani quali solfolano e simili. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o pi?. Inoltre, possono venire usati come solvente composti complessi formati da questi solventi organici ed acidi di Lewis? La quantit? dell?acido o composto complesso di acido usata ? 1 mole o pi? per mole del composto rappresentato dalla.faraaLa [II] o suo derivato nel gruppo carbossilico o suo sale e pu? venire variata a seconda delle condizioni- E* particolarmente preferibile usare 1'acido/composto-complesso di acido in una quantit? di 2 ~ 10 moli per mole dell?ultimo. Quando venga usato il composto complesso di acido? esso pu? venire usato di per s? come solvente oppure pu? venire usato un miscuglio di due o pi? composti complessi.

La quantit? dell'idracarburo aromatico, composto nitrilico, composto eterociclico aromatico oppure triazolo o tetrazolo usata come reagente per la reazione di cui sopra ? 1 mole o pi? per mole del composto rappresentato dalla formula [II] o suo derivato nel gruppo carbossilico o suo sale. ??' particolarmente preferibile usarlo in una quanti t? di 1,0 - 5,0 moli per mole dell'ultimo.

Questa reazione viene usualmente effettuata ad una temperatura di 0 - 80?G ed il tempo di reazione ? in generale parecchi minuti fino a decine di ore. Se nel sistema di questa reazione ? presente acqua, vi ? il pericolo che possano verificarsi reazioni secondarie indesiderabili come lattoniszazione del composto di partenza o prodotto e sciesione dell*snello di ?-lsttame- Pertanto., il sistema di reazione viene mantenuto preferibilmente in uno stato anidro. Per soddisfare questo requisito, al sistema di reazione pu? venire aggiunto un appropriato agente disidratante quale un composto di fosforo (per esempio pentossido di fosforo, acido polifosforico, pentacloruro di fosforo, tricioruro di fosforo, ossi-cloruro di fosforo o simili), un agente sil?lante organico (per esempio N,G-bis-(triraetilsilil)-acetanuaide, trimetil-silil-acetammide, trimetil-clorosilano , dimetildiclorosilano o simili), un cloruro di acido organico (per esempio acetil-cloruro, p-toluen-solfonil-cloruro o simili), un?anidride di acido (per esempio anidride acetica, anidride trifluoroacetica o simili), un agente essiccante inorganico (per esempio solfato di magnesio anidro, cloruro di calcio anidro, vaglio molecolare, carburo di calcio o simili), o simili

Se come composto di partenza nella reazione di cui sopra viene impiegato un derivato nel gruppo carbossilico del composto della formula (H ), allora, in alcuni casi, pu? venire ottenuto, a seconda del trattamento dopo la reazione, il corrispondente composto della formula CH 13 avente un gruppo carbossilico libero nella posizione 4 dell'anello cefem? Tuttavia, il corrispondente composto della formula [III] avente un gruppo carbossilico libero nella posizione 4 pu? anche venire ottenuto effettuando la reazione di allon-tanamento nella maniera usuale.

Quando in questa reazione venga ottenuto un composto della formula [III] in cui R^<" >? un atomo di idrogeno, esso pu? venire esterificato o convertito ad un sale nella maniera usuale. Quando venga ottenuto un composto della formula [III] in cui R^ ? un gruppo di estere, esso pu? venire sottoposto a reazione di eliminazione nella maniera usuale per ottenere un composto (fella formula [III] in cui R? ? un atomo di idrogeno, che pu? successivamente venire convertito ad un sale od altro estere eventualmente. Quando venga ottenuto un composto della formula [III] in cui H?*? ? un gruppo formante sale, esso pu? venire sottoposto ad una reazione di desalificazione nella maniera usuale per ottenere un composto della formula [III] in cui R^ ? un X

atomo di idrogeno ed inoltre a quello in cui R ? un gruppo di estere, eventualmente.

Quando il sostituente attaccato al composto ?dro? carburico aromatico, composto

nitrilico, composto eterociclico aromatico od atomo di carbonio nell?anello del triazolo o tetrazolo cbe sono reagenti della reazione di cui sopra venga sostituito con ossidrile? ammino o .carbossile i il composto desiderato pu? venire ottenuto proteggendo dapprima questi gruppi con il gruppo di protezione sopra cfetto prima di effettuare la reazione e sottoponendolo? dopo completata la reazione? alla usuale reazione di eliminazione..

Quando venga ottenuto un composto delle formula 2

[III] in cui fi ? un gruppoacrilico sostituito o non sostituito od un gruppo eterociclico aromatico attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell?anello cefem tramite un legame carbonio-carbonio? pu? venireapplicato? oltre alla reazione di conversione in posizione 3 sopra nominata? un metodo noto mediante il quale una penicillina come materiale di partenza viene sottoposta ad apertura dell?anello di tiazolidina, poi alla reazione con 3-R2-p<?>rop-2-inil-bromuro per aprire l'anello e poi ad una serie di reazioni per formare un anello di diidrotiadina (precisamente lo scheletro della cefalospor ina) (vedansi domanda di brevetto giapponese Kokai (esposta n? 5*393/75; J.M.C.-20? 1082 (1977); idem, 20, 1086 (1977))

Quando nella reazione di cui sopra venga ottenuto un composto della formula CH I] in cui B ? un atomo di idrogeno? esso pu? venire convertito ed un composto della formula CH I] in cui B ? un gruppo inf.aloossi inf.alcossilando la posizione Totdelia formula CHI] in maniera nota in questo campo C Journal of Synthetic Organic Chemistry, Giappone, voi. 35? 568-574 (1977)3.

(2) Le reazioni di acilazione delle maniere 1-4 possono venire effettuate tutte sostanzialmente nella medesima maniera. In queste reazioni di acilazioni, un composto rappresentato dalla formula CH I]

0 suo sale viene fatto reagire con un composto rappresentato dalla formula CVI], [VII], CIX], [XII] oppure [XIII] od un suo derivato reattivo per ottenere un composto rappresentato dalla formula [I]? [IV], [V], [yill] oppure [X] od un suo sale.

Come derivati reattivi dei composti rappresentati dalle formule [VI], [VII], CIX], CXII] e [XIII], possono veniremenzionati specificamente alogenuri di acidi, anidridi di acidi, anidridi di acidi miste, amraidi di acidi attive, esteri attivi ed

1 derivati reattivi formati fra reagente di Vilsmeier ed il composto rappresentato dalla formula CVI], [VII], [IX], CXII] oppure [XIII]. Come dette anidridi di acieli miste possono venire usate anidridi di acidi miste con monoalehilcarbonati quali monoetilcarbonato, mono-isobutil-carbonato e simili; ed anidridi di .acidi miste con acidi inf.alcanoici eventualmente sostituiti con alogeno quali acido pivalico Jacido tirici?roseetico e simili/? Come detta ammide di acido attiva possono venire usate, ad esempio, ?-acil-saccarina, N-acil-imidazolo, H-acilbenzoil-ammide, N,N<f>-dicicloesil-N-acilurea, N-aci?solfammide e simili. Come detto estere attivo possono venire usati, ad esempio, esteri ciano-metilici, esteri fenilici sostituiti, esteri bensilici sostituiti, esteri tieniliei sostituiti e simili.

Come detto derivato reattivo con reagente di Vilsmeier possono venire usati derivati reattivi con un reagente di Vilsmeier ottenuti facendo reagire un'ammide di acido guale dimetil-formammide, H,N-diaetilacetammide o simili con un agente s?ogenante quale fosgene, tionil-cloruro, tricloruro di fosforo, tribromuro di fosforo, ossicloruro di fosforo, ossibroiur? di fosforo, pentaeloruro di fosforo, tricloro-metil-cloroformiato, ossalil-cloruro e simili?;

Quando il composto della formula [VI], [VII], [IX], [XII] oppure [XIII] venga usato nello &ato di un acido liberG o sale* viene impiegato un appropriato agente condensante. Come detto agente condensante possono venire usate carbodiimmidi li,N*-disostituite quali S^N?-dicieloesilearbodimmide e simili* composti azol?ci come if,N?-tion?ldiiinidazolo e simili* agenti disidratanti come H-etossicarbonil-2-etoEsi-l*2-dii?rossi-chinolina, ossicloruro di fosforo* alcossi-acetilene e simili* sali di 2-alogeno-piridinio quali metil-ioduro di 2-cloro-piridinio* metil-ioduro di 2-fluoro-piridinio e simili.

Queste reazioni di acilazione vengono generalmente eseguite in un solvente appropriato in presenza od assenza di una base* Come detto solvente vengono spesso impiegati idrocarburi slogenati come cloroformio? bici?raro di metilene e simili, eteri quali tetraedrofurano* diossano? e simili* diaetilformamaide* diraetilacetilaanai&e* acetone? acqua e loro miscugli. La base qui usata comprende basi inorganiche come idrossidi alcalini* idrogenocarbonati alcalini, carbonati alcalini, acetati alcalini e simili; animine terziarie quali trimetilaramina? trietilammina* tributilammina, piridina, N-metil-piperidina, N-metil-morfolina* luti dinacollidine ? simili; ed ammise secondarie quali dicicloesilammina, dietilaramina e simili.

La quantit? del composto rappresentato dalla formula [TI],[VII], [IX], [XII] o [XIII] o suo derivato reattivo usate nelle reazioni di acilazione delle maniere 1 - 4 ? usualmente circa 1 mole fino a parecchie moli per mole del composto rappresentato dalla formula [III] o suo sale. La reazione viene usualmente effettuata ad una temperatura compresa fra -50?C e 40?C ed il tempo di reazione ? usualmente 10 minuti fino a 4-8 ore.

Nella reazione di acilazione della maniera 5 in cui A ? un composto della formula [XIII] in cui A ? -??^-, o suo sale pu? anche venire ottenuto facendo reagire il dichetene ed alogeno secondo il metodo del Journal of th? Chemical Society, 97, 1967 (1910) e poi facendo reagire il prodotto di reazione con un composto della formula [III] o suo sale.. -Quando il composto ottenuto mediante le reazioni di acilazione delle-maniere 1-4-? un composto della formula [I], [IV], [V], [Vili] oppure C?] in cui R ? un gruppo che protegge carbossile, il composto pu? venire convertito in maniera usuale al corrispondente composto o suo sale in cui R<1 >? idrogeno; e quando esso ? un composto della

<? >&P

formula CI]* ???], [Y], [TIII3 oppure [X] in cui

fi<">*<" >? un atomo di idrogeno, il composto pu? venir?

convertito in maniera usuai? al corrispondente composto o suo sale in cui R^ ? un gruppo che protegge carbossile; e quando esso ? un sale della formula

[I], CIY3* [Y3* [Vili] oppure [X3 il composto pu?

venire convertito in maniera usuale al corrispondente composto libero* <.>

Quando in ?peste reazioni di seilazione vi eia

un gruppo attivo nei riguardi della reazione fra.i

1 2 4

gruppi R , R .ed R -, il gruppo attivo pu? venire

protetto in qualsiasi maniera con un usuale gruppo

di protezione al momento della reazione ed il grug

po di protezione pu? venire eliminato dopo la reazione in maniera usuale.

I composti delle formule [13, ?IY3, [V-j, [YIII3

e C?3 e loro sali cos? ottenuti possono venire isolati mediante un metodo convenzionale.

(3) Quando, nel composto rappresentato dalla

CIY3 ? suo sale ottenuto mediante la reazione di .

acilazione della maniera 3* A sia -CH^-, esso pu?

venire sottoposto ed una reazione di formazione

di nitroso qui in seguito menzionata) ed eventualmente ad una successiva reazione di alchilazione)

per convertir? A a ?C? e poi ad una successi?

??????

??0?

va reaalone di chiusura dell *anello.

La reazione formante nitroso pu? venire effettuata nella seguente maniera:

La reazione di un composto rappresentato dalla formula [Vili] o suo sale con un agente formante nitroso per convertirlo ad un composto rappresentato dalla formula [VII] o suo sale viene usualmente eseguita in un solvente- Come detto solvente possono venire usati i solventi che non influiscono sfavorevolmente sulla reazione quali acquai acido acetico, benzolo? metanolo* etanolo, tetrsidrofurano e simili. Gli esempi preferibili dell? agente formante nitroso sono acido nitrico e suoi derivati quali nitrosi?alogenuri (per esempio nitroeilcloruro , nitrosii-bromuro e simili)? nitriti di metalli alcalini (per esempio nitrito di sodio, nitrito di potassio ? simili), alchilnitriti (per esempio butilnitrito, pentiinitrito e simili)* Quando come agente formante nitroso venga impiegato un sale di acido nitroso, la reazione viene di preferenza eseguita in presenza di un acido inorganico od organico quale acido cloridrico, acido solforico, acido formico, acido acetico o s?mili? Quando come agente formante nitroso venga impiegato un e?tere di acido nitroso? ? anche possibile eseguire la reazione in presenza di una base forte quale un alcossido di metallo alealino. Sebbene la temperatura di reazione non sia critica* ? usualmente preferibile effettuar? la reazione con raffreddamento oppure a temperatura ambiente. Sali dei composti rappresentati dalla formula CX] in cui H ? Un atomo di idrogeno possono venire facilmente ottenuti mediante un metodo usuale. Detti sali possono essere i medesimi nominati nei riguardi dei sali del composto della formula [I]. I composti cos? ottenuti della formula [X] in

5

cui R ? un atomo di idrogeno, nonch? loro sali, possono venire isolati e purificati nella maniera ben nota? E' anche possibile, tuttavia, usarli come composto di partenza per la successiva reazione senza separarli. . -(4) Dopo la reazione di formazione di nitroso sopra nominata, il prodotto viene sottoposto 8 reazione di alchilazione per ottenere un compo?

sto della formula [X] in cui R ? un gruppo alchilico e la reazione di alchilazione pu? venire effettuata secondo il metodo usuale- Per esempio, essa pu? venire completata in parecchi minuti fino a parecchie ore nella maggior parte dei casi se viene eseguita in un solvente con raffreddarne?to oppure nell'intorno della temperatura ambiente. Come solvente, pu? venire impiegato qualsiasi solvente finch? non ritarda la reazione ed i solventi impiegabili comprendono tetraedrofurano , diossano, metanolo, etanolo, cloroformio, bicloruro di metilene, etil-acetato, butil-acetato, E,N-dimetil-Xormaramide, H,Sr~dimetil-acetaismide, acqua e simili e loro miscugli-Come agente alchilante, ad esempio, vengono impiegati at?til-ioduro, metil-bromuro etil-ioduro , etil-bromuro , dimetilsolfato, dietil-solfato? diazometano, diazoetanp, metil-p-toluen-solfoneto e simili - Quando vengano impiegati agenti alchilanti differenti da diazometano e diazoetano, la reazione viene generalmente eseguita in presenza di una base quale un carbonato di metallo alcalino,(per esempio carbonato di sodio, carbonato di potassio o simili), un idrossido di metallo alcalino (per esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio o simili), trietilammina, piridina, dimetilanilina o simili*

Sali del composto rappresentato dalla formula [X] in cui 3. ? un gruppo alchilico possono venire ottenuti facilmente secondo il metodo usuale. Betti sali possono essere i medesimi dei sali nominati nei riguardi dei sali del composto rappresentato dalla formula ??3. Il composto cosi ottenuto della formula CXJ in cui H ? un gruppo alchilico e loro sali possono venire isolati e purificati nella maniera ben nota. (Tuttavia* ? possibile anche impiegarli come composto di partenza per la successiva reazione senza separarli.

(5) Il composto rappresentato dalla formula CIVa3 o suo sale viene ottenuto facendo reagire il composto rappresentato dalla formula [X] o suo sale con un agente alogenante nella maniere 2. Come agente alogenante possono venire usati alogeni quali clorov bromo* iodio o simili* solforilalogenuri quali solforiicloruro o simili; composti alogenoimaidici come N-bromo-sueeiniramide* N-eloro-succinimmide o simili; e complessi di alogeno-piridina come per-bromuro di bromidrato di piridinio G s?mili. la quantit? dell?agente alogenante usata ? usualmente circa 1 fino a parecchie moli per mole del composto rappresentato dalla formula CXJ o suo sale* Retta reazione viene preferibilmente eseguita in presenze d? un acido di Lewis quale cloruro di alluminio, trifluoruro di boro, tstracloruro di titanio o simili. Come solvente, pu? venire usate qualsiasi solvente finch? non influisca sfavorevolmente sulla reazione e possono venire usati, ad esempio, tetraedrofurano, diossano, cloroformio, cloruro ?i metilene, benzolo, o simili da soli oppure in miscugli di due o pi?- la reazione pu? venire eseguita con raffreddamento oppure ad una temperatura elevata per un periodo di 10 minuti fino a 24 ore-(6) Sella reazione di ossiminezione della maniera 4, un composto rappresentato dalla formula [V] o s?o sale viene fatto reagire con un composto rappresentato oblia formula [XIV] o suo sale per ottenere un composto della formula tic] o suo sale. Il saie del composto rappresentato dalla formula [XIV] comprende i sali nel gruppo basico come qui in precedenza detto- Questa reazione viene usualmente eseguita in un solvente quale acqua, un alcool b simili oppure in altri solventi che non influiscano sfavorevolmente sulla reazione oppure in un miscuglio di solventi che li contenga, e la reazione viene usualmente effettuata a 0 fino a 1Q0?C, preferibilmente a 10 fino a 50?G-Quando in questa reazione venga impiegato un sale del composto della formula CX1V] la reazione viene di preferenza eseguita in presenza di una base compresa unaibase inorganica quale un ifirosaldo di metallo alcalino (per esempio idrossido di sodio? idrossido di potassio, o simili)? un idrossido di metallo alcalino-terroso (per esempio idrossido di magnesio? idrossido di calcio o simili)? un carbonato di metallo alcalino (per esempio carbonato di sodio, carbonato di potassio o simili)? un carbonato di metallo alcalino-terroso (per esem pio carbonato di magnesio, carbonato di calcio o simili)* un idrogeno-carbonato di metallo alcalino (per esempio idrogeno-carbonato di sodio, idrogenocarbonato di potassio o simili), un fosfato di metallo alcalino-terroso (per esempio fosfato di magnesio, fosfato di calcio o simili) ed un idrogenofosfato di metallo alcalino (per esempio idrogenofosfato bisodico, idrogeno-fosfato bipotassico o simili) ed una base organica quale un acetato di metallo alcalino (per esempio acetato di sodio, acetato di potassio o simili)* una trialchilasmina (per esempio trimetilammina? trietilammina o simili), pieolina, F-metil-pirrolidina, N-metil-aorfolina? l*5-diazabiciclo-[4,3?0]-5-nonene, l*4-diazabiciclo-i2,2,2] -ottano, 1*5-diazabicicloC5,4-,0]-7-undecene e simili-(7) Le reazioni di chiusura dell'anello delle mani ere 2 e 5 possono anche venire effettuate sostanzialmente nella medesima maniera. Cos?* un composto rappresentato dalla formula EIY3 (compreso ClVal?) o suo sale viene fatto reagire con una tioformamaide o tiourea rappresentata dalla formula [21] per ottenere un composto rappresentato dalia formula ClaJ oppure Clb], rispettivamente, od un suo sale.Questa reazione viene usualmente effettuata in un solvente- Come solvente pu? venire impiegato qualsiasi solvente finch? non ritarda questa reazione- Esempi dei solventi impiegabili sono acqua5 metanolo?, etanolo* acetone, tetra?drofurano, diossano, H<,H~dim?tilfo:mammide, ?,?-dimetilacetamaide* N-metil-pirrolidoae e simili e possono venire usati da soli oppure in miscugli di due o pi?. Sebbene l?aggiunta di un agente:deacidificante non sia particolarmente necessaria, l?aggiunta di un agente deacidifideante talvolta regolarizza il progredire della reazione finch? non produce cambiamenti nello scheletro d?lia cefalosporina. Come agente deecidificante usato per questo scopo vengono impiegete basi inorganiche ed organiche come idrossidi di metalli alcalini, idrogeno-carbonati di metalli alcalini* trietilamaina ? pirldina, N,H-dimetilanilina e simili. La reazione viene usualmente effettuata a 0? fino a 100?C, preferibilmente a

10? fino a 50<?>C. Usualmente per un equivalente

del composto della formula [17] (compreso [IVa]) vengono impiegati 1 fino a parecchi equivalenti

di una tioformammide o tiourea rappresentata dalla formula [XI]. Il tempo di reazione ? generalmente 1 - 48 ore, preferibilmente 1 - 10 ore.

Inoltre, i composti delle formule [la] e [Ib] possono anche venire convertiti ai desiderati composti corrispondenti effettuando la protezione del gruppo carbossilico? la sua eliminazione o formazione di sale secondo un metodo usuale. Inoltre, quando gruppi R1, R2 ed R4 abbiano un gruppo attivo per questa reazione, essi possono venire protetti con un gruppo di protezione usuale in qualsiasi maniera al momento della reaaione ed il gruppo di protezione pu? venire allontanato mediante un metodo usuale dopo la reazione. I composti in questione della formula [la] oppure [Ib] o loro sali, cos? ottenuti, possono venire isolati mediante il metodo usuale.

(8) Nella maniera 5, un composto rappresentato dalla formula [le] o suo sale viene preparato da un composto rappresentato dalla formula [Id]

o suo sale.

Per questo scopo, un composto rappresentato dalla ormula [Id] o suo sale viene sciolto o sospeso in un solvente inerte per la reazione, quale tetraidrofur?no, diossano, etere dietilico di etilenglicole? cloruro di metilene, cloroformio, diraetilformammide, ?,?-dimetil-acetemmide, acetonitrile, metanolo, etanolo od un miscuglio di essi.

Alla soluzione d sospensione risultante viene aggiunto un composto rappresentato dalla formula [XV] insieme con un alcool inferiore. Il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione ed il miscuglio di reazione viene poi fatto reagire con un agente alogenante. In questa reazione, un alcool inferiore viene usato in eccesso e la quantit? del composto [XV] usata ? preferibilmente 2 fino a 6 equivalenti per equivalente del composto [l?.] usato. Il termine "in eccesso" indica una quantit? di pi? di 1 equivalente per equivalente del composto [Id]. Tutte le reazioni di cui sopra vengono effettuate a -120?C fino a -10?C, preferii?ilment? a -100? fino a -50?C? Un tempo di reazione di 5 fino a 30 minuti ? sufficiente e la reazione viene terminata acidificando il sistema di reazione.

L'agente alogenante usato in questo metodo ? generalmente noto essere una sorgente per fornire un 4*

atomo di alogeno positivo quale CI , Br oppure -4?

I . Esempi di tali agenti alogenanti comprendono alogeni guali cloro* bromo e simili; N-alogenoimmidi come N-cloro-succinimmide, N-bromo-succiniramide e simili; N-alogeno-ainraidi quali N-cloroacetammid?, N-bromo-acetammide e simili; N-alogenosolfaramidi come N-cloro-benzen-solfammide, N-cloro~ P-toluen-solfammide e simili; 1-alogeno-benzo-triazoli; 1-alogeno-triazine; ipoalogeniti organici quali ter--butil-ipoclorito* terz.-butil-ipoiodito e simili; alogeno-idantoine come N,N-dibroraoidantoina e simili. Fra questi agenti alogenanti ? preferito terz.-butil-ipoclorito. L?agente alogehante viene usato in una quantit? sufficiente a fornire un alogeno positivo in una quantit? equivalente a quella del composto [IdJ? Acidi adatti per terminare la reazione sono quelli che, quando aggiunti ad un miscuglio di reazione freddo, non provocano /solidificazione del miscuglio di reazione o congelamento del miscuglio di reazione fino ad un miscuglio fortemente viscoso. Esempi degli acidi adatti sono acido formico a 98 %, acido acetico glaciale, acido tr?cl?roacetico ed acido raetansolfon?co.

Dopo terminata la reazione, l'agente alogenante in eccesso pu? venire eliminato trattando con un agente riducente quale trialchilfosfito, tiosolfato di sodio o simili*

Quando B ? un atomo di idrogeno, nei composti rappresentati dalle formule [IVa], [Vili] e [X] nella maniera 2, il composto rappresentato dalla formula [IV] nella maniera 3 ed il composto rappresentato dalla formula [V] nella maniera 4 e loro sali, ? anche possibile convertire B ad un inf.-alcossi-gruppo nella med?sima maniera che nella reazione di alcossilazione sopra nominata nella maniera 3 e poi sottoporre il prodotto alla successiva reazione.

Balle maniere di reazione riferite in dettaglio qui in precedenza, sar? chiaro che possono venire ottenuti facilmente i presenti composti rappresentati dalla formula [I] e loro sali, gli intermedi che sono i composti rappresentati dalle formule [Illb], [IV] e [V] e loro sali ed altri nuovi intermedi.

La presente invenzione verr? spiegata appresso in maggior dettaglio con riferimento ad esempi di riferimento, esempi ed esempi di preparazione che non sono in alcuna maniera limitativi e sempli cernente a titolo di illustrazione.

Esempio di riferimento I

(1) In 15 mi di acetonitrile anidro vengono sospesi 2,72 g di acido 7-ammino--cefalosporanico qui in seguito semplicemente citato con 7-ACA), ed alla sospensione risultante vengono aggiunti 5,68 g di complesso etere dietil?co-tr?fluoruro di boro per formare una soluzione dopo di che la soluzione viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 5 ore. Dopo completata la reazio ne? il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene sciolto in 20 mi di acetone acquoso (contenente 50 % in volume di acqua) ed il suo pH viene regolato a con ammoniaca acquosa a 28% in peso raffreddando con ghiaccio. ? cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 5 mi di acetone acquoso contenente 50 % in volume di acqua e 5 mi di acetone e poi essiccati per ottenere 2,14 g (resa 79%) di acido 7-amm?no-5?-acetammido-metil-?<*>'-cefein-4-carbossilico avente un punto di fusione di ?55?0 (decomposizione) ?

* 1

IR(KBr) cm vc=Q 1795, 1640, l6l03 1520

NMR(CF^COOD) valore di ppm

2,37 (3H, s, -CH3), 3,82 (2H, s, C2~H), 4,60 (2H, s, ), 5,41 (2H, bs,

CH2-

C6-H, C7-H)

(2) In 30 mi di metanolo vengono sospesi 2,7lg

_ . 3

di acido <?>/-ammino-3-acetammido-metil-A -cefem-4? carbossilico ottenuto in (l)di cui sopra, al quale viene aggiunta una sospensione di 1,90 g di acido p-toluol-solfonico monoidrato per formare una soluzione* Poi alla soluzione vengono aggiunti lentamente a temperatura ambiente 4-g di difenildiazometano ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a quella temperatura per 30 minuti Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridot ta ed il residuo cos? ottenuto viene sciolto in un solvente misto da 20 mi di acqua e 20 mi di etilacetato ed il pH della soluzione viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio* I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con acqua ed essiccati per ottenere 2,84 g (resa 65 %) di difenilmetil-7-ammino-3-5

acetammidoraetal-? -cefem-4-carbossilato avente un punto d? fusione di 190 - 194?C (decomposizione)

IR(KBr) cm-1 vc=Q 1758, 1720, 1647

NMRCCDCl^) valore di ppm

1,87 (3H, s, -CH3), 3?59 (2H, s, C2~H), 3,65, 4,27 (2H, ABq, J=l4 cps, <SN>| ), CH2-

4,71 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4,89 (IH, d, J=5Hz , C6-H), 6,12 (IH, bs, -NHC0-), 6,9' (IH, s, -C00H<^), 7,36 (10H, s,-<^?) x 2)

Esempio di riferimento 2

La reazione ed i trattamenti vengono eseguiti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1?(1), eccetto che come solvente di reazione viene usato acido trifluoroacetico. Si ottengono cos? i prodotti mostrati nella tabella 4.

TABELLA 4

H2N-

0 ? <'>^CH2NHCOR<10>

COOH

Acido o Prodotto

Composto di partenza complesso Punto di IR(KBr)

di acido

R<10 >. fusione cm-1:

(?C) <v>c=o

* 168-170 35, Butirronitrile BF^<?>Et20 -CH2CH2CH3 1795, 16 (decomp.) 1610, 1520 CH-, 170-172 1795, 1635, 11

-metilbutirronitrile

-C1HC<3 >(decomp.) <? >16203 1530

H2CH3

-etossipropionitrile ir -CH2CH2OCH2CH3 173-175 1800, 1640,

(decomp.) l6l0 , 1530 n , 1650, Acrilonitrile -CH=CH2 165-167 1800

(decomp.) 1615, 1525 Acido cian^acetico TI -CH2COOH 192-195 1755, 1675,

(decomp.) 1620, 1580 . .. .-_ ____

TABELLA 4- (continua)

* 185-190

benzil-cianuro BF^?Et20 1795, 1635,

-<O>H2-(O) (decomp .) 1620, 1520

etil-cian ?acetato M -CH2COOCH2CH3. 185-190 1785, 1730,

(decomp .) 1610, 1530

cloro-acetonitrile ir -CH2C1 185-190 1790, 1650,

(decomp .) 1610, 1520

2-ciano-furano II 200-204 1780, 1630,

(decomp .) 1590, 1510

benzonitrile 1! 212-21*1 1793, 1630,

(decomp .) 1610, 1520

1795, 1620, -<] 2-ciano-tiofene ? 189-190 \? (decomp .) 1530 I

2-toluonitrile II 173-178 1790, 1630,

-<2>-?<H>3 (decomp .) 1615, 1530

p-anisonitrile 11 -{oy?? <H>3 188-193 1790, 1620,

(decomp .) 1595, 1530

p-idrossi-benzonitrile 11 -(O)-OH 182-184 1795, 1625,

(decomp .) 1600, 1530

ti 1700,

acido p-ciano-benzoico -^O^-COOH 178-183 1800,

(decomp .) 1630, 1530

TABELLA 4 (continua)

189-190 1780, 1630,

2-ciano-5-metilf urano BF^-Et20

<CH>3 (decomp.) l600, 1530

CH,

2-ciano-3-metil-tiof ene 11 -O <? >175-178 1790, 1630,

(decomp.) 1610, 1530

-metil-4?ciano-5-fenil- II . y?N\.N-CH-3 193-195 1790, 1660,

(decomp.) 1610, 1530

,2,3-triazolo </??F ^

i 1790, 1710,

11 O -cianocumarina (decomp.) .1640, 1600, oQ 1530 i 0 <p>o 197-199

CH3 210-212 1790, 1710, ~ciano-4-metil-cumarina 11 (decomp.) 1640, 1600,

1530

0 <u>

acido solfo

** Acetonitrile rico concen -CH3 155 1795, 1640,

trato (decomp.) 1610, 1520

Note: * BF^.Et^O significa complesso di etere dietilico - trifluoruro di boro

?? (qui in seguito si intende lo stesso)

la reazione viene effettuata in acetonitrile

Esempio di riferimento 3

La reazione e i trattamenti vengono eseguiti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 -(2) per ottenere i comp?sti mostrati nella tabella 5-

Hf S H2N

CH2NHCOR10 CH2NHCOR10 ?^<'>? COOH<' >0

COOCH-f?(o) )

TABELLA 5

Composto Punto di fusione

R10 (<?>c) IR(KBr) era ^: <V>Q-Q -Q 167-169

(decomp .) 1755, 1718, 1642

192-195

(decomp .) 1755, 1720, 1625

218-220

(decomp .) 1755, 1720, 1638 Esempio. 1

(1) In 13 mi di solfolano vengono sospesi 2,72g dio 7-ACA, e alla sospensione risultante vengono aggiunti 14,2 g di complesso etere dietilieo-trifluoruro di boro ed 1,0 g di 5-metil-l,2,3-tetrazolo dopo di che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 17 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene versato in 15 mi di acqua ghiaccia* Il pH del miscuglio viene regolato a 3,5 con ammoniaca acquosa ?i 28 % in peso raffreddando con ghiaccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone e poi essiccati per ottenere 1,76 g di un miscuglio di acido 7-3 ammino- 3-C2-(5-metil-1 ,2,3?4-1etraao1il )-metilJ-? -cefem-4-carbossilico ed acido 7-ammino-3-ri-(5?

3

metil-l,2,3?4-tetrazolil)metill-& -cefem-4-carbossilico sottoforma di cristalli.

(2) In 18 mi di metanolo vengono sospesi l,76g dei cristalli ottenuti in (1) di cui sopra e alla sospensione vengono aggiunti 1,13 g di acido ptoluol-solfonico monoidrato per formare una soluzione dopo di che vengono aggiunti lentamente 4,6g di difenil-diazometano. Il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 15 minuti. Dopo completata la reazione? il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta^ 11.residuo cos? ottenuto viene sciolto in, un solvente misto.da 30 mi di etilracetato e 30; mi di acqua ed il pa della, soluzione risultante viene regolato ad 8 con idrogeno-carbonato di. sodio*. -Poi lo strato organi co.viene separato ed essiccato su solfato,di magnesio anidro ed il.solvente viene eliminato.mediante. distillazione sotto.pressione ridotta?.

Il residuo cos? ottenuto viene purificato mediante cromatografia in colonna (gel di silice Wako C-r200; solvente di.sviluppo,.benzolo: .etil-acetato = 4 : 1 in volume) per ottenere 0,79 g didifenilmet.il-7~ammino-3-(2-(5-metil-l ,2*3i4-tetrazolil)-? , metilJ-A^-cef em-4-carbossilato avente un punto di fusione di 157 - 160<9>C (decomposizione).e,0,14 g di.difen?l-raet?l-7-ammino-3-ri-(5-metil-l,2,3?4-tetrazolil)-rmetilJ-? -cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 92?C (decomposizione). . .. Difenil-metil-7-ammino-3-E2-(5~metil-l, 2,3,4r te<; >' 3

trazolil)-metil]-A - <'>

cefem-4-carbossilato?

IR(KBr) cm <?>: \> n 1770, 1720

NMR(CDCl^) valore di ppm:

1.75 ( 2H , bs, -NH2), 2.48 (3H, s, -CHg), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.70 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 4.87 (IH, d, J=5Hz , C6-H) , 5 .'30, 5.72 ( 2H , ABq , J=l6Hz, ), 6.92 (IH,

), 7.30 (10H, s,-<o) x 2)

difenil-metil- 7-amino-3-[l-( 5-met il~l , 2 ,3,4 tetrazolil )-metil] -? ?rcef em-4-carbossilato

IR(KBr) cm <1 >: \J0 = Q 1770, 1725

NMR?CDCl^) valore di ppm

1.80 ( 2H, s, -NH2), 2.15 (3H, s, -CH3) , 3-30 (2H, s, C2-H), 4.70 (IH, d, J=5HZ, Cg-H), 4.85 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 5.00, 5-38 (2H, ABq, J=l6Hz , <S >), 6.90 (IH, s , -??? )

CH2

30 (10H, s,^o)

(3) In un solvente misto da 0,5 mi di anisolo e 5 mi di acido tri fluoro-acetico vengono sciolti 0,462 g di difenilmetil-7-ammino-3- C2-(5-metil-l,2,3 i 4-tetrazolil)-metil]-A -cefem-4-carbossilato e la soluzione risultante viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 1 ora- Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo ottenuto vengono aggiunti 10 mi di acqua e 10 mi di etil-acetato . Il suo pH viene regolato ad 8 con am-*

maniaca acquosa al 28 % in peso raffreddando con ghiaccio. Poi lo strato acquoso viene separato ed il suo pH viene regolato a 3,5 con acido cloridrico 2N raffreddando con ghiaccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone e poi essiccati per ottenere 0,26 g di acido di 7-ammino-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metil] -3 .

? -cef em-4-carbossilico avente un punto di fusione di 178?C (decomposizione).

IR(KBr) crrT<1>: v.c-0 <'>1790, l6l0, 1530

NMR(CF^COOD) ^vjilore di ppm

2,70 ( 3H , s, -CH3), 3.73 (2H, s, C2-H) ,

5.40 ( 2H , s , Cg-H, C6-H ) , 5,80, 6,12 (2H, ABq, J=l6Hz , <3 >? ) .

^CH2

Nella medesima maniera di cui sopra, da 0,462g di difenil-metil-7-ammino-3-[l-( 5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil )-metil]-? -cefem-4-carbossilat o si ottengono 0,25 g di acido 7-ammino-3-[l-(5-metil-1,2,3 ,4-tetrazolli)-metil] -?3-cefem-4-carbos silice avente un punto di fusione di 195?C (decomposizione)

5R(KBr) cm<"1>: vc=Q 1795, 1615, 1530

?NMR(CP^OOOD) valore di.ppm

2,95 (3H, s, -CH^), 3?90 (2H, bs, C2-H), 5,45 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5,57, 5,92 (2H, ABq, J=l6Hz, ).

CH2-

Esempio 2

In 19mi di acido trifluoroacetico vengono sciolti 2,72 g di 7-AGA e alla soluzione risultante vengono aggiunti 7,1 g di complesso etere dietilicotrifluoruro di boro e 0,75 g di 1,2,4-triazolo.

Il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 7 ore- Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta e al residuo risultante vengono aggiunti 15 mi di acqua ed il pH del miscuglio risultante viene regolato a 3,5 con ammoniaca acquosa a 28 % in peso, raffreddando con ghiaccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone e poi essiccati per ottenere 2,5 g di acido 7-ammino-3-[1?C1,2,4-triazolil )-metil]-?3-cefem?^-carbossilico avente un punto di fusione di 149?C (decomposizione)-*

IR(KBr) cm<"1>: <v>c=0 ^ IO, 1530

NMR(CF3C00D) valore di ppm

4,00 (2Hj bs, C2-H), 5,47 (4H, bs, <C>g-H,

? N

C -H, ), 8,70 (IH, s, y-?) ,

' ^ - CH2- N

? N

9.80 (IH, s, y H).

N

Esempio 5

Impiegando i tetrazoli seguenti, la reazione ed i trattamenti vengono effettuati nella medesima maniera che nell'esempio 1-(1) oppure esempio 2 per ottenere i risultatimostrati nella tabella 6. Successiva^ mente, i prodotti della tabella 6 vengono esterificati e poi de-esterificati nella medesima maniera che nell'esempio >(2) e (3) perottenere gli esteri ed acidi carbossilici mostrati in tabella 7

TABELLA 6

Composto di partenza Condizioni di reazione Prodptto grezzo

N N solvente temp.di tempo

BFo? <H>

7-ACA '? Et di reazlo^reazio?di re_a 2<N>N-20

(g) ne ne zione (g) J-R ?? <N>^y?<CH>2

H (g) <R>

(g) <0 >COOH

(mi) (?cj (ore)

R R<2>

temp ?<' >= f

2.72 -CH2COOCH2CH3 1,72 7,1 CF3COOH amBien 7 0,8

<"N>\\N=

19 te ^CH2COOCH2CH3

/ N = ? ?

TI ri 1! 11 II ? 0,85 -N

03 oo ?

? /N = I* = N

IT -H 0,77 n solfola II 1, 1,4* -M

no , -< >= N1

13

ri -Br 1,65 11 CF^OOH /N = l? /N = N

1! 1? 2,2* -N . !

\N ?

19 kBr Br>=<N >

TABELLA 6 (continua)

CF^COOH temp. = lJ /N = N <?>

.72 -SCH3 1,3 * ~N

19 arabien 7 2,0

<N>N=J( * !

V=N

te

<SCH>3 SCH3

/N - 1J

II -NH2 0,94 II II ri ir 1.3 -N

<X>N=J

^NK2

/N - f i -N <? >N

? -CH2CH3 1,08 1<1>4,2 solfola- 50 1: 1,36* -N i no <X>N= , -< 1

OD

<!M >YH2 CH

13 /<LH >2<=N>3 v?>

<Crt>3 CH CH

I

= i

-N >

<X>N= COOCH2CH3

11 -COOCH2CH3 1,56 ri l? ir ri 2,86* ,? = ?

-N

Y *

COO<~>C'1?<CH>3

TABELLA 6 (contin?)

temp . -N = N

,72 -NHCOCH3 CF^ OOH

M 7,1 ambien 1,0 -N

19 te '?==

'NHCOCH-

Not?: * Questi vengono ottenuti sotto forma di un miscuglio di prodotti 1-sostituiti e 2-sostituiti. Questi prodotti grezzi vengono fatti reagire e

trattati nella medesima maniera che nell'esempio l-(2) per isolare gli esteri dei rispettivi prodotti l-sostituiti e 2-sostituiti. Le propriet? di questi composti sono mostrate nella tabella 7.

i \D 0 1

IABELLA 7

H H?N

<2 >u<r >1 2 <? >CH2R

-R COOCH-H(O)); ,?? COOH

punto punto

di fu IR(KBr) IR(KBr)

di fusione CITI-1 NMR(CDC13) -1

v sione cm NMR(CF3COOD)

(?C) C=0 valore di ppm (?C) vc=o valore di ppm

1j 20 (3H, t, 1,35 (3H, t,

-CH2CH3), 1,88 (2H, -CH2CH3), 3,67 (2H,

/N=N bs, -NH2), 3,14 (2H, bs, C2-H), 4,20 (2H,

-N 107 1770, s, C2-H), 3,85 (2H, 177 1795, s, -CH2COO-), 4,35

\N- (?<1 >\ -110 1725 s, -CH2C00-), 4,10 (de- 1735, (2H, q, -CH2CH3),

CH~ (de- (2H, q, -CH2CH3), comp.) 1610, 5,40 (2H, s, Cg-H,

C I=<2>0 comp.) 4,55 (IH, d, J-5Hz, 1535 Cy-H), 5,96 (2H, bs,

I

0 Cg-H), 4,75 (IH, d,

I CH0 J=5Hz, C7-H), 5,27,

I ^ CH2 )

CHT 5,68 (2H, ABq, J=l6Hz,

? CH2-^<J >6,90 (IH,

s, -CHO , 7,23 (10H,

s,? -<o) X 2)

TABELLA (cont .

1.80 ( 2H , bs, -NH2), 3,75 ( 2H , s, C2-H),

3,22 (2H, s, C2-H), 5,38 ( 2H , s, C6-H,

/ N=N

-N 73 1770, 65 (IH, d, J=5Hz, 171 1790, C7-H), 6.02 ( 2H , bs,

<' >N -75 1725 C6-H), 4,85 (IH, d, (de- <? >1610,

<?> (de- J=5Hz, Cy-H), 5,35, comp . ) 1530 <S>1 7 ,40-7 ,65

comp . ) 5.80 (2H, ABq , J=l6Hz, ? _ /H

S (3H, m, 5 >?

) , 6 90

CH2- 7,85-8,10 (2H, m,

(IH, s, CHC )

7.23 (15Hz, s, p) >

~? H- <x 3) ' >\D ??

1,85 ( 2H, S, -NH2), 3,70 ( 2H, bs, C2-H),

79 1770, 3,12 ( 2H , s, C2-H), 220 1800, 5,40 ( 2H , s, Cg-H ,

Ji-N

-NN J -83 1720 4 ? 60 (IH, d, J=5HZ, (de 1610, Cj-H), 6,03 (2H, bs,

?? (de- C6-H), 4,80 (IH, d, ci omp . ) 1530

c omp . ) J=5Hz, C7-H), 5,37, CH2-?* <8>?<80 (1H>>

5,80 ( 2H , ABq, N.

s, ">-H)

J=l6Hz , ), W

<^CH2~

TABELLA 7 Ccont.)

6,97 (IH, s, -CH=C),

7,30 (10H, s, ~(o) x 2),

<N>\

8,43 (IH, s, \ ? H )

N

1,87 ( 2H , s, -NH2), 3,60 (2H, bs, C2-H),

.N=N 75-78 1770, 3,24 ( 2H, s, C2-H), 165 1790, 5,40 ( 2H , s, C6-H,

-N (de- 1720 4,68 (IH, d, J=5Hz , * ( de- 1610, C7-H), 5,9^ ( 2H,

comp . ) C6-H), 4,87 (IH, d, c omp . ) 1530

Br

J=5Hz, C6-H), 5,30, X ^ ^CH2- >

5,77 ( 2H , ABq , i vO J=l6Hz , XCH2J, I

6,92 (IH, s, ^??),

7,27 (10H, s,

-? X 2)

TABELLA 7 (cont.)

1,85 (2H, s, -NH2),

3,20 (2H, s, C2-H),

96-98 1770, ^ , 75 (IH, d, J=5Hz,

/N=N

-N (de- 1720 C6-H), il,88 (IH, d,

comp.) J=5Hz, C7-H), 5,03,

5,67 (2H, ABq,

Br

S

J=16HZ,

6,98 (IH, s, -CH< ),

7,30 (10H, s,{o)x 2)

vO 1,95 (2H, bs, -NH2), 2,68 (3H, s, -SCH3),

6L-68 1770, 2,58 (3H, s, -SCH3), 195 1790, 3,62 (2H, s, C2-H),

N=N

(de- 1720 3,18 (2H, s, C2-H), (de- 1610, 5,28 (2H, s, Cg-H,

comp.) iJ,60 (IH, d, J=5Hz, comp.) 1530 C6-H), 5,80 (2H, s,

C6-H), il,80 (IH, d, S

SCH )

J=5Hz, C7-H), 5,25, CH2-5,72 (2H, ABq,

TABELLA 7 (cont.)

J=l6Hz , <S>>> ),

^-CH2-

6,90 (IH, s, -CHC),

7 ? 25 (10H, s,-<g> x 2)

1,75 (2H, bs, -NH2), 2,87 (3H, s, -SCH3),

2,58 ( 3H , s, -SCH3), 3,63 ( 2H , s, C2-H),

3,10 ( 2H , s, C2?H)3 5,35 ( 2H , s, Cg-H,

158 1760, 174

/N=N 1795,

4,60 (IH, d, J=5Hz , C

-l62 1710 (de- 1 ?610, -H ) , 5,60 ( 2H , s,

-N

N Cg-H) , 4,80 (IH, d,

(de- comp . ) 1530

J=5Hz , C7-H), 4,97, <3 >^? 2- VJ1 SCH comp . ) <?L>^CH <)>

5,47 (2H, ABq ,

J=l6Hz ,

6,93 (IH, s, -CHC^),

7,25 (10H, s ,-<g) x 2)

TABELLA 7 (contin. )

*3,10 (2H, bs, -NH2), 3,75 (2H, bs, C2-H),

i 115 1770, 3,43 (2H, s, C2-H), 195 1795, 5,35 (2H, s, C6-H, J (de- 1720 4,85 (IH, d, J=5Hz, (de- 1615, C7-H), 5,80 (2H, bs, NH

\ comp .) C6-H), 5)05 (IH, d, comp .) 1530

m2 J=5Hz, Cy-H), 5,30 ^ 0?2-^

(2H, s, ^^ ?2_)>

6,06 (2H, bs,

<N>> -NH2), 6,90 (IH,

w ?

s, -CHC ), 7,35 (10H,

s,-(o) X 2)

1,32 (3H, t, -CH2CH3), 1,48 (3H, t, -CH2CH3), 1,75 (2H, bs, -NH2), 3,10 (2H, q, -CH2CH3), 142

? 1775, 2,85 (2H, q, -CK2CH3), 198 1795, 3,75 (2H, s, C2-H), -N -143 1725 -202

3,17 (2H, s, C2-H), 1615, 5,40 (2H, s, C6-H, (de 4,67 (IH, d, J=5Hz, (de- 1530 Cy-H), 5,85, 6,10 (2H, (;H2CH3 ciomp.) C6-H), 4,82 (IH, d, comp .)

J=5Hz, Cy-H), 5,27, ABq, ^3- ^CH2_) 5,70 (2H, ABq,

J=l6Hz, <S>? ),

^ CH2

TABELLA 7 (contin. )

6,93 (IH, s, -CH< ),

7,30 (10H, s, -? x 2)

?1,20 (3H, t, 1,57 (3H, t,

-CH2CH3), 1,90 (2H, -CH2CH3), 3,30 (2H,

/ 1770,

=N 82-83 bs, -NH2), 2,50 (2H, 195 1795, q, -CH7CH3), 3,83

N

-N 1 (de- . 1720 q, -CH2CH3), 3#25 -197 1610, (2H, ^7 C2-H), 5,^0

V =N comp .) (2H, 77 C2-H), 4,70 (de- 1530 (2H, s, Cg-H, C7-H), CH2CH3 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), comp.) 5,53, 5,92 (2H, ABq,

4,90 (IH, d, J=5Hz, J=l6Hz, S> j

i C7-H), 5,02, 5,^0 ^ ? -CH2--<] (2H, ABq, J=l6Hz,

I

<6>? <90 ><<1H>>

s, -CH< ), 7,28 (10H,

s, ? x 2)

TABELLA 7 Ccontin.)

1,38 (3H, t, 1,50 (3H, t,

165 1775, -CH2CH3), 1,72 (2H, 158 1800, -CH2CH^), 3,55, 3,90

/N=N

-Nk -167 1735, s, -NH2), 3,25 (2H, (de- 1735, (2H, ABq, J=18Hz,

N: (de- 1710 bs, C2-H), 4,32 (2H, comp.) 1610, C2-H), 4,60 (2H, q,

c comp .) q, -CH2CH3), 4,70 1530 -CH2CH3), 5,40 (2H,

I=0

0 (IH, d7 J=5Hz, Cg-H), S, C6-H, Cy-H), 6,05

I 4,82 (IH, d, J=5Hz, (2H, bs, .)

CIHo2 ,40, 5,90 CH2y-H), 5 -CH3 C

(2H, ABq, J=l6Hzj * <s>? - CH2-), 6,90

(IH, s, -CHO , 7,30 v?>

00 (10H, s, -/?) x 2)

1,42 (3H, t, 1,50 (3H, t,

N=N 140 1770, -CH2CH3), 1,80 (2H, 142 1800, -CH2CH3^), 3,70 (2H,

-N.

?=N -14 2 1735, s, -N?O , 3,20 (2H, (de- 1740, bs, C2-H), 4,55 (2H,

(de- 1720 s, C2-H), 4,45 (2H, comp.) 1610, q, -CH2CH3), 5,40

C=0 comp .) q, -CH2CH3), 4,70 1530 (2H, ?? Cg-H, Cy-H),

0 (IH, d7 J=5Hz, 6,02 (2H, bs,

i

CH, C6-H), 4,85 (IH, d, S<'>

I ?

CH. J=5Hz, Cy-H), 5,35, CH2- ^

TABELLA 7 (contini.)

5,90 (2H, ABq, J=l6Hz,

CH2-^? <6>'<9>? ^<1Hj>

s, -CH^ ), 7,30 (10H,

s,^ > x 2)

1,95 (2H, bs, -NH2), 2,42 (3H, s, -CH3),

N=N 106 1770, 2.20 (3H, s, -COCH3), 179 1790, 3,70 (2H, s, C2-H),

/

-R -108 1720, 3.20 (2H, bs, C2-H), (de- 1690, 5,40 (2H, s, Cg-H,

N- (de- 1700 4.67 (IH, d, J=5Hz, comp.) 1610, Cy-H), 5,94 (2H, bs,

NH comp .) C6-H), 4,82 (IH, d,

i 1530 S

) vO C=0 J=5Hz, C7-H), 5,32, vD I -CH2-CH_ 5.68 (2H, ABq, J=l6Hz,

- CH;?-)? ^/90 (IH,

s, -CHC), 7,25 (10H,

s, ~{o) x 2),9,75 (IH,

bs,^>NH)

TABELLA 7 Ccontin.)

*3,30 (2H, bs, -NH2),

3f47 (2H, bs, C2-H),

147 1770, 4,87 (IH, d, J=5Hz,

-150 1720 C6-H), 5,04 (IH, d,

/N=N

-N (de- J=5Hz, Cy-H), 5,35

=N comp .) (2H, bs, ),

CH2-

6,91 (IH, s,

/CH-), 7,34 (10H, s,

x 2), 9,22 (IH,

s, <N>> -H )

o o

Nota: * Solvente per .la misura, dg-DMSO

Esempio 4

Impiegando ? triazoli che seguono, la reazione ed i~trattamenti vengono effettuati nella medesima maniera chenell'esempio 1? (1) oppure esempio 2 per ottenere i composti mostrati in tabella 8.

Gli acidi carbossilici vengono esterificati nella medesima maniera che nell'esempio l-(2) per ottenere i composti mostrati in tabella 9? (Come materiale di partenza vengono impiegati 2,72 g di 7-ACA).

TABELLA 8

H?N

CH?R

COOH

punto di

triazolo di composto (g)

fusione IR(KBr)

partenza cm -1 NMR ( * CF^COOD v

: 1 J valore di ppm

(s<) >R (?C) ** CF3COOD+D2O<2 V>C=0

** 2,60 (3H, s, -CH3), 3,93 (2H, s, i 3-Metil- 195 1790, C2-H), 5,30 (2H, s, Cg-H, C7-H), o 1,2,4- ?? (de^ 1610,

triazolo comp .) 1530 5,10, 5,75 (2H, ABq, J=l6Hz, I CHT S\ Nv

0,91 J ), 9,45 (IH, s, > -H)

2,39 ^^ CH2- N

* 3,75 (2H, s, C2-H), 5,4? (2H, s, 3_cloro - N- N 191 1790, C6-H, C6-H) 5,47, 5,80 (2H,

1,2,4- - t (de- 1610,

triazolo ^?uAJ comp .) 1530 ABq, J=l6Hz, ),

1,14 CH2-Cl

N\ <_>

1,25 8*50 (IH, s, > - H)

NT

Tabella 8 (contin? )

* 2,43 (3H, s, -CH3), 3,19 (2H, s, 3_.acetammido- 150-155 1795,

1,2,4- N N (de- 1680, C2-H), 5,35 (2H, s, Cg-H, C6-H), triazolo comp.) 1610,

1540 5, 30-5,95 (2H, m, ),

2,52 NHCOCH^ 9,45 (IH, s, H) <Cti>2_<~>

2,6 W

** 1,50 (3H, t, -CH2CH3), 3,72 (2H,

3-.etossi- N- N 176 1795, bs, C2-H), 4,65 (2H, q, -CH2CH3), carbonil- (de- 1720,

1,2,4- comp.) 1610, 5,35 (2H, s, Cg-H, C6-H), 5,95 triazolo 1530

COOCHgCH^ (2H, bs, <S>"? ), 8,65 (IH, s, I 1,55 ?? ^

2,3 <CH>2- O vw >-H>

?v 1 * 2,75 (3H, s, -SCH3), 4,00 (2H, s,

3-,metil- N- N 147 1770, Cg-H), 5,40 (2H, s, Cg-H, C7-H),

t io-'-1,2,4- (de- 1605,

triazolo comp.) 1530 5,23, 5,85 (-2H, ABq, J=l6Hz,

1,3 <">^A SCH3 <S>N>] ), 9,55 (IH, s, >-H)

^ ? CH2- N

3,4

TABELLA 8 (contin. )

4,5-dimetossi- * 3,55 (2H, bs, C2-H), 4,10 (6H,

carboni1- /N?? l6l 1795,

? N N (de- 1725, s, -CHp x 2), 5,35 (2H, s,

1,2,3-triazolo comp.} 1610,

C?CH^ <000CH>3 1530 "? ), 5,90 (2H, s, C6-H,

1,94

2,0 C6-H)

* 3,75 (2H, s, C2-H), 5,35 (2H, s,

4-Ciano-5- 204 2220,

fenil? 1,2,3- N PiN (de- CN> Cg-H, C7-H), 5,85 (2H, bs, * . triazolo comp.) <(V>

1790,

1610, ), 7,40-7,70 (3H, m, 1.9 N ^ ? CH2C -1530 i

i? o <1 >1,3 <?>pf VQ) - H), 7,80-8,10 (2H, m,

' ^ H

TABELLA 9

H2N <<S>L 2 -N V <??>

0<~ >>?N^v>1-CH *

0 f ??^'CH2R<?:>

<d>

COOH COOCH-(-(o) )

Punto di

-R fusione IR(KBi)

<2 >NMR(CDC1^)calore di ppm

(?C) cm-1:

<V>C=0

* 2,00 (2H, s, -NH2), 3,43 (2H, s, C8-H), 4,70 (IH,

/<N>=l

-N 1 61-65 1775, d, J=5Hz, Cg-H), 4,88 (IH, d, J=5Hz, ??-H), 5,00 { \=N (decomp.) 1720 M

(2H, s, <SX>j ), 6,95 (IH, s, -CH< ), 7,30 (10H, O

VJ1

-^ CH2-

I

s,-/o)x 2), 7,85 (IH, s, V -H, 8,07 (IH, s,

N, <W N>

>? H)

W

TABELLA 9 (contiti?)

1,82 (2H, bs, -NH2), 3,10 (2H, s, C2-H) , 4,55 (IH,

N - N 79-82 1770, d, J=5Hz , Cg-H), 4,72 (IH, d, J=5Hz, C7~H), 4,70,

(decomp . ) 1720

5,33 ( 2H, ABq , J=l6Hz, ), 6,93 (IH, bs,

^CH2-CI

-CH<^), 7,30 ( 10H , s, ^)x 2), 7,70 (IH, s,

<N>\

VH)

N

2,33 ( 2H , bs, -NH2), 2,78, 3,21 (2H, ABq, J=l8Hz,

N * 96-101 1770, C2-H), 4,71 (IH, d, J=5Hz , C6-H), 4,90 (IH, d,

N r> N (decomp . ) 1720 o J=5Hz , C7-H), 5,32, 5,92 (2H, ABq, J=l6Hz, <n

COOCH-t<0>)2 J ), 6,86 ( 2H , s, -CH< x 2), 7,20 (20H, s,

^<C>V

^g> x 4), 8,11 (IH, s, ^>-H)

TABELLA 9 (contin. )

2,32 (3H, s, -CH3)<'>, 3,42 (2H, s, C2-H), 4,70 (IH,

N- N 90 1770, d, J=5Hz, C6-H), 4,85 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

(decomp.) 1720

4,90 (2H, s, ), 6,90 (IH, s,^>CH-),

<^ CH?-

/? v N.

7,30 (10H, s,\0)x 2), 7,85 (IH, s, H)

1,35 (3H, t, -CH2CH3), 2,97, 3,30 (2H, ABq, ** ? I

N? N 167-168 1770, J=l8Hz, C2-H), 4,30 (2H, q, -CH2CH3), 4,60 (IH,

-tr 1720 i

I d, J=5Hz, C/'-H), 4,80 (IH, d, J=5Hz, C7-H), M COOCH2CH3 Sv ' 0

?

5,30, 5,80 (2H, ABq, J=l6Hz, ? ), 6,93

^^ CH2- 1

(1H, s, > CH-), 7,30 (10H, s,-^g >x 2), 7,88 (IH,

<S> >> H>

TABELLA 9 (contih?)

1,90 (2H, bs, -NH2), 2,50 (3H, s, -SCHg),

N- N 80-84 1770, 3,40 (2H, s, C2-H), 4,65'(IH, d, J=5Hz, Cg-H),

(decomp.) 1720

SCH. 4,80 (IH, d, J=5Hz, C^-H), 4,85 (2H, s,

), 6,95 (IH, s, > CH-), 7^27 (10H, s,

CH2-

-J6) x 2), 7,90 (IH, s, *S?H)

Nota : * Questo composto viene ottenuto sottoponendo 4?carbossi-l,2,3-triazolo come composto di partenza a reazione e trattamento nell* medesima maniera che nell'esempio l-(l) e (2).

Esempio 5

Viene effettuata le medesima reazione che nel-1'esempio 1 nelle condizioni mostrate nella tabella 10 per ottenere i risultati mostrati nella tabella 10.

TABELLA- 10 ^ r

composto di Prodotto esterificazione di Condizioni di reazione

partenza grezzo prodotto grezzo 5 acido o com?? Solvente di temp? tempo

7-ACA 5-metilplesso di reazione. di readi reja estere di (a)*<1 >(g) (g) tetrazolo zione zione (g)

(g) acido estere di' (b)#2 (g)

(g) (mi) (?C)

BP3-Et20 solfolano

2,72 1,0 50 4 1,9 *<3 >0,3/0,7

7.1 13

BF^?Et20 etil-acetato temp .

M ir arnbier. 20 2,1 *3 0,95/0,15

14.2 27 te

BF3*Et20 nitrometano

M ir IT 20 1,5 <?3 >0,63/0,1

IH . 2 27

BF^-Et20 acido trifluorori 0,92 acetico ir 7 1,5 *3 0,71/0,05

7.1 19

Conc. H2S0i| acido acetico

ir i,0 60 4 0,4 *3 0,1/0,03

2.5 27

GABELLA 10 contin.)

BF3 etil-cloro- temp-, 72 1, 26 ambien

acetato 16 1 ,44 *<4 >-3 , 39 15 te <?>

BF3 etil-cloro-1! 2, 52 11

ace<'>tato 16 1, 28 *4 -6 , 78 30

Note: *1 (a): acido 7-ammino-3-[2-(5-nietil-lt2,3,4?tetrazolil)-metil]-A3-cefem-4?carbossilico * ? *2 (b): acido 7-ammino-3-Cl-(5*-metil-l,2,3?4~tetrax#lil)-*efcil]-A^-! cefem-4?carbossilico

H

*3 II prodotto grezzo ? un miscuglio di (a) e (b). t?<1 >i

*1} Il prodotto grezzo ? costituito soltanto da (a).

#5 II prodotto grezzo ottenuto mediante la reazione viene sottoposto

a reazione e trattamento nella medesima maniera che nell*esempio

l-(2) per ottenere l'estere benzidrilico di ciascuno fra (a) e (b).

Esempio <?>

Viene effettuata la medesima reazione che nell'esempio 2 nelle condizioni mostrate in tabella 11 per ottenere i risultati mostrati in tabella 11.

TABELLA 11

Composto di Condizioni di reazione Prodotto

partenza

1,2,4- Acido o com Solvente Temp ? -Tempo Punto di 7-ACA Tria- plesso di ac; di rea- di ree Resa

. di fusione (g) zolo do <' >zione zione Nome di composto

reazio

(mi) (g) (?C) (g) (g) (?cj ne (CTE

acl<Jo <? " >:

BF3*Et20 CH3CN Room 7-ammino -3- [1- C 1 , 2 , 4-2 . 72 0.75 triazolil )metil- ]- 2.02 149

temp . 7 (decomp . ) 7.1 20 A3-cefem? ~4-carbossilieo

tl ir 11 CHCI2COOH ir

Il IT 11 2.0

8 ( " )

Conc. H2S0^ 11 ir ri tr 11 IT 11 0.34

5 ( " )

CH^SO^H CF3COOH ir ir (T 11 tl 11 1.31

9.6 19 ( " )

FSO3H CH3COOH 11

ir M II 24 11 1.12

8 ( " )

25

ir , ir ir

CF3SO3H CH3COOH II II 11 1.05

! 12 ( " )

25

TABELLA 11 (contin.)

acido

BP3 * Et20 CF3COOH Temp - 7-ammino73-[l-(l,2 ,4-*2,88 0,76 arati?a 7 triazolil )metil-]- 1,77 149

) 7.1 23 te A3-cef em-i-4-carbossi (decomp .

lico

Note: i Come materiale di partenza viene usato 1-ossido di acido 7 ammino-3-3

acetossi-metil-? -cefem-4?carbossilico.

i H

<?>f* I Esempio 7

Vengono ripetuti la medesima reazione e tratta-

mento che nell?esempio 2 eccetto che 7-ACA viene so-

stituito dai composti di partenza mostrati in tabel-

la l2t per ottenere i prodotti mostrati in tabella l2

TABELLA 12

Composto di Prodotto Punto di IR (KBr) partenza fusione ???? :

(?C) C= 0

p-nitrobenzil-7*~ p-nitrobenammino-5-acetos- zil-7-smmisi-metil-A^-ce- no-3-[l-(ls 114-116 1770 fem-4.-earbossi- 2^-triazo- (decosrp.) ?708 lato lil^etilj-A^-cefen^ -carbossilato

Etil-7-aiBmino- Etil-7-ammi-5-&cetossimetil- no-5-[l-(l,2,

A3~cefem-4-car- 4-triaz?lil)- 68-72 1770 bossilato metilj-A^-ce- (decomp.) 1720 fem-4-carbossilato

Difenilmetil-7- Acido 7-amr-iiammino-3~acetos- no-3-tl- 1790 3i-metil-?5-ce- (1,2,4-tria- 149 1610 fem-4-carbossila- zolil)metil]- (decomp- ) 1530 to A5-cefem-4-carbossilico

Esempio 8

(1) In 40 mi di cloruro di metilene anidro vengono sciolti 2,72 g di acido 2-(2-terz.amilossicar~ bossammido-tiazo 1-4-il) -acetico ed alla soluzione vengono aggiunti 1,05 g di H-metil-morfolina dopo di che il miscuglio di reazione viene raffreddato fino a -35?C. Poi vengono aggiunti ad essi 1,12 g di etiiclorocarbonato e la reazione viene effettuata a -35?C fino a -25?C per 1,5 ore. Al miscuglio di reazione vengono aggiunti 4,62 g di difenilmetil-7-aEimino-3'-[2-(5-nietil-l,2,3,4-tetrazolil)metil]-A^-cefem-4-carbos silato e la reazione viene eseguita a -30?G fino a -20<e>C per 1 ora e poi a -10?C fino a 10?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo cos? ottenuto viene sciolto in un miscuglio di 40 mi di etilacetato e 30 mi di acqua. Lo strato organico viene separato, mescolato di nuovo con 30 mi di acqua e regolato ad un pH di 1,5 con acido cloridrico 2 u con raffreddamento in ghiaccio- Lo strato organico viene separato, mescolato con 30 mi di acqua e regolato ad un pH 7>0 con idrogeno-carbonato di sodio con raffreddamento in ghiaccio. Lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietilico e i cristalli risultanti vengono raccolti -mediante filtrazione. Essi vengono lavati a fondo con etere dietilico ed essiccati per ottenere 6,52 g (resa 91,1%) di difenilmetil-7-[2-(2-terz .amilossicarbo ssammidotiazol-4-il) acetammido ] 3-[2- (5-metil-l,2,3,4- tetrazoli.l)metil]-?^-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 103-105?C (decomposizione)

IR (KBr) cm<"1>: vc=Q 1780, 1720, 1675

NMR (CDC13 ) valore di ppm:

0,9<0 >(3H, t, J=7Hz, CH3CH2-C- ), l,48 (6H, S,

CH,

-c <0 >)> 1,92 (2H, q, J=7Hz, CH3CH2-C- ),

CH

N

2,^ (3H, s, N^ -CH3), 3,08 (2H, bs, C^-H),

3,62 (2H, s N CH,

4,85 (IH, d, J=5Hz,

<C>6<?H)>> 5,50 - 5,90 (3H, m, <S >, C7-H), CH2-

6,53 (IH, s, ), 6,88 (IH, v CH-),

S H

7 ,25 (10H, s, H@ >x2).

In 30 mi d? benzolo anidro vengono sospesi

2, g di acido 2-(2-ters.amilossicarbossaininidotiaz?i-4-il)-acetico e alla sospensione vengono aggiunti, raffreddando con ghiaccio/2,5^?g di ossazolilcloruro dop? di che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione nella medesima temperatura per ? ora. Uopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione rid?tta ed il residuo risultante viene sciolto in 5 mi di cloruro di metilene anidro; La soluzione risultante viene aggiunta a gocce ad una soluzione di 4,62 g di ?1????1????1~7-???????-3~[2-(5-?????1-1,2,3,4-t?trazolil)metil]~A -cefem-4-carbossilato e 1,21 g di diinetilanilina in 40 mi di cloruro di metilene ?nidro a -50* fino a -4p?C. Dopo completata l'aggiunta ? g?cce, il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a -40?C per 50 miuti, a -20?C fino a -10?C per 30 minuti e poi a 0?C per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residu? risultante viene sciolto in 40 mi di etilacetat? e 30 mi di acqua dopo di che lo strato organico viene separato. Allo strato organico vengono aggiunti di nuovo 30 mi di acqua ed il pH del miscuglio risultante viene regolato a 1,5 con acido cloridrico 2 N raffreddando con ghiaccio. Lo strato organico viene successivamente separato e ad esso vengono aggiunti 30 mi di acqua dopo di che il pH del miscuglio risultante viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio raffreddando con ghiaccio. Lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo risultante viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli precipitati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere dietilico e poi essiccati per ottenere 6,69 g (resa 93,5%) di difenilmetil-7[2-(2-terz -amilossicarbossammidotiazol-4-il )acetammido ]-3-[2-(5-metil-1 ,2,3,4-tetrazolil)metil]-A^-cefem-4~ carbossilato avente un plinto di fusione di 103-105?C.(decomposizione) .

Le propriet? fisiche (IR e HMR) di questo composto sono identiche a quelle del composto ottenuto sopra.

(2) In un solvente misto da 3^ mi di acido trifluoroac etico e 10 mi d? anisolo vengono sciolti 6,5^ g di difenilmetil-7"-[2-(2-terz.amilossicarbos? sammidotiazol-4-il)acetammido]-3)[2-(5-metil-l,2,3,4? tetrazolil)metil]-A^-cefem-4-carbossilato ottenuto in (1) di cui sopra. La soluzione viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere dietilico ed essiccati per ottenere 4,61 g (resa 92,1%) di sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[(2-(2_amminotiazol-4-il)acetammido]-3-[ 2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)me til]-A^-cefem-4-carbossilico avente un punto di fusione di 184-187?0 (decomposizione) .

IR(KBr ) cm<'1 >: \>C= Q 1765 , 1655 , 1630

NMR(dg-DMSO) valore di ppm :

2,43 (3H, s ), 3,45 (4H, bs C0-H)

N

N ), 5,08 (IH, d, J=4HZ, C6-H)

S

5,90 (3H, m C7-H), 6,37

X ), 8,96 (IH, d, J=8HZ, CONH-) S H

Nella medesima maniera di cui sopra, viene ottenuto il composto seguente:

sale di acido trifluoroacetico di acido-7-[2-(2-amminot lazo1-4-il )acetammido]-3- acetammidometi1-3

? -cefem-4-carbossilico

punto di fusione: 153-154?C (decomposizione).

(3) In 50 mi di acqua vengono sospesi 5,5 g di sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2~(2-amminotiazol-4-il )acetammido ]-3-[2- (5-metil-1,2,3_tetrazolil )metiliJ-?3-cefem-4-carbossilico e alla sospen sione vengono aggiunti lentamente, raffreddando con ghiaccio, 2o mi di soluzione acquosa 1 N di idrossido di sodio. Il miscuglio di reazione viene purifica. to mediante cromatografia su colonna con Amberlite XAD-2 (eluente :acqua) e 1'eluato viene evaporato fino a secco per ottenere <L>\ . 1 g (resa 88,4%) di sodio 7-[2-(2-amminotiazol-4-il) acetammido J-3-[2-(5-metil-1,2,5,4-tetrazolil)metil nJ-?3-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 182-187?C (decomposizione) .

IR(KBr) cm ^: <v>c=o 1760, 1660, 1610

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

2,41 (3H, s, -CH3), 3,40 (2H, bs, C2-H),

3,62 (2H, s ), 4,93 (IH, d, J=5Hz

C/r-H), 5,25 6,02 (3H, m, C7-H

6,09 (IH, s, ), 8,80 (IH, d, J=8HZ, -CONH-).

H

Nella medesima maniera di cui sopra viene ottenuto il composto seguente:

sodio- 7-[2-(2-amminotiazol-4? il)acetammido]-3-3

acetammidomet il-? -c.efem-4~ carbossilato

Punto di fusione: 155-158?C (decomp.) IR(KBr) cm<"1>: vc=Q 1755, 1680 - 1590

NMR(D20) valore di ppm:

lt98 (3H, s, -COCH3), 3,16, 3,56 (2H, ABq, ? N n CHp-J=l6Hz , C2-H), 3,52 (2H, s, J ? ),

3,84, 4,15 (2H, ABq, J=l4Hz, ),

i

5,02 (IH, d, J=5Hz,.C8-H), 5,57 (IH, d, J=5Hz,

N-

C7-H), 6,40 (IH, s, JL ).

S H

Esempio 9

(1) In 30 mi di cloruro di metilene an?diO vengono sciolti 2,72 g d.i acido 2_(2_terz.amilossicarbossammido tiazo.1-4-i.1)-ace1.ico e ad essi vengono aggiunti 1,06 g di N-metil-morfolina dopo di che il miscuglio di reazione viene raffreddato fino a -35?C. Poi vengono aggiunti 1,12 g di etilclorocarbonato e la reazione viene effettuata a -35?C

fino a ~25?C per 1,5 ore dopo di che il miscuglio di reazione viene raffreddato fino a -40?C- D'altro canto, 2,96 g di acido 7-ammino-3-f2-(5-metil-l,2, 3,4-tetrazolil)raetilJ-d -cefem-4-carbossilico vengono sospesi in 20 mi di cloruro di metilene anidro e alla sospensione vengono aggiunti 6,1 g di N,0-bis(trimetilsilil)8cetammide, raffreddando con ghiaccio,dopo di che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a 5-10?C per 40 minuti finch? diventa una soluzione omogenea- La soluzione viene introdotta a gocce nel miscuglio di reazione preparato sopra mentre si mantiene la temperatura a -40?C fino a -30?C. Dopo l'introduzione a gocce, il miscoglie viene sottoposto a.reazione a -30?C fino a -2o?C per 1 ora e poi a -10?C fino e.+10?C per 1 ora- Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta, al residuo,per discioglierlo, vengono aggiunti 40 mi di etilacetato e 40 mi di acqua ed il suo pH viene regolato a 7,5 con idrogeno-carbonato di sodio raffreddando con ghiaccio- Lo strato acquoso viene separato, mescolato<1 >con 40 mi di etilacetato e regolato ad un pH di 2,0 con acido cloridrico 2 HTraffreddando con ghiaccio. Poi lo strato organico viene separato, lavato con 30 mi di acqua ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 5,07 g (resa 92,2%) di acido 7-[2-(2-terz.-amilossi carbossammido-tiazol-4--il)acetammido]-3-[2~ (5-nietil-l,2,3,4-tetrazolil)metil ]-?^-cefem-d?carbo s silico avente un punto di fusione di 138-14-2?c (decomposizione).

IR(KBr) cnT<1>: \>c=0 1775, 1720, 1675

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

0,88 (3H, t, J=7Hz, CH3CH2-C- ), 1,40 (6H, s,

CH3

-C- ), 1,79 (2H, q, J=7Hz, CH3CH2~C- ),

Ci

<f>3 <~ >'

N =?? CH,

2;^5 (3H, s, [

N ), 3,46 (2H, bs, C.~H),

N-TT?CH--3,5 (2H, s, (J ? ), 5,08 (IH, d, J=5Hz,

O

C6-H), 5,61 (2H, s, N

), 5,77 (IH, d,

?^ <CH>2-

J=5Hz , <C>7-H<)>, 6,76 (IH, s, H ), 8,75 (IH,

S H

d, J=8Hz, -C0NH-).

(2) In un solvente misto da 25 mi di acido trifluoroac etico ed 8 mi di anisolo vengono sciolti 5?07g dell <1>acido 7-[2-(2-terz.amilossicarbossammidotiazol-4- il)-acetammido]-J-[2-( 5-metil-l,2,3,4-t etrazolil)-metil3-4^-cefem-4-carbossilico ottenuto in (1) di cui sopra. La soluzione risultante viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etere dietilico dopo di che i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere dietilico ed essiccati per ottenere 4,72 g (resa 93,1%) di sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il )-acetammido]-3-[2- (5-metil-1,2 ,3,4-tetrazolil)-metil]-4^~cefem-4-earbossilico avente un punto di fusione di 184-187?C (decomposizione).

Le propriet? fisiche (IH e HMR) di questo composto sono identiche a quelle del prodotto ottenuto nell>'esempio 8~.(2).

Esempio 10

(1) Una soluzione di 0,46 g di cloro in 5 mi di tetracloruro di carbonio anidro viene introdotta a g?cce a -30?C in tuia soluzione di 0,55 g di dichetene in 10 mi di cloruro di metilene anidro ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a -30?C fino a -2o?C per 30 minuti per ottenere una soluzione di cloruro di acido. D'altro canto, 2,12 g di N,0-M s-(trim?tilsilil)acetainmide vengono aggiunti ad una sospensione di 1,48 g di acido 7-ammino-3? [2-(5-metil~l,2,3,4-tetrazolil )metil]-4<*?>-cefem-4-carbossilico in 20 mi di cloruro di metilene anidro raffreddando con ghiaccio e la reazione viene eseguita a temperatura ambiente per 1 ora dopo d?

che il miscuglio di reazione viene raffreddato fino a -40?C. Poi viene aggiunta a gocce a quella temperatura la soluzione di cloruro di acido preparata sopra. Dopo completato il gocciolamento, la temperatura viene innalzata lentamente e la reazione viene eseguita a 0-5?C per 1 ora.Completata la reazione il scivente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo viene sciolto in 30 mi di etilacetato e 20 mi di acqua dopo di che lo strato organico viene separato, lavato in successione con 20 mi di acqua e 20 mi di soluzione acquosa satura d? cloruro sodico ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Etere dietilico viene aggiunto al residuo ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione, la-L^ f

vati a fondo con etere dietilico ed essiccati per ottenere 1,85 6 (resa 85,h?) di acido 7-(^-cloro-3-ossobut irrammido)-3-[2-( 5-metil-l ,2,3,4?tetrazolil)-metil]-A^-cef em-4?ceirbossilico avente un punto di fusione di 98-101?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<'1>: vc=0 1778, 1725, 1668

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

2,44 (3H, s, -CH3), 3,42 (2H, bs, Cg-H),

3,56 (2H, s, -COCH2CO-), 4,52 (2H, s, -ClCHg-), 5,08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,31 - 5,89 (3H, m, S.

] , C6-H), 8,99 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

(2) in ) mi di dimetiliormammide vengono sciolti 0,?2 g dell'acido 7-(4?cloro-3-ossobutirrammido)-7

3_[2-(5-met.il-l,2,3,^-tetrazolil )met il]-? <J>-cefem-4? carbossilico ottenuto in (1) di cui sopra e 0,167 g di tiourea e la soluzione viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completata' la reazione, il miscuglio di reazione viene versato in 5 mi di acqua ed il pH viene regolato a 5,0 con idrogeno-carbonato di sodio raffreddando con ghiaccio Il precipitato risultante viene raccolto mediante .filtrazione, lavato ir successione con acqua, acetone e etere dietilico ed essiccato per ottenere 0,77 g (resa 88,5%) di acido 7-[2-(2-amminotiazol 4-il)-acetammido]-3-[ 2-( 5-metil-l , 2 , 3 , 4- te traso lil)metil] -3

? -cef em-4- carbossi L ieo avente un punto d i fusione di 203-208?C (decomposi zione) .

-1

IR(KBr) cm vc_0 1760, 1650, 1625

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

2,34 (3H, s, -CH3), 3,40 (4H, bs., C2-H),

N?n??? CH0- <'>

J ? ), 4,92 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

S'

5,18 - 5,80 (3H, m, 0?-?, ), 6,10

CH2-

IH, s, ), 8,68 (IH, d, J=8HZ, -C0NH-).

S H

Facendo reagire tioformammide in luogo di tiourea nel procedimento di cui sopra, viene ottenuto il composto seguente: acido 7-[2-(tiazo?-4-il)acetammid.o]-3-[2-(5-met.i1-1,2,3,4-tetrazolil )-metil]-?^-cefem-4?carbos5i1ico

Punto di fusione: 14-0-14-2?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<"1>: v 1775, 1720, 1660

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

2,44 (3H, s, -CH3), 3,44 (2H, bs, C2-H), . -, " J CH2-3,79 (2H ), 5,06 (IH, d, J=5Hz

S\

Cg-H) , 5,60 ( 2H, bs , ), 5,6 - 5,8

N

(IH, m, CT-H), 7,^5 (IH, d, J=2Hz, ),

H

,N

9,08 (IH, d, J=2Hz, H ? ), 9,00 - 9,25 (IH,

m, -CONH-)<?>

Esempio li

Sottoponemmo i composti di partenza mostrati nella tabella 15 alla medesima reazione che nell'esempio 8, 9 oppure 10, si ottengono i corrispondenti composti mostrati in tabella 13?

Tabella 13

Acido trif luoroacetico H2N- CHgCONH

<?>N

0<' >CH2R

COOH

Composto Punto di IR(KBr) dg-DMSO* , CD30D**

fusione <#>

cm<~>^:

(?c) <NMR(>dg-DMS0+D20**, CP3C00D****<) >vai. re vvm R<2 V>C=0

*1,27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2,84 (2H, q, J=7Hz,

115 1780, -CH2CH3), 3120 - 3,80 (4H, m, C2~H, <N >J| <C>?<?>), / N= N

-N 1 (decomp.) 1670,

Cg-H), 5,45 - 5,85 (3H, m, CH2CH3 1630 5,13 (IH, d, J=5Hz,

C7-H, ^ ), 6,53 (IH, s, .JL )

CH2- S H

Tabella 13 (continua)

*1,30 (3H, t, J=7HZ, -CH2CH3), 2.9*1 (2H, q, J=7Hz,

-CH2CH3), 3 ,*45 ( 2H , s, C2-H), 3,56 (2H, s,

152 1775,

/N=N N-f CHp-<~N>\ (decomp . ) 1670,

y=nI ? ), 5,12 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,25 - 5,85

1630 K-y

CH2CH3 (3H, m, C7-H, ), 6,56 (IH, s, ),

<1 ><^-U?2- S H

9,1*1 (IH, d, J=8Hz , -CONH-)

i I? *1,36 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3, *17 (2H, bs, C2-H), <1 >137-1^0 1770, M <1>

/N ? N (decomp . ) 17*10, 3,70 (2H, s, <N>T

J <CH>2

?<?>

), *4,41 ( 2H, q, J=7Hz ,

S

1670 ,

COOCH2CH3 -CH2CH3), 5,08 (IH, d, J=5Hz , Cg-H), 5,50 - 5,80

1630

(3H, m, C7-H, ^ ), 6,48 (IH, s, )

<1 >^LCH2- S H

Table 13 (Continua)

*1,3 6 (3H, t, J=7Hz, -C^CH^, 3,50 (2H, bs, Cg-H) ,

1775, ?-???? -

/ N = N 149-154 17 40, 3,71 (2H, s, JJ ? )., iiO (2H, q, J=7Hz,

s

<?N >x_ <! >(decomp . ) 1670 ,

/^ -CH2CH3), 5,06 (IH, d, J=5Hz , Cg-H) , 5,60 - 5,85<N>

COOCH2CH3 1630

???-(3H, m, C7.-H, ] ), 6,47 (IH, s, )

<1 >J? CH~ 2- S H ?

*3,55 (4H, bs, C2-H, N <"" >il 0?2~) , 5,05 (IH, d, . .

1770, S ^ h -<1>

VN

133 ru /N=N 1670, i (decomp . ) J=5Hz , Cfi-H), 5,50 - 5,80 (3H, m, C7-H, ),

1630 <1>

6,55 (IH, s, Jt ), 7,40.- 8,10 (5H, m, -65) )

S H

Tabella 13 (Continua)

N-TT-CH -*3,44 ( 2H , bs, Cp-H) , 3,56 ( 2H , bs, J ? ), S

1778 , 5,08 (IH, d, J=5HZ, C6-H), 5,42 - 5,93 (3H, m, 148

/N? N 1710, S\ N-ip

-N I (decomp . ) I , C6-H), 6,57 (IH, s, J-O, 8,90 (IH, <X>N=I 1668 ' S H

s, 3 ), 9,13 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

N H

N-rpCH -*3,60 ( 2H, bs, Cp-H) , 3,68 (2H, bs, ? ) ,

S

1780 , 5,06 (IH, d, J=5Hz , C6-H), 5,30 - 5,85 (3H, m, /N=N 100-102

-N | 1710,

\==-N (decomp . ) <SX>1 , C7-H), 6,59 (IH, s, ), 9,15 (IH,

1670 CHp- ' S H

s, <N>\

/=<? >N) , 9,17 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

H

Tabella 13 (Conti??a)

*2,10 (3H, s, -CHg), 3,50 (4H, bs , Cg-H,

1770, N-TT- CHp--?? ), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,50 - 5,85

X ?=? 143 1690, s

<"N>\ <N>N ? J (decomp . ) 1665, <s>

3 (3H, m, \ ] , C7-H), 6,50 (IH, s, <N'>T Jk. ),

NHCOCH 1630 CH2- <1 >S H

9,05 (IH, d, J=8HZ , -CONH-)

N <~>??<~ >CHp-**3,47- ( 2H , bs, Cp-H) , 3,55 (2H, s , J) ? ),

1770, S

/<?>N=Tv 185

-N 1665, 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,45 (2H, bs , ^_CJJ i ? <1>

V>J <X>N - (decomp . )

1630 N ? n ? I 5,70 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 6,55 (IH, s, Jk )

<1 >S H

<C>\<J>

<t>u

s

_ </ >

Tabella 13 (Cont inua)

N-rpCH?- .

*2,60 (3H, s, -CH3), 3,55 (?H, bs, C2-H, J ? ),

s

1765,

/N=N 107

-N ! 5,05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,50 - 5,80 (3H, m,

1665,

(decomp.)

SCH^ 1630 C7-HS <SVV>) ), 6,55 (IH, s, jC )

S H

**2,70 (3H, s, -CH3),3,35 (2H, bs, C2-H), 3,50 (2H,

N ? CHp-1776, s , J ? ), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,30

107 s I ? <1>

??

/N=N 1665, vn -N | (decomp.)

N== N 1630 (2H, s, ), 5,70 (IH, d, J=5Hz, C -H),

^ ? CH2-

SCH3

6,60 (IH, s, JL )

. S <' >H

Tabella 13 (Continua)

<#>2,49 (3H, s, -CH3), 3,40 (2H, s, C2-H), 3,52 (2H,

N-Tj-CH -s, J ? ), 5,05 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,28

1770,

/ S

N=N 150-153

-N | 1665, (2H, bs, <S>N

] ), 5,62 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, ^=N (decomp . ) CH2~

1630

OH3

C7-H), 6,49 (IH, s, ), 9,03 (IH, d, J=8HZ,

<1 >S H

-CONH-)

#1,20 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3,^2 (2H, bs,

N ? n ? CH7- ?> C2-H), 3,50 ( 2H , bs, . Ji ? ), 4,00 (2H, s ,

1765, s

/ N^N 120-123 1730, -CH2COO-), 4,02 ( 2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 5,05 (IH,

-N I

(decomp . ) 1665 , d, J=5Hz , Cg-H), 5,15, 5.65 ( 2H, ABq , J=l4Hz, CH2COOCH2CH3

1630 <Sv>| ), 5,70 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 6,50 (IH,

CH2- '

<N >SX H )

Tabella 13 (Continua)

*3,43 (2H, bs, Cp-H), 3,52 (2H, bs, <N >T <CH>?2<? >),

S

s>.

1770, 5,02 - 5,35 (3H, m, Cfi-H, ), 5,63 (IH, d,

/N=i 119

-NN _ 1 1660, >-?v

(decomp.)

1630 J=5Hz, C6-H), 6,55 (IH, s, JL ), 7,95 (IH, s,

' S H

N v ??

H), 8,47 (IH, s, i> ?

N N

*2,23 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, bs, C8-H), 3,58 1 ? <1>

VN

N -?? CHp- "O

(2H, bs, 1| ? ), 5,05 - 5,20 (3H, m. C8-H,

1765, s

<N >N 1144-146

1665, <S>N ), 5,70 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 6,60 (IH,

(decomp.) ^ ?CH2- '

CH3 1630

s, ) , 8,38 (IH, s, H)

S H N

Tabella 13 (Continua)

**2,50 (3H, s, -CH3), 3,50 (2H, bs, C2-H), 3,60

(2H, bs, <N>V<~C>?<" >) , .5,05 (IH, d, J=5Hz , Cg-H),

1765 ,

N _ N S

133

1665 ,

3 (decomp . ) 5,10 (2H, s, <SVS>1 ), 5,65 ( IH, d, J=5Hz, SCH

1630

C7-H), 6,60 (IH, s, L. )> 8,40 (IH, S, \ ? H)

<1 >S H N </>

*1 , 34 (3H, t, J=7Hz , -CH2CH3), 3 >4l ( 2H, bs , OJ 00 1 Cp-H), 3,53 ( 2H , bs, J ), 4,38 ( 2H , q,

1765 , S

N N 155-158 1725, J=7Hz , -CH2CH3), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) ,

(decomp . ) 1660,

<n >COOCH2CH3 5,50 - 5,85 (3H, m, C6-H, . ^ ), 6,55 (IH,.

1630 <1 >yS? CH2~

s, ), 8,14 (IH, s, V- H)

S H N '

Tabella 13 (Continua)

**3,47 (2H, bs, C2-H), 3,65 (2H, s, ),

S ^

5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,10, 5,40 (2H, ABq,

1765,

N-7?-? 140

1665, S\

J=l6Hz, ), 5,70 (IH, d, J=5Hz, C -H),

<w >CI (deeomp.)

1630 > -CH2-

N-?? Nv

6,65 (IH, s, X. ), 8,02 (IH, s, H) * ?

S H N

i N |T"-CH - I ? <1 >*3,49 (2H, bs, C.-H), 3,70 (2H, s, ), VM

S I

1775, 3,82 (3H, s, -OCH^), 3,87 (3H, s, -0CH3),

137-140

(deeomp.) 1730, 5,06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,32 - 5,85 (3H, m,

? N N 1640

^COOCH3 ^ , C6-H), 6,51 (IH, s, ), 9,03 (IH,

CH2- <1 >S H

COOCH3

d, J=8Hz, -C0NH-)

Tabella 13 (Continua)

N -rpCHp-*3,55 (4H, bs, C2-H, J ? ), 5,05 (IH, d,

1770, s

N r\ N 153

1670, J=5Hz, Cg-H), 5,50 - 5,80 (3H, m, C6-H, J ), (decomp .) ^ ? CH2-1630

6,55 (IH, s, ), 7,^0 - 8,20 (5H, m, )

S H

1770,

N N l80 1690, -NHC0CH3 (decomp .) <? >1670,

1630

<i Ob >Tabella 13 (Continua)

*3,50 ( 2H, bs, C2-H), 3,55 ( 2H , s, <N>J<~C>? ),

S

1770, 3,91, 4,15 (2H, ABq , J=12Hz, <S>^_CE^_ ), 4,10 (2H, 124-125

-NHCCH^Cl 1660,

Il <2 >(decomp . ) s, C1CH2-), 5,03 (IH, d, 5Hz, Cg-H) , 5,65 (IH, dd ,

0 1630 N ? n-J=5Hz, J=8HZ , C--H), 6,53 (IH, s, Jk ), 9,01

<1 >S H

(IH, d, J=8Hz , -CONH-)

*3,58 ( 2H, s, <n>J<~CE>Z<~ >), 3,62, 3,84 (2H, ABq,

1? <1 >J=12Hz , C2-H), 4 , 18 - 4,53 (2H, m, ^_CH ),

1760, 5,05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,67 (IH, dd , J=5Hz,

-NHC ? 137-141

1660,

0 (decomp . )

1640 J=8Hz , c7-H), 6,57 (IH, s, k 7,22 - 8,03

' ? S H

(5H, m, 8,6? - 8 , 92 (IH, m, >CH2NHCO-),

0

9,02 (IH, d, J=8Hz , -CONH-)

Tabella 13 (Continua)

*0,87 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 1,05 - 1,70 (6H, m, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2,08 (2H, t, J=7Hz, 1765, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 3,41 (2H, bs, C2~H), 3,57 (2H, -NHC(CH0)j.CH0 105-108

Il <24 3 >l660, N -n? CH - S?^

0 (decomp.) s, J ? ),4,01 (2H, bs, ), 5,00

1640 s ^ ? CH2-(1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,63 (IH, dd, J=5Hz, J=8HZ, C7-H), <">6,55 (IH, s, <N>J ) , 8,10 (IH, bs,V CHpNHCO-)

S H

*0,84 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH3), 1,18 - 1,82 (2H, m, -CH2CH2CH3), 2,05 (2H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH3),

1765, 3,42 (2H, bs, C2-H), 3,51 (2H, s, <N >JTi <C>?<H>2<" >), -NHC(CH2)?CH^ 114-116 s

Il

0 <5 >1660,

(decomp.) 3,85 - 4,26 (2H, m, ^ _C'H ), 5,01 (IH, d,

1640

J=5Hz, Cg-H), 5,70 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,50 (IH, s, 8,07 (IH, t, J=6Hz,yCH2NHC0-) Tabella 13 (Continua)

N? -CH2-*3,03 - 3.57 (6H, m, C?-H, <'>"<'>l ) ,

^?CH2- S

1780,

il, 87 (IH, d, J=5Hz , Cg-H), 5,32 - 5,70 (IH, m,

175-176 1710, N H H

-NHC ?il \

(decomp . ) 1665, C7-H), 6,25 - 7,61 (4H, m, JK , _V\

0 l^o

0 \ pj

1660

8,20 (IH, bs,^-CH2NHCO-) , 8,8l (IH, d, J=8HZ , <-* .

-CONH-)

S\ N<~>rpCH?- h- <1 >*3,04 - 3,83 (6H, m, C2-H, 1 _ * ? ), -?<? >1760, CH2- S

161-163 1710

~/? )-0? 5,00 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,36 - 5,72 (IH, m,

(decomp . ) N-

16 I fi

20 C7-H), 6, o2h4 _ - 77, -35Q9 C (R5MH, m m,

S x H .-?? >.

8,96 (IH, d, J=8HZ , -CONH-)

Tabella 13 (Continua)

N CH

****3jlj3 ( 2H , bs, C2-H), 3,86 ( 2H , s , J ~

1760, s

155 s\

lj,20 (2H, m, ), 5,22 (IH, d, J=5Hz,

(decomp . ) 1660 , ^-CH2- <'>

1630

C/:-H) , 6,05 (IH, m, C7-H), 6,62 (IH, s, <N >J rk ),

<0 >' S H

7.22 (5H, bs, ?(?) )

S N -n ? CHp-****3,12 - M 112 (6H, m, Cp-H, ] , J ? ),

^-CH2- S

1765, M 18^ 1710, 5,00 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,57 (IH, d, J=5Hz,

? Il V-COOH

S (decomp . ) ? C7-H), 6,115 (IH, s, ). 7,30 (IH, d, J=3T5Hz,

1620 ' S H

)f?\ ), 7,52 (IH, d, J=3 , 5Hz , )

COOH J^-COOH

s _ s

Tabella 13 (Continua)

***3,15, 3,48 (2H, ABq, J=l8Hz, C2-H), 3,62 (2H, s,

N-rrCHp-JJ ? ), 3,82 (3H, s, -OCHp), 3,60, 4,03 (2H,

1768, S <J>

151-153 1705 ABq, J=15Hz, ^__CH ), 5,08 (IH, d, J=5Hz, C8-H), ?il V-COOCH

s <J >(decomp .) \ 5,68 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 6,54 (IH, s, ),

1620 ' S H

7,53 (IH, d, J=3,5Hz, <'>??? ), 7,67 (IH, d,

^? COOCHp

H ^g J

J=3,5HZ, )

? (( COOCH-, -p^ s <J>

***3,45 (2H, bs, C2-H), 3,64 (2H, s, <N >JT<CH>?2<~ >),

1765, 3,90 (2H, bs, <S>^J__CH2_), 4,92 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

183-187 1710

?^ 5,51 (IH, d, J=5Hz, Cy-H),?6,19 (IH, d, J=4HZ,<">\-COOH

(decomp .) 5 -<">??? ), 6,48 (IH, s, <N>X ), 6,97 (IH, d,

1610 -li y~COOH S H

_ H

J=4HZ, )

JI .>-COOH

0

Esempio 12

(1) Una soluzione di 1,92 g di bromo in 12 mi di cloruro di metilene anidro viene introdotta a gocce a -30?C in una soluzione di 1,26 g di dichetene in 2o mi di cloruro di metilene anidro e la reazione viene eseguita a -30?C fino a -2o?C per 30 minuti. Poi il miscuglio di reazione viene introdotto a gocce in une soluzione di 4,62 g di difenilmetil-7-ammino-3-[2-(5-metil-l ,2,5,4-tetrazolil)raetil]-A -cefem-4-carbossilato e 4 g di N,0-bis(trimetilsilil)-acetammide in 50 mi di cloroformio anidro ad una temperatura di -30?C o al di sotto. Dopo l'aggiunta a gocce, il miscuglio viene sottoposto a reazione a -30?C fino a -2o?C per 30 minuti e poi a -10?C fino a 0?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta, il residuo ottenuto viene sciolto in 60 mi di etilacetato e 60 mi di acqua e lo strato organico viene separato, lavato in successione con 30 mi di acqua e 30 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio e essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono racc?lti mediante filtrazione per ottenere 5,92 g (resa 94,7%) di difenilmetil-7-(4-bromo-3-ossobutirrammido)-3-[ 2-(5-metil-l ,2,3,4<4 >tetrazolil)metil ]-?^-cef em-4-carbossilato avente un punto di fusione di 82-85?C (decomposizione).

IR(KBr) cnT<1>: \>c=0 1780 , 1722 , 1690 - 1650 NMR(CDCl^) valore di ppm:

<_ >N

<2,1,2 (3H>? <S> >N^~<C>?<)>? <3,19 (2H>> <bs>> 02-?<'>),

3,62 (2H, a, -C0CH2C0-), 3l97 (2H, S) BI-CH.,-), M6 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,20 - 6,0 (3H, m,

Jl-CS - ? <C>7<"H)>- <6>'<89 >OH, <s>> >CH-), 7,25

C10H, s, ? (?^<?>2), 7,91 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) .

(3) In 30 mi di N ,?-dimetilformammide vengono sciolti 6,52 g di difenilmetil-7-(4-bromo-3-ossobutirrammido )-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)metil ]-?3-cef em-4-carbossilato ed 1,67 g di N-fenil-tiourea e la soluzione viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo viene lavato con etere dietilico e poi mescolato con 100 mi di etilacetato e 50 mi di acqua. Il pH del miscuglio viene regolato e 7,5 con soluzione acquosa satura di idrogeno-carbonato di sodio raffreddando con ghiaccio, dopo di che lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il sol-vente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 5,9 g di difenilroetil-7~?[.2-?^(2--fenilalI!minotiazol-4-il)-acetafflmido]-5-[2-{5-m?til-l ,2,3,4-tetrazclil)metil]-A^-cef ero.-4-earhossilato come prodotto solido grezzo- Senza purificazione, esso viene sciolto in $9 mi di anisolo e poi vengono aggiunti a gocce ad esso 59 mi di acido tricloroacetico dopo di che il miscuglio viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 50 minuti. Dopo completata la reazione il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al.residuo viene aggiunto etere dietilico dopo di che i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere dietilico e essiccati per ottenere il sale di acido trifluorpacetico di acido ?-[2-(2-fenilamminotiazol-4-il)acetammido ]-5-[2-(5-*aeti.1-1,2,3,4-tetrazo1il)metil]-?^-cefem-4-carbossilico avente un punto di fusione di 165-169 ?C (decomposizione).

IR(KBr) cm- v c=o 1775i 1660, 1625

NMR(dg-DMSO) valore di ppra:

N CH

2,42 (3H, s, 1 ), 3,47 (2H, bs, C2-H),

N

N CH2-

3,53 (2H, s, ), 5,07 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 5,59 (2H, bs, 5- ), 5,80 (IH,

CH2-

dd, J=5Hz, J=8Hz, 0?-?), 6,53 (IH, s, <N>Sj: H >,

7,0 - 7,5 C5H, m, , 8,95 (IH, d, J=8Hz,

-CONH-)

Esempio 15

In 27 mi di N ,N-dimetilformammide vengono sciol ti 5,5 dell'acido 7-[2-(2-terz.amilossicarbossammidotiazol-4- il)acetammido ]-3-[2-(5-met il-1,2,3,4-tetrazolil)metil]-A -cef em-4-carbossilico ottenuto nell'esempio 9-(l). Poi alla soluzione vengono aggiunti 1 g di trietilammina e 2,9 g di pivaloilossimetil-ioduro , raffreddando con ghiaccio.ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto da 250 mi di acqua e 250 mi di etilacetato ed il suo pH viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio* Lo strato organico viene separato, lavato con acqua ed essiccato su solfato di magnesio. Il solven-te viene eliminato mediante distillazione sotto pres-sione ridotta per ottenere 6,02 g di pivaloilossimetil-7-*[2-(2-terz.amilossicarbossammido- tiazol-4-il)acetammido]-3-[2-(5-metil-l,2, 3>4--tetrazolil)metil]-A^~cefem-carbossilato come prodotto solido di grezzo. Senza purificazione, esso viene sciolto in 30 mi di acido trifluoroacetico e la soluzione viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta, al residuo ottenuto vengono aggiunti 80 mi di acqua e 80 mi di etilacetato ed il suo pH viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio, raffreddando con ghiaccio. Lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro e ad esso viene aggiunta una soluzione di 0,8 g di cloruro di idrogeno secco in 20 mi di etere dietilico, agitando mentre si raffredda il miscuglio con ghiaccio, dopo di che precipita una polvere di colore bianco. Essa viene raccolta mediante .filtrazione, lavata con etere dietilico e ricristallizzata da etilacetato per ottenere 3,82 g di cloridrato di pivaloilossimetil-7-[ 2- (2-amminotiazol-4-il )acetammido]-3-[2-( 5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)metil] -A^-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 146-148?C (decomposizione).

IRte r) cirT<1>: vc=Q 1782, 1750, 1670

? NMR(dg-DMSO) vaior?.? di ppm:

Nv

1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 2.46 (3H, s, CH,),

N 0Ho-3,51 (2H, s, C6-H), 3,-62 (2H, s, ? ),

5,15 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,26 - 5,79 (3H, m, S<' >, C7-H), 5,87 (2H, s, -0CH20-),

CH2-

6,62 (IH, s, 9,23 (IH, d, J=8Hz,

?

-CONH-) .

Esempio 14

Sottoponendo i composti di partenza mostrati nelle tabelle 14 e 15 alla medesima reazione che nell'esempio 13, si ottengono i corrispondenti composti mostrati nelle tabelle 14 e 15?

Tabella 14

CH2CONH

H2N

HC1 0^ ,-r<N>YV<?L>-<CH>2<R>

COOCH20CC(CHQ )_

0 li <3 3>

Compost" Ponto d: IR ( KBr )

fusions -1.

cm NMR(<?1 >dg-DMSO, *<2 >CDCl^ *<3 >T>20) valore di ppm:

(?C) v

R c=o

*1 1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 1,26 (3H, t, J=7Hz ,

or -CH2CH3), 2,83 ( 2H , q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,52 (2H ro 1780 , N 'CH -/N=N 124-127

-N s, C2-H), 3,62 (2H , s,

1750, ? ), 5, 1^ (IH, d,

\ N = (decomp . )

CH2CH3 1670 J=5Hz, Cg-H) , 5,46 - 6,00 (5H, m, CH2- *

N

-0CH?0-, C -H), 6,06 (IH, s, ), 9,22 (IH,

S H

d, J=8HZ , -C0NH-)

? r-v >

Tabella 14 (Continua)

<n >1,17 (9H, s, -C(CH3)3)/ 3,32 - 3,86 (4H, m,

N -n? CHp-C2-<H>, J ? 5,12 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 1780, s

/ N? 1> 112-115

-N 1 1750, 5,39 - 6,00 (5H, m, ^ __CH , C7-H, -0CH20-), (decomp.)

1670

6,59 (IH, s<'>, ), 8,88 (IH, s,<'N>^>- H ),

S . H N

9,19 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

*<2>? *<4>1,19 (9H, s, -C(CH3)3), 2,25 (3H, s,

1780,

165

/N=* J 1750, -COCH3), 3,20 - 3,65 (4H, m, C2~H, J ~ ), -N (decomp.) s

<X>N ? ^NHCOCH3 1680 4,91 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,20 - 6,00 (5H, m,

<S'>"l , 0CH20 , C7-H), 6,18 (IH, s, )

S H

C<'>>J

T ab e 11 a 14 ( C o n t im a )

*<2j >*** 1,29 (9H, s, -C(CH3,)3), 3,24 - 3,60 (4H, m,

NnrCH?-C2-H, J ? ), 4,90 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,15

1770, s

137-139

17*10, (IH, m, C?-H), 5,70 - 5,95 (4H, m, ^_0?^ ,

-N<^>\ (decomp.)

1660

-0CH?0- ), 6,14 (IH, s, ), 7,81 (IH, s,

S H

<?N>L 8,25 (IH, s, <"N>L > H)

*?? N

W

*<2 >' 1,13 (9H, s, -C(CH3)3), 3,16 (2H, s, C2~H),

N <~~>n CH?-1770, 3,41 (2H, s, J ? ), 3,72 (2H, d, J=15Hz,

-? 120-132 S

17^53

(decomp.) <SN>? ), 4,83 (IH, d, J=5Hz, C/--H), 5,40 - 6,00

1660 ^ ? CH2-

(5H, m, -0CH?O-, -NH9, C7-H), 6,06 (IH, s, ),

^ * <1 >S H

7,10 (5H, m, 7,85 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

t?<i >Tabella 14- (continua)

*<3 >1,20 (9H, s, -C(CH3)3)^ 2,01 (3H, s, -COCH^,

1778 ,

N ? n ? CHp- Su

135-138 1750 , 3,33 - 4.38 ( 6H, m, C2-H, J ? , ^_CH _ ),

S 2

-NHCCH^ (decomp . ) 1680

5,09 (IH, d, J=5Hz , C7-H)> 5,64 (IH, d, J=5Hz ,

0 ? C6-H), 5,81 ( 2H , bs?, -0CH20-) , 6,64 (IH, s,

1620

<N >SX H > i i? <1 >un un i y ^ ?r

1, 2 e 3 indicano che i rispettivi solventi indicati nella intestazione

?'-engono usati per la misura NKK.

4 ind<i>ca che i dati di ???? riguardano un composto al quale non viene aggiun-to HC1.

Tabella 15

?? CH2CONH

?<?>?? ? ?? ?

CH?N<' >I

<2>

CH-

COOR

Punte di IR(KBr)

R<1 >cm : NMR(dg-DMSO) valore di ppm: <r>??r<e V>C=0<?>

2,45 (3H, s, <N>\

><~>CH ), 3,40 - 3,70 (4H, m,

1780 , N-n? CH -131-133 J -?<? >, C2-H), 3,77 (3H, s, -OCH3), 5 >10 (IH, ? -CH3 (decomp . ) 1725 , s ?-* ?? s>, cn 1665 d, J=5Hz , C6-H), 5,50 - 5,85 (3H, m, ^ _ CH^_ ,

C7-H), 6,25 (IH, s, <N>X ), 8,89 (IH, d, J=8Hz ,

S H _

-CONH-)

?>' Tabella15 (Continua)

# N v

2,42 (3H,.s, >? CH ), 3,^5 - 3,80 (4H, m,

-2-

1780, N ir CH?-152-153 ? , C2-H), 5,12 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

1750, S

(decomp.)

1680 5,45 - 5,90 (3H, m, ^ L CH2_ , C6-H), 6f60 (IH,

N-ip H

s, ), 7,61 (IH, s,

7,55 - 8,00 (4H, m, ^ ), 9,25 (IH, d, J=7Hz,

-C0NH-)

Nota: *Cloridrato

_ i c8 ~

Esempio 15

(1) Ad una sospensione di 2,96 g di acido 7-ammino-3-[ 2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazol il)metil] cefem-4-carbossilico in 15 mi di N,N-dimetilforniainmide vengono aggiunti 1,34 g di salicilaldeide ed il miscuglio viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 1 ora- Il miscuglio di reazione viene raffreddato con ghiaccio e vengono aggiunti ad esso 0,96 g di trietilammina e 2,42 g di pivaloilossi-metilioduro dopo di che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione per 20 minuti. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto da 150 mi di acqua e 150 mi di etilacetato. Dopo regolazione del pH a 7,3 con idrogeno-carbonato di sodio, lo strato organico viene separato, lavato con due porzioni di 100 mi di acqua ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Poi il solvente viene eliminato mediante distillazi?ne sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto alcool isopropilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione e poi ricristallizzati da alcool isopropilico per ottenere 2,73 g (resa 53,1%) di pivaloilossiraetil-7-(2-idrossibenzilidenammino) -3-C2?(5-metil-1,2.3,4-tetrazolil)-metil]-A^-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 136-137?C (decomposizione).

IR(KBr) cm <X >: <? >^c= 0 1765 - 1750

NMR( CDCl^ ) valore di ppm :

N

1,23 (9H, s, -CCCH^ ), 2,51 (3H

3,30 (2H, s, C2-H)3 5,08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,32 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,38, 5,82 (2H,

ABq, J=l6Hz ), 5,91 (2H, bs

-0CH20-), 6,70 - 7,50 (4H, m,

0

<?>8,49 (IH, s, -CH-N-)

(2) In un solvente misto da 50 mi di acido cloridrico 4-N e 25 mi di etere dietilico, vengono agitati per 1 ora a 10-15?C 5>14-g del pivaloilossimetil-7-(2-idrossihenzilidenammino )-3-[2-(5-inetil-1,2,3,4? tetrazolil )metil]-? cefem-4? carbossilato ottenuto in (1) di cui sopra. Poi lo strato acquoso viene separato e lavato con due porzioni di 30 mi di etere dietilico dopo di che vengono aggiunti allo strato acquoso 100 mi di etere dietilico ed il suo pH viene regolato a 7,0 con ammoniaca acquosa a 28% in peso raffreddando con ghiaccio. Lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio

anidro. Poi viene aggiunta una soluzione di 1 g di

cloruro di idrogeno secco in 20 mi di etere dietilico, agitando mentre si raffredda con ghiaccio, dopo

di che si deposita una polvere di colore bianco.Questa viene raccolta mediante filtrazione, lavata a

fondo con etere dietilico e ricristallizzata da cloroformio per ottenere 3,67 g (resa 8-2, 2%) di cloridrato di pivaloilossimetil-7-ammino-3-[ 2-(5-metil-1,2,3 ,4-tetrazolil)metil ?J-?3-cefem-4-carbossilato

avendo un punto di fusione di 149-151?C (decomposizione)

IR(KBr) cm <V>Q=Q 1773, 1741, 1730

NMR(dg-DMSO) calore di ppm:

<D >: Nv ) 1,18 (9H, s, -C(CH3)3)a 2,44 (3H, s, CHg),

c.

3,60 (2H, s, C2-H), 5,23 (2H, s, Cg-H, C6-H),

5,62 (2H, s, J_rH _ ), 5,78 - 5,92 (2H, m,

-COOCH2O-)

(3) In 20 mi di cloruro di metilene anidro vie-ne sciolto 1 g di dichetene e ad essi viene aggiunta

a gocce a ?30?C una soluzione d.i 0,85 g di cloro in

9 mi di tetracloruro di carbonio anidro dopo di che

il miscuglio viene sottoposto a reazione a -30?C fi

l&l

no a ~20?C per 30 minuti. Poi il miscuglio di reazione viene aggiunto a gocce a -40?C ad una soluzione di 4,47 g del cloridr?to di pivaloilossi-metil-7-ammino-3~t 2-(5-metil-l ,213,4-tetrazolil)met?l]-A^-cefem-4-carbossilato ottenuto in (2) di cui sopra e 2,43 g di NjK-dimetilanilina in 50 mi di cloruro di metilene anidro. Dopo l?aggiunta a gocce, la temperatura viene lentamente aumentata ed il miscuglio viene sottoposto a reazione a 0-5?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo viene sciolto in 50 mi di etilacetato e 30 mi di acqua. Lo strato organico viene separato, lavato in successione con acqua e soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere un prodotto oleoso. Poi vengono aggiunti 15 nil di N,H-dimetilformaffimide per sciogliere il prodotto oleoso. Alla soluzione vengono aggiunti 0,76 g di tiourea ed il miscuglio viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto da 150 mi di acqua e 150 mi di etilacetato ed il pH viene regolato a 7,0 con idregeno-carborato di sodio dopo di che lo stra to organico viene separato, essiccato su solfato di magnesio anidro e poi concentrato sotto pressione) ridotta finch? il volume dello strato organico raggiunge 50 mi*-Poi ad esso viene aggiunta agitando mentre si raffredda con ghiaccio una soluzione di cloruro di idrogeno secco in etere dietilico dopo di che si deposita una polvere di colore bianco,Questa viene raccolta mediante filtrazione, lavata a fondo con etere dietilico e ricristallizzata da etilacetato per ottenere 4,4 g (resa 75,Q?) di cloridrato di pivaloilossimetil-7-[2-(2-amminotiazol-4-illacetammido]-3-[2-(5-metil-l,2, 5,4-tetrazolil)metil)-?3-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 146-148?C (decomposizione),

Le propriet? fisiche (IH e NMR) di questo composto sono identiche a quelle del prodotto dell'esempio 13.

Esempio 16

(1) Effettuando una reazione di acilazione nella medesima maniera che nell'esempio 9-(l), si ottiene il seguente corrispondente composto: acido 7-[2-(2? cloroacetaramidotiazol-4-il)acetammido]-3-[(3-cloro-1 ,2,4-triazolil)metil]-A^-cefem-4-carbossilico

Punto di fusione: l20-l22?C (decomposizione)

IR(KBr) cm <1 >: vc=Q 1775, 1710, 1680, 1650 NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

N [| CHp-3,43 (2H, s, C2-H), 3,60 (2H, s, ? ),

2

4,32 (2H, s, C1CH2-), 5,09 (IH, d, J=5Hz,

* Cg-H), 5,05, 5,39 (2H, ABq, J=15Hz, .^ _CH )

5,68 (IH, dd, J=5Hz, J=8HZ, C6-H), 6,97 (IH, ?-?? ??

s . -A >, 8,03 (IH, s, A H ), 8,95 (IH,

SS H?? ~

d, J=8HZ, -CONH-)

(2) In 40 mi di cloruro di metilene secco vengono sospesi 2,13 g dell'acido 7-[2-(2-cloroacetammidotiazol-4-il) acetammido ]-3-[(3-cloro-l ,2,4-triazolil )metil]-?^-cefem-4-carbossilico ottenuto in

(1) di cui sopra e 0,01 g di p-toluen-solfonato di piridinio e 2,88 g di etere etil-vinilico vengono aggiunti alla sospensione dopo di che il miscuglio risultante viene sottoposto a riflusso per formare una soluzione. Poi la soluzione viene raffreddata fino a -75?0 e ad essa vengono aggiunti 4,48 mi (2,675 mmoli/ mi) di una soluzione metanolica di metossido di litio. Dopo agitamento per 5 minuti vengono aggiunti 0*52 g di terz.butilipoclorido ed agitati a quella temperatura per 15 minuti. Poi vengono aggiunti 0,48 g di acido acetico e la temperatura viene innal zata a -50?C.

Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta e vengono aggiunti al residuo cos? ottenuto 50 mi di etil-acetato e 40 mi di acqua dopo di che il pH viene regolato a 0,5 con acido cloridrico 2 N raffreddando con ghiaccio. Lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro ed il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo cos? ottenuto viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 1*53 g (resa 68%) di acido 78-[2-(2-cloroacetammidotiazol-4-il)acetammido]-7oE-metossi-3-[ (-3-cloro-l,2,4-triazolil)metil]-A -cefem-4-carboss?lico avente un punto di fusione di 145-150?C (decomposizione.

IR(KBr) cm 1 vc=:0 1775, 1720, 1685, 1635

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

3,34 (2H, s, C2-H), 3,38 (3H, s, -OCH3)

CH2-

3,64 (2H, bs ), 4,31 (2H, s,

C1CH -), 5,10 - 5,30 (3H, m, Cg-H, ^ CH ),

6,91 (IH, s, <N>X ). 7,96 (IH, s, ),

S H N

9,25 (IH, s, -CONH-). f (5) In 7 mi di ?,?-dimetilacetammide vengono

lo sciolti 1,40 g di acido 7P-[2-(2-cloroacetammidotiazol-4-il) acetammido]-7cx-metossi-3-[ (3-clo.ro-l,2,4-triazoliL)metil J-? -cefem-4-carbossilico ed alla soluzione vengono aggiunti 0,3 g di tiourea e la reazione viene eseguita a temperatura ambiente per 10

ore. Dopo completata la reazione, al miscuglio di reazione vengono aggiunti 50 mi di etere dietilico ed

il supernatante viene separato mediante decantazione.

Vengono aggiunti di nuovo al residuo 50 mi di etere

dietilico e viene ripetuto il medesimo procedimento

di cui sopra. Poi acqua viene aggiunta al residuo e quest'ultimo viene disintegrato dopo di che i cristal_

li vengono raccolti mediante filtrazione ed essicca

ti per ottenere 0,65 g (resa 50 %) di cloridrato di acido 7P-[2-(2-amininotiazol-4-il)ace taramido]-7?-metossi-3-[ (3-cloro-l ,2,?-triazolil)metil ]-? -cefem-4-carbossilico avente un punto di fusione di 151-156?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<'1 >: vc=0 1765, 1660, 1610

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

3,28 (2H, s, C2-H), 3,35 (3H, s, -OCH^ ,<' >

N-?T-CH -

3,60 (2H, bs, J ~ ), 5,05 - 5,30 (3H,

m, C.-H,

CH, ), 6,82 (IH, s, ), S H

N.

7,95 (IH,:<'>s, ? H ).

Esempio 17

(l) In 16 mi rii N ,U-dimetilacetammide vengono sciolti 3,15 g di. acido 2-(2-terz.amilossicarbossaminidotiazol-4? il)-2_(sin)-metossi?mminoacetico in cui vengono introdotti a gocce a -2o?C 1,69 g di ossicloruro di fosforo. Il miscuglio risultante viene agitato a quella temperatura per 1,5 ore e poi introdotto a gocce a -30?C fino a -2o?C in una soluzione di 3,16 g di acido 7-ammino-3-[(3-cloro-l ,2,4?triazolil)metil ]-?<>>^-cefem-d-earbnssi1.ico e 6,1 g di N ,0bis(trimet?lsilil)acetammide in j2 mi di cloruro di metilene anidro- Dopo l'aggiunta a gocce, il miscuglio viene sottoposto a reazione a quella temperatura per 1 ora, poi a 0-10?C, per 30 minuti e poi a t?mparatura ambiente per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il cloruro di metilene viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo cos? ottenuto viene introdotto in un solvente misto da 80 mi di acqua e 100 mi di etilacetato. Lo strato organico viene poi separato e ad esso vengono aggiunti 80 mi di acqua dopo di che il pH viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio.

Lo strato acquoso viene separato e ad esso vengono aggiunti 80 mi di etilacetato dopo di che il pH viene regolato a 1,5 con acido cloridrico 2 N raffreddando con ghiaccio. Lo strato organico viene separato, lavato in successione con 50 mi di acqua e 50 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 5?62 g (resa 91,8%) di acido 7-[2-(2-terz.amilossicarbossammidot iazol-4-il)-2-(sin) -metossiimmino-acetammido ]3-[(3-cloro-l ,2,4? triazolil)metil-A^-cefem-4? carbossilico avente un punto di fusione di 198-200?C (decomposizione) .

iR(KBr) cm<"1 >: ^c=0 !78?, 1720, 1670

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

0,89 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),'1,44 (6H, S, CH--C- ), 1,78 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,45 CH-

<? >(2H, bs, C2-H), 3^87 (3H, s, -OCH3 ), 4,96 -Sv,

5,4<0 >(3H, m, , Cg-H), 5,82 (IH, dd,

J=5Hz, J=8HZ, C7-H), 7,24 (IH, s, ),

? S H

<N>\

8,02 (IH, s, >? H ) , 9,61 (IH, d, J=8Hz, \r'

-C0NH-), 11,79 (IH, bs, -C0NH-)

(2) In 30 mi di acido trifluoroacetico vengono sciolti 5>62 g dell'acido 7-[2-(2-terz.amilossicarbossammidot iazol-4? il)-2-(sin.)-metossimminoacetammido]-3-3

[(3-cloro-l ,2,4? triazolil)-metil]-? -cefem-4-carbossilico ottenuto in (1) di cui sopra e la reazione viene effettuata a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Etere dietilico viene aggiunto al residuo ed i cristalli risultanti vengono raccolti con filtrazione, lavati a fondo con etere dietilico ed essiccati per ottenere 5,^3 g (resa 93,l%)di sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4? iJ_)-2-(sin)-metossiimminoacetammido]-3-[(3-cloro-1,2 ,4? triazolil)metil]-?^-cefem-4-carbossilico avente un punto di fusione di 162?C (decomposizione).

IR(KBr) cm <1>: vc=Q 1778, 1715, 1670, 1630 NMR (dg-DMSO)valore di ppm:

3,48 (2H, bs, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCH3),

S \

4,98 - 5,42 (3H, m, J_cli , Cg-H),

5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C6-H), 6r91 (IH, ?-?? N v

s, A ), 8,02 (IH, s, > -H ), 9,74 (IH,

N

d, J=8HZ, -CONH-)

Esempio 18

(1) In 40 mi di cloruro di metilene anidro vengono sciolti 3,15 g di acido 2-(2-terz.amilossicarbo esaminidotiazol-4-il)-2_(sin)-metossiimminoacetico e ad essi vengono aggiunti 1,06 di N-metilmorfolina dopo di che il miscuglio di reazione viene raffreddato a -35?C. Poi ad esso vengono aggiunti 1,12 g di etilclorocarbonato ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a -35?C fino a -25?C per 1,5 ore dopo di che al miscuglio di reazione vengono aggiunti 4,62 g di difenilmetil-7-ammino-3- 12-(5-metil-1 ,2,3,4-tetrazolil )metil]-?^-cefem-4-carbossilato ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a -30?C fino a -20?C per 1 ora. Poi, la temperatura viene innalzata lentamente e la reazione viene effettuata addizionalmente a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta- Al residuo vengono aggiunti 50 mi di etilacetato e 40 mi di acqua per sciogliere il residuo. Lo strato organico viene separato, vengono aggiunti ancora 40 mi di acqua ed il pH viene regolato a 1,5 con acido cloridrico 2 N con raffreddamento in ghiaccio. Poi lo strato organico viene separato e vengono aggiunti 40 mi di acqua dopo di che il pH viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio raffreddando con ghiaccio* Lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 7>? g (resa 93,0%) di difenilmetil-7-[2-(2_terz.amilossicarbossammidotiazol-4-il )-2-( sin)-metossiimmino-acetammido ]-3-[2- (5-metil-l,2 ,3,4-tetrazolil)met il]-?^-cefem-4? carbossilato avente un punto di fusione di 94-99?C (decomposizione) .

IR(KBr) cm -<1>: vc=Q 1790, 1725, 1685

NMH(dg-DMSO) valore di ppm:

0,87 (3Hj t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,44 (6H, s CH-.

),1,75 (2H J=7Hz CH0CH_,)

2,4 (3H, s, y~ 3,46 (2H, bs, C--H)

3,81 (3H, s, -OCH^), 5,15 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 5,47 (2H, bs, ), 5,87 (IH

dd, J=5Hz, J=8Hz, C6-H), 6,84 (IH, s,> H- )

7,52 (U H )

S H

9,61 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-), 11,66 (IH, bs -C0NH-) .

(2) Il composto ottenuto in (1) di cui sopra vie ne sottoposto a reazione e trattamento nella medesima maniera che nell'esempio 8-(2) per ottenere il seguente composto: 5>07 g (resa 91,9%) di sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2_amminotiazolil )-2-(sin)-metossi imminoacetammido ]-5-[2-(5-metil-1,2,3,4? tetrazolil)metil]-?^-cef em-4?carcossilico

Punto di fusione 123-125?C (decomp.)

IR(KBr) cm : vc=Q 1790, 1720 - 1635 NMR(CD3OD) valore d? ppm:

N CH.

2,45 (3H, s, ) , 3,44 (2H bs,

N

C2-H) , 3, 99 (3H , s , -0CH3 ) , 5 , 10 ( IH, d , J=5Hz , Cg-H) , 5 , 50 , 5 , 81 ( 2H, ABq , J=l4Hz ,

^ -?H2- <) } 5>><8>? <(1H>? <d>? <J=5Hz> C>7<"H)>

N?n?

6,93 (IH, s, A )?

?S H

(3) Il composto ottenuto in (2) di cui sopra viene sottoposto a reazione e trattamento nella medesima maniera che nell?esempio 8-(3) per ottenere il seguente composto: sodio 7-[2-(2_amminotiazol-4? il)-2- (sin)-metossi-immino acetammido]-3-[2_( 5-metil>2>3>4? tetrazolil)-metil] -?^-cef em-4-carbossilato Punto ?i fusione: 183-187?C (decomposizione)

IR(KBr) cra<">^ : <V>Q=Q ^760 , 1665, 1610

NMRidg-DMSO-DgO) valore di ppm:

2,50 (3H, s , <N>\

> ? CH-, ), 3,30 (2H, bSj C--H) ,

3,91 (3H, s, -OCH3)3 5,12 (IH, d, J=5Hz ,

S.

Cg-H), 5,66 (2H, bs, ^J_CH )? 5,74 (IH, d,

J=5Hz , C7-H), 6,83 (IH, s, <N >SX H

Nella medesima maniera si ottiene il composto seguente .

Sodio 7-[ 2- (2_amminotiazol-4-il ) -2_ ( sin) -me tossi immino ac et ammi do ] -3-[ (3-cloro-l . 2 , 4- tri azolli )metil ] -?^-cef em-4- carbossilato

Punto di fusione: 168?C (decomposizione) IR(KBr) cnT<1>: vc=Q 1760, 1670, 1605

NMR(D20) valore? di ppm:

3,30 ( 2H, bs, C2-H), 3,97 (3H, s, -0CH3) ,

S\

4,93 - 5,60 (3H, m, ^J_CH , C8-H),

5,77 (IH, d-,- J=5Hz , C^-H) , 6,91 (IH, s,

N X N

7, 96 (IH,

S H N )?2>

Esempio 19

In 25 mi di acqua vengono sospesi 6,13 g di sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotia?,o1-4?il)-2-(sin)-metossiimminoacetaminido3-3-? [(3-cloro-l ,2,4-triazolil)metil ]-? -cefem-4-carbossilico ed alla sospensione viene aggiunto idrogenocarbonato di sodio con raffreddamento in ghiaccio per<* >regolare il pH della sospensione a 8,0 dopo di che la sospensione viene convertita ad una soluzione. Poi, il pH viene regolato a 2,5 con acido cloridrico concentrato alla medesima temperatura di cui sopra dopo di che si depositano cristalli. I cristalli vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con acqua e poi con acetone ed essiccati per ottenere 4,71 g (resa 94,5%) di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il) -2- (sin)-metossiimminoacetammido ]-3-[ (3-cloro-l,2,4-triazolil)met ilJ-? 3-cefem-4-carbossilico avente un punto di fusione di almeno 200?C.

IR(KBr) cui-1<' >v.c=0 1765, 1660, 1625

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

3,44 (2H, bs, C2-H), 3,85 (3H, s, -0CH3)

5,20 (2H, bs, 5,20 (IH, d,

J=6Hz , Cg-H), 5,78 (IH, dd, J=6Hz, =8HZ, Cj-H), 6 ,71 (IH, s, 7,16 (2H, bs,

S <*>X H ).

-NH2), 8,04 (IH, , <N>\

s >? H ) 9,60 (IH, d,

N

J=8HZ , -CONH-).

Nella maniera di cui sopra viene ottenuto il composto segu?nte:

*

acido 7-[2-(2-amminotiazol-4? il)-2-(sin)-metossiimmino acetammido]-3-[2-( 5-metil-l ,2,3,4? tetrazolil)-metil ]-?^-cefem-4?carbossilico .

Punto di fusione:? 200?C

-1

IR(KBr) cm : Vc=0 1765, 1660, 1625

Esempio 20

Effettuando una reazione di acilazione nella medesima maniera che nell'esempio 17-(l) oppure nell'esempio 18-(1), si ottengono i composti mostrati nella tabella 16.

Tabella 16

,?. C - CONH

R Mf ? ? CH2R (sin isomero)

\ 0

OCH, COOR<'>

Punto di IR(KBr) -R<1 >-R<2 >R<5>- fusione

(?c) om<-1 >: vc=Q

CH_

N _ N 1<3 >1780 , -H -<t>tfA CH.CH C-OCONH- 180-183 1710,

<3 >1670 SCH I (decomp.)

3 CH^

1780,

-H -NHCOCH3 C1CH2C0NH- >200 1710 , i 1640

1780 , N - N

-H 147-150 1720 , C1CH2C0NH- (decomp.)

<N >Cl 16 s50

- r- -

Tabella 16 (Continua)

CH0

/N ? 1 J <J >1780, -CH -H?><)>2 -N CHqCH3C-0C0NH- 104-109

<N>N? (decomp .) 1720, <s >CH2CH3 <1 >1680

CH3

CH-,

l ^ 1780 , -CH <~>i ^?) )2 -NX CHTCHOC-0C0NH- 130-132 20 ,

\f <J ? >\ (decomp.) 17

1680

CH3

1780 , 1720, ri -NHCOCH3 11 163

(decomp.) 1680

16 s20

1780,

rt -NHCO? (f \ 11 165-166 1720,

0 (decomp.) 1680

5 1620 Tabella 16 ( Continua)

1780 ,

ir (?}-?? ir 98-105

(decomp.) 1723 ,

1680

ir rr 9^-101 1775 ,

(decomp.) 1720 ,

1670

/N=N 1780, Q?L -N ClCH2CONH- 156-157 1745,

<\ >N= . (decomp.) 1680,

<?CH>3 1655

f-<1 >? CO I Esempio 2l

Effettuando la reazione e trattamento nella medesima maniera che nell'esempio 17 oppure nell'esempio 18, si ottengono i composti mostrati nella tabella 17 e nella tabella 18,

l

Tabella 17

CONH

Acido trifluoroacetico H2N r

N N (sin isomero)

\ J CH2R

OCH- COOH<?>

Composto Punto di IR(KBr)

fusione cm-1: NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

R<2 >(?C) vC?=0 ?

*

1,27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2,82 (2H, q, J=7Hz, i

t-* 1775, -CH2CH3), 3,^3 (2H, s, C2-H), 3,85 (3H,.s, -OC^ ), CO

o

/ N=N 153-159 I

-N 1670,

(decomp.) 5,13 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,5 - 5,9 (3H, m,

<N >^<CH>2<CH>3 1630

<S>^ _CH2- <J C>7-<H>^ <6>?74 (IH, s, <9>?<62< (1H>>

d, J=8HZ, -CONH-)

Tabella- 16 ( Continua)

2,10 (3H, s, -C0CH3), 3,44 '(2H, S, C6-E) , 3,82 (3H, 1765,

1700, s, -OCH3), 5,1*4 (IH, d, J=6HZ, Cg-H), 5,55 - 5,85 / N? N 156-159

<"N>\ j (decomp.) S-. ?-??-1665,

<N==>^NHCOCH3 <(>3<H, m>, J_cK2- ? <C>7?<H)>> M<2 ><<1H>><'S>> SAR >>

1630

9,05 (IH, d, J=8HZ, -C0NH-), 11,02 (IH, s, -CONH-)

Solvente (CD3OD)

3.50 (2H, s, C2-H), 3,98 (3H, s, -OCH3), 5,00 -1770,

? --? .

-?? _ j 135 1705, 5.50 <(>3H, m, ^J_CH ? <C>6<?H) >? <5>?<8>? <(1H>? <d> J>=<5Hz>>

(decomp.) 1665,

C7-H), 7,01 (IH, s, ), 7,97 (IH, s,

1630 ' S :H

/<N>=j /<N =>T<? >x

-Nv 1 ), 8,-44 (IH, s, -?^ 1 )

v= N ? N= N

w

Tabella 17 (Continua)

3,51 ( 2H , bs, C2-H), 3,91 ?H, s, -OCHg ) , 5,23 (IH,

d, J=5Hz, Cg-H), 5,77 ( 2H , bs , ^_CH ) . 5,85 (IH, 1775 ,

/N=N 142

-N 1660, dd, J=5Hz , J=7Hz, C6-H), 6,85 (IH, s, ) , 7,93 \N=J (decomp . ) ? S H

1630 ? N,

(3H, bs, -NH_), 8,95 (IH, s, >-H) , 9,76 (IH, d,

<J >N'

J=7Hz, -CONH-)

3,52 (2H, bs, C2~H), 3,90 (3H, s, -OCHg), 5,17 (IH,

d, J=5Hz , Cg-H), 5,43 (2H, bs, <$>^_CH _) ? 5,8l (IH, 1775 ,

^N=N 150 <? >?

-< I 1660, dd, J=5Hz, J=8Hz, 0.,-H) , 6,29 (3H, bs , -NH^ ) , 6,8? N=N (decomp . )

1630

(IH, s, <?>??

L ), 9,31 (IH, s <?>

, <N>\

V H), 9,67 (IH, d, S<x >H N<x>

J=8Hz , -CONH-)

Tabella 17 (Continua)

3,53 (2H, bs, C2-H), 3,88 f3H, s, -OCHg), 5,l8 (IH,

1775 d, J=5Hz , Cg-H), 5,48 - 5,88 (3H, m,

^N?N 121-125

-<N>\ J 1670

(decomp . )

<N=>^NH2 1630 C?-H) , 6,83 (IH, s, ), 9,66 (IH, d, J=8Hz ,

<1 >S H

-CONH- ) ?

2,51 (3H, s, -SCH3), 3,50 (2H, bs, C2~H) , 3,93 (3H,

1775, s, -OCH ), 4,96 - 5,34 (3H, m, <S'>)_ , Cg-H),

sy* CH2 ?

N N IBI 1710, CO -? (decomp . ) 1665, 5,80 (IH, dd, J=5Hz , J=8Hz, C7-H), 6,85 (IH, s,

<N>? SCH3

1630

<N>.X ), 8,40 (IH, s, <N>y<~>H ), 9,69 (IH, d, J=8Hz,

S H N

-CONH- )

Tabella 17 (Continua)

2,02 (3H, s, -C0CH3), 3,42 '(2H, bs, Cg-H) , 3,86

1775, (3H, s, -OCH,), 4,75 - 5,55 (3H, m, <S>>

1710/ <J >^-CH2-168-180

N N 1680 Cg-H), 5,68 (IH, dd, J=5Hz , J=8Hz, ??-?) , 6,76 (IH,

(decomp. )

<N >NHCOCH3 $ s , <N>^\ -), 8,24 (IH, s, <N>V-H ), 9,60 (IH, d,

1630 s H w'

J=8Hz , -C0NH-)

i? <1 >OD

Solvente (CD^OD)

I

2,39 (3H, s, -CH3), 3,56 ( 2H, bs, Cg-H) , 4,03 (3H, 1778,

N N 141-144 1710, s, -OCH ), 4,92 - 5,37 (3H, m, <S>^j , Cg-H) ,

(decomp . ) 1670

?i 5,86<? >(IH, d, J=5HZ, C7-H), 7,00 (IH, s, ),

1630 <1 >S H

8,63 (IH, s, <N>\

V-H )

Tabella 17 ( Continua)

3,52 (2H, bs, Cp-H), 3,62 -,4,27 (2H, m, <S's>] ),

>J-CH 2?-3,88 (3H, 5, -OCH3), 5,07 (IH, d, J=5Hz, C8-H),

5,75 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C^-H), 6,54 (IH, dd,

1778,

183 1710 J=2Hz, J=4Hz

-NHCO , -f 0X )> M<1 <1H>? <s>? <N>SXH >.

0<' >(decomp.) ( H

f' ? 1630 7,08 (IH, d, J=4Hz, ), 7,73 (IH, d, J=2Hz,

0' M

OO VJ1 )? <8>?<2>5 " 8,67 (IH, m, -NHC0-), 9,64 (IH,

0 -

d, J=8Hz, -C0NH-)

Tabella 17 (Continua)

1,85 (3H, s, -C0CH3), 3,42 ,(2H, bs, C2-H), 3,86

1775, (3H, s, -OCH3), 3,60 - 4,21 (2H, m, ^_CH ),

166 1710

-NHCOCH3 5,08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,67 (IH, dd-, J=5Hz,

(decomp . ) 5

1620 J=8Hz , C7-H), 6,79 (IH, s, <~>J\ ), 7,84 - 8,26

<1 >S H

(IH, m, -NHCO-), 9,64 (IH, d, J=8HZ, -CONH-)

3,51 (2H, bs, C2-H), 3,85 (3H, s, -OCH3), 4,08 -

1760 , 4,50 (2H, m, ), 5,09 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

!-> 137-141 ^-CH2- 03 -NHCO? <Q> 1660,

(decomp . ) 5,71 (IH, dd, J=5HZ, J=8HZ , C7-H), 6,78 (IH, s,

1630

), 7,20 - 7.98 (5H, m, ? (0) ), 8,39 - 9,34

S H

?

(4H, m, -NH3, -NHCO-), 9,59 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Tabella- 17 (Continua)

3,09, 3,50 (2H, ABq, J=l8H2f, Cg-H), 3,50 - 4,16

Sv.

1770, (2H, m, ^]_CH ), 3,82 (3H, s, -OCH^ , 5,10 (IH, <~>? 155-159 1710

d, J=5Hz, Cg-H), 5,61 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, (decomp.) S N~ri?

1620 C7-H), 6,73 (IH, s, ), 7,19 (5H, bs,-(o)),

' S H

9,57 (IH, d, J=8HZ, -CONH-)

3,05 - 4 , <1>4 <C>2<"H>? > CH2- <3>?<82 (3H>? <Sj >

1770,

-OCH3), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,65 (IH, dd, -(?)-0? 165 1710

J=5Hz, J=8HZ, C7-H), 6,62, 7,01 (4H, ABq, J=8HZ, (decomp.) 5 N<?>n?

?1630 -/0V0-) , 6,75 (IH, s, K ), 9,55 (IH, d,

<w >S H

J=8HZ, -C0NH-)

Tabella 18

N-

Acido trifluoroacetico .??2? <sX t CH2R

\ o

OCH^ UX T

COOH

(sin isomero)

IR(KBr) IR(KBr)

R<2 >cm-1 R<2 >cm -1:

<V>C=0 <v>c=o

*

/N=N 1770, /N=N 1770 ,

-N ' 1665, -N I 1665 ,

\=?N 1630 <XN=>^-SCH3 1630

CH3

/N=N 1770, /N=N 1775,

"<N>\ 1730, -N | 1660,

<N= >J<=k>-CH2COOCH2CH3 1665, 1630

1630

SCH3

^N=N 1770, /N=N 1775,

-N 1665, -N 1 1665,

<N>N=k ,_ . 1630 1630

^ 2> CH2CH3

Tabella 18 (Continua)

IR(KBr) IR(KBr) R<2 >cm-1 : R<2 >cm-1 :

<v>c=o <v>c=o

/N=N 1770, /NN

N ^ N 1775, -N .J 1730, 1670, <N>N=k.C00CH2CH3 1670, 1630

1630 c?? ^?) <'>

/N=N 1775 , 1770, -N i 1740, 1710 )F= N 1670, 5 COOCH2CH3 1630 ; LA<? >COOH 1620

1775, 1770, N N 1725 , 1710 ^A 1660 , ; ^ S " 3 S 1620

COO<'>CH 1630 COOCH

2CH3

1775, 1770, ? N N 1730, 1710

1665, 5 y/ ^ COOCH3 1630 A \

COOH 1620 COOCH3

Esempio 22

(1) In 25 mi di cloruro di metilene anidro vengono sciolti 2,2 g di dichetene e una soluzione di 1*85 g di cloro in 20 mi di tetracloruro di carbonio anidro viene introdotta a gocce nella soluzione risultante a -30?C. La soluzione risultante viene sottoposta a reazione a -30?C fino a -2o?C per 30 minuti, La reazione viene introdotta a gocce ad una temperatura di -30?C o al di sotto in una soluzione di 9,63 g di difenilmetil-7-ajnmino-3-[(3-cloro-l,2>4-triazolil)metil]-A^-cefem-4-carbossilato e 4 g di bis-(trimetilsilil)-acetammide in 100 mi di cloruro di metilene anidro dopo di che il miscuglio viene sottoposto a reazione a -30?C fino a -20?C per 30 minuti e poi a 0-10?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene sciolto in 100 mi di etilacetato e 80 mi di acqua* Lo strato organico viene separato, lavato In successione con 50 mi di acqua e 50 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo d? che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta* Etere diisopropilico viene aggiunto al residuo ed ? cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 10,7 G (resa 89,2%) di difenilmetil-7-(4? cloro-3-ossobutirammido)-3l(3-cloro-l,2 ,4? triazolil)-inetilJ-? -cefem-4? carbossilato avente un punto di fusione di 73-75?C.

IR(KBr) cm<"1>: y 1780, 1725, 1690 - 1650

NMR( CD<'>C1^-D20) valore di ppm:

3,19 (2H , bs, C2-H), 3,50 (2H, s, -COCH2CO-), 4,12 ( 2H , s, C1CH2~), 4,88 (IH, d, J=5Hz ,

S

Cg-H), 4,82, 5,35 (2H, ABq , J=15Hz,

<C>?<J>? 5,72 (IH, d, J=5Hz, Cy-H), 6,90 (IH, >CK-) ,

N

7,26 (10H, s -<g>x2), 7,71 (IH, s, H) .

W

(2) In 4-0 mi di acido acetico vengono sciolti

6 g di difenilmetil-7-(4? cloro-3-ossobutirrammido)-3-[(3-cloro-l,2 ,4? triazolil)metil]-?^-cefem-4? carbossilato e nella soluzione risultante viene introdotta a gocce una soluzione di 1 g di nitrito di sodio in 6 mi di acqua entro un periodo di 1 ora raffreddando con ghiaccio. Poi il miscuglio viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in 600 mi di acqua per depositare cristalli, che vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con acqua ed essiccati, per ottenere 5,24- g (resa 83,3%) di difenilmetil-7-(4?cloro-2-idrossiimmino-3-ossobutirrammido )-3-[ (3-cloro-l,2 ,4? triazolil )metil]-? -cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 93-95?C (decomposizione).

IR(KBr) era v C=0 1780, 1720, 1700 - 1650 NMR(CDC13-D20) valore di ppm:

3,20 (2H, bs, C2-H), 4,59 (2H, S,<'>C1CH2-), 4,93 (IHj d, J=5Hz, Cg-H), 4,79, 5,16 (2H,

ABq, J=l6Hz, ), 5,78 (IH, d, J=5Hz

<C>7 > <6>r<9>? (IH, s, ^CH-), 7,24 (10H, s

7,71 (IH,

N

(5) In 35 mi di N ,N-dimetilformammide vengono sciolti 6,29 g di difenilmetil-7-(4?c.loro-2-idrossiimmino -3-ossobutirraramido)-3-[(3-cloro-l ,2,4-triazo!il)metil ]-? cefem-4? carbossilato. Mentre si raf fredda la soluzione con ghiaccio, vengono aggiunti 1,5 g di carbonato di sodio e 2,1 g di dimetilsolfato e poi il miscuglio viene sottoposto a reazione a 5-10?0 per 1 ora. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in 600 mi di acqua per depositare cristalli che vengono raccolti mediante filtrazione e purificati mediante cromatografia su colonna (gel di silice Wako C-200; solvente di sviluppo, benzolo: etilacetato = 9:1), per ottenere 2,7 g (resa 42%) di difenilmeti?-7-(4-cloro-2- (sin)-metossi?mmino-3-ossobutirrammido)-3-[ (3-cloro-1 ,2,4-triazolil)metil Ji-?3-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 102_104?C (decomposizione) .

*

IR(KBr) cm-1 vC=0 1782, 1720, 1690, 1670

NMR(CDCl^-D^ ) valore di ppm:

3,20 (2H, bs, C2-H), 4,05 (3H, s, -OCH^ , 4,50 (2H, s, ClCH2-)3 4,95 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 4,-82, 5,36 (2H, ABq, J=15Hz, <S>JX.CH

5,85 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 6,95 (IH, s, ^CH-), 7,35 (10H, s <~>Xo)x2), 7,72 (IH, s,

(4) In 48 mi di N.N-dimetilacetammide vengono sciolti 6,43 g di difenilmetil-7- (4-cloro-2-(sin)-metossiimmino-3-ossobutirraminido )-3-[ (3-cloro-l,2,4-triazolil)metil]-A -cef em-4-carbossilato ed 1 g di tioui^ea e la soluzione risultante viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto da 600 mi di acqua e 600 mi di etilacetato. Poi il suo pH viene regolato a 6,7 con idrogeno-carbonato d.i sodio e lo strato organico viene separato. Lo strato acquoso viene estratto addizionalmente con due porzioni di 500 mi di etilacetato. Gli strati organici vengono riuniti, lavati con due porzioni di 800 mi di acqua ed essiccati su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 5>87 g (resa 88%) di difenilmetil-7-[2-(2-amminotiazol-4~il)-2-(sin)-metossiimminoacetammido ]-3-[(3-cloro-l ,2,4-triazolil)metil]-A<'>>-cef em-4-carbossilato avente un punto di fusione di 155-157?0 (decomposizione).

IR(KBr) cm vC=0 1781, 1725, 1672

NMK(CDGl^-D^O ) valore di ppm:

3,20 (2H, bs3 C2-H), 3,86 (3H, s, -OCHg), 4,99 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4,82, 5,41 (2H,

ABq, J=l6Hz, ), 5,96 {IH, d, J=5Hz,

Cy-H), 6,62 (IH, s3 ), 6,92 (IH, s

> H-), 7,28 (10H, -? x2), 7,71 (IH

(5) In un solvente misto da 35 al di acido trifluoroacetico e 10 mi di anisolo vengono sciolti ?,65 g di difenilmetil-7~[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-metossiimminoaeetammido]-3~[ (3-cloro-l,2,4? triazolil)metil]-4 -cef em-4-carbossilato e la soluzione risultante viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 1 ora. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta e al residuo viene aggiunto etere dietilico dopo di che i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere dietilico ed essiccati per ottenere 5.71 g (resa 93,2%) di sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-arominotiazol~4-il)-2-(sin)-metossiir?uninoacetammido]-3-(3-cloro-l ,2?4-triazolil)~ metil-? 3-eefem-4-carbossilico avente un punto di fusione di 162?C (decomposizione).

Le propriet? fisiche (dati di IR e NME) di questo composto sono identici a quelli del prodotto ottenuto nell'esempio 17-(2).

Esempio 23

In 50 mi di tetraidrofurano anidro vengono sciolti 2,24 g di acido 4-bromo-3?osso-2~metossiimminobutirrico s 2,0 g di l-ossibenzotriazolo e 4,62 g di difenilraetil-7-ammino-3-[(3-cloro-l ,2,4-triazolil)metilj-? -cefem-4-carbossilato e la soluzione viene raffreddata fino a 5?0. Poi vengono aggiunti 2,5 g di ?,?? -dicicloesilearbodiimmide ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione alla medesima temperatura per 30 minuti e poi a temperatura ambiente per 5 ore? Dopo completata la reazione, il materiale insolubile viene eliminato mediante filtrazione ed il solvente viene eliminato dal filtrato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo vengono aggiunti 40 mi di etilacetato e mediante filtrazione viene separata una piccola quantit? di materiale insolubile dopo di che la soluzione in etilacetato viene lavata in successione con soluzione acquosa a 5% in peso di idrogeno-carbonato di sodio ed acqua ed essiccata su solfato di magnesio anidro.. Il solvente viene poi eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo cos? ottenuto viene purificato mediante cromatografia in colonna (gel di silice Wako C-200; solvente di sviluppo, benzolo: etilacetato =* 9:1) per ottenere 3?65 g (resa 34.6%) di difenilmetil-7~(4-bromo-2-metossiimmino-3-ossobutirrammido) -3?(3-cloro-l .2.4-triazolil)metil~A -cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 9l-94?C (decomposizione).

IR(KBr) cm <V>C=0 1780, 1720, 1680 NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

3,55 (2H, bs, C2-H), 3,84 (3H, s, -OCH^ >,

<4>?<16 >(2H, s, BrCH2-), 4,99 - 5,53 (3H, m,

S\

?^-CH, Cg-H), 5,87 (IH, dd, J=5Hz, J =8HZ,

<C>7 <H) j 7>><06 (1H>> <s>? ^CH-), 7,40 (10H, bs,

NN

8,04 (IH, H), 10,01 (IH, d,

N<'>

J=8HZ, -CONH-).

Nella medesima maniera di cui sopra viene?ottenuto i.1 composto seguente: difenilmetil-7-(4?bro:mo-2-metossiimmino-3-osso-but irraminido)-3-[2-(5-metil-1,2,3,4--tetrazolil)met il efem-<;>+-cartossilato Punto di fusione: 80-82?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<**1 >: vc=Q 1780, 1720, 1680 NMRCCDCl^) valore di ppm :

N\

2,41 (3H, s, ^? CH^), 3,16 (2H, bs, C2-H),

4,00 (3H, s, -OCH3), 4,25 ( 2? , s, BrCH2-) ,

4,88 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) , 5,38 (2H, bs ,

), 5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz , ^ X~ QV?2-C7-H), 6,81 (IH, s, >CH-), 7,18 (10H, bs, -(?>?2), 9,10 (IH, d, J=8Hz , -C0NH-) .

Esempio 24

In 50 mi di tetraidrofurano anidro vengono sciolti 1,45 g di acido 3~osso-2-metossiimminobutirrico, 2,0 g di 1-ossibenzotriazolo e 4,62 g di difenilmetil-7-(ammino-3-*[(3-cloro-l,2 ,4-triazolil)metil J-?5-cefem-4-carbossilato e la soluzione viene raffred-data fino a 5?C. Poi vengono aggiunti ad essa 2,5 g di ?,?'-dicicloesilcarbodiimmide ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione alla medesima temperatura per 30 minuti e poi a temperatura ambiente per 5 ore- Dopo completata la reazione, il materiale insolubile viene separato mediante filtrazione ed il solvente viene eliminato dal filtrato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo vengono aggiunti 40 mi di etilacetato e una piccola quantit? di materiale insolubile viene separata mediante filtrazione dopo di che il filtrato viene lavato in successione con 5% in peso di soluzione acquosa di idrogeno-carbonato di sodio ed acqua ed essiccato su solfato di magnesio anidro.Il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo cos? ottenuto viene purificato mediante cromatografia in colonna (gel di silice Wako C-200; solvente di sviluppo; benzolo: etilacetato 8:1) per ottenere 3*7 g (resa 62,8%) di difenilmetil-7-(2-metossiimmino~3-ossobutirrammido)-3-[ (3-cloro-l,2,4? triazolil)metil]-?^-cefem-'l?-carbossilato avente un punto di fusione di 102-103?C (decomposizione) -

IR (KBr ) cm-1

C=0 1775 3 17^0, 1670

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

2,31 (3H, s, -C0CH3), 3,47 (2H, bs., C2-H), 4,00 (3H, s, -0CH3), 4,90 -<'>5-40 (3H, m, Cg-H,

^-CH2- ^ <5>><89 >UH, dd, J=8Hz , J=5Hz , 0?-?),

6,93 (IH, s, -CHC ), 7,30 (10H, s, -(?) x 2),

N\

7,95 <. (>IH; s, >? H), 9,43 (IH, d, J=8Hz,

N

-CONH --)?.

Nella medesima maniera di cui sopra, viene ottenuto il composto seguente: difenilmetil-7-(2-metossiimmino-3-ossobutirrammido) -3-[2-(5-metil-l ,2,5.4? tetrazolil)metil ]-? -cefem-4? carbossilato

Punto di fusione: 88-89?C (decomposizione).

IR (KBr) cm-<~1 >: vc=0 .1775, 1720, 1685, 1670 NMR(dt-DMSO) valore di ppm:

Nv

2,27 (3H, s , -C0CH3), 2,37 (3H, s, y ? CH3 ) ,

3,46 ( 2H , bs, C2-H), 3,93 (3H, s, -0CH3), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,42 (2H, bs,

Sv,

^J_CH _), 5,82 (IH, dd, J=5Hz , J=8Hz , C6-H) ,

6,82 (IH, s, >CH-), 7,17 (10H, bs,-<@>x 2), 9,27 (IH, d, J=8Hz , -C0NH-).

Esempio 25

(1) In 90 mi di cloruro dinmetilene anidro vengono sospesi 2,96 g di acido 7-ammino-3-[(5-clorol,2,4-~triazolil)metil]-A^-cefem-4-carbossilico e 2,02 g di trietilammina e alla sospensione vengono aggiunti, raffreddando con ghiaccio, 1,7 g di dichetene dopo di che il miscuglio viene sottoposto a reazione a 5-10?C.per 4 ore. Dopo completata la reazione, al miscuglio di reazione vengono aggiunti 100 mi di acqua e lo strato acquoso viene separato. Poi allo strato acquoso vengono aggiunti 100 mi di etilacetato ed il suo pH viene regolato a 1,0 con acido cloridrico 2 N. Dopo eliminazione di una piccola quantit? di materiale insolubile, lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Agitando, vengono aggiunti lentamente ad esso circa 1,6 g di difenildiazometano ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione per circa 50 minuti. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere isopropilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere isopropilico e poi essiccati per ottenere 6 (resa 60,4%) di difenilmetil-7-(3-ossobutirrammido)

W_L

3-[(5-cloro-l ,2 ,4-triazolil)metil]-A^-cef em-4-carbossilato avente un punto di fusione di 75-77?C (decomposizione) .

IR(KBr) cm<"1 >: vc=Q 1775, 1720, 1670

NMR(dg-DMSO)?valore di ppm:

2,17 (3H, s, -C0CH3), 3,48 (4H, bs, C2~H,

<% >-C0CH2C0-), 5,00-5,40 (3H, m, Cg-H, ,

5,86 (IH, dd, J=8HZ, J=5HZ, 0?-?), 6,99 (IH, s, -CH< ), 7,36 (10H,<' >s, x 2),

8,<0>3 (IH, s, >? H), 9,12 (IH, d, J=8Hz,

w <~>

-C0NH-). >

Nella medesima maniera di cui sopra, viene ottenuto il seguente composto:

dif enilmetil-7- (3-ossobutirrammido) -5-[2-(5-me-

7

til-1 ,2,3,4-tetrazolil )metil]-A -cefem-4-carbossilato

Punto di fusione: 84-86?C (decomposizione) IR(KBr) cm<-1>: vc=Q 1780, 1720, 1670

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

<D >N\

2,06 (3H, S, -C0CH-), 2,31 (3H, s, V<? >CH,),

M ' ?2.

3,34 (2H, s, -C0CH2C0-), 3,46 (2H, bs, C2-H), 5,00 (IH, d, J=5Hz, C8-H) , 5,31 (2H, bs,

<S>^_CH2_), 5,63 (IH, dd, J=5HZ, J=8Hz , C6-H) ,

6,71 (IH, s, >CH-), 7,06 (10H, bs, ? <o)x2), 8,75 (IH, d, J=8Hz , -CONH-).

(5) Il dif enilmetil-7-(3-ossobutirrammido)-3-[(5<A>cloro-l ,2 ,4-triazolil)metil]-?^-cef em-4-carbossilato ottenuto in (1) di cui sopra viene sottoposto a reazione e trattamento nella medesima maniera che nell'esempio 22-(2) per ottenere difenilmetil-7-(2-idrossiimmino-3-ossobutirrammido )-[3- (3-cloro-l,2,4--triazolil)metil]-A^-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 108-110?C (decomposizione).

IR(KBr) cm-<'>1 v?c, =0 1780, 1720, 1680.

NMR(dg-DMSO) valore di ppm :

2,32 (3H, s, -COCH^), 3,4^ (2H, bs, C2~H) ,

4,90 - 5,40 (3H, m, Cg-H, <S>4 J, 5,88 (1H,

dd, J-8Hz, J=5Hz, C^-H), 6,94 (IH, S, -CHC ),

7,33 (10H, s, _^g)X2), 8,00 (IH, s, ^ V- H) , N

9,30 <(>IH, d, J=8Hz , -CONH- ) , 12,82 (IH, s, =N-OH) .

Nella medesima maniera di cui sopra, viene ottenuto il seguente composto:

difenilmetil-7-(2-idrossiimmino-3-ossobutirrammid)3-[ 2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)metil ]-A^-cefem-4? carbossilato

Punto di fusione: ?02-105?C (decomposizione)

IR(KBr) cm<"1>: \>c=0. 1780, 1720, 1680

%

NMRCd^-DMSO) valore di ppm:

<b >Nv

2,25 (3H, s, -C0CHO , 2T35 (3H, S, V- CH ), <b >? 3,44 (2H, bs, C2-H), 5,05 (IH, d, J=5Hz,

C6-H), 5,37 (2H, bs, ^ _c? ), 5,76 (IH, dd,

J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,71 (IH, s, >CH

7,11 (10H, bs,-<o)x2), 9,04 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

II difenilmetil-7-(2-idrossiimmino-3-ossobutirrammido )-3-[(3-cloro-l ,2,4-triazolil)metil ]-? -cefem-4-carbossilato e difenilmetil-7-(2-idrossiimmino-3-ossobut irrammido)-3-[2- (5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metil]-A^-cefem-A? carbossilato ottenuti in (2) di cui sopra vengono sottoposti a reazione e trattamento nella medesima maniera che nell'esempio 22-(3) I

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per ottenere difenilraetil-7-(2-metossiimmino-3-ossobutirrammido )-3-[ (3-cloro-l,2,4-tr iazolil)metil]-4-cefem-4-carbo sellato avente un punto di fusione di 102-103<e>C (decomposizione)? e difenilmetil-7-(2~ metos siimmino-3-ossobut irrammido)-3-?2- (5-metil-l,2,3,4-tetrazolil)metil]-d^-cefem-4<-carbossilato avente un punto di fusione di 88-90?C (decomposizione).

Le propriet) fisiche (IR e BMR) di questi composti sono identiche a quelle dei composti ottenuti nell'esempio 24.

Esempio 26

In 120 mi di tetra?drofurano secco vengono sciolti 5,89 g di difenilmetil-7-(2-metoes?immi&o-5-ossobutirrammido>3-[ 2-(5-met il-1,2,3,4-tetrazolil)metil ]-3

? -cefem-4-carbossilato e ad essi vengono aggiunti 1,34-g di cloruro di alluminio. Alla soluzione volgono aggiunti 5.00 g di perbromuro bromidrato di piridinio a temperatura ambiente ed il miscuglio risultante viene agitato alla detta temperatura per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo vengono aggiunti 50 mi di etilacetato e 50 mi di acqua. Tiene separata mediante filtrazione una piccola quantit? del materiale insolubile e lo strato organico viene separato, lavato

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tetrazolil)metilj-4 -cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 80-82?C (decomposizione).

Esempio 27

Sottoponendo vari composti di partenza alla medesima reazione che nell?esempio 22, vengono ottenuti corrispondenti composti cui si mira mostrati in tabella 19.

Le propriet? fisiche di questi composti sono identiche a quelle dei composti prodotti nell'esempio 2l.

Tabella 19

N

C-CONH

Acido trifluoroacetico - H^N 11 CH2R

s N 0'

<S >0CH3 00H

(sin Isomero)

R<2 >R<2 >R<2>

?N=N /N=N /N=N

-N ' | . -N<' >-N

)=N <X>N= ^CH2CH3 <X>N=1

CH3

/N=N / N=N /N=N

-N J -N | -)=M <N>< ' <W>^NHC0CH3

CH2CH3

/N=N /N=N ? N=N

-N -N I -N j

\ N=L ^ M ~TTW.

CH2CDOCH2CH3 ^ SCH3 <N N=>^COOCH2CH3

/N=N /N=N /N=N

-N | -N i <Nx>N=Ug) \=. N \=N

SCH3 COOCH2CH3

-NHC0CH3 -NHCO-^3^ -NHCO? (p)

?

<7 ? >COOH A s" C00CH3 ? <u >COOH Tabella 19 ( Continua)

R<2 >R<2>

/N=N N- N

-N "

\

^ NH2 <~>?A COOCH2CH3 .

N N /N=j

-tyA -N 1

CH3 N=N

N N /N*.

-?A ? N N

SCH3 COOCH-,

COOCH3 <J>

N- N

NHCOCH3

CN

?(o)

Esemplo 2fi

(1) In 40 mi di acido acetico vengono sciolti 6,25 g di difenilmetil-7-(4-bromo-3-Qssobutirraminido)-3-[ 2_(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)metil J-? -cefem-4-carbossilato ottenuto nell'esempio l2-(l) ed alla soluzione viene aggiunta a gocce una soluzione di

1 g di-nitrito di sodio in 6 mi di acqua, raffreddando con ghiaccio entro un periodo di 1 ora. Poi, il <' >miscuglio viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in 600 mi di acqua per depositare cristalli, che vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con acqua ed essiccati per ottenere 5,4-3 g (resa 83,0%) di difenilmeti 1-7-(4-bromo-2- i.drossiimmino-3-ossobutirrammido)-3-[2-( 3-meti1-1 ,2,3,4-1etrazo1i1)me ti1]-? cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 97-100?C.

IR(KBr) cm 1

C=0 1780, 1720, 1695-1650 NMR(CD<'>Cl^) valore di ppm:

N

2,49 (3H, s, CH ), 3,23 (2H, s, C -H),

N

4,42 (2H, s, BrCH2-),. 4,92 (IH, d, J=5Hz

a "s

C6-H), 5,32, 5,70 (2H, ABq, J=l6Hz, ^ -0?2-),

5,78 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 6,89 (IH, s, ^CH-), 7,23 (10H, s -? x2), 9,10 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

(2) In 35 mi di ?,?-dimetilacetammide vengono sciolti 6,54-6 di difenilmetil-7-(4-bromo-2-idrossiimmino-3-ossobutirrammido )-3- 12-(5-*nietil-l,2,3,4? tetrazolil)metil]-d<^>-cefem-4? carbossilato ed 1 g di tiourea e la soluzione viene sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 2 ore- Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto di 500 mi di acqua e 500 mi di et?iacetato. Poi, il pH del miscuglio viene regolar to a 7,0 con carbonato di sodio e lo strato organico viene separato. Lo strato acquoso viene estratto addizionalmente con due porzioni di 200 mi di etiiacetato. Gli strati organici vengono riuniti ed essiccati su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante cromatografia in colonna (gel di silice Wako C-200; solvente di sviluppo, cloroformio:metanolo = 20:1) per ottenere 3,2 g (resa 50,7%) di difenilmetil-7-[2~(2_amminotiazol-4-il)-2-(sin)-idrossiimminoacetammido]-3-[2-(5-metil-l,2,3,4-tetrazoli])-metil]-d^-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 164?C (decomposizione).

IR(KBr) cnf<1>: 1780, 1730, 1670

BWE(dg-DMSO) valore di ppm:

2,40 (3H, s3 CH3), 3,41 (2H, bs, C2-H),

N

5,14 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,20 - 6,10 (3H,

?

m, C6-H), 6,63 (IH, s, ),

' S H

6,90 (IH, s, ^CH-), 7,28 (10H, s, ~{Q) X 2),

, 9,46 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

(5) In un solvente misto da 3^ mi di acido trifluoroacetico e IO mi di anisolo vengono sciolti 6,31 g di-difenilmetil-7-[2-(2-animinotiazol-4-il)-2-(sin) -idrossiimminoacetammido] -3-[2-( 5-metil-1,2,3,4-tetrazolil)metil]-A -cef em-4-carbossilato e la soluzione viene sottop?sta a reazione a temperatura ambiente per 1,5 ore. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed.al residuo viene aggiunto etere dietilico. I cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere dietilico ed essiccati per ottenere 5>33 g (resa 92,1%) di sale di acido trifluoroacetico di 7-[2-(2-amminotiazol-4- il)-2- (sin)-idrossi imminoacetanimido]-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)metil]-A

4-carbossilico avente un punto di fusione di 175?C (decomposizione) .

IR(KBr) cm~^: <V>C=Q 1770, 1680 - 1630

m R(d6-DMSO) valore di ppm:

N\

2,43 (3H, s, ^- CH3), 3,41 (2H, bs, Cg-H),

5,13 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,26 - 5,95 (3H, m, S

^ _CH2_? <C>7-H), 6,67 (IH, s, ), 9,48 (IH,

d, J=8HZ, -CONH-)

Nella medesima maniera di cui sopra vengono ottenuti i composti che seguono:

sale di acido trifluoroacetico di acido 7?[2?(2? animinotiazol-4-il)-2- (sin)? idrossiimminoacetammido ]-5

3-benzil-d -benzil-cefem-4? cardossiiico

Punto di fusione: 139?C (decomposizione)

IR(KBr) cm<"1>: v 1760, 1710, 1660

C=0

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

3,40 (2H, bs, C2-H), 3,89 (2H, bs, CH2-),

5,18 (IH, d, J=4HZ , C8-H), 5,50.- 5,84 (IH, m,

C--H), 6,89 (IH, s, JL )3 7,25 (5H, s, -? ), <7 >S H

@

8,20 - 9,95 (4H, m, -NH^, -C0NH-).

Sale di acido t;rifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4? il)-2-(sin)-idrossiimminoacetammid.o]-3-a.cetammidometil-? -cefem-4-carbossilico

Ili(KBr) cm<?1>: \Jn 1775, 1710-1620

(4) Il sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2- (2_animinotiazol-4-il)-2(sin)-idrossiimminoacetammido ]-3-acetammidome ti?-?-cefem-4? cardossilico ottenuto in (3) di cui sopra viene sottoposto a reazione e trattamento nella medesima maniera che nell'esempio 8-(3) per ottenere il seguente composto: sodio- 7-[2-(2-amminotiazol-4? il)-2-(sin)-idrossiimminoacet ammido]-3-acetammidomet il-? -cefetn-4? carbossilato

Punto di fusione: 00?C

iR(KBr) cm<-1 >: vc=Q i750j 1680, l66s # l6o5 NMR(D20) valore di ppm:

1,98 (3H, S, -C0CH3), 3,29 , 3,62 (2H, ABq, J=l8Hz, C2-H), 3,86, 4,20 (2H, ABq, J=l4Hz,

5 , <11 >(IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5,76 (IH, a, j,5HZ; C7.H)> 6I81| (IHJ " , Kj- }

H

Esempio 29

(1) in 13 mi di R.J\<T>-dime111acetaminide vengono sciolti 2,49 g di acido 2-(2-cloroacetammidotiazol-4-il)-glicossilico ed alla soluzione vengono aggiunti a gocce 3,07 g di ossicloruro di fosforo a -2o?C. Il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a -2o?C fino a -10?C per 1 ora e vengono aggiunti 4,62 g di difenilmetil-7-ammino-3?[~2-(5-metil-l, 2,3,4-tetrazolil)metil]-A^-cefem-4-carbossilato. Il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a -20?C fino a -10?C per 30 minuti e poi a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto da 40 mi di acqua e 60 mi di etilacetato. Poi il suo pH viene regolato a 7?0 con idrogenocarbonato di sodio e lo strato organico viene separato, lavato con 30 mi di acqua ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo risultante viene aggiunto etere dietilico dopo di che i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 6,35 g (resa 91,6%) di difenilmetil-7~[2-(2-cloroacetammido-tiazol-4-il)-gliossilammidoJ-3-[2-(5-metil-l,2,3,4-tetrazolil)metil]-4^-cefem-4-carbossilato avente tin punto di fusione di 115-119?C.

IR(KBr) cnT<1>: \>0=0 1780, 1720, 1670

NMR(dg-DMSO) valere di ppm:

2.46 (3H, s, -CHg), 3,62 (2H, bs, Cg-H), 4.47 (2H, s, C1CH2-), 5,37 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 5,63 (2H, bs, ;i_CH ). 6,06 (IH,

dd, J=5Hz, J=8Hz, 0?-?), 7,07 (IH, s, ^CH-),

7,41 (10H, bs,-<p>x 2), 8,52 (IH, s, T ),

S H

10,07 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

Nella medesima maniera di cui sopra viene ottenuto il composto che segue:

difenilmet.i.l-7-[2-(2-cloroacetarmilidotiazol-4? il)-gliossilammido3-3-[ (3-cloro-l .2,4? triazolil)metil J-? -cefem?4-carbossilato

Punto di fusione: l2l-l23?c (decomposizione) IR(KBr) cm<?1>^ vc=0 1775, 1720, 1663

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

3,52 (2H, bs, C2-H), 4,43 (2H, s, ClCHg-), S\

4,94 - 5,57 (3H, m, Cg-H,

5,98 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7,00 (IH, s, >CH-), 7,07 - 7,67 (10H, m,-<?) X 2),

N\

7,99 (IH, s, \?<? >H), 8,42 (IH, s,

N h<>>? 9,93 (IH, d, J=8HZ, -CONH-).

(2) In 50 mi di metanolo vengono sciolti 0,84-g di cloridrato di metossiammina e ad essi vengono aggiunti 0,76 g di trietilammina dopo di che vengono aggiunti 3*4-6 g del difenil-metil-7-[2-(2-cloro-acetammidotiazol-4? il)-gliossilammido]-3-[2-(5-.iaetil-1,2,3,4-tetrazolil)metil J-A"-cefem-4-carbossilato ottenuto in (1) di cui sopra. Il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo vengono aggiunti 30 mi di acqua e 30 mi d? etilacetato dopo di che lo strato organico viene separato, lavato con 20 mi di acqua ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente viene poi eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 2,80 g (resa 77*6%) del difenilmetil-7-[2-(2-cloroacetammidotiazol-4-il)-2-(sin)-metossiimminoacetammido j-3~[2-(5-met il-1,2,3, tetrazo lil)-metilJ-?^-c efem-4-carbossilato avente un punto di fusione di l29-132<a>C (decomposizione),.

IR(KBr) cm-1 1780, 1720, 1675

NMR(d o,-DMS0) valore di ppm:

2,44 (3H, s, -CH3), 3,53 (2H, bs, C2-H),

3,88 (3H, s, -OCH3), 4,38 (2H, s, CICH2-),

5,26 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,55 (2H, bs,

S

^LCH 5,96 <ilH>> <dd>> <J>=5Hz, J=8Hz,

C7-H), 6,92 (IH, s > CH-), 7,00 7,63 (U H,

m, x 2, X ) 9,73 (IH, d, J=8Hz,<' >-C0NH-).

<s >H

Nella medesima maniera di cui sopra viene otte-

nuto il seguente composto: difenilmetil-7-[2-(2-clo-

roacetammido tiazol-4? il)-2-(sin)-metossiimminoacetam-

mido]-3-[(5^cloro-l,2,t-triazolil)metil ]-?^-cefem-d-

carbossilabo

punto di fusione: l20-l24?C (decomposizione)

IR(KBr) CITI<-1>: vc=Q 1780, 1720, 1675

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

3,50 (2H bs C2-H), 3,90 (3H, s, -0CH3),

4,41 (2H s CICH2-) 4,99 - 5.41 (3H, m,

Sv

CHp-^ 5,98 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,<1>

C7-K), 6,96 (IH, s, ^CH-), 7,03 - 7,67 (U H,

N- N\

^ <~>(o) x 2 ), 7,99 (IH,

<* >S X^ H N '/ D *

9,73 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

o-i n

(3) In 10 mi di H;K~?ijaetilformammide vengono scid-lti 2,0 g del difeni?metil-7-[2-(2_cloro-ac?tammidot iazol il)-2- (sin)-metossximmino acetamaido]-3-[2- (5-metil-1,2,3 ,4?tetrazo1il)metil]-?^-cefem-4-carbossi?ato ottenuto in (2) di cui sopra e ad essi vengono aggiunti 0,27 g di tiourea dopo di che il miscuglio viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 3 ore* Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto da 20 mi di acqua e 30 mi di etilacetato ed il suo pH viene poi regolato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio. Lo strato organico viene separato, lavato in successione con 15 mi di acqua e 15 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 1,45 g resa 81,0%) di d?fenilmetil-7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-metossiiraminoacetamiaido]-3-[2-C5-metil-1 ?2,3?4-tetrazolil)met il]-?^-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 102-105?0 (decomposizione).

IR(K3r) cnf<1>: v> <' >1778, 1720, 1660

NMR(dg-DMSO) valore di ppm:

2,43 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, bs, C2-H), 3,84 (3H, s, -OCH3),<?>5,29 (IH, d, J=5Hz,

ss

C6-H), 5,52 (2H, bs, CH2-^ dd,<? 5>?<93 >^<1H>?

J=5Hz , J=8HZ, C7-H), 6,78 (IH, s, ),

6,91 UH, s, >CH-), 773<2 >U?H, bs,<' >-<?) x 2), 9,64 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

Nella medesima maniera di cui sopra viene ottenuto il composto che segue: difenilmetil-7-[2-(2-amminot iazol-4??l)-2-(sin)-metossiimrninoacetammido ]-3-L(3-cloro-l ,2,4-triazolil) -metilJ?-?3-cefem-4? cardossilato

punto di fusione: 118-l22?C (decomposizione)

-1

IB(KBr) cm <>v>c-o <1775, 1720, 1660>

NMI? ( d^-DMSO) valore d i ppm :

3,42 (2H, bs, C2-H), 3,8^ (3H, s, -OCHg),

5,39 (3H, m C6-H), 5,92 (IH

dd, J=5Hz, J=8HZ, C6-H), 6,77 (IH, s, ), <s >H 6,97 (IH, s, ^CH-), 7,34 (10H, bs,-@ x 2),

N

8,01 (IH, s, H), 9,67 (IH, d, J=8HZ

N

-CONH*) .

W Il composto ottenuto in (5) di cui sopra viene sottoposto a reazione e trattamento nella medesima maniera che nell'esempio 17-(2) per ottenere i composti mostrati nella tabella 2o.

Tabella 20

C-CONH

Acido t rifluoro acetico . NH2 ? J

3 II /~NV^ --CH2R N <C >COOH O ICH-

(sin isomero)

Composto (R2) Punto di fusione (?C) %

,N = N

-N 123-125 (decomp.)

<?>? OH3

162 (decomp.) CI

Esempio 50

Sottoponendo vari composti di partenza alla medesima reazione che nell'esempio ^9, vendono ottenu-ti i corrispondenti composti mostrati in tabella 2?.

Tabella 21

.N -n ? C-CONH ?

Acido trif luoroacetico . H2N <?? J ?i f"<">

o' CH2R

OCH. COOH

( sin isomero )

R R? R<2>

/N=N /N=N X N=N -N -N. -N.

\_ N N? N / \

SCH. /

CH. COOCH2CH3

/N=N / N=N /N=N '<N>- -N. -N

N J=\ N N=i

NHCOCH. NH,

SCH.

,N=N N=N / N=N

-N, \ -N, -N

N= N <X>N?

\ J

CH2COOCH2CH3 -<?>

/ N=I\ ?N=N N- N

-N

\ -N

N? \= N 'N

\ CH.

CH2CH3

/ N=N /N=N N- N

-N

-N \ N- N

COOCH2CH3

CH2CH3 SCH.

Tabella 21 ( Continua)

R<2 >R<2 >R<2>

. <S>N? ? N

-NHCOCH3 }

? COOH NHCOCH3

N N

-NH-C? <1 >(3

Il J DkOOCH3 <? 0 >C

0

COOCH2CH3

<? >-N 1 -KH-o^O >

I \=N /

0 a ' COOH

? N N -<O>0H

COOCH3 ^<??>0000?3

/ N\

CN -?

Le propriet? fisiche di questi composti sono identiche a quelle dei composti prodotti nell'esempio 21.

Esempio 31

(1) In 50 mi di cloruro di metilene anidro vengono sciolti 5,70 g di acido 2-[2~(benzilossic?rbossammido)-5-clorotiazol-4-il]-2-(sin)-metossiimminoacetico e alla soluzione vengono aggiunti 1,06 g di N-metilmorfolina dopo di che il miscuglio di reazione viene raffreddato a -35?C* Poi ad essi vengono aggiunti 1,12 g di etilclorocarbonato ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a -50?G fino a -2o?C per 2 ore dopo di che viene aggiunta a gocce una soluzione di 4,37 g di difenilraetil-7-ammino-3

3-acetammidometil-A -cef em-4-carbossilato in 50 mi di cloroformio anidro. Il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a -2o?G fino a -lOfC per 1 ora e poi a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo cosi ottenuto viene sciolto in 50 mi di etilacetato e 40 mi di acqua dopo di che lo strato organico viene separato. Di nuovo vengono aggiunti allo strato organico 40 mi di acqua ed il suo pH viene regolato a 1,5 con acido cloridrico 2 N raffreddando con :hiacc ?. o o strato n enc- separato ed essic ato d o anidro. Il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etere dietilico.

I cristalli risultanti vengono raccolti mediante fil

trazione per ottenere 6,50 g (resa 82,4 %) di difenil

metil-7-C 2-S 2-(t>enzil-ossi-carbossammido)-5-cloro-!-(sin)-metossimmino-acetammido ]-3-acetam mido-met il-? -cefem-4-carbossilato avente un punto

di fusione di 152 - 136?C (decomposizione)-

IR(KBr) cm-1: v 1780, 1720, 1680 - 1640

0 ? u

NMR(dg-DMSO) valore di ????

1,85 (3H, s, -CCH3), 3,51 (2H, bs, C2-H),

0

3,71 - 4,35 (2H, m, X. CK ) , 3,89 (3H, s,

-OCH^ ) , 5,14 (IH, d. J-=5Hz, Cg-H), 5 ?21 (2H,

s, (Of - <CH>2-?)3 5,85 (IH, dd, J=5Hz, J=3Hz,

C7-H), 6,88 (IH s, > CH-), 6,98 - 7,67 (15H, T7 m ~(?} x 3), 7,73. - 8,21 (IH, m, -NHCO- )

9,69 (IH, d, J=8Hz, -CCNH-).

(2) In 15 mi di anisolo vengono sciolti 0,79g di difenilmetil-7~L2-^-2-(benzil-ossi-carbossanraiido )-5-cloro-tiazol-4-ilc -2-(sin)~metossi-immino-ace-* x

tammido]-5-acetammido-metil~A -cefem-4--carbo88?lato ed 1,55 g di cloruro di alluminio vengono aggiunti alla soluzione risultante raffreddando con ghiaccio dopo di che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a 5 - 10?C per 2 ore. Dopo completata la reazione* il miscuglio di reazione viene aggiunto a 30 mi di acqua ghiaccia ed il suo pH viene regolato a 7*5 con idrogeno-carbonato di sodio dopo di che il materiale insolubile viene separato mediante filtrazione. Il filtrato viene lavato con 50 mi di etil-acetato e ad esso vengono aggiunti 50 mi di metil-etil-chetone dopo di che il pH viene regolato a 2,0 con acido cloridrico 2??. Lo strato organico viene separato, lavato con 50 mi di soluzione acquosa satura di cloruro sodico ed essiccato su solfato di magnesio anidro? Il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etere dietilico. I cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 0,57g (resa 75*7 %) di acido 7-C2-(2-ammino-5-clorotiazol-4-il )-2-(sin)-metossimmino-acetammido 3-5-acetammido5

metil-? -cefem-4?carbossilico avente un punto di fusione di 148 - 152?C (decomposizione)

IR(KBr) cm<-1 >: vc= Q 1770 , 1710 , 1680 - 1620 NKR( dg- DIVISO ) valore di ppm

1.83 (3H, ss ~C0CH3), 3-42 (2K, bs, C2~H), 3-84 (3H, s, -OCK3), 3-70 - 4.22 (2H, m3 <s>b ), 5.02 (IH, d, J=5Hz, C^-H),

CH2 -

5.67 (IH, d, J=5Hz, 0?-?), 7.85 - 8.21-(IH, m, -NHCO-), 9.46 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

(l) Vengono ripetuti la medesima reazione e trattamento che nell'esempio 18 - 1 e (2) eccetto che acido 2-(2-terz.-amil-ossi-carbossaramidotiazo1-4? il)-2-(sin)-metossimraino-acetico viene sostituito con un acido 2-(tiazol-4-il)_2-(sin)-metossimraino-acetico . Come risultato vengono ottenu ti i composti mostrati in tabella 22 e tabella 25.

TABELLA 22

N ? C CONFI -

N -N ^^CK2R

OCH COOCH-f<?) ) (sin-isomerd

3

punto di IR( KBr )

fusione

?C ) era -1. NMR( CDC13 ) valore di ppm

-R ( \j C=0

3,14 (2H, bs, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCl?^),

N - N 102-104 1785, 4,77, 5,34 (2H, ABq, J=15Hz, ), 4,94

<">t<? >1730, ^ CH2- ?? (decomp.) l680 -?o? CI (lh, d, J=5Hz, Cg-H), 5,88 (IH, dd, J=5Hz, I J =8,5Hz, C7-Ii), 6,82 (IH, s,^>CH-), 7,18

(10H, bs,-<?> x 2), 7,54 (IH, d, J=2Hz, J^ )

Nv -7,59 (IH, s, V- H), 8,11 (IH, d, J=8_,5HZ,

W <? >/N

??CONH--), 8,53 (IH, d, J=2Hz, H-/ )

TABELLA 22 ( co n t in.)

2fkH (3H, s, <N>\ _CH _), 3,20 ( 2H , bs, C2-H),

-2-N = ?s 106-109 1780, 3,98 (3H, s, -OCHT ) , <? >4,97 (IH, d, J-6HZ,

-N 1730, ^ s

\ N= (decomp . ) 1630 C.-H), 5,30, 5,70 ( 2H , ABq , J=15Hz, ^ ),

\ <D >??^0?2-

CH-5,92 (-IH, dd. J=6HZ , J=8Hz, C7-H), 6,89 (IH,

s, >CH-), 7,25 (10H, bs, -??} x 2), 7,65 (IH,

d, J=2Hz , I ), 7,7^ (IH, d, J=8Hz , -CONH-),

S^H

8,67 (IH, d, J=2Hz , H-f ) (V)

?? <X>S 00

y

TABELLA 23

C-CONH r

CH^R (?in; isomero)

OCH- COOH

Punto di IR(KBr)

-R<i >fusione alore di ppm

(?C) cm-1. NMR(dg-DMSO) v

?c=o

3,39 (2H, bs; C2-H), 3,83 (3H, s, -OCH3)

4,88 (IH, d3 J=5Hz, Cg-H), 5,12 (2H, bs,

ro N<?>N 130-140 1780,

1715, X^CH <5>'<79 (1Hj dd>> <J?>5H<Z>, J=8_,5Hz,

<?>N (decomp .) 1670 ? N

CI C7-H), 7^83 (IH, d, J=2Hz, ), 7,93 (IH,

H

N .N

s, ^ H) , 9,02 (IH, d, J=2Hz, H? <f ),

>c

9,56 (IH, d, J-8_,5Hz, -CONH-)

TABELLA (contin.)

N

2,44 (3H, s, >-CH_), 3,41 (2H, bs, C6-H), N' ?

,N = N 129-134 1780, 3,86 (3H, s, -OCHT ) , 5,14 (IH, d, J=5Hz,

-N I 1720, J s

<x >N=J (decomp . ) 1675 Cfi-H), 5,60 (2H, bs, X ), 5,81 (IH, dd,

"^CH2-CH3

J=5Hz.? J=0,5Hz, C7~H), 7,86 (IH, d, J=2Hz,

<N>TT /?

A ), 9,07 (IH, d, J=2Hz , H? ? \<N>

), 9^ 63 (IH, S> H S

d, J=8,5Hz, -CONH-)

(1) In 50 mi di i3,N-dimetil)formammide vengono sciolti 6,13 g di acido 7-C2-(2-terz.-amil-ossicarbossamido-tiazol-4? il)-2-(sin)-?aetossimmino-3 acetsmmido ]-3-CC3-cloro-l ,2,4-triazolil) ]-metil-? -cefem-4-carbossilieo ed ella soluzione risultante vengono aggiunti 1 g di trietilaismina e 2,9 g di pivaloil-ossimetil-ioduro raffreddando con ghiaccio dopo di che il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto da 300 mi di acqua e 300 mi di etil-acetato ed il suo pH viene regolato a 7*Q con idrogeno-carbonato di sodio. Poi lo strato orga nico viene separato, lavato in successione con 100 mi di acqua e 100 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro dopo di che il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere diisopropilico ed i cristalli risultanti vengono raccoJL ti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere diisopropilico ed essiccati per ottenere 6,6 g (resa 90,8 %) di pivaloil-ossi-metil-7-C2-(2-terz amilossi-carbossamido-tiazol-4-il)-2-(sin)-metossirr. A. /"ivZCi ? ? i'I Oi ?.<* >(

-I - c-i. -7 CJ?J?. J a <*, r .1 -- ' <*>C - ioi ) - ? - ? i 1- <'>-i r ~r,l .? -c 1<}>?, . u <; **>, t --TCX5-.: > ,-i cin'llc-it -nclraii* : rii; ?>c osili : ; *eo ij U C<~ ?3 rr<4 >'.'libriti JL<*>> c I cac^r-tf ci ?? rj L.^r rrco c JOC*# ,c iVxirz c^c joi-ix- ? ic ~.f. 1 . ci . . .<? ? >-?rfc25c". nxr:i.? ci CIIIL<* >- <?>? ???^?^ ?*? li oca i? t<r>O ri c?cJoJtf**co Cr.c3 . IlrJi- 05 ?c? cac?srca. tic -icicalri ec^ie* :cca i'i oii^oo'irr iU . <^>cct*. I*? CCi C (J3p3 '. i<*>> 4 <? >C05 C J O?a:;? ?C? 03 ci ri 0rv 1; c? 'ilc'-o cti*. ; ?* oc.? li ?o cJ-.icon ??? V> f <* >.10 c j .n J <?>: c X i - *<?>- . ti !*. ac i '> r 2 : acinr. 3- cc ;;: ?JIJ ? r rs Caa enei - *. <* >rlv.cl ri^T'. - ci -1* cria ? re-Oc carictic. ili CC1 0 i<*>j ;<?>: Cui ti ..ili<?>! c ? ci-aoi <? >; ic cilii '. IE> r-t??ris ?J :*r<.l li -c* 3 ili ?-?<'>c r v i J .<?>or L i . ce rvnicriiii :i<?>! eie ? ci'<*>:-: X.J -oriii cceic ; cff-i?* ti Ili -, 0 /<*>*

.<r>.o?3-? cac"a ;r iire- I J li ?.?.???? ca>i <? >?-JCTtr i-'i.'ie era ?jac<'>. : if.rvni t o?eXsf/<,>s.<,,>I 1 oicoiX ' il a 0,0 ?;0CC5 '30 Vf J ?J 3iXircrn.r . <4 >; i -? soci -S)-S>?- lite ;- ..o-liolrvic ij O ? ,CC e ..?) ~.? :<? >-<f>n' ;??r-Cii? * -lOJOiJ-cX; <">.?*

immino-acetammido ] -3-? ( 5- clorosi ,.2,4-triazolil )-3

metiU-? -cef em-4-carbossilato .

iR(KBr) cm<"1>: vc=Q 1790, 1750, 1720, 1675

NMRCCDCl^) valore di ppm

0,96 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,30 (9H, s,

CH^

1?

-CiCH3)3), 1,57 (6H, S, -C- ), 1,91 (2H,

CH^

q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,33 (2H, bs, C2-H),

4?02 (3H, s, -0CH3), 4,89 - 5?34 (3H, m,

? C.-H), 5,70 - 6,27 (3H, m, -COOCH2-, H_- <b>

N

Cy-H) , 7,14 (IH, s,

? - T <7>?<9>? <(1H>? <Sj>

<? >S' <N>H

N

^?-?) , 9,31 (IH, d, J=8HZ, -CONH-<)>.

N-

(2) In 35 mi di acido trifluoroacetico vengono

sciolti 6,6 g di pivaloil-ossimetil-7-[2-(2-terz.-

amil-ossicarbossamido-tiazol-4-il)-2-(sin)-metossi-

imtaino-acetaromido J-3-C ( 3-cloro-l , 2,4-triazolil)-2f

metill-A-<'>-cefem-4-carbossilato e la soluzione ri-

sultante viene sottoposta a reazione a temperatura

ambiente per 30 minuti. Dopo completata la reazio-

ne, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo vengono

_ > 80 mi di sequa ed 80 mi di etil-acetato dopo di

che il pH della soluzione risultante viene rego?) lato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio raffreddando con ghiaccio. Lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio

anidro e ad esso viene aggiunta una soluzione di

cloruro di idrogeno secco in etere dietilico raffreddando con ghiaccio ed agitando dopo di che

si deposita una polvere di colore bianco. Essa

viene raccolta mediante filtrazione, lavata a fondo

con etere dietilico ed essiccata per ottenere 5,2g

(resa 88,2%) di cloridrato di pivaloil-ossimetil-7-[2-( 2-amminotiazol-4-il )-2-(sin-(metossimminoacetammido] -3-C(3-cloro-l ,2,4-triazolil )-metil-A3-cefem?4-carbossilato avente un punto di fusione

di 13^ - 138?G (decomposizione).

IR(KBr) cm v 1790, 1755, 1680

C= 0

NMR(dg-DMSO) valore di ppm

1,17 (9H, s C(CH-,)-,), 3,49 (2H, bs CU-H)

3,93 (3H, s, -0CH3), 4.95 - 5/ 0 (3H, m,

C/--H), 5,60 6,02 (3H, m COOCH

H), 6,91 UH, s ), 8,00 (IH, s

)-?), 8,83 (IH C0NH-)

N

Esempio 54?

(1) In 20 mi di ?,?-dimetil-formammide vengono sospesi 2*96 g di acido 7-ammino-5-C2-(5-metil-1,2,5 ,4?tetrazolil-metilJ-? -cefem-4?carbossilico. Poi la sospensione viene convertita ad una soluzione aggiungendo 1,1 g di trietil-ammina raffreddando con ghiaccio. Poi alla soluzione vengono aggiunti 2,7 g di pivaloilossimetilioduro ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a O - per 1 ora. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene introdotto in un solvente misto da 250 mi di acqua e 200 mi di etilacetato ed il suo pH viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio. Dopo separazione del mate riale insolubile, lo strato organico viene separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro e poi il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Dopo lavaggio del residuo con ?tere dietilico, il residuo viene sciolto in 50 mi di etil-acetato ed alla soluzione risultante viene aggiunta una soluzione di 1 g di cloruro di idrogeno secco in 50 mi di etere dietilico, raffreddando con ghiaccio ed agitando. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con etere dietilico e poi ricristallizzati da cloroformio per ottenere 2,72 g (resa

60,9 %) di cloridrato di pivaloil-ossimetil-7-ammino-3-C 2-(5-meti.?-l,2,3*4?tetrazolli)-metil]-3

? -cefem-4~carbossilato avente un punto di fusione

di 149 - 151?d (decomposizione).

IR(KBr) cm-1 vc=Q 1773, 1741, 1730

NMR(dg-DMSO) valere di ppn

1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 2.44 (3H, ?, -<? ),

3,60 (2H, s, C2-H), 5,23 (2H, s, Cg-H,

C7-H), 5,62 (2H, s, ), 5,78 - 5,92

CH2-

(2H, m, ~C00CH20-).

Eottoponendo vari composti di partenza alla medesima reazione di cui sopra, si ottengono i corrispondenti composti mostrati nella tabella 24 e

tabella 25*

Vi

TABELLA 24

H?N f '?

/N = N

CH0 -

0 N ?_

COOR'

Composto Punto di IR(KBr) dg-DMSO* Nota

fusione cm-1. NMR (CDC13<?? >) valore di

(trattamento)

R1 (?C) v CD3OD??* ppm:

C=0

1,28 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

Cromatografia in colonna (gel di silice -CHOCOCHnCH_ 1775, 1,50 (3H, d, J=6Hz,<'>TPCHCH^),

I il <2 >3 1758 Vaco C-200; solvente

CH 0 2,02 (2H, bs, -NH2), 2,51 (3H, i di sviluppo, benzolo ro etil-acetato = 5:1) VM s, -CH3), 3,33 (2Hj bs, C2-H), ?>

4,20 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3 ),

4,90 (2H, bs, Cg-H, C6-H), 5,6l

(2H, bs, <3>? ), 6,69 - 7,06

CH2-

(IH, m, ^tCHCH3 )

TABELLA 24 (contin.)

1,80 ( 2H , s, -NH2), 2,42 (l'5H,

s, -CH3), 2,49 (1,5H, s, -CH3),

cromatografia in co-3,27 (IH, s, C2-H), 3,30 (IH, s, lonna (gel ,di silice 01 1788, C2-H), 4,62 - 4,95 (2H, m, Cg-H, Waco.C-200; solvente 0 98-1 1740 di sviluppo, benzolo C7-H), 5,30, 5,65 ( 2H , ABq , : etil-acetato =

o 3:1)

J-17Hz <5 >-X ), 7 * 37 (0,5H, s,

CH

no ? CH), 7,42 (0.5H, s, ^CH),

r\j f 7,54 - 7,87 ( 4li , m,

O ??

Vj, -Vi

??

I TABELLA 24? (contin.)

#**# 1,14 (9H, s, -0(0?3)3), l,4jf

(3H, d, J = 6HZ , ^CH-CH^, 2,44

Ns

CHOCC ( CH_ ) 0 135-137 l800 , (3 , V- CH ), 3,49 ( 2H , b s , Acido ossalico vie-II 3 3 1735 IT ? ne aggiunto a solu-0 (decomp . ) zione di etilaceta-CH C ? - ? H ) j 4 j 85 ( IH 5 d, J=6Hz , to per formare ossa lato

Cg-H), 5j06 (1H3 d, J=6HZ ,

C7-H), 5,50 ( 2H , bs 3 i

^ <' >>

CH2- <,>

I

6,30 (IH, q ? J<~>6Hz , >CH-CH3 ) , ro ? V>4

00 7,03 ( 3H, bs, H3:J-)

I

o

i V

' i ?>

TABELLA 24 (contin. )

**x* 1,18 (3H, t, J=7Hz, -CHpCH^ ,

125-130 1790, 2,47 (3H} s, -CH3)5 3,27 (2H, Acido ossalico vie--GH2OCH2CH3 1780 ne aggiunto a solu-(decomp.) bs, C2-H), 3,55 (2H, q, J-7Hz, zione di etilacetato per formare ossa -CH0CH_), 5,08 - 5,68 (6H, m, lato

? <3>

Cg-H, C7-H, -C00CH20-, ^ )

^ CH??

?::?s _

2,08 (3H, s3 -0CCH3), 2,45 (3H,

0 I ??

107-110 85, s, <N>\ }-CH ), 3,50 (2H, bs, IT OJ 17 \? -CH?OCCH-, 1735 N<7/ >?^ ? <2 >II <3 >(decomp.)

0 C2~H), 4,96 (1K, d, 6Hz,

Cg-H), 5,11 (IH, d, J=6Hz,

C7-H), 5,58 (2H, bs, <S '>2 ),

<1 >^ CH2-

5,82 (2H, s, -COOCHpO-), 7,66

(3H, bs, H3?N-)

?jr.

CTS

TABELLA 24 (contin?)

*?** 0,87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3?H3)

1,00 - 1,90 (4H, m,

Acido ossalico vie--CH2OC(CH2)3CH3 117-120 1780, -CH2CH2CH2CH3), 2,30 - 2,54

1750 ne aggiunto a solu-0 (decomp .) (2H, m, -CH2CH2CH2CH3), zione di etilacetato per formare pssa^

2,47 (3H S> <N>\ lato.

V -CHO , 3,52

W ?

(2K, bs, C2-H), 4,96 (IH, d,

J-6HZ, Cg-H), 5,14 (IH, d,

o J=6HZ, C7-H), 5,42 (2H, bs,

), 5,74 (2H, s,

^ CH2-

?

-0CH20-), 7,66 (3H, bs, H3N-)

__<<< TABELLA 24 (contili.)

0,92 (3H, t, J=6HZ, -(CH2)3CH3)

1,12 - 1,70 (4H3 m,

-CH2CH2CH2CH3) 3 1,60 (3Hj d, cromatografia in co_

lonna.(gel di sili-CHOCO(CH2)3CH3 1780, J=6HZ3 ^CH-CH-), 1,89 (2H, s, ce Waco C-200

1758 solvente di sviluppa

0 -m2 ) , 2,52 (3H, s y V-CH3)3 benzolo :etil-aceta-CH to = 5 : 1)

3,32 (2H} bs, C2-H), 4,14 (2Hj

J=6HZ, -CH2CH2CH2CH3), 4,78

(IH, d3 J=5Hz3 C6-H)3 4,91

r\) (IH, d, J=5Hz, C6-H)3 5,44,

5,77 (2H3 ABq , J=15Hz,

S

), 6796 (IH, q, J=6HZ3

CH2-

:CH-CH3)

TABELLA 24 (contin.)

*#*# 0,87 (3H, t, J-7Hz,

-CH2CH2CH2CH3) , 1,10 - 1,75

-CH20(CH2)3CH3 118-120 1800, (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), Acido<' >ossalico vien s 1700 aggiunto a soluzio-(decomp.) 2,48 (3H, s, <N>\ CH ). 3,52 ne di etil-acetato

W per formare ossalato

(2H3 bs, C2-H), 3,64 (2H, t,

J-7HZ5 -CH2CH2CH2CH3) ,

5,00 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), I ro 5,17 (IH, d, J=5Hz, C7-H), -?<?>

??

i 5,44 (2H, s, -0CH20-),

5,64 (2H, s, <S">] ),

^ CH?-? ?

7,83 (3H, bs, ~NH )

&? - I'v.).<1 >

TABELLA 24 (contili. )

1,55 (9H, s, -C(CH3)3),

1,66 (3H, d , J=6HZ , J^CH-CH^),

CHOCOC ( CH0 ) _ 1770, 2,20 ( 2H , s, -NH2), 2,60 (3H,

li 3 3 1750

0 s, VCH ), 3,44 ( 2H , bs,

CH, W ?

C2-H), 4 ,<'>93 (IH, d, J=5Hz,

C6-H), 5,11 (IH, d, J=5Hz,

C7-H), 5 ^?? (2H, bs, ^CH ),

ro 7,10 (IH, q, J-6Hz , ^CH-CH3) V>J I

Nota: <#>*<## >ossalato

TABELLA 25

N- N

?2?? ?

-N CH, N'

0 CI

COOR<'>

Composto Ipunto di IR(KBr)

fusione dg-DMSO<K>l

cm-1: Not3

<' >(?c) WMR(CDCI ??2 ^ Valore di ppm

R<1 >(trattamento )

<v>c=o

*3

1,13 <9H, s, -C(CH3)3)a 3,39

(2H, bs, C2-H), 4,90 (IH, d,

acido ossalico viene ?? -CH?OCC(CHQ )_ 152-155 1803, J=5Hz, Cg-H), 5,10 (2H, bs, aggiunto a soluzione -f<i 2 >II <33 >1750 di etilacetato per

0 (decomp.) <S>^1 )> 5,72 (IH, d, formare ossalato

^CH2-

J=5Hz, C7-H), 6,28 (3H, bs,

? ? N.

H3N-), 7,89 (IH, s, ^? H)?

?1

?'

CTS

TABELLA 25 (contin.)

1,27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3^,

cromatografia in co-1,57 (3H, d, J-6HZ, <'>^CHCH3), lonna (gel di sili-CHOCOCH2CH3 146-148 1778, 3,22 (2H, bs, C2-H), 4,17 (2H, ce Wako C-200;

1720 solvente di sviluppo 0 q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,70 (IH, benzolo: etil-aceta-CH. to = 3:1

d, J=5Hz, Cg-H), 4,86 (IH, d,

J=5Hz, C6-H), 4,91, 5,51 (2H,

ABq, J=15Hz, n ), 6.85

CH2-i (IH, q, J-6t?z, > CH-CH3), 7,73

?? VJ1 (IH, s, H) I *4 ?2

TABELLA 23 (contin.)

1,32 (3H^ t, J=7Hz, -C^ CH^ ,

cromatografia in co--1,59 (3H, d, J=6HZ,> CH-CH3), lonna (gel di silice Wako C-2QO;

1,86 (2H, s, -NH2), 3,20 (2H,

-CHOCOCH2CH3 67-70 1780, solvente di svilup-1760 s, C2-H)3 4,20 (2H, q, J=7Hz, po, benzolo: etil-0 acetato = 3:1

CH- -CH2CH3)5 4,72 (IH, d, J=5Hz,

C6-H), 4,87 (IH, d, J=5Hz,

C6-H), 4,99, 5,52 (2H, ABq,

J=15Hz, <3>^ 0?2_), 6,95 (IH,

re cn q, J=6Hz,^ CH-CH3), 7,75 (IH, s

N?

H)

N

*5 ?2

/> e,\

Tabella.25 (contin.)

0,90 (3H, t, J=7Hz3 -(??2)3??3),

1,15 - 1,71 (4H, m,

-CH2CH2CH2CH3), 3,30 - 3,65 acido ossalico <?>CH20 ( CH2 ) 3CH3 128-135 1773, viene aggiunto e 1720 (4H, m, C2-H, -CH2CH2CH2CH3), soluzione di etilacetato per forma-4,95 - 5,40 (6H, ITI, -OCH20-, re ossalato

c6-H, 07-H, ),

CH2-

8,01 (IH, s, <N>\

>-H), 8.84 (3H,

r

? r\) bs, -NH3) -O

Note: * isomero ottico

*3 ossalato

*4 componente superiore

*5 componente inferiore

Esempio 35

Ad un solvente misto di 8 mi di cloruro di

metilene anidro e 2,2 mi di N,N-dimetil-acetammide vengono aggiunti 3,7 g di ossicloruro di fosforo

\

a 0 - 5?C ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a quella temperature per 30 minuti.

Poi il miscuglio di reazione viene raffreddato fino a -15?C fino a -10?C e ad esso vengono aggiunti

2,4 g di acido 2-(2-ammino? tiazolo-4-il)-2-(sin)-metossimmino-acetico ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a quella temperatura per

20 minuti. Poi al miscuglio di reazione sopra nominato viene aggiunto a gocce a -10?C una soluzione di 4,4? g di cloridrato di pivaloil-ossimetil-7^ammino-3-r2-(5~metil-l,2,3i4-tetrazolil)-metil3-3

? -cefem-4-carbossilato e 1,01 g di trietilammina

in 20 mi di cloruro di metilene anidro. Dopo l'aggiunta a gocce, il miscuglio viene sottoposto a

reazione a -10?C per 30 minuti, a 0?C per 30 minuti

e poi a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta

ed al residuo vengono aggiunti 50 mi di acqua e

50 mi di etil-acetato dopo di che il suo pH viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio. I# strato

i organico viene separato, lavato in successione con 30 mi di acqua e 30 mi di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etere dietilico. I cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 5,1 g (resa 86%) di pivaloil-ossimetil-7-[2-(2-ammino~tiazol-4?il)-2-(sin)-metossiimmiao-acetammido J-3-1 2{5-metil-l?2,3 ,4?tetrazolil)-?

metil-? -cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 127 - 128?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<_i>? -V P ~ 1780, 1743, 1675

Esempio 56

Sottoponendo vari composti di partenza alla medesima reazione che nell'esempio 33 od esempio 35* vengono ottenuti i corrispondenti composti mostrati in tabella 26, tabella 27 e tabella 28.

TABELLA 26

,? CCONH-???

? r ? CH2R ( sin-isomero)

0

OCH, COOCH2OCOC(CH3)3

composto ponto di IR(KBr)

fusione NMR(d DMSO) -val

(?C) cm-1 g- ore di ppm

:

R<2 v>c=o

# 1 j 17 (9H, s, -C(CH3)3), 2,46 (3H, s, N-y CH^ ,

I

N l\) ?) = ? 144-148 1790, 3,55 (2H, bs, C2-H), 3,96 (3H, s, -OC^ ), 5,19 ? "< J 1750, ? (decomp.) 1675 (IH, d, J-5Hz, C6-H), 5,39 - 6,00 (5H, m,

\

CH^

<S>^1 , C7-H, -OCH2O-), 6,96 (IH, s, T ),

<X>CH2- <1 >S H

9,84.(IH, d, J=8Hz, -CONH-)

?

C<">Iv> <> >

N

co X

co IO

X II co X

I X 1-0 ro| PO

?<1 >I ?? * ? ? X I

CQ CM ?

< ? I ? o

? CM o co

(S3 cr\ ro 0

X X K X co

OJ ? ? ?? CO O

???

II O 1

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? L C\ CM

CO X co LO X

? I . *\ X co ?N o

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X *\ o I

CM X X

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pn X CO co

CM o I X

?? CM C-- CM O CM co co oo

? ? ! X co o X II

u *> r?i i-o

LO o PO

I PO

n PCI CO T3

??-? ?? ?? PO X I co

X LO m X o -?

Pi ? X X o CO X

?H - ?? ? LO CM f?i

-P ? ? X o o

d ? ? co I m

o bC

o X CM co I

W I CO CM X r-CM o o CTc

vD ?

OJ X X co X X X

?\ ?? co CM PO I

*3) ? I I o

a X X I X CM

LO ?? ?? CO x co co LO X

W ?\ o LO ^T o

o o

?? LO X K ?Q ! PO LO I A

o o o O LO o

03 4- co rr eo

P- [2? CO [?? P? CO

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PO a co OL

CM E E

o i ? I o

I a I o

CT? CD ^r <L>

i ? I ^r ?

I ? I

co

X

o O

??

o

TABELLA 26 (contin. )

X 1,17 (9H, s, -C(CH3 )3) , 2,4-9 (3H, s, -SCH3), 3*52

(2H, bs, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCH3), 4,87 - 5,38

135-137 1785,

??5, Sv.

(decomp.) 1672 (3H, m, , 5,50 - 6,05 (3H, m,

'^ CH2- <0>

SCH3

-0CHo0- , C7~H), 6,92 (IH, s, <">X ), 8,50 (IH,

<d >- ' S <N>H

\

<?>? H), 9,80 (IH, d, J=8HZ, -CONH-)

1,16 (9H, s, -C(CH3)3), 1,81 (3H, s, -COCH^ , ?? U1 ro 3,46 (2H.. bs, C2-H), 3,61 - 4;l8 (2H, m,

133-135 1780, <s >? 1

J ), 3,80 (3H, s, -OCHO , 5,05 (IH, d,

-NHCOCH3 17*10,

(decomp.) 1680 ^^ CH2- <J>

J=5Hz , Cg-H), 5,48 - 6,00 (3H, m, -COOCH2-,

1620 C?-H) , 6,66 (IH, s, <N>T ),? 7,12 (2H, bs, -??^),

S^ H

7,78 - 8,09 (IH, m, -NHC0-), 9?45 (IH, d, J=8Hz,

-CONH-)

?>- C(\

TABELLA 26 Ccontin.)

1,21 (9H, sj -C(CH3)3)} 3,58 (2H, bs, Cg-H),

3,90 (3H, s, -OCH3), 4,88 - 5,30 (3H, m,

'?=? 130-132 1780, ? , C/--H), 5,64 - 6,04 (3H, m, -COOCH--,

-?, 1745, Hp(decomp.) ^ C -1665 <b >^

? N-T7? N.

C7-H)} 6,72 (IH, Sj X ), 7,83 (IHj s, V H)a

' S H N</>

N\

8,37 (IH, s3 y<~>H), 9y46 (IH, d, J=8HZ, -C0NH-)

w'

Nota: * cloridrati)

!

I

0

&- CTS

<i>te

TABELLA 27

,? C-CONH

H2N -?<3>? ft = N

t ?<VNN >N (gin isomero)

OCH3 COOR<1 >CH.

punto di IR(KBr)

R<1 fus>?8gf cm<?1>: NMR(dg-DMSO) valore di ppm

<v>c=o

?

2,L8 (3H, s, <N>\V-CHO , 3,53 (2H, bS> C?~H), 3,8l

N ? I ??

15 L 1785, (3H, s, -COOCH3), 3,96 (3H, s, -OCH^ , 5,23 (IH, d, VJi -CH3 1730,

(decomp.) 1655

J<=>5Hz, C.-H), 5,61 (2H, bs, ), 5,83 (IH,

<N>CH2-

dd, J=5Hz, J-8HZ, C -H), 6,95 (IH, s, A ),

<1 >S H

9,88 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Sy. C- 1x > >

TABELLA 27 Ccontin.)

2,10 (3H, s, -0CCH3), 2,46 '(3H, s, <N>\ QH ),

0 il ? ?

-CH-OCCH-, 121-124 1780, 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,82 (3H, s, -OCHg), 5>19

<2 >II <3 >1745,

0 ( decomp . ) 1670 (IH, d , J=5Hz, Cg-H), 5,59 (2H, bs, <S ">] ),

5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, ??-?), 5/83 (2H, s,

I

(V) N

LO -COOCHoO -), 6,69 (IH, s, X ), 7/12 (2H, bs, ?? o o \ u vn \p i -NH2) , 9/55 (IH, d, J=8HZ , -C0NH-)

C,\

TABELLA 27 (contin.)

2,41 (3H, s, ^<~>CH3), 3,58 (2H, bs, C6-H)

N

166-168 1775 , 3,93 (3H, s, -OCH3)S 5,19 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) ,

1745,

( decomp . ) 1665

o 5,62 ( 2H , bs, <S>~] ), 5,78 (IH, dd, J=5Hz, <GH>2<~>

J=8HZ , C7-H), 6,88 (IH, s, 11 ), 7,62 (IH, s,

' S H

H> 0. ,0 >? <

ro

uo V J ), 7,67 - 8700 ( 4H , m, (QJ ) , 9,80

(IH, d, J=8Hz , -C0NH-)

(; C<'>S i i TABELLA 27 (contin.)

1,14 (9H, -C(CH3)3), 1,4? (3H, d, J=5, 5Hz ,

N CHOCC ( CH^ ) 0 127-130 1780, CH-CH3), 2,45 (3H, s, ), 3,48 ( 2H , bs,

Il 3 3 CH.

1740, N

0 (decomp . ) 1675

CH. C2-H), 3,82 (3H, s, -OCH3), 5,19 (IH, d, J=5Hz

C,- H), 5,54 (2H, bs, ), 5,83 (IH, dd,

<0 N>CH2-

J=5Hz, J=8Hz , C -H), 6,69 (IH, s, Jl ),

S <X>H

6, 86 (IH, q, J-5, 5Hz , ^:CH-CH3), 7,11 (2H, bs,

PJ

-NH2), 9,56 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) vn

? TABELLA 27 (continQ

1,20 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3??), 1,51 (3H, d,

CH0C0CH?CHo 130-136 1780, J=6HZ , ^CH-CHO, 2,45 (3H, s, <N>\

>^CHO, 3,55

?? <2 3 >1775,

0 (decomp . ) 1665

CH, (2H, bs, C2-H), 3,85 (3H, s, -0CH3), 4,16 (2H,

q, J=7Hz , -CH2CH3), 5,20 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5,55 (2H, bs, <S>7l ), 5,81 (IH, dd, J=5Hz,

<">^CH?-? ?-??

J=8Hz , C7-H), 6.72 (IH, s, Il ), 6.8l (IH, q, ro vn <1 >S H 03

J-6Hz , ^CH-CH3), 9,60 (IH, d, J=8HZ, -C0NH-)

/>?

1 S

TABELLA 27 (contili.)

0,88 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3dH3), 1,05 1,75

N

148-152 1785, (^H, m, -CH2CH2CH2CH3), 2^5 (3H, s, -CH3) , -CH20(CH2)3CH3 1730,

(decomp.) 1675

3,45 (2H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 3,55 (2H,

bs, C2-H), 3,87 (3H, s, -0CH3), 5,23 (IH, d,

J=5Hz, C6-H), 5,^3 (2H, s, -C00CH20-), 5^62 (2H,

bs, ), 5j 86 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C6-H) 1

<CH>2<" >?? vn 6,7^ (IH, s, ), 9,63 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

S H I TABELLA 27 Ccontin.)

0,87 (3H, t, J=7Hz , -(CH2 )3CH3) , 1,0 - 1.7

(4H, m, -CH2CH2CH2CH3) , 2.25 - 2.55 (2H, m,

OC CH- 107-108 1780 , -CH2CH2CH2CH3) , 2,45 (3H, s , <N>\ ^-CH3), 3,33

??CCH2O 3- 3 1760,

0 1670

(2H, bs , C2-H), 3,85 (3H, s , -0CH3), 5,20 (1H,

S ?

d, J=5Hz , C/--H) , 5,58 (2H, bs, ), 5,88

<5 >=^CH2-rv> (2H, s , -0CH20-), 5,73 - 5,97 (IH, m, C6-H), s

6,70 ( IH , s , <N>T ), 7-18 (2H, bs , -NH?), 9,60

S <N>H

( IH , d , J=9Hz, -C0NH-)

C

TABELLA 27 (contini

0,87 (3H, t, J=6HZ , -( CH2 ) 3<?3 ) , 1,15 - 1,70

(4H, m, -CH2CH2CH2CH3) , 1,53 (3H, d, J=6HZ,

CH

125-130 1780, :CH- -CH? ) , 2,46 (3H, s, Il ? ^ , 3^54 (2H, -CHOCO(CH?)_CH0 1760, ? N

Il <2 >3 3 ( decomp . ) 1667

o bs, C2-H), 3,86 (3H, s, -OCH3), 4,11 (2H, t,

J=6Hz , -CH2CH2CH2CH3) , 5,23 (IH, d, J=5Hz,

i Cjr-H) , 5,59 ( 2H, bs, ^ ), 5,85 (IH, dd, ?? cn <u >\ nCuH2- H I

J=5Hz, J=8Hz , C -H), 6,76 (IH, s, X<" >),

' S H

6,81 (IH, q, J=6Hz , ^:CH-CH3), 9;65 (IH, d

J=8Hz , -C0NH-)

u

C,\

TABELLA 27 (contin.)

1,41 (9H, s, -C(CH3)3), 1,5<*>1 (3H, d, J=7Hz

N

128-135 1780, CH-CH ), 2,50 (3H, s, V-CH ), 3,56 (2H, bs, CHOCOC(CH3)3 3

1755 , IN '

1665

0 C2-H), .3,92 (3H, s, -OCH3), 5,29 (IH, d, J=5Hz,

CH

Cg-H), 5,63 ( 2H , bs, ^ ), 5,92 (IH, dd,

' ???-J=5Hz , J=8HZ, C -H), 6,84 (IH, s, <~>F<~ >), 6,91

<1 >S <X>H

(IH, q, J=7Hz , ^CH-CH3), 9,75 (IH, d, J=8Hz,

r\j -NHCO-) rv>

Nota: * cloridrato

TABELLA .28

,? C-CONH- ?? ? ?

?2? <~>? (sin isomero)

?

0

COOR

OCH:

punto di IR(KBr)

R fusione R(dg-DMSO) valore di ppm

( ?C ) cm 1. NM

vc=o

0,87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1,15 - 1,58

1 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 3,^5 (2H, bs, C2-H) ???> 125-130 1780, 3,^8 (2H, t, J=7H?, -CH2CH2CH2CH3), 3,83 (3H, s, ?CH20 ( CH2 ) 3CH3 1722, I 1670 -0CH3), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,25 (IH, dd,

J=5Hz, J=8Hz, C6-H), 5,30 (2H, s, ~COOCH20-),

5.^1-(2H, bs, <S>T ), 6,71 UH, s, X<" >),

^ CHj- ? S <N>H

7,18 (2H, bs, -NH2), 8,01 (IH, s, >?H), 9,57

N

(IH, d, J=8Hz, -CONH-)

/>. <)

c-\

TABELLA 28 (co?tin.)

1,23 (3H, t, J=7Hz , -CH2CH3), 1,52 (3H, d, J=5Hz,

^tCH-CH^), 3,^9 ( 2H , bs, C2-H), 3,84 (3H, s,

133-135 1778, -OCH3), 4,19 ( 2H , q, J=7HZ, -CH2CH3), 4,95 - 5,52

CHOCiOCH-Hn l 2C 3 1755 ,

1670 S-

0 (3H, m, C6-HS ), 5,81 (IH, dd, J=5Hz ,

CH. CH?-? N

*1 J-8Hz , C7-H), 6,71 (IH, s, ), 6,76 (IH, q,

H

J=5Hz, >CH-CH3), 7,16 (IH, bs, -NH2), 8,04 (IH

ro <N>\ ?> s, 9,60 (IH, d, J=8Hz , -CONH-)

Note : * isomero ottico

*1 il componente superiore ottenute nella tabella 24- viene usato come

composto di partenza

c <y'>? c,\ -esempio

La reazione ed il trattamento vengono effettuati nella medesima maniera ohe nell'esempio 33-(l) per ottenere il composto mostrato in tabella 29-\

\

\

\

\

TABELLA 29

C-CONH

CH~R (sin isomero

OCH, COOCH2OCOC(CH3)3

punto di IR(KBr)

-R fusione cm-1 . NMR(CDC13) valore di ppm

(?C) \>c=o

1,20 (9H, s3 -C(CH3)3), 3,25 ( 2H , bs, C2~H)3

ru 3,98 (3H, s3 -0CH3)3 5,00, 5,^5 (2H3 ABq , J=15Hz cn ?> S <~>?

65-81 1785, A ), 5,03 (IH, d3 J=5Hz, Cfi-H), 5*84 (2H,

N<?>N 1750, CH2- <0>

( decomp . ) 1675

s 3 -0CH2O-), 5,91 (IH, dd3 J=5Hz, J=8HZ, C^H),

CI

7,68 (IH, d3 J=2Hz 3 <N>ir

A ) 3 <'>

7,75 (IH, s, <N>\

>-H) ,

S <N>H

7,93 (IH, d3 J=8Hz3 -CONH-h 8,77 (IH, d3 J=2Hz3

H \ )

S

/V o

<'>V

TABELLA 29 Ccontin.)

N

1.20 (9H, s , -C ( CH,. ) O , 2,47 (3H, s, VciO,

<J J >N ? 3,30 (2H, bs, C2-H), 3,98 (3H, s, -0CH3),

-N = N 71-81 1785, 5,04 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,39, 5,76 (2H, ABq , -N \ 1745 >

N (decomp . ) 1675 S

CH. J=15Hz, <?? >5,85 ( 2H , -OCH2O-)

CH2

5,94 (IH, dei, J=5Hz, J=8HZ, Crj-H) , 7,69 (IH, d,

N

J= 2Hz , , 7,91 (IH, d, J=8Hz , -CONH

S<' >H

N

8,77 (IH, d, J=2Hz , n?f )

s

Esempio 38

Una soluzione di 2,5 g di acido mesitilensolfonico biidrato in 20 mi di etil-acetato viene aggiunta ad una soluzione di 5,93 g di pivaloilossi-met il-7-?2-(2-ammino-t iazol-4-il )-2-(sin)-metossimmino-acetammido]-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4?

3

tetrazolil)-metil] -? -cefem-4?-carbossilato in 50ml

di etilacetato. I cristalli depositati vengono rac-colti mediante filtrazione, lavati con etil-acetato

ed essiccati per ottenere 7,39 g (resa 93,2 %) di

sale di acido mesitilensolfonico di pivaloilossimetil-7-C2-( 2-ammino-tiazol-4? il)-2-(sin)-metossiimminoacetammido J?3?C2-(5-metil-l,2,3,4?tetrazolil )-3

metil]-A -cefem-4?carbossilato avente un punto di

fusione di 218 -,220?C (decomposizione). ?

IR(KBr) era <1 >: <v>c=0<1>^?<2>* 1680

NMR(dg-DMSO) valore di ppm

1.15 (9H, s, -C(CH3)3), 2,14 (3H, <S>, ? ~(?^- >,

N ^CH3

2,43 (3H,, ss,, > s ?CH3,), 2,53 (6H, ?, y0y- <J>

? N ?

3,52 (2H, bs, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCHg),

5,20 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,56 (2H, bs,

), 5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8HZ, C6-H)

CH2-,85 (2H, -C00CH20-), 6,50 (3H, bs, H^N-),

H

^75 (2H, s O h SO,-), 6,93 (IH, s

,81 (IH, d, J=8HZ, -CONH-).

Esempio 39

Impiegando pivaloil-ossi-metil-7-ammino-3-[ 2-(5-metil-l , 2, 3?4-tetrazolil)-metil J-? cefem?<1>4 carbossilato , la reazione ed il trattamento vengono eseguiti nella medesima maniera che nell'esempio 12-(1) ed esempio 28-(l) e (2) per ottenere pivaloil-ossi-metil-7-? 2-(2-ammino-tiazol-4-il)-2-(sin)-idrossimmino-acetammido3-3-i 2-(5-metil-1 ? 2,3?4-tetrazolil)-metilJ-? -cefera-4-carbossilato-Inoltre? questo composto viene trattato in etilacetato con una soluzione di cloruro di idrogeno secco in etere dietilico per ottenere cloridrato di pivaloil-ossimetil-7-[ 2-(2-amminotiazol?4--il)-2-(sin)-idrossimmino acetammido]-3-^ 2-(5-metil-1 ,2,

3

3?4-tetrazolil)-raetil]-? -cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 142 - 145?C (decomposizione) .

IR(KBr) era : vc=Q 1785, 1750, 1675

NMR(dg-DMSO) valore di ppm

1,20 (9H, s, -C(CH3)3), 2,49 (3H, s, ?

N\

N^ -CH3)J 3,55 (2H, bs, C2-H), 5,26 (IH,

d, J=5Hz, C6-H)S 5,63 (2H, bs, <S">1

),

CH2-5,78 - 5,95 (3H, m, 0?-?, -C00CH20-),

6,84 (IH, s, <N>T ), 9,76 (IH, d, J=7Hz,

S <N >H

-CONH-).

L <' >i

Esempio di preparazione 1

Secondo la formulazione mostrata appresso,

l'ingrediente principale viene precedentemente

mescolato e triturato con lattosio. Al miscuglio

viene aggiunta una soluzione acquosa di idrossipropil-cellulosa . H miscuglio risultante viene

impastato, essiccato e polverizzato per ottenere

una polvere. La polvere viene mescolata con stearato di magnesio precedentemente triturato con

amido e poi il miscuglio risultante viene trasformato in pastiglia.

Formulazione

Cloridrato di pivaloil-ossl-metil-7-[2-(2-amminotiazol-4-il )-2-(sin)-meto ssimminoacetammido ]-3-[2-(5-met il-1,2,3,4-tetra zolli)-metil-? -cefem-4-carbosellato 130 mg lattosio 20 mg amido 44 mg idrossipropil-cellulosa - 5,4 mg stearato di magnesio 0,6 mg

200 mg/pastiglia

Impiegando altri composti in lugo del composto sopra nominato possono venire ottenute pastiglie in maniera simile.

Esempio di preparazione 2

Secondo la formulazione menzionata appresso, ima porzione di amido e stearato di magnesio vengono mescolati e triturati e il prodotto della triturazione cos? ottenuto iene mescolato con la parte residua di amido, idrossi-propil-cellulosa e l?ingrediente principale. Il miscuglio cos? ottenuto viene trasformato in capsule secondo un procedimento di confezionamento di capsule usuale:

Formulazione

cloridrato di pivaloil-ossimetil-7-C2~( 2-amminotiazol-4-il)~2-(sin)-metossiimniino-acetammido]-3-C 2-( 5-metil-l, 2, 3,4-t etrazolil)-metil] -?

cefem-4-carbossilato - 136 mg

amido 54 mg

idro ssi-propil-cellulo sa 6 mg stearato di magnesio 4 mg

200 mg/capsula Impiegando altri composti in luogo del composto sopra nominato possono venire ottenute in maniera simile capsule.

Esempio di preparazione 3

Secondo la formulazione mostrata appresso, l'ingrediente principale viene precedentemente mescolato e triturato con lattosio. Al miscuglio viene aggiunta una soluzione acquosa di idrossi-propilcellulosa. Il miscuglio risultante viene impastato, essiccato e polverizzato per dare una polvere. La polvere viene mescolata con stearato di magnesio precedentemente triturato con amido e poi il miscuglio risultante viene ridotto in pastiglie.

Formulazione

Sale di acido mesitilensolfonico di pivaloil-ossimetil-7-C2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-metossiramino-acetammido]-3-C2-(5-metil-l,2,3,^? tetrazolil)3

metil]-A -cefem-4-carbossilato - 130 mg lattosio 20 mg amido 44 mg idrossipropilcellulosa - 5*4 mg stearatodi magnesio - 0,6 mg

200 mg/pastiglia Impiegando altri composti in luogo del composto sopra nominato, possono venire ottenute in raa riera simile pastiglie.

Esempio di preparazione 4

Secondo ? formulazione nominata appresso, una porzione di amido e stearato di magnesio vengono mescolati e triturati e la massa di triturazione cos? ottenuta viene mescolata con la parte residua di amido, idrossi-propil-cellulosa e l?ingrediente principale. Il miscuglio cos? ottenuto viene trasformato in capsule secondo un procedimento di confezionamento di capsule usuali:

Formulazione

Sale di acido mesitilensolfonico di pivaloilossi-metil-7-[2-(2-ammino-tiazol-4-il)-2-(sin)-metossimmino-acetammido ]-3~r2-(5-metil-l, 2,3,4-

3

tetrazolil)-metil3-A -cefem-4-carbossilato ? 136 mg amido - ? - 54 mg idrossi-propil-cellulosa - 6 mg stearato di magnesio - - 4 mg

200 mg/capsula Impiegando altri composti in luogo del composto sopra nominato possono venire ottenuti in maniera simile preparati per capsule-Esempio di preparazione 5

Un miscuglio di idrogeno-carbonato di sodio con acido 7-E2-(2-amminotiazol-4?il)-2-(8in)-metossimmino-acetaramido ]-3-E2-(5-metil-1? 2,3*4-tetrazolil)-metil3-A -cefem-4-carbossilico viene trattato in maniera usuale per ottenere un sale di sodio essiccato mediante congelamento e sterilizzato. 1 g (potenza) del sale sodico viene sciolto in 20 mi di soluzione salina fisiologica per ottenere una iniezione. -Esempio di preparazione 6

1 g (potenza) del prodotto essiccato mediante congelamento ottenuto nell'esempio di preparazione 5 viene sciolto in 4 mi di soluzione di cloridrato di lidocaina acquosa a 0,5 % (peso/volume) per ottenere una iniezione diluibile.

Esempio di preparazione 7

1 g (potenze) del prodotto essiccato mediante congelamento ottenuto nell'esempio di prepara2ione 5 viene sciolto in 20 mi di soluzione di glucosio a 5 % per ottenere una iniezione? Inoltre* gli altri composti (acidi carbossilici liberi) della presente invenzione rappresentati dalla formula (I) possono anche venire trasformati nei corrispondenti prodotti essiccati mediante congelamento (sali di sodio) oppure iniezioni mediante loro trattamento nella medesima maniera che negli esempi di preparazione 5- 7?

\

*

RIVENDICAZIONI

I. Cefalosporina rappresentata dalla seguente formula od un suo sale: B

A-CONH-

-N

/ V CH2R

R5

COOR

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un grup-

2

po che protegge carbossile; R rappresenta un gruppo sostituito o non sostituito arilico? acilaamini? co? eterociclico aromatico, triazolilico oppure tetraz?litico, detto gruppo eterociclico aromatico essendo attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell?anello cefem tramite un legame carboniocarbonio e detto gruppo triazolilico o tetrazolil?co essendo attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carbo-3

nio-azoto; R rappresenta un atomo di idrogeno oppu-4

re di alogeno; R rappresenta un atomo di idrogeno od un ammino?gruppo che pu? eventualmente essere protetto oppure sostituito; A rappresenta un gruppo della formula -CHP-, oppure un gruppo della formula -C-fi ?n<5 >in cui R^ rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico ed il legame <? ^ significa che il composto pu? essere un sin-isomero od un anti-isoaero od un miscuglio di essi; e B rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alcossi.

2. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendi-cazione 1, in cui B ? un atomo di idrogeno.

3* Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendi-2

eazione 2, in cui R ? un gruppo arilico sostituito o non sostituito.

4. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 3. in cui A rappresenta un gruppo della formula ?C^-*

5- Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 3? in cui A rappresenta un gruppo della for-5

mula -C- in cui R ? come definito sopra.

Il

H

o<5>ir5

6. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 5? in cui A rappresenta un gruppo della formula -C- (sin isomero).

N-OCBL

3

7* Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendi* eazione 2o, in cui R2 ? un gruppo acilamminico sostituito o non sostituito.

?* Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 7s in cui A rappresenta un gruppo della formula -CKg-.

9. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 7j in cui A rappresenta un gruppo della formula -C- in cui R ? come definito sopra.

Il

..li

? 5

???

10. Cefalosporina od ?in.imo sale secondo la rivendicazione 9, in cui A rappresenta un gruppo della formula -C- (sin isomero).

il-OCHj, <?>

,lfTU Cefalosporina od un.suo sale secondo la rivendicazione 2, in cui R ? un gruppo eterociclico aromatico sostituito o non sostituito attaccato al gruppo esqaetilenico nella posizione 3 dell?anello cefem tramite un legame carbonio-carbonio.

l2? Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendi? ?&fci??? lls in cui A rappresenta un gruppo della for-<?i>.CHg-?

13. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 11.5 in cui A rappresimi? un gruppo <lellei formula -C- in cui R ? come definito sopra-,

il ?

n

? 5

OR^

14. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendili

cazione 13? in cui A/rappresentato dalla formula -C- (sin isomero)

il

N-OCH.

15? Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendi-2

cazione 1, in cui R ? un gruppo triazolilico o tetrazolilico sostituito o non sostituiti attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anell'anello cefem, tramite un legame carbonio-azoto-16. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 15? in cui A rappresenta un gruppo della formula -CHg-.

17. Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-2

dicazione 16, in cui R ? un gruppo 1,2,4-triazolilico oppure 2-(l,2,3,4-tetrazolilico) sostituito o non sostituito attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell?anello cefem tramite un legame carbonio-azoto.

18. Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-2

dicazione 17? in cui R ? un gruppo 1,2,4-triazolilico oppure 2-(l,2,3,4-tetrazolilico) che pu? eventualm?nte essere sostituito con almeno un sostituente scelto dal gruppo formato da alogeno, alchile, aralehile, arile, alehenile, ossidrile, ossidrile protetto, osso, alcossi, alchiltio, nitro, ciano, emanino, ammincjprotetfco, alchilammino, ?ialcfrilamsino, acilammino, acile, acilossi, acilalchile, carbossile, carbossile protetto, alcossicarbonile, carbaramolle, amminoalchile , N-alchilamminoal chile, ??,?-dialchilamminoalchile, idrossialchile, idrossiimminoalchile, alcossialchile, carbossialchile , alcossicarbonilalchile , aralcossicarbonilachile , solfoalchile, solfo, solfammoilalchile , solfammoile, carbammoilalchile, carbammoil-alchenile e N-idrossicarbammoilalchile^

19. Cef alosporina od un suo sale secondo la riven?

2

dicazione 13, in cui R ? un gruppo 1,2,4?triazolilico oppure 2~(l,2,3,4-te?trazolilico) che pu? e\<r>entusl~-mente essere sostituito con almeno un sostituente scelto dal gruppo formato da alogeno, alchile, arile, alchiltio, ammiro, acilammino, alcossicarbonile ed aleossicarbonilachile.

20. Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-

?-

dicazione 19, in cui R e B sono atomi di idrogeno. 21. Cefalosporina ed un suo sale secondo la rivendicazione 20, in cui R ? un ammino-gruppo.

22. Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-

'J

dicazione 2l, in cui R<^ >? un atomo di idrogeno od un gruppo formante estere facilmente eliminabile in corpi viventi.

2J- Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-2

dicazione 22, in cui R ? un gruppo 2-(l,2,3,4-tetrazolilico) che pu? eventualmente essere sostituito con almeno un sostituente scelto dal gruppo formato da alogeno, alenile, arile, alchiltio, animino, acilsmmino, alcossicarbonile e alcossicarbonilalehile. 24. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 15? in cui A rappresenta un gruppo della 5

formula -G- in cui R ? come definito sopra.

Il

25. Cefa hlospo .rina od un suo sale secondo la riven-2

dicazione 24-, in cui R ? un gruppo 1,2,4?triazolilico oppure 2-(l,2,3,4?tetrazolilico) sostituito o non sostituito attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell?anello cefem tramite un legame carbonio-azoto.

26. Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-2

dicazione 25, in cui R ? un gruppo 1,2,4?triazolil?co oppure 2-(l,2,5,4?tetrazolilico) che pu? eventualmente essere sostituito con almeno un sostituente scelto dal gruppo formato da alogeno, alchile, aralchile, arile, alchenile, ossidrile, ossidrile protetto, osso, alcossi, alchiltio, nitro, ciano, starnino, animino protetto, alchilaramino, dialchilammino, acilammino, scile, acilossi, acilalchile, carbossile, carbossile protetto, alcossicarbonile, earbammoile, amminoalchile , N-alchilamminoalchile , N,N-dialchi lamininoalchile, idrossialchile, idrossiimmino alchile, alcossialchile, carbossielchile, alcossicarbonilachile, aralcossicarbonilalchile , solfoalchile, solfo, solfaramoilalchile, solfammoile, carbammoilalchile, carbammoilalchenile e N-idrossicarbammoilalchi<'>Le.

27. Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-

2

dicazione 26, in cui R ? un gruppo 1,2,4-triazolilico oppure 2-(l,2,3,4-tetrazolilico) che pu? eventualmente essere sostituito con almeno un sostituente scelto dal gruppo formato da alogeno, alchile, arile, alchiltio, animino, acilammino, alcossicarbonile ed alcossicarbonilalchile.

28. Gef alosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 27, in cui E"' e B sono atomi di idrogeno.

29. Cef alosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 28, in cui R ? un ammino-gruppo.

50? Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 29, in cui R^<* >? un atomo di idrogeno od un gruppo formante estere facilmente eliminabile in corpi viventi.

31- Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 30? in cui A rappresenta un gruppo della formula -C- (sin isomero).

Il

N-OCH,

3

32. Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-

2

dicazione 31? in cui R ? un gruppo 2-(1,2,3,4?tetrazolilico) che pub eventualmente essere sostituito con almeno un sostituente scelto dal gruppo for-mato da alogeno, alchile, arile, alchiltio, animino, acilammino, alcossicarbonile e aleossicarbonilaichile.

33- Acido 7-[2-(2-amminotiaEol-4-il)-2-(sin)-metossiimminoacetaramido]~3-[ (3-acetammido-l ,2,4?triasolil)-raetilj1-?3-cefem-4?carbossilico, suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in corpi viventi, od un suo sale.

34. Acido 7-[2-(2-ammlnotiazol-4?il)-2-(sin)-metos~ siimmino acetammido]-3- (furan-2-il-carb ossammido)metil-? 3-cefem-4?carbossilico, suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in corpi viventi, od un suo sale.

35- Acido 7-[2-(2-amminotiazol-4? il)-2-(8in)~metoS? siimminoacetaI?mlido]-3--acetaInnlidometil-?^-cefem-4? carbossilico, suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale.

36. Acido 7-[2-(2-amminotxazol-4? il)-2-(sin)-metossiimffi?noacetammido]-3-(4-idrossibenzil)-?'-cefem?4-carbossilico, suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale*

37- Acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-idrossiimm?noacetammido]-3-[2-.(5-metil-l ,2,3?4--tetrazolil)-metil J-A^-cefem-4-carbossilico , suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale*

38. Acido 7-[2-(2-amminotiazol-4~il)-2-(sin)-metossiirominoscetanunido]-3-[2-(l,2,394-tetrazolil)metil ]-A? cefem-4- carbossilico , suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale.

39. Acido 7-[2-(2-amiainotiazol-4-il)-2-(sin)-aetossiimmino?cetam3iido]-3-[l-(l ,3,4-tetrazolil)metil]"r 3

? -cefem-4-carboss?lico, suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale.

4-0* Acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-.(sin)~metos~ siimminoacetammido ]]-3-[2- (5-ammino-l ,2,3,4-tetrazolil)metil]-A -cefein-4-carbossilico , suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale.

41. Acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)~2-(sin)-metossiimmino acetamaido]-3-[2- (5-*acetammido-1,2,3,4-1etrazolil)metil]-A^-cefem-4-carbossilico , suo estere con

un gruppo formante estere facilmente eliminabile in

organismi viventi, od un suo sale.

42. Acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-metos? siimminoacetammido3-3-[2-(5-metil-l ,2 ,3,4-tetrazolil)- * i 3

metilJ-? -cefem-4-carbossilico, suo estere con un

gruppo formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale.

43. Acido 7--[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-metossiimminoacetammido]-3~[ 2-( 5-etil-l,2,3,4-tetrazolil)-? 3

metilj-? -cefem-4-carbossilico, suo estere con un grup

po formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale.

44. Acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2_(sin)-metossiimminoacetammido]-3-[ (3-cloro-l,2 ,4-tiazolil)metil3-3

? -cefem-4-carbossilico, suo estere con un gruppo

formante estere facilmente eliminabile in organismi

viventi od un suo sale.

45. Acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-acetammido]-3-[2- (5-acetammido-l *2,3,4-tetrazolil )metil3-?^-cefem-4-carbossilico , suo estere con un gruppo formante estere facilmente eliminabile in organismi viventi od un suo sale.

46. ?cido 7?[2-(2-amminotiazol-4? il)-acetammido]

3-[2-(l ,2,3,4-tetrazolil)metil]-A

lico , suo estere con un gruppo formante estere facil mente eliminabile in organismi viventi, od un suo sale.

47- Metodo per produrre una cefalosporina rappresen-tata dalla seguente formula od un suo sale:

B

S

A-CONH

CHnR

CUUK

1

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un grup-

2

po che protegge il carbossile; R rappresenta un gruppo sostituito o'non sostituito, arilico, acilamminico, eterociclico aromatico, triazolilico oppure tetrazolilico , detto gruppo eterociclico aromatico essendo attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carbonio-carbonio e detto gruppo triazolilico o tetrazolilico essendo attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame 3

carbonio-azoto; R rappresenta un atomo di idrogeno 4

oppure di alogeno; R.<">

rappresenta un atomo di idrogeno od.un ammino-grup730 che pu? eventualmente essere protetto oppure sostituito; A rappresenta un gruppo della formula -CH^- oppure un gruppo della formula -C- in cui R^ rappresenta un atomo di idroge-N OIR5^

no od un gruppo alchilico ed il legame --?'v- indica che 1/ il composto pu? essere un sin -isomero od un anti isomero od un miscuglio di essi; e B rappresenta un atomo fLi idrogeno od un gruppo inf.alcossi, il.quale ?

metodo comprende [A] far reagire un composto della

seguente formula; od un suo sale;

B

R <' >I ?

<N>

I ?

COOR

10

in cui R rappresenta un animino -gruppo od un gruppo

R 11.

11 12 13

della formula 12 = C-NH- in cui R R e

R

che possono essere uguali o differenti rappresentano atomi di idrogeno o radicali organici non partecipanti alla reazione, oppure un gruppo della for-R 14

14 15

mula C = N - in cui R e R che possono

E 15<'>

essere identici o differenti, rappresentano atomi di

idrogeno oppure radicali organici non partecipanti

1 2

alla reazione e R , R e B hanno i medesimi signifi

cati definiti sopra, con un composto rappresentato

dalla formula:

A-COOH

R

s 3 4

in cui R , R e A hanno i medesimi significati come

definiti s?pra oppure con un derivato reattivo nel

gruppo carbossilico di detto composto, oppure [B]

far reagire un composto della seguente formula od

un suo sale:

B

R<I6>CH2CO-A-CORH

0 N>Y^ CH2R<2>

COOR<1>

,16

in cui R rappresenta un atomo di alogeno ed fi , B

A e B hanno i medesimi significati definiti sopra,

con un composto rappresentato dalla formula:

H2NCR<4>

in cui R ha il medesimo significato come definito

sopra, [c] far reagi<r>e un composto della seguente y ! - / X) formula, od un suo sale:

B

N -COCONH

R

<7 N-?^ CH-R

'K <2>

<?>

COOR<'>

. 1 2 5 4

m cui R , R , R , R e B hanno i medesimi significa

ti Some definiti sopra, con un composto rappresentato dalla seguente formula, od un suo sale:

H2ROR'

in cui R .ha il medesimo significato come definito

sopra, oppure [D] far reagire un composto della seguente formula, od un suo sale:

^ xj-N n? A-CONH

R \SAR3 0 r CH?R

COOR<">

1 2 3 4

xn cui R , R , R , R e A hanno i medesimi significati come definiti sopra, in presenza di un alcool

inferiore, con un inf.alcolato di metallo alcalino

od un inf.alcolato di metallo alcalino-terroso raopresentato dalla formula:

K<1>(B<1>) 1 .1

m m cui B

rappresenta un gruppo inf.alcossi, M rappresenta

un metallo alcalino od un metallo alcalino-terroso;

e m ? 1 oppure 2, e poi far reagire il prodotto di reazione con un agente alogenaate e, se si desidera

dopo lo stadio di [A], [B], [C] oppure [D], eliminare il gruppo di protezione, proteggere il gruppo carbossilico o convertire il prodotto ad un sale.

48. Metodo secondo la rivendicazione 4-7j il quale

comprende far reagire un composto rappresentato dalla formula seguente, od un suo sale:

B

10

R S

- NY^-CHgR<4>

COOR<1>

in cui II , li , R e B hanno i medesimi significati

definiti nella rivendicazione 47, con un composto rappresentato dalla formula

A-COOH

R

R<3>

<y>, 4 \ -in cui , R e A hanno i medesimi significati de i ; finiti sopra, oppure con un derivato reattivo nel

gruppo carbossilico di detto composto; e poi, se si

desidera, eliminare il gruppo di protezione, proteggere il gruppo carbossilico oppure convertire il pro

dotto ad un sale.

49. Metodo secondo la rivendicazione 48, in cui A

rappresenta un gruppo della formula, -C^ -?

50... Metodo secondo la rivendicazione 48, in cui A

rappresenta un gruppo della formula -C- in cui R

i!

N

iOlr5

ed ,?,? legame hanno i medesimi significati defi->/_ niti nella rivendicazione 47- ? / 51. Metodo secondo la rivendicazione 49 oppure 50?

Vi in cui R rappresenta un gruppo 1,2,4-triazolilico

oppure 2_(l,2,5,4-tetrazolil ico) sostituito o non

sostituito .

52. Metodo secondo qualsiasi delle rivendicazioni

da 48 a 51> in cui la reazione viene effettuata ad

una temperatura di -50? fino a 40?C.

55? Metodo secondo la rivendicazione 47, in cui un

composto rappresentato dalla formular

B

A-CONH r 2

CfUR

COOR

1 4

in cui R R R e B hanno i medesimi significati definiti nella rivendicazione 47, viene prodotto

facendo reagire un composto della seguente formula, od un suo sale:

R<l 6>CH2 CO-A-CONH

CHoR

COOR

' 1 2 16 '

in cui R , R , R , A e B hanno i medesimi significati definiti nella rivendicazione 47, con un composto rappresentato dalla formula:

<2 >fi

S

4

rn cui R ha il medesimo significato definito nella rivendicazione 47 ? poi, se si desidera, eliminare

il gruppo di protezione, proteggere il gruppo carbossilico o convertire il prodotto ad un sale.

54. Metodo secondo la rivendicazione 53, in cui A

rappresenta un gruppo della formula -CFU-?

55- Metodo secondo la rivendicazione 53; in cui A

rappresenta un grunpo della formula -C- in cui R5

II N

O ffr5

ed il legame -? hanno i medesimi significati definiti nella rivendicazione 47.

56. Metodo secondo La rivendicazione 54 oppure 55;

U in cui R rappresenta un gruppo 1,2,4-triazolilico oppure 2-(i,2,3,4? tetrazolilico) sostituito o non sostituito .

57? Metodo secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 55 a 56, in cui la reazione viene effettuata ad una temperatura di 0 fino a 100?G.

58. Metodo secondo la rivendicazione 47, in cui un composto rappresentato dalla formula seguente, od un suo sale:

B

CCONH ?

R

3 N 0/

R <~>

\

OR 1COOR<J>

5

ui R , R , <; >4

in c , R ed il legame hanno i medesimi significati definiti nella rivendicazione 47, viene prodotto facendo reagire un composto della formula generale, od un suo sale:

B

COCONH R

N CH2R

R3 0

COOR

,1 4

in cui R , R > e B hanno i medesimi sicnificati definiti nella rivendicazione 47, con un compo

C-^7*|-

sto rappresentato dalla seguente formula, od un suo sale :

H2N0R<5>

in cui R5 ha il medesimo significato definito nella rivendicazione 47, e poi se si desidera, eliminare il gruppo di protezione, proteggere il gruppo carboss.ilico o convertire il prodotto ad un sale.

2 59.-*Metodo secondo la rivendicazione 58, in cui R rappresenta un gruppo 1,2,4-triazo?ilico oppure 2-(l ,2,3,4? tetrazolilico) sostituito o non sostituito.

60. Metodo secondo la rivendicazione 58 o 59, in cui la reazione viene effettuata ad una temperatura di 0 fino a 100?C.

61. Metodo secondo, la rivendicazione 47, in cui un composto rappresentato dalla formula:

B1

A-CONH

Nw ^ CH-R

COOR1

in cui R , .R , R , 1

A e B hanno i medesimi signifieati definiti nella rivendicazione 47, viene prodotto facendo reagire un composto rappresentato dalla seguente formula od un suo fiale:

A-CONn

CH^R

COOR

1 2 3 4

in cui R , R , R , R e A hanno i medesimi significati definiti nella rivendicazione 47, in presenza di un alcool inferiore, con un inf.alcolato di metallo alcalino od un inf.alcolato di metallo alcalinoterroso rappresentato dalla formula:

M<1 >(B<1>) 1

1 1 1

in cui B , M e m hanno i<m>

medesimi significati definiti nella rivendicazione 47, poi far reagire il prodotto di reazione con un agente alogenante e poi eliminare il gruppq di protezione, proteggere il gruppo carhossilico o convertire il prodotto ad un sale .

62. Metodo secondo la rivendicazione 61, in cui A rappresenta un gruppo della formula C.

63- Metodo secondo la rivendicazione 61, in cui A rappresenta la formula -C- in cui R ed il legame

N

\

OR<'>

^? -hanno i medesimi significati definiti nella rivendicazione 47?

64. Metodo secondo la rivendicazione 62 oppure 63, in cui R rappresenta un gruppo 1,2,A-triazolilico <y/ _

f / oppure 2_(1,2,3,4-tetrazol ilico) sostituito o non

sostituito . S} 65? Metodo secondo qualsiasi delle rivendicazioni

da 61 a 64, in cui la reazione viene effettuata ad

una temperatura di -l20? fino a -10?C.

66. Cef alosporina rappresentata dalla seguente formula od un suo sale:

B

R<l6>OH2CO-A-CONH r 'N,

3^- N CH2R

0

COOR?

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un

2

gruppo che protegge il carbossile; R rappresenta

un gruppo sostituito o non sostituito arilico, acilamminico , eterociclico aromatico, triazolilico oppure tetrazolilico , detto gruppo eterociclico aromatico essendo attaccato al gruppo esometilenico nella

posizione 3 dell'anello cefem tramite legame carbonio-carbonio e detto gruppo triazolilico o tetrazolilico essendo attaccato al gruppo esometilenico

nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carbonio-azoto; A rappresenta un gruppo della

formula -CH^-i od un gruppo della formula -C- in

N

o \rr5

in cui ir rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo alchilico ed il legame indica che il composto pu? essere un sin isomero od un anti isomero od un miscuglio di essi; R1& rappresenta un atomo di alogeno e B rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alcossi.

67* Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-

2

dicazione 66, in cui R ? un gruppo acilamminico sostituito o non sostituito oppure un gruppo triazolilico o tetrazolilico sostituito o non sostituito at taccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carbonio-azoto-68. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 67, in cui B ? un atomo di idrogeno.

69. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 68, in cui A rappresenta un gruppo della formula -Cl^-.

70. Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-

2

dicazione 69, in cui R ? un gruppo 1,2,4-triazolilico oppure 2-(l,2,3,4?tetrazolilico) sostituito o non sostituito attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carbonio-azoto.

71* Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 68, in cui A rappresenta un gruppo della formula -C- in cui R ed il legame hanno i me-N OR^

desimi significati definiti nella rivendicazione 66.

Cef alospor.ina od un suo sale secondo la riven-

2 %

dicazione 71, in cui R e un gruppo 1,2,4-triazolilico oppure 2-(1,2, 3.4-tetrazolilico) sostituito o

non*sostituito attaccato al gruppo esometilenico nel

la posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame

carbonio-azoto .

73? Cef alosporina rappresentata dalla seguente formula od.un suo sale: 1;

B

-COCONH

T <?>?:<? >NV?^ CH2R<^>

R3 0

1

COOR

.1

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un

2

gruppo che protegge il carbossile; R rappresenta

un gruppo sostituito o non sostituito ar?lico, acilamminico, eterociclico aromatico, triazolilico o tetrazolilico, detto gruppo eterociclico aromatico essendo attaccato al gruppo metilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carboniocarbonio e detto gruppo triazolilico o tetrazolilico

essendo attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell?anello cefem tramite un legame carbonioazoto; rappresenta un atomo di idrogeno oppure di 4

alogeno; R rappresenta un atomo di idrogeno od un ammino-gruppo che pu? eventualmente essere protetto o sostituito; e B rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alcossi.

74. <* Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 73, in cui B ? un atomo di idrogeno.

75? Cefalosporina od.un suo sale secondo la riven-

2

dicazione 74, in cui.R ? un gruppo 1,2,4-triazolilico oppure 2-(i,2.3.4-tetrazolilico) sostituito o non sostituito attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carbonio-azoto .

76. Cefalosporina od un suo sale secondo la rivendicazione 751 in.cui l? ? un atomo di idrogeno.

77- Cefalosporina od un suo sale secondo la riven-

?

dicazione 76 , in cui R ? un animino -gruppo .

78. ?cido 7-(ammino-sostituito o non sostituito)-3

3-rnetil-so stitu? to-? -cef em-4-carbossilico rappresentato dalla segu ente formula od un suo sal e :

B

R<10 ;>

CH?R

COOR<?>

i [J<? >iti cui E rappresenta un atomo d.5. idrogeno od un

gruppo ohe protegge il carbossile;, -H^b rappresent,a

un grappo 1?2r.4-tris.EGlilico oppure 2-(1.2*3,4-tetrszolilico) sostituito o non sostituito attaccato

si gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello ce.ferc trareite un legame carbonio-azoto; ??^ rappresenta un.animino-gruppo? un gruppo della formula

11

C^C-RH- in cui R<">^ , R^<" >e R^ , che possono

|

R R13 8- HA?.1982 essere identici o differenti, rappresentano adorni

P Oi h Uu. I di idrogeno oppure radicale organici ^non partecipant? alla reazione , oppure u tni ? gruppo della formulaSS^i?lIAUAhA fitt?V?ni s.p.A. H jp ? .<14>.

C=K- n cui <? >14-i R e R 15 ?

, che possono essere 8- RAS. 1985 R ?=15

identici o differenti, rappresentano atomi di idro-L /? geno o radicali organici^non partecipanti alla rea- P<p?>htf<' c >??E1IIA ilAliAtl firtftf?M S-M zione; e 3 rappresenta un atomo di idrogeno od un

gruppo inf.alcossi.

79. Acido 7-Cammino-sostituito o non sostituito)-3

3-metil-?osfcituito-A -cefem-4-carbossilico od un suo

sale secondo la rivendicazione 78, in.cui B ? un atomo di idrogeno.

80. Acido 7-Cammino- sostituito o non sostituito)-?

3-menil-sostituito-A' -cefem-A-carbossilico od un $uo

2

le secondo la rivendicasione ?9, in cui H<?>t)

ea <" >e un

gruppo 1,2,4-triasciilice oppure 2-(1,2;J tetrazol?lico) elio pub eventualmente essere sostituito da almeno un sostituente scelto dal gruppo formato dia alogeno, alchile, am ichile, arile, aichenile, ossidrile, ossidrile protetto, osso, alcossi, alchiltio, ni - *?. 1?" tro, ciano, amplino, acaiino-protetto, alchilammino*

Pcj S? //cL 0 clialchili?mmino?^o.cile, acilossi, aciialchilo,

SOCIET? ITALIANA 8???6?? S.pA elle, carbossile protetta, aiconsicarbonils, carbam

molle, amminoalchils, S-alchiluffiminoalclIle, ??,?- ? <? >? dialchilariuainoalchile, idrossialchile, idr-ossiimminoalchile, alcossia?chile, carbossialchile , alcossicarbonilalchile , aralcossicarbonilalchile, solfoalchile, solfo, solfEmmoilalchila, solfammolla, carbammoilalchenile ed.N-idrossicarbammo?lalchile.

81* ?cido 7~Camiaino-sostituito o non sostituito)-5-metil-sostituito-4' -cefem-4-carbossilico od un EUO

<? >2?

sale secondo la rivendicasiene SO , in cui li ? un

gruppo 1,2,4?triazoli?ieo oppure 2-(l,253,4?tytrazolil?co) che pu? eventualmente essere sostituito da

almeno un sostituente scelto dal gruppo formato da

alogeno, alchile? ossidrile3 ossidrile protetto, aral-^ ^s? chile, alcossi, alchiltio, ciano, esisi?no, enmino-protetto , carbossile, carbossile protetto, alcossi alchi-Pi>jP'//o~ 4 le, amminoal citile , H~ al c hi 1 affiatino al chi 1 & 5 ^aloge: ???? ?

?aC\ET? ITALIANA BREVETTI S^A.

PnibikL? 3<~ >eh?le , acile , acilamino , arile, alcopsicarbonil-al-?* - - ? c <' >hi ,le e ? d , a -l, cossi . vcarboxii . le . . SOCIET? ITALIANA 8?????? S.pA 8? . Acido 7-(eiain3jao-aostituito Q non sostituita )-3- Al

3

met?l-sostituito-? -cefem-A-carbossilico od un suo

sale secondo la rivendicazione 81, in cui RJO

? un

ammino-gruppo .

85* Acido 7-(<a>fflniiao-sostituito o non sostituito)-3-3

metil-sostituito-? ~cef em~4-carbossilico od un suo

sale secondo la rivendicazione 82, in cui S ? 2-(5-roetil-l,2v 3,4-tetrazolil), 2-(5-acetanunido-l,2,3,4-tetrazolil) , 2-(^etossicarbonilmetil^l ,2,3,4-tetrazolil) , 2-(5-fenil-1,2,3,4-tetrazolil) , 2-(l,2.3,4-t-etrazolil), 2-(5-bromo~l,2,3,4~tetrazolil) , 2-(5-mptil tio-l,2,3,4?tetrazolil). 2_(5~ammino~l,2,3 ,4-tetrazolil) , 2-(5-etil-l,2,3,4-tetrazolil) oppure

2-(.5~etossicarbonil-l ,2,3,4-tetrazolil) .

84. Acido 7-(amniino-sostituito o non sostituito)-3-3

metil-sostituito-A -eefem-4-carbossilico od un suo

2b ; ?

sale secondo la rivendicazione 82 , in cui R ? un

PcJj! h//lL ? gruppo 1 ,2 ,4- tri.azo?ilico sosti tuito con un sosti-SOCIET? ITALIANA ftfltUtrn S^fc tuente scelto dal gruppo formato da 1,2,4-triazol- -^'2.

1-ile attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carbonio-azoto, metile, raetiltip, cloro ed etossi-carbonile.

gruppo .

92. Metodo per produrre un acido 7-Cammino-sostituito o non sostituito)-3-metil-s?stituito-A -ce.fem 4-carboss?lico od un suo sale secondo qualsiasi delle rive.ndicaz5.oni da 85 a 9l, in cui R2a ? un gruppo 1.,2,4-triazolilieo oppure 2-(l,2^ 3,4-tetrazolilico) sostituito o non sostituito.

93. Metodo per produrre un acido 7-(amraino-sostituito o non 5ostituito)-3-metil-sostitui?o-A -eefem-4-carbossilico od un suo sale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 85 a 92, in cui la temperatura di reazione ? 0-80?G.

94, Composizione farmaceutica utile per trattare 5.nfezioni <">batteriche in esseri umani ed animali, la quale comprende una quantit? anti-batterreamente efficace di una cefalosporina od un suo sale farmaceuticamente accettabile secondo la rivendicazione 1, 16, 24 oppure 31, in combinazione con un diluente inerte o veicolo farmaceuticamente accettabile, p.p. TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.

ITA^A BREVETTI

SHs; *???

L?Ufficiale

o>

zione 86, in cui detto acido o composto complesso di acido ? un acido protonico, un acido di Lewis oppure un composto complesso dell?acido di Lewis.

88. Metodo per produrre un acido 7-(ammino-sostitui-3

to o non sostitu?to)-3-metil-sostituito-d -cefem-4-? carbossilico od un suo sale secondo la rivendicazione 87, in cui detto acido protonico ? un acido solforico, un acido solfonico od un super-acido.

89. Metodo per produrre un acido 7~(amamio-sostituito o non sostituito)-3~iaetil-sostituito-A -cefem-^4? carbossilico od un suo sale secondo la rivendicazione 87, in cui detto acido di Lewis oppure il composto complesso dell'acido di Lewis ? trifluoruro di boro od un suo composto complesso.

90. Metodo per produrre un acido 7-(amaino-sostituito o non sostituito)-3-metil-sostituito-A -cefem-4-carbossilico od un suo sale secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 85 a 89 in cui detto solvente organico e un acido carbossilico organico, un chetone, un etere, un estere, un nitrile, un nitroalcano od un solfolano.

9l? Metodo per produrre un acido 7-(a3?iro-sostitui-3

to o non sostituito)-3-metil-sostituito-d -cefem-4-carbossilico od un suo sale secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 85 a 90, in cui E17 ? un acetossialla reazione; e B rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alcossi, il quale metodo comprencie

far reagire un acido cefalosporanico rappresentato

dalla formula:

B

R10

J- N CH2R17

0

C00H

.10

m cui e B hanno i medesimi significati definiti

sopra; H17 rappresenta un gruppo acilossi o carbammoil

ossi- sostituito o non sostituito; e Y rappresenta

oppure^ S- ? 0, o suo derivato nel gruppo carbossilico od un suo sale, con un triazolo o tetrazolo sostituito o non ostituito in un solvente organico in presenza di un acido oppure di un composto

complesso dell'acido e poi, se si desidera, eliminare il gruppo di protezione, proteggere il gruppo carbossilico oppure convertire il prod.otto ad un sale.

86. Metodo per produrre un acido 7-(ammino-sosti-3

tuito o non sostituito)-5-metil-sostituito-? -cefem-4-carbossilico od un suo sale secondo la rivendicazione 85, in cui B ? un atomo di idrogeno.

87- Metodo per produrre un acido 7-(ammino-sostituito o non sostituito)-5-metil-sostituito-? -cefem-4-carbossi.lico od un suo sale secondo la rivendica- '? 85* Metodo per produrre un acido 7-(a.mmino-sostitui-3

to o non sostituito)-3-metil-sostituito-A -cefem-4-carbossilico rappresentato dalla seguente formula od

un suo sale: ? J Br

R S

j 7 N.??^- CH 2a

0 2R

COOR<1>

in cui R rappresenta un atomo di idi?ogeno od un grup-2a

po che protegge carbossile; R rappresenta un gruppo triazolico o tetrazolico sostituito o non sostituito attaccato al gruppo esometilenico nella posizione 3 dell'anello cefem tramite un legame carbonioazoto; R rappresenta un ammino-gruppo, un gruppo

<R11>\ -2

della formula in cui R<11 >. .R<1 >e R<1>^,

n

R13

che possono essere identici o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure radicali organici non partecipanti alla reazione, oppure un gruppo della

R14

formula ,C=N- m cui? TR,14 e RT.15. che possono

R15

essere identici o differenti, rappresentano atomi di

idrogeno oppure radicali organici non partecipanti

2-piridilmetossicarbonile, 2*2,2-tri?rloroetossi- -carbonile, 2,2,2-tribromoetossicarbonile , 2-furfurilossicarbonile , 1-adamantilossicarbonile, 1-ciclopropiletossicarbonile , '3-chinonilossicarbonile, trifluoroacetile, e simili ed in ag-<; >giunta, benzile, tritile, metossimetile, 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrof enilxio e simili. <? 1 >In questa invenzione, quando il composto della formula CU ha un gruppo acido oppure un gruppo basico, pu? formare un sale.Min;questo caso come s?i gruppo acido sono menzionati per esempio 3quelli spiegati come a R^, e come 'sale al gruppo basi-? co sono menzionati per esempio sali con acidi minerali come acido cloridrico, acido solforico, e simili. Sali con acidi organici come acido, ossalico; -acido formico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico , e simili; e sali con acidi solfonici come acido metansolfonico, acido toluensolfonico, acido naftalerisolfonico, e simili.

Inoltre una spiegazione fatta al di sotto di un procedimento per produrre-i composti di questa invenzione. , ? I composti rappiesentati dalla formula generarle [I] di questa invenzione possono venire prodotti facendo reagire ih,2H-tetrazolo che pu? ?ssere sostituito alla posizione 5 oppure un sale di questo, in un solvente organico in presenza di un acido o di un complesso composte di un acido, con;un composto rappresentato dalla formula generale II R<?>

R

[II] // f ? <?>CH^X

e COOR-dove R , R?<5>, R ,) ? e la linea tratteggiata nello anello sono come definiti sopra ed X rappresenta un gruppo acilossi oppure carbamoilossi sostituito oppure non sostituito, e poi, se desiderato, allontanando il gruppo protettore oppure trasformando il prodotto di reazione in un derivato <) >nel gruppo carbosilico oppure un sale.

Secondo un tale procedimento di produzione, risultati preferibili possono essere ottenuti non x

solo <">nel caso di composti di ?^-cefem- ma anche p -.

nel caso di composti di ? -cefem. Inoltre possono venire usati come materiale di partenza non soltanto compo<?>sti in cui ) Y ? )S ma anche composti in cui ^ Y ? ^ S ? ?) 0, ed in questo caso, possono anche venire ottenuti i composti di questa <1 >invenzione in cui^ S ? ? 0 ? stato trasformato in S durante la reazione oppure in uno stadio di trattamento successivo.

Il 2H-tetrazolo che pu? essere sostituito alla posizione 5 generalmente produce i tautomeri mostrati sotto, che usualmente esistono come miscela; tuttavia non ? da obiettare l?impiego di questi in tale procedimento di produzione,

10 H<1>?

H

N - >

^-???' N

\

N N N

in cui ha lo stesso significato dato per il sostituente in E^,

Come gruppo acilossi oppure aarbammoilossi per X, sono menzionati per esempio, gruppi alcanoilossi come acetossi, propionilossi, butirrilassi e simili; gruppi alchenoilossi come acriloilossi e simili; gruppi,ariloissi come benzoilossi, naftoilossi e simili; ed,un gruppo carbammoilos,si. Questi possono essere sostituiti da uno o pi? sostituenti scelti tra atomi di alogeno, un gruppo nitro., gruppi alchilici, gruppi alcossi, gruppi alchiltio, gruppi acilossi, gruppi acilamminici, un gruppo ossidrilico, un gruppo carbossilico, un gruppo solfamoilico, un gruppo carbamoilico,<'1 >gruppi carboalcossicarbamoilici, gruppi aroilearbamoilici, gruppi carbo-alcossisolfamoilici , gruppi arilici, un gruppo carbamoilossi e simili. <1 >Quando X nel composto rappresentato dalla formula generale ?u menzionata [II] ? ulteriormente ^sostituito da un gruppo carbossilico,-un gruppo am?ninico oppure un gruppo ossodrilico, que- <) >sti gruppi possono venire protetti mediante i gruppi protettori menzionati sopra. Come sali di tetrazoli rappresentati dalla formula generale [III], sono menzionati gli stessi ali come-de-scritti ai composti di questa invenzione.

Come acidi oppure composti complessi di'acidi che possono venire usati in questa reazione, ?ono menzionati per esempio, acidi protonici, acidi di Lewis oppure composti complessi di acidi di Lewis. Come acidi protonici sono menzionati pe'r esempio, acidi solforici, acidi solfonici oppure super-acidi (il termine "super-acidi" significa acidi pi? forti che acido solforico<1 >al 100% ^ e comprende gli acidi solforici su menzionati ed <1 >anche una parte degli acidi solfonici). Pi? concretamente sono menzionati acidi solforici come acido solforico, acido clorosolforico, acido fluorosolforico, e simili; acidi solfonici, come acidi alcb.il(mono oppure di-)-solfonici, per esem- >

pio, acido mentansolfonico, acido trifluorometan- ; solfonico e simili, ed aridi arii-(mono-, di- oppure tri)-solfonici, per esempio acido p-toluensolfonico e simili; e super-acidi come acido perclorico, acido magico (FSO^H-SbF^), FSO^H-AsF^,

CF^SO^H-SbF^, HF-BF^, I^SO^-SO^ e simili. Come

acidi di Lewis sono menzionati per esempio trifluoruro di boro .e simili.

Come composti complessi di acidi di Lewis

sono menzionati per esempio sali complessi di trifluoruro di boro con eteri dialchilici come etere dietilico, etere di-n-propilico, etere di-n- )

butilico e simili;?sali complessi di trifluoruro

di boro con animine come etilammina, N-propilammina, N-butilammira, trietanolammina e simili;

sali complessi di trifluoruro di boro con ce?rbossilati come formiato di etile, acetato di etile e simili; sali complessi di trifluoruro di boro

con acidi grassi come acido acetico, acido propiornico e simili; e sali complessi di trifluoruro '

di boro con nitrili come acetonitrile, propionitrile -e simili.

# Come solvente organico usato per la reazione sono menzionati tutti i solventi organici che non -, influenzano contrariamente la reazione, e possono essere menzionati per esempio nitro-alcani come nitrometan?, nitro?tano, nitropropano, 'e simili; acidi carbossilic organici come acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido di-,-cloroacetico, acido propionico, e simili; chetoni come acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone, e simili; eteri come etere dietilici, , etere diisopropilico, diossano,'tetraidrofurano, etere dimetilico di glicole etilenico, anisolo, dimetilcellosolve, e simili; esteri come formiato etilico, carbonato dcietilico, acetato metilico, acetato etilico, cloroacetato etilico, acetato butilic'o, e simili; nitrili come acetonitrile, butirronitrile, e simili; e solfolani^ come solfolano<'>e simili. ? -> Que?ti solventi possono venire usati in miscela di due o pi?. ) Composti complessi formati da questi solventi organici ed acidi di Lewis possono anche venire usati come solventi. La quantit? di acido oppure di composto complesso di a'cido usata non ? minore di 1 mole per mole del composto rappresentato dalla formula generale [II], il suo derivato nel gruppo J carbossilico, oppure il sale di questo, e pu? venire aumentata o diminuita secondo le'circostanze .

.In particol?re ? preferito l'uso di 2 fino a 10 moli del primo per mole del secondo. Quando un composto complesso di acido viene usato pu? essere usato per s? come solvente e pu? anche essere usata una miscela di due o pi? composti complessi.

La quantit? di 2JI-tetrazolo che pu? essere sostituito nella posizione 5 o sale di questo pu? essere non minore che 1 mole per mole del composto rappresentato dalla formula generale ?li], il suo derivato nellgruppo carbossilico oppure il sale > di questo, ed in particolare ? preferto l'uso di 1,0 fino a 5,0 moli del primo per mole del secondo.

La reazione ? usualmente condotta a 0?C fino ad 80?C, ed il tempo di reazione ? generalmente di parecchi minuti fino a parecchie decine di ) ore. Se ? presente acqua nel sistema di reazione vi ? il pericolo che siano causate .reazioni col-' laterali indesiderate come l'atomizzazione del materiale di partenza oppure del prodotto, apertura dellAnello 0-lattamico, e simili e quindi ? desiderabile mantenere il sistema di reazione anidro .

Per soddisfare questa esigenza al sistema di reazione pu? venire aggiunto^ un adatto agente disidratante, per esempio un composto di fosforo come pentossido di fosforo, acido polifosforico, pentacloruro di fosforo, tricloruro di fosforo, ossicloruro di fosforo o simili; un agente organico xililante come N,0-bis-(trimetilsilil)-acetammide, trimetilsililacetammide, trimetilclorosilano, dimetildiclorosilano oppure simili; un cloruro di acido organico come cloruro di acetile, cloruro di p-toluensolfonile, oppure simili; un'anidride di acido come anidride acetica, acnidridce trifluoroacetica, e simili; oppure un agente inorganico essiccatene come solfato di magnesio anidro, cloruro di.calcio anidro, setaccio molecolare, carburo di calcio, oppure simili.

Quando un derivato nel gruppo,ca.rbossilico del composto rappresentato dalla formula generale [II] viene iusato come materiale di partenza, un composto rappresentato dalla formula generale [I] pu? qualche volta essere ottenuto in dipendenza dal trattamento dopo la reazione, ma ? anche possibile ottenere un (Composto rappresentato dalla formula generale [I] allontanando se deiderato il gruppo protettore in un modo convenzionale. Quando il 2H-tetrazolo che pu? essere sostituito alla posizione 5, o il sale di questo ? sostituito da un gruppo amminico, un gruppo carbossilico oppure simili, il composto desiderato pu? essere ottenuto proteggendo questi gruppi prima di effettuare la reazione detta, e sottoponendolo a reazione di rimozione convenzionale dopo completamento della reazi?ne.

Se desiderato il composto oggetto rappresentato dalla formula generale [I] pu? venire protetto al gruppo carbossilico, oppure trasformato in un sale in un modo convenzionale, per cui il corri- ' spondente composto pu? essere ottenuto.

Quando il presente procedimento ? messo in pratica, un composto 1-(1, 2,3,4?tetrazolile) pu? generalmente venire ottenuto in aggiunta ad un composto 2-.(l,2,3,4?tetrazolile). Comunque si ottiene qualche volta una miscela di questi ed ? anche possibile ottenere selettivamente il composton2-(l, 2,3,4-tetrazolile) da solo cambiando le condizioni di reazione in maniera ??????????????? alle necessit?.

- 27 -

Il composto oggetto cos? ottenuto pu? venire isolato e raccolto mediante mezzi convenzionali.

p

Un composto ? -cefem che ha un doppio legame tra le posizioni 2 e 3 nell'anello cefem della formula generale [I] pu? venire trasformato nel corrispondente composto ? -pefem in, una maniera convenzionale isomerizzando questo a quello tra le posizioni .3.e A. E i composti ?-<?>-cefem di questa invenzione possono venire derivati fino a.vari composti utili di tipo cefalosporinico agenti contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi annidando la posizione 7 dell'anello cefalosporinico con un gruppo acilico noto o nuovo come 2-(2-ammino-1, 3-tiazol-4-il)-acetile, 2-(2-ammino-l, 3-tiazol-4?ile)-2-(metossi-immino oppure idrossiimraino)-acetile, 2-(2-immino-3-idrossi-l, 3-tiazolin-4?il)-acetile oppure 2-(2-immino-3-idrossi-l,3-tiazolin-4-il)-2-(metossi-immino oppure idrossiimmino?-acetile oppure simili, e perci? sono composti utili come intermedi.

Inoltre questa invenzione ? spiegata compietamente di seguito con riferimento ad esempi.

Esempio 1

(1) In l<'>3 mi di solfolano vengono sospesi 2,72 g di acido 7-amminocefalosporanico (di qui in avanti abbreviato come<1>7-ACA), e vengono aggiunti 14,2 g di un complesso trifluoruro di boroetere dietilico ed 1,0 g di 5-metiltetrazolo, dopodich? sono lasciati reagire a temperatura ambiente per 17 ore.-Dopo completamento della reazione la miscela di reazione viene versata in 15 mi di acqua ghiaccia, ed il pH ? aggiustato a 3,5 con ammoniaca ascquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli depositati sono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 1,76 g di cristalli di una miscela di acido 7-ammino-3-[2-(5-nietil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metil] -?^-cefem-4-carbossilico ed acido 7-ammino-3-Cl-(5-metil-l, 2,5,^- tetrazolil)-metil]-A^-cef em-4-carbossilico .

(2) In 18 mi di metanolo vengono sospesi 1,76 g dei cristalli ottenuti in (1), e vengono aggiunti 1,13 g di acido p-toluensolfonico monoidrato per dissolverli, dopodich? vengono aggiunti gradualmente 4,6 g di bifenildiazometano, e sono lasciati reagire a temperatura ambiente per 15 minuti. Dopo completamento della reazione, il solvente viene allontanato mediante distillazione a pressione ridotta. Il residuo viene disciolto in un solvente misto che comprende 30 mi di acetato di etile e 30 mi di acqua, ed il pH viene aggiustato a 8 con idrogeno-carbonato di sodio.

In seguito lo strato organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopodich? il solvente viene allontanato mediante distillazione a pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante cromatografia su colonna (gel di silice Wako; solvente di sviluppo, benzene: acetato di etile = 4:1) per ottenere 0,796 di ben zidri1-7-animino-3-[2-(5-metil-l,2,3,4-tetrazo?il)-metil] -h^-cefem-4-carbossilato che ha un punto di fusione di 157~100?C (decomposizione) e 0,14 g di benzidril-7-arnmino-3-Cl-(5-metil-1,2,3,4-tetraazolil) -metil]-?^-cefem-4-carbossilato che ha un punto di fusione di 92?C (decopmposizione).

0 Benzidril-7-ammino-3-[2~(5-metil-l, 2,3 ,4-tetraazolil)-metil] -? -cefem-4-carbossilato

IR(KBr) era : vc=0 1770, 1720 NMR(CDC13) valore in ppm

1,75 (2H,. bs, ~NH2) ,

2.48 (3H, S, -CH3)

3,20 (2H, s, <?>C|_H,2 )v,

4, 70(IH, d, J=5Hz, C8-H),

4, 87(IH, d, J=5Hz, C^-H),

5,30, 5,72(2H, ABq, J=16Hz, X ) ,

CH2-6,92(IH, s, -CH<),

7,3Q(10H,r s, ~\0/ x 2),

C Benzid.ril-7-amraino-5-[l-(5-metil-l,2,3^-tetrazolil) -metil]-?^-cefem-'l?-carbossilato IR (KBr) cm-1 : \>c-0 1770 , 1725

NMR(CDC12) valore in ppm

1,80(2H, s, -NH2) ,

2,15 (3H, s, -CH3)

3,30(2H, s, '? ),

^ CH2

4,70{IH , d, J=5Hz, C8-H),

4,85(IH , d, J=5Hz, C7~H),

5,00, 5;38(2H, ABq, J=16Hz, ]

CH2-6,90(IH, s, -CH<),

7,30(10H, s, -<?> x 2 )

(5) In una soluzione mista di 0,5 mi di anisolo e 5 mi di acido trifluoroacetico vengono disciolti 0,4-02 g di benzidril-7-ammino-3-[2- (5-metil-l,2,5,4?tetrazolil)-metil] -?^-cefem-4?carbossilato, e vengono lasciati reagire a temperatura ambiente per 1 ora. Dopo completamento della reazione, il solvente viene allontanato mediante distillazione a pressione ridotta, e vengono aggiunti al residuo 10 mi di acqua e 10 mi di acetato di etile, dopodich? il pH viene aggiustato a 8 con ammoniaca acquosa a 28;>c con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo strato acquoso viene separato e poi aggiustato a pH 3,5 con acido cloridrico 2N con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli depositati vengono racolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 0,26 g 7-ammino-3-? 2-(5-metil-l,2,3,4?tetrazolil) -metili-?^-cefem-4?carbossilato che ha un punto di fusione di 178?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<"1>: vc=0 1790, 1610, 1530

NMR(CF^COOD) valore in ppm

2,70(3H, s, -CH3) ,

3,73(2H, <S>' ? <)>'

5f 40(2H, s, C -H, C7-H),

S

5,80, 6,12(2H, ABq, J=16Hz, )

CH.

In maniera analoga, da 0,462 g di benzidril-7-ammino-3-[ 1-(5-metil-1 ,2,3,4-tetrazolil )-metil]-~A

?^-cefem-4-carbossilato <? >si ottengono 0,25 g di acido 7-ammino-3-[l-(5-inetil-l,2,3,4D-tetrazolil)-metil]-A-'-cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 195?C (decomposizione).

-1

IR(KBr) cm vC=0 1795, 1615, 1530

NMR(CF^COOD ) valore in ppm

2r95 (3H, s, -CH3) ,

3,90 (2H, bs

XcH.

5,45 (2H, s, C -H, C-,-?),

D /

5,57, 5,92{2?, ABq, J=16Hz,

CH2-

Esempio 2

(1) La stessa reazione che in esempio 1-(1) viene effettuata alle condizioni in tabella 1 per ottenere i risultati in tabella 1.

(2) I prodotti ottenuti in (1) vengono fatti reagire e trattati nella stessa maniera che in esempio l-(2) per ottenere risultati in tabella 2 Le propriet? fisiclae dei composti ottenuti qui erano identiche a quelle dei composti ottenuti in esempio l-(2).

Tabella 1

|Composto di par- ii

Trifluoruro di boro Terap.di Tempo Frodotto |

j tenza etere dietilico Solvente di reaz. di re-(fi)

| !

(fi) tetrazo- 1 (mi) (ore)

i i

lo (fi) !

2,72 <7>? solfolano 13 50 4 1 !;<9>

2,72 <? >1,0 v dimetil- 50 9 2 1.4

cellosolve 27

? --

i acetato di

2,72 2 b . 20 3 2,1 va 1/0 14, etile 27 temp.am

acetato di ? il

2,72 1,0 14,2 20 4 2,05

metile 27

i

jjnitrometano 27 ir if

2,72 I/O 14,2 20 5 !/ 5

7 6

ifluoro- 1,5

2,72 0,92. <7>? acido tr M 11

acetico 19

il prodotto ? un cristallo misto di acido 7-a/nraino-3-[5-(5-nieti1-1,2,3,4~tetrazolil)-met.il]-?^ cefem-d-carboss?lico ed acido 7-ammino-3-[1-(3-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-metili-? -cefemd- carbossilico.

Tabella 2

Compc. )sto di partenza Composto prod otto (E)

Prode >tto in tab. 1 Bensidril-7-aiiimino-3-[ 2- ( 5-metil- Benzidril-7-ammino-3-C 1- (.5-me l;i.l-No . (E) 1, 2,3,4--tetrazolil)-metil]-A'<J>- 1,2, 3/I-- tetrazolil-metil] -?^- ;

i cef em-d? carbossilato cef em-4- carbossilato

i 1 0,3 0,7

2 M 0,4 0,35

3 2,1 0,95 0,15

4 2,05 0,9 0,14 c n

5 lf 5 0,63 0,1

6 1,5 0 ^ 71 0,05

Esempio 5

(1) In 50 mi di acetato di etile contenente 6,78 g di trifluoru.ro di boro vengono sospesi

2,72 g di 7-AGA, e vengono aggiunti 2,52 g di

5-met il-tetrazolo, dopodich? si lasciano reagire a temperatura ambiente per 16 ore. Dopo completamento della reazione, la miscela di reazione viene versata in 50 mi di acqua ghiaccia, ed il pH viene aggiustato a 3,5 con ammoniaca acquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 2,3^ g di cristalli di una miscela di acido 7-ammino-3-[2-(5-met ?l-1,2,3,4? tetrazolil) -metil]-? -cefem-4? carbossilico ed acido 7-ammino-3-[l-(5-met il-1,2,3,4?tetrazolil)-metil]-?-'-cefem-4? carbossilico-(2) Nella stesso modo come in esempio l-(2), 2,3^- g dei cristalli ottenuti in (1) sono sottoposti a reazione e trattamento per ottenere 2,0 g di benzidril-7-aramino-3-C 2-(5-metil-1,2,3,4? tetrazolil)-metil] -A-'-cefem-4?carbossilato e 0,13 g di benzidril-7-ammino-3-[l-(5-letil-l ,2,3,4? tetrazolil)-metil]L^-cefem-4?carbossile to. Le propriet? fisiche di questi composti erano identiche a quelle dei composti ottenuti in esempio l-(2).

Esempio 4-La stessa reazione che in esempio 3-(l) viene condotta alle condizioni mostrate in tabella 3 per ottenere risultati in tabella 3.

Tabella 5

Composto di partenza

'-AC A 5-metil- Tri fluoruro di Solvente di <1 >Terap.di Tempo Prodotto (E) tetrazolo boro reazione reaz . ii reaz.

(g) ' (g) (mi) (?C) (ore) * (s) |

2 ,72 17 26 3 ,3 9 ^loroacetato di- 16 1,44 etile 15 terrip.amb.

i :

2,72 2,52 6,78 Icloroacetato di

etile 50 ri 16 1,28

Il prodotto ? acido ?-ammino-3-[ 2-( 5-met il-1 , 2, 3 ,4-tetrazoli}) -m?til] -? 5-cef em-4-

carbossilico da solo.

Esempio 3

(1) In 27 mi di acido acetico vengono sospesi 2,72 g di 7-?CA, e vengono aggiunti 2,5 g di acido solforico concentrato ed 1,0 g di 5-metiltetrazolo, dopodich? essi sono lasciati reagire a 60?C per A ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 15 mi di acqua al residuo, dopodich? il pH ? aggiustato a 3,5 con ammoniaca acquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 0,4 g di cristalli di una miscela di acido 7-ammino-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazol?le)-metil] -? -cefem-4-carPossilico ed acido 7~ammino-3-C1- (5-metil-l,2,3,4-t etrazolil)-metil] -cefem-4-carbossilico .

(2) Nello stesso modo che -in esempio l-(2), 0,4 g dei cristalli ottenuti in -(1) sono sottoposti a reazione e trattamento per ottenere 0,1 g di benzidril-7-ammino-3-[2-(5-metil-l ,2,3-tetraazolil)-metil] -?^-cefem-4-carbossilato e 0,03 g di benzidril-7-ammino-3-[ l-(5-metil-l,2,3,4--tetra-A

azolil)-metil]A -cef em-4-carbossilato . Le propriet? fisiche di questi composti erano identiche a quelle dei composti ottenuti in esempio l-(2).

Esempio 6

(1) In 19 mi di acido trifluoroacetico vengono disciolti 2,72 g di 7-ACA, e vengono aggiunti 7,1 g di un complesso trifluoruro di boro-eteredietilico ed 1,4 g di 5-acetilammino-tetrazolo , dopodich? si lasciano reagire a temperatura ambiente per 7 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 15 mi di acqua al residuo, dopodich? il pH viene aggiustato a 5,5 con ammoniaca acquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio.

I cristalli depositati vengono racolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 1,0 g di cristalli grezzi di acido 7-ammino-3-[2-(5-acet ilammino-1,2,3,4-tetrazolil)-metil]-h^-cefem-4- carbossilico.

(2) -In 10 mi di metanolo vengono sospesi 1,0 g di cristalli -grezzi ottenuti in (1), e si aggiungono 0,56 g di acido p-toluensolfonico monoidrato per dissolverli-,.dopodich? si aggiungono gradualmente 2,3 g di difenildiazometano , e si lasciano reagire a temperatura ambiente per 15 minuti. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, ed il residuo viene discio?to in una soluzione mista di 20 mi di acetato i etile e 20 mi di acqua, dopodich? il pH viene aggiustato a 3 con idrogeno carbonato di sodio. In seguito lo strato organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante cromatografia su colonna (gel di silice C-200 Wako; solvente di sviluppo, benzene:acetato di etile = 4:1) per ottenere 0,35 g di benzidril-7-ammino-3-(2-(5-acetilammino-1 ,2,3,4-tetrazolil) -metili-? -cefem-4-carbossilato che ha un punto di fusione di 106-10?C (decomposizione).

IR(KBr) cm <1>: ^C=Q 1770, 1720, 1700

NMH(CDCl^) valore in ppm:

1 f 95(2H, bs, -NH ) ,

2?20(3H, S, -NHC0CH3) ,

3f 20(2H, bs,

4,67(1H, d, J=5Hz, Cg-H) ,

<4>782 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

<5>J32, 5r68(2H, ABq, J=l6Hz,

),

<C>V

6,90 (IH, s, -CH<) ,

7725(?0?, s, x 2 ) f

9,75(IH, bs, >NH)

(3) In una soluzione mista di 0,3 ini di anisolo e 5 mi di acido trifluoroacetico, vengono dsciolti 0,505 g di benzidril-7-aiiimino-3-[2-(5-X

acetilammino-1 ,2,3,4?tetrazolil)-metil] -? -cefemd-carbossilato , e si lascia reagire a temperatura ambiente per 1 ora. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta e si aggiungono 10 mi di acqua e 10 mi di acetato di etile al residuo, dopodich? il pH viene aggiustato a 8 con ammoniaca acquosa 28% con raffreddamente a ghiaccio. In seguito lo strato acquoso viene separato e poi aggiustato a pH 3,5 con acido cloridrico 2N. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 3 mi di acqua e 3 mi di acetone e poi seccati per ottenere 0,31 g di acido 7-ammino-3-C 2-(5-acetilaminino-1,2,3,4-tetrazolil) -metil] -?^-ceiem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 179<C>C (decomposizione).

IR(KBr) era <1>:

c=o 1790, 1690, 1610, 1530

NMR<(>CF^COOD) valore in ppm

2f 42{3H, s, -CH3)

3770(2H, )

5;40(2H, C7-H)

S

5,94 (2H, bs

Esempio 7

(1) Viene condotta la stessa reazione come in esempio 6-(l) eccetto che altri tetrazoli sono sostituiti al 5-a.cetilammino-tetrazolo, per ottenere i risultati nella seguente tabella 4.

(2) Esterificazione viene effettuata nello stesso modo che in esempio6-(2) per ottenere i composti in tabella 5? Le propriet? fisiche dei prodotti sono mostrati in tabella 6.

(5) La de-esterifreazione viene effettuata nello stesso modo come in esempio 6-(3) per ottenere i composti in tabella 7*

Taoal1a 4

Composto di partenza

-ACA 1,2,3?4-tetrazolo-5-sost i- l<'>rii<'>luoruro di bo-(s) Solvente di- Temp. di

tuito (il sostituente ? iro-etere dietilico reazione reaz . mostrato sotto) (g) (mi) (?6)

* ? (g)

,72 Etossi-carbonilmetile 1,72 V CH3CQOH 19 Temper.

ambiente

fenile 16

idrogeno 0.77 i ?? i |bromo 1?65

metiltio Ij3

ammino

?

etile 14,2 solfolano 13 50

etossiearbonile

Tabella 4 (continuazione)

L'empo di

reazione

(ore) l'io. Prodotto Cs)

7 ? Acido 7-ammino-3-[?-(5-etossicarbonilmetil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metil]-? -cefem-4-cardoss i1ico 0,8 _

7.

Acido 7-ammino-3-[?-(5-fenil-l,2,3.4-tetrazolil) -metil]-? -cefem-4-carbossilico

_ _ 0,83

7

5 Acido 7-ammino-3-[?-(l,2,3,4-tetrazolil)-metil] -? -cefem-4-carbossilico

_ . _ '_ 1,4

4 Acido 7-ammino-3-[--(5-bromo-l,2,3,4-tetrazolil) -metil]-? -cefem-4-carbossilico

<'>I?JL

5 ?cido 7-ammino-3-[2-(5-metiltio-l,2,3,4-tetrazolil) -metil]-? -cefem-4-carbossilico M I 6 Acido 7-ammino-3-[2-(.5-ammino-l,2,3,4-tetrazolil}-metil]-A^-cefem-4- <?>va carbossilico _ _ 1 i 7 ASido 7-ammino-3-[2-(5-etil-l,2,3,4-tetrazolil) -metil]-?^-cefem-4-biffa carbossilico 1,36

8 Acido 7-ammino-3-[2-(5-etossicarbonil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metil]-? -cefem-4-carbos s?lico 2*86 fafafafa

i? In 2,2 g del prodotto n? 4 ? contenuto acido 7-anunino-3-[l-(5-bromo-l,2,3, tetrazolil) -metil]-?^-cef em?4-carbosstlico.

irir

In 2,0 g di prodotto n? 5 ? contenuto acido 7-amnino-3-[1-(5-met iltio-1,2,3,4? tetraazolii) -metil]-? -eefem-4-carbossilico .

iati In 1,36 g del prodotto n? 7 ? contenuto acido 7-ammino-3-[1-(5- etil-1,2,3, tetrazolil) -metil] -?^-cefem-4-carbossili co.

ir ir ir ir

In2,86 g del prodotto n? 8 ? contenuto acido 7-ammino-3-Cl-(5-etossicarbonil-l ,2,3,4-

<'>A

tetraz olii)-metil]-? -cefem-4--carbossilico.

Tabella 3

Composto di partenza. Prodotto (g)

Prodotto in ta- Difenil- Acido p-toluenbella 4 diazometano solfonico mono-No. idrato (g)

fO No.

1 0,8 1,7 0,41 A Benzidril-?-animino-5-L2-(5-eottssicarbonilmetil-1 ,2,5,4-tetrazolil)-metil]-? -cefem-4-carbossilato

0,37

2 0,85 1,8 0 ,44 B Benzidril-7-ammino-3-C 2-(5-Tenil-7

1 , 2, 3 , 4-te<'>trazolil)-metil] -A -cef ein~4-carbossilatp. 0,42 i 3 1,41 5,9 0,95 C Benzidril-7-ammino-3-[ 2-(l, 2, 3 ,4- 4 vD tetrazolil)-metil]-? 3-cefem-4-( carbossilato _ 0,22

D Benzidril-7-ammino-3-r2-(5~bromo-1,2,3,4-tetrazolil)-metil] ~?<J>-

4 4,65 1,14 cefem-4-carbossilato Q ,47

E Benzidril-7-amrnino-3~[l-(5-bromo-1,2,3,4-tetrazolil)-metil]-A^-cefem-4-carbpssilato 0,33

Tabella 5 (continuazione)

F Benzidril-7-ammino-3-[ 2-(5-metiltio-l , 2, 3 ,4-t etraz

azolil)-met il] -? -cef em-4-

2, 0 4, 65 1 , 14 carbossilato 0, 55 ) _

G Senzidril-7-aramino-3r-[l-(5-metiltio -1,2^3,4-tetraazolil)-metil] -? -cefem-4-carbossilato 0,18

1 , 5 3 ,4- 0 ,85 H Benzidril-7-ammino-3-[ 2-(5-ammino-l, 2,3,4?tetra-Z

azolil)-metil] -? -cefem-4-carbossilato 0,2

0 I Benzidril-7-ammino-3-C2- 1 (5-etil-l ,2,3,4-tetrazolil)-z

metil]-? -cefem-4-cabossilato -1 , 36 3,4 0,45

0,83

J Benzidril-7-aramino-3-[ 1-( 5-etil-l , 2 , 3 ,4-t etrazol.il) -z

metil] -? -cef em-4-carbo ssi lato _ _ ? _ _ OJ_32

Tabella 5 (continuazione)

K Benzidril-7-anunino-3-C 2-(5-etossicarbonil-l, 2,3,4--tetrazolil)-metil] -?-<5>-cefem-4-carbossilato

,53 _ 1*1_

L Benzidril-7-amm?no-3-[l-(5-etossicarbonil-l ,2,3,4? tetrazolil)-metil]-n -cefem-4?carbossilato <1>

0,85 UJ Tabella . 6

Prodotto p. fus . IR(KBr)

in tab . ( ?C ) -1 ? imR(CDCl7 ? df-DHSO solo in N.H) valore in ppra

5 <crn >? C-0 <J >No .

N

1,20(3H,ti-CH2CH3) , 1,88(2H,bs,-NH2) , 3,14(2H,s,<S>

CH2) , 107 - 110 1770 3;85(2H,s,-CH2COO-), 4,10(2H,q,-CH2CH3) f 4,55(IH,d,J=5Hz, A

(decomp.) 1725 Cg-H), 4,75(lH#d,J=5HZ,C7-H),5,27, 5,68(2H,ABq,J=16Hz, XCH2-), 6,90(lH,s,-CH<), 7,23(10H,s, x2 )

1T80(2H,bs,-NH2) , 3,22{2H,s.,<S>\

CH2), 4,65(IH,d,J=5HZ , 73 - 75 1770

B C,-H), 4,85(IH,d,J=5Hz,C.,-H),5.35, 5,80(2H,ABq,J=16Hz, (docomp.) 1725 s<b >'

^CH2~) , 6,90(lH,s,-CHO , 7,23(10H,s,-(?) x2)

S

1,85(2H,s,-NH?), 3.12(2H,s, <V>CH?), 4,60(IH,d,J~5Hz,Cc-K), 79 - 83 1770

C k s.

4,80(IH,d,J-5Hz,C7-H),5,37, 5,8<2>

0 (2H,ABq,J=16Hz, 1 <6>

)f (decomp.) 1720

6,97(lH,s,-CH<), 7j30(10H,s, ~(?}x2) Jll Tabella G '(continuazione)

S

1,87(2H,s,-NH ), 3,24(2H,s, <N>CH ), 4,68(IH,d,J~5Hz,C -H),

75 - 78 1770 A-<2 >s.

D 4,87(lH,d,J-5Hz,C -H),5,30, 5,77(2H,ABq,J=16Hz, ? ) ,

(decomp.) 1720 <CH>2<~>

6,92(1H,S,-CHO , 7,27(10H,s,-(o) x2) ?

1,85 (2H,s,-NH2) , 3,20(2H,s, JH2) , 4,75(IH,d,J=5Hz.Cg-H),

96 - 98 1770

4,88 (IH,d,J=5Hz,C7~H) ,5,03,5,67(2H,ABq,J=16Hz, <'>? ),

E (decomp.) 1720 H 2**

6,98 (IH,s,-CH ), 7,30(10H,s,-@ x2) ?

! va 1,95 (2H,bS,-NH2), 2;58(3H,s,-SCH2) ,3,18(2H,s, ?H2) , OJ

64 - 68 1770 4 ,60(lH,d,J=5Hz,Cg-H), 4,80(IH,d,J=5Hz ,0?-?) , 5,25,5,72

F

(decomp.) 1720 (2H,ABq,J=16Hz, ? ), 6,90(IH,s,-CH^), 7,25(10H,s,

A^CH?-

-?x2) ?

Tabella 6 (con t i r ; u a alone)

S

lr75(2H,bs,-NH2) , 2,58(3H,S,-SCH3), 3,10(2H,S, <X>CH2),

158 - 162 1760 4,60(lH,d,J=5Hz,Cfi-H), 4,80(IH,d,J=5HzfC -H), 4, A97,5,47 G

(decomp.) 1710 (2H,ABq,J=16Hz, V1 ), 6,93(IH,s,-CH<), 7,25(10H,s,

-(?) ?2 ) ?

3,10(2H,bs,-NH2) , 3,43(2H,s <X>CH2), 4,85(IH,d,J=5Hz, 115 1770

H C -H), 5,05(lH,d,J=5Hz,C -H); 5.30(2H,s, X ), 6,06 (decomp.) 1720 <b >N=N ' <CH>2<?>

(2H,bs,-N^ ^ _NH2), 6,90(lH,s,-CH<), 7,35(10H,S,-<?)x2)

1,32(3H,t,-CH2CH3), 1,75{2H,bs,-NH2), 2,85(2H,q,-CH2CH3),

s

142 - 143 1775 3,17(2H,s, <X>CH_), 4,67(IH,d,J=5Hz,C -H), 4,82(IH,d,J=5Hz, I

(decomp .) 1725 C7-H) ,5,27, A5?,70(2H,ABq,J=16Hz,<S>N1 ), 6,93{IH,s,-CH^),

7,30(10H,s,*^?)x2) ?

Tabella 6 ( c bnt inuaz ione )

1;20(3?, t,-CH2CH3) , 1,90(2H,bs,-NHj) , 2,50(2H,q,-CH2CH3) ,

82 - 83 1770 3,25(2H,S,<?V>CH2), 4,70{IHrd,J=5Hz,Cg-H), 4,90(IH,d,J=5Hz,

J A

(decomp.) 1720 C-,-?),5,02, 5,40(2H,ABq,J=16Hz, \ }, 6,90(IH,s,-CH<),

CH_-

7,28(10H,S,-^5)X2) ?

1,38(3H,t,-CH2CH3) , l,72(2H,s,-NH2) , 3,25(2H,bs ,

1775

? 165-167 4,32(2H,q,-CH2CH3) , 4,70(lE,d,J=5Hz,Cg-H), 4,82(lH,d,

K 1735 vn (decomp,) J=5Hz,C7-H),5,40, 5,90(2H,ABq,J=16Hz, ^ ), 6,90(1H,S, VJl

1710 OH

-CH') , 7,30(10H,s,-@ x2) __2^

<

1,42(3H,t,-CH CH ), 1,80(2H,S,-NH ), 3,20(2H,S, CH ),

1770 ? A?

140 - 142 4,45(2H,q,-CH2CH3) , 4,70(IH,d,J=5Hz,C^~H), 4/85(lH,d,

L 1735

(decomp.) J=5Hz,C7-H) ,5,35, 5,90(2H,ABq,J=16Hz,<S>^b ), 6/90{lH,s,

1720

-CH<), 7,30(10H#S,-(O)X2)

Nelle tavole precedenti la separazione tra i prodotti D ed E; I e J; K e L; e N e G ? condotta come nell<1 >esempio 6-(2), mediante trattamento di aroomatografia su colonna (gel di silice Wako C-200; solvente e sviluppo, benzene:acetato di etile - 4:1).

Tabella 7

Composto di Prodotto

partenza ? Prodotto in Composto ottetab. 5 nuto de-este-No.lTo.(g) rificando p.fus . IR(KBr)

composto di NTlR(CFjCOOD) valore in ppm partenza <(>?<C>> cm<-1 ? >? 0 <cm >c=o

(g)

'-,

1795 l,35(3H,t,-CH-CH-)# 3,67(2H,bs,

177 1735 ^H2)_, 4,20(2H#S,-CH2COO-), 4,35

A 0^534 0,31

(decomp.) 1610 (2Hf q,-CH2CH3)<'>f 5,40(2H,s,C6-H,

?

1535 C6-H) , 5,96(2Hlbs,<S>^ CH2-) vn

3,75(2H,?, \?~) , 5,38(2H,S,Cfi-H,

1790

171 C7-H), 6,02(2H,bs, ACH -), 7,40-B 0^524 0^32 1610 ?H ?

(decomp.) 7,65(3?,??,-@ ^?), 7,85-8,10(2H,mf

1530 Hv

Tabella 7 (continuazione)

s.

1800 3,70(2H,bs, TpH2) , 5,40(2H,S,C6-H, 220

c 0,448 0,25 1610 C6-H), 6,03(2H,bs, 1 ), 8,80 (decomp.)

1530 (1H,S#-N V H) ?

?=N

165 1790 3,60(2H,bs, CH?), 5,40(2H ,Cc-U, D 0f 527 0,32 1610 A? s.'

(decomp.) 1530 C6-H), 5,94(2H,bs, ) <6>

? 1790 ,68(3H,s,-SCH ), 3,62(2H,s, sx2 CH ),

.195

F 0,494 <0 >13 1610 5,28(2Hls,C -H,C -H)f 5,80(2H, As-,-(decomp.) n O /

1530 Xcn2~)

, 1795 2,87(3H,S,-SCH3), 3,63(2H,s,

174

G 0,494 0,3 1610 Q5,35(2H,ecO-H,C-7

(decomp.) /-H), 5/.60(2H,s,

1530 ???^-)

Tabella^ 7 (continuazione)

sv

195 1795 3,75(2H#bs JH2) , 5,35(2H,sfC8-H, H 0.463 0T25 1615

(decamp.) 1530 C6-H), 5;80(2H,bs ?\CH2_<)>

1,48(3H,t,-CH5CH ), 3?10(2H,q,

1795

198 - 202 -CH2CH3), 3/75(2H/s, ^2<) >? <5>/<40 >I 0^476 0,28

1 1615

(decomp.) (2H,s,C6-H#C7-H), 5^,85,6;10(2H,ABq,

1530 <S>? -.

l;57(3H,t,-CH2CH3) , 3,30(2H,q,

1795

195 - 197 -CH2CH3) f 3;83(2H,s, JJHj) , 5;40 J 0^476 0;25 1610

(decomp.) (2H,s,C -*H,Cn-H),5.53,5,92(2H,ABq,

1530 DQ > <1 >'

J=16Hz, V -CH2-)

Tabella (continuazione) ? Ai

1

1800 l;50(3H,t#-CH2CH3),3,55, 3.90(2H,

<* >158 1735 ABq,J=18Hz,% j:H2) , 4,60(2H,q,

K 0,52 0.32

(decomp.) 1610 -CH2CH3), 5,40(2H,S,C6-H,C7-H),

1530 6,05{2H,bs ^-?H2-)

1800 1,50(3H,t,-CH CH ), 3,70(2H,bs,

sv ?

142 1740 jW2 ) , 4,55(2H,q,-CH2CH3) , 5,40

L 0f52 0?24

(decomp.) 1610 (2H,s,C^-H,C.,-H? , 6,02(2H,bs,

1530 ^ ?,-,

Esempio di riferimento 1

(1) In 40 mi di cloruro di metilene anidro vengono disciolti 2,72 g di acido 2-(terz.amilossicarbonilamminotiazol-4-il)-acetico e vengono aggiunti 1,06 g di N~metilmorfolina, dopodich? la miscela di reazione viene raffreddata a -35?C- In seguito 1,12 g di?clorocarbonato di etile vengono aggiunti a questa e si lascia reagire a -35?C fino a -25?C per 1,5 ore, dopodich? vengono aggiunti a questo 4,62 g di benzidril-$-ammino-3-[2-(5-metil-1, 2,3,4-tetrazol'il)-metil]-? -cefem-4-carbossilato , e sono lasciati reagire a -30?C fino a -20?C per 1 ora e poi a -10?C fino a 10?C per 1 ora. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 40 mi di aeelato di etile e

30 mi di acqua al residuo per discioglierlo. Lo strato organico viene separato, vengono aggiunti di nuovo 30 mi di acqua dopodich? il pii ? aggiustato a 1,5 con acido cloridrico 211 con raffreddamento a ghiaccio, dopodich? lo strato organico vie- -ne separato e vengono aggiunti 30 mi di acqua, dopodich? il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo strato organico vienex separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta, dopodich? eter dietilico viene aggiunto al residuo, ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione. I cristalli sono completamente lavati con etere dietilico per ottenere 6,52 g (resa 91,1%) di benzidril-7-[2-(2-terz .amilossicarbonilamminotiazol-d? il)-acetanunido]-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metilj-? -cefem-4-carbossilato che ha un punto di fusione di 103-105?C (decomposizione).

IR(KBr) cm ^: ^c=o 1780, 1720, 1675

NMR(CDC13) Valore in ppm

0j 90(3H, t, J = 7Hz, CH3CH2-C-0-),

CH-,

1r 48(6H, s, -C-0-),

CH,

1j 92(2H, q, J = 7Hz, CH3CH2-C-0-),

N=N

2,44(3H, S, -CH3) ,

N-N

I

*CH.

3,08(2H, bs, J-i ),

N

3,62 (2H, B, ,,

4^85<(>1?, d, J = 5Hz, C -H)

6 '

<5>;50 - 5r90(3H, m, ^ C_-H) ,

CH2-,

N

6,53(1H, S, ? ? ),

H

<6>;<88 (1H>/ s, -CHC ) ,

7,25(10H, x 2)

(2) In un solvente misto di 52 mi di acido trifluoroacetico e 10 mi d? anisolo vengono disciolti 6,5'2 g del benzidr?l-7-[2-(2-terz.amilossicarbonilammino-tiazol-<z>J--il)-acetanimido] -5-C2^(5-metil-1, 2,5,4?tetrazolil)-metil]-A ~cefem-4? carbossilato ottenuto in (1), e si lasciano reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completamento della reazione il solvente viene distillato via a pressione ridotta e si aggiunge etere dietilico al residuo, dopodich? i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione. I cristalli vengono completamente lavati con etere diet?lico e poi seccati per ottenere 4,61 g (resa 92,1%) di un sale di acido trifluoroacetico di acido 7-r2-(2-amQinotiazol-4-il)-acetaiamido]-3-?2-(5-metil-l, 2,3 ,4-tetrazolil)-ne uil]-? cefem? 4-carbossilico che ha un punto di fusione di 184-187?C (decomposizione) (composto A).

IR(KBr) cm 1765, 1655, 1630

c=0

valore in ppm

NMR(d^-DMSO)

N=N

2,43 {3H

N-N

S

3.45 (4H, bs

5j08{IH, d, J = 4Hz, Cg-H)

5;50 - 5,90(3H, m, j C-,-?)

^ CH2

6 f 37(IH, s,

s</N>a

8,96(IH, d, J 8Hz, -CONH-)

Esempio di riferimento 2

Nello stesso modo che in esempio di riferimento 1-(1) e -(2), viene ottenuto un sale di acido trifluoroaceticvo d? acido 7-?2-(2-amminotlazo1-4? il)-acetammido]-3-[2-(l,2,3,4?tetraazolil)-metil]-A -cefem-4?carbossilico che ha un punto di-fusione 148?C (decomposizione) (composto B).

IR {KBr) cnT<1>: vc=0 ? 1778, 1710, 1668

valore in pprn

NMR (dc-DMSO)

3,44(2H

N- <CH>2<'>.

3 , 56 ( 2H , bs 1

5 , 08 ( 1H , d , J 5Hz, Cg-H),

5j42 - 5?93(3H, m C,-H>

CH2

6,57(IH, s

N=N

8,90{IH, s, f

N-N

9;13(1H, d, J a 8Hz, -CONH-)

Esemplo di riferimento 5

(1) In 40 mi di cloruro di metilene anidro<? >vengono disciolti 3,15 g di acido 2-(2-terz.~ amilossicar<'>bonilamminotiazol-4-il) -2-metossiimmino acetico (isomero syn) e vengono aggiunti 1,06 g di N-metilmorfolina, dopodich? la miscela di reazione viene raffreddata a -35^6. In seguito 1,12 g di clorocarbonato di etile vengono aggiunti a questa e si lascia reagire a -35?C fino a;-25?C per 1,5 ore dopodich? vengono aggiunti 4,62 g di benzidril-7-ammino-3~[2-(5-metil-l ,2,5,4-~A

tetrazolil) -metil]-? -cefem-4-carbossilato e sono lasciati reagire per 1 ora a -30<?>0 fino a -20?C.

In seguito la temperatura viene graduiamraente innalzata e la reazione viene effettuata a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 50 mi di acetato di etile e 40 mi di acqua al residuo per discioglierlo. Lo strato organico viene separato, e sono aggiunti ancora 40 mi di acqua, dopodich? il pH viene aggiustato a 1,5 con acido cloridrico 2N con raffreddamento a ghiaccio. Lo strato organico viene quindi separato, e vengono aggiunti 40 mi di acqua ed il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo strato organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro. Dopodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta e viene aggiunto etere dietilico al residuo, dopodich? i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 7,06 g (resa 93,0%) di benzidril-7_[2-(2-terz .amilossicarbonilamminotiazol-4-il) -(syn)-metossi-imminoacetammide] -3-C2-(5-netil-1,2,3 ,4-tetrazolil)-metil]-A'</l>-cefem-4-carbcssilato che ha un punto di fusione di 94-99?C (decomposizione).

IR (KBr ) cm vCss0 1790 , 1725 , 1685

NMR(d,.-DMSO)

b valore in ppm

0 j87(3H, t, J = 7Hz, CH_CH2-C-0-),

CH.

1,44 (6H, S, -C-0-)

CH-1,75 (2H, q, J =? 7Hz, CH-,CHo-C-0-),

3 i i

N=N

2,41 (3H, s, I >-CH.) ,

J-W - -Ke3,46(2H , <S>>?CH~.

bs, i 2),

3,81 (3H, s, -OCH3) ,

5,15 (IH, d, J = 5Hz, C,-H),

5,47 (2H,.bs, ? ) ,

5,87 (IH , dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C6-H), 6.84 (IH, s, -CH<),

6j93 7J52(11H, m,

3

9.61 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-)

11,66 (IH, bs, -C0NH-)

(2) In un solvente misto di 35 mi di acido trifluoroacetico e 12 mi di anisolo vengono disciolti 7,06 g del benzidril-7-C2-(2-terz.amilossicarbonilainminotiazol-?i-il)-2-(syn) ~nietossi-imminoacetaminido ]-3-[2-(5-metil-l, 2,3,^-tetrazolil) -metil]-h

4-cKrbossilato ottenuto in (1), e si lascia reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta e si aggiunge etere dietilico al residuo, dopodich? i cristalli risultanti vengono raccolti inediante filtrazione. I cristalli vengono completamente lavati con etere dietilico e poi seccati per ottenere 5,07 E (resa 91,9%) di un sale di acido trifluoroacetico di acido 7-C2-ammino-tiazol-4-il)-2-(syn)~raetossi-

imminoacetaminido]-3-C2-(5-inetil-li2,3,4?tetrazolil)-

metil]-A^-cef em-4?carbossilico che ha un punto di

fusione di 123-125?C (decomposizione) (composto C).

IR(KBr) cnT<1>: vc=o 1790, 1720 - 1635

NMR(CD3OD) valore in ppm

N=NV

2,45(3H, s, CH3),

N-N

/

Sx*

3;44(2H, bs, ,?2),

3^99(3H, s, -OCH3J

5;10<(>IH, d, J = 5Hz, Cg-H) ,

5,50, 5r81<(>2H, ABq, J = 14Hz, ^

' ( ^ CH2- <*>

5,80 (IH <d>' <J = >5Hz, C6-H),

6,93(lH, S. ??

Esempio di riferimento 4

Nello stesso modo come nell?esempio di riferimento 3-(l) e -(2), viene ottenuto acido 7-C2-(2-amrainotia2ol-<i>l?il)-2-(syn)-metossi-imminoacetammido]-2-[2-(5-acetammido-l, 2,31^-tetrazolil)-metil] -?^-cef em-4-carbossilico che ha un punto di fusione

ff di 156-159?C (decomposizione) (composto D).

1

IR(KBE) cm 1765, 1700, 1665, 1630

NMR (d,-DMSO) valore in ppm

o

2r10(3H, s, -COCH3)

3,44 (2H

3;82(3H, s, -OCH3)

5j14 (IH, d, J = 6Hz, C8-H)

5,55 5T85(3H, m C7-H)

6.72 {IH

9 j 05(IH, d, J = 8Hz, -CONH-)

11;02 (IH, s, -NHCO-)

"V.

- 72 -

Esempio di riferimento 5 ? --(1) In 200 mi di cloruro di metilene anidro vengono disciolti 1,26 g di dichetene e viene aggiunta a gocce a -30?C una soluzione di 1,92 g di bromo in 12 mi di cloruro di metilene anidro, dopodich? vengono lasciati reagire a -30?C fino a -20?C per 50 minuti. La miscela di reazione viene aggiunta a gocce a -50?C o meno ad una soluzione di 4,62 g di benzidril-7-ammino-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil).-metil]-?^-cef em-4-carbossilato e 4 g di bis-(trimetilsilil)-acelammide in 50 mi di cloroformio anidro. Dopo l'aggiunta a gocce si lasciano reagire a -30?C fino a -20?C per 30 minuti e poi a -10?C fino a 0?C per 1 ora. Dopo completamento della reazione il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 60 mi di acetato di etile e 60 mi di acqua al residuo per discioglierlo, dopdich? lo strato organico viene separato, lavato successivamente con 30 mi di acqua e 30 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta. Si aggiunge etere isopropilico al residuo, ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediantefritrazione per ottenere 5,92 g (resa 94,7%) di benzidril-7-(4-bromo-3-ossobutirrilajamino)~5-[2-C5-metil-l, 2,3 ,4-tetra-r azo?il)-metil]-A^-cef era-4-carbossilato che ha un punto di fusione di 82-85?C (decomposizione).

IR<(>KBr<) >cnT<1>: vc=Q 1780, 1722, 1690 - 1650

NMR(CDC13) valore in ppm

N=N

2f42 (3H, s, j V-CH ) ,

N-N^ - -

/

3T19(2H, bs,

3 ] 62 (2H, s, -COCH^CO-) ,

3r97(2H, s, BrCH2-},

4 r86(IH, d, J = 5Hz, C,-H)

6

5r20 - 6,0(3H, m# 1 C7-H),

^ CH?-

6,89 {IH, s, -CH<),

7,25 (10H, s, -<g> x 2) ,

7,91(IH, d, J = 8Hz, -CONH-) .

?^ATjrr?

- 74 -

(2) In 100 mi di acetonitril? yengono disciol-? ti 6, 25 g di .benzidril-7-(4-bromo-3-osso<'>butirrilammino) -3-[2-(5-metil-l , 2, 3,4~tetrazolil)-metil] -*

? -cefem-4-carbossilato ed 1,46 g di .tiocianato di potassio, e si lasciano reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato bia a pi?essione ridotvta e vengono aggiunti 50 mi di acetato di etile e 50 mi di acqua al residuo per discioglierlo. Il pH viene aggiustato a 1,5 con acido cloridrico 2N con raffreddamento a ghiaccio, e lo strato organico viene separato, lavato con 100 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta. Viene aggiunto etere dietil?co al residuo, ed i cristalli insultanti sono x-accolti mediante filtrazione e lavati cinteramente con etere dietilico per ottenere 5,0 g di benzidril-7-(4-tiocianato-5-ossobutirrilammino)-2-[2~(5-metil-1,2,3,4-t etrazolil)-metili -?^-cefein-4-carbossilato-Questo prodotto viene disciolti in 15 mi di ??,?-dimetilacetammide senza purificazione e vengono aggiunti a questo 0,78 g di cloridrato di idrossilammina, dopodich? vengono lasciati reagire a 50?C per 5 ore. Dopo completamento della reazione, vengono aggiunti alla miscela di reazione 100 mi di actato di etile e 100 mi di acqua, ed.il pii viene aggiustato a 7?0 con idrogeno carbonato di sodio, dopidich? lo strato organico viene separato, lavato con una soluzione satura aqquosa di cloruro di sodio, e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante cromatografia su colonna (gel di silice Wako C-200, solvente di sviluppo: acetato di etile) per ottenere 2,87 g (resa 52,0%) di benzidril-7-[2-(2-immino-3-idrossi-tiazolin-4?il)-acetammido]-3-[2-(5-iaetil-l,2,3,4? tetrazo<y>lil)-metil]-?^-cefem-4?carbossilato che ha un punto di fusione di 137-I4;1?P (decomposizione).

IR(KBr) cm<_1>: vc=Q 1785, 1722, 1680

valore .in ppm

NMR (d_-DMSO)

D

N=N

2,55(3H

N-N

/

3j48(2H , bs CH

2)

3,61(2H , bs

76 -

5^12<(>111, d, J = 5Hz, C -H) ,

5,35 - 6,0(3H, m, ^ , C,-H),

-A.CH 7

6,65(1H, *. <N>I'<~ >n ,,

<?>ST^JL

6,92(IH, s, -CH<) ,

7f43 (10H, s, -(QS X 2) ,

11J7(1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

(3) In un solvente misto di 15 mi di acido trifluoroacetico e 5 mi di anisllo vengono disciolti 2,50 g del 7-D2-(2-immino-5-idrossit?azolin-4-il)-acetammidoJ -3-C2-(5-metil-l,2,5,^? tetrazol?l )-metri]-?^-cefem-A-carbossilato ottenuto in (2), e sono lasciati reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completamento della reazione il solvente viene distillato via a pressione ridotta e viene aggiunto etere dietilico al residuo, dopodich? i cristalli risulttanti vengono raccolti mediante filtrazione. I cristalli xsono lavati interamente con etere dietilico e poi seccati per ottenere 2,11 g (resa 92,2%) di un sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-immino-3-idrossi-tiazolin-4?il)-acetammido)-3-

ffi [2-(5-metil-l, 2,3,4-.tetrazolil)-metil]-A^-cef em-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 200?C oppure pi? alto (composto E).

IR{KBr) cnT<1>; VC=0 1775f 1670 , 1630

NMR(dg-DMSO) valore in ppm

N=N

2F43(3H, S,

N-N

.CH

2

3 j66(2H, bs,

5j05(lH, d, J = 5Hz, C^-H)

6

5,5 - 6,1(3H, m C_-H) ,

- 78 -

<V>N - S

6r68 (IH, s, I I ),

S^ H

9 , 26 ( 1H , d , J = 8Hz , -CONH- ) .

Minima concentrazione inibitoria (MIC) dei

composti ottenuti negli esempi di riferimento.

Popolazione 10? cellule/ml)

<^>"'<?>"??Clpmposto

A B C D E

.Ceppo. .

S.aureus

FDA209p 0P 78 0,78 12,5 6^25 6,25

E.coli

NIHJ 0^39 0f39 -?r<1 >r<1 >0,39

K.pneunoniae

Y - 50 0,78 0^39 ^0,1 so.,1 0,2

Pr.mirabiris

T - 111 1,56 0,78 0,2 ^0,1 0,39

(per traduzione conforme)

?????? Bipoli! ?&

?? o .$?

W * d>.? & WkU 0IJ? sv

&

DESCRIZIONE

1. Titolo dell'invenzione <? >i > NUOVO PROCEDIMENTO PER PRODURRE ACIDI 7-SOSTITUITI OPPURE NON SOSTITUITI AMMIN0^3-S0STITUITI >METIL- ' CEEEM-CARBOSSILI CI <'>

2. Campo di rivendicazioni di brevetto ;

(1) Un procedimento per produrne un acido 7-sostituito oppure non sostituito ammino-3-sostituito metil-cefem-carbossilico rappresetia sto ?iella formula generale: <' >) <1>

R

COOH ; , -dove R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alcossi; R rappresenta un gruppo ammi- -, nico oppure un gruppo rappresentato dalla formula

C = C - NH - in cui R-\ R e R^ possono esse-R,4./ R rne uguali o differenti e rappresentano atomi di idrogeno o radicali organici che non partecipano alla reazione oppure dalla formula

C = N R iZ

in cui R6 e R7<f >possono essere gli stessi o differenti e rappresentano atomi di idrogeno o radicali organici che non partecipano alla reazione rappre-. senta opppre ?S? > 0; la linea tratteggiata dell?anello cefem indicavche il legame tra le posizioni 5 e 4-o tra le posizioni 2 e33 ? un legame 3

Q

doppio; R? rappresenta un gruppo triazolile o 3 ,3 tet^azolile in cui-gli atomi di carbonio dellp anello possono essere sostituiti, purch? nel gruppo -Cl^R<0 >l'atomo di azoto di B ?sia attaccato all'atomo di carbonio del gruppo esometilene adiacente, il suo derivato nel gruppo carbossilico, -oppure un sale di questo, caratterizzato dal far reagire un triazolo oppure tetrazolo in cui gli atomi di carbonio nell?anello possono essere sostituiti, oppure un sale di questo, con un acido cefalospor?nico rappresentato dalla formula:

2 E

N .3 iCHgX

COOH

in cui R1, R2, 'I e la linea tratteggiata dello anello cefem sono come definite sopra ed X rappresenta un;gruppo acilossi o carbammoilossi sostituito oppure non sostituito, il suo derivato nel gruppo carbossilico, oppure uri sale di questo, in un solvente organico in presenza di un acido o di un composto complesso di un acido, e .poi, se desiderato, togliendo il gruppo protettore, che protegge il gruppo carbossilico, oppure tra- ? sformando il gruppo carbossilico <'>in un sale^ ' (2) Un procedimento per produrre un acido 7-sostituito oppure non sostituito ammino-3-s?stituito metil-cefem-carbossilico, il suo derivato n?l gruppo carbossilico, oppure un sale di questo secondo la rivendicazione(1), in cui)llacido o il composto complesso di un acido ? un(composto complesso di un acido protonico, un acido di Lewis, oppure un composto complesso?di un acido di Lewis. ' <?>)

(5)<? >Un procedimento per produrre un acido ^ 7-sostituito oppure non sostituito ammino-3rs<'>o- -stituito-metil-cefem-carbossilico, il suo;?derivato nel gruppo carbossilico, oppure un sale di questo secondo l? rivendicazione (2), in.cui,<'>lo acido protonico ? un acido solforico, un acido solfonico oppure un peracido.

(4) Un procedimento per produrre un acido 7-sostituito oppure non sostituito ammino-3-sostituito metil-cefem-carbossilico, il suo<' >derivato nel gruppo carbossilico, oppure un sale di questo secondo la rivendicazione (2), in cui l?acido di Lewis oppure il composto complesso di un acido di Lewis ? trifluoruro di boro pppure un composto complesso di questo. , (5) Un procedimento per produrre un acido

7-sostituito oppure non sostituito ammino-3fSostituito metil-cefem-carbossilico, il suo deriva- , to nel gruppo carbossilico, oppure un sale di questo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni(l) fino k (4-), in cui X ? un gruppo acetossi#

(6) Un procedimento per produrre un acido 7-stotiuito oppure non sostituito ammino-3-sostituito metil-cefem-carbossilico* il suo derivato

nel gruppo carbossilico, oppure un sale?di questo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni(1))fino a (5)* in cui il solvente organico ? un acido ? organico carbossilico, un etere, un estere, un nitrile, un nitro-alcano^ oppure un solfolano.

(7) Un proc?d?imento per produrre un acido 7-sostituito oppure non sostituito ammino-3-sosti- -, tuito metil-cefem-carbossilico , il suo derivato

nel gruppo carbossilico, oppure un sale di 'questo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni (1),

Q

fino a (6), in cui R ? un gruppo 2-(l,2,3-triazolile) * >- - 5 -

1-(1,2,4-triazolile) , 4-(l,2,4-triazolile) oppure 2-<V >?. - j (1,2,3>4--tetrazolile) in cui gii atomi di carbonio V

nell'anello possono essere sostituiti.

3? Spiegazione dettagliata dell?invenzione.

Questa invenzione si riferisce ad un processo per produrre un acido 7-sostituito oppure non sostituito ammino-3-sostituito metil-cef em-carbossilico, il suo derivato nel gruppo carbossilico, oppure un sale di questo, particolarmente ad un? processo per produrre un aciclo 7r<s>?stituito oppure non sostituito ammine-3-sostatuito metil-cefem-

<1 >J ?

carbossilico rappresentato dalla formula generale:

J 'a <' 1 1 ">? 1

CHLR di)

COOH

in cui R - rappresenta un atomo di idrogeno oppup

re un gruppo alcossi; R rappresenta un gruppo amminico oppure un gruppo rappresentato dalla formula R"

C = C - UH - in cui R^, R^ e R^ posso-R R-no essere gli stessi oppure differenti e rappresentano atomi di idrogeno o radicali organici che g.on partecipano alla reazione oppure dalla formula

6-

R 6

?C = N - in cui R^ e B <~ >7 possono essere gli R ?/

stessi o diversi e rappresntano atomi di idrogeno

\

o radicali organici che non partecipano alla rea-<' >zione; ^Y rappresenta )S oppure ^ 0; la linea tratteggiata nell'anello cefem indica che.il le-? game tra le posizioni 3 e 4-oppure tra le posizioni 2 e 3 ? un legame ?toppio; R rappresenta un gruppo triazolile oppure tetrazolile in cui gli atomi di carbonio dell'anello possono essere sostituiti, purch? nel gruppo -CE^R 1?'atomo di

Q

azoto di R sia attaccato all'atomo di carbonio del gruppo esossimetilene adiacente, il suo derivato nel gruppo carbossilico, oppure un sale di \

questo, il quale consiste;n?l far reagire un triazolo oppure tetrazolo in cui^gli atomi di carbonio dell'anello possono essere sostituiti, oppure. un sale di questo, con un acido cefalosporanico rappresentato dalla formula: <v >

<?>??.

) ) )

Ci<]>

CH^

COOH

in cui R<1>, R<2>, e la linea tratteggiata nello J anello cefem sono come definito sopra ed X rappresenta un gruppo carbammoile oppure acilossi sostituito oppure non sostituito.,-.i<'>1 suo derivato nel 'gruppo carbossilico, oppure un sale di ^ questo, in un-solvente organico in presenza di un acido opmpure un composto complesso di un acido, e p'oi, se desiderato, allontanando il gruppo protettore, che protegge il gruppo carbossilico, oppure trasformando il gruppo carbossilico in uh sale . <? >-- > ) Lo scopo di questa invenzione ? di fornire un procedimento per ottenere in un?alta resa con un'alta purezza attraverso un?operazione semplice su scala industriale un acido 7-sostituito oppure non sostituito ammino-3-sostituito metil-cefem-> carbossilico rappresentato dalla formula generale [II], il suo derivato nel gruppo carbossilico, oppure un sale di questoi che ? utile come intermedio nella produzi?ne di composti cefalosporinici.

Un processo per produrre un composto rappresentato dalla formula generale (II] in cui R? ? un gruppo l-(l,2,3-triazolile) oppure 1-(1,2,3,4? <: >tetrazolile) , era stato convenzionalmente conosciuto un processo che comprendeva sostituzione 7ACA per la posizione 3 da una azide (The Journalof Antibiotics, 25* n? 1, 64 (1972)) seguita da chiusura di anello (pubblicazione di brevetto giapponese n? 13275/75)?

Comunque questo processo convenzionale comprende molti passi di -reazione ed ? basso in rese, perci? non ? adattabile per la produzione ind?-, striale, e possono essere prodotti soltanto com- . posti rappresentati dalla formula generla [II]

Q

in cui R? ?.un gruppo,1-(1,2,3-triazolile) oppure l-(l, 2,3*4?tetrazolile).

In tali circostanze per sviluppare un procedimento per produrre facilmente su scala industriale in buona resa un composto rappresentato dalla '( formula generale [II], in cui l'atomo di carbonio -, del gruppo esossimetilene alla posizione 3 e l'anello cefalosporinico ? attaccato ad uno qualsiasi ^

Q

degli. atomi di azoto di R , i presenti inventori hanno seriamente condotto un'investigazione per trovare che questi scopi possono venire raggiunti facendo reagire un composto rappresentato dalla formula generale [I], il suo derivato al gruppo

\

carbossilico v oppure un sale di questo', con un triazolo oppure tetrazolo in cui gli atomi di carbonio dell'alleilo possono essere sostituiti, oppu-; re un sale di questo, in un solvente organico in presenza di un acido oppure un composto 'complesso di un acido e poi, se desiderato, allontanando il gruppo protettore, cvhe protegge il gruppo carbossilico, oppure trasformando il gruppo carbossilico in un sale, per<^>cui ? stata realizzata

questa invenzione.

Secondo il procedimento di questa invenzione

Q

possono venire ottenuti nuovi composti in cui R nella formula generale [II] non ? solo un gruppo

1-(1, 2,3-triazolile) oppure l-(l,2,3,4-tetrazolile) ma anche un gruppo 2-(lj2,3-triazolile) , 1-(1,2,4-trazilile), 4~(l,2,4?triazolile) oppure 2-(l,2,3i4? tvetrazolile), oppure i simili e favorevoli r-?sul?tati possono venire ottenuti non solo nel caso di composti di ? -cefem ma anche nel caso di composti

2

di ? -cefem. Inoltre possono venire usati come materiale di partenza non solo composti in cui )? ? )5 ma anche composti in cui ? ^S ? $0, ed il )S ? >0 pu? venire trasformato nel durante la reazione oppure nello stadio di post-trattamento.

Questa invenzione ? spiegata sotto in dettaglio. In questa invenzione come gruppo alcosbi per R^<">, possono essr? menzionati per esempio, un gruppo metossi, un gruppo etossi, un gruppo propossi, gruppo butossi, e simili,

o

Come R possono venire menzionati un gruppp amminico, gruppi rappresentati dalla formula

C = C - NH

i

R f/ <: >R5

e gruppi?rappresentati dalla formula

R,8

\

,C = N -

R/

e gruppi rappresentati dalla formula ?

N C<' >= C - NH

I

V <? >R5 (

RT -

in cui sono inclusi gruppi rappresentati dalla formula

R

<X>CH - C = R - )

R <?>V E5

- che sono isomeri dei primi.

Nelle formule qui sopra come radicali organici in R-^, R^<">, R^, R<6 >e R^, che non partecipano alla reazione, possono venire menzionati radicali alifatici, radicali aliciclici, radicali aromatici, radicali aralifatici, radicali eterociclici,

gruppi acilici sostituiti e non sostituiti e simili, ed esempi concreti di questi includono i seguenti gruppi: i

(1) radicali alifatici: per esempio gruppi alchilici come metile, etile,^proprie, butile, isobutile e pentile; e gruppi alchenilici come vinile, propenile ? butenile. ' >

(2) Radicali aliciclici: per esempio gruppi ciclodlchilici come ci?lopentile, cicloesile, > cicloeptile e simili; e gruppi cicloalchenilici come ciclopentenile, cicloesenile e simili.

(3) Radicali aromatici: per esempio gruppi arilici come fenile, naftile e simili.

(4) Radicali aralifatici: per esempio gruppi aralchilici come benzile, fenetile e simili.

(5) Radicali eterociclici: per esempio gr.up-? pi eterociclici contenenti eteroatomi qualsiasi, nella molecola (atomi di ossigeno, azoto e zolfo) come pirrolidinrle, piperadinile, furile, tienile, pirrolile, pirazolile, ossazolile, tiazolila, piridile, imidazolile, chinolile, benzotiazolile, ?ssadiazoli*le, tiadiazolile, triazolile e tetra- ?> azolile.

(6) Gruppi acilici: gruppi acilici .derivabili da acidi carbossilici organici, che comprendono per

12

esempio, acidi carbossilici alifatici; acidi car- . bossilici aliciclici; acidi carbossilici .alicicloalifatici; acidi carbossilici alifatici con sostituenti aromatici, acido carbossilici aromaticiossialif atici, acidi carbossilici aromatici-tio?, alifatici, acidi carbossilici alifatici sostituiti con eterociclici, acidi carbossilici eterocicloossi-alif atici, oppure,acidi carbossilici e?eiociclo-tioalif atici in cui unradicale aromatico op--pure un gruppo eterociclico ? unito ad un acido -, carbossilico alifatico mediante oppure non un atomo di ossigeno oppure di.zolfo;o ppure acidi 'carbossilici organici in cui un anello aromatico, un gruppo alifatico oppure<- >un gruppo aliciclico '? legato al-gruppo carbonile mediante un atomo di ossigeno,* azoto oppure zolfo; acidi carbossilici aromatici; acidi carbossilici eterociclici e simili.

Qui come acidi carbossilici alifatici sono menzionati acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butanoico, acido isobutanoico, acido . pentanoico, acido metossiacetico, acido metiltioacetico, acido acrilico, acido crotonico e simili; come acidi carbossilici aliciclici sono menzionati acido cicloesanoico e simili; e come acidi carbossilici aliciclo-alif atici eomo menzionati acido ciclopentan-acetico , acido cicloesan-acetico, acido cicloesan-propmonico acido cicloesadien-acetico e simili.

Inoltre come radicali aromatici negli acidi carbossilici organici su menzionati, sono citati fenile, -naftile e simili, e come gruppi eterociclici gi? citati, sono menzionati radicali di composti eterociclici che contengono almeno un eteroatomo nell'anello, come furano, tiofene, pirrolo, pirazolo, imidazolo, triazolo,-tiazolo, isotiazolo, ossazolo, isossazolo, tiadiazolo, ossa-' diazolo, tiatriazolo-, ossatriazolo, tetrazol?, benzossazolo , benzofurano, e simili.

Ognuno dei gruppi Che costituiscono questi acidi carbossilici or'ganici pu? ulteriormente essere sostituito da un sostitu?nte come un ato--mo di alogeno, un gruppo ossidrile, un gruppo <? >ossidrili protetto, un gruppo alchilico, un gruppo alcossi, un gruppo acile, un gruppo nitro, un gruppo amminico, un gruppo amminicm protetto, un gruppo- carbossile, un gruppo carbossile protetto oppure- simili. *

Come gruppi acilossi e carbamoilossi per X sono menzionati per esempio gruppi alcanoilossi come acetossi, propionilossi, butirrilossi oppure simili; gruppi alchenoilossi come acriloilossi e simili; gruppi aroilossi come benzoilossi, naftoilossi oppure simili; ed un gruppo carbammoilossi e questi possono essere sostituiti da uno o pi? s?stituenti scelti tra atomi di alogeno, .un gruppo nitro, gruppi alchilici, gruppi alcossi, gruppi alchiltio, gruppi acilossi, gruppi aeilamminici, gruppo ossidrile, un gruppo carbossile, un gruppo solfammoile un gruppo carbammoile, gruppi carboalcossicarbammoile, gruppp aroilcarbammoile, gruppi carboalcossi-solfammoile, gruppi arilici^ gruppi carbammoilici, e simili.

Inoltre come triazolo oppure tetrazolo in cui gli atomi di carbonio dell'anello possono-essere sostituiti, sono menzionati questi, per esempio 1,2,3-triazolo , 1,2,4-triazolo oppure 1,2,3,4-tetrazolo in cui gli atomi di carbonio dell'anello possono essere sostituiti da almeno un sostituente scelto tra atomi di alogeno, gruppi alchilici, un gruppo ossidrile, gruppi aralchilici, gruppi alcossi, gruppi alchiltio, un gruppo'ciano, un gruppo amminico, un gruppo carbossilico, gruppi alcossialchilici, gruppi ammino-alchilici, gruppi N-alchtilamminO-?lchilici,. griippi 'alo-alchilici,? gruppi acilici, e simili.?Questi 1,2,3-triazoli, 1,2,4-^triazoJLo -,e 1;2t3,4~tetrazolo hanno tautomeri come mostrato di sotto, e tutti i tautomeri e miscele di questi possono essere usati nella reazione. - - - -

R R R R

N NH z N N

H

N ?N N NH

R N'

H R R ?? R

N <?>N N

I \

NI

<- NH R N/

H R

in cui. R rappresenta un atomo di idrogeno oppure qualsiasi dei sostituenti menzionati sopra, e due R' possono essere gli stessi. oppure differenti.

Nella formula generale [II] come gruppo rappresentato da R ? menzionato gruppo 1-(1,2,3-triazolile), 2-(l,2,3-triazolile) , lr-(l,2,4-triazolile), 4--(1,2,4-triazolile), 1-(1,2,3,4?tetraazoli<'>le) oppure 2-(l,2,3,4-tetrazolile) in cui gli atomi di carboni! dell'anello possono essere sostituiti dai sostituenti menzionati specifcamente sopra.

2

Tra i sostituenti su menzionati su R , X, triazolo e tetrazolo, il gruppo ossidrilico, il gruppo amminico ed il gruppo carbossilico possono essere protetti da un gruppo protettore usato usualmente . -? ~?

II gruppo protettore per il gruppo amminico comprende tutti i gruppi che possono essere usati usualmente come un gruppo animino protettore, per esempio tali gruppi acilici facilmente rimovibili come tricloroetossicarbonile, tribromoetossicarbonile, benzilossicarbonile , p-tolulensolfonile, p-nitrobenzilossicarbonile, o-bromobenzilossicarbonile , o-nitrofenilsolfonile, cloroacetile, trifluoroacetile, formile, terz.butossicarbonile, p-metossibenzilossicarbonile , 3?4~ dimetossibenzilossicarbonile , 4-(fenilazo)-benzilossicarbonile , 4-(4-metossifenilazo) -benzilossicarbonile , piridin-l-ossi-2-il-metossicarbonilm, 2-piridilmetossicarbonile , 2-furilossicarbonile, difenilmetoss?carbonile , 1,1-dimetilpropossicarbonile , isopropossicarbonile, 1-ciclos propiletossicarbonile, ftaloile, succinole, 1-adamentilossicarbonile, 8-cicnoilossicarbonile , ? simili; ed inoltre gruppi facilmente rimovibili come tritile, 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio, 2-idrossibenziltndene, 2-idrossi-5-clorobenzilidene , 2-idrossi-l-naftilmet ilene,

3-idrossi-4-piridilmetilene , 1-metossicarbonil-2-propilidene , l-etossicarbonil-2-propilidene ,<' >3-etossicarbonil-2~butilidene, l-acetil-2-propilidene, l-benzoil-2-propilidene, l-[N-(2-metossifenil)-carbammoil]-2-propilidene, l-[N-(4-metossifenil)-carbammoil]-2-propilidene, 2-etossicarbohilcicloesilidehe, 2-etossicarbonil-c?clopentilidene, 2-ac?tilcicloesilidene , 3?3-dimetil-3-oxocicloesilidene e simili; ed anche tali gruppi amminoprotettori come di- oppure tri-alchilxilile e simili. Il gruppo protettore per i?1 gruppo ossidrilico comprende tutti i gruppi che possono ' usualmente venire usati come gruppi protettori per un gruppo ossdrilici, per esempio tali gruppi aiclici facilmente rimovibili come benzilossicarbonile, 4-nitrobenzilossicarbonile, 4-bromobenzilossicarbonile, 4-metossibenzilossicarbonile, 3,4-dimetosSibenzilossicarbonile, 4-(<:>fehilazo)benzilossicarbonile, 4-(4-metossif enilazo)-benzilossicarbonile, terz.butossicarbonile , 1,1-dimetilpropossicarbonile, difenilmetossicarbonile, 2-piridilmetossicarbonile, 2,2, 2-tricloroetossicarb?nile, 2,2, 2-tribromoetossicarbonile, 2-furfurilossicarbonile, 1-adamentilossicarbonile , 1-ciclopropiletossicarbonile, 3-chinoilossi~ carbonile, trifluoroacetile e simili; ed in addizione a questi benzile, tritile, metossimetile, 2-nitrof eniltio , 2,4~dinitrofeniltio eecc.

Inoltre il gruppo protettore per il gruppo carbossile comprende tutti i gruppi convenzionali che possono essere usati come gruppi protettori > per un gruppo carbossile, che pu? essere protetto con esteri la cui prozione esterea ? per esempio metile, etile, propile, isoppopile, terz.-. butile, butile, benzile, difenilmetile, trifenilmetile, p-nitrobenzile , p-metossibenzile, , ^ benzoilmetile , acetilmetile, p-nitrosobebzoilmetile, p-bromobenzoilmetile, p-metansolf onilbenzoilmetile, ftalimmidometile, tricloroetile , l,l-dimetil-2-propinile, acetossiifletile, propionilossimetile, pivaloilossimetile, 1,1-dimetilpropile, l,l-dimetil-2-propenile, 3-metil-3butenile, succinimmidometile, ,1-cicloprojtiletile, metilsolfenilmetile, f enilsolfenilmetile, metiltiometile, feniltiometile, dimetilamminomet ile,? chinolin-l-ossi-2-metile , piridin-l-ossid-2-ilemetile, bis-(p-metossif enil)-metile* oppure simili; e con un composto di xilile come dimetilclorosilano come descritto nella domanda di brevetto giapponese di Kokai (esposta) n? 7-073/71 e domanda di brevetto olandese 7105259 (esposta).

Come derivati nel gruppo carbossilico dei composti delle formule [I] e [II], possono essere menzionati per esempio i seguenti:

(a) esteri: gli esteri comprendono tutti gli esteri che non influenzano la reazione e questi sono menzionati come esteri alchilici sostituiti oppure non sostituiti come esteri metilici, esteri etilici, esteri propalici, esteri isopropilici, esteri butilici, esteri terz.butilici, esteri metossimetilici, esteri etossimetilici, esteri fenossimetilici, esteri metiltiometilici, esteri metiltioetilici, esteri feniltiometilici,. esteri dimetilamininoetilici, esteri dietilamminoetilici, esteri morfolinoetilici, esteri piperidinoetilici, esteri acetilmetilici, esteri fenacilici, esteri toluilmetilici, ?esteri 4?nitrofenacilici, esteri acetossimetilici, esteri pivaloilossimetilici, esteri benzoilossimetilici, esteri 1,1-diacetilmetilici, esteri 1-acetil-?-metossicarbpnilmetilici, esteri metansolfoniletilici, esteri toluensolf oniletilici, esteri bromometilici, esteri iodoetilici, esteri tricloroetilici, esteri cianometilici, esteri tenoilmetilici, esteri ftalimmido-metilici, e simili; esteri cicloalchilici come esteri cicloesilici, esteri ciclo- > pptilici, e simili; esteri alchenilici come esteri prpenilici, esteri allilici, esteri 3-butenilici e simili; esteri alchinilici come esteri<'1 >propinilici e simili; esteri arilici sostituiti oppure non sostituiti come esteri fenilici, esteri tolilici, esteri xililici, esteri naftilici, esteri p-nitrofenilici, esteri 2,4?dinitrofenili- , ci, esteri p-metossifenilici, esteri triclorofenilici, esteri pentaclorofenilici, esteri pmetansolfonilf enilici, e simili; esteri aralchilici sostituiti oppure non sostituiti come esteri benzilici, esteri fenetilici, esteri p-clorobenzilici, esteri p-nitrobenzilici, esteri pmetossibenzilici, esteri 3,5-dimetossibenzilici, esteri difenilmetilici, esteri bis-(4?metossifenil)-metilici, esteri 3?5-di-terz.butil-4-idrossibenilici , esteri tritolici e simili; esteri indanilici; esteri ftalidilici; altri esteri formati dal gruppo carbossile e tioalcool alogennitro- oppure alcossi-sostituito oppure non sostituito, tetraidrofuranolo, 1-ciclopropiletanolo, 1-fenil-3-metil-5-pirazolone, 3-idrossipiridina, 2-idrossipiridin-l-ossido , oppure simili; ed esteri formati dalla reazione del gruppo carbossi- } le oon metossiacetile, etossiacetilene, terz.- . butiletinildimetilammina, etiletinil-dietilammina oppure N-etil-5-fenilisossazolium-3-solf ornato.

(b) Anidridi formate dal gruppo carbossile e N-ifirossisuccinimmid.e, N-idrossiftalimmid.e, dimetilidrossilammina, dietil-idrossilammina, l-idrossipiperidina, ossima e simili.

(c) Ammidi: le ammidi comprendono tutte le ammidi di acidi, ammidi di acidi IT-sostituite ed <? >ammidi di acidi N,H-disostituite e sono menzionate per esempio, ammidi di acidi R-alchili come ammidi di acidi N-metiliche, ammidi di acidi N-etilicbe, e simili; ammidi di acidi N-arilicbe come ammidi di acidi W-feniliche e simili; ammidi di acidi ?,?-dialchiliche come ammidi di acidi U,Ndimetiliche, arnmidi-di acidi ?,?-dietiliche,ammidi di acidi N-etiliche-N-metiliche , e simili; ed ammiri1 di acidi come imidazolo, imidazolo-4-sostituito, triazolpiridone e simili.

In questa invenzione i sali nei "composti delle formule [I] e [II] i loro derivati nel gruppo carbossilico oppure sali di questi"?comprendono sia sali nel gruppo acido che sali nel gruppo basico. Come sali nel gruppo acido sono menzionati per esempio sali con metalli alcalini come sodio, potassio e simili; siali con metalli alcalino-terrosi come calcio, magnesio e simili; sali di ammonio; e sali con basi organiche contenenti azoto come trietilammina, dietilammina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorf olina, N,N-dimetilanilina, e simili. Come sali del gruppo basico sono menzionati i sali con acidi minerali come acido Cloridrico, acido solforico e simili; sali con acidi orga- -nici come acido ossalico, acido formico, acido tricloroacetico , acido trifluoroacetico, e simili; e sali con acidi solfonici come acido metansolfonico, acido toluensolfonico, acido naftalensolfonico, e simili. I sdali del composto della formula CU possono essere o isolati preliminarmente e poi usati, oppure preparati in situ.

Il triazolo e tetrazolo in cui gli atomi di j carbonio dell?anello possono<'>essere sostituiti possono, se necessario, venire aggiunti alla reazione sotto forma di un sale basico oppure di un sale acido. Come detti sali basici ed acidi, possono venire .esemplifjicate le forme saline come menzionate sopra.

Come acido oppure composto complesso di un acido usato nel procedimento di questa invenzione, sono menzionati per esempio acidi protonici, acidi di Lewis e composti complessi d? acidi Lewis. Come acidi protonici sono menzionati per esempio acidi solforici, acidi solfornici e super-acidi (il termine "super-acidi" si riferisce ad acidi pi? forti ed acido solforico a 100% e comprende alcuni degli acidi solforici e solfonici su menzionati) . Esempi pi? concreti di questo includono acidi solforici come acido solforico, acido clorosolforico, acido fluorosolforico, e simili; acidi'solfonici, per esempio acidi alcb.il-(mono- oppure tri)-solfonici come-acido metansolfonipoi <'>acido trifluorometansolf onico e simili ed acidi arii-(monodi- oppure tri-)-solfonici come acido p-toluensolfonico e simili; e super-acidi come acido perclorico, acido magico (FSO^H-SbP^), PSO^H-AsP^, CF^SO^H-SbF^, HF-BFJ, HgSO^-SOj, e simili- Come acidi Lewis sono menzionati per esempio, trifluoruro di boro e simili.

Come composti<1 >complessi di acidi Lewis, sono menzionati, per esempio, sali complessi di trifluoruro di boro con eteri dialcbilici come etere ditilico, etere di-n-propilico,-etere di-n- <v >butilico e simili; sali complessi di trifluoruro di boro con ammine come etilammina, n-rpopilammina, n-butilammina, trietanolammina, e simili; sali complessi di trifluoruro di boro o carbossilati, come. formiato etilico, acetato etilico e simili; sali complessi di trifluoruro di boro con acidi ^ grassi come acido acetico, acido propionico e simili; e sali complessi di trifluoruro di boro con nitrili come acetonitrile, propionitril? e simili.

Inoltre le realizzazioni del procedimento di( questa invenzione sono spiegate di seguito

nel procedimento di questa invenzione, come hen- ^ zionato sopra, un Composto rappresentato dalla formula generale [I], il suo derivato nel gruppo carbossilico oppure un sale di questo, viene fatto reagire con un triazolo oppure tetrazolo in cui gli atomi di carbonio dell'anello possono essere sostituiti oppure un sale di questo, in un solvente organico in presenza di un acido o di un complesso composto di un acido?

Come solvente organico usato h?ella reazione, possono essre menzionati tutti i solventi organici che non influenzano negativamente'la reazione, per esempio, mitroalcani, come nitrometano, nitroetano, nitropropano e simili; acidi organici carbossilici come acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido difloroacetico, acido propionico e simili; chetoni come acetone, metil-I '

etilchetone, metil-isobutil-chetone e simili; eteri come dietiletere, diisopropilestere, diossano, tetraidrof urano, eteredieti?ico di etilenglicole, anisolo, dimetilcellosolve, e simili; esteri come etilformiato, dietilcarbonato, metilacetato, etilacetato, etilcloroacetato, butilacetato , e simili; nitrili come acetonitril?, butirronitrile, e simili; e solfolani come solfolano e simili. Questi solventi possono essere usati in miscele di due o pi?. Composti complessi formati da questi solventi organici ed acidi Lewis possono anche usati come solv?nti. La quantit? di acido o di composto complesso di un acido usato ? uguale a o maggiore la quantit? molare del composto rappresentato dalla formula generale [I], il suo derivato nel gruppo ,t ?

carbossilico oppure un sale di questo, e pu? pr?priamente essere aumentata o diminuita secondo i casi individuali. In partipolare ? preferibile^ usarlo in una quantit? 2 fino a 10 volte la det-, ta quantit? molare.

Quando un composto complesso di un acido ? usato pu? essere usato di per s? come solvente ed anche pu? essere usata una miscela di due o pi? composti complessi.

La quantit? usata del triazolo oppure tetraazolo in gui gli atomi di carbonio dell'anello possono essere sostituiti oppure sale di questo non ? minore della quantit? equimolare del composto rappresentato dalla formula generale [I],il suo derivato del gruppo carbossilico oppure un sale di questo, in modo particolarmente preferito 1,0 fino a 5,0 moli per mole del secondo..

La reazione<1>si effettua usualmente a 0? fino ad 80?C ed il tempo di reazione ? generalmente parecchi minuti fino a parecchie decine di ore^. Se ? presente acqua nel sistema di reazione possono essere provocate indesiderate reazioni collaterali come lattonizzazione del materiale di partenza oppure del prodotto, apertura dell'anello ?-lattamico, e simili, e perci? ? consigliabile ?? <'>

4

- 27 -

?<?>?

mantenere il sistema di<'>^reazione esente da acqua.

Per soddisfare questa esigenza pu? essere

'? aggiunto al sistema di reazione un adatto agente *

disideratante per esempio un composto di fosforo ?

i come pentossido di-fosforo, acido polifosforico,

pentacloruro di<1 >fosforo, triclorurofdi fosfor?, . ,??

ossicloruro di.,fosforo?? simili; un'agente orga-

?nic? xililante^come N-O-bis-Ctrimetil-xilil)-;?*. <

acetammide, trynetll^xilil-acetammide, trimetri?** ?r-4<? >? clorosila*no, dimetil-rdicloBOsilano o s &imili; un ?

<? >?; cloruro di acido organico con cloruro di acetile, <? >: :t

cloruro di p-toluensolfonile oppure simili; un

anidride di acido come anidride acetica, anidri-

de trifluoroacetica oppure simili; ^oppure un agen-

? te essiccante inorganico come solfato di magnesio

-<!'>;? ?anidro, cloruro di calcio anidro, setaccio mole-

colare, carburo di calcio oppure simili- .

Quando un derivato nel gruppo carbossilico

dei-composto rappresentato dalla formula generale

<?>V- -CI] ? usato come materiale di partenza si pu?.tal-J

volta ottenre un composto rappresentato dalla for-

<> mula generale [II] mediante trattamento dopo la >?*

reazione, ma ? anche possibile ottenere un compo-

sto rappresentato dalla formula generale [II] ri-

muovendo se desiderato il gruppo protettore con

un metjbdo convenzionale. Quando il triazolo oppure -tetrazolo in cui gli atomi di carbonaio nello anello possono essere sostituiti oppure un sale di questo ? sostituito da un gruppo ossidrilico, un gruppo amminico, un gruppo carbossilico oppure simili, il composto desiderato pu? essere ottenuto proteggendo questi gruppi prima di effettuare la presente reazione, e consentendo ad essi una. reazione di rimozione convenzionale dopo completamento della reazione.

Se<' >desiderato il gruppo carbossilico del composto oggetto rappresentato dalla formula generale [II] pu? venire protetto o trasformato in un sale secondo un metodo convenzionale per cui si pu? ottenere il corrispondente composto? Quando viene condotto il procedimento di questa invenzione si ottiene spesso una miscela in cui ogni atomo di azoto di ? legato all'atomo di carbonio del gruppo esometilenico alla posizione 3 nell'anello cefalosporinico, ed un composto in cui l'atomo di azoto specifico di R? sia legato all'atomo di carbonio nel gruppo esametilenico alla posizione 3 nell'anello cefalosporinico si pu? ottenere anche cambiando se necessario le condizioni di reazione.

Il composto oggetto cosi ottenuto pu? venire isolato e raccolto in modo convenzionale.

2

Un composto ? -cefem che ha un doppio legame per le posizioni 2 e 3 nell?anello cefem nella formula generale [II] pu? venire convertito in un

7

corrispondente composto ? -cefem isomerizzandolo mediante un metodo convenzionale, cos? che il doppio legame pu? migrare ad una posizione tra le posizioni 3 e 4. I composti ? -cefem di questa invenzione possono venire convetiti in vari composto cefalosporinici che hanno effetto contro hatteri gram-positivi e gram-negativi ammidando la posizione 7 dell'anello defaloposirinico con un gruppo acilico noto oppure nuovo e quindi sono utili come intermedi-Di seguito questa invenzione viene compietamente spiegata qui sotto con riferimento ad esempi.

Arene aoppoboapo o te^sTODG e ?e?bsj,s?m,s ??????,?? gr ???????-????????????? ? ?? fugat-r ????? ?-????,?????? STODG gobo gx epe ??????? eSfixfmpx jeupeuisnps ^?<?>*06 -pojfrox-aoj^oujco mono x g?, s p? bei. ?,??????,? rrna aojrraoabensxone ??????? ???????? ?*?5 S g r ecxgo bqST C1T3?9JJT 0??????? ?? (X) gj CfJJ 8QbX.S G ejys (S) ?<? >18 <m>X 9T ???<?>???? AGofiono aoabeax ??*^?? STINCO ao??o ?7U?9 gr c?js.psxj:r *

06fTJ- J * 5* 5 *^???3?850 ??" )Bf6? J J ] -V^-C<5???I-*tf-G9I,pOe-GGXGia-^~csi,poa8rjTco eg ecxgo ^-8??2????-5-[ j-(^-9???????-5- ^ 5. (5'?????/~? * 5*5 ?-???^&5????)-?? |:? j ]-v -ber. O??G0S?o ?*^ u gr ITO ffljBcnGjxo gg sergo

? wj gr scorra * ? 07 gx siepone e box ?jB/;;cSp;r megxsErpe ??? '? -xosi ???* J SAEV X l? encceoarouc con Spxaccjo ? j ??.???3??? ysboe .rpspx AenKcoo xoccojpr UT8CS scdrroas sx ^q ^ xrr boao ?????,??????? con xl bg gej crocnSj Xo Arane ?,??????? S 5*5 con simuo-X.G9STO0G ??6?? ???.38?0 TU T> ??? gx SCdflS Ep^SCCTS ? ui,e * QObO COiBbX??S?S J9 LCSS^OOG * ?? O?JSCOSJTO gx peboapo o leasioiii s p?4J6??9?rri,w s^pxenpo bei. ?^ sx.; > o qobo gr cy ? r/ arreca x.xejjp : .?? ; ? /??? ???~ ' ? ? - ? ente g? ,JL w ?g j *o <? >'-??- > <: >^ ? V-peptea&C ,'???? -J <? >gx co-i'ije?? ^ '? f si. i *p r J JGO -pI.T'-gv - , * - r I <?>. ? ?? ?. ?? At?cSOBO ' ? ? \ 5.TK C, rie r <1 >?, Esempio 1

(l)J?n 12 mi di solfolano vengono sospesi 2,72g J ~ 0)?>t>7/n?j s-ti.?r/oj<'>jjtrsuriUijZi tf?" ? ri o/t/?*ii)1** M vcsn' <0>- , dieVy-ACA^ e alla sospend ono risultante vengono aggiunti 1^,2 g di complesso etere dietilico-trifluoruro di boro ed 1,0 g di 5-metil-l?2?3-tetrazolo dopo di che il miscuglio risultante?viene oot-&//??#</ o/b? io.

tepoato a reazione a temperatura ambiente per 17 ore- Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene versato in 15 mi di acqua ghiaccia il pH dol mioouglio viene regolato a 2,5 con ammoniaca acquosa al 28 % in peso raffreddando con ghiaccio. I cristalli depositati vengono laccoIti mediante filtrazione, lavati in successione con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone e poi essiccati per ottenere 1,76 g di un miscuglio di acido 7-ammino-3- C2-(5-metil-1 ,2,3,4--1etrazolil)-metilJ?? -cefem-4-carbossilico ed acido 7-ammino-3~ri-(5?

3

metil-1,2,3,4?tetrazolil)metllJ-A -cefem-4?carbossilico sottoforma di cristalli.

(2) In 18 mi di metanolo vengono sospesi l,76g dei cristalli ottenuti in (1) di cui-so-gra e alle sospensione vengono aggiunti 1,13 g di acido p~ toluol-solfonico monoidrato per formare una soluzione dopo di che vengono aggiunti lentamente 4,6g di difenil-diazometano ? Il miacuglio-rioultonte t/Ujtvn fa. leu

viene ero t topo sto- o reazione a temperatura ambiente ?<?>i

per 13 minuti. Dopo completata la reazione? il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo -ooo? ottona? -te-viene sciolto in un solvente misto da 30 mi di etil-acetato e 50 mi di acqua ed il pH dello soluzione risultaste viene regolato ad 3 con idrogeno-carbonato di sodio. Poi lo strato organi co viene separato ed essiccato su solfato di ma-^tJof?u di e-he

gnesio enidroS&dTil<" >solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta.

Il residuo soci ottenuto viene purificato mediante cromatografia in colonna (gel di silice Wako C-200; solvente di sviluppo, benzolo: etil-acetato fy&isjc/rt/ = 4 :1 in volume) per ottenere 0,79 g di -difonilmetil-7-ammino-5-[2~( 5-metil-1,2,3,4-tetrazolil )-metili -? -cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 157 - l60?C (decomposizione) e 0,14 g Lt-n Zi c/rij - _

di di-fonl X m e t il - 7-ammi no - 3- ? 1 - ( 5 -m e t i 1- 1 ? 2,3*4-?

tetrazolil)-metil]-A -cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 92?C (decomposizione).

_ ft&nzjdrii _

Difonil-mati-i-7~ammino-3-[2-(5-metil~l, 2,5*4-tetrazolil)-metil]-A -cefem-4-csrbossilato IR(KBr) cm <?>: vQ=Q 1770, 1720

NMR(CDCl^) valore di ppra:

1.75 (2H, bs^ -NH2), 2.48 (3H, s, -CR^) 3.20 ( 2H , s^Cg-H), 4.70 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) , 4.87 (IH, d, J=5Hz , C -H) , 5.30, 5.72 ( 2H , ABq , J=l6Hz , ), 6-92 (IH,

<CH>2-s, -CH<; ), 7-30 (10H, S,-^?) X 2).

?&??* d r i j -<~>difonil-inctil- 7-amino-3-[1?(5-metil? 1,2,3,4-3

razolil )?-metil] -? -.-cef em-4--carbossilato :

-1

IR(KBr) cm v C = 0 1770, 1725

NMR(CDC13) valore di ppm

1.80 (2H, s, -NH2), 2.15 (3H, s, -CH3), 3.30 (2H, 5y , 4.70 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (IH, d, J=5Hz, C7~H), 5.00, 5.38 (2H, ABq, J=l6Hz, ), 6.90 (IH, s, -0?? ,

<^ CH2- <X >7-30 (10H, s, Yo") x 2).

(3) in un solvente misto da 0,5 mi di anisolo e 5 mi di acido trifluoro-acetico vengono sciolti 0,462 g di difon<y>iimoti-l-7-ammino-3-r2-(5-metil-1,2,3,

3

4-tetrazol.il)-metil]-A -cefem-4-carbossilato e la Golugr-io-no rdc-ul-tante viene ccrbtiopoofra o reazione a temperatura ambiente per 1 ora- Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed al residuo ottenuto vengono aggiunti 10 mi di acqua e 10 mi di doho ci) ehe. }(/

etil-acetato , 11 oua^pH viene regolato ad 8 con ammaniaca acquosa al 28 % in peso raffreddando con ghiaccio. Poi lo strato acquoso viene separato ed i.1 pH viene^regolato a 3,5 con acido cloridrico 2N raffreddando con ghiaccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone e poi essiccati per ottenere 0,26 g di acido di 7-ammino-3~C2-(5-metil-l ,2,3,4?tetrazolli)-metil]-?3-cef em-4~carbessilico avente un punto di fusione di 178?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<-1>: vc=Q 1790, 1610, 1530

NMR<(>CF^COOD) ^valore di ppm '

\

2,70 (3H, -CH3 ) 3.73 (2H, s

5.40 (2H, C6-<H>, C7-H), 5.80, 6,12 (2H,

ABq, J=?6Hz,

Nella medesima maniera ?-i oui?poppa, da 0,462g i?HWftriJ

di d-ifen-il motil-7-ammino-3-Cl~( 5-metil-l , 2, 3 *4-tetrazolil)-metil]-A 3-cefem-4-carbossilato si ottengono 0,25 g di acido 7-ammino-3-[l-(5-metil-1,2,3,4-tetrazolil )-metil] -? -cefem-4-carbossilico avente un punto di fusione di 195?C (decomposizione)

5R(KBr) era<"1>: vc=Q 1795, 1615, 1530

NMRCCP^COOD) valore di.ppm

<5>\

2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, bs,

5,45 (2H, s, Cg-H, 0?-?), 5,57, 5, p 0,

92 (2H, ABq , J=l6Hz, )-

?^ CH2-

Esempio 2

In 19mi di acido trifluoroacetico vengono sciolti 2,72 g di 7-ACA e alla soluzione risultante vengono aggiunti 7*1 g di complesso etere dietilicotrifluoruro di boro e 0,75 g di 1,2,4-triazolo-Il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente per 7 ore. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta e al residuo risultante vengono aggiunti 15 mi di acqua ed il pH del miscuglio risultante viene regolato a , , - 35 -

Esempio 2

(1) La stessa reazione che in esempio 1-(1) ? condotta alle condizioni in tabella 1 per ottenere i risultati in tabella 1.

(2) I prodotti ottenuti in (1) sono fatti reagire e trattati nello stesso modo che in esempio l-(2) per ottenere risultati in tabella 2. Le propriet? fisiche dei composti ottenuti qui erano identiche con quelle dei composti ottenuti in esempio l-(2).

Tabella 1

Composto di Solvente di rea Temper. Tempo di PrDdotto^

- Partenza Trifluoruro di zione di reareaz.

7-ACA (mi) zione (ore) No. g)

5-metil- boro <? >(

(?) tetrazolo <(>s<) >(?C).

? (s)

2,72 1,0 Solfolano 13 50 4 1 1,9

2,72 <? >!,? V Dimetil- 50 9 2

cellosolve 27

;Acetato di temperat .

2,72 1?0 14,2 letile 27 ambiente 20 3 <2>;<1 >??

Acetato di T!

2 , 12 1,0 14,2 metile 27 20 4 2j05

Nitnometano 27 H

2,72 1,0 14,2 20 5 <1 >;<5>

2,72 0,92 7,1 Acido trifluoroacetico 19 7 1,5

& Il prodotto ? un cristallo misto di acido 7-amnino-3-[2-(5-metil-l,2,3,4?tetrazolil)-metil^-A^-cefem-^?carbossilico ed acido 7-&rrmino-3-[l~(5-metil-l,2,3,4?tetrazolil)-metil]-? -cefem-A-carbossilico

Composto prodotto (*g)

?rodm.LO in tabel- Benzidril-7-ammino-5-[2-(5-?etil- Benzidril-7-ammino-3-[l-(5-?etilla 1 1,2,3 ,4?tetrazolil)metil]-A - 1,2,3i^-tetrazoli^metilJ-A^-Eo. (s) cefem-4-carb ossilato cefem-^-carbossilato

1 1,9 0,3 0,7

2 1,4 0.4 0,35

3 2,1 0,95 0,15

4 2,05 0,9 0,14

i

i i j 5 1,5 0,63 0,1

}

- -? I

! 71 0,05

1 e 1,5 0,

Esempio 3

(1) In 30 mi di acetato etilico che contengono 6,78 g di trifluoruro di boro sono sospesi 2,72 g di 7-ACA, e vengono aggiunti 2,52 g di 5-metiltetrazolo, dopodich? la reazione ? condotta a temperatura ambiente per 16 ore. Dopo completamento della reazione, la miscela di'reazione viene versata in 30 mi di acqua ghiaccia ed il pH ? aggiustato a 3I5 con ammoniaca acquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli depositati sono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 2,34-g di cristalli di una miscela di acido 7-ammino-3~[2-(5-metil-l, 2,3*4? tetrazolile)metil]-A^-cef em-4-carbossilico ed acido-7-ammino-3-Cl-(5-metil-l, 2,3,4-tetrazolil)-metil]-? -cefem-4-carbossilico .

(2) Nello stesso modo come in esempio l-(2), 2,34 g di cristalli ottenuti in(l) sono sottoposti alla reazione e trattamento per ottenere 2,0 g di benzidril-2-ammino-3-C2-(5-metil-l, 2, 3i^?tetraazolil)-metilO-A^-cefem-4-carbossilato e 0,13 g di benzidril-7-ammino-3-Cl-(5-metil-l, 2,3?4-tetrazolil)-metil]-A^-cef em-4-carbossilato } Le propriet? fisich? di questi composti erano identiche con quelle dei composti ottenuti in esempio l-(2). r ^ Esempio 4

La stessa reazione che in esempio 3-(l) )? condotta alle condizioni mostrate in tabella 3 per ottenere i risultati in tabella 3-

1 -

( )

(

\

Tabella 3

Composto di partenza Solvente di rea Temper. di Tempo di ProdottoA

7-ACA 5-metil- zione reazione reazione (g)

(g) tetrazolo Trifluoruro di boro (mi) C?C) (ore)

? ?(?). (g)

2,72 1,26 3,39 Etil-cloro- Temper.

acetato 15 ambiente 16 1,44

2,72 2,52 6,78 Etil-cloro- Temper.

acetato 30 ambiente 16 1,28

A v : z ^

Il prodotto ? acido 7-ammino-3-[2-(5-inetil-l,2,3,4-tetrazolil)-metil]-A -cefem-4-carbossilico da solo.- <' >'

o Esempio 5

(1) In 27 mi di acido acetico sono sospesi 2,72 g di 7-ACA, e sono aggiunti 2,5 g di acido solforico ooncentrato ed 1,0 g di 5-metil-tetraazolo, dopodich? la reazione ? condotta a 60?C <w >per <'>4 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta,^ e sono agginnti 15 mi di acqua al residuo, dopodiche il pH ? aggiustato a 3,5 con ammoniaca acquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio.

I cristalli depositati sono raccolti mediarte filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 3i4-g di cristalli di una miscela di acido

7-ammino-3-C2-(5-metil-l,2, 3,4-tetrazolil)-metil]-?^-cef em-4-carbossilico ed acido 7-ammino-3-[l-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metil]-A^-cef em-4-carbossilico -(2) Nella stessa maniera come in esempio 1-^2), 0,4 g dei cristalli ottenuti in (1) sono sottoposti a reazione e trattamento per ottenere 0,1 g di benzidril-7-ammino-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metil] -?^-cefem-4-carbossilato e 0,03 g di benzidril-7-ammino-3-[l-(5-metil-l, 2,3i4^-tetrazolil)-metil]?^-cefem-4-carbossilato . Le propriet? fisiche di questi composti erano identiche con quelle dei composti ottenuti in,,esempio l-(2).

Esempio 6

(1) In 19 mi di acido trifluoroacetico vengono disciolti 2,72;g di,7-ACA, e sono aggiunti 7>1 g di un coi?plesso trifluoruro di boro-etere die,tilico ed 1,4-g di 5-acetilamminotetrazolo, dopodich? la reazione viene condotta a temperatura ambiente per '7 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiungi 15 mi di acqua al residuo, dppodich? il pH ? aggiustato a 3*5 c.on ammoniaca ^acquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio.

I cristalli depositati sono raccolti per filtrazione, lavatti successivamente con 5 mi di acqua e .541 di acetone ? poi seccati per ottenere 1,0 g, di cristalli grezzi di acido 7-arnmmno-3-[2-(.5- N acetilammino-1 ,2,3 -,4-tetrazolil)-metil?-A^-cefem-') ;; 4-carbossilico .

(2) In 10 mi di metanolo vengono sospesi 1,0 g di cristalli grezzi ottenuti in (1), e vengono aggiunti per dissolverli, 56 g di acido ptoluensolf onico monoidrato, dpodich? vengono gradualmente aggiunti 2,3 g di difenildiazometano , ? la reazione ? condotta ? temperatura ambiente per 15 minuti. Dopo cotapY etamento della reazione, il <5 >solvente viene distillato via a pressione ridotta, il residuo viend ?isciolto in una soluzione mi'-sta di 20 mi di acetato<" >?^ilico e 20<v >mi di acqua, dopodich? il pH ? aggiustato a 8 con idrogeno carbonato di sodio. In seguito lo strato organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro., dopodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta. Il residuo viene purificato. mediante cromatografia su colonna (gel di silice Wako 0-200;^solvente di sviluppo, benzene: acetato di<' >etile = 4-:l) per ottenere 0,35 g di benzidril-7-amniino-3-[2-(5-acetilammino-l,2,3i4? tetrazolil)-metil']-A^-cef em-4?carbossilato che ha un punto di fusione di 1?6-108?C (decompbsizione)-. IR(KBr)cm<_1>:t)c=0 1770; 172o, 1700 <5 >

UMR (CDCl^) valore in ppm:

(0 1f 95 (2H, bs, -HN ),

2f 20(3H, s, -NHCOCH3) ,

\

CH.

3r20(2H, bs, ^ ) ,

4,67 ( IH , d, J=5Hz, C,-H) ,

6

4,82 (IH, d, J=5Hz, C6-H ) ,

5,32, 5,68 ( 2H , ABq , J=16Hz

CH?-

6,90 (IH, s, -CH' ) ,

7,25{10H, s, ? <?> x ? 2 ) ,

9 , 75 ( IH , bs , ^ NH )

(3) In una soluzione mascolata di 0,5 mi di anisolo e 5 mi di acido trifluoroacetico vengono disciolti 0,5056 di benzideril-7-ammino-3-[2- (5-acetrianimino-1,2,3,4-tetrazolil)-metil]-7.

? -cefem-4-carbossilato e vengono lasciati reagire a temperatura ambiente per 1 ora. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 10 mi di acqua e 10 mi di acetato etilico al residuo, dopodich? il pH viene aggiustato a 8 con ammoniaca acquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio .

In seguito lo strato acquoso viene separato e poi aggiustato a pH 3,5 con acido cloridrico 2N con raffreddamento a ghiccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 0,31 g di acido 7-ammino-3-C2-(5-ammino-l, 2,3,4-tetrazolil)-metil]-? -cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 179?C (decomposizione).

1610, 1530

IR (KBr)era <1>: <v>c=0 <1790>' <1690>

NMR<CF3COOD) valore in ppm:

2,42 (3H, s, -CH3<) >,

CH

3 ,70(2H

5,40(2H, s, 0g~H , C^-H<) >,

S

5,94(2H, bs

Esempio 7

(1) La stessa reazione che in esempio 6-(l) viene condotta, eccetto che altri composti della formula generale [II] vengono sostituiti al 5-acetilamminotetrazolo, per ottenere i risultati nella seguente tabella 4.

(2) L'esterificazione viene effettuata in maniera simile all'esempio 6-(2) per ottenere i composti in tabella 3? Le propriet? fisiche dei prodotti sono mostrate in tabella 6.

(3?) Le-esterifreazione viene effettuata in maniera simile all'esempio 6-(3) per ottenere i composti in tabella 7

Tabella 4 <?>

Composto di partenza Trifluoruro di Solvente di Temp. di

boro- reazione Beazione

7-ACA 1,2,5^-tetrazolo 5-sostitui- etere dietilico (mi) (?C)

to (il sostituente ? mof Cg)

strato sotto) (g)

\ 1

(g) 1

i - - <;>

1

2.72 metiletossicarbonile <1>.72 7.1 CF3COOH 19 Temp.ambiente

1

fenile 1 g

idrogeno 0.77 ? -A ?

I

bromo 1.65

^metiltio 1.3

ammiro

It etile 1,42 solfolano 13 50

etossic arbori1e Il !l ?

_

Tabella 4 (continuazione)

Tempo di reazione

(ore) No. Prodotto (g)

7 1 Acido 7-ammino-3-[2-(5-eto,ssicarbonilmetil-l,2,3,4-tetrazolil)-metill-A^-cefem-4-carbossilico 0,8

11 2 Acido 7-a.?aino-3-[2--(5-?enil-l,2,3,4-tetrazolil)-metil]-A^-cefem-4-carbossilico ? , 0,85

11 3 Acido 7-ammino-3-[2-(l,2,3i4-tetrazolil)-metil]-A^-cefem-4-carbossilico 1,4

TI 4 Acido 7-a?iino-3-[2-(5-bromo-l,2,3j4-tetrazolil)-metil]-A^- ,

cefem-4-carbossilico 2,2^ <y>

11 5 Acido 7-ammino-3-[2-(5-metiltio-fli, 2, 3,4-tetrazolil)-metir]-

?5 AA

A^-cefem-4-carbossilico 2,0

& ? 6 Acido 7-ammino-3-C2-(5-anML?no-l,2,3i4-tetrazolil)-metil]- i ?^-c?f em-4-carbossilico 1,3

? 7 J?cido 7-ammino-3-[2-(5-etil-l, 2,3?4-tetrazolil)-metil]--A^--(rir??

cefem-4-carbossilico 1,36

ir 8 Acido 7-ammino-3-C2-(5-etossicarbonil-l,2,'3i4-tetrazol,il)-metil]-A^-cefem-4-carbossilico 2,86^ ^ ?

it In 2.,i2 g del prodotto N} 4 ? contenuto acido 7-ammino-3-[l-(5-bromo-l, 2,3,4-tetrazolil)-metil] -?^-cefem-4-carbossilico .

?? In 2,0 g del prodotto n? 5 ? contenuto acido 7-an?ino-3-[l-(5-metiltio~l, 2,3,4?tetrazolil)-metil] -A-^-cefem-4-carbossilico . "<?>

In 1,36 g del prodotto n? 7 ? contenuto acido 7-ammino-3-[l-(etil-l,2,3,4-tetrazolil)-metil]-*

? -cefem-4-carbossilico ? <?>

?&&& In 2,86 g, del prodotto n? 8 ? contenuto acido 7-amTnino-3-Cl-(5-etossicarbonil-l, 2, 3,4? tetrazolil)-metil] -?^-cef em-fbrcarbossilico ?

1 Composto di partenza Acido p-toluensolfonico Prodotto (g)

Prodotto in Dii enil-diazo- monoidrato (g)

tab. 4 (g) metano (g) ilo.

o. _

0,8 <' >1,7 0,41 A 3enzidril-7-ammino-3-[2-(5-etossicarbonilmetil-1 ,2,3,4-tetrazolil)-metil]-A^-cefem-4-carbossilioo 0,37

0,35 1,3 0,44 B Benzidril-7-3jmnino-3-L 2-(5-f enil-1, 2, 3 ,4-tetrfazol?il)-z

metili-A -cefem-4-carbossilato 0,42 vn o 1,14 3,9 0,95 C Benzidril-7-2jnmino-3--2-(l,2,3,4-z

tetrazolil)-raetil]-A -cefem-4-carbossilato 0,22

2,2 4,65 1,14 D Benzidril-7-ammino-3-[2-(5-bromo-1,2,3,4-tetrazolil) -metiliz

A -cefem-4-carbossilato 0,47

Tabella 5<* >(coiVtinuazione)

_> 2, 2 4, 65 1 , 14 -E Benzidril-7-anmiino-5-[l-(5-bromo-1, 2,5,4-tetrazolil)-metj.1^-

?^-cefem-4-carbossilato 0,55

2,0 4, 65 1 , 14 F Benzidril-7-ammino-5-i 2-(5-metiltio-1, 2,5,4-tetrazolil)-metil]-A^-cfem-4-carbossilato 0,55

G Benzidril-7-ammino-5-[l- (5-metiltio-1, 2,5,4-tetrazolil)-metil]-A^-cefem-4-carbossilato 0,18

1 , 5 5,4 0,85 H Benzidril-7-ammino-5-[2-(5-ammino-1, 2,5,4-tetrazolil)-metil]-?^-cef em-4-carbossilato 0,2 <1 >vn 1, 56 5,4 0,85 I Benzidril-7-ammino-5-[2-(5- ^ etil-l,2,5,4-tetrazolil)-metilJ-?^-cef em-4-carbossilato <? >0,45 Tabella 3 (co'ntinuazione)

1,36 3,4- 0,83 J Benzidril-7-ammino-3-[l-(5-etil-1,2,3,4?tetrazolil)-metil]-?^-cef em-4?carbossilato 0,32

2,86 9,6 1,53 K Benzidril-7-aumino-3-[2(3-etossicarbonil)-l,2,3,4?tetraazolil)-metil]-A -cefem-4?

carbossilato 1,1

L Benzidril-7-aramino-3-[l-(5-etossicarbonil-1,2,3,4?tetraazolil)-metil]-A -cefem-4? { carbossilato 0,85 vi rv i nbr> ? o

n? del p .fus.

r e r \ IR(KBr)

prodotto \ ^ )

cm valore in pom<'1>; vc=0 NMR (CDC1^ , dg-DMSO solo nel ?T.H.)

in tab.5

1,20(3H,t,-CH2CH3) , 1,88(2H,bs,-NH2) , 3,l4(2H,s/ jZH2),

107 - 110 1770 3,85(2H,s,-CH2COO-) , 4,10(2H,q,-CH2CH3 } , 4,55(IH,d,J=5Hz, A

(decomp.) 1725 C -H), 4,75(lH,d,J=5Hz/C7-H), 5,27,5,68(2H,A3q,J=l6Hz,

^ CH2-), 6f 90(IH,s,-CHO , 7,23(10H,s,-{o)x2)

<S>s

1,80(2H,bs,-NH ), 3,22(2H,s, CH-), 4,65(IH,d,J=5Hz,

73 - 75 1770 ^ A?

B C6-H) , 4,85(lH,d,J=5Hz,C7-H),5,35,5,80{2H,ABq,J=16Hz ,

(decomp.) 1725

^CH2-) , 6,90(lH,s,-CHO , 7,23(10H,s, ~\?} x2)

t 1.85(2H,s,-NH_), 3,12(2H,s, '<'>CH-), 4,60(lH,d,J=5Hz,C8-H),

79 - 83 1770 vr Oi C 4,80{lH/d,J=5Hz#C7-H) , 5,37,5,80(2H,ABq,J=16Hz, ^ CH^ ), I (decomp .) 1720

6,97 (lH,s,-CHO , 7,30(10H,s,-(o)x2)

lr87.(2H,s,-NH3), 3j24(2H,sy CH2), 4^68(lH,d,J=5Hz,Cg-H), 75 - 78 1770 ? S's D 4.87 (lHyd,J=5H2,C7-H), 5,30,5,77(2H,A3q,J=16Hz, ^ CH2~) ,

(decomp.) 1720

6 ,92(1H,S,-CHC), 7,27(10H,s, ~(?) x2)

sx

1,85(2H,s,-NH2), 3,20(2H,s, <X>CH2), 4; 75(IH,d,J=5Hz , C8-H) , 96 - 98 1770 A - S'i E 4,88{lH,d,J=5Hz,C7-H) ,5,03, 5,67(2H,ABq,J=l6Hz , ^ CH2-),

(decomp.) 1720

6,98(lHysy-CH<), 7,30(10H,s,-(o)x2)

1,95(2H/bs,-NH2) , 2,58(3H,s,-SCH3) , 3,l8(2H,s,

64 - 68 1770 4 ,60(??,?,J=5Hz,Cg-H), 4,80{lHyd,J~5Hz,C7-H), 5;25, 5.72 F

(decomp.) 1720 (2H,ABq,J=16HZy X cH2-)y 6,90(IHy s,-CH<), 7,25(10H,s,

-<o)x2)

'-<'>aoeii a vi V a o rr c L n u a z i o ;

<s>x

1;75(2H;bsf -NH2) , 2f 58(3H,s,-SCH3) , 3;10(2H,s, CH2) ,

158 - 162 1760 4,60(lH,d,J=5Hz,C8-H), 4; 80(IH,d,J=5Hz,C6-H), 4,97, 5,47

G

(decomp.) 1710 (2H,ABq,J=16Hz, ^ CH2-), 6 f 93(IH,s,-CH<), 7,25(10H,s,

-@ x2)

3r 10(2H#bs/-NH2) , 3,43(29,3, CH2) , 4,85(IH,d,J=5Hz,

115 1770 iK?

H C--H) , 5,05(lH,d,J=5HZ,C7-H), 5,30(2H,s, ^ CH2~) , 6,06 I (decomp.) 1720 /<N=N >'? ? Vn vn (2H,bs,-Nv ^-NH2) , 6,90(lH,s,-CHO , 7,35(1OH,s, ~(?) x2)

i 1,32(3H,t,-CH2CH3), 1,75(2H,bs,-NH2 ) , 2,85(2H,q,-CH2CH3 ) ,

142 - 143 1775 3,17(2H,s, <N>CH2), 4,67(lH,d,J=5HzfC8-H), 4,82(IH,d,J=5Hz,

I ^

(decomp.) 1725 C7-H) ,5; 27,5,70(2H,ABq,J=l6Hz, ^ CH2~), 6,93(IH,s,-CH<),

7,30(10H,s,-@ x2)

Tabella 6 (continuazione)

1,20{3H,t,-CH2CH3), lr90(2H,bs,-NH2) , 2; 50(2H,q,-CH2CH3),

82 - 83 1770 3j 25(2H,s, <X>CH2), 4;70(lH,d,J=5Hz,C -H), 4,90(1H,d,J=5Hz,

J ? ^ ? Sq

(decomp.) 1720 C6-H),5; 02,5,40<2H,ABq,J-l6Hz, ^ Cl^-), 6,90(IH,s,-CHO ,

7;28(10H,s,-@ x2)

S

1,38(3H,t>-CH2CH3) , 1;72(2H,s,-NH2) , 3,25(2?,bs, ,

1775

165 - 167 4,32(2H,q,-CH2CH3) , 4,70(1H,d,J=5Hz,Cg-H), 4,82(lH,d, K 1735

(decomp.) J=5Hz,C7-H), 5; 40,5,90(2H,ABq,J=16Hz,<S>^ CH2-), 6,90(111,5, ?? 1710 ?? -CH<), 7;30{10H,s,-(o)x2) ?

lt42(3H,t,-CH2CH3), l780(2H,s,-NH2), 3/20(2H,s, JOH^ ,

1770

140 - 142 4,45(2H,q,-CH2CH3), 4,70(IH,d,J=5Hz,Cg-H), 4,85(lH,d, L 1735

(decomp.) J=5Hz,C6-H),5,35, 5,90(2H,ABq,J=16Hz, ^ CH2-), 6,90(1?,s,

1720

-CH(), 7,3G(10H,s,-<o)x2)

*v.

Nelle tabelle precedenti la separazione tra i prodotti D ed E, I ed J; K e L; e F e G fu condotta, come in esempio 6-(2), mediante trattamento su colonna cromatografica (gel di silice Wako C-200; solvente di sviluppo, benzene: acetato di etile = 4:1).

Composto 1 Prodotto

di part. ;

-, , !

<?>rrodotto^in jComposto ottenuto ! ? .fUS. IR(KBr)

.tabella > jmediante de-este- (?C) NMR(CF COOD) ! <; >;rificag. del eoa- <cm"1? U>C=0 <J >_ valore in ppm !

<: >A 4 * ~ _ i y W \* V U.X U Cl-Lbt?I?&C?.

No. <(>g<) >(s)

1795 1.35(3H/tl-CH2CH ), 3; 67(2H,bs,

<S>x ?

177 1735 CH2) , 4,20(2H,s,-CH2COO-), 4,35 A 0,534 0,31

(decomp.) 1610 (2Hlq/-CH?CH3) , 5,40(2H,s,C&-H,

1535 C-j-t?) , 5,96(2H,bs, ^ CH^ )

3 ,75{2H,s, CH2) , 5,38(2H,SIC6-H,

1790

171 C7-H) , 6,02(2H,bs, 7,40-B 0.524 0,32 1610

(decomp.) 7 ,65(3H,m,-(o)-H), 7,85-8 f 10(2H,m,

1530 fi.

II

1800 3,70(2H,bs, CH2) , 5,40(2H,S;C6-H,

220 Az S-J

c Or 448 1610 C -H), 6,Q3(2H,bs, ^ CH--), 8.80

(decomp.) /N ?

1530 (IH,s,-N ^ H)

<X>N=N

165 1790 3,60(2H,bs, CH2) , 5,40(2H,C6~H,

D 0 ,527 0,32 1610 A? s>

?(decomp.) 1530 C7-H), 5,94(2H,bs, A CH2 ~) I ?

1790 2,68(3H,s,-SCH3) , 3,62(2H,s, CH ),

195 A?

E 0,494 0,3 1610 5,28(2H, s , Ce-H , Cn-?i) , 5,80(2H,s,

(decomp.) s-,

1530

s

1795. 2,87(3H,s,-SCH-J , 3,63(28,5, <N>CH?),

174 <J >A?

G 0 f 494 0,3 1610 5,35(2H,C8-H,C -H), 5,60(2H,s,

(decomp.)

1530 <s>^2CH2-)

<i>n

N<(>

O

?

195 1795 ,75(2H,bs, sx3 CH2), 5,35(2H,5,C6-H, H 0,463 0,25 1615 A? So

(decomp.) 1530 C7-H), 5r 80(2H,bs, ^ CH^ )

l,48(3H,tl-CH2CH,)( 3,10(2H,q,

1795

198 - 202 -CH CHJ , 3,75(2H,s, ACH9) , 5,40 I 0,476 0,28 1615 <1 J >A -(decomp.) (2H,s,Cg-H,C?-H), 5,85,6,10{2H,ABCT,

1530

? CH2-)

1,57(3H,t,-CH?CH ), 3,30(2H,q,

1795

195 - 197 -CH^CH ), 3,83(2H,s, ACH?), 5,40 J 0,476 0,25 1610 -? - <J >A?

(decomp.) (2H,s,Cg-H,C?-H), 5,53,5,92(2H,ABq,

1530

J=l6Hz,<s>^2CH2-)

?? ^ ? ? . A -L, 0 J.- 3 )

1800 1,50(3H,t#-CH,CH^), 3,55, 3,90(2H,

S - -158 1735 ABq,J=18Hz, <X>CH2), 4,60(2H,q, K 0,52 0,32 ?.?

(decomp,) 1610 -CH2CH3), 5,40(2H,S,C6-H,C7-H),

1530 6,05(2H,bs, ^ CH2_)

1800 1,50(3H,t,-CH9CH ), 3,70(2H,bs, S ? -142 1740 <X>CH ), 4,55(2H,q,-CH2CH3) , 5,40 L Q;52 0,24 --(decomp.} 1610 (2H/S,C6-H,C7-H), 6; 02(2H,bs,

1530 <s>2^ CH2-)

Esempio 8

In 19 mi di acido trifluoroacetico vendono disciolti 2,72 g di 7-ACA, e sono aggiunti 7)1 g di complesso trifluoruro di boro-etere dietilico e 0,75 g di 1,2,4? triazolo'dopodich? sono lasciati reagire a temperatura ambiente per 7 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e 15 mi di acqua sono aggiunti al residuo, dopodich? il pH viene aggiustato a 5,5 con soluzione acquosa di ammon?aca a 28% con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli depositati sono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 2,5 g di acido 7-&mmino-<z>4? [1-(1,2,4-triazolil)-metil]-?^-cef em-<z>l?-carbossilico che ha un punto di fusione di 1V9?C. (decomposizione).

IR (KBr)cm-1 1790, 1610, 1530

NMR (CF3COOD)

<N>CH2

4.00(2H, bs, )

S

5.47(4H, bs, Cg-H, C6-H

8.70(IH

H

9.80(IH, s,

i abeila ei

IR(KBr)

Composto sostituito p . i us ? -1 , *CF,COOD .

(?S) . cm <; >y <NN>-<R>U*CF^C00D+D20<) va>"<ore in>

=>i 1,2,4-triazolo Prodotto c=o

fa (g3

-raetil-l , 2 , 4- 7-ammino-3-[l- ** 2t 60(3H,s,-CH,),

riazolo (5-metil-l ,2,4-^

triazolil)metil] 3,93(2H,s,<S>^1CH2-),

?^-cefem-4- 1790

195 5,30(2H,s,C6-H,C7-H),

carbossilico

1610

(decomp.) 5,10, 5.75.(2H,ABq,J=l6Hz, X cH -),

?

0,91 2,39 1530 ? ?

9,45{IH,s,-N \ ?)

C YH<N>, <'>

??-

* 2,75(3H,s,-SCH3),

P -me t il-1 , 2 , 4- acido 7-ammino-3?C1?C5-rnetiltio S

L riazolo

1,2,4-triazolil) 4,00(2H,s, <N>CH9),

netil]-?^-cefem- 1770 ?K?

4-carbossilico 5,40(2H,s,C6-H,C7-H),

147

1605 5,23, 5.85(2H,ABq,J=16Hz, ^ CH^ }, (d?comp.)

3,4 1530

1,3 9,55(IH,3,-N > H)

TFN CH

Tabella 8 (continuazione)

3-cloro-l ,2,4- Acido 7-animino-5- * 3,75(2H,s, <V>CH ),

triazolo [l-(3-cloro-l , 2,4- ! A?

triazolil)-metil-A<:?>- 1790 5 .40(2H/s,C8-H/C -H),

ceretn-4-carbos silice 191

i 1610 5,47 , 5.80(2H,ABq,J=16Hz,<5>A?CH2-), (decomp.) /N 1

1,14 1,25 1530 8,50 (IH,s,-N )

YH<N>

3-etossi- Acido 7-ammino-3- <?>k A 1,500 ?,t#-CH9CH.),

carbonil-1,2,4 [l-(3-etossi-carboni S

triazolo <J>

1,2,4-triazolil)- 3 ,72(2H,bs, O '? ?^), vn metil] -?^-cefem-4- 1795

carbossilico 4,65 (2H,q,-CH2CH3),

176 1720

5 ,35(2H/S,C6-H/C7-H),

(decomp.) 1610

5,95 (2H,bs, ^ CH -),

1, 55 2,3 1530

8 ,65<( >IH,s,-N <'>V <C00C>2<H>R<)>

VN ^

H

(c: <v>~ ? ^

4 , 5-d?metossi- Acido 7-ammino-3- * 3 , 55 (2H , bs ,

carbonil-1 ,2,3 [l-(4, 5-dimetossi

triazolo carbonil-1 , 2 , 3-t 1795 4 , 10 (6H,S/-CH3X2) ,

azolil)-metil] -?

cef em-A-carbossil ?_CO 161 1725 5,35(2H,s, <s>2 ^CH2~) ,

{decomp . } 1610 5, 90 (2H, 3fC8-H,C7-H)

1,94 2,0 1530

crei r-ciano-5-fenil Acido 7-ammino-3- * 3,75{2H/s/ CH2) ,

1,2, 3-triazolo [l-(4? ciano -5-feni 1-1 2220

1 , 2, 3-triazolil)- (vCN)

5,35 (2H,S/C6-H#C6-H) ,

metil]-A^-cef em-4- 204 1790

carbossilico 5 . 8 5 ( 2H , bs , X CH2-) ,

(decomp . ) H

1610

7 *40-7 .70 (3H,m ? \OV-H ) ,

1,9 1,3 ????

1530

7,80-8 . 10 (2H,m -&))

fT

&

Le strutture di questi composti sono presunte.

lo J - 67 -

Esempio 10 ,

(1) In 20 mi di.acido trifluoroacetico vengono disciolti 2,72 g 'di?7-ACA, e vengono aggiunti 7,1 g di un complesso trifluoruro di boro-etere dietilico ed 1,24 g di 4-carbossi-l,2,3-tri- -, azolo, dopodich? si lascia reagire a temperatura ambiente per 5 ore. Dopo completamento della reazione il solvente viene distillato via a pressione ridotta e 13 mi di acqua-sono aggiunti al residuo dopodich? il pH ? aggiustato a 3,5 con ammoniaca acquosa a 28% con raffeeddamento a ghiaccio. ' j > '

-1 cristalli depositati sono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 3 mi v di acqua e 5 mi di;acetone, e poi seccati per }ot- v tenere 1,45 g di cristalli grezzi)di acido ~7-ammino-3-??-(<z>l--carbossi-l,2,3-triazolil)-metil]-?^-cefem-4-carbossilico .

(2) 1,45 g dei cristalli ottenuti in (1) vengono sospesi in 15 mi di metanolo, e vengono aggiunti 0,85 g di acido p-toluensolfonico monoidrato per dissolverli, dopodich? vengono aggiunti gradualmente 3I44 g di difenildiazometano e si lasciano reagire a temperatura ambiente per 15 minuti. Dopo completamento della rea-, zione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, ed il residuo^viene disciolto in un solvente misto di 15 mi di acetato di etile e 15 mi \ di acqua, dopodich? il pH ? aggiustato a 8 con idrogeno carbonato di sodio. In seguito lo strato organico viene separato, lavato con 2 porzioni da 15 mi di acqua, e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dodpodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta, ed il residuo cos? ottenuto viene purificato mediant? cromatografia su colonna ( gel di silice Wako C-200; <1 >solvente di sviluppo, benzene:acetato di etile= 5:1) per ottenere 0,24-g di benzidril-7-ammino-5-[l-(4? difenilmetossicarbonil-1, 2,3-triazolil)-metilj-A^-cefem-4? carbossilato che ha un -punto di fusione di 96-101?C (decomposizione). )

IR (KBr)era<"1>: vc=0 1770, 1720

NMR(CDC13) valore in ppm

2,33 (2H, bs, -NH2),

2,78, 3,21 (2H, ABq, J=18Hz,

CH2)

4,71 (IH, d, J=5Hz, C8-H),

4,90 (IH, d, J=5Hz, C-,-?),

5,32, 5,92 (IH, ABq, J=16Hz,

CH2),

6,86 (2H, s, -COOCH (C6H5) 2x2),

7,20 (2OH, s, -@ x4),

?7=^ COOCH (C6H5) 2

8,11 (IH, s,

-N N

Esempio 11

La reazione viene effettuata nello stesso modo come in esempio 10-(1) per ottenere i com-posti in tabella 9?

Le propriet? fisiche (IH e NflR) dei prodotti in tabella 9 sono identiche con quelle in esempio 8- Nella tabella l'asterisco (?) indica che 7-ammino-3-ac etossirne!il-? -cefem-4~carbossilicoacid-l-ossido ? stato usato come materiale di partenza.

XcUJfcTJ-Xci ?

omposto di partenza Acido oppure Solvente di reazione Punto di fus

7-ACA Composto del complesso di (mi) Prodotto

( ?c)<?>

acido

(g) la formula Temper.di reaz.(?C? (g)

generaleill] (g) Tempo di reaz.(ore)

(g)

1,2,4-tri- BF;,?(???^)pO CH^CN 20 Acido 7-ammino-3-[l?(l,25L4- r 2,72 azolo ^ n i temp.ambiente <' >triazolil)-metil]-A'<?>-cefem- 149

2_ 4-carbossiiico_ 2,02 (decomp.)

ir IT ir CHClpCOOH 8

temp. ambi ente ! "

7 " 2,0

1? ir Conc.acido II 0,34

solforico 11

3

M ir CH*S0*H CF,C00H 19 1,31

<3 >1,6 temp.ambiente

_ _ _ I IT ir FSO^H GH^COOH 25 ?,12 <?>?

8 temp .ambiente I 24

ir ir CF^SO-zH

*2,88 BF3-(C2H3)2O CB^COOH <?>23 1,77

0,76

7,1 temp .ambiente

- 7 <? >

Esempio 12 ,.N

(1) In 30 mi di acido trifluoroacetico vengono disciolti 4,07 g di estere p-nitrobenzilico di

7-ACA, e vengono aggiunti 7?1 g di un complesso trifluoruro jdi boro-etere dietilico e 0,69 g di

1,2,4?triasolo, e sono lascviati reagire a temperatura ambiente per 4 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 30 mi di v, acqua e 30 mi di acetato etilico al residuo ri-' sultante. In seguito la soluzione risultante viene aggiustata a pH 7?0 con idrogeno carbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio, dopodich? lo strato organico viene separato. Lo strato organico

v y separato viene lavato con acqua e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopodich? il solvente viene distillato via a pressione ridotta per ottenere 0,67 g di p-nitr?benzil-7:-animino-3-[l?-(1,2,4-triaz.Qlil)-metil]-A -cefem-4-csrbossilato che ha ,un punto di fusione di 114-116?C (decomposizione) .

- 73

IR (KBr)cm : vc-Q 1770, 1708

NMR (CDC13) (Valore in ppm

1 99 (2H, s, -NH^T,

<S>\

3 50 {2H , s, CH?) ,

4 79 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

4 86 (IH, d, J=5Hz, C?-H),

4,95, 5?28 (2H, ABq, J=15Hz,

CH.-<;>

5,24 ( 2H , s, -C00CH2-<O)-N02) ,

H H

7,53, 8,15 ( 4? , ABq , J=8Hz, -COOCH2 -^OV ??2 <) >,

H H

7,86 (IH, ? N),

H

/ \ ?

8,30 (IH, s, -? / -)

(2) In un solvente misto di 4-0 mi di metanolo e 20 mi di tetraidrofurano vengono dissiolti 4,16 g di p-nitrobenzil-7-aminino-5-Cl-(l>2,4-triazoli?metil]-A^-cef em-4-carbossilato, e vengono aggiunti 3^0 g di carbone a 10%-di palladio, dopodich? sono sottoposti a reazione di idrogenazione a temperatura ambiente. Dopo completamento della reazione, la miscela di reazione viene filtrata, ed il filtrato viene concentrato a pressione ridotta. In seguito, 30 mi di acetato di etile e 30 mi di acqua vengono aggiunti al residuo, ed il pH viene aggiustato a 7 con idrogeno carbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio, dopodich? lo strato acquoso viene spparato. Questo viene aggiutato a pH 3n5 con acido c?odrico 2N con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi d.i acqua e 5 <m>l di acetone, e poi seccati per ottenere 2,5& g di acido 7-animino-3-[1-(1,2,4-triazolil-)met il]-? -ceiem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 149?C (decomposizione) .

- 75 -

Le propriet? fisiche (IH e NMR) di questo composto erano identiche con quelle .in esempio 8.

Esempio 1$

3,0 g di 7-<amm>i<n>?-3-acetossimetil-A ?cefem-4-carbossilato etilico e 0,76 g di 1,2,4-triazolo vengono fattireagire similmente all'esempio 12-(1) per ottenere 1,02 g di 7Tammino-3-[l-(l>2,4-triazo 1il)-metil]-&^-cef em-3)carbossilato etilico che ha un punto di fusione di 68-72?C (decomposizione).

iR(KBr)cm vc=Q 1770, 1720

NMR (CDC13) valore in ppra

0,89 (3H, t, J=7Hz, -COOCH2CH3) , 2,68<' >(2H, bs, -NH2) ,

S

3,51 (2H, s, CH

2),

4,47 (2H, q, J=7Hz, -COOCH2CH3), 4,82 (IH, d, J=5Hz, C8-H),

4,98 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

4,98, 5,35 (2H, ABq, J=15Hz,

CH2-) , 7,93 (IH, s

8r 39 (IH, s

H

Esempio 14

In 30 mi di acido trifluoroacetico vengono disci.olti 4,38 E di benzidril-7-ammino-3-acetossimetil-? cefem-3-carbossilato , e vengono aggiunti 7,1 g di un comkplesso trifluoru.ro di boro-etere dietilico e 0,9 g di 1,2,4-triazolo, dopodich? vengono fatti reagire a temperatura ambiente per 5 ore. Dopo completamento della reazione il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 30 mi di acqua e 30 mi di acetato etilico al residuo, dppodich? il pii viene aggiustato a 7 con idrogeno carbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio, e lo strato acquoso

?

viene separato. Questo ? di nuovo aggiustato a pH 3I5 con <'>acido cloridrico 2N con raffreddamento a ghiacciot I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone,e e poi seccati per ottenere 1,12 g di acido 7-3 animino- 3- Cl-(1, 2,4- troazolil) -rnetil3-A -cef em-4-cabossilico che ha punto di fusione di 14-9?C <'>(decomposizione) .

Le propriet? fisiche (IR e iMR) di questo composto erano identiche con quelle del composto ottenuto in esempio 8.

(per trasduzione conforme)

<?>A 0- C0j;

?

sizion? 3; R rappresenta un atomo di idrogeno op_

II

pure un gruppo alcossi; R rappresenta un atomo di idrogeno - .. ^

jnfrK?glfrggg: oppure di alogeno ; R?<3 >rappresenta un ato_

? <' >^ <r>

mo di idrogeno oppure un gruppo amminico cbe pu? es^ sere protetto oppure sostituito; A rappresenta un gruppo della formula -CIH?- oppure del_la f-o-rmurla --Ctr-<*>

c

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno

???<6 >oppure un gruppo alchilico e il legame pu? es? sere un XXEBKKKE isomero sin oppure in isomero anti - <' '? >v<r >- <r >oppure una miscela di questi ; il legame Z rappre_ senta il legame ? oppure S - $ 0; e la linea trat_

?* - ? r teggiata nell'anello cefem significa che c'? un dop_ pio legame tra le pos zioni 2 e 3 oppure tra le po_ sizioni 3 e 4, e un sale di questo.

(2) Tina cefalosporina e un suo sale secondo la - <' >. <' " >s \ <?>?.

rivendicazione (1) , dove Z ? S.

(3) Una cefalosporina oppure un suo sale secon do la rivendicazione (2), dove l'anello cefem ? un 3<' ? " V r >. ?- <' >anello ? -cefem.

(4) Una cefalosporina oppure un suo sale secon_

2 <r ' >do la rivendicazione (3), dove R ? un gruppo aro_ matico idrocarburico sostituito oppure non sosti_ tuito .

(5) Una cefalosporina oppure un suo sale secon_ do la rivendicazione<' >(3), dove R2 ? un gruppo acilamminico sostituito oppure non sostituito.

(6) Una cefalosporina oppure un suo sale se_ condo la rivendica<?>

zione<? >2 '

(3) , dove R ? un grupp<~ >o <' >eterociclico aromatico sostituito oppure non so

?'r ?? ? <? ? ? >' ?.:- C i istituito legato carbonio-carbonio al gruppo eso^ metilenico alla posizione 3.

(7) Una cefalosporina oppure un suo sale se c?ndo la rivendicazione (3) , ' dove ? ? un gruppo v ' ' <r >, ? <'>* r triazolile oppure tetrazolile sostituito oppure non sostituito legato carbonio azoto al gruppo esometi^

<? >f <? r >r' r- ' - ? ? r ? r? <r >' lenico alla posizione 3.

r I ? j_L- ; ,<r >; - ?. r r (8) Una cefalosporina oppure un suo sale secon r//<? >? -- -- r ; <r ' >;r- ~ do.una qualsiasi delle rivendicazioni (1) fino a <~>(7)? dove A ? un gruppo rappresentato dalla formu_ ^ ? f ? - - ,<r ? >r jr la -GHp-.

^ , _j_, J [ r-(9) Una cefalosporina oppure un suo sale se_ condo una qualsiasi delle rivendicazioni (1) fino a (7) dove A ? un gruppo rappresentato dalla for_ -- <1- >r- r - ' r <?

mula -C- in cui R? rappresenta un atomo di idro <? >M ? oppure <r >- - C -geno oppur^un gruppo alcbilico e il legame 'V'?'?

OR . 7?

pu? essere un isomero sin oppure un isomero anti ? <- ' rr r- <' >; <? >f

oppure una miscela di questi .

(10) Una cefalosporina oppure un suo sale se^ condo una qualsiasi delle rivendicazioni (1) fino a (7) dove A ? un gruppo rappresentato dalla formula -C- (isomero sin).

00H,

(11) Una cefalosporina oppure un suo sale se condo uria qualsiasi delle rivendicazioni (1) fino a' (IO), dove R ? un atomo di idrogeno.

(12) Una cefalosporina oppure un suo sale se_ condo una qualsiasi delle rivendicaqioni (1) fino a (10) dove R^ ? un gruppo metossi.

(13) Una cefalosporina oppure un suo sale se_ condo una qualsiasi delle rivendicazioni (1) f?_ no.a (12), dove R^ ? un atomo di idrogeno.

(14) lina cefa?osporina oppure un suo sale se_ condo una qualsiasi delle rivendicazioni (1) fino a (13), dove R^ ? un gruppo amminico.

'?? r r_<*>

(15) Un composto secondo la rivendicazione (?) che ? 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-acetammido] -3-[2-(5-ace tammido-1,2,3,4-te trazolil)metil]A -cefem-4-carhossilico oppure suo estere oppure un sale di questo .

(16) Un composto secondo la rivendicazione (7) che ? acido 7-C2-(2-amminotiafeol-4-il)acetammido]-3-C2-(l ,2,3,4-tetrazolil)metil] ? -cefem-4-car_ bossilico oppure suo estere, oppure un sale di que_ sto.

(17) Un composto second? la rivendicazio?e (7) che ? ?cido 7-C2-(2~amminotiazol-4-il)-2-(sin) -metossimminoacetammido] -3-C2-(5-acetammido-l,2 ,3,4-tetr?zolil )metil]-? -cefem-4-carbossilico oppure suo estere, oppure un sale di questo.<' >

(18X Un composto secondo,la rivendicazione (7) che ? acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-me_ tossimminoacetammido] -3-[2^(5-met;il-l,2,3,4-tetra_<_

3

zolil)matil-h -cefem-4~carb-ossilico oppure suo este_ re oppure un sale di questo.

(I9r) Un composto secondq la rivendicazione (7) che ? acido ?7-C2-(.2-amminotiazcfl.-4-il)-2-(sin)-?etossiimminoacetammido]-3-[2-(5-etil-l,2 ,3,4-tetrajz?lil) metil]-h -cefem-4-carbossilico oppure suo estere, oppure un sale di questo. .

(00) Un composto secondo la rivendicazione .(5) che ? acido 7-C2-(2-amminotiazol-4-il) -2-(sin.)-me tossimminoacetammido] -3r:-(furan-2-carbossammido)metil-3

? -cefem-4-carbossilico oppure suo estere, oppure un sale,di quest'or. ( '<' >, . .

( (21) Un composto secondo la rivendicazione (5) che ? acido ,7-C2-(2-apiminqtiazol-4~il)-2-(sirL)-m?tossimminoacJetamIIl?ido].-3-ac?tammidom?til-?3 -cef em-4-carbossilico oppure^ suo estere, oppure un sale di questo . .. . . .. , . r .

(22) Un composto secondo la rivendicazione (4), che ? acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-metossimminoacetammido] -3-(.4-idrossibenzil)-? -ceiem-4-carbossilico oppure suo estere, oppure un sale di questo.

(23) Un composto secondo 1 p rivendicazione (7) che ? acido 7-?2-(2-armninotiazol-4-il)-2-(sin)-metossimminoacetammido] -3-(3-cloro-l ,2,4-triazolil) -KB???X

metil-? 3-cefem-4-carbossilico oppure suo estere, t oppure un sale di questo.

(24) Un composto secondo la rivendicazi ne (7)

che ? acido 7-[2-2-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-metos simminoacetammid] -3~(3-acetammido-l ,2,4-triazolil)-metil-? 3-cefem-4-carbossilico oppure suo estere,

oppure un sale di questo.

(25) Un composto secondo la rivendicazione (7)

che ? acido 7-[<2>-(<2>-amminotiazol-4-il)-2-(sin)-idrossimminoacetammido] -3-[2-(5-raetil-l,2,3,4-tetrazolil) -metil]A -cefem-4?carbossilico oppure suo

estere oppure un sale di questo.

3. Spiegazione dettagliata dell'invenzione

Questa invenzione si riferisce a nuove cefalosporine, e concretamente a cefalosperine rappresen_

tate dalla formula generale

c AN?71? A - CONH r ;LCH?R Ci]

COOR

dove R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un

gruppo che protegge il carbonile; Rp rappresenta un

S uppo idrocarburico aromatico, acilamminico, etero_ ciclico aromatico, triazolile oppure tetrazolile sosti tuito oppure non sostituito, detto gruppo aromatico eterociclico essendo legato carbonio-aarbonio al

gruppo ? esoraetilenico alla posizione 3, e detto ;grup_

p? triazolile oppure tetrazolile essendo legato carbonio-azoto al gruppo esometilenico alla posi_ r zione 3; R^ rappresenta un atomo di idrogeno op_

<' >. IL \ ? pure un gruppo alcossni; R rappresenta un atomo <?'>

? 5 -di idrogeno oppure di alogeno; R^ rappresenta un<r >atomo di idrogeno oppure un gruppo amminico che pu? essere protetto oppure sostituito; A rappresen_ ta un gruppo della formula ~CH2- oppure un grup_ p? della formula -C 11 in cui R? rappresenta un

)R

atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico e il legame pu? essere un isomero sin oppure un iso__ mero anti oppure una miscela di questi; Z rappre_

-? '<?>> <? >' <r >f <? >sentta oppure S la linea tratteggiata nel l'anello cefem significa che-c'? un doppio legame tra le posizioni 2 e 3?oppure tra le posizioni^3 e 4; e sali di. queste.

<' >L'oggetto di questa invenzione ? di fornire

. r. ,. ?-<1 >, -, r i cefalo sporine oppure intermedi di questi che hanno un<'>ampio spettro antibatterico, una eccellente at_ tivit? antibatterica contro batteri gram-positivi e <">gram-negativi, una qualit? stabile a ?-lattamasi prodotto dai batteri e tali qualit? che sono basse di tossicit? e sono facilmente assorbiti in sommini_ strazione orale oppure parenterale, e presentano un ? r<m >- ?J <^ ?>? ' eccellente effetto terapeutico su malattie umane e umane .

La cefalosporina rappresentata dalla formula generale [!} di questa invenzione ? caratterizzata in ci? che un gruppo aromatico idrpcarburico, acilamminico , aromatico eterociclico legato car_ ?rcr?<~>pnff bonio -carbonio , triazolile oppure tetrazo_

.r- . r t " <1 >' ' <? >r : lile leg ca?to carbonio-a<zoto'?,so-stituito oppure non^ <r >r sostituito ? legato al gruppo esometilenico alla posizione 3 dell'anello cefem, e il seguente_grup_ po

Eh? A - CO -\?" <'>R

dove A, R^ e R^ hanno i significati menzionati so_ pra, ? legato al gruppo amminico alla posizione 7.

Questa invenzione ? spiegata ulteriormente in dettagli .

R"^ in ognuna delle formule generale nella pre_ sente specificazione ? un atomo di idrogeno oppu_ re un gruppo che protegge il carbossile, e come gruppo cheprotegge il carbossile, sono menziona_ ti quelli che sono stati convenzionalmente usati nei campi? di composti di penicillina e cefalospo_ rina. Come questi gruppi.protettori del carbossi_ le, sono menzionati gruppi che formano estere che hanno tali propriet? che sono allontanati mediante riduzione catalitica, riduzione chimica oppure al^_

V

tri trattamenti a condizioni blande, gruppi che formano estere che sono facilmente allontanati in organismi viventi e altri vari gruppi ben noti che formano estere chre h.arnno t?ale~?pro rpriet? che sono r . facil ..m .entre a rllontanati r me-diante trattamento con acqua oppure un alcool, come gruppi organici sellile, gruppi organici di fosforo, gruppi orga_ nici di stagno, e simili.

Come gruppi protettori di questo genere, sono spe_ cuficamente menzionati i seguenti:

(a) gruppi alchilici: particolarmente gruppi alchi_ lici a catena diritta oppure ramificata, come metile, etile, n-propile, isopropile, n7butile, sec.-butile, iso-butile, terz.-butile e pentile.

(b) Gruppi alchilici inferiori sostituiti in cui almeno uno dei sostituenti ? cloro, bromo, fluoro, nitro, carbalcossi, acile,, alcossi, osso, ciano, alchilmercapto , alchilsolfinile, alchilsolfonile, alcossicarbonile, 1-indanile, 2-indanile, furile, piridile , 4?imidaz?lile, ftalimmido,acetidino, aziridino, pirrolidino, piperidino, morfolin?,<? >tib-morf olino, N-inf.alchil-piperadino, 2,5-dimetilpirrolidino, 1,4-,5,6-tetraidropirimidinile, 4?metilpiperidino, 2,6-dimetilpiperidino , alchilammino, dialchilammino , acilossi, acil-ammino, dialchilamminocarbonilie, alcossicarbonilammino , aheossicarbonilossi oppure alchilanilino oppure alch.ilanilino sostituito mediante cloro, bromo, inf.-alchile oppure inf.alcossi.

(c) Cicloalchile che ha 3 fino a 7 atomi di car_ bonio, cicloalchile inf.alchil-sostituito oppu_ re [2,2-di(inf.alchil)-1 ,3-diossolan-4?iljmetile. (d) Gruppi alchenile che hanno fino a 10 atomi di carbonio

r -.

(e) Gruppi alchinile che hanno fino a 10 atomi di r . - ' ' / <' >.; r carbonio

(f) Gruppi arilici come gruppi fenilici oppure gruppi fenilici sostituiti nei quali il sosti tuente ? almeno un membro scelto fra i sostituenti -<? >? '<' >? <'>V r esemplificati in (b); oppure gruppi rappresentati dalla formula

in cui Xr ?.-CH=CH-0-, ?CH=CH<+>S-, -CH2CH2S-,..

-CH=N-CH=?J-, -GH=CH-CH=(JH-, -C0-.CH=CH-C?- pppure. -C0-C0-CH=CH- , oppurerloro derivati.sostituiti .in cui il sostituente,? scelto liberamente tra.quelli -semplificati in (b), oppure -gruppi rappresentati rdalla formula . _

. .. , --

dove T ? un gruppo inf.alchilne come -(GHr,)^- op_ pure -(CHg)^-, oppure derivati di queste sostituiti in- cui il sostituente ? scelto liberamente da quel_ li esemplificati in (b).

(g) Gruppi aralcbilici in cui benzile oppure ben_ <' >zile sostituito?in cui il sostituente ? almeno un membro sc?lto tra quelli esemplificati in (b)<'>.sopra, (li) Gruppi eterociclici o gruppi eterociclici so_ stituiti in cui il sostituente ? almeno un membro' scelto tra quelli esemplificati in (b) sopra, come furile, chinolile, chinolile metil-sostituito, fe_ nazile, 1,3-benzodiossolanile, 3-(2 metil-4-pirrolinile), 3-(4-pirrolinile)~ oppure N-(metilpinidile) . (i) Indanile oppure ftalidile aliciclico, e deri_ vati sostituiti di questo in cui il sostituente ? metile, cloro, bromo oppure fluoro; e tetraidronafti le<' >aliciclico e derivati sostituiti di questo in cui il sostituente ? metile, bromo, cloro oppure fluoro; tritile; colesterile; biciclo[4,4,0]decile; e simili.

? gruppi che proteggono il carbossile menziona^ ti in precedenza sono esempi rappresentativi, e si pu? scegliere? uno qualsiasi dei gruppi protettori scoperti nella seguente letteratura:

brevetti USA 3499 909; 3 373 296; e 3641 ?18,^ domanda di brevetto tedesco esposta 2301 014;

2 233 287; e 2337 105.

r. Come gruppi che proteggono il carbossile par_ ticolarmente preferiti sono menzionati gruppi scia-lo ssimetile oppure gruppi che proteggono il carbos_ sile che sono facilraante allontanati negli organi^ smi viventi come rappresentati dalle formule se^ ,

guenti: .- . . <? >- <?>

-ClHo'(CHp)TUGR^/, -CHOCOOR<1 >-CH(CH?) COOR7

R8 E<8 >B9

' n

dove R' rappresenta un gruppo alchilico,. alchepilico, arilico, aralchilico, aliciclico oppure eterocicli_ co a catena lineare oppure ramificata sostituito ._ r?

oppure non sostituito;

R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico; R^ rappresenta un atomo di idrogeno,un atomo di alogeno, un gruppo alchilico, cicloalchi_ _ lico,arilico oppure eterociclico sostituito ??^ . pure non sostituito, oppure -(CHo) COOR'<7 >in cui

R^ ? definito come in precedenza,e n rappresenta 0, 1 oppure 2; ed m rappresenta 0, 1 oppure 2.

R p significa un gruppo aromatico idrocarburino, acilamminico eterociclico aromatico, triazolile oppure te tetrazolile sostituito oppure non sosti_ tuito, detto gruppo eterociclico aromatico essendo legato carbonio-carbonio al gruppo esometllenico alla posizione 3 e detto gruppo triazolile oppure tetrazolile ?ssendo legato carbonio-azoto al gruppo esametilenico alla posizione 3, e come gruppo aro^_ matico idrocarb?rico , sono<- >menzionati per esempio fenile, indanile, naftile e simili. I gruppi acilamminiei sono rappresentati <?>'dalla formula R<i0>COHK-e come R<1 >sono menzionati per esempi*?, gruppi al_ chilici a catena lineare e ramificata come metile, etile', n-propile, iso-propile,<' >n-butile, iso-butile, sec.butile, terz.butile, pontile, esile,

eptile, -ottile, dodecile e simili; gruppi alcheni_ lici c?me vinile, allile e simili; gruppi alcadienilici come 1,3-butadienile, l,3~pentadienile e simili; gruppi cicldalchilici come ciclopropile, cic?obuti_ le, ..ciclopentile, cicloesile, cicl?eptile e simili; gruppi cicloalchenili ci come cicl?pentenile, cicloesenile e simili;-gruppi cicloalcadienilici come ciclopentadienile , cicloesadienile e simili; gruppi ari_ lici come fenile, naftile e simili; gruppi aralchi^

? <' >. .<' >\.<r r >lici come b?nzile1 fenetile, 4-metilbenzile, naftilmetile e simili; gruppi eterociclict che contengono almeno un eteroatomo scelto fra ossigeno,azoto e zolfo, come furile, tienile, benzofuraho, benzotiofe_. ne, cumarina, triazolo, tetrazolo, piridone e simili; e gruppi alchilici eterociclici come tienilmetile, furilmetile e simili. Come gruppo eterooiclico arorna^ tico- sono menzionati per esempio, furile, tienile, benzofuranp, benzotiof ene, chinolile, isoehinolile, e simili. Come gruppo,triazolile oppure tetrazoli_-le ^sono menzionati 1,2,3-triazolile,^1,2,4?triazoli_ le, 1,2,3,4-tetrazolile. Questi gruppi triazolile' oppure tetrazolile hanno isomeri, ed ogni atomo di azoto nell'anello pu? .essere.legato al gruppo esa_ metilenico. alla posizione 3, e tutti gli isomeri<r >so_ no compresi in.,questa^ invenzione. , r<' >.

Inoltre, il gruppo?idrocarburicof aromatico,1 gruppo acilammino, gruppo aromatico eterociclico, gruppo ^triazolile e tetrazolile per R2 pu? ess?re? sostituito da unoi, o pi? sostituenti scelti tra per esempio atomi .di alogeno,-gruppi alchiici, gt?ppi aralchilici.,.gruppi arilici, gruppi alchenilici , un gruppo oss,idrile, gruppi alcossi,H gruppi alchil) tio, un. gruppo nitro, un gruppo ciano, un gruppo am_ minico, gruppi alchilamminici- gruppi dialchilamminici, gruppi acilamminiei, gruppi acilici, - <r >gruppi acilossi, gruppi acilalchilici, gruppo carbos_ sile, gruppi alcossicarbonilici , un gruppo carbamoile gruppi ammiroalchii ci, gruppi,N-alchilammin?alchilici. gruppi ?,?-dialchil-amminoalchilici, gruppi-idrossi- " alchilici, gruppi idrossiimminoalchilici, gruppi al_ cossialchilici , gruppi carbossialchilici, gruppi al_ c?ssicarbonilaichilici, ^gruppi solfo-alchilici, un gruppo solfo, gruppi solfamoilalchilici, un gruppo solfamoile, gruppi carbamoilalchilici, gruppi car_ bamoilalchenilici, gruppi N-idrossi-carbamoilalchi_ liei e simili. Tra questi sostituenti, il gruppo ossidrilico, il gruppo ?mminico, il gruppo carbos_ silico e simili possono venire?:pr?tetti da un adat_ to gruppo protettore usualmente impiegato in questo campo.<' >Qui il gruppio protettore per il gruppo ossi_ drilico compr?nde tutti i gruppi che possono venire usualmente impiegati come gruppi protettori per un gruppo ossidrilico e sono menzionati, per esempio<'>, gruppi acilici facilmente allontanabili come benzi_ lossicarbonile, 4-hitrobenzilossi-carbonile, 4-bromobenzilossicarbonile , 4-metossibenzilossicarbonile, '3, dimetossi -behzilosSie?rbori 1e, 4-(fenilato)-benzilossicarbonile, 4-(4-metossif enilazo)-benzi__ lossicarbonile, terz.butossi-carbonile , 1,1-dimetil--propossicarbonile, isopropossicarbonile , difenilmetossi?arbo ile, 2,2<'>,2-tricloroetossicarbonile, 2,2,2-tribromoetossicarbonile , 2-furfurilossicarboni_ le, 1-adamantilossicarbonile, l-ciclopropiletossicarbonile, 3-chinolilossicarbonile trifluoroacetile e simili; e benzile, tritile, metossirnetile, 2-ni _ .? . w - ~ trofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio e simili.

Il gruppo protettore per il gruppo amminico com_ prende tutti i gruppi che possono usualmente venire impiegati come.gruppo che protegge un'ammina, e so_ no menzionati per .esempio, gruppi acilici facilmen^ te allontabili come tricloroetossicarbonile, tr.i_ bromoetossicarbonile, benzilossicarbonile, p-to_ , luensolf onile, p-nitrobenzilossicarbonile , o.4ben_ zilossicarbqnile , o-nitrofenilsolfonile, (mono), di- oppure tri-^cloroacet^Xe, trifluoroacetile., formile, terz. -ammlossicarbonile, terz.butossicarbo^ nile, pnnetossibenzilossicarbonile, 3.,4-dimetossibenzilossicarbonile, 4-(fenilazo.)-benzilossi.carboni_ le, 4-(4^metossi,fenilazo)-benzilossicarbonile , piridin-1 -ossid-2-il -metpssicarbonil e,. 2-furilossicarbonile dif enilmetos.sicarbonile, 1,1-dimetilpropossicarbonile, isopropossicarbonile, 1-ciclopropiletossi-carbonile, _Xtaloile, succinile, l-adamanti_ lossicarbonile, $:8-ehinolilossicarbonile e simili; e altri gruppi facilmente allontanatili-come, tritile, 2-nitrof eniltio , 2,4-dinitrofeniltio,-2-idrossibenzi_ lidene, 2-idrossi-5-clorobenzilidene, -2-idrpssi-lnaftilm etilene, 3-idrossi-4-piridilmetilene^ 1-metossicarbonil-2- propilidene , l-etossicarbonil-2 propili_ -dene, 3-etossicarboi?il-2-butilidene, l-acetil-2- , propilidene, l-benzoil-2 -propilidene, l-[N-(2-metossifenil) -carbamoil] 2-propilidene , l-[N-(4-metossifenil) -carbamoil] -2-propilidene , 2-etossi-carbonilcicloesilia den?, 2-etossi-carboniiciclopentilidene, 2-acetilcicloesilidene , 2. 3,3-dimetil-5-ossocicloesilidene e simili; e altri gruppi<'>protettori per un gruppo am__ minico come di- oppure tri-alchilsilile. Il grup?po protettore per il gruppo carbossilico comprende tutti i gruppi elle possono venire impiegati come gruppo protettore convenzionale per gruppo carbos_ -silico, e come protezione per il gruppo carbossi_ lico ? menzionato il caso dove esso viene protetto con per esempio, metile, etile, n-prppile, isopro_ pile, terz.butile, n-butile, benzile, difenilmeti_ le, tritile, p-nitrobenzile, p-metossi?renzile, b?nzoilmetile ,?acetilmetile , p-nitrobenzoilmetile , p-bromobehzoilmetile , p-metansolfon?lbe?zoilmetile, ftalimmidom?tile, tricloroetile, 1,1-dimetil-2-propenil?, 1,1-dimetilpropile, acetossimeti?e , -propionilossimetile, pivaloilossimetile, 1,1-dimetil-2~propenile , 3-metil-3 butinile^ succinimmidometile, l-ciclopropiletile, metilsolfonilmetile, feni?tiometile, dime tilamminom?tile , chinolin-1-ossidi-metile, piridin-l-?ssid-2 -il -metile, bis(p-metossifenil)-metile e simili afiche il caso dove esso vie_ ne protetto da un composto metallico come cloruro di-titanio; e il caso dove esso viene protetto da un composto di xilile, per esempio dimetilcIorosila__ no come gdescritto nella domanda di brevetto giap_ pone se Kokai (esposta) No .. 7073/71 , e domanda di , <?>brevetto olandese No . 7- 105?. 259. (esposta)...

Nella formula, R significa un atomo di idroge_ no o un gruppo amminico elle pu? essere protetto oppure sostituito, e come gruppi, protettori del gruppo amminico, . sono menzionati gruppi che sono usualmente impiegati nel campo delle penicilline ,e c ef alosporine e completamente sono menzionati i grup pi protettori. per un gruppo amminico descritti

p

per R . _ .

. Come sostituente per il gruppo amminico che pu? essere ? sostituito sono menzionati . per esempio , gruppi alchilici a. catena ^lineare oppure ramificata come metile, etile, .n-propile isopropile, n-bubi_, le , isobutile, . sec.butile terz.butile, -pentile, esile , eptile , ottile , . dodecile e simili ; - gruppi alchenilici come allile .e .simili; rgruppi cicl.oalchi lici come ciclopropile, ciclobutile, ciclopentilp , ciclostile, cicloep.tile re simili; gruppi arilici <'>r come fenile,, naftile e simili ; gruppi aralchil-ici_ come benzile, fenetila, 4-metil-benzile , naftilmeti le, e -simili; gruppi eterociclici contenenti almeno un eteroatomo scelto fra atomi di ossigeno, azoto e zolfo come furile, tienile, benzofurano , banzo_ tiofene, cumarina, triazolo, tetrazolo, piridone e.

simili; i gruppi alchilici eterociclici come tienilmet-ile, furilmetile e simili. Il gruppo amminico pu? essere sostituito da uno o pi? di questi. Questi gruppi protettori e sostituenti possono addizional_ mente venire sostituiti da uno o pi? sostituenti scelti tra per esempio atomi di alogeno, gruppi al_ chilic?,ic un gruppo nitro, un gruppo ossidrile, gruppi alcossi, un gruppo osso, un gruppo tiosso, gruppi alchiltio, gruppi acilamminici, gruppi acili_ ci, gruppi acilossi, gruppi arilossi, un gruppo carbo.ssilico, un gruppo carbamoile, gruppik idrossialchilici, gruppi alcossi?lchiSLici, gruppi carbos_ sialchilici, gruppi alcossicarbonilici, un gruppo amminico, gruppi alcbil?mminici, gruppi amminoal4ii_ lici, gruppi N-alchilamminoalchilici, gruppi solfoalchilici,-un gruppo solfo, un gruppo solfamoile,.<r >-gruppi carbampilalchilici, .gruppi arilici, gruppi eterociclici come furile,.tienile ecc. e simili?.

Qui i gruppi ossi.drilici, ammirici e carbossilici co, me sostituente possono, ulteriormente venire jEEK&xjfcKt protetti con un adatto ,gruppo protettore che.? usuai, mante,impiegato ,,e come rispettivi gruppi protettorisono m.enqiorati, per esempio, i gruppi protettori per un gruppo ossidrile, amminico oppure carbossi_

2

lico descritti come in R. . . . ' A rappresenta -CH2- oppure -G e R<6 >significa

II

un atomo di idrogeno oppure ?? gruppo alchiliGo.. ; Come detto gruppo alchilico sono menzionati meti_ le, etile, propile, butile e simili. Il composto -di ossima in cui A rap'presenta .-C!f- comprende sia iso<*" >)

meri sin che isomeri enti V

OR<6>

e miscele di questi.. . -Quando ? un gruppo amminico che pu? essere-pro^ tetto o sostituito nel gruppo ? -

nella formula generale (I), esistono tautomeri come mostrato dalle, seguenti formule di.equilibrio e i tautomeri sono comprasi'in questa invenzione. <r >N- E

r -? ?R ; .< <'>R4

Come sali del composto rappresentato dalla for_ mula generale [I] sono menzionati sali nel gruppo amminico o nel gruppo carbossilico che sono usual__ mente noti nel campo delle penicilline e cefalospori_ ne. Come sali nel gruppo<? >amminico possono essere<? >menzi<?>on?ti per esempio sali con acidi minerali come acido cloridrico, acido solforico e simili; sali con acidi carboSsilici organici come acido oss?lico, acido formico , acido tricl?roacetico, acido trifluoroacet?co e simili; e sali-<'>con acidi solfonici come aci_ do metansolfonico , acido p-toluensolfonico, acido naftalensolfonioo e simili. Gome sali.del gruppo. carbossilico, possono essere menzionati per esem__ pio sali con metalli alcalini come sodio, potassio e simili; sali con metalli alcalinoterrosi come c^l^ ci?, magnesio e simili; isali di ammonio; e sali con basi organiche contenenti azoto come procaina,-dibenzilammino , H^-benzil-S^fenetilammina,.l-ef?nam__ mina, ET,N-cLibertziletilendiammina, e simili; e sali con altre basi organiche contenenti azoto come tri._ etilammina, trimetilammina, tributilammina , piridi_ na, dimetilanilina, N-me.tilpiperidina, R-metile morfolina, dietilammina, dicici?esilammina,- e s-i^ mili,. - ~ ,

r Questa invenzione copre tutti i composti isomeri ottici e racemici e tutte le-forme cristalline e -idrati -delle -cefalosporine rappresentate dalla for_ mula generale [I] e sali di queste.-'

Tra i composti di questa invenzione esempi pre_ feriti sono per esempio composti ? -cefem in cui un legame JZ ? .S J.e le loro ossime e isomeri -sinT,..

2

e composti in eui R -rappresenta un gruppo triazoli_ le pppure tetrazolile sostituito oppure non sbsti__ tuito legato carbonio-azoto al gruppo esometilenico alla posizione 3. -Risultati dell'azione, antibatterica dei composti rappresentativi di questa invenzione sono mostra ti di seguito.

Azione antibatterica

Secondo il metodo standard della Japanese Chemo^ therapeutic Society [GHEMOTH?RAPY Voi. 23, pagine 1-2 (1975)], una coltura ottenuta coltivando bat_ beri in brodo di infusione di Heart (preparato d? Ei?cen Chemical Co., Ltd'.) a 37?C per 20 ore ven_ ne inoculato in un agente'di agar con infusione di Heart (preparato da ?iken Chemical Co., Ltd.) che conteneva un farmaco di prova, e coltivato a 37?C per 20 sedi ore, dopo di che-fu osservato se i batte_ ri erano -cresciuti oppure no, e fu definita come ' MIC ^g/ml) la concentrazione minima alla quale ha crescita dei batteri era impedita. In questo caso<">, la quantit? dei batteri<' >inoculati era 10^ cellule/ lastra (10^ cellule/ml).

Composti di prova

(A) JSale di acido trifl?oroacetico di acido ?-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2 (sin)-metossimminoacetammido] -X

-5-(3-acetammido-l,2 ,4-tri?zolil)metil-A -cefem-4-carbossilico

(B) <">Sale di acido trifl?oroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(sin) -metossimminoacetammido]-3-'(furan-2-carbossammido)-m?til-A^-cefem-h~carbos>_ silico

(G) Sale di acido trifl?oroacetico di acido 7-[2-(2ammin?tiazol-4-il)-2-(sin) -metossimminoacetammido] -3 -acetammidometil-A -cef em-4-carbos silico

(D) Sale di acido trifiu?ro?cetico di acido y~[2-(2-amminoibiazol-4- il)-2-(sin)-metossimminoace tammido]-3-3 - --- --(4-idrossibenzil)-A -cefem-4-carbossilico

(E) Sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il) -2- (sin)-idnossimminoacetammido] -3-[2-(5-metil-l,2 ,3,4-tetrazolil) -metil] -?^-cefem-4?carbossilico

(F) Sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4 il)-2-(sin) -metossimminoacetammido] -3-3

[2-(5-acetammido -1,2,3 ,4-tetrazolil)-]metil] -? -cefem-4-carbossilico

(G-) Sale di acido trifluoroacetico di acido ?-[2-(2-arnminotiazol-4-il)-2-(sin )-metossimminoace tammido]-3-[2-(5-metil~l ,2, 4-tetrazolil) -metil-?^-cef em-4-carbossilico

(H) Sale di acidotrifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4 il)-2-(sin)-metossimminoacetammido] -3-[2-(5-etil-l,2,3,4-tetrazolil)metil-A^-cefem-4-Kar_ ' bossilico

(I) Sale di acido trifluoroacetico di acido 7-C<2>-(2-amminotiazol-4-il) -2- (sin)-metossimminoacetammido] -3-O-cloro-l ,2,4-triazolil)metil-d^-cef em^ -carbos^ silico

(J) Sale di^acido trifluoroacetico di amido ?s y~[2-(2amminotiazol? 4-il).-acetaimnid..o] -3-[2-(5-acetammido-1,2,5,4-tetrazolil) -metil-? -cefem-4-carbossilico (E) Sale di acido,trifluor-oacetico di .acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-:il)-acetattmiido]-J-C2-(l,2,5,4- : tetrazolil)metil] -?3 -cefem-4-carbossilico.

TABELLA r AZIONE ANTIBATTERICA

- <* >V ' V ? ' MIC ( pg/ml)

cef Aioi. q

<'>^ ^ ---^^ CQMPOSTQ ;<?>

A B C D E

_ _? "? ?>A

E. coli NIHJ 1,56 <0,1 <0,1 <0,1 <0,3.

E. coli TK-3 25 0,39 0,39 0,39 1,56 ' 0^78

Kl. pneumoniae Y-50 lr56 <0,1 ?0?1 ?0,1 0,2 ?0,1 Klebsiella. spp Y-72 >200 6,25 1,56 6,25 6,25 3,13

Kl. pneumoniae Y-4l 3,13 0?2 0,2 0,2 0,78 0,2

i /' Ent. cloacae IID977 >200 6,25 25 50 25 6,25 ro i ,

>o r. Ser. marcescens IID620 >200 0,70 0.2 1,56 3,13 3,i3 I Pro. morganii T-216 >200 0?2 0,39 0,78 0,78

Pro. mirabilis T-lll 6,25 0/.2 0,2 0,39 0 y39 Pro. mirabilis T-100 <0,1 <0.,1 <0,1 ?0,1 <0,1

Pro. vulgaris GN 76 >200 3,13 0,78 <' >6, i25 1,56 6,25

Al. faecalis B-l 100 50 12,5 12,5 25 3.13 Aci. calcoaceticus A-6 200 25 25 <? >12,5 6 ^25 50

CO ?? ? \ ??)/\ *' <0>

o

co

<J>

<?1????>oO

<1t*l>-

/ . * <T >?' < ? r , I Table 1 ((Continuazione)

? G ? I J ?

<??? I<0>]<1 ><_? ? <1 ><0,1 0,39 <? >0,39 0/39 0?.39 0/ 39 . 0, 39 ly.56 17 56 <0,1 <0,1 0,2 <0,1 0,78 0,39 Oy.2 <0; 39 0,78 0,39 0,78 0,78

-<?? V 0,78 0;78 0/78 0,78 <?? <0;1 I<0>;<1 ><0,1 0,39 <' >0,39 Il procedimento di produzione viene spiegato di seguito.

I composti di questa invenzione possono venire prodotti, per esempio, mediante il procedimento mo strato di seguito.

i

11

R

N r -CH2R<12 >[II] y oppure un suo sale

o ?

COOR <? >/

y/(Reazione di

convers . 5 N' -A-COOH

alla posizio <K '>

S - , [IV]

ne 3 " R^ .

R ?3 [I]

,11 oppure un suo derivato N- -A-CONH ? _ / Z

rr reattivo

N CHnR [III ] joppur -> H ? 0 / CH2R<2>

. isuo s ale (acilazione) <? >R ! ?0 0 ; o 1 COOR?

COOR

oppure un suo sale

R- H2NCR R-[la]

R<13>CH2COCH2CONH S [VIII] <? >CH2-CONH : z

R

CH2R

<CH>2<R >H:J

0

C00R<4? >[V] COOR

oppure un suo (ni troso-f orinazione) oppure un suo sale

sale

V 3

R<13>CH0COCCONH

? II \ : ^ ? Z

N CH^n [VI]

OH <0 >COOR<1 >H0NCR

C- Il <5 >[Vili]

oppure un suo

sale <?>

[?LC HI?-U\CI I?; R-

p- ,N- CCONH

1

? R3 <R>HS- VJJ CH?R^ [Ib] H

R<13>CH?COC

HCONHV : 'OR

?. /Z H.NCR' <6 >'' '

<0 >C <1>OOR 1<?1?>

N . <2 >II

CH2R<? >S [Vili]

OR 6a <0 >? x [VII] oppure un<r >suo<' >sale-.

COOR

oppure un ,suo_ ..sale

Nel e formule precedenti , R\ R^ , R^, R^, R^,

\

A e Z e la linea tratteggiata nell'anello cefem hanno i significati menzionati in precedenza; R^<a >rappresenta un gruppo alchilico; R11 rappresenta un gruppo amminico oppure un gruppo rappresentato dalla formula

R<1>^ . -<' >C=C-NH- in cui R^ , R"^ e R^ possono es

/ .I " <? >~

R<x:? >R<x >sere <'>gli stessi oppure differenti e -rappresentano atomi di idrogeno oppure radicali organici che non partecipano alla reazione, oppure, dalla formula

R17 -^ <r>

<? >17 T

G=N^ in.cui R <Q >,?

<( >'e R possano essere gli st?ssi R , - oppure differenti e rappresentano atomi di di idrogeno oppure radicali organici che non parte^ cipano alla-reazione ; R12 rappresenta un gruppo aci? lossi oppure-carbam?ilos si sostituito oppure non so^ stituito e R<*>^ rappresenta un atomo di alogeno'.

(1) In primo lu?go, un acido 7-sostatuito op_ pure -non sostituito ammiro-3-sostituito metilcefemcarbossilieo rappresentato dalla formula genera le .(III) o un sale di questo pu? Venire prodotto facendo reagire -un acido ?efalosporanico r-appresen_ tato dalla formula generale<' >Il oppure un s?ie di que.

sto in un solvente organico in presenza di un aci do o di un composto complesso di un acido, con un idrocarburo aromatico sostituito oppure non sosti tuito, con un composto nitrilico sostituito oppure non sostituito, con un composto eterociclico aroma_ tico sostituito oppure non sostituita oppure con un triazolo oppure un tetrazolo in cui gli atomi di carbonio nell'anello possono essere sostituiti e <r >poi, se desiderato, allontanando il gruppo,pr?tet_ tore, che protegge il gruppo carbossilico oppure trasformando il gruppo carbossilico in un sale.

Inoltre, se desiderato, il sostituente, sul grup^ po amminico alla posizione 7 pu? essere allontana^ to mediante.un-metodo convenzionale<' >per ottenere un composto amminico?non sostituito nella posizione 7.

Secondo questo procedimento di produzione, q?an_ r do un composto'rappresentato dalla-formula generale [II] oppure un sale di questo viene fatto reagire Con un idrocarburo aromatico sostituito oppure non sring sostituito, pu? essere ottenuto un composto della formula [III] in cui E ? il corrispondente gruppo aromatico idrocarburico , oppure un sale di questo.; quando esso viene fatto reagire similmteate con un composto nitrilico sostituito oppure non sostituito, si pu? ottenere un composto della formula [III] in cui R2 ? il corrispondente gruppo acilamminico op_<' >pure un sale di questo; quando nello stesso modo viene fatto reagire con un composto aromatico ete._ rociclico- -sostituito oppure non sostituito, pu? essere ottenuto un composto della formula [III] in cui R ? il gruppo eterociclico aromatico corrispon_ dente , oppure un sale di questo, e quando viene fat_ to reagire nello stesso modo con triazolo oppure un tetrazolo in cui gli atomi cLL carbonio dell <1>anello possono essere sostituiti, pu? essere ottenuto un della formula [III] i <">

n<r >2

composto cui R ? un triazo_ lile oppure un tetrazolile che pu? essere sostitu?^ to, oppure un sale di questo, i prodotti in ogni caso essendo ottenuti in <">buona resa con elevata pu_ rezza mediante procedure industrialmente semplici Secondo questo modo, risultati desiderabili possono venire ottenuti in entrambi i casi di un composto ? -cefem e di un composto ? -cefem. Inoltre, posso_ no essere usati come materiale di partenza non sol_

? <? >' : V ?

tanto composti in cui :idrxBl?iti?,xwxl?g?isg:Z ? S - 40 ed in detto caso S->Q pu? essere trasformato in \ <' >stadio

?} durante la reazione oppure in uno xjtgjo? di tratta^ mento successivo.

Una dettagliata spiegazione viene fatta in segui. to. Come R ?. menzionato un gruppo alchilico come.

metile, etile, propile, butile oppure simili, e il: gruppo rappresentato dalla formula

R14

C=G-NH-

E15 A

11 <16>

<r >per R comprende gruppi rappresentati dalla .for_ mula

R,14 ' -<r ? ?>?

CH-C=R-R15 R 16

che ? un isomero. Come radicale organico che non par_ tecipa alla reazione R^<">, R"^, R^ , R^ e R^?, so_ no menzionati radicali organici noti in questo cam_ po, concretamente, radicali af fatici, aliciclici, aromatici, aralifatici, eterociclici, acilici, sosti_ tuiti oppure non sostituiti e simili e i seguenti gruppi sono illustrati:

(1) Radicali alitatici: gruppi alchilici oome metile, etile, propile, butile, isobutile, pontile e simili; gruppi alchenilici come vinile, propenile, buteni_ le e simili.

(2) Radicali aliciclici: gruppi cicloalchilici co_ me ciclopentile , cicloesile, cicloeptile e simili; gruppi cici?alchenilici come ciclopentenile, cicloesenile e simili.

(3) Radicali aromatici: gruppi arilici come fenile, naftile e simile,

(?) Radicali aralifatici : Gruppi aralchSLci come benzile, fenetile e simili^

(5) Radicali eterociclici: gruppi eterociclici che contengono eteroatomi qualsiasi (atomi di ?s__ sigeno, azoto e zolfo) nella molecola come pirro_ lidinile piperadinil e, furile, tienile, pirrolile, pirazolil?, ossazolile, tiazolile, piridile, imida__ zelile, chinolile, benzotiazolile,<' >ossadiazolile., tiadiazo?il?, triazolile, tetrazdlile e simili.

(6) /Gruppi acilici: gruppi acilici che derivano<" >da acidi carbossiliei organici e tali acidi carbos_ silici organici sono menzionati per es?mpio . acidi, c?rbossilici- alifatici; ?cidi carbossiliei ?licicli_ ci <r>oppure acidi carbossiliei alicicloalifatici; op_ pure acidi-<? >carbossiliei alifatici sostituiti aro maticamente, acidi cerbossilici aromat-ossialif?tici, acidi carbossiliei aromat-ossialifatici ; acidi car_ bossilici aromat-os<?>sialifatici, acidi earbossilici arom?.t-tioalifatici , acidi carbossiliei alifatici sostituiti eterociclicamente, acidi carbossiliei eterOciclo-?ssialifatici , oppure acidi carbossiliei eterocic?o-tioalifatici in cui un radicale aromatico oppure un gruppo eterociclico ?'legato all'acido carbossilico alifatico mediante oppure no un atomo di ossigeno oppure di zolfo; acidi carbossiliei or_ ganici in cui un anello aromatico, un gruppo alif.a^ tico oppure un gruppo aliciclico ? "legato al."grup_ po .carbonilico mediante un atomo di ossigeno, azoto oppure zolfo; acidi carbossilici aromatici; oppure acidi carbossilici eterociclici e simili. Qui .come.acidi .carpossilici alifatici* sono.'menzicT_ nati acido formico,-acido-acetico, acido propioni^ co, .acido butanoico-, acido isobutanoico,. acido'pen_ tanoic.o,. acido metossiacetico, acido metil-tioaceti co, acido acrilico,r acido erotonico, e simili..

Come acidi carbossilici .aliciclici,. sono menzionati acido cicloresano.ic.o e simili.,Come acidi carb?ssi l^.ci alicicloalifa.tici,-sono,menzionati acido ciclopentanacetico , acidorcicloesanacetico , acido cicl?esanpropionico , acido cieloesadiene acetico, e si__ <r >mila.?.r ? , ' <r>

Come radicale organico nei summenzionati aci_ di carbossilici organici sona menzionati fenile naftile e rsimili, e nel predetto gruppo, "eterocicli^ co sono-menzionati radicali .di composti etproci__ elici che contengono nell'anello uno o pi? etero^ atomi, come,furan, tiofene, pirrolo, pirazo?o, imidazolo, -triazolo-, tiazolo-, isotiazoli, ossazolo, isossazolo, tiadiazolo, ossadiazolo, tiadiaz.olo, ossadiazolo, tetrazolo, benzossazolo , benzofurano e simili. , r? <-- ?

Ognuno dei gruppi che costituiscono questi acidi carbossilici organici pu? ulteriormente venire so_ stituito da un sostituente come un atomo di aloge_ no, un gruppo ossidrilico, un gruppo ossidrilico protetto, un.gruppo alchilico, un gruppo alcossi, un gruppo acilico, un gruppo nitro, un gruppo ammi_ nico, un gruppo amminico protetto, un gruppo car_ bossilico, un gruppo carbossilico protetto oppure simili.

C

Come gruppo acilossi oppure carbamoilossi per R12 sono menzionati,per esempio gruppi alcanoilossi come acetossi, propionilossi, butirilossi e simili; gruppi alchenoilossi. come acriloilossi e simili; gruppi aroilossi come benzoilos.si, naftoilossi e si_ mili; e gruppi carbamoilossi. Questi gruppi posso^ no venire sostituiti da uno o pi? sostituenti scelti tra atomi di alogeno, un gruppo nitro, gruppi alcbi_ lici, ;gruppi alcossi, gruppi. alchiltio, gruppi, acilossi, gruppi acilamminici, un gruppo ossidrilico, un, gruppo carbossilico, un gruppo solfamoile,run gruppo carbamoile., gruppi carboalcossi-carbamoile, gruppi aroilcarbamoile, gruppi carboalcossi-so?fa_ moile, gruppi arilici, un gruppo carbamoilossi e simili. .

Nei summenzionati sostituenti di R12, i gruppi ossidrilico, amminico, carbossilico e simili possono venire protetti con un gruppo protettore impiegato ugualmente, e come gruppo protettore sono concre_ temente menzionati i gruppi protettore per gruppo ossidrilico, gruppo amminico e gruppo carbossilico descritti come per R .

Come idrocarburo aromatico sostituito oppure non sostituito che ? il reattivo di reazioneia in r?, questa reazione, viene usato un idrocarburo aroma_ tico corrispondente al gruppo i?rocarburico aromai_ tico sostituito oppure non sostituito per R de_ scr?tto come n?lla formula generale (I) precisamen_

2<' ' >2 ' ? .

te R H in cui R rappresenta il gruppo idrocarbu_ rico aromatico sostituito oppure non sostituito, menzionato in precedenza per R2. Come composto<' >n<'>i??_ trilico sostituito oppure non sostifcbuito viene usa_ <? >to in maniera simile un composto nitrilico che cor_ risponde al gruppo acilamminico sostituito oppure non sostituito per R<2 >precisamente R<10>CN in cui R<10 >* r- - , '^ --ha il significato menzionato in precedenza. Come com_ posto eterociclico aromatico sostituito oppure non sostituito in maniera analoga ? usato un .composto eterociclico aromatico che corrisponde al gruppo eterociclico aromatico sostituito oppure non sosti_ tui'to per R2 precisamente R2H in cui R2 significa il gruppo eterociclico aromatico sostituito oppure non sostituito menzionato in precedenza per R 2 .

<r>,- r ' <? >J.

Come triazolo oppure tetrazolo in cui gli atomi di carbonio dell?anello possono.essere sostituiti, in maniera analoga, viene usato un triazolile op_ pure tetrazolile che corrisponde al gruppo triazo^ lile oppure tetrazolile sostituito oppure non so_

.. 2 <' >p ? stituito per R , precisamente R H in cui R signifi_ ca il gruppo triazolile oppure tetrazolile sosti_ tuito oppure non sostituito menzionato in preceder^

2 <' ? >'

za per R . Il triazolo e tetrazolo in cui gli ato__ mi di carbonio dell?anello possono essere sostituiti pu? , se necessario venire usato nella reazione sot <' >?

to forma di un sale basico oppure acido, e come sa_ le basico oppure acido in questo caso sono menzio^ nate le stesse forme saline che i sali al gruppo carbossilico e al gruppo amminico descritti come, sali dei composti rappresentati dalla formula gene_ rale [I].

Come sali dei composti rappresentati dalle for_ mule generali [II] e [III] sono menzionati sali. nel gruppo carbossilico oppure amminico, i quali sali comprendono le stesse forme saline come descrit_ te nel caso dei sali dei composti rappresentati dal^ la formula generale [I]. Il sale del composto ^rappre^ sentato dalla formula generale (II) pu? essere o preli miliarmente isolato e usato, oppure preparato in situ. Come acido oppure composto complesso di acido, sono menzionati per esempio acidi protonici, acidi, di Lewis e composti complessi di acidi di Lewis.

Come acidi protonici sono menzionati per esempio, acidi solforici, acidi solfonici e super-acidi

(il termine "super-acidi? significa acidi pi? forti ' <1 >? f

che acido solforico al 100% e comprende una parte degli acidi solforici summenzionati e acidi solfq_ n<'>ici). Pi? completamente sono menzionati acidi sol_ forici come acido solforico, acido clorosolforico,, acido fluorosolforico, e simili; acidi solfoniciv p'er esempio acidi alchil-(mono- oppure di-)-solforici r ? . . <' ' >c?me acido metansolfonico , acido trifluorometansolfonico e simili, acidi arii(mono-, di- oppure tri-)-solfonici come acido p-toluensolfonicp e si^ mili; e super-acidi come acido perclorico, acido, magico (PSOjH-SbP^) , FSO^H-AsP^, GPjSOjH-SgH^,

HP-BF^, H2S0^-S0^, e simili. Come acidi di Lewis so_ no menzionati, jper esempio trifluoruro di boro e limili. Come composti complessi*:di acidi di Lewis sono menzionati per esempio sali complessi di tri_ fluoruro di boro con eteri dialchilic^, come etere dietilico, etere di-n-propilico , etere di-n-butilicq, 'e simili; sali complessi di trifluoruro cLi boro con animine come etilammina, h-propilammina, n-butilammina, trietanolammina e simili. sali C0mpleSS? di trifluoruro di <">boro con carbossilati come for_ misto di etile, acetato di etile e simili; sali complessi di trifluoru.ro di <">boro con acidi gras_ si<' >come acido acetico, acido propionico, e-simi _ li; e sali complessi di trifluoruro di boro con nitrili come acetonitrile, propionitrile e simile.

Come solvente organico usato in questa reazio^ ne, possonps venire menzionati tutti i solventi or_ ganici che non influenzano negativamente la reazio_ ne, per esempio, nitroalcani, come nitrom?tano, nitroetano, nitropropano e simili; acidi organici cardo ssilici come acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico , acido dicloroacetico, aci^ do propionico, e simili; chetoni come acetone, metil-etilchetone, metil-isobutilchetone, e simili; eteri come etere dietilico, etere diisopropilico,. diossano, tetraidrofurano, etere dimetilico di

,'v ?<'>? <r >-<? ' ">? glicole etilenico, anisolo, dimetilcellosolve e simili; esteri come formiato di etile, carbonato dietilico, as? acetato di metile acetato di etile, cloroacetato di etile, acetato di butile e simili; nitrili come acetonitrile, butim onitrile e simili; e solfolani come solforano e simili. Questi solventi possono venire.impiegati in miscela di due o pi?.

Composti complessi formati da.questi solventi organici ed acidi di Lewis possono anche venire impiegati come 'solvente. La quantit? impiegata di acido oppure composto complesso di un acido non ? minore di una mole per mole di composto rappre_ sentato dalla formula generale (II) o sale di questo, e pu? propriamente venire aumentata o diminita se_ condo le rispettive circostanze. In particolare ? preferito l'uso di 2 fino a 10 moli del primo per mole del secondo. Quando un composto complesso di un acido viene impiegato, pu? essere usato per s? come solvente e pu? anche essere usata una miscela di due o pi? composti complessi.

La quantit? impiegata dell'idrocarburo HEKHX aro? matico,del composto nitrilico, del composto etero__ ciclico aromatico oppure del triazolo oppure tetra^ zolo che sono reagenti di reazione per questa rea^ zione non ? minore di 1 mole per mole del composti? rappresentato dalla formula generale (II) o un sale di questo, e in particolare viene preferito l'uso di 1,0 fino a moli del primo per mole del secondo.

La reazionue viene usualmente effettuata.a 0? fino a 80?C, e il tempo di reazione ? generalmente parecchi minuti fino a parecchie,decine di o.re.r Se ? presente acqua nel sistema di reazione, possono es_ sere causate indesiderate reazioni collaterali ,co__ me lattonizzazione dal--materiale di partenza oppure del prodotto, apertura dell'anello 3-lattamic? e si_ mili, e quindi ? desiderabile mantenere il sistema di reazione anidro. Per soddisfare questa-esigenza al sistema di reazione pu? venire^aggiunto un adatto agente disidratante, per esempio, un composto di, fosforo come ?entossido di fosforo, acido polifosfo_ rico , pentacloruro di fosforo, tricloruro-di fosfo_ ro, ossicloruro di fosforo o simili; un agente or_-ganico -sililante come N-0-bis~(trimetilsilil)acetam_ mide, -trimetilsiiilacetammide, trimetil-clorosila-^ no, dimetil-diclorosilano oppure simili'; un cloruro d??i acido organico come cloruro di acetile, cloru#ro di p-toluen-solfonile oppure simili; un'anidride di acido come anidride acetica, -anidride trifluoroaceti. cay oppure simili, c un agente inorganico e ssiccan_ te come solfato di.magnesio anidro, cloruro di cal__ ci? anidro, setaccio molecolare, carburo di calcio oppure- simili. , r <r >- ,<**>

Quando un composto rappresentato dalla formula

?

generale [li] in -cui R rappresenta-un.gruppo che protegge carbossile ?-usato come<- >materiale di par^ tenza-,-possono essere ottenuti talvolta in dipenden_ da del trattamento dopo la reazione, il composto corrispondente della formula -(III] in cui e un atomo di idrogeno, ma ? anche possibile ottenere il corrisp?ndente composto delia formula [III] in ' -cui R<x >e un atomo di idrogeno, allontanando, se desiderato, il gruppo protettore mediante un metodo convenzionale.

Quando il<; >sostituente lega<'>to all'idrocarburo aromatico/ <r>al ?ompost? nitriifcico, al composto e<?>te_ .rocielico aromatico, oppure agli atomi di carbonio dell 'anello del<r >triazol? oppure tetr?z'olo, che so_ no reagenti di reazione di questa reazione, ? sosti^ -fruito da un gruppo ossidrilico,<' >im gruppo -amminico, un gruppo<r >carbossilico oppure simili, il 'composto <'>de__ siderato pu? venire ottenuto proteggedo questi gruppi con.il gruppo protettore summenzionato prima di ef_ fettuare la <'>reazi?ne, e sottoponendo qu?sti a rea_ zion? di rimozione convenzionale dopo completamento -della reazione.Se desiderato<'>,.il gruppo carbossilico del composto rappresentato dalla formula<" >generale [III] pu? venire protetto o<r >trasformato -in un<' >sale mediante un metodo convenzionale, per cui il compo_ sto corrispondente pu? venire ottenuto. Composti ?2-cefem che Tiann? un d?ppio<r >legame tra-la posi?io_ n? 2 e 5 dell'anello cefem nella formula generale <">[III]<" >possono essere tra<~>sformati nei corrispo-nd?nti composti ? -cefem isomerizzandm/H?c primo in quello tra le posizioni 3 e 4. -r .

(2) Inoltre, ^?^ ?????????????facendo reagire il com_ posto cos? ottenuto rappresentato dalla formula ge_ nerale [III] oppure un sale di questo con un compo_ sto rappresentato dalla formula [IV] oppure un deri_ vato reattivo di questo, viene ottenuto il composto rappresentato dalla formula generale [I] di questa invenzione oppure un sale di questo.

Come derivato reattivo del composto rappres?nta_ to dalla formula generale [IV] sono menzionati alo^ genuri di acidi, anidridi di acidi, anidride miste di acido, ammidi attive di acidi, esteri attivi e simili. Come anidridi miste di acidi sono usate per esempio, anidridi miste di acidi con monoesteri di acido carbonio come monoet?lcarbonato, monoisobutilcarbonato e simili; e anidridi miste di acidi con acidi ?nf.alcanoici, che possono essere sostituiti da un alogeno come acido pivalico<1>, acido tricloroacetico oppure simili<">. Come ammidi attive di acidi, sono usate per esempio N-acil-seicarina, N-acilimidazolo, U-acil-benzoilammide, N,N-dicicloesil-N-acilurea, N-acilsolfonammide, e "simili. Come esteri attivi, sono usati per esempio esteri cianometilici, esteri fenilici sostituiti, esteri benzilici sosti_ tuiti,<? >esteri ?dienilici'sostituiti e simili.

Quando il composto della formula [IV] viene usato in imo stato di acido libero oppure sale,

- ?

viene- usato un adatto agente condensante. Come agente condensante sono usati, per esempio, carbodiimmidi ?,?'-di-sostituite come ??,? '-dicicloesilcarbodiimmide e simili.; composti di azolo come

H,N '-tionil-diimidazolo e-simili;--agenti disidra_ tanti come N-et?ssicarbonil-^-etossi-l^-diidrossichinolina, ossicloruro di fosforo, alcpssiacetile?__ ne., e simili; sali di 2-alogeno-piridinio(per-esem_ pio ioduro di metil.-2-cloro-piridinio, ioduro-,di. metil-2-fluqro-piridinio) ; e simili. -la reazione di epilazione viene generalmente, effettuata in un adatto solvente in presenza Q.in -assenza, di una base.. Come solvente vengono spesso idrocarburi

impi egati/alogenehi come cloroformio, dicloruro di metilene e simili; eteri come tetraedrofurano, diossano e simili.; dimetilformammide, dimetila,cetam_ mide, acetone, acqua, e miscele di questi,. Com? ba_ se impiegata qui sono menzionate, basi inorganiche come, idrossidi alcalini,., idrogeno carbonati-alcalini, carbonati alcalini, acetati alcalini, e simili;-animine terziarie come trimetilammina, trietilammi_ na, tributilammina piridina, N-metil-^iperidina ,<' >K-metil-morf oliua, lutidina, collidine, e simili; oppure ammine secondarie come dicicloesilammina,

48

dietilammina e simili.

La quantit? impiegata del composto della formu_ la [IV] ? usu?aente circa 1 mole fino a parecchie moli per mole del composto della formula [III]. La reazione viene generalmente effettuata ad una tem__ peratura nell'intervallo d? r50? fino a 40?C. Il tempo di reazione ? usualmente IO minuti fino a 48 ore. _

Inoltre il composto della formula generale [I] in cui R^" ? un gruppo che protegge il carbossile pu? essere trasformato secondo x un metodo conven_ zionale in un composto della formula generale [I] in cui R ? un atomo di idrogeno oppure un sale di questo; il composto della formula geniale [I] in cui R^ ? un atomo di idrogeno pu? essere trasfor_ mato, secondo un metodo convenzionale in un compo^ sto della formula generale [I] in cui R"*<" >? un grup_ po che protegge il carbossil? o un sale di questo; . e il sale di un composto della formula generale [I] pu? essere trasformato, secondo un metodo con_ venzional^, nel corrispondente composto libero.

Quando, nella qx reazione di acilazione, un

<?>? ? <'>

gruppo attivo per la reazione/presente inai gruppi R , R e R?^, pu? venire protetto con un gruppo pro^ tettore usuale al tempo della reazione e il gruppo protettore pu? venire allontanato mediante un meto__ do conveanionale dopo la reazione.

X composti cosp ottenuti della formula [I] e

<? >r* * r-loro sali di questa invenzione possono ?nire iso_ lati mediante un metodo convenzionale.

(3) Nell'altro procedimento, il composto ?BCrap_ presentato dalla formula generale [V] o saie di que_ sto pu? venire facilmente ottenuto da un composto rappresentato dalla formula generale [III] o un sale di questo facendo reagire in modo convenziona^ le, un composto rappresentato dalla formula genera_ le [III] o un sale di questo, con alogenuri di 4-alogeno-3-osso-butirrile ottenuti mediante rea_ zione di dichetene con un alogeno come cloro, bro_ mo oppure simili (Journal of th? Chemical,Society, 97, 1987 (1910)3. le condizioni e procedura di que_ sta reazione sono ben noti in questo campo e ven_ gono adottate le condizioni e le procedure note. Il sale di.un composto rappresentato dalla formu_ la generale [V] possono venire facilmente ottenuti mediante un metodo convenzionale, e comprendono le stesse descritte per il sale di un composto rap^? presentato dalla formula generale [I]. Il composto <'>rappresentato - - -risultante i&aamscfcia dalla formula generale [V] e sale di questo pu? venire isolato e purificato mediante un metodo convenzion e, sebbene possa venire impie_ gato<? >senza separazione. <c>

?

(4) In seguito, per ottenere il compostorap__ presentalo dalla formula generale [VT],o sale di.? questo da un composto rappresentato dalla formula generale [V] o-sale di questo, viene fatto reagire un agente di nitrosazione con il composto rappre_ sentato dalla formula .generale [V] o sale di'questo, la reazione,viene usualmente effettuata in un sol_ vente e come solvente si.pu? impiegare acqua, acfc^ do acetico, benzene, etanolo, metanolo tetraidrofurano e altri solventi che non influenzano nega_ t.ivamente la reazione-. Esempi preferiti-dell<1>agente di nitrosazione comprendono acido nitrico e suoi derivati, per esempio alogenuri di..nitrosile come cloruro di nitrosile, bromuro di nitrosile e si_ mili; nitriti di metalli alcalini.come nitrito di , sodio, nitrito di potassio e simili; e nitriti al_ chilici come nitrito di b.utile?, nitrito, di pentile e simile. Quando un sale di acido nitroso viene.im_ piegato come agente di nitrosazione, la reazione viene preferibilmente,,effettuata in presenza-di un acido inorganico oppure organico come acido clori__ drico, acido .solforico, acido formico acido acetico oppure simili. Quando viene impiegato un estere di acido nitroso .come agente di nitrosazione, la reazio ne viene preferibilmente effettuata in presenza di una <">base forte come alcossido di metallo alcalino oppure simili. La temperatura di reazione non ? par_ ticolarme?te limitata sebbene ? usualmente preferii to-che la reazione venga effettuata con raffredda_ r , 11 sale mento pppure a temperatura ambiente./S3S??E di un composto rappresentato dalla formula generale [VI] pu? venire facilmente ottenuto mediante un metodo convenzionale e come sale sono menzionati gli stessi descritti come sali di un composto rappresentato dalla formula generale [I]. Il composto cos? ottenu_ to rappresentato dalla formula generale [VI] e sale di questo pu? venire isolato e purificato mediante mezzi noti, sebbene possa venire usato senza sepa_ razione come materiale di partenza per la reazione seguente .

(5) Per ottenere il composto rappresentato dalla formula generale [VII] o sale di questo da?un com_ post? rappresentato dalla formula generale [VI] opw piare un sale di questo, il composto rappresentato dalla formula generale [VI] o sale di questo vie_ ne -sottoposto a reazione di alchilazione. La reazio_ ne di alchilazione pu? venire effettuata secondo un metodo convenzionale. Per esempio quando viene ef_ fettuata in un solvente con raffreddamento a ghiac_ ci-o oppure eirca a temperatura ambiente, ? completa, ta dalla maggior parte dei casi in parecchi minuti fino a parecchie ore. Come solvente pu? essere im_ piegato ogni solvente purch? non ostacola,la pre_ sente reazione, e sono usati per esempio, tetraidro, furalo,- diossano, metanolo, etanolo, cloroformio, bicloruro di metilene, acetato di etile, acetato di butil?, ?,?-dimetilformammide, N,li-dimetilac?tammi_ de, acqua e simili e miscele di questi.

- Come agente alchilante sono usati,per esempio alogenuri di metile come ioduro di metile, bromuro _. / di metile, ioduro di etile, bromuro di etile e si_ <r >? , <r >. mili; solfato dimetilico?, solfato dietilico; diazo__ metano; diazoetano ; metil-p-toluensolf onato e si_ mili. Quando viene impiegato un agente alchilante differente da diazometano e diazoetano, la reazione viene generalmente effettuata in presenza di una base, per esempio un carbonato di metallo alcali^ no come carbonato di sodio, carbonato di potassio oppure simili; un idrossido di metallo alcalino co_ idrossido di sodio, idrossido di ut potassio oppure simili; trietilammina, piridina ; dimetilanilina; oppure simili. Il sale di un composto rappresenta^ to dalla formula generale [VII] pu? essere facilmen,

<- <_ >r * ottenuto ?condo un metodo convenzionale, e come

/

sali sono menzionati gli stessi descritti come sa__ li di .un composto rappresentato dalla formilia -gene? rale CI], Il .composto cosir ottenuto della formula [VII] e sala "di questo pu? venire isolato,e purifi_ cato mediante mezzi nqti, sebbene si possa usare? senza separazione come materiali di partenza B per la seguente reazione. ?- .

(6) Inoltre, facendo reagire il-composto rappre._ sentato dalla formula generai^ [V],-[VI] oppure [VII] oppure sale di .questo con .una-tio-formammide ,oppu_ re tiourea rappresentata dalla formula generale [Vili], si pu? ottenere,il composto-rappresentato dalla for_ mula generale,[la] oppure [Ib] oppure un sale di -<? >. questo di questa,:invenzione.r Questa reazione viene usualmente effettuata in un solvente. Come solvente, pu? essere usato ogni solvente purch? non intralci la reazione e sono usati, per esempio acqua,-meta^ nolo, acetone, tetraidrofurano, diossano, N,N -dimetilfprmammide , ?,?-dimetil-acetammide e N-metilpiridone, da soli oppure in miscela di 2-o,pi?.

Sebbene l'aggiunta di un agente deacidificante non sia particolarmente necessaria, l'aggiunta di.que^. sto qualche volta rende lo sviluppo -della reazione senza intoppi purch? non provochi alcun cambiamento nello scheletro cefalosporinico. Come agente deacidi^ dificante impiegato per questo scopo,, sono menzio_ nate basi organiche ed inorganihe come idrossidi. di metalli alcalini, idrogenocarbonati di metalli alcalini, trietilammina, piridina, ?,?-dimetilanilina e simili. La reazione viene effettuata con raffreddamento a ghiaccio oppure a ?spx temperatura ambiente oppure con riscaldamento. Usualmente.la tioformammide oppure tiourea viene impiegata in una quantit? di 1 fino a parecchi equivalenti per equi_ valente del .composto della formula _[V], [VI] op_ pure [VII]. Il tempo di reazione ? 1 fino a 48 ore, preferibilmente 1 fino a 10 ore.?Inoltre il _compo__ sto della formula. _genrale [la] oppure [Ib] pu? veni_ re trasformato nel corrispondente composto obietti^ vo effettuando una ^protezione del gruppo carbossi_ lico e suo allontanamento oppure una conversione di questo in un sale secondo Un metodo convenzionale.<? >Quando un gruppo attivo per la reazionre? ? presente nei gruppi R1, R2 e R^5 pu? venire protetto arbitra^ riamente con un gruppo protettore usuale al tempo della reazione e il gruppo protettore pu? venere al_ lontanato mediante un. metodo convenzionale dopo la reazione. Il composto in oggetto cos? ottenuto della formula [la] oppure [Ib], oppure un sale di queste di questa invenzione pu? venire isolato mediante un me_ todo convenzionale. Come spiegato in precedenza, i composti in oggetto di questa invenzione possono facilmente venire ottenuti mediante metodi sum^_

? . ? 2 ?

menzionati (2) oppure (6);I composti ? -cefem che hanno un doppio legame tra le posizioni 2 e 3 nell'anello cefem possono venire trasformati nei corrispondenti composti ? -cefem mediante un meto_ do convenzionale dopo le reazioni summenzionate (1),(3) e (4-) sebbene essi possano venire conver__ titi, dopo <'>isolamento oppure senza isolamento,

% <*>

nel composto ? -ce1fem med_iante un metodo -c?onven_ zionale dopo le reazioni (2) oppure (5) . I ?mpo_ sti in cui Z e S- X)possono nella stessa ma ni?ra anche venire trasformati, dopo la reazione (2) oppure (3) dopo isolamento oppure senza iso__ lamento, nei composto ini cui Z ? S mediante un / ? / . metodo convenzion^l??

t- <*>

I composti rappresentati dalla formula genera^ le [I] di questa invenzione particolarmente i com_

3 <? >. > . '

posti ? -cefem in cui J ? S e sali di questi che hanno una grande attivit? antibatterixa, possono venire somministrati agli uomini e agli animali nella forma di un acido libero, di un sale non tos. sico oppure di un estere fisiologicamente tolle^ rabile. In questo caso <">sono preparati in una for_ ma di preparazione che ? usualmente applicata a farmaci cefalosporinici , come pastiglie, capsule, sciroppi oppure iniezioni, e viene applicata a que_ sti una somministrazionq?rale oppure parenterale. Questa invenzione ? spiegata ulteriormente di segui to con riferimento a esempi di riferimento ed esempi, ai quali questa invenzione non ? limitata.

\

?sa?pio. di riferimento 1

(1) In 15 mi di acetonitrile anidro vengono sospesi 2,?2 g di acido ?-stamine-cef?losporanico Q b? /'&'! & fc>

(qui in seguito 3<??D Ile sanante -<a4-tafee con /-A QA) t e?-allo so spens; ione ri aitante- vengono aggiunti 5^68 g di complesso etere dietilico- trifluoruro jV/WV'

di boro pe-r fcrm-s-rs aaa solaz?on-s dopo di che ?ei/wyewo

3oinz.ion?????:.?lene-sottoposi? a reazione a temperatura ambiente per 5 ore- <'>Uopo completata Is reazione?, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene sciolto in 20 all di acetone acquoso (contenente 50 % in volume di acqua) ?<?>-.G il suo?pH viene regolato a 5,5 con ammoniaca acquoso a 28% in peso raffreddando con ghiaccio? 1 cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati in successione coup mi d? acetone acquoso (contenente !?0 % io volume di sequoj e 5 mi di acetone e pei essiccati per ottenere 2...14 g; (rasa 78%) di acido 7~amaxno-2-acefcamiaido-meti1-? -eefesi -carbossilico avente un punto di fusione di

(decomposizione).

IR(KBr) cm<-1 >: <V>Q=01795, 1640, 1610, 1520 NMRCCF^COOD) valore di ???? :

2 ,37 ( 3H, s , -CH3 ) , 3, 82 ( 2H , s , C2-H) 9 4960 ( 2H , S , 'X ) , 5 ,41 ( 2H , bs ,

CH2- <?>

C6-H, C6-H)

( 2) In 30 mi di metanolo vengono sospesi 2, 7lg 3

di acido 7-amraino-3-acetammido-metil-A -cefem-4? carbossilico ottenuto in \>1\)di cui soprani al <a>qual-eviene aggiunta una sospensione di 1,90 g di acido p-toluol-solfonico monoidrato per f-o-rmaro uno co luziono- Poi alla soluzione vengono aggiunti lentamente a temperatura ambiente 4- g di difenildiazometano ed il miscuglio risultante viene sottoposto a reazione a quella temperatura per 30 minuti. Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta ed il residuo cos? ottenuto viene sciolto in un solvente misto da 20 mi di acqua e 20 mi di etild' e-hj

acetato, e?.'TT<^>pH dolio ooluBiono viene regolato a 7,0 con idrogeno-carbonato di sodio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati a fondo con acqua ed essiccati per ottenere 2,84 g (resa 65 ?) di difenilmetil-7-ammino-5-acetammidometil-A 5-cefem-4-carbossilato avente un punto di fusione di 190 - 194?C (decomposizione). IR(KBr) era<'1>: vc=Q 1758, 1720, 1647

NMRCCDCl^) valore di ppm

1,87 (3H, s, -CH3), 3.59 (2H, s, C2-H), 3,65, 4,27 (2H, ABq, J=l4 cps, <S>"l ),

<1 >^ CH2-

4,71 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4,89 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 6,12 (IH, bs, -NHCO-), 6,90 (IH, s, -COOH<^ ), 7,36 (10H, s,-^5)x 2<)>.

Esempio di riferimento 2

La reazione ed i trattamenti vengono eseguiti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento l-(l), eccetto che come solvente di reazione y??*'<* >e Mentir Z-viene usato acido trifluoroacetico, -fai-ottengono co-o1. i prodotti mostrati- nella tabella ?8.

TABELLA %

H?N

CHgNHCOR IO

COOH

Acido, o Prodotto

Composto di partenza complesso Punto di IR(KBr)

di acido

R<10 >: fusione cm-1 :

(?C) <V>C=0

# -170 1795, 1635, Butirronitrile ??^?EtpO -CH2CH2CH3 168

(decomp.) 1610, 1520

CHo 170-172 1795, 1635, IT

-raetilbutirronitrile (decomp.) 1620, 1530

-C1HC<3>H2CH3

-etossipropionitrile II -CH2CH2OCH2CH3 173-175 1800, 1640,

(decomp.) 1610, 1530

ir 165-167 1800, 1650, Acrilonitrile -CH=CH2 (decomp.) '1615, 1525

Acido cian^acetico II -CH2COOH 192-195 1755, 1675,

(decomp.) 1620, 1580 TABELLA -?<? >(continua)

benzil-cianuro BF^-Et20 -^2 (o) 185-190 1795, 1635,

(decomp .) 1620, 1520 etil-cian ?acetato 11 -CH2COOCH2CH3 185-190 1785, 1730,

(decomp .) 1610, 1530 cloro-acetonitrile 11 185-190 1790, 1650,

-CH2C1 (deeomp .) 1610, 1520 2-ciano-furano II -Q 200-204 1780, 1630,<? >(decomp.) 1590, 1510 benzonitrile 11 212-214 1793, 1630,

(decomp .) 1610, 1520

1795, 1620, 2-ciano-tiof ene 11 189-190

(decomp.) 1530

2-toluonitrile 11 ^O)-OH3 173-178 1790, 1630,

(decomp.) 1615, 1530 p-anisonitrile 11 ng )-OCH3 188-193 1790, 1620,

(decomp.) 1595, 1530 p-idrossi-benzonitrile TI - ..-Xo) 182-184<~0H >1795, 1625,

(decomp.) 1600, 1530 178-183 1800, 1700, acido p-ciano-benzoico 11 ? COOH (decomp .) 1630, 1530 TABELLA ? (continua)

88-190 1780, 1630, 2-ciano-5-metilfurano BF3'Et20 1

-O-<CH>3 (decomp.) 1600, 1530

<c>H _

2-ciano-3-metil-tiof ene TI o 175-178 1790, 1630,

(decomp.) 1610, 1530

-metil-4?ciano-5-fenil- ir y?N\.N--CH, 193-195 1790, 1660,

(decomp.) 1610, 1530 ,2,3-triazolo

<2;

1790, 1710, !T -199 -cianocumarina (decomp.) 1640, 1600,

1530

0 0 197

CB 1790, 1710, 3 210-212

-ciano-4?metil-cumarina 11 (decomp .) 1640, 1600,

1530

0

acido solfo

** Acetonitrile rico concer -CH3 155 1795, 1640, trato (decomp.) 1610, 1520

Note: * BF^.Et^O significa^complesso di etere dietilico - trifluoruro di boro (qui in seguito si intende lo stesso)

la reazione viene effettuata in acetonitrile

Esempio di riferimento 3

fl/hrf c*arnpf>?h<? >?/? pztr A?TZQ_ l&lh riagi'C fco?rooaiono o i trattamenti vengono ?segui??nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 -(2) per ottenere i composti mostrati nella tabella ?.

'y & k fa* 3

H2N

SZ 4 N CH2NHC0R 10

0

???? COOCH ^?) <r>MBELLfc 5-

Composto Punto di fusione

R10 (?C) IR(KBr) cm<"1>; <V>Q=Q -Q 167-169

(decomp .) 1755, 1718, 1642

192-195

-O (decomp .) 1755, 1720, 16.25

< ?> 218-220

(decomp .) 1755, 1720, 1638 Esempio ili l'i'Ufi mbn k>

(1) In 15 ini ?i solfolsno vengono sospesi 2,72g dio 7-ACA, e alla sospensione risaltante vengono aggiunti 3A,2 g di^complesso etere t?ietilieo-trifluoruro ?i boro ed 1,0 g di 5-metil-I,3,5-tetrazolo dopo di che ??miscuglio rioultcitta vxono?sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 17 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene versato in 15 mi di acqua ghiacciai il pH del miscuglio viene regolato a 5,5 con ammoniaca acquosa al 28 % in peso raffreddando con ghiaccio ? I cristalli depositati vengonomccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone e poi essiccati per ottenere 1,78 g d? un miscuglio di acido 7-animino-3-?2-(5-metil-1 ,2s3,4-1etrs-z-olil)-metil3-? -cefem-^-carbossilico ed acido 7-animino-5-13.-(5? metil-I, 2,3,4?tetrazolil)metil]-A''-cefe:a~4~carbos~ silico sotto-?rmc; di c-riotcl?i.

(2) In 18 mi di metanolo vengono sospesi l,76g dei cristalli ottenuti in (1) di coi ?copro e ??1& geopcaaionc' vengono aggiunti 1,13 g di acido ptoluol-solfonico monoidrato per f-o??msr3 ;mr.isoluzione dopo di che vengono aggiunti lentamente di d?feni3-~diezometano.???---m-isevglio risai<4,>arte viene sottoposto a reazione a temperatura ambiente pc-:r l:,' TLxnuti- Dopo completata la reazione* il solvente vietie eliminato mediante distillazione sotto pressione ridetta. Il residuo ?->?>?-oitenui&h itjfonkto viene sciolto in. un solvente misto*' d* .30 mi eli etil-scetato e 30 ral di accuc ed ili pH della soluzione . risultante viene regolato ad 3 con

:i d ro g e no - - e a v<'>o o u a 1; o ci i s o d i o - ?*o . .<'>i o o t r a t o o rgaui

J?D/ <?>

:;o <r?>ierir: r;p')^rir;<;>j ?;-?<V/>:SS lcca1;o su eol f at;o di u?? i&yjs? ci/ (hi_.

gnesio anidro"'esa-^xl solvente viete eliminato ?ealante distillazione sotto pressione ridotta.

Il residuo cos? ottenuto viene curiilesto mediante cromatografie in colonna (.gel di silice Wsko C-200 ; solvente di sviluppo? lenzoic: etil!-acetato - 4 i I in volume) per ottenere C,?? & d? difruiilmeti7.-7-amiaino-2--[2-(p-mefcil?!>2,5,4-ceti?ritiil)-metilJ-A<'>^-oafem-^-car-boasilato avente un /.urto di .fusione di lp'7 - Ifc0?0 (decomposi5:icuo) e ?,?? g li diietili-aet ".1-7-annoino-:*-*i-(p-mvoil-l.2?3*4-zetrazo1 11)-a$ti \ j '<?>-caiet?-* caioOEsiletr. avente un punto di fusione di 92?C (decomposizione)? c SifoniX-metil-7-si?>faino-3-Cn-(5?-t3Cti1-3-.2*3*4? tetraad ii )-metxlj-? -oefem-^-oarboosviato ?

IR(KBr) cm -<1>: vQ=01770, 1720

NMR(CDCl^) valore di ppm:

1.75 (2H, bs, -NH2), 2.48 (3H, s, -CH3), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.70 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 4.87 (IH, d, J=5Hz, C7~H), 5.30, 5.72 (2H, ABq, J=l6Hz, <S >^ ), 6.92 (IH,

? CH2-s, -CH<^ ), 7.30 (10H, s,-(o) x 2).

o <?>difenil-metil- 7-amino-3-[l-(5-met il? 1,2,3,4-3

tetrazolil )-metil]-? Tcefem-4--carbossilato:

IR(KBr) cm<"1 >: vc=Q 1770, 1725

NMR(CDC13) valore di ppm

1.80 (2H, s, -NH2), 2.15 (3H, s, -CH3), 3-30 (2H, s, C2-H), 4.70 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5.00, 5.38 (2H, ABq, J=16HZ, <S>^1 ), 6.90 (IH, s, -CHO 9

^ CH2- <X >7.30 (10H, s,-^o) x 2).

(3) In un solvente misto da 0,5 mi di anisolo e 5 mi di acido tr?fluoro-acetico vengono sciolti 0 ,462 g di difenilmetii l~7-ammino-5- [ 2- ( 5-me til-1 , 2, 3 , 4-tetrazolil )-met il ] -A -cef em-4-carbossilato e -JLafono .

Koluzione risultani:e?y-Leae-sottoposta a reazione a temperatura ambiente per 1 ora- Dopo completata la reazione, il solvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotti -ed </>al residuo ottenuto vengono aggiunti 10 mi di acqua e 10 mi di etil-acetato , Il suo pH viene regolato ad 8 con ammoniaca acquosa al 28 % in peso raffreddando con ghiaccio. Poi lo strato acquoso viene separato ed il svte- pH viene regolato a 5,5 con acido cloridrico 2N raffreddando con ghiaccio. I cristalli depositati vengono raccolti mediante filtrazione, lavati in successione con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone e poi essiccati per ottenere 0,26 g di acido di 7-ammino-5-C 2-(5-metil-l ,2,5,4_tetrazo 1il)-metili-? 5-cefem-4?carbossilico avente un punto di fusione di 1?8?C (decomposizione).

IR(KBr) era<-1>: vQ=01790, 1610, 1530

NMRCCP^COOD) ^valore di ppm

2,70 (3H, s, -CH3), 3.73 (2H, s, C2-H)4

5.40 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5,80, 6,12 (2H, ABq, J=l6Hz, ).

-^ CH2

Nella medesima maniera di cui soprai da 0,462g di difenil-metil-7-ammino-3-[l-( 5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-metil.l-A -cefem-4-carbossilato si ottengono 0,25 E di acido 7-ammino-3-Cl-(5-metil-

3

1,2,3 >4-tetrazolil)-metil]-4 -cefem-4-carbossilico avente un punto di fusione di 195?C (decomposizione)

IR(KBr) cm<'1>: <v>c=o 1795, 1615, 1530

NMR(CF^COOD ) valore di ppm

2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, bs, C2-H), 5,4S (2H, S, Cg-H, C7-H), 5,57 5,92 (2H ABq , J=l6Hz, <) >.

CH2-

?KB amo io -2-In 19 mi d-i- 4? tri tenganoti 2,72 g di 7-ACA e alla soluzione risultante vengono aggiunti 7,1 g di complesso etere j?-ietilicotrifluoruro di boro e 0,79 g di 1^2T4-triazolo? Il miscuglio risultante vienf sottoposto a reazione a temperatura ambiejf^ per 7 ore? Dopo completata la reazione, in solvente viene eliminato mediante distillat one sotto pressione ridotta e al residuo rj*s1iitante vengono aggi?nti 15 mi di acqua ed pii . del mi-se-uglio risultanto vi-ono regol-ate ? a - - 6y9t. - -

Esempio di riferimento 5

(1) La stessa reazione che in esempio di riferimen_

to 1-(1) viene effettuata alle condizioni di tabel_ la 4 per ottenere i risultati in tabella 4.

(2) I prodotti ottenuti in (1) vengono fatti reagi re e trattati nella stessa maniera che in esempio di riferimento 4-(2) per ottenere risulta i in ta_ bella 5? Le propriet? fisiche dei composti ottenu_ ti qui erano identiche con quelle dei composti ot_ tenuti nell'esempio di riferimento 4-(2).

- Tabella.4?

Composto ?i Temper.di

partenza _ _ Acido oppure Solvente di reazione reazione Tempo di

7-ACA 5-inetiltetra- complesso di Prodotto

(g) zole (g) acido (mi) (?C) ' <reaz:LOne>

1 2< 72 i.o BF3*Et20 7.1 solfolano 13 50 4 1 1.9*

\?

\ 2 , 12 lf0 BF^-Et20 7.1 dimetilcello sol 27 50

1 ve 9 2 1.4*

j 2.72 <?>1,0 BF3-Et20 14,2 acetato di etile 27 temper. 20 3 2.1*

i ambiente

i

] acetato di meti 11

1 \.0 BF3-Et20 14.2 27

le 20 4 2,05 <?>S3 I V<2 >0

1

-

ri

! 2.72 1,0 BF3-Et20 14,2 nitrometsno

< 27 20 5 1.5*

>

{

{ 2.72 0,92 BF3-Et20 7,1 acido trifluoro- t!

acetico 19 7 6 l/5?

?

**

<! >2,72 1,26 BF3 3,39 cloroacetato di 15 ti 16 1,44

etile

! 2.72 2.52 BF3 6;78 30 #*

M 16 1;28

x II prodotto ? cristalli misti di acido 7-<a>tamino-3-[2-(5-metil-l,2 , 5,4-tetr8zolil)-3

metilj-? 7 -cefem-4-carbossilico (a) e acido 7-?nmino-3-[l-(5-'metil-l ,2 , 3 i4-tetrazolil) -metil]-d^-cefem-^-carbossilico (b).

xx II prodotto ? (a) da solo.

Composto di partenza Composto prodotto (g)

Prodotto in tabella 4 difenilmetil-7-ammino-3-[l-(5-tnetil-l ,2 , 3, 4-tetrazolile) - y^-vevvazci<iL)>-No. <? >(g) metil]-A -cefem-4-carbossilato raet<i>l-A<?>-cefra-^-carbossilato

1 1.9 o,3 o.7

2 M 0,35

3 <? >2.1 0^95 0.15

4 2,05 0,9 0.14

<?>? H

5 V<5 >0,63 0,1

6 1,5 0.71 0.05

Esempio di riferimento 6

(1) In -19 mi di acido trifluoroacetico vengono .> disciolti r2,72.g di 7-ACA, e vengono aggiunti 7,1 g di un complesso trifluprurp. di;boro-etere dietilico a lr4 g di 5-acetajnmidotebrazpIo dopo di de si. ? lascia_?*;reagire.a temperatura;ambiente per.7 -ore. Dopo-completamente della reazione, il-solvente vie_ ne;distillato yi.a a: pressioneridotta.. e]??3????..?5 mi . di acqua sono aggiunti -al residuo ottenuto,.dipo di elle il pH viene-aggiustato a 3,5 oon ammoniaca ac_ , quosa a 26% con raffreddamento a ghiaccio. I cri_ stalli depositati vengonoasqsqai raccolti mediante fil trazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone, e poi seccati per ottenere 1,0 g di cristalli grezzi di acido ;7~ammiro-3--(2-(5-acetam__ mido-1 ,2,3,4-tetrazolile)metil-A ~cefem-4?carbos__ silico.

(2) In 10 mi di metanolo .vengono sospesi 1,0 g di cristalli grezzi ottenuti in (1), e vengono? ag_ giunti 0,56 g di acido p-toluen-solfonico per ,di_ scioglierli, dopo di che vengono aggiunti 2,3 g di difenil-diazometano gradualmente, e si lascia reagire a temperatura ambiente per 15 minuti. Dopo completamento della reazione il solvente viene di^_ stillato via a pressione ridotta, dopo di che il residuo . risultante viene disciolto in una soluzione mista di<' >20 mi di acetato-di etile e 20 mi di ac_ qua, e il pH viene<' >aggiustato a 8 con idrogeno carbonato di sodio. In seguito lo strato organico-viene separato e poi-seccato su solfato di magnesio anidro, "d?po di elle il solvente viene distillato via ..a -<'>pressione ridotta.-Il residuo cos? ottenuto viene '-purificato<' >mediante cromatografia su colonna (gel<" >di silic-e Wako C 200; solvente di sviluppo, Benzene: acetato di etile = 4:1) per ottenere ?,35 S didifenil-metil-7-ammino-3-[2~(5-acetammido-l ,2,3,4-<r >tetraaolil)metil]-? -c?f?m-^-carbossilato che ha un punto di fusione di '106-108?C (decomposizione). IR(KBr)<" >cm<"1>; 1770, 1720, 1?00

KMR(GDCl^) valore in ppm:

1,95 (2H, bs, -NH2),

2.20 (3H, s, -NHC0CH3)

3.20 (2H, bs, C2-H),

4,67 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

4,82 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

5,32, 5.68 (2H, ABq, J=l6Hz, ^ ),

6,90 (IH, s, ^pH-), 7.25 (10H, 3,-<^? )<? >2) 9,75 (IH, bs, ym)

(3) In una soluzione mista di 0,5 mi di anisolo e 5 mi di acido trifluoroacetico vengono disciolti 0,505 S hi difenilmetil-7-ammino-3-[2-(5~acetammido-X ,2,3,4-tetrazolil)metil] -? -cefem-4-carbossilato ? si lascia reagire a temperatura ambiente per 1 ora. Dopo completamento della reazione,il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiun? ti IO mi di acqua e 10 mi di acetato di etile al re_ siduo dopo di che il pH viene aggiustato a 8 con am m?niaca acquosa a 28 % con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo strato acquoso viene separato e il pH viene poi aggiustato a 3,5 con acido (3oridrico 2 N con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli deposita^ ti vengono raccolti mediante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone e poi seccati per ottenere 0,31 g di acido 7-ammino-3-[2~(5-acetamraido-l ,2,3,4-tetrazolil)metil]~h^~ cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 179?C (decomposizione).

IR(KBr) crrT<1>; vc=Q 1190 , 1690, 1610, 1530 NMR(CP^COOD) -yalor e in ppm

2,42 (3H, s, -CH3),

3^ 0 (2H, s, C2-H),

5; 40 (.2H, s, Cg-H, C7-H),

5,9<4 >UH, bs, J_CH )

Esempio di riferimento 7

(1) la stessa reazione che in esempio di riferi_ mento 6-(l) viene effettuata eccetto che altri te_ trazoli vengono sostituiti al 5-<a>cetammido-tetra___ zolo , per ottenere risultati in tabella 6 mostrati di seguito.

(2) X prodotti di reazione vengono esterificati nello stesso modo che in esempio 6-(2) per ottene__ re i composti in tabella 7? Le propriet? fisiche dei prodotti di esterificazione sono mostrate in tabella 8.

(3) La de-esterificazione viene effettuata nello stesso modo che in esempio di riferimento 6-(3) per ottenere i composti in tabella 9.

-Tabella 6 -

Composto di partenza

(il sostituente alla posizio^_

ne 5 ? mostrato sotto) BIA .Et-O Solvente di Temperatura di

1 ,2 ,3,4- tetrazolo 5-sostituito ^ <2 >reazione reazione

7- ACA ( g)

(g) (g) (mi) (?C)

2; 72 etossiearbonilem<'>?t?le 7.1 CF^COOH temperatura ambiente

1772 19

! ? fenile ir lt II

1.6

i-

11 11 11

! idrogeno <1>

0,77 II

1I j <?>NO 1 <11 >bromo ri II II cn 1;65 II

: li metiltiov?<? >II 11 ir

i 1/3 ti

II ammino n II

11

11 etile 1^ 2 solfolano 50

13

II etossicarbonil-e IT II II

11

Tabella 6 (continuazione)

Tempo di

reazione

(ore) No. Prodotto (g)

3

7 1 acido 7-ammino-3-[2-(5~etossicar<'>bonilmetil-l12J3,4-tetrazolil)metil]-?

cefem-4-carbossilico 0,8 .

I! 2 acido 7-ammino-3-[2-(5-fenil-l,2,3,4-tetrazolil)metil]-?^-cefem-4-carbossilico 0,85

11 3 acido 7-ammino-3-[2-(l,2,3,4-tetrazolil)metill-A -cefem-4-carbossilico 1,4

TI 4 acido 7-<a>mmino-3-[2-(5-bromo-l,2,3,4-tetr?zol?l)metil--A^-cefem-4-car_

bossilico ; 2,2 I<X>

TI 5 acido 7~ammino-3-C2-(5-metil-tio-l,2,3,4-tetrazolile)metil]-? -cefem- I 4-carbossilico . . 2,0<XX>

i yt ?

TI 6 acido 7?<a>flmino-3-[2-(5-ammino-l,2,3,4-tetrazolile)metile]-A -cefeqi-4~

carbossilico 1,3

7

TI 7 acido 7-ammino-3-[2-(5-etil-l,2,3,4-tetrazolil)metile]-A -cefem-4-carbossilico 1,36

ri 8 acido 7 etil]-?3<-a>?mi3i<0>-5-[2-(3--etossi-carbonil-l,2,3,4-tetrazolil)m -cefem-4-carbossilico > 2,se<3>?

x in 2,2 g del prodotto No.4 ? contenuto acido

7-ammino-3-r[l- (3-bromo-l,2,3,4-tetrazolil) -matil] -?3-cefem-4-carbossilico .

xx In 2,0 g del prodotto No.5 ? contenuto acido 7-<a>?. amino-3-[l(5-metiltio-l,2 ,3 ,4-tetrazolil)-metil3?-?3 -cefem-4-carbossilico .

xxx In 1,36 g del prodotto.No.7 ? contenuto acido

7-anmiinp-3-(l-(5-e^il-l,2 ,3,4-tetrazolil) -metiU-?3 -cefem-4-carbossilico. ! !

. <!>

xxxx- In 2,86 g del prodotto No. 8 ? contenuto acido 7-ammino-3-[l-(5-etossicarbonil~l ?2,3,4-tetrazolil) -me t?!3?-?3-cef'em-4-carbossilico.

Tabella 7

Composto di partenza

Prodotto in difenil- acido p-toluentabella 6 diazometano solfonico Prodotto (g)

No . (g) (g) monoidrato ^ ^

No.

1 0,8 1,7 0,41 A difenilmetxl-7-ammino-3-[2-(5-etossi~

carbonilmetil-l ,2 ,3, 4-te<'>trazolil<J>)

metil-? -cef em-4r-carbossilato 0,37

2 0,55 1,8 0,44 B difenilme-til-7-ammino-3-?2-(5-fenil-1,2,3,4~tetrazolir)metil]~A^-cefem-4-carbossilato 0,42

5 1,41 3,9 0,95 C difenilme il-7-ammino-3-[2-(l 2,3,4-3 i tetrazolil)metil]-? ?-cefem^-carbos_ -? silato \ 0,22

1 4 2,2 4,65 1,14 D difenilmetil-7-ammino-3-[2- (5-bromo-3

1.2.3.4-tetrazolil)metil] -? -cefem-4-carbossilato _ 0,47

E difenilmetil-7-ammino-3-Cl-?5-<'>b^omo-1.2.3.4-tetrazolil)metdiL3? A*-cefem- ?

4-carbossileto 0,33

Tabella 7 (continuazione)

2,0 4-,65 1,14 F diferd.lmetil-7-<0>?mino-3-[2-(5-metiltio-l,2,3,4-tetrazolil)metil]- ?^-cefem-4-carbossilato 0,55

c ~-? 4 J G difenilmetil-7-ammino-3-[l-(5-metiltio-1,2,3,4-tetrazolil )raetil]-A3_Cefem-4-carbossilato 0,18

H difenilm?til--7-smfnino-3-[2^-(5-ammxno-1,3 3,4 0,83

1.2.3.4-tetrazolil) -meti3]-? -cefem-4-carbossilato 0,2

1,56 3,4 0,83 I ?ifenilmeti??7-emmxno-3~[2-(5-atil-1.2.3.4-tetrazolil ^etillA^-cefem-4-carb ossilato .0,45 i

J difenilmetii-7-ammino-3-[l-(5-etxl- o 1.2.3.4-tetrazolil)metil] -?^-cefem-4-carbossilat<'>o 0,32

8 2,86 9,6 1,53 K difenxlmetil-7-anmino-3-[2-(5-etossicarbonx?-1 ,2,3,4-tetrazolil)metil]-?3_

cefem-4-carbossilato 1,1

L difenil-metil- 7-<0>Tnmino-3-Cl-(5-etossicarbonil-l ,2<'>3^-tetrazoli^meti]]-^ -. cefem-4?car?ossilato . 0,85

>4?-Prodotto pl<'>di '.fu> ? IR(KBr),

n?_in ta NMR (CDC1 , dg-DMSO solo^ i bella;,-, ~<? >sione

(?c) cm<"1>; vc=Q

1.20 (3H, t, -CH2CH3), 1,88 (2?, ba, -NH 107 - 1770 C2-H), 3,85 (2H, s, -CH2C00-), 4,10 (2?, A 110 1725 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 4,75 (IH, d, J-5Hz (decomp.)

5,68 (2?, ABq, J=l6Hz, ? ), 6,90

I 7.23 (10H, s, x 2)

CTS

Ch

1,80 (2H, bs, -NH2), 3,22 (2H, s, C2-H), 73 - 75 1770

B 5Hz, Cg-H), 4;85 (IH, d, J=5Hz, 0?-?), 5

(decomp.) 1725

ABq, J-16HZ, J ), 6,90 (IH, s, -C

CH2-

s, -<5) x 2 )

r <?>' -? ? =--?? . * . . \

Tabella 8' (-continua zione<)>

1,85 ( 2H , s, -NH3), 3,12 (2H, s, Cg-H) , 4,60 (IH, d, J=5Hz, 79 - 83 1770 C6-H), 4,80 (IH, d, J=5Hz , 07-?)? 5-37, 5-80 (2H, ABq,

c

(decomp . ) 1720

J=l6Hz, <'>? ), 6.97 (IH, s, -CH<f ), 7,30 (10H,

^CH2- </>

s, -<5> x 2)

1,87 (2H, s, -NH2), 3 ; 24 (2H, s, C2-H), 4,68 (IH, d, J=5H2,

? <( >75 - 78 1770 Cg-H), 4,87 (IH, d, J=5Hz, 0?-?), 5;30, 5,77 (2HS ABq,

?, \ D

V? (decomp . ) 1720

J=l6Hz , 1 ), 6.9 2 (IH, s, -CH< ), 7,27 (10H, s,

^CH2- Co M

^) <I 2) >~

1,85 ( 2H , s, -NH2), 3,20 (2H, s, C2-H) , 4,75 (IH, d, J=5Hz, 96 - 98 1770 C6-H), 4,88 (IH, d, J=5Hz , Cy-H), 5,03, 5,67 (2H, ABq,

E

(d?comp . ) 1720 S. ^

J=l6Hz , ] ), 6 98 (IH, s, -CHO, 7,30 (10H, s,

^CH2-

?<?><x2) >

-Tabella 8 "--*(cdntinuazione)

1.95 (2H, bs, -NH2), 2?58 (3H, s, -SCH3), 3;l8 (2H, s,

64 - 68 1770 C2-H), 4,60 (IH,,d, J=5Hz, Cg-H), 4;80 (IH, da J-5Hz,

F

(decomp .) 1720 S<'>'l

C7-H), 5.25, 5,72 (2H, ABq, J=l6Hz, J ), 6,90 (IH, ' <1 >^ CH2-

s, -CH O ? 7,25 (10H, s, ?^?) * 2)

.1,75 (2H, bs, -NH2), 2;58 (3H, s, -SCH^ , 3,10 (2H, a,

158 - 1760 C2-H), 4,60 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4;80 (IH, d, J-5Hz,

S \

G 162 1710 C6-H), 4?97, 5.47 (2H, ABq, J=l6Hz, ? ), 6;93

(decomp .) ^ CH2-(1H, s, -CH< ), 7.25 (10H, s,-^Q) x 2)

3,10 (2H, bs, -NH2), 3,43 (2H, s, C2-H), 4^85 (IH, d,

115 1770 J=5Hz , Cg-H), 5,05. (IH, d, J-5Hz, C^ H), 5,30 (2H, s,

H

(decomp .) 1720

), 6.06 (2H, bs, -l/ \^m? ) , 690 (IH, s, -CHC"),

-^ CH2- <1 >^N?

7.35 (10H, s, -(o) x 2)

<? >- <' >Tabella^<'>-- " ( continua zi one )

l732 (3H, t, -CH2CH3), 1,75 (2H, bs, -NH2 ) , 2;85 (2H, q, 142 - 1775 -CH2CH3), 3,17 (2H, s, C2-H), 4;67 (IH, d, J=5Hz,

I 143 1725 Cg-H), 4,82 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,27, 5,70 (2H, ABq, (decomp .)

J=l6Hz , ? ), 693 (IH, s, -CH< ), 7,30 (10H, s,

<^ CH2- '

1,20 (3H, t, -CH2CH3), 1,90 (2H, bs, -NH3), 2,50 (2H, q, 82 - 83 1770 -CH2CH3), 3,25 (2H, S, C2-H), 4^70 (IH, d, J=5Hz,

J

(decomp .) 1720 Cg-H ), 4,90 (IH, d, J=5Hz, Cy-H), 5;02, 5,40 (2H, ABq, J=l6Hz, <S>^| ), 6,90 (IH, s, -CHC^ )* 7,28 (10H, s, -^5> x 2<)>S <">

1,38 (3H, t, -CH2CH3), 1^72 (2H, s, -NH2), 3,25 (2H, bs, 165 - 1775 C2-H), 4,32 (2H, q, -CH2.CH3), 4,70 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), K 167 1735 4,82 (IH, d, J=5Hz, Cy-H), 5,40, 5r90 (2H, ABq, J=l6Hz,

(decomp .) 1710

? J-. <6>><90 (1H>? <s>?-<CH;>0 ? <7>/<30 (10H>><s>*<~>@ <> x 2) >Tabelisie?2.v,{?carttinuazione)

1?42 (3H, t, -CH2CH3), 1?80 (2H, S, -NH3), 3,20 (2H, S,

140 - 1770 C2-H), 4?45 (2H, q, -??2??3), 4,70 (IH, d, J=5Hz,

L 142 1735 C6-H), 4,85 (IH, d, J=5Hz, Cy-H)- 5,35, 5;90 (2H, ABq,

(decomp .) 1720 S

j=l6Hz ), 690 (IH, s, -CH< ), 7,30 (10H, s,

CH2- '

? (?) <x 2)>

00 i Nelle tabelle precedenti la separazione tra i prodotti D edE; I e J; K e L; e E ? G viene con dotta, come nell?esempio di riferimento 6-(2) mew diante trattamento di cromatografia su colonna (gel di silice Wafco C-200; solvente di sviluppo benzene : acetato di etile ? 4:1).

Co t^v *o <; >1 <?>- C i,,<*>,?

r> <?>?<?E-ZA -<? >?JeTD?llaj .9

Composto di

-> ?' Pro ci?tto Pan IR(KBr)

partenza -is V?? <* T >9

? _ fusione j ? ?

cm -1 ; ? V ?*?

; Prod .otto 1 in <V>C=0 NMR (CP3COOD) ^Valore>in ppm

tabe Ha 8 5&??f?8

de?stey?ii r-urn

No. No. cando. il - .

composto V ^

(g) di jlartenz a

*

. * l ?X

1795 1,35 (3H, t, -CH2CH3), 3,67 (2H, bs, C2-H),

A 0,534 0,31 177 1735 4,20 (2H, s, -CH2C00-), 4,35 (2H, q, -CH2CH3),

(decomp . ) 1610 5 , 40 (2H, a, Cg-H, Cy-H) , 5.96 (2H, bs,

00 NJ

1535 <s>i ^CH2- >

3,75 ( 2H , s, C2-H), 5,38 (2H, s, Cg-H, C6-H) ,

171 1790

B 0,524 0,32 6.02 ( 2H , bs, J ), 7,40 - 7,65 (3H, m,

(decomp . ) 1610

H ? - H

1530

), 7 , 85 - 8,10 ( 2H , )

H H

- Tabella 9 (continuazione)

3,70 (2H, bs, C2-H), 5,40 (2H, s, Cg-H, C6-H),

220 1800

c 0,448 0.25 6,03 (2H, bs, ), 8,80 (IH, s,

(decomp.) 1610

'1530

) <?>

N=N

? 790 3,60 (2H, bs, C2-H), 5,40 (2H, Cg-H, C6-H),

165

D 0,527 0.32 1610 5,94 (2H, bs, )

(decomp.)

1530 ^-CH2-

1790 2.68 (3H, s, -SCH3), 3,62 (2H, s, Cg-H),

195 i F 0,494 0.3 1610 00

Od (decomp.) 5,28 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5,80 (2H, s, )

1530 ^ CH2- 1

174 1795 2,87 (3H, s, -SCH3), 3,62 (2H, s, Cg-H), 5,35

G 07494 0.3 1610

(decomp .) (2H, Cg-H, C -H), 5,60 (2H, s, )

1530 ^ <?>CH2-1 |

f nvii?; ..

- T <:>T5ell? 9 - (continuazione)

195 1795 3,75 (2H, bs, C2-H), 5,35 (2H, s, Cg-H, C6-H),

H 0,463 0,25 1615

(decomp.) Sv,

1530 5,80 (2H, bs, )

^ CH2-

198 - 1795 1148 (3H, t, -CH2CH3), 3,10 (2H, q,

I 0,476 0,28 202 1615 3,75 (2H, s, C2~H), 5.40 (2H, Sj Cg-H, C6-H),

(decomp.) 1530

5.85, 6,10 (2H, ABq, <S ">? )

/ 195 - 1795 1,57 (3H, t, -CH2CH3), 3,30 (2H, q, ),

J 0,476 0,25 197 1610 3,83 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, Cg-H, C6-H),

(decomp.) 1530

5,53, 5.,92 (2H, ABq, J=l6Hz, 1 )

^ CH2-

1800 1,50 (3H, t, -CH2CH3), 3,55, 3,90 (2H, ABq,

158 1765 J=l8Hz, C2-H), 4,60 (2H, q, -CH2CH3), 5,40 (2H,

K 0^52 0 j32

(decomp.) 1610

s, C.-H, C7-H), 6,05 (2H, bs, )

1530 <b 1 1 >^ CH -

..

- Tabella 9- (continuazione)

Di <1>3?

1800 1,50 (3H, t, -??2??3), 3,70 (2H, bs, Cg-H),

142 1740

0?52 0,24 4,55 (2H, q, -CH2CH3), 5,40 (2H, s, Cg-H, C6-H)

(decomp.) 1610

6,02 (2H, bsj )

1530

CH2-

1

?

I

vC O I Esempio di riferimento 8

In 19 mi di acido trifluoroacetico vengono di sciolti 2,72 g di 7-ACA, e vengono aggiunti 7,1 di complesso trifluoruro di boro-etere dietilico e 0,756 di 1,2,4-triazolo, dopo di che si lascia reagire a temperatura ambiente per 7 ore. Dopo com pletamento della reazione, il solvente viene di_ stillato via a pressione ridotta, e vengono aggiun_ ti al residuo 15 mi di acqua, dopo di che il pH vie ne a ggiustato a 3,5 con ammoniaca acquosa a 28% con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli dep?si_ tati vengono raccolti mediante filtrazione, lava_ ti successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di ace_ tone e poi seccati per ottenere 2,5 g di acido 7-ammino-3-[l-l ,2,4-triazolil) -metil]-? -cefem-4-carbossilico che ha un .punto di fusione di 149?G (decomposizione).

IR(KBr) cm <1>i ^ c=0<17>9<0>? <1610>i <1>530

NMRCCEjCOOD) valore in ppm:

4,00 (2H, bs, C2-H), S

5,47 (4H, bs, C6-H, ??-?,

S

8,?0 (IH, s

H

9,80 (IH, s

Esempio di riferimento 9

Reazioni e trattamenti sono condotti nella stes sa maniera che in esempio di riferimento 8, ec_ cetbo che i composti di partenza in tabella 10 sono sostituiti al 7-ACA, per ottenere i prodotti in ta_ bella 10.

-Tabella 10

Composto di partenza Prodotto Punto di IR(KBr)

fusione , cm<"1>; V;(?G) C=0

p-nitrobenzil-7-?nmino-3- p-nitrobenzil-7-ammino-3-[l- 114-116 1770.,

acetos?imetil-?*-cef em-4- (1,2,3.4-triazolil)metil] -?^ (decomp.) 1708

carbossilato cefem-4?carbossilato

etil-7-ammino-3-acetossi- etil 7-?nmin<o>-3-[l- (1,2,4-metil-43-cefem-4-carbossi- 68 - 72 1770,,

lato briazolil) -metili -? ^-cefem-?

4-carbossilato (decomp.) 1?20?

difem lmetil-7-am mo -3- .Eampacska: acido 7-?nmino<1>-3-[l- 149 <' >1790,

acetossimetil-? -cefem- <? >(l,2,4,-triazolil)metil] -A.^- (decopp.) 1610,

'4-carbossi?ato cef em-4-carbossilico 1530 1 vQ OJ I Esempio di riferimento 10

Reazioni e trattamenti sono condotti nella stessa maniera che in esempio di riferimento 8, eccetto che si sostituisce 3-metil-l,2,4-triazolo a 1,2,4-triazolo per ottenere acido 7-?nmino-3-*

(3-metil-l,2 ,4-triazolil)metil-A -cefem-4-carbos_ silico che ha un punto di fusione di 195?C (decom_ posizioni) .

(Nella denominazione di questo composto, l'espres, sione "(3-metil-l,2,4~triazolil)metil<M >viene data perch? non ? stata ancora chiarito quali degli ato__ mi di azoto alle posizioni 1, 2 , e 4 nel gruppo

3-metil-l, 2,4-triazolile sia legato all'atomo di

?

carbonio del .gruppo esometilenico alla posizione 3. Similmente in questa des?rizione, nel caso di grup_ pi 1.,2,4-triazolile e 1,2,3-triazolile sostituiti, quelli in cui la posizione a cui detto atomo <1>di car_ bonio non ? chiara, sono chiamati n?ella stessa;ma_ niera come sopra.) ? * :

IR(KBr) cm<?1>: V C=Q 1790, 1610, 1530..

NMR(CF COOD D90) x3fca valore in ppm

2 ,60 OH, s , -CH5) ,

3 ,93 (2H, S , C2-H) , ?

5, 30 (2H, s, Cg-H, C6-H) ,

5,10, 5,73 (2H, Abq, ; J = 16Hz, ) ,

9,45 (IH, s, VH)

N

Esempio di riferimento 11 r . r.

Reazioni e trattamenti sono condotti nelle stes_ so mo.do che in esempio di riferimento.. 8 , eccettp che ,3j-m,e tritio-:! -,,2 , 4-fcriazolo viene sostituito a 1,2, 4-trfa-zolo , per ottenere aci,do 7!-ammino-3-(3-3

metiltio-l , 2,4- tri, a zo 1 i Ir) -metil-4 -cpf em-4~carbos_ silicp che ha?- un munto diffusione di .147?C? (decomp.). IR(KBr) cm v C = 0 1770, 1605, 1530

PPm

NMR(CP^COOD) Valore in ?????

2,75 (3H, s, -SCH3<)>,

4,00 (2H, s, C2-H),

5,40 (2H, s, Cg-H, C7-H),

S

5,23, 5.85 (2H, ABq , J=l6Hz

9*55 ( IH, s

Esempio di riferimento 12

Reazioni e trattamenti sonu condotti nella stes_ sa maniera che in esempio di, riferimento 8, ed./. . ~ cotto che<" >3-cloro-l ,2<'>,4-triazolo viene sostituito a 1 ,2 ,4-triazoTo , per ottenere acido ^ ?thmino-3--(3^cloro~r, 2 ,4-triazolil)met?l-A -cef em-4-carhossi "lico che ha un <">punto di fusione di 191?C (decomp. ) . IR(KBr) cm<"1>: ^C = Q 1790, l6l0, -1530

NMR ( CF .jCOOD ) valore' in ????? ?

3,75 (2H, s, 02-?),

5.40 ( 2H, s, Cg-H, C6-H) ,

5^47, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz,

8 50 (IH, s

? r

Esempio di riferimento 13-!<" >?

Reazioni' e trattamenti <">sono condotti nello stes so modo che in esempio di riferimento<" >8, eccetto che 3-acetammido~?,2?4-triaz<">olo viene sostituito a 1,2,4- triazolo, per. ottenere acido 7-ammino-3- <r' >(3 acetamm?do-1,2 ^-kriazolil^metil-h^-cei em-4-carbossiliboEfc:? che ha un <'>punto<' >di fusione di 150-155?C ? Cdecomp , ) .

-IR(KBr) era<"1 >: vc = 0 1795, ?680 , l6l0, 1540 NMR(CP^COOD) :c,alore.. in; ppm,;,??. ,? . ! <?>?

2,43 (3H, s, -CH3),

3,19 (2H, s, C 2<_>H) ,

;

5,35 ( 2H , s, Cg-H, C6-H),

5-95 ( 2H, m ),

CH 2

9,45 (IH, s

Esempio di riferimento 14 . -.Reazioni e trattamenti sono condotti nella qtes_ sa maniera Ohe in esempio di riferimento; 8 , eccetto che. 3-etossi-carbonii-l , 2 ,4-triazplo viene sositi_ -tuito a 1 , 2 , 4- triazolo , per ottenere acido 7-<a>ramino-7

3-(3-etossicarbonil-l, 2 ,4-triazolil)metil-h -cef emcarbossilico che ha un punto di fusione di 176?C (decomposizioni) .

IR(KBr) era-1 vC^O 1795, 1720, 1610, 1530 NMR(CP^COOD D20) ; valere ,in ppm

1,50 (3H, t, -CH2CH3),

^ _3J72_._(2HJ bs, 02-?),

4,65 (2Hj q, -CH2CH3),

5,35 (2H, s, C6-H, C7-H),

5f 95 (2H, bs, ^ ),

CH2-

N

8,65 (IH, s, H)

N<?>

Esempio di riferimento 15

Reazioni e trattamenti sono condotti nella stes^ sa maniera che in esempio di riferimento 8, eccet_ to che 4,5-dimetossicarbonil-l ,2,3-triazolo viene sostituito a 1,2,4-triazolo per ottenere acido

7-9mmino-3-[l-(4, 5-"d-imetossi-carhonil~l,2,3-3

triazolil)metil-A -cefem-carbossilico che ha un punto di fusione di 161?C (decomp.)?

-1

IR(KBr) cm VC=0 1795, 1725, 1610, 1530 NMR(CF3COOD) valore in ppm

3,55 (2H, bs, C2-H),

4,10 (6H, S, -OCH3 x 2<)>,

5,35 (2H, s, >,

^ CH2-

5,90 (2H, s, Cg-H, C6-H)

Esempio di riferimento 16

Reazioni e trattamenti sono condotti nella stes sa maniera che in esempio di riferimento 8, eccetto che 4-ciano-5-fenil-l ,5 viene sostituito a 1,2,4-triazolo, per ottenere acido 7-ammino-3-[l-3

(4-ciano-5-? enil-1,2,3-triazolil)metil-A -cef em-4-carbossilico /che ha un punto di fusione di 204?C (decomposizione).

? IR(KBr) cm vc=N 2220

V -n 1790, 1610, 1530

NMR(CF-,C00D) valor-e^ir ppra?

5 ' <'>.

<:>

3,75 (2H, s, C2-H),

5,35 (2H, s, Cg-H, C7-H),

5.85 (2H, bs, ^ ),

H

7,40 7 | 70 (3H, m,?(O ) R

<?>H

7,80 8,10 (2H,

Esempio di riferimento 17

(l) In 20 mi di acido trifluoroacetico vengono di sciolti 2,72 g di 7-ACA, e vengono aggiunti 7,1 S di un complesso trifluoruro di Poro-etere dietilico e 1,24?g di 4-carbossi-l,2,3-triazolo , dopo di che si lascia, reagire a temperatura ambiente per 5 pre . Dopo ^completamento 'della reazione , il ^ solvente jvie_ ne distillato -via , a prensione ridotta , e vengono ag_ giunti "al- <'>re sidu,o ottenuto 15 mi di acqua , dopo di che il-<'>-pH viene raggiustato, a 3 , 5. con ammoniaca j a c_^ quo sa a 28% con raffreddamento;. a - ghiaccio . I cristal_ li _ depositati verigonolraceolt? ..mediante filtrazione lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5--mi di acetone, e poi seccati per ottenere 1,45 g di cri_ stalli grezzi di acido 7?<a>mmino-3-[l-(4-carbossi-1,2, 3-triazolil)-metil] -? -cefem-4-carbossilico.

(2) In 15 mi. di metanolo vengono sospesi 1,45 g dei cristalli ottenuti in (1), e si aggiungono 0,85 g di acido p-toluen-solfonico monoidrato per dissol_ verli, dopo di che vengono gradualmente aggiunti 3,44 g di difenil-diazometano, e si lascia reagii re a temperatura ambiente per 15 minuti. Dopo com_ pletamento della reazione,il solvente viene distil_ lato via a pressione ridotta e il residuo ottenuto viene dissolto in un solvente misto di 15 mi di acetato di etile e 15 mi di acqua, dopo di he il pH viene aggiuntato a?8 con idrogeno carbonato di <">sodio. In seguito lo strato organico viene separa_ to , lavato con due porzioni da.15 mi di acqua e . poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene distillato via a pressione ridot_ ?ta e il residuo cos?<' >ottenuto viene purificato <r >-mediante cromatografia su colonna (gel di" silicio ~ Wak?<" >C-200; solvente di<' >sviluppo, <'>benzene<'>:<' >ace.tato di etile = 5?.1) por ottenere 0,24-g di difenilmetil-7-amraino~3~[l-(4~difenilmetossicarboniI~

? 1,2,5-triazolil )-metil-]-? -cefem-4-carbossilato che ba un punto di fusione di 96-101?C (decompo__ .r .sizione).

IR(KBr) cm-1<_x>: vc=Q 1770, 1720

NMR{ CDCl^) .Valore<, >in ppm<' ) rr >'<v ><'<*>*

2,33 (2H, bs, -NH2),

2,78, 3-21 (2H, ABq, J=l8Hz, C2-H),

4,71 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

4,90 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

5.32, 5.92 (IH, ABq, J=l6Hz, J. ),

' ^ CH2-

6,86 (2H, s, -COOCH(CgH5)2 x 2),

7,20 (20H, s,-KO>x?),

Hv ,C00CH(C,Hc),

8,11 (IH, s, <~>/=<( <5 >>

Esempio di riferimento 18 <r>~

la reazione viene-condotta in modo,simile. al_ ?l'esempio di riferimento 17-(1) per ottenere i com. posti in tabella 11.

Le propriet? fisiche (IR e NMR) dei prodotti in tabella 11 erano identiche con quelle .dell<1 >esera pio di riferimento 8.

- Tabella 11

Acido oppu Solvente di reazione (mi

Composi ;o di 1. Pun to di ^partens sa re composto Temper. " " (?C fus ione complesso Tempo ? " (or

-ACA triazolo- di acido 3) OC) (s) 1,2,4 (g)

acido 7-<a>mnino-5-Ll-(1 2,4-triazolil)metil

BF^ ? Et ^0 CH^CN <' >20 i d^-cef em-4-carbossi- <]' >149 2., 72 0,75 T-ejnp e r . ambi en t e | lico

7,1 (decomp . )

7 2 f 02

CH^CI9COOH ?.. 3 ri II IT II II Temper. -.ambiente

2,0

7 .( " )

ri ri

ri II 11 Cono . l^SO^ II

ri

5 0,34 ( " )

II

CH^SO^H CF-^COOH 19 II ri TI 11 Tempef .'ambiente . ,

9,6

7 i.31 ( " ) ?ab eli a^l 1^( jggnt inu azione )

!T

FSO-^H CH3COOH 25 IT

n II

8 'TeMperva&biente' 1,12 ( " )

? 24 A ??> ?-'? ?

CF3SO3H CH^COOH 25 tl TT M 11 Tempera-ambiente

12 24 1,05 ( " )

BF3-Et20 CF^COOH 23 11 11 ?88 0,76 ~T?mp er ?.ambi ente

7.1 7 1,77 ( " ) <M >

?semnio di- riferimento- 19 r r

3 L'acido .-7-<a>mmino~3-Cl-(l.,2,4~triazolil.)metil-A cefem-4- carbossilico ottenuto nell <1 >esempio di ,ri? rimento 8 viene fatto reagire e trattato nello stes_ so modo che in esempi di riferimento 17-(2) per ot_ tenere difenilmetil-7-ammino-3-[l~(l ,2,4-triazolil)-metil]-A -cefem-4? cardossilato che ha un punto di fusione di 61-65?C (decomp.).

IR(KBr) cm j 0 1775 1720

NMR ( CDCl-j ) Valore?, in ppm

2,00 ( 2H, s, -NH2),

3,43 (2H, s, C2-H),

4 , 70 (IH, d, J=5Hz , Cg-H),

4.88 (IH, d, J=5Hz , Cy-H),

5,00 (2H, s, ^ ),

<1 >^ CH2-

6,95 (IH, s, ^>CH-),

7f 30 (10H, s, ? (O) <x 2>)

N

7,85 (IH, s, -N ) ,

H

/

8.07 (IH, s, -N \ -H)

W N

Esemnio di riferimento 20

L <1 >acido 7-<a>romino-&-3-(5-metil-l,2T4-triazolil)-3

metil-? -cefem-4?carbossilico ottenuto nell??sempio di riferimento 10 viene fatto reagire e trattato nell'esempio di riferimento 17-(2) per ottenere 7-ammino-3-(5~metil-l ,2,4-triazolil)metil-A -cefem-4-cardo ssil?bo che ha un punto di fusione di 90?C (decomposizione).

IR(KBr ) cm<-1 >: vc = Q 1770 , 1720

NMR(CDCly) Valore in ppm<J ' !>

!

jf 2 , 32 ( 3H, s j -CH3 ) ,

3.42 (2H, s, C2<_>H;,

4.70 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

4,85 (IH, d, J=5Hz, 0?-?) ,

4,90 (2H, s3 A ),

CH2-

6^90 (IH, s, ^>CH-),

7,30 (10H, s,? (?^ x 2)

7.85 (IH, s, V H)

N/ <?>

Esempio di riferimento 21

L 'acido 7-ammino-3-(3-cloro-l,2,4-triazolil)-metil-? -cefem-4-carbossilico ottenuto nell'esem_ pio di riferimento 12 viene fatto reagire e trat_ tato nello stesso modo che in esempio di riferi__ plif enilmetilmento 17-(2) per ottenere/7-ammino-(3-3-cloro-l ,2 ,4-triazolil)metil-A -cefem-4-carhossilato che ha un punto di fusione di 79-82?C (decomposizione) .

-1

IR(KBr) cm 1770, 1720

NMR(CDC13) ye-?o?W<j>?*i-PPm <?>?

1 ,.82 (2H, bs, -NH2),

3,10 (2H,

4,55<" >(IH,<" >d, J - 5Hz , C6-HT7 <?>

4,72 (IH, d, J=5Hz, Cy-H),

4,70, 5.33 (2H, ABq , J=l6Hz, <S>X ) ,

CH2-6.93 (IH, bs

7,30 (10H, s

7,70 (IH, s

Esempio di riferimento 22

(1) In 30 mi di acido trifluoroacetico vengono disciolti 4,07 g di p-nitrobenzil-7-Bmmino-cef8losporanato, e vengono aggiunti 7,1 g di.un complesso trifluoruro di boro-dietilico e 0,9 g di benzene, e si lascia reagire a temperatura ambiente per 4 ore. Dopo .completamento della reazione il. solvente viene distillato, via a pressione ridotta, e vengono a^_ giunti 30. mi di acetato di eti.l_e e 3Q mi di acqua al residuo ottenuto per dissolverlo. In seguito il pH viene _aggiustato a 7,0 con ..idrogeno carbonato di so_ d^..o con raffreddamento a ghiaccio , dopo di che lo r strato organico viene, separato. Lo ntrato organico viene lavato con ac?ua e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene di_ stillato via a pressione ridotta per ottenere 2,34 g 3 (resa 55%) di p-nitrobenzil-7-arrmino-3-benzil-A -cefem-4-carbossilato che ha un punto di fusione di 62-66?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<"1>: vc=0 1765, 1725

;<' >NMR(CDCl-j )valore,in,ppm ?,,, t <? >.

2,07 (2H, bs, -NH2)3

3,05, 3.^1 (2H, ABq, J=17Hz, C2-H),

3,41, 3.99 (2H, ABq, J=l4Hz, <'>? ), ^^ CH2- ?

! 4.65 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

; 4(8g (IH, d, J=5HZ, C7-H),

; 5J28 (2H, S, -COOCH2-),

7,15 (5H, s,-<?)<)>,

7.43, 8.08 (4H, ABq, J-9Hz, -?(Q ^-NOg<) >

(2) In un solvente misto di 40 mi di metanolo e 20 mi di tetraedrofurano vengono disciolti 4,25 g<'>

3 ? di p-nitrohenzil-7-<a>romino-3-henzil-A -cefem-4-car_<' ? >hossilato ottenuti in (1), e vengono aggiunti 3 g di carbone al 107$ d? palladio, dopo di che vengono sottoposti a riduzione a temperatura ambiente. Dopo completamento della reazione, la miscela di reazio__ ne viene filtrata e il filtrato viene concentrato a pressione ridotta fino a secchezza. In seguito 30 mi d? acetato di etile e 30 mi di acqua vengono ag_ giunti al residuo ottenuto*e il pH viene aggiusta^ io a 3,4 con idrogeno carbonato di sodio con raffre?^ demento a ghiaccio. I sali depositati vengono rac_ colti mediante filtrazione, lavati<' >successivamente con 5 mi di acqua<? >e 5 mi di acetone e poi seccati<' >per ottenere 2,65 S (resa 91,0%) di acido 7-ammi__ no-3-3-benzil-A -cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione<~>di 189-19<2>?C <' >(decomposizione).

IR(KBr) cnT<1>: vc-Q 1790, 1610, 1520

NMR(CF3COOD-D20) pp MAIORC hJ

3,38 (2H, s, C2-H)r

S>

3 j 90, 4.23 (2H, ABq, J=l4Hz,

CH2-5,16 (IH, d, J=5Hz, C6~H)V:.

-5,29 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

7,30 (5H, s, o )

Esembio di riferimento 23

In 30 mi di acido trifluoroacetico vengono di_ sciolti 4,38 g di difenilmetil-7-smmino-3-acetos_ simetil-?3-cefem-4-car<'>bo<'>ss<'>ilato, e vengono aggiun_ ti 7,1. g di un complesso trifluoruro di boroetere cLietilico e 0,9 g di benzene, dopo di che si lascia reagire a temperatura ambiente per 6 ore.

Dopo completamento della r?azione,il solvente vie_ ne distillato via,.a pressione .ridotta, e 30 mi di acetato. di etile ,e 30 mi di acqua vengono aggiunti C <' >al .residuo, ottenuto per discioglierlo. In seguito il -Pii viene aggiustato a 7,Q con .idrogenocartonato di -sodi?? con raffreddamento a ghiaccio. Lp strato acquoso viene poi separato e..quindi aggiustato a pH 3,4 con acido-cloridrico 2N?con raffreddamento a ghiaccio. I cristalli depositati e raccolti me__ diante filtrazione, lavati successivamente con 5 mi di acqua e 5 mi di acetone vengono poi seccati per ottenere 1,72 g (resa 59,5%) di acido 7-smmino-3-3

benzil-? -cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 189?-192?C (decomposizione).

Le propriet? fisiche (IR e NTTR) di questo com_ posto erano identiche con quelle ottenute nello esempio di riferimento 22-(2).

Esempio di riferimento 24-In 40 mi di acido trifluoroacetico vengono di^ sciolti 4,72 di sale di acido p-tolu?nsolfonic?<' >di etil-7-ammino-3-acetossimetil-A -cef e&-4-car_ bossilato e vengono aggiunti 7,16 di un complesso trifluoruro di boro-etere dietilico e 0,9 g di ben ,zene e sii lascia reagire a temperatura ambiente per 6 ore. Dopo completamento della reazjene, il a>lven_ ??*'?.'

te viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 30 mi di acetato di etile e 30 mi di acqua al residuo ottenuto per discioglierlo. In seguito il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio, dopo di che lo strato organico viene separato, lo strato organico viene lavato con acqua,' e poi sec__ cato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 20 mi di acetato di etile al residuo cos? ottenuto per discioglierlo. Si aggiun_ ge a questo una soluzione di 1,7 g di acido ptoluensolfonico monoidrato in 20 mi di acetato di etile. I cristalli depositati vengono raccolti me_ diante filtrazione per ottenere 3,14-g (resa 64-,1% ) di sale di acido p-toluensolfonico di etil-7?<a>m_

3 <" >? -

mino-3-henzil-h -cefem-4? carlossilato che ha un punto di fusione di 170-172?C (decomposizione).

IR(KBr ) cm<' 1 >: \>c = 0 1765 , 1720

NMR(dg-DMSO ) valore in- ppm

1,09 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

2 , 15 ( 3H , s . -^ -CH, )

3 , 31 ( 2H , bs , C2-H) ,

3 . 46 , 4 . 17 ( 2H , A3q , J=l4Hz ,

CH

r<m >2

4,10 (2H, q, J=7Hz,

4,96 (IH, d J=5Hz, Cg-H),

5,06 (IH, d J=5Hzj Cy-H),

6,94, 7.37 (4H, ABq, J=8HZ, ),

7,10 (5H, s, _^5))

Esempio di riferimento ^

Reazione e trattamento vengono condotti nella stessa maniera che in esempio di riferimento 24, eccetto che l'acido acetico viene sostituito al_ l'acido trifluoroacetico e cloruro stannico ani_ dro viene sostituito al complesso trifluoruro di horo-etere dietilico, per ottenere un sale di aci do p-toluen-solfonico di etil-7-ammino-.3-benzil-? -cefem-4-carhossilato . Le propriet? fisicheClR e EMR) di questo composto erano identiche co? quelle ottenute nell'esempio di riferimento 24.

Esempio di riferimento 26

In 40 mi di acido trifluoroacetico vengono di sciolti 4,7<2 >g di etil-7~ammino-3-acetossimetil-?3-cef em-4-carbossilato , e ungono aggiunti 7,1 g di un complesso trifluoruro di horo-etere dieti_ lico e 1,6 g di acido tiofen-2-carhossilico, dopo di che si lascia reagire a<" >temperatura-ambiente-per 4 ore. Dopo completamento della reazione il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 30 mi di acetato di etile e 20 mi di ac_ qua al residuo ottenuto per discioglierlo. In seguito il pH viene aggiustato a 4,0 con idrogenocarbonat? di sodio. pon raffreddamento a <'>ghiaccioe lo strato <?>organico viene separato, lo strato organico viene seccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene distillato via a pressione ridot_ ta, e il residuo cos? ottenuto viene purificato mediante cromatografia su colonna (gel di silice Waco C-200; solvente di sviluppo, benzene ; aceta^ to di etile = 3:1) per ottenere 1,32 g (resa 35,9%) di etil-7-ammino-3-(5-carbossi-2-tenil) -? -cefem-4-carbossilato che Hha un punto di fusione di 61-64?G (decompo?izione) .

IR(KBr) cm<'1>: - C = G 1775, 1720, 1680

NMR(CDCl^) .valore - in ppm

1,30 (3H, t, J = 7Hz , -CH2CH ),

3,10 - 4 0 ( 4H, IH, C.-H, )

* <^CH2-4T27 ( 2H , q, J=7Hz, -CH2CH3),

4,92 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5^07 (IH, d,. J =5Hz , Cy-H),

H _

7.56 (IH, d, J=3.5Hz , <~ >J 0

C00H

7.79 (IH, d, J=3.5HE, \

?Esempio di riferimento 27

Reazione e?. tra_ttam.ento sono condotti nello stesso modo clae in esempio di riferimento 26, 'ac_ catto che-fenolo viene .sostituito a acido tiofen-;<? >2-carbossili.co.,.per ottenere i gK??n:fc? seguenti com ? > <' >r posti:, _ r.

Q>Etil-?~amminQ-3-(2-idrossihenzil) -a cef em-4~c8r hossilato I nfusione: 37-4-5?C Cde comp. ) <?>IR(KBr) cm-1 vc=Q 1760, 1720

NMR(CDCl^) -valore, in ppm<v ?>? <1 ?>? fr-1,28 ( 3H, t, J = 7Hz , ? CHgOH?^),

3,09, 3.42 (2H, ABq, J=l8Hz , C2-H),

3,41, 3-82 (2H, ABq, J=l4Hz,

<?>CH2-4,26 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3) ,

4,63 (IH, d, J=5HZ, Cg-H) ,

4,82 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

G?^ _

6 ^ 59 - 7.37 (4H, m, )

0 Etil~7-ammino~3-(4? idroesitienzil)-A 3~cefem-4~ carhossilato

Punto di fusione: 55 - 59?C (decomp.)

A

IR (KBr) cm~<l>i y>C=0 W<0>* I72<.>O

NMR ( 01)01 j)-<: >-valor ?.:?<? >ppm-1,29 (3H, t, J = 7HZ,? -CH2CH3)r .

3,00/3,35 (2H, ABq,. J = l8Hz, C2-H>,

-S

3,30, 3,90 ( 2H, ABq, J=14Hz , 1 >,

CH2-- 4,27 (2H, q, J = 7.Hz,i -CH2CH3),

4,61 (IH, d, J = 5Hz,<?>; Cg-H) ,

4,84 (IH, d, J=5Hz/c7-H), ' -

6,68, 7.01 _(4H, ABq, J=_8Hz , .-^0^-0? > ?

: ?

sernroio<'>fi? -.

E di rif<? >i- ? -rr l^r

erimento 28 <: ?>

<" >' <r >Reazione e trattamento sono condotti <">hello stes_ so modo che in esempio di riferimento 26. ec^? cetto che acido acetico viene sostituito a acido trifluoroacetico per ottenere etil-7-amraino-3^-(2-idrossibenzil) -? -cefem-4-carbossilato e ? etil~7-ammino-3-(4-idrossihenzil)-A^-cef em-4-^'?? carhossilato . <? ~ >;<r >" Le propriet? fisiche (IR 'e EMR) d? questi pro_ dotti erano identiche con quelle ottenute nello' esempio di riferimento 27.

-Esempio 1 ?

(1) ? In 40-mi di cloruro di metilene anidro vengono disciolti 2,72 g di acido 2-(2-terz.

\i i - 114 ?

'f?

4-^ amilo ssi*\carbossammi<lo>t Yiazbl-4-i fi) -,acetico.,<' >? yengo .

? * , ? ^ no aggiunti 1,06 g di ?T-metilmorfolfna, dopo di che la miscela di reazione viene raffreddata a * -35?C. In ,seguito, 1,12 g di clorocarbonato di efi_ le vengono,ra ggiunti a questa .e si lagosa reagire jb-'? ? ?? /4 <d >a -35?C fino a -25?C per 1,5 ore, dopo di che vgn_ ./

? gono aggiunti 4,62;g di difenil-aa.qtil-7-ammino->

4 :<y >* * * 3-t2-(5-metil-l ,2,3,4r.tetrazol.il)metil]-h -cefem-4-carbossilaHjo, e si<! >lagpia reagire a -30?C fino a.

-20?C per 1 ora e poi .a -10?C fino a 10#C per 1 ,ora. Dopo completamento della reazione,il solvente vie_ -;ne distillatojvia a pressione,ridotta, e vengono<" >aggiunti 40 mi di.acetato di etile e 30 mi di acw

?-<? >1* - l? h qua al residuo pttenuto per discioglierlo. Lo stra__ to organico viene separato, seguito dall <1>aggiunta a questo di 30 mi .di acqua di nuovo, e il pH viene<' >aggiustato a 1,5 -con ..acido cloridrico 2N con raf_

?? ? <? ? >. V .1 .? ? <r >?<? >freddamento a ghiaccio. In seguito lo strato orga_ nico viene .separato, seguito da addizione di 30 mi di -acqua g il. pH eviene aggiustato a 7-}0 <con >idrogeno carbonato di.sodio con raffreddamento a ghiaccio.

Lo strato organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro, e dopo di che il -solvente viene distillato via a pressione ridotta, in seguito viene aggiunto al residuo etere dietilico. I cri^ stalli ottenuti sono raccolti mediante filtrazione.

- 113 -

- ??'cristalli <'>vengono lavati<^>intferamente con etere 7 dietilic? e essiccati p;er ottenere 6,52 g (resa 91,1%) di<' >difenilmetil-7-C2-(2-terz.--amilossicar_^ <">b0ssammidotiaz010-4-i1)^-acetammid0]-3-(2-(5-meti1^-<r >1,2,3,^-tetrazolil)metil]-A -cefem-4-carbossilato -<r >"che ha un punto di fusione<" >di<? >lQ3-105<o>C (decomposi^

??- -,.;v zione). i -1

IR(KBr) vc=Q 1780<'>, 1720, 1675

NMR(CDC1, J) p.--y.?ialor.eVA?.iTn'ppSmn^ f ?<v ? ? >?

0,90 (3H, t, J=7Hz, <? >CHjCH^ C-),

<c>Jh <?>.

1 ,48 (6H, S,

CH

1^92 (2H, q, J=7Hzf<" >CHjCHg-C-),

N'

2,44 (3H, s, CH3),

Ni

3,08 (2H, bs, C2-H)

, s, <N>T

3^2 (2H J ?<CH>2

?<?>

),

s

4,85 (IH,ji, J=5Hz, Cr-H),

_ ? 6 .

Sv,

5^50 - 5.90 (3H, m, , C6-H),

<^ CH2-

6 53 (IH, Sj ^? ) ,

<1 >. S H

6,88 (IH, s, ),

r-V 116 -

(2) -- In-un solvente misto di-32..mi di acido tri_-fluoroacetico e 10 mi di anisola vengono,discuoiti 6, 52 del difenilraetil-7-[2-(2r-ter?i . -amilo ssicapbo:s_ eaymni4otiazol-4 il )^?????.????????] ^ 3 - L2 - C?pia til.7?,^

3 ? <v>. i .

1 ,2-, 3-r 4-i. e_tr a z 91 il )m e t jil ] em -4- <|???>? s sii e t o r ottenuta -in (1) ,r e sono l&sciati reagir^. a tempera tura ambiente per 2 ore . Dopo completamento della rea :y 1 <? ? >r i <1 >. .

zione ,il solvente viene distillato via<' >a pressione ridotta , e viene aggiunto<' >etere sbqdqaxddox: dietilico al residuo, dopo di che i cristalli ottenuti vengono

<* >;

raccolti mediante filtrazione. I cristalli sono in_ -teramente lavati con etere dietilico e poi seccati per ottenere 4,61 g (resa 92,1%) di sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2?faTrtmino-tiazol-? 4-il)acetammido] -3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil) -3

metil-1-? -cefem-4-carbossilico che ha un puntp di fusione di 184-187<9>C (decomposizione).

IR(KBr ) cm<?1 >: , <v>c = 0 1765 , 1655 , 1630

NMR(dg-DMSO) vft LO R f ] >4

N=p CH-2,43 (3H s s ,

N

N-TT-CH2-

3,45 (4H, bs, C2-H, ^ ) *

s

5,08 (IH, d, J=4Hz, Cg-H),

5,50 - 5,90 (3H, m, , C7-H) ,

N

6,37 (IH, s, X S H),

8 , 96 ( IH, d, J = 8 Hz , -C0NH- )

?

Esempio 2 _ : .. . _ . . < (l^i In 30 mi di cloruro di metilene anidro vengono disciolti 2,72 g di acido 2~(2-terz.-amilossicarbos^ sammidotiazol-4-il) -acetico , e vengono aggiunti

<^ >.,'<" >_._ ~ ? v, J .\*? x? ?.* **-? -,)

1.G6 g di N-metilmorf olina, dopo ,di che la miscela di 1, ?,?U?. . ..<" >'O, , : reazione .viene?? raffreddata a.-33<p>C. In seguito

_ 'J-v ' <" ? >' v: *X ..3<' >~i -???-<'>-??~ . *'

vengono aggiunti 1,12 g di .cloro carbonato di etilene ? ?<" >' -*? --<r' >'<' >'L?* v,rV >.. - * ?<? >C

si. lascia reagire 3_-3J>?C fino,a. -25?C pe? ^l,J? ore, dopo di che la miscela di ,reazione viene raffredda <?>'' -::c ^ ?<*>?<? >?'<? >- z<~r>. -:v <" r >?. ? 7 . ta a -4Q?C, D' altra parte , 2 ,Q6.g .di acido - 7-smmino-3rC2-(5-metil-l ,2,3,4-:;j??trazolil)metil-?^-C?fem-4-c8r<'>bossilicp vengono sospesi.in 20 mi. di.cloruro_di metilene anidro e 6,1 g di -bis-(trimetilsilil)-ace^am_ mide viene aggiunta con .raffreddamento a ghiaccio, dopo di che si lasciano reagire a 5? fino a 10?C per 40 minuti fino ad ottenere una soluzione omogenea. Questa soluzione viene aggiunta goccia a goccia al_ la miscela di reazione preparata in precedenza man__ tenendo la temperatura a -40?G fino a -3Q?C. Dopo l'addizione a goccia, la miscela risultante viene lasciata reagire a -30?C fino a -20?G per 1 ora e poi a -10?C fino a 10?G per 1 ora. Dopo completa^ mento della reazione, il solvente viene distillato Via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 40 mi di acetato di etile e 40 mi di acqua al residuo ot? tenuto per discioglierlo, dopo di che il pH viene

-

aggiustato a 7,5 con idrogeno carbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio, Lo strato acquoso <">viene separato, il che<' >? seguito da un'addizione a questo di 40 mi di acetato di etile e il <?>pH vie_ ne aggiustato a 2,0 con ?cido cloridrico 2N con.r?f_ freddamente ? ghiaccio. In seguito lp strato orga_ nico viene separato,^lavato con 50 mi .di acqua e<* >poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopo di <">Che il solvente viene distillato via a pressione ridotta e poi portato a secchezza, per ottenere 5,07 g (resa 92,2%) di acido 7-C2-(2-terz.-amilossicarhossammidotiazol-4? il)-acetammido]-5-[2-5-metil-1 ?Y 3 <" >. <r>- <' >- <? >- .<r>_\ 1 ,2,5,4-tetrazolil)metil]-? -cefem-4? carbossilico che ha un punto di fusione di 138-142?C (decomposi^ zione)._

IR(KBr) cm<'1>: \>C = Q 1775, 1720, 1675

NMR ( dg -DMS 0 ) valore ;in ppm ? ? ? ?? <: >' <!>

0,83 ( 3H 3 t, J=7Hz, CH^f^-C-),

CH-

1,4? (6H, s, -C-),

CH-,

lj79 (2H, q, J=7Hz, CH^CH^C-),

N=-CH,

2, ?5 CSH, s, |

N

3^46 (2H, bs, C2~H) ,

N ? n ? CH--3,54 (2H, s, H ?2 ),

5}08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5,61 (2H, s, "? <)>,

5 ^ 77 (IH, d, J = 5Hz , C^-H<) >,

N

6 ,76 (IH, s,

S X H),

? 75 (IH, d , J=8HZ , -CONH- ) ?

-<?>(2) - In un- solvente misto<'* '>di 25 mi di acido tri_<* >fluoro acetico e" 8 mi dI<rr>anisolo vengono<'- >di sciolti ? ' 5 ,0? di acido 7-[ 2-(<'>2-terz! ami?ossicarbossiammido<'>-tiazol-4-il) acetamraido] -3i[<'>2-(5-metil-l,2 , 3 ,4- . tetfazolil)metil]-^A -cefem-4-carbossilico" ottenuto in<' >(1) e si lascia reagire a -temperatura ambiente per 30 minuti. D?po completamento della reazione,il solvente viene^distillato via a<'>pressione<' >ridotta,^ viene aggiunto etere dietilico al residua, e x" cri staili <">ottenuti vengono-raccolti mediante filtra_ zidne. I cristalli vengono lavati interamente'con <r >etere<'>dietilico e p?i seccati per ottenere 4,72 g (resa 93,1%) di un sale<* >di un acido trifluoroacetico .r

di acido 7-C2-(2-amminotiazol-4- il)acetammido]-3-3

[2-(5-metil-l,2}3,4~tetrazolil)metil-]-A -cef em-4~ carbossilico che ha un punto di fusione di 184~187?C (decomposizione).

\

Le propriet? fisiche ?(*IR e NMR) di questo compo__ sto erano identiche a quelle ottenute in esempio l-(2) . <? >*

Esempio 3

In 30 mi di benzene anidro vengono sospesi 2n/2 g di &K acido 2-(2-terz.-amilossicarbossamm?dotiazol-4~il)acetico e vengono aggiunti 2,54 g di cloruro di ossalile con raffreddagyantp...a-ghiaccio,dopo di che si lascia reagire-alla stessa-temperatura .per 1 ora.,: Dopo completamento della reazione il solvente yiene distillato via a;pressioneridotta, e il residuo ri_ sultante viene-disciolto in 3 mi di cloruro di meti_ lene anidro. Questa .soluzione viene aggiunta a goc- : eia a.^50?C fino a?-4-5?Q.ad una-:soluzione di 4-,62 g di difenilmetil-7-<a>mminoj-3-[2-(3-metilrl, 2,3,4- ,<r >tetrazolil)metil] -? -cpfem-4-carbossilato e 1,21 gi di -dimetilanilina in 40 mi di cloiruro-di metil}cn& anidro.. Dopo l'aggiunta a goccia, si'l-pscia reagire a -4-0?C per-30 minuti, a -20?E fino a -lO?C;.per -30 minuti e ppi a .0?C per 30 minuti. Dopo pompietamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti mi di acetato di etile e 30 mi di acqua, al residuo co_ s? ottenuto per discioglierlo, dopo di che lo stra_ to organico viene separato, il che ? seguito da un'addizione a questo di 30 mi di a equa di nuovo e il pH viene aggiustato 1,5 con acido <'>cloridrico 2N con raffreddamento a ghiaccio1 In seguito lo strato organico viene separato, il che ? seguito da aggiunta a questo di 30 mi di acqua, il pH-viene aggiustato a 7,0 con idrogeno carbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio, lo strato or_ ganico viene separato ,e poi essiccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene distillato via. Etere dietilico viene aggi?nto al residuo, e i cristalli ottenuti vengono raccolti mediante filtrazione. I cristalli sono interamente lavati con etere dietilico e poi seccati per ot_ tenere 6,69 S (resa 93,5%) hi difenil-metil-7-[2-(2~terz.amilossicabbossammid?tiazol-4? il)-ace_ tammido] -3-[2-(5-metil-l, 2,3,4-tetrazolil)-metil-] -<?>--3 - <r>-? -cefem-4?carbossilato che ha un punto di fusione di 103-105?C (decomposizione).

Le propriet? fisiche (H? e ) di questo composto erano identiche con quelle ottenute in esempio 1-(1).

Esempio 4

.Inr50 mi.di tetraedrofurano anidro vengono disciolti 2,72 g di acido 2-(2-terz.-amilossicar_ bossammidotiazol-4-ile) acetico , 2,0 g di 1-ossibenzotriazolo e 4,62rg di difenilmetil-7?<a>mmino-5-[2-(5-metil-l ,2,3,<T>4-tetrazolil)-metil]-?^-cefem-4-carbossilato , e la soluzione risultante viene raffreddata a 5?C..In seguito 2,5 g di ?,?'-dicicloesil^carboimmide .ve<g>gono aggiunti, e si lascia rea__ gire alla stessa temperatura per 15 minuti e poi a 25?C per 18 ore. Dopo completamento della rea_ zione, la miscela di.reazioneviene filtrata per al_ lontanare materie insolubili. Il filtrato. viene con_ centrato a pressione ridotta, e vengono aggiunti 40 mi di.acetato di et;Lle al residuo ottenuto per discioglierlo, dopo di che vengono filtratele via piccole quantit? di.materiale insolubile. Al filtra^ to vengono,aggiunti 3Q mi di acqua e il pH viene aggiustato 1,5.con. acido cloridrico 2N con raffred_ demento, a ghiaccio. Lo strato organico viene sepa_ rato, il che viene seguitol a, aggiunta a questo di 30 mi di acqua, e il pH viene aggiustato a 8,0 con idrogeno carbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio. Lo.strato organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il I

solvente viene distillato via a pressione ridof_ ta. Viene aggiunto eter? dietilico al residuo co_ s? ottenuto, e 1 cristalli risultanti x? vengono raccolti mediante filtrazione. I <">crisfalli sono' -interamente lavati con etere dietilico e poi sec_ cati per o<'>ttenere 6,46 g (resa 90,3%) di difeniY-metil-7-[2-(2-terz. amilossicarbo ssammidotiazol-4-il)acetammido"]-3-C2-(5-metil-l,2 ,3,4-tetrazolil) --metil]-A<?>5-cefem-4-carbossilato ch-e ha un punto 'di fusione di 103-105?C (decomposizione).

Le propriet? fisiche<'>.(IR e ISMR) di questo com_ posto erano identiche con quelle ottenute in esem_ pio 1?(l).

Esempio 5 <?>

(l). In IO mi di cloruro di metilene anidro vengo_ no <?>disciolti 0,55 g di dichetene e viene aggiun_ ta a gocce una soluzione-di<'>0,46 g di cloro in 5 mi dL tetracloruro.di carbonio anidro, dopo di sche-si <? >lascia reagire a -30?C fino a -20?0'per 30 minuti per ottenere una soluzione di cloruro di acido.

D'altra <r>parte, vengono sospesi 1,48 g di acido 7-ammino-3-[2 -(5-metil-1,2,3,4-t etrazol?jLmetil3-?^~ cefem-4-carbossilico in <">20 mi di cloruro cfi.metilene anidro e vengono -aggiunti alla sospensione con raf_ freddamente? a ghiaccio 2 ,12 g di bis(trimetilsilil)-acetammide , dopo di <?>che si lascia EX reagire a temperatura ambiente per 1 ora e la mi_ scela di reazione viene poi raffreddata a -4??C* In seguito<' >la soluzione di cloruro di acido prepa_ rata in precedenza viene aggiunta a g<'>occe<' >a questa alia stessa temperatura. Dopo l'aggiugnta a gocce, la temperatura viene gradualmente innalzata e si ' lascia reagire a 0?C. fino a 5?C per 1 ora. Dopo completamento della reazione, il solvente viene di_ stillato via a pressione ridotta, ? vengono aggiunti al residuo ottenuto per discioglierlo<' >30 mi di ace_ tato di etile e 20 mi di acqua. Lo strato organico viene separato, lavato successivamente con 20 mi di acqua e 20 mi di una soluzione satura acquosa di.. cloruro di sodio e poi.seccato su solfato di magne,_ sio anidro, dopo di che il solvente vien? distila -lato via a-pressione.ridotta. Viene aggiunto al residuo etere dietilico, ?d i cristalli risultanti vengono raccolti mediante<' >filtrazione, interamente lavati con etere dietilico,..e dopo seccati per ot_ tenere.1,85 g (re^a 89,4%) di acido 7~(4-clorof3-ossibutilammddo )-3-E2-(5-metil-l ,2,3,4-tetra zolli)-*

metil) -? -cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 9S-101?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<-1>: vQ = Q 1778, 1725, 1668

NMR (dg-DMSO)-*yaior-e.-iin ppm ?-*?t?? ^ <1 >?<">

2,44 (5H, s, -CH3),

3 ^42 (2H, bs, C2-H),

3,56 (2H, s, -COCH2CO-),

4,52 (2H, s, C1CH2-),

5,08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5,31 - 5*89 (3H, m, , 0?-?),

<?>S^ CH2- '

8,99 (IH, d, J=8Hz, -CONH-).

(2) In 5 mi di dimetilformammide vengono disciol_ ti 0,829 g dell'acido 7-(4?-cloro-3-ossobutilammido -3-C 2-(5-metiil-l,2,3,4-tetrazolil)metil] -?^-cefem-4-carbossilico ottenuto in <'>(1)<" >e 0,167 g-di tiourea e si lascia reagire a -temperatura<' >ambiente per due ore. Dopo completamento della reazione,la-miscela -di r?a_ zione viene versata in 5 mi<? >di acqua, e il pH<r >viene aggiustato a 5,0 con idrogeno-cartonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio. Il precipitato viene<' >rac_ colto mediante filtrazione, lavato successivamente con acqua, acetone ed etere dietilico, ?e poi seccato per ottenere 0,77 g (Tesa 88,3%) di acido 7<:>-[2-(2-amminotiazol-4-il)acetammido] -3-(2-(-5-metil-l,2,3 ,4-tetrazolil) -metil]-? -cefem-4-carhossilico che ha un punto di fusione di <?>203-208<o>C'(decomposizione).?

- 126 -

? ? IR(KBr) cm<"1>: vc-Q 1760, 1650, 1625

? NMR(d6-DMSO) .. - ? *;. ? \. . . ? $

?

\

? 2,34 (3H, s, -CH3),

? JN- ?? il-"??^

r 3,40 ( 4H, bs, C2-H, ^J] ? ) ,

1

? 4,92 (IH, d, J=5H2, Cg-H),

1

5,18 - 5,80 (3H, m, C^-H, >,

i: a

6 .10 (IH, a, ),

' S H

( 8,68 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

Esempio 6 ? g /

In 50 mi di acqua vengono-disciol?i 5,5 g. <?L un sale di acido trifluoroacetico di acido ?7-[2-(2~ amminotiazol-4;-il)^acetammido] ^3-[ 2-(?-metil-.l , 2 ,3,4? tetrazplil)metiil] -?3 -cefem-4? ca-rbossilico, e vengono aggiunti lentamente con raffreddamento ghiaccio pen discioglierli 20 mi,di una soluzione acquosa di ? idrossido di sodio IN. Questa miscela di reazione viene purificata mediante cromatografia su colonna (eluente : acqua) usando Amberlite XAD-2, e le

eluato viene pprwkrirre-portato-a secchezza per ottenere 4>,1 g (resa 88,4?%) di un sale sodico-di acidor

7-[2-(2-amminotiazol-4-^il)-acetammido] -3-i2-(5-metil- '

3

1 ,2,3,4~tetrazolil)metil]-? -cefem-h-carhossilico

xhe ha un punto di fusione di 182-187?C (decompo, sizione).

IR(KBr) era<"1 >: \>c = 0 1760, 1660, 1610

NMR(dg-DMSO) <; >^"valore? in>i pprn

2,4l (3H, S, -CH3),

3,40 ( 2H, bs, C2-H),

N Nn ~Tr|-C <1 >H2-3-62 C2H <1 Si >S J ), <'>

4,93 (IH, d, J=5Hz , C.-H) ,

<? >5,25 - 6-, 02 (JH, m, C6-H, _),

6,09 (IH ,. s , <?>?? ) ,

<1 >S H

8.80 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

i

Esempio 7

La. reazione viene effettuata nello stesso'modo che inesempio 1 per ottenere un sale di acido trifluoro acetico?di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4?il)-acetammido] -J-acetamm?dometil-A^-cef ?m-4? carbossili^ r r ? <*>? ? r <? >?*? co. Questo composto viene fatto reagire e trattato nello stesso modo che in esempio 6 per ottenere un<' ; >sale di sodio di acido<">7?C2-(2-amminodiazol-4- il)-acetammido ]-3-acetammidometil-A -cef?m.-??4?carbossilico che ha un punto di fusione<? >di 155-158?C (decomposi zione) .

- 128 -

IR(KBr) cui<*1>: vc=01755, 1680 - 1590

NMR(D20) valore in ppm. ? . r i

! 1,98 (3H, s, -COCH-,),

? <5>

3,16, 3.56 (2H, ABq, J=16HZ, C^H),

N-n? CH9-?,52 (2H, s, I) ?1 ),

3,84, 4?15 (2H, ABq, J-l4Hz, J ),

-^\CH2-5,02 (IH, d, J=5Hz, Cg-*H),

5 ?57 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

N-n?

6 40 (IH, s, A ).

S H

Esempio 8

(1) In-30 mi di cloruro di metilene anidro vengono disciolti 2,7.2 g di acido 2-(2-terz.-amilossi- -carpossainmidotiazol-4?il)-acetico, e vengono jag^ giunti 1,06 g di N-metil-morfolina, dopo di che la risultante miscela di reazione vioie raffreddata a <? >-35?G. Ineseguito vengono aggiunti 1,12 g di elorocarhonato di etile e sirlascia-reagire a -35<<?>C.fino a -25? C per 1,5 ore, dopo di che questa miscela di reazione viene raffreddata a -4-0?G. D'altro canto,? _ 3

2,96 g dell ' acido 7-<a>rainmo-3-Penzxl-A -cef em-4~car_ Possilico ottenuto nell ' esempio di riferimento 22-?2) <'>'*V-???n . 129 -

r

vengono sospesi in 30 mi di cloruro di metilene anidro e vengono aggiunti con .raffreddamento a ghiaccio 6,1 g di bis-( trimetilsililffc-acetamraide, e si lascia reagire a 5?C per 40 minuti fino ad ottenere una soluzione omogenea. Questa soluzione di reazione viene aggiunta a gocce alla miscela di reazione preparata in precedenza mantenendo la temperatura a -40?C fino a -30?C. Dopo la ag_ giunta a gocce, si lasciano reagire a -30?C fino -20?C per 1 ora e poi a -10?G finp a 10?G per

1 ora. Dopo completamento della reazione,il sol_ vente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 40 mi di acetato di etile e 40 mi di acqua al residuo risultante per discioglierlo dopo di che la soluzione risultante 3pc fu aggiusta_ ta a pH 7,5 con idrogenocarbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio. Lo strato acquoso fu separato, seguito da addizione a questo di 40 mi di acetato di etile e il pH viene aggiustato a ?,Q con acido cloridrico 2N con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo strato organico viene separato, la_ . vato.-con 30 ??? di acqua, e poi seccato su solfato ? di magnesio anidro, dopo di cho il solvent? viene -distillato via a pressione ridotta per ottenere 5,10 g (resa.9.3,8%) di acido 7-C2-(2-terz.-am<?>ilossi-<? >-<r>- ' <' >-3 earbossammidotiazol-4-il) -acetammido]-3-benzil-A

- 130 -

caf em-d-carbossilico "che.he-un punto di fusione di 165-170?C (decomposizione.).- ? ~

IR(KBr) cm 1

'C=0 1765, 1710, 1680 - 166O

NMR (dg-DMSO) v- palone .?n '??' ,o

0,86 (3H, t, J=7Hzj CH3CH2-C~)

CH3 I

1,43 (6H, S, -C-),

CH,

1,76 (?2H, q, J=7Hz, CH3CH2-C-)

3,21 ~ 4,07 (4H, m, C.-H, X CH2-

N- CH

3.49 (2H, s, Jj ? ??),

5.04 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5f58 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, Cy-H),

6 71 (IH, s, ),

' S H

; , 7^16 (5H, bs,

8,84 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

(2) In un solvente misto di 25 mi di acido tri_ fluoroacetico e 8 mi di anisolo vengono disciolti 5,10 g dell' acido 7-C2-(2-terz. -amilossicar<'>bossam_ . midotiazol-4? il) -acetamraido] -3-benzil-A -cef em? 4? carbossilico ottenuto in-(1), e si lascia reagire a temperatura,ambiente, per 30 minuti, Dopo .compie^, tamento della reazione,., il solvente viene distillato via a pressione ridotta,.e viene aggiunto alrresiduo etere dietilico. dopo.di phe i cristalli risultanti vengono raccolti mediante. filtrazione. I cristalli sono.interamente lavati con?etere dietilico e poi seccati per ottenere 4,60 g (resa 90,2%) di.un sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazolo-4-il) -acetammido]-3-?>????1?? -cefem-4-car_ hossilico che ha un punto di fusione di 155?Ct (decorri, posizione).

IR(KBr) cm -? vc=0 1760, 1660, 1630

NMR(dg-CF-jCOOD) valore in pprn

3^43 (2H, bs, <C>2~<H>)>

, s, <N>

^<_>T

,86 (2H JJ -<CH>2

3 -

),

4,20 (2H, m, J ),

I 5 } 22 (IH, d, J=5Hz, C6~H),

j 6^05 (IH, m, C7-H),

6,62 (IH, s,* X ),

'i S H

f _

j 7,22 (5H, bs, -VQS <)>

Esempio 9 j -Reazione e trattamento vengono condotti-nello stes_ so modo che nell'esempio 8 eccetto che

,_?r\

- 132

1 <1>acido 7-ammino-3-[l-(l,2,4?triazolil)-metil]-y? ? -- <' >- ? <r >' <r>

? -cef em-4-carbossilico ottenuto noli <1 >esempio di riferimento 8 viene sostituito ad acido 7~<a>?nino-3-?>????1-? -cefem-4?carhossilico, per ottenere un sale di acido trifluoroacetico di acido 7~C2-(2-amminotiazol-4-il) -acetammido] -4-[?-(l , 2 , 3 ,4-triazoli$-- 5 ? <' >i ' " ? 1 <r " >- ' metil-? -cefem-4--carbossilico che ha un punto di

: ? - <? >?<? >~ ^ <' >?

fusione di H9?C (decomposizione) .

IR(KBr ) cm >1 \JC=01770, 1660, 1630

NMR (dg-DMSQ ) valore .iin ppm <'>

3 , 43 ( 2H , bs , C2-H) ,

N-TT-CH2-

3,52 (2H, bs, ^ ),

5,02 - 5-35 (3H, m, C/r-H, ^ )

<0 ><^ CH2-5,63 (IH, d, J=5Hz, ??-?'),

6,55 (IH, s, ),

S H

/<N>

7*95 (IH, s, -N )> ),

H

<?>N

8;47 (IH, , -NN V-<?>H)

N= N'

Esempio 10

Reazione e trattamento sono condotti nello stes so modo che in esempio 8, eccetto che acido^ -Bramino-

.. 3-

- 3-(3^metil-l,2i4-triazolil)-metil-A -cef em-4-csrbos_ silieo ottenuto nell-<1>esempio di riferimento 10 viene sostituito ad acido 7<-8??>?.?<??->3^?????1-? --cefem-4?carbossilico ,-per ottenere un sale di/;aci_ de trifluoroacetieo idi acido7-[2-(2-amminotiaz_ol-4-il) -acetamraidoj-3-(3-mptil-l,214-tyiaaolil).-mptil-? -cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 144-146?C (decomposizipne).-IR(KBr) cm<"1>: \>c-0 1765, 1665, 1630

NMR(dg-DMSO) valore:.?in.ppm^ <?>?

2,23 (3H, s, -CH3),

3.45 (2H , bs, C2-H),

N-TTTT-CH^--

3,58 (2H, bs Ji - ? ),

S

Ov

5 ,05 - 5.20 (3H, m, Cg-H, J ),

<^CH2-5,70 (IH, d, J=5 Hz, C7-H),

6,60 (IH, s, ),

S H

N??? H

8,38 (IH, s, il <?>)

N

Esempio 11

Reazione e trattamento sono condotti nello stes_ so modo.che in esempio 8, eccetto che^l'acido

7-ammino -3-(3-metiltio-1,2, 4-triazolil)met il-? cefem-4-carhossilicO ottenuto .nell<1 >esempio di riferinien_ to .11 viene sostituito .all'acido 7-<a>Tnmino-3-henzil

- 134 -

? --cefetn~4-carbossilicb,per ottenere un sale di acido trifluoroacetic? di acido J-[2-(2-amminQ-tiazol-4-il) acetammido]-3- (3-metilt-io-l,2,4-triaw X r zolil)-metil-A -cef0m-4-carbo.ssilico che ha uh pun_ ?t-<: >di fusione di 133?G (decomposizione). ~ ~ IRCKBr) cm-1 vc=0 1765, 1665, 1630

NMR(dg-DMSO+D20) yValQSQL.in p.pm

2.50 (3H, s, -CH3),

3.50 (2H, bs, C2-H),

N-n? CHp-3,60 (2H, s, - ),

5,05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5,10 (2H, s, ^ ),

5,65 (IH, d, J=5Hz, C7-H)

6 ,60 (IH, s, ) ,

H

8 .,40 (IH. s. <N>Ny>/ <~>?<)>

Esempio 12 . <' >Reazione e trattamento sono condotti nello stes_ so modo che in esempio 8, eccetto che l'acido

7-ammino-3-(3-cloro-l,2 ,4-triazolil)metil-A -cefem-4-carbossilico ottenuto nell'esempio di riferimen^ to 12 viene sostituito ad acido 7-<a>niniino--3-benzil? -cef em?4?carbossilico , per ottenere un sale di acido trifluoroacetico di acido 7-C2-(2-amminotiazol-4-il)-acetammido] -5-C3-cloro-l,2 ,4-triazolil) -3

metil-? -cefem~4~ carbossilico che ha un punto di. fusione di 140? C (decomposizione) .

IR(KBr) cm<"1>: \>c=0 1765, 1665, 1630

NMR(dg-DMSO+D20 ) <1 >valore in_ ppm _ _

3,47 ( 2H, bs , C2-H<) >,

N-n? CHg-3,65 ( 2H, s, Jb - <)>,

5,10 (IH, d, J=5Hz , Cg-H),

5,10, 5 j 40 ( 2H , ABq , J = l6Hz, <S >? CH~-5 370 (IH, d, J = 5Hz, ??-?) ,

6,65 (IH, s,

S h

N\

8,02 (IH 5, w/ y-V

<~>ta.Es empio 15 <" >? -Reazione e trattamento sono cond?tti nello stes^ ? so modo die in esempio, 8, eccetto che l'(acido

7-amTnino-3-(3-etossicarbonil-l ,2 ,4-triazoli )metil-? -cefem-4~ carbossilico ottenuto nell'esempio di riferimento 14 viene sostituito ad acido 7-?nraino-3

3-bonzil-h -cefem-4-carbossilico , per ottenere sa_ le di^acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-am_ minotiazol-4-il)-acetammido] -3- (5-etossicarbonil1,2 ,4-triazolil)metil-A r<Ce>f???-4?carbossilico che ha un punto di fusione..di 155-152?C (decomposizione) IR(KBr) cm<-1 >: vc-Q 1765, 1725, 1660, 1630

NMR(dg-DMSO) ' <'>??.?-1-3^ (3H, t, J=7HZ, -CH2CH3),

3.41 (2H, bs, C2-H),

N-rpCHp-3.53 (2H, bs, ^J) ? ? ),

4.38 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3),

5.10 (IH, d, J'5Hz, C^-H),

1 N.

5.50 - 5-85 (3H, m, C6-H, J ),

<1 >? ??,-6.55 (IH, s, ),

S H

N\

8.14 (IH, s, >-H)

N v'/

Esempio 14

La Seazione viene effettuata in modo analogo al__ l'esempio 1 oppure 8, per ottenere i composti in?_: strati <'>in tabella 12.?

Tatuila 12

??v; - N ? n? CH?CONH.

A ci&'ol t r if luta? o a c etica NH 2 J \ _

- N ? CH2R

<r >? - v.?' f . 1

COOH

( <1 >'<?>'-?? 5

Coitfpo&to'- punte<' >i<3-i IR(KBr)

risiede NMR (dg-DMSO) calore in ippm

C<?>c> cm<"1>; vc=Q

R<2>

1 J 27 (3H, t, J=7Hz , -CH2CH3), 2,84 (2H, q,

115 1780, J=7Hz, -CH2CH3), 3,20 - 3,80 (4H, m, C2-H, /N=N

-N I 1670, NTCHp-<v>>N==l J? ~ ), 5,13 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,^5 -(decomp . ) 1630 s [ Et H OJ

5,85 (3H, m, C7-H, ), 6 ? 53 (IH, s, -O <7 >' ^-CHp- <7 >I Nnr- -s ?

Tabella.lS: (continuazione)

1,30 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2J94 (2H, q,

J=7Hz, -CK2CH3), 3; 45 ( 2H, s, C2-H), 3;56

152 1775,

-N 1670, ( 2H, s, J] - ), 5,12 (IH, d, J=5Hz ,

<:>N 3

(decomp . ) 1630

Et s>,

Cg-H), 5;25 - 5,85 (3H, m, Cy-H, 1 ), ?

CH 2 ?

6.56 (IH, s, T<" >), 9,14 (IH, d, J=8HZ,

S^<X>H

-CONH-0

1,36 (3H, t, J=7Hz , -CH2CH3), 3,47 (2H,

137 - 1770, bs, C2-H), 3,70 (2H, a, ?-||-0?2-), 4;4l (2H, N=N

-N 140 1740,

N<:>

(decomp . ) 1670/ q, J=7Hz, -CH2CH3), 5,08 (IH, d, J=5Hz, COOEt

1630 Cg-H), 5,50 - 5,80 (3H, m, C6-H, SS )

N-tr- CH2-6,48 (IH, s, )

??'auv w_ 12 ( continuazione )

1 r 36 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3,50 (2H, bs,

149 - 1775,

/N= N ? ?? Urlp?

-Nv I 154 1740, C2-H), 3,71 (2?, s, J ? ), 4.40 (2?,

y= N

(decomp.) 1670,

COOEt q, J=7Hz, -CH2CH3), 5j 06 (IH, d, J=5Hz,

1630

C/'-H), 5.60 - 5,85 (3H, m, C6-H, ? ),

<b >' <1 >^ CH?-N -n? -6,47 (IH, s, Il )

S^ H

J*

3,55 (4H, bs, O2-H, <?>??^2-) , 5,05 (IH, d,

133 1770, V>J \D J=5Hz , Cg-H) , 5,50 - 5,80 (3H, ?? j Cy ' H, I

1670,

(decomp.) 1630 ? ^CH ), 6,55 (IH, s, ? 8,10

S <N>X <X>H ).7,40

(5H . -( o )

ta??lla-l2,r(c.on.tdnu?G?one )

2,10 (3H, s, -CH3), 3,50 (4H, bs, C2~H

143 1770, N CH2-'N? N ? ? ), 5 jlO (IH, d, J=5Hz, C6-H),

-N

X 1690,

N- Sv,

\ (decomp . ) 1665, 5,50 - 5y85 (3H m, 9 C6-H) 6,50

NHCOCH- CH2-

1630

(IH, s,

s <N>T ), 9,05 (IH, d, J=8Hz , -C0NH-)

Au

2,49 (3H, s, -CH3), 3 T 40 (2H, s, Cg-H),

3,52 (2H , s, N-|pCH2-), 5,05 (IH, d, J=5Hz,

150 - 1770,

'N=N <S>X M -N 153 1665, C6-H), 5,28 ( 2H , bs,

N A 5,62 (IH, o<?>f*

CH.

(decomp . ) 1630

CH.

dd, J=5Hz, J=8Hz , Cy^H), 6,49 (IH, s,

<?>? I?l ), 9,03 (IH, d, J=8Hz , -C0NH-)

S <N>H

C ^?,?^ ???<? >?2??;(c?ntinua)

1,20 (3H, t, J=7Hz, -??2??3), 3,42 (2H,

bs, C2-H), 3,50 (2H, bs, N-j-CHg-), 4,00

120 1765, s<x>

N= N

-N 123 1730, (2H, 3, -CH2COO-), 4,02 (2H, q, J=7Hz,

\ N

(decomp.) 1665, -CH2CH3), 5,05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,15, CHgCOOEt

1630 5,65 (2H, ABq, J=l4Hz, ), 5,70

A, JH2-N<~>n?

(1H, d J=5Hz, Cy-H), 6,50 (IH, s, )

S H

3,44 (2H, bs, C2-H), 3,56 (2H, bs, i1 N?n

ma -CHp-1778, l| ? ), 5,08 (IH, d, J=5HZ, C6-H),

/N= N

-N J 1710,

N

(decomp.) 1668 5,42 - 5,93 (3H, m, ^ , C6-H), 6,57

N

(IH, s, X ), 890 (IH, s, NX H) ,

S^ H

9,13 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Ta?e<'>?l<;>&\12.>( c?ntiritazi one )

3,60 (2H, bs, C2-H), 3,68 (2H, bs,

100 1780, N? n? CH ->N=N J ? ), 5,06 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

<x >I 102 1710,

:N

(decomp . ) 1670

5,30 - 5,85 (3H, m, , C6-H),

CH2-

-??

6,59 (IH , s, <N >(IH, s, >N),

S oT ),

' ^ \ <N>H u 9,15

9,17 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

H

-f^ 2,60 (3H, s, -CH3), 3,55 (^H, bs, C2-H, ??

1765, N ' ? ??" CH2-

N=N ), 5,05 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

-N 107 1665,

N

(decomp . ) 1630

SCH. 5,50 - 5,80 (3H, m, C6-H, ),

CH2-

6,55 (IH, s, <N >SJ^H:

hoT\b

<:>Tab<?>?lla 12 ^.(continuazione)

?5?<rc>?>

3,49 (2H, bs, C2-H), 3,70 (2H, s,

CHr

COOCH 3 3,82 (3H, -0CH3), 3,87 (3H

C00CH3 137 - 1775,

-N ' N Ilio 1730, s, -0CH3), 5,06 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

(decomp . ) 1640 5,32 - 5,85 (3H, m, , 0?-?),

CH2-N

6,51 (IH, s, II ), 9,03 (IH, d, J=8Hz ,

S^H

*? -C0NH-)

! H

3,55 (4H, bs, C2-H, N-irCH2-), 5,05 (IH, d, OJ ! NC 153 1770, s

O,

-N N 1670, J=5Hz, C6-H), 5 j 50 - 5,80 (3H, m, C6-H,

\ ^

N

(decomp . ) 1630 S X

6,55 (IH, s, , 7,40 - 8;20

CH2

(5H, m, )

<T\:

\ >Tf?a ?bel-la v-i 12/..(-cont inuazione)

3,04 - 3,83 (6H , m, C2-H, SS

161 - 1760, ^CH,-OH 163 1710 <N >? J? ?<0?>2- ), 5,00 (IH, d, J=5HZ, C6-H),

(decomp. ) s

16 s20 5,36 - 5,72 (IH, m, C6-H), 6,24 - 7,39

(5H, m, 8,96 (IH, d,

\

J=8Hz , -C0NH-)

\J? [ I

3?50 ( 2H , bs, C2-H), 3,55 (2H, s, <N?>jp<CH>2-),

? '? ?

I

-NCCH-Cl 124 - 1770, 3,91, 4,15 (2H, ABq , J=12Hz, 0 ),

Hi <3 ? >^\CH2-0 125 1660,

4,10 ( 2H , s, C1CH2-), 5,03 (IH, d, J=5Hz,

(decomp. ) 1630

Cg-H), 5,65 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, 0?-?),

6,53 (IH, s, <N>T ), 9,01 (IH, d, J=8HZ ,

S"^<Ns>H

-CONH-)

<?>t io* <1 >a <?>*

e T??Deil?' 1:2 (continuazione )

? -

N~ rj?CHp- ,

3.58 (2H, s, 1] ? ), 3.62, 3.84 ( 2H , ABq,

S

137 - 1760, J=12Hz , C2-H), 4.18 - 4.53 (2H, m, J ),

<X>CH2-141 1660,

5.05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.67 (IH, dd,

0f^2> (decomp . ) 1640

N ir-J=5HZ, J=8HZ , C7-H), 6,57 (IH, s, ),

S-^\H

7.22 - 8.03 (5H, m, -C-^) ). 8.60 - 8.92

0

(IH, m, CHpNHCO-), 9.02 (IH, d, J=8Hz, I H- <1 >-C0NH-) vn i

s> <N>ir<CH>2-3.03 - 3.57 (6H, m, C2-H, X , JJ ? ),

^ CH2-

175 - 1780, 4.87 (IH, d, J=5Hz, Cg-H ) , 5.32 - 5.70 (IH, .

? 176 1710, H H

0? (decomp . ) 1665, m, C6-H), 6.25 - 7.61 ( 4H, m, ^ , -Q-H) ,

1630

8.20 (IH, bs, CHpNHCO-) , 8.8l (IH, d,

J=8Hz, -CONH-)

Tabella ,12 (continuazione)

0 y 84 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH2CH3), l;l8 - 1,82

( 2H , m, ~CH2CH2CH3), 2,05 (2H, t, J=7Hz,

13.4 - 1765, -CH2CH2CH3), 3,42 ( 2H , bs, C2-H) , 3,51 (2H, (CH2)3CH3 116 1660, s, N? rpCH^-), 3,85 - 4.26 (2H, m, ),

(decomp . ) 1640 -5,01 (IH, d, J=5Hz , Cg-H), 5,70 (IH, dd,

J=5Hz, J-8Hz, C7-H), 6,50 (IH, s, I ),

' S^H ( 8,07 (IH, t, J=6Hz, CH2NHCO-) r--6^ 0,87 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH2CH3) ,

1,05 - 1,70 (6H, m, -CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2,08

105 - 1765, (2H, t, J=7Hz -CH2CH2CH2CH2CH3), 3^41

-NC(CHc) hCH-j 108 1660, N

( 2H , bs, C2-H), 3,57 ( 2H , s ?r>.

H|| <2 4 3>

0 (decomp . ) 1640

4 j01 ( 2H , bs, 5,00 (IH, d, J=5Hz

CH,

Cg-H), 5,63 (IH, dd, J=5Hz , J=8Hz, 0?-?),

6 55 (IH, s, <N>T ), 8,10 (IH, bs,yCH2NHCO~)

Composteci.* IR(KBr) '?'. ,?; , r;/,

. NMR(d6-DMS0-D20) j* val?re -in ppm <'>^<U>f?y<? 0?,'1; >-<v>c=o

3,47 (2H, bs, C2-H), 3,55 (2H, s, <N >J<CH>2<">) ,

185 1770,

N=N 5,10 (IH, d, J=5Hz , Cg-H), 5,45 (2H, bs, -?? J 1665,

(decomp ;) 1630 7 ), 5,70 (IH, d, J=5Hz , C7-H),

NH2 ^VCH2-

6,55 (IH, s, ?? )

S

2,70 (3H, s, -CH3), 3,35 (2H, bs, C2-H),

l N-rpGH - H **% 107 1776, 3,50 (2H, s, J ? ), 5,10 (IH, d, J=5Hz ,

/N=N s

1665,

<"N>\ >F= N <1 >C^-H), 5,30 (2H , s, <3>? ), 5,70 (IH, d, (decomp . ) 1630

3 ? ^ SCH <CH>2<~>

???

J=5Hz, C7-H), 6,60 (IH, s, )

'<:>P?ntOn?i

C?tiip<#?t-<? . IR(KBr)

fusione D ^ OD ) -palone u ini ppm

R2 (?C) ?m-<1>; v0=0 NMR ( C

3,12 - 4.12 (6H, m, C6-H, <S>

184 1765, CH2-

N i? CHp-? \-COOH 1710 J ? ), 5,00 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

(decomp . ) (

5,57 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 6,45 (IH, s, 1620

<N>X ). 7,30 (IH, d, J=3 , 5Hz , ^3? COOH), S H <?>

H

7,52 (IH, d, J-3,5Hz, ? C00H)

l i

\ '?

\- ?-<' >3,15, 3,48 (2H, ABq , J=l8Hz, C2-H), 3,62

151 - 1768, N ? TI ? CHp ?

-\SyV-COOCH3 (2H, s, J ? ), 3,82 (3H, s, -0CH3),

153 1705 3

(decomp . ) S 3.60, 4;03 ( 2H , ABq, J=15Hz, ? ),

^CH2-1620

5/08 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,68 (IH, d,

J=5Hz, C7-H), 6,54 (IH, s, <N>T<~ >), 7,53

H H

(IH, d, J=3,5Hz, -^VcOOCH3), 7,67 (IH, d,

<J>=3, 5Hz , -jQ3-<COOCH>3)

vf<'>

- i

3,45 (2H, bs, C2-H, 3,64 (2H, 3, <N>T ? )

183 - 1765, 3,90 (2H, bs, J ), 4.92 (IH<3>, d, COOH 187 , 1710

(decomp .) J=5Hz, C6-H), 5,51 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

16510

6; 19 (IH, d, J=4HZ, -^^ -COOH), 6;48

(IH, s, <N>T Il ), 6y97 (IH, d, J=4HZ,

S^ H

,H

COOH)

Esempio 15

In 40 mi di N,N-?imetilformammide sono disciol_ ti 4,15 S dell'acido 7-(4--cloro-3-ossobutilammino)-3-[2(5-metil-l,2, 3,4-tetrazolil) -metil-]-?^-cef em-4-carbossilico ottenuto in esempio 5-(l) e 0,92 s di tioforniammide e si lascia reagire a temperatura am_ biente per 2 ore. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridot_ ta, e il residuo ottenuto viene lavato con etere dietilico, dopo di che vengono aggigriiti a questo 100 mi di acetato di etile e 50 mi di acqua, il pH viene aggiustato a 3,0 con acido cloridrico 2N con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo strato or_ ganico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene di_ stillato via a pressione ridotta. Viene aggiunto etere dietilico al residuo, ed i cristalli risultar^ ti vengono raccolti mediante filtrazione e secc3_.. ti per ottenere 3,3 g (resa 78,4;5) di acido 7-C<2>-(tiazol-4-il) -acetammido3-5-[2-(5~m<'>etil-l, 2,3,4-tetrazolilmetile] -? -cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 140-142?C<' >(docompo<'>sizione)

IR( KBr ) cm<_1 >: vc=Q 1775 , 1720 , 1660

NMR( dg-DMSO iM W

2 , 44 ( 3H, s , -CHg ) ,

3^44 (2H, bs, C2-H)

Ni-irr-CH^,,-?

3,79 (2H, s, J ? - ),

S?

f

5,06 (IH, d, J*5Hz, Cg-H),

5,60 (2H, bs, ] ),

^ <~>CH2-

5f 6 - 5,8 (IH, m, C7-H),<?>

7 ,,45 (IH, d, J=2Hz, SJCH) ,

N

9j 08 (IH, d, J~2Hz, H-( ),

9,00 - 9,25 (IH, m, -C0NH-)

Esempio 16 ' <? >- ....

(1 ) In 20'mi di cloruro di motilene anidro ven_

gono disciolti 1,26 g di dichetono , elle viene ag_

giunta a gocce'a -50?C una soluzione,-di 1,92 g di

dromo in .12 mi di cloruro di metilene anidro, dopo

di che si lascia reagire a -30?G lino a -20?C per '

30 minuti. In seguito la miscela di reazione viene

aggiunta a gocce a -30?C o meno ad una soluzione di

4,62 g di difenilmetil-7-ammino-3-[2-(5-metil-l ,2,3,4-3 . tetrazolil)-metili -? -cefem-4-carhossilato e 4 g di t)is-(trimetilsilil) -acetammide in 50 mi di clo_ roformio anidro. Dopo 1<1>aggiunta a gocce, si la_ scia reagire a -30?C fino a -20?C por 30 minuti e poi a -10?G fino, a 10?C per 1 ora. Dopo compieta_ mento della reazione,il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti 60 mi di acetato d? etile e 60 mi di acqua al residuo ottenuto per discioglierlo, dopo di che lo strato organico viene separato, lavato successivamente con 30 mi di acqua e 30 mi di una soluzione satura ac_ quosa di cloruro di sodio, e poi seccato su solfato di magnesio anidro, il 3?3??????? solvente viene di_ stillato via a pressione ridotta. Viene aggiunto al residuo etere diisopropilico e i cristalli risul_ tanti vengono raccolti<'>mediante filtrazione per ottenere 5,9<2 >g (resa 94,7%) di difen?l-metil-7-(4-hromo-3-ossohutilammido) -3-[2-(-5-metil-l,2^3,4-?tetr?zolil))metil-A -cefem-4-carlossilato che ha un punto di fusione di 82-85?C (decomposizione).

IR(KBr) era-1<' >vc=Q 1780, 1722, 1690 - 1650 NMRCCDCl^) -valore ;jin ppm^,?,,?

<N>\

2,42 (3H, s, > CHO ,

N</ J>

3,19 (2H, bs, C2-H),

3J62 (2H, s, -C0CH2C0-),

3,97 (2H, s, BrCH2-),

4 s 86 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5,20-6,0 <S>>

<(>3H, m, , C^-K) ,

6,89 (IH, s,^CH-) ,

7,25 (10H, s.-^?) x 2),

7,91 (IH, d, J=8Hz, -CONHr-)

(2) In 50 ral di . I^N-dimetiliorTnamraide-sono disciol_ ti 6, 52 <j>g di dii enilmetil-7-(4~broiiio~3-ossobutilammido) -%

3r[2-(5-?t-etil-l,2,3,4-tetrasolil)motil-A -ceiem-4~ : carbossilato e<~>l,67 g di N-,-ieniltiourea, e si lascia reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo com_ pletamento della reazione,il solvente viene distila lato via a pressione ridotta, e il residuo ottenuto viene lavato con etere dietilico dopo di ch.e vengono i

aggiunti a questo 100 mi cLi acetato di etile e 50 mi di acqua, il pH viene aggiustato a 7,5 non una solu_ zione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo stra_ to organico viene separato e poi seccato su# solfa^ to di magnesio anidro, dopo di <he il solvente vie_ ne distillato via a pressione ridotta per ottenere 5,9 g di un fe solido grezzo di difenilmetil-7-[2-(2-fenilammino-tiazol-4-il)-acetammido] -3-[2-(5-metil-l, 2,5,4-tetrazolil-metil] -? -cefem-4?carbossi lato. Il solido grezzo viene disciolto in 59 mi di anidolo senza purificazione, ed a questo vengono aggiunti 59 mi di acido trifluoroacetico, dopo di che si lascia reagire a temperatura ambiente per 50 minuti. Dopo completamento della reazione,il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e viene aggiunto al residuo etere dietilico, dopo di che i cristalli risultanti vengono raccolti me__ diante filtrazione. I cristalli sono interamente lavati con etere dietilico e seccati per ottenere un<' >sale di acido trifluoroacetico di acido y~[ 2-(2-fenilamminotiazol-4-il) acetammido] -5-[2-(5-metil-<~ >-t-- -1, 2 , 5 ,4~tetrazolil) -metil] -? -cef era/carbossilico che<' >ha un punto di fusione<1>? di 165-169?C (decomposi^ zione) .

IR(KBr) cm~^: <?>^=? 1775, 1660, 1625

. NMR( dg-DMSO-<'>' ????-?^ ??^ p^W ~

2,42 (3H, S, <N>T<CH>3

N ),

3,47 (2H, bs, C2-H),

3,53 (2H, s, <?>??

J ?<0?>2<*>

),

S

<? >I 5,07 (IH, d, J=5Hz, Cfi-H)

a

5,59 (2H ? <b3>? J-c

5,80 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,53 (IH, s, 35?),

7,0 - 7,5 (5H, m, -<g) ) ,

8^95 (IH, d, J=8HZ J -CONH-)

Esempio 17

In 27 mi di N^f-dimetilformammide sono disciol^ ti 5,5 S dell'acido 7-C2-(2~terz . -smilossicarbossaT^ midotiazol-4-il) -acetammido] --5-[2-(5-metil--l , 2 ,5,4-tetrazolil)metil] -? 3-cef em-4?carhossilic <'>o ottenuto in esempio 2-(), e vengono aggiunti con raffredda^ mento a ghiaccio 1 g di trietilammina e 2,9 g di ioduro di pivaloilossim etile , e si lascia reagire petf 30 minuti. Dopo completamento della reazione la miscela di reazione viene introdotta in un solvente misto di 250 mi di acqua e 250 mi di acetato di etile, e il pH viene aggiustato a 7,0 con idroge_ no carbonato di sodio. In <'>seguito lo strato orga_ nico viene separato, lavato con acqua e poi seccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente viene distillato via a pressione ridotta per ottenere 6,02 g di un solido grezzo di pivaloiiassimetil-7-[2-(2-terz. -amilossi-carbossammidotiazol-4-il)-acetammido] -5-[2-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazolil) -raetil]~ ? -cefem-4-carbossilato . Questo viene disciolto senza essere purificato in 30 mi di acido trifluoroacetico , e si lascia reagire a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo completamento della reazione, il solvente viene distillato via a pressione ridot_ ta, e vengono aggiunti 80 mi di acqua e 80 mi di acetato di etile al residuo ottenuto, e il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio. Lo strato organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio ani__ dro, dopo di che viene aggiunta a questo con,agita_ mento e raffreddamento a ghiaccio una soluzione ?? secca di cloruro x? di idrogeno-etere?dietilico,- -sulla quale si deposita po'lvere bianca. La polvere viene raccolta mediante filtrazionefavata interamen_ te con etere dietilico e poi ricristallizzata da ace_ tato di et?Le per ottenere 3,82 g di cloridrato di pivalo_ilossimetil-7-C2-( -amminotiazolo-4--il) - r _ acetammido] -3-[2,-(5-metil-l , 2 , 3 ,4-te.trazolil)-metil]-A -cef em-4-carbossilatp clic ha un punto di. fusione di 146-148r?C (de.composizione)

IR(KBr) cm <1 >: vc=Q 1782, 1750, 1670

NMR(dg-DMSO) calore -in ????' " <1>

1.15 (9H, s, -C(CH3)3),

2,46 (3H, s, <N>\ >-CH,),

N ^ <J>

3 ? 51 (2H, s, C--H),

N-j- CH2-3,62 ( 2H , s, ),

5.15 (IH, d, J=5Hz , C^-H) ,

5,26 - 5,79 (3H, m, CH2-, c7 ,-H) ,

5 r 87 (2H, s, -0CH20-),

6,62 (IH, s, <N>J ),

S H

9,23 (IH, d, J=8 Hz , -C0NH-)

io 13

Reazione e trattamento sono condotti in maniera analoga all'esempio 17- per ottenere i composti mo_ strati in tabella 13.? ,?

.Tabella 13

N CH2CONH

HCl S? <1>

CH2R

0<3 >C 1OOCH2O 9CC(CH3)3

Composte [ y) Pulito di7\ IR(KBr) C.__

fvts^one-^ NMR (*dg-DMSO, **CDC12, ***D20)^??orszin;ppm

R2 <cm_1>* <v>c=o

*1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 1,26 (3H, t, J-7Hz,

-CH2CH3), 2,83 (2H, q, J=Hz, -CH2CH3), 3,52 (2H, i y H<1>

124 - 1780, s, C2-H), 3,62 (2H, s, <N >] <CH>2<">), 5,14 (IH, d, co /N=N

-< 127 1750, 1 <X>N= J<

Et (decomp.) 1670 J=5Hz, Cg-H), 5,46 - 6,00 (5H, m, , -OCHgO-,

CH2<?>

, 6.06 (IH, s, <N>-[r

C7-H) ! ), 9,22 (IH, d, J=8Hz,

<1 >H

-CONH-)

?5 (continuazione)

1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 3,32 - 3,86 (4H, m,

112 1780, C2-<H>, N-rpCH2-), 5,12 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

'N = N

-N 115 1750,

\N:

(decomp . ) 1670 5,39 - 6,00 (5H, m, . C6-H, -OCHgO-),

N <~>?? ? N

6,59 (IH, s , JJ ), 8/88 (IH, s, >-H) , 9,19 (IH,

S' NH M

? d, J=8Hz , -CONH-)

<? ? >? \ ?

? ?" r ** '?>

1.19 (9Hft s, -C(CH3)3) , 2, 25 (3H, s, -COCH3) VJ1

\D

165 1780, 3.20 - 3,65 (4H, m, C2-H, N ? j ? <?>C CH2~) , 4,91 (IH, d,

/ N=N

-N 1750,

\ N = S>

(decomp . ) 1680 J=5Hz, C5-H) , .5,20 - 6,00 (5H, m,

NHCOCH. CH2-

N

-0CH2O-, C7-H), 6,18 (IH, s, Jj^ )

S H

f _?3 <* *' >tabella <'">(continuazione)

** ?

1,29 (9H, s, -C(CH3)3), 3,24 - 3,60 (4H, m, C2-H,

N ? n ? CH?-137 - 1770, J ? ), 4 90 (IH, d, J=5Hz , C6-H), 5,15

139 17*10,

(IH, m, C7-H), 5,70 - 5 ?95 (4H, m, J

(decomp . ) 1660 <{ >' <?/X>CH2--OCH^O-) , 6.14 (IH, s, Ji ), 7,81 (IH, s,

^ S <X>H

-N ^ -N V- H)

), 8,25 (IH, s, U.N</>

H H

cn ** <?>? o 1,13 (9H, s, -C(CH3)3), 3,16 (2H, s, C2-H) , 3,41

120 - 1770, ( 2H , s, <N >j<?CH>2 ), 3,72 ( 2H , d, J=15Hz, ^ ), 123 <CH>2

1745,

4,83 (IH, d, J=5Hz, Cg-H)., 5, 40 - 6,00 (5H, m,

( decomp . ) l660

-OCH20-, -NH3, C7-H), 6J 06 (IH, s, ), 7,10

(5H, m, -<5) ), 7,85 (IH, d, J=8HZ, -C0NH-)

..Tabella ;15.,(continuazione)

XXX

1778, 1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.01 (3H, s, -COCH3)

135 - 1750, N? n-CH2- S<'>

3.33 - 4.38 (6H, m, C2-H, ^ >,

-NCCH. 138 1680 <S>CH2-H

0 (decomp .)

5.09 (IH, d, J=5Hz, C-H), 5.-64 (IH, d, J=5Hz,

1620

Cr-H), 5.81 (2H, bs, -OCHpO-), 6.64 (IH, s, ?? )

0 - <d >S H I H

d? H

s, 3?x e 3QEX esprimono i rispettivi solventi per le misure RKR. I

p indica che i dati KT-TR sono per un composto al quale non ?

stato aggiunto HC1.

IbZ

Esempio 19

CO In 15 mi di ?,?-dimetilformammide sono sospe_ si 5,96 g di acido<' >7-ammino-3-[2-(3-metil-l,2,3,4-tetrazolil) -metili-ACj-cefem-4-carbossilico e vengono aggiunti 1,34 g di salicil-aldeide , dopo di che si lascia reagire a temperatura ambiente per 1 ora.

In seguito la miscela di reazioneviene raffreddata con ghiaccia e vengono aggiunte a questa 0,96 g di trietilammina e 2,42 g di ioduro di pivaloilossimetile, dopo di che si lascia reagire per 20 minuti. Dopo completamento della reazione, la miscela di reazione viene introdotta in un solvente misto di 130 mi di acqua e 150 mi di acetato di etile. Il pH viene aggiustato a 7,5 con idrogenocardonato di sodio dopo di che lo strato organico viene separa^ to', lavato con 2 porzioni di 100 mi di acqua e poi seccato su solfato di magnesio anidro-,? dopo di .che il solvente viene di?tillato via a pressione ridot_ ta?-Viene aggiunto alcool isopropilico al residuo per cristallizzarlo; ed'i cristalli vengono.raqcolii mediante filtrazione Con rieristalli? ".azione da elc?ol ie? nropilico,<r>sono 0 ,0 n y?

0 ? .r*8:?c<! >5?5;1/J)'di.pi-/?&!<'il'.ssinetil?-7 -idr'-ni <? >Cnzilide:--' ammiro) -3 ?2 metil -1,?? t34??!f npzcf il<"'>?netil] <? >??efem f-ord ecsiiat?:che ha un punto di fusione di 136-137?G (decomposizione).

IR(KBr) cm <1>: vc=Q 1770, 1765 - 1750

NMR(CDC13 ) , V^UO^c hvl fPli

1,23 (9H, s, -C(CH3)3),

o ci \ t ju, a, <R>T <CH>34

3,30 (2H, s, C2-H),

| 5,08 (???,<~>???=5??, Cg-H) ! <~>

I 5,32 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

j

j 5,38, 5,82 (2H, ABq, J=l6 CH ),

! 5,91 (2H, bs, -0CH20-),

6f 70 - 7,50 (4H, m, (g^~ )

8,49 (IH, s, -CH=N-) <N>

(2) In un solvente misto di 50 mi <">di acido<r>clo_ ridrico 4-N e 25 mi di etere dietilico, vengono agitati a 10? fino a 15?Cfper 1 ora, 5,14-g di pivaloil?ssimetil-7-(2-idrossi-benzilidenammino) --<r>5-?2-(5-metil-1^2,3,4~tetrazolil) -metili-A^-cefem-4?cardossilato <'>ottenuto in (1)7 In seguito lo-stra to acquoso viene separato e lavato con<' >2 porzioni da.-30 mi di etere dietilico, dopo di che vengono ?aggiunti 100 mi'di-etere dietilico e il pH viene aggiustato a 7,0 con ammoniaca,acquosa a 23% con raffreddamento a ghiaccio. Lo starato organico <r>vie_ --<SV?

- 164 -

ne separato e poi seccato su solfato di magnesio<' >anidro. <">In seguito una soluzione di cloruro di idro_ geno secco in etere dietilico viene aggiunta a questo con agitamento e raffreddamento a ghiaccio, sulla quale<">si deposita polvere <">bianca, la polvere '- ~ r<?>- r.. r -viene raccolta , interamente lavata con etere dietim - <r >' 'r lico e poi ricristallizzata da cloroformio per ot_ tenere 3,67 g <' >(resa<">82,2%) di un cloridrato di pi_ valoilossimetil-7-ammino-3-[2-(5-metil--l, 2,3,4"-<? >tetrazolil)-metili-? -cefem-4-carbossilato che ha un punto di fusione di<' >149-151?C (decomposizione).

IR(BKr cnT<1" >: <0 >c^01773, 1741, 1730

NMR(dg-DMSO) valore in ppm

1,l8 (9H, s, -C(CH3)3),

<N>\

2,44 (3H, s, CH^ ,

3,60 (2H, s, C2-H)3

5,23 (2H, s, Cg-H, C^-H),

5,62 (2Hj s, )? <">

5,78 - 5,92 (2H, m, -0-CH2-0-<)>

(3) In 20 mi di<' >cloruro di metilene anidro viene disciolto 1 g-di dichetene, e viene<r>aggiunta a goc_ ce a -30?G una soluzione di 0,S5 g di cloro in 9 mi di tetracloruro di carbonio anidro, dopo di che si "w V,<'>??

lascia reagire a -30?G fino a -20?C per 20 minu_ ti0 In seguito questa miscela di reazione viepe aggiunta a gocce-a -40<?>C ad una soluzione di 4,,47 g del clori?rato di?_pivaloi?ossimetil-7-ammino-3-[2-(5-metil-l ,2,, 3,4-tetrazolil)-metil]-A^-cefem-4-carb<1>ossilato otltenuto,..in Jr (2) .*e? 2, <7>43 g_-..di N<7>N-diim^etilanilina. in 50-ml di .cloruro di metilene -anidpo PQ_ po l'aggiunta a gocce,la temperatura-.viene gradua1_ mente -innalzata e la reazione viene,effettuata .a,.

0? fino a 5-C' P.er..l ora. Dopo-..completamento delle reazione, il-solvente viene distillato via a pressio ne ridotta, e vengonoraggiunti 50 mi.di acetato, di etile e 30 mi di a equa,.al residuo ottenuto p.er di_ scioglierlo, dopo di che lo strato .organico viene separato, lavato successivamente con acqua e una so_ luzione acquosa satura di cloruro di sodio ? poi sec_ cato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene distillato via a pressione ridotta per ottenere una sostanza oleosa. In seguito 15 mi di ?,?-dimetilformammide sono aggiunti alla sostanze oleosa per disciglierla ed a questa sono aggiunti 0,76 g di tiourea dopo di che si lascia reagire a temperatura ambiente per due ore. Dopo completamento di reazione

della reazione,'l? miscela/viene intrahtta in un sol_ vente misto di 150 mi di-acqua e 150 mi di acetato di etile. Il pK viene aggiustato a 7,0 con idrogeno

I <r>

carbonato di sodio, e lo strato organico viene se . parato, seccato su solfato di magnesio anidro, e.

r*' r

poi concentrato a pressione ridotta , fino ad un vo_ lume di 50 mi . In seguito una soluzione di cloni ro di idrogeno secco in etere dietilico viene aggiun_ ta a questo con agitamento e raffreddamento a ghiec^ ci? sulla quale si deposita polvere bianca. Questa <'>r <'>

viene Biw cckax raccolta mediante filtrazione, intera^ mente lavata con etere dietilico e ricristallizzata da acetato di etile per ottenere 4,4 g (resa ^5,0%) di un cloridrato di pivaloilossimetil-7.-[2-(2-am_ minotiazol-4-il) -acetammido] -3-[2-(5-metil-l,2 ,3,4-tetrazolil)-metil] -? -cefem-4-carbossilato che lia

r ?' un punto di fusione di 146-148?C (decomposizione).

,??? <r >?r "<r >- ? Le propriet? tisiche(IR e KMR) erano identiche con quelle ottenute in esempife 17*

? <r >'

E-semp-io 20 r . r In 27 mi di N,IT-dimetilformammide vengono disciol_ ti 5,3 S dell'acido 7-[2-(2-terz.-amilossicarbossam_ midotiazol-4-il) -acetammido] -3-[2-(5-metil-l ,2.,3,4-tetrazolil) -metil-? -cefem-4-carbossilico ottenuto in esempio 2-(l), e tengono<'>Hgxa aggiunti con raf_ freddamente a ghiaccio 1 g di trietilamm?na e_l,56 g di ioduro di metile, dopo di che si lascia reagire per 30 minuti. Dopo la reazione , la miscela di reazio_ n? viene introdotta in un solvente misto di 100 mi di acqua e 100 mi di acetato di etile , e il pH viene aggiustato a 7 ,0 con idrogeno carbonato di so_ dio. In seguito lo strato organico viene separato, lavato con acqua e poi seccato su solfato di magne_ sio anidro. Il solv

rente viene distillato viene

? ? <? ? ? >pressione ridotta per ottenere 4,8 g di un solido grezzo di metil-7-[2-(2-terz.-amilossicarbossammidotiazol-4-il) acetammido] -3-12-(5-metil-l?,2,3,4-tetrazolil) -metiP]AA3 -cef em<'>-4-carbossilato. Il soli do viene disciolto senza ?urificazione in 30 mi

?

di ?cido trifluoroacetico e si lascia reagire a temperatura ambiente per 30 minuti? Dopo completa^ r r - -' ^ <J >mento della reazione,il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti al re_ r ? --siduo ottenuto 80 mi di acqua e 80 mi di acetato e di etile, dopo di che il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogeno carbonato d? sodio con raffreddamento <? >r'r , ..

a ghiaccio. Lo strato organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che il solvente viene distillato via a pressione ridot_ ta. Viene aggiunto a questo etere dietilico, ed i r r ir <^ >' cristalli risultanti vengono raccolti mediante fil_ r <1 >^ ' <?>Reazione. I cristalli sono interamente lavati con et e re dietilico e poi seccati per ottenere 3,6 g (re_ sa 80,5%) di metii-7-C2-(2-jqqg; amminotiazol-4-il)-acetammido] -3-(2-(5-metil-l, 2, 3 ,4-tetrazolil)metil-]~? -cef em-4-carbossilato elle Ka un punto di fu_ sione di l3l-l33?C (decomposizione) .

IR (EBr) ctrT<1>: ^G=:0 1780, 1725, 1665

NMR( dg-DMSO ) valore in ppm:

N-|p CH?

2,45 (3H, s N

N -?? CH2-3,40 - 3,70 ( 4H, m, J c2-H),

a

3,77 ( 3H, s, -0CH3),

5,10 (IH, d, J=5Hz , Cg-H),

5,50 - 5, 85 ( 3H, m, <C>7"<H)>'

6,25 (IH, s, T ),

S H

8,89 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

Esempio 21

Reazione e trattamento sono condotti in maniera simili all'esempio 19 per ottenere il seguente com^ posto:

idrocloridrato di ftalidil-7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-acetammido] -3-[2-(3-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)metil-] -? 3 -cef em-4-carbos <_>3?lato. <" >_Puntojli fusione: .152 - 153?C (decomposizione) IR(KBr) cm<-1>; vc=Q 1780, 1750, 1680

NMR(dg-DMSO) _ Valore ip ppm:.

2,42 (3H, T <CH3 >S

N

N CH2-3,45 - 3,80 (4H, m, C2-H)

S J

5.12 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5,45 - 5,90 C3H, m, ^_C?i > C6-H<) >,

6,60 (IH, s, X ),

S H

0

7,61 (IH, 0),

7,55-- 8,00 (4H, m, (O)

9^25 (IH, d, J=7Hz, -C0NH-)

Esempio 22

(l) In 40 mi di cloruro di metilene .anidro vergono, sospesi 2,35. S di acido 2-(2-cloroacetam>_ midoti.azol-4-il)-acetico , e vengono,aggiunti 1,06 g di N-metilmorfolina , dopo di che la miscela .di rea_ zione viene ? raffraddata a -35?0. Jn seguito ven__

!

gono aggiunti 1,12 g di clorocarbonato .di etile, e si lascia,reagire a T35?C fino a ?25?C per 1,5 ore, dopo di che la miscela di reazione viene raffredda ta a -40?C . D ' altro canto 3 ,16 g di acido 7~<a>raminoV .=,?=* - 170 -

3

3- (3 -cloro -1 , 2, 4? triazolil)metil-A -cefem-4-carbossilico ottenuto in esempio di riferimento 12 <? >vengono sospesi in 30 mi di cloruro di metilene anidro, e vengono aggiunti alla sospensione con

<?>.?' ?<'>?;--raffreddamento a ghiaccio 6,1 g di bis-(trimetil-- re 1 -:?1 silil-acetammide<?>, dopo di che si lascia reagire a 3? fino a 10?C per 40 minuti fino ad ottenere una soluzione omogenea. Questa miscela di re?zionevie_ ne addizionata a gocce alla miscela di reazione pre_ la

parata in precedenza mantenendo KMH temperatura a -40? C fino a -30?D. Dopo l'aggiunta a gocce, la mi_ scela cos? ottenuta viene lasciata reagire a -30? fino a -20?G per 1 ora e poi a -10?G fino a 10?C per 1 ora. Dopo completamento della reazione il solw vente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti al residuo ottenuto per discioglier_ 10 40 mi di acetato di etile e 40 mi di acqua, e 11 pH viene aggiustato a 7,3 con idrogeno carbone^ to di sodio con raffreddamento a ghiaccio, lo stra__ to acquoso viene separato il che ? seguito ad ad^ dizione a questo di 40 mi di acetato di etile e il pH viene aggiustato a 2,0 con acido cloridrico 2N con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo strato organico viene separato, lavato con 30 mi di acqua, - . r ' seccato <? >sopra solfato di magnesio anidro e poi evaw J- ( ?

porsto a pressione ridotta fino a secchezza per ot_ tenere 49 g (resa 92%) di acido 7-(2-(2-cloroacetam midotiazol-4- il)acetammido]-5-(3-cloro-l ,2 triazolil) -<r: >5 ' \

metil-? -cefem-^-carbossilico che ha un punto di fu ?. -;:v ~ , <'>? sione di 120-122?C_^(decomposizione)., . r,r.

IR(KBr) cm<"1>: vG=Q 1775, 1710, 1680, 1650

NMR(dg-DMSO) - ?i<, ' ?>.V?

3.43 (2H, s, C2-H),

CH2-

3.6? (2H, s, X ),

S

4.32 (2?, s, C1CH2-),

5.09 (IH, d, J=5Hz, Cg-H<) >,

5.05, 5-39 (2H, ABq, J-15Hz, CH.),

5.68 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H),

6.97 (IH, s, <N>X ) 3

S H

8.03 (IH, s, <N>\

>-H),

N

8,95 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) .

(2) In 40 mi di cloruro di metilene secco vengono sospesi 2,13 g dell'acido 7-t2-(2-clorqacetammidp- r tiazol-4- il)-acetammido ]-3-(.3-cloro.-l,2,4-triazolil)-tbetil-? -cefem-4? carhossilico ottenuto in (l), dopo di che vengono aggiunti 0,01 g di toluensolfonato di piridio ? 2,88 g di etere-etilvinilicq, e la sospen_ sione viee quindi disciolta a riflusso. Dopo di che la soluzione risultante viene raffreddata a -75?C, ed a questa vengono aggiunti 4,48 mi di una soluzio_ ne di metossido di litio in metanolo (2,675 mmoli/ml). Dopo agitamento per 5 minuti, vengono aggiunti

0,52 g di ipoclorito di terz.Lutile, e la miscela risultante viene agitata alla stessa temperatura per 15 minuti. In seguito vengono aggiunti a questa 0,48 g di acido acetico, dopo di che la temperatura viene elevata a -30?C.

Dopo la reazione,il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti al residuo ottenuto 50 mi di acetato. di etile e 40 mi di ac__ qua, dopo di che il pH viene aggiustato a 0,^ con acido cloridrico 2N con raffreddamento aghiaccio.

Lo strato,organico viene separato e poi seccato su solfato di magnesio anidro e il solvente viene di_ stillato via a pressioner'ridotta. Vienre aggiunto alI" residuo etere dietilico ed i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 1,53 g (resa 68&i) di acido 7-p-[2~(2-cloroacetammidotiazql-4-il) -acetammido] -7<o:>?inetossi-3-(3-cloro-1,2 ,4-triazolil)-metil-A^-cef em-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 145-150?C (decomposizione).

IR(EBr) cm c=o 17 75, 1720, 1685, 1635 HMR(d -DMSO) valore in-ppm:

3.34 (2H, s, C2-H),

3.38 (3H, s, -OCH3),

3.64 (2H,bB. T CH

),

4.31 (2H, s, C1CH2-),

5.10 - 5.30 (3H, m, Cg-H, >,

% CHp-

6.91 (IH, 5, gX H)

M

7.96 (IH, s, VH) ,

N

9.25 (IH, s, -CONH-)

(3) In 7 mi di ?,?-dimetilacotammide vengono disciolti 1,40 g di acido 7P ?(2-cloroacetammido-<r >tiazol-4- il)-acetammido]~7<a>-Tnetossi-3-(3-cloro-1,2 ,4-triazolil)metil-A -cefem-d-carbossilico , e vengono aggiunti 0,3 g di tiourea, dopo di che si --<? >rr lascia reagire a temperatura ambiente per 10 ore. Dopo completamento della reazione vengono aggiunti ? ? - r

50 mi di etere dietilico alla miscela di reazione , r

il supernatante viene rimosso dopo decantazione, f .?- ? ( dopo di che vengono aggiunti ulterioremente al re__

- ? r ?

siduo 50 mi di etere dietilico, e viene condotta la stessa procedura come soprq. In seguito viene ag__ giunta acqua _sl residuo e il residuo viene suffi_ cjLentemonie disgregato ? dopo di che i cristalli vengono raccolti mediante filtrazione e .poi secca_ ti per ottenere O,65 g (resa.?50?)-di un clpridra^ to di 70-?-2-(S-^mminotiazol-V il)nacetammido_]-7<xme.to.qsi--5-(5-olorQ-l,2,A-triazolilO-metil-A^-cefem-A--car?pssilicp oher ha,jjp jpun-to di fusione di 1.51-156?C (decomposizione). r ? , - - r,-IR(KBr) cm-1 vc=Q 1765 , -1660 , 1610

NMR(dg-DMSO) ; 1/oJJo^U. ???, PP /VY^f

3,28 G2H, s, C2-H),

3,35 (3H, s, -OCH3),

N -*rp-C!EH0o<?>

3 j 60 ( 2H , bs , J <2 >),

5,05 - 5,30 (3H, m, Cg-H,

CH2-

N-

6,82 (IH, s, X ),

S' ?

N.

7 , 95 ( IH , s , )r- H)

N

Esempio 25 - <_ ' r>-(l) In 16 mi di E^^dimetilacetammide vengono di sciolti 5 ,15. g' di acido 2-(2-terz . -amilossicarbos_ sammidotiazol-A-il) -2-(sin) -metossimminoacetico , e vengono aggiunti a : gocce 1 , 69 g di ossicloruro di fosforo a -20?C dopo di' che la miscela risultante viene agitata alla stessa temperatura per 1,5 ore.

.Questa soluzione viene aggiunta a gocce a -30? fi_ no a -2??C ad una soluzione di 3,16 g di acido

7-ammino-3-(3-cloro-l, 2,<?>4? triazolil)metil-i -<?>cefem-4?carb?ssiile0 ottenuto in esempio di<' >riferi_ -mento 12 e 6,1 g di bis(trimetilsilil)acetammide in 32 mi di cloruro di metilene anidro. D?po l'aggiun^ ta, si lascia reagire alla stessa temperatura per 1 ora, a 0? fino a 10?C per 30 minuti, e poi a tempera tura ambiente pet 30 minuti. Dopo compietaraento della reazione,il cloruro di metilene viene distilla_ to via a pressione ridotta e il residuo risultante viene introdotto in solvente misto di 80 mi di ac_ qua e 100 mi di acetato di etile. In seguito, lo strato organico "viene separato, il che ? seguito di addizione a questo di 80 mi di acqua, e il pii viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio, lo strato acquoso viene separato, il che ? seguito d? addizione a questo di 80 mi di acetato di etile, e il pH viene aggiustato a 1,5 con acido cloridrico <? >2N con raffreddamente,a -ghiaccio. Lo strato organico viene separatp, lavato in seguito con 50 mi di<r >ac_ qua e 50 mi di una aluzione acquosa satura di clo_ ruro di sodio, e<' >poi seccato su?:solfato di magnesio anidro,- e il solvente vi&ne distillato via a pressio_ ne ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dietim lico, i cristalli risultanti vengono raccolti me_ diante filtrazione per ottenere 5,62 g (resa 91,8%)

. ? ' r r

di acido 7~C2-(2-terz. -arailossicarlDossaTnmidotiazol-4-il) -2-( sin) -me tossimmino a cet animino] -3- (3-clor o-. . <?>? - . <? >. r - . rz - j \C <'' r>- <? >l,2,4-t?iazolil)-metil<'>-A -cefem-4? carbossilico che ? punto <">di fusione di<' >198-200?C (decomposizione).

IR(KBr) cm -1 vc=0 1780, 1720, 1670

NMR(dg-DMSO ) ^valore <:>-in ppm -? <?>

0,89 (3H, t, J=7HZ?_-CH2CH3)

CH~

- - -p-i

1,44 ( 6H, S, -C- ),

CH?

1,78 ( 2H, q, J=7HZ, -CH2CH3<'>),

3,45 ( 2H, bs, C2-H) ,

3,87 (3H, s, -OCH3),

4,96 - 5,40 (3?, m,

CH2-<> C>6<"H) J>

5/82 ( IH, dd, J=5HzJ J=8Hz, C7-H)

N

7,24 (IH, T 3

H

8 f 02 (IH, > H),

N

9,61 (IH, d, J=8Hz , -CONH-),

11,79 (IH, bs, -CONH-)

(2) In 30 mi di acido tr^fluoro^ etico sono di^ sciolti 5,62 g dell 'acido. 7-[2-(2-terz.-amilossicarbossaTmnidotiazol-4?i^.)-2 (sin)-metossimminoacetam. mido]-3-(5-cloj?o-l,2 ,4-triazolil)-mstil-A^-cef em:-4-carbossilico ottenuto in (l),r e la miscela di rea^ zione viene lasciata reagire a.,temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo completamento della reazione il solvente viene distillato via a pressione ridotta, r

e viene aggiunto al residuo risultante etere dieti_ lico, dopo di che i cristalli risultanti vengono rac colti mediante n itrazione. I cristalli vengono la_ vati interamente con etere dietilico, e poi secca_ ti per ottenere 5,23 g (resa 93,1%) di un sale di acido trifiuoroacetico di acido 7-[2~(2~amminotiazol-4 il)-2 (sin)-metossimminoacetammido] -3-(3-cloro-l ,2,4-triazolil)metil-A'<;>-cefem-4-carbos_ silico ebe ha un punto di fusione di 162?G (decompo sizione) ?

IR( KBr ) cm <1 >: <V >C- Q 1778 , 1715 , 1670 , 1630

NMR(dg-DMSO) iy^loxe in ppm' * '?<'>> p

3 * 48 ( 2H , bs , C2-H) ,

3,93 (3H, s, -0CH3),

i S S8 - 5,#2 -<3H. a,

5,78 <(>IH, dd, J=5Hz, j=8Hz, C^-H),

6 f 91 (IH, s,

S <N>JoH<*>,

N

8102 (IH, s, ^~H) ,

N

9*74 (IH, d, J=8Ksj

<? >- 178 -

Esempio 24-Reazioni e trattamento sono condotti in maniera^ analoga all'esempio 23-(l), eccetto elle acido 7-am_

3

mino-3-(3-metiltio~l ,2 ,4-triazolil)metil~A -cefem-4-carbossilico ottenuto nell'esempio di riferimento 11 viene sostituito all'acido 7-ammino-3-(3~cloro-

3

l,2,4~triazolil)-metil-A -cefem-^-carbossilico, , per ottenere acido<' >7-[2-(2-ter.z. -amilossicarbossammido tiazol-4-ir) -2 - ( sin ) -ra etp ssimmino ac o tammido ] -3 ?- ( 3--metiltio-1,2 ,4-triaz?lil)-m?tilr-A -cefem~4-car_r bossilico che ha un punto di fusione di 180^183<P>G. (decomposizione).

IRCKBricm<"1>: vc=0 1780, 1710, 1670

NMR(dg-DMSO) 0o?o/?-r J/Vu , VV

0,87 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

CH,

1,42 ( 6H, S, -?T<1 >) ,

- ?H3 .

1,85 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3),

2,48 (3H, s, -SCH3),

! 3,42 ( 2H, bs, C2-K) , <? ; " ' >? 3.82 (3H, s, -OCH3<)>,

4,63 - 5 j 36 (3H, m, -CH2-, <C>6~?>

5,76 (IH, ad, J=5Hz , J=8Hz , C7-H),

7,29 (IH, s

S H

N

8,38 (IH, s

N >S>

9,61 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Esempio; 25 ? r <' >r ? (l)? <"? >In 15 mi di<r>N,N-dimetilacetammide sono di_ sciolti 2,78 g di aeido 2-(2-cloroacetammidotiazol-4._iX)<'>i2-(sin)-metossimminoacetico, G vengono aggiun_ ti a gocce'a -20?C, 1,69 g di ossicloruro di fosforo, e la miscela risultante viene agitata alla stessa temperatura per 1,5 ore. Questa soluzione viene ag_ giunta a gocce a -30?C fino a -20?C ad una soluzio__ ne di 3,16 g di acido 7-?mmino-3-.(-9-cloro-l,2,4~ triazolil)-metil-A -cefem-4- carbossilico ottenuto nell'esempio di riferimento l2 e 6,1 g di bis-Ctri^ metil-silil) -acsioiacetammide in 32 mi di cloruro di metilene anidro. Dopo l'aggiunta a gocce, si lascia reagire alla stessa temperatura per 1 ora, a 0? fi_ no a 10?C per 50 minuti e poi a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo completamento delia reazione,il cloruro di metilene viene distillato via a pressio_ ne ridotta, e il residuo ottenuto viene introdotto in un solvente misto di 80 mi di acqua e ICO mi di acetato- di etile. In seguito lo strato organico vie_ ne separato, il che viene seguito da addizione a questo di 80 mi di acqua e il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio. Io strato ac_ quoso viene separato, il che ? seguito da addizio_ ne a questo di 80 mi di acetato di etdi.1e, e il pH viene aggiustato a 1,5 con acido cloridrico 2N con raffreddamiento a ghiaccio. Io strato organico vie_ ne separato, lavato successivamente con 50 mi di ac_ qua e 50 mi di una soluzione acquosa satura di clo_ ruro di sodio, e poi seccato su solfato di magn esio anidro, e il solvente viene distillato via a pres_ sione ridotta. Al residuo viene aggiunto etere dieti lico, i cristalli risultanti sono raccolti mediante filtrazione per ottenere 5,3l <'>(resa 92,5%) di acido 7_[2~(2-cloroacetammidotiazol-4? il) -2 -(sin) -m et ossi -imminoacetammido ] -3- (3 -cloro -1,2 ,4-triazolil) -metil-3

? -cefem-4-carbossilico che ha un pj unto di fusione di 147,-150 ?C (decomposizione) .

IR(KBr) cm<-1>: <V>Q=Q 1780,. 1720 - 1650

NMR(dg-DMSO) VSleP.e-: in ppjn.?

3^50 ( 2H , bs, C2-H),

3793 (3H, s, -OCH3),

4,40 ( 2H , s, C1CH2-),

4,90 - 5,52 (3H: m. C6-<H>),

CH?-

5,94 (IH, dd, J=5Hz, j=8Hz, 0?-?),

?-??-7.45 (IH, s, A ),

<1 >S H

N

8 04 (IH, s, ?-H),

N

.9,71, (IH, a, J=3Hz, -C01MH--) .

In maniera analoga viene ottenuto il seguente comp?sto : ' <' r>

Acido- 7-[2-(2-cloroacetammidotiazol-4-il)-2-(-sin)~ metossimminoacotam.mido]-5~acetammidometil-A^-cef em~?? ' cardo ssilico

Punto di fusione: 200? C o pi?

iR(KBr) cm<?1>: \> 1780, I7l0?? 16-1-0

C-0

_ NMR(d6-DMS0) valore in PPm:

<?>. 1,83 (3H, s, -C0CH3 >,

I 3,26, 3,58 (2H, ABq, J=l8Hz, C2-H),

; 3,87 (3H, s, -0CH3)

3,66 - 4,28 (2H,m, <S>] )

S<33 ><<2H>> s, CICH^ ),

5^06 (IH, d, J=5Hz, C,-H)

6 *

. 5,73 (IH, dd, J=5HZ, J=8HZ, C7-H), '

7,39 (IH, s, ' X )

S H

7,86 - 8,21 (IH, m, -NHCOCH-,),

9,57 <(>IH, d, J~8Hz, -CONH-)

(2) In 2l mi ?i ?,?-dimetilacetammide vengono disciolti 5,51 g dell'acido 7~t2-(2-cloroacetammi_ dotiazol~4?il)-2- (sin)-metossimminoacetammido] -3-(3-cloro-l ,2,4-triazolil) -metil-? -cefem-4-carbos_ silico ottenuto in (l), e vengono aggiunti 1,0 g di tiourea, dopo di elle si lascia reagire a tempera tura ambiente per 10 ore. Dopo completamento della reazione vengono aggiunti alla miscela di reazione 200 mi di etere dietilico, e il supernatante viene . rimosso mediante decantazione, -dopo di die..vengono aggiunti ulteriormente al residuo 100 mi di etere dietilico, e viene condotta-la stessa procedura. In seguito, 40 mi di acqua vengono aggiunti al re_ siuo,.e il PH viene aggiustato a 7,0 con idrogeno carbonato di ,sodio, Questa soluzione viene purifica ta facendola passare afeteasc attraverso una colonna di .Amberlite XAh-2 per ottenere 2 , 5 g(resa 51,9%) di un sale sodico di acido 7-[ 2-(2-annB?no-tiazol~ 4-il) -2-(sin) -metossi-imminoacetammido] -3-(3-cloro-

5

l,2,4-triazolil)m?til-h -cefem-4?carbossilico che ha _un punto di fusione di 168?C (decomposizione).

I IRO?r) cm<'1 >: vc= 0 1760 , 1670 , 1605

<1 >NMR(D20) ^. valore :in pp^?, ^

! .3,30 (2H, bs, C2-H),

3,97 (3H, s, -0CH3),

?,93 - 5,60 (3H, m. % 2_,

5,77 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

N-n?

6,91 (IH, s, JL ),

S H

N

7T96 (IH, s, ?r-H)

N

Esempio 26 <r>.<?>: <' r>.<'>

(l) In 4-0 mi di cloruro <'>di metilene anidro vengo_ no disciolti 3,5 S di acido 2-(2-terz.-amilossi- <' >carbossammidotiazolo? 4?il)-2-(sin)-metossi-imminoacetico, e vengono aggiunti 1,06 g di N-metilmorfo_ < li a,<' >dopo di che la miscela di reazione viene raf_ freddata a -35?C. In<' >seguito, vengono aggiunti 1,12 g di ciorocabbonato di etile, e si lascia reagire a -35?C 'fino a -25?C per 1,5 <??, dopo<' >di die ven_<' >gono aggiunti a questo 4,62 g di difenilmetil-7-ammino-3-(2-(5-metil-l,<:>2, 3,4-t<'>?trazolil)-metil]-A<v>-cefeii-4-car<'>bos(siiato, e s? <'>lascia reagire per

1 ora a -30?C fino a -20?G. Xn seguito la tempera^

. ? r ? - - -tura viene gradualmente innalzata e<? >si<' >lasciano<- >ul_ teriormente reagire a temperatura ambiente per?

3 ore. Dopo completamento della reazione, il sol_ vente viene distillato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti al residuo ottenuto per discioglierlo 50 mi di acetato di etileK e 40 mi di acqua, dopo di elle lo strato organico viene separato, il che viene seguito da addizione di 40 mi di acqua di nuovo, e il pH viene aggiustato 1,5 con acido clori_ drico 2K con raffreddamento a ghiaccio. In seguito, lo strato organico viene separato, il che ? seguito da addizione a questo di 40 mi di acqua, il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarhonato di so_ dio con raffreddamento a ghiaccio. Lo strato orga? nico viene separato e poi seccato su solfato di ma gnesio anidro, e dopo di che il solvente viene di_ stillato via a pressione ridotta, in seguito al residuo viene aggiunto etere dietilico ed i cri_ stalli risultanti vengono raccolti mediante filtra__ zione per ottenere 7,06 g (resa 93,0%) di difenil

- 185 -

metil-7-[2-(2-terz. -am.ilossicarbossammidotiazolo-4-il)-2-(sin)-metossimTninoacotammido] -3A[ 2-(5-metil-

7

1,2,3, 4-tetrazplil) -m^til] -? rcefem.-r4-carbossila.toche: ha un? punto di fusione di ; 94-99? G,? (deconjposizio^ ne)., ..... . ; . ;i . ...... ipCKBr^.ci?T<1>:: J c-0 ^90^ 1725, 1^85 .. .

NT? (dgT-DMSO) <? >valore, in ppm. - , r P,87,OH, .t,. J^THz^^CHgCHj), ^

C1I3 ? ? ? ;:

, _1?44 (6E, s, -C- ), .

CH-

1,75 ( 2H , q,. J = 7Hz j -CH2CH3y

N.

2,4 ( 3H, s, ^CH3),

N

3.46 ( 2H , bs, C2-H),

3,81 (3H, s, -0CH3),

5 T 15 (IH, d, J=5Hz , Cg-H),

S

5.47 (2H, bs, ? ),

^-CH2-

5,87 (IH, dd, J=5Hz, J=8llz, C7~H), 6 f 84 (IH, s, -CH^ ) ,

6,93 - 7,52 (11H, m,TQ>x 2, !

S H

9,61 (IH, d, J=8Hz, -C0MH-),

11 j 66 (IH, bs, -CONH-)

In maniera analoga vengono ottenuti i seguenti

?

composti

<J >r r -O difenilmetil-7-[2-(2-terz. -amilossicarbos sammidotiazol-4-il) -2-(sin)-metossimminoac?t?mmido]-3-? <r >2 ?

[2- (5-etil-l,2,3,4-tetrazolil)metil] -A -cefem-4-r r

carbossilato> r

<? >? ?

punto di fusione: 104 - 109?C (decomp.) IR(KBr)cm.<'"1 >:^c=0 1780, 1720,<" >1680 <'>

' <' >. <r ' >-- ?

O Difenilmetil-7-C2-(2-terz. -amilossicarbo ssammidotiazol-4-il) -2-(sin)-metossimminoacetammido] -3-Cl-3 <' >? .

(1,2,4-triazolil) -metil] -A -cefem-4-carbossiiato punto di.fusione: 130 - l32?C<? >(decomp.) IR(KBr) cm<-1>: ^c=01780, 1720, 1680 <?>

O Difenilmetil-7-[2-(2-terz. -amilossicarbos sammidotiazol-4-il) -2-(sin)-t?etossimminoacetammido]-3-midom<v >3 ?'

cetam etil-? -cefem-4-carbossiiato <p >r a <* >r ' t - '

punto di fusione: 163?C (decomp.)

IR(KBr) cm<_1>: >)c=0 1780, 1720, 1680-1620

v)Difenilmetil-7-[2-(2-terz. -amilossicarbos sammidotiazol-4-il)-2-(sin) -metossimminoacetammido] -3-(furan-<r ' >3 <? >? 2-carbossammido-metil) -A -cefem-4-carbossilato

r<? >? , : -punto di fusione: 163 - 166?C (decomp.)

IR(KBr) cm<-1>: ^ C=Q 1780, 1720, 1680 - 162?<">

<r>.. <1 r ' >t f<' >r

O Dif enilmetil-7-[2-(2-terz6~amilossicarbossammido-

<? >? --

tiazol-4-4il) -2-(sin)-metossimminoacetammido] -3-y

(4-idrossibenzil) -A -cefem-4-carbossilato.

?

punto di fusione: 98 - 105?C (decomp.)

IR(KBr) cm <1>: ^Cs:0 1780, 1723, 1680

0 Difenilmetil-7-[r2-(2-terz.--amilossi?carbors?s.a.mmidotiazol-4-il) -2-(sin) -metossimminoacetammi ?do]-3?-<'>

*

benzil-? -cefem-4-carbossilato

punto di fusione 94 - 101?0 (decomp.)

, IH(KBr) cm<"1>: ^ Q=fQ 1775r, 1720, 1670

(2) In un solvente misto di 35 mi- di acido tri_ fluoroacetico e 12 mi di anisolo, vengono disciolti 7,06 g di difenilmetil-7-C2-(2-terz.amilossicarPos_ sammi4otiazol)-4~il) -2-(sin)-metossi-imminoacetammido ]-3-[?-(5-metil-l,2f#,4-tetrazolil)-metil-A^-cef em-? 4-carbos silato rotten?to in (l), e sono lasciati reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Dopo completamento della . reazione , il solvente viene di_ stillato via a pressione ridotta, e viene aggiunto al residuo etere dietilico , dopo di che i <~>cristal_. li risult?anti ? vengonro raccrolti mediante filtrazione .

1 cristalli vengono interamente lavati con etere dietilico. e poi seccati per ottenere 5,07 g (resa 91,9%) ?i un saie di acido trifluoroacetico di acido 7-C2-(2-amminoatiazol-4-il)-2 (sin)-metossiimminoacetammirdo] -3r-[ 2- (5r--metil-l , 2r, 3 ,4-tetra-<7 >. <7 7>

zolil) -metil-? -cefem-4-carbossilico che ha un

<? >? ^ -punto di fusione di 123-125?C (decomp.).

-1

IR(KBr) cm vc=Q 1790, 1720 - 1635

NMR(CD3OD) valore in<x>ppm

N-^~CH

2 I.45 (3H, s, INl

NT )?

3j 44 (2H, bs, C2-H<)>3

3,99 (3H, s, -OCH3),

5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

O'I

5,50, 5^81 (2H, ABq, J=l4Hz, ^ cH^ ?

5,80 (IH, d, J=5Hz, Cy?H<)>,

6.93 (IH, s, <N>TA .)

S H

Esempio 27 <? >Reazione<' >e trattamento vengono condotti nello stesso modo che in esempio 26, eccesso che acido

7-atnmino-5-C3-metil-l ,2,4-triazolil)-metil-A -cefem-4<'>-carbossilico ottenuto nell'esempio di'riferimento IO viene sostituito ad acido 7-aTnmino-3-C3-c?oro-l,2,4~ triazolil) -metil-A^-cef em-h-icarbossildco, per otte<r>_ nere un sale di acido trifluoroacetico di<? >acido

7-C2-(2-ammino-tiazol-4-i?)<'>-2-(sin) -metossi-imminoacetammido] -3-(3-metil-l ,2 ,4-triazolil)-metil-A -cef em-4~carbossilico che ha un punto di fusione di 14?-Ih4-? C (decomposizioneg) .

??*?

- 139 -

1

IR(KBr) cm \>c=0 1778, 1710 , 1670, 1630

NMR( CD^OD ) \J\As ?'?? /w^

2,39 (3H, 5, -CH3),

3,56 ( 2H , bs, C2-H),

4,03 (3H, s, -0CH3),

! S-,

j 4,92 - 5? 37 (3H, m,

| 5t86 (IH, d J=5HZ, Cy-H),

; 7,00 (IH, s, <N>X),

? H

1 N

8,63 (IH, s, >-H)

! ' NT

Esempio 28

Reazione e. trattamento sono condotti nello stes__ so modo che in esempio 26, eccetto, che l'acido

7-ammino-3 (3-metil-tio~l,2 ,4-iriazolil)~metil-A -c efem-'4~ cardo ssiiico ottenuto nell <1 >esempio- di riferii mento- Il viene sostituito all'acido 7 -armino -5- (3 -3

cloro-l , 2 ,4-triazplil)-metil-A -cefem-^i? canbossilico , per ottenere un sale di acido trifluoroaqetic.o di acido 7.-C 2-(2-ammino,tiazol--4-il) -2 -(sin) -metossiimmino ac etammido] -J-CJ-metiltio-l, 2 ,4-triazolil)-3

me-til-? -cef era-4~carbossilico che ha un punto di f<'>u_ sione di 181?G (decomposizione).

????* - 190

IR(KBr) -1

<v>c=o <1775j 1710j l??5>> <1630>

NMR(dg-DMSO ) L valore in ppS

2,51 (3H, s, -SCH3),

3,50 (2H, bs, C2-H)

3,93 (3H, s, -QCH^),

H,96 - 5,34 C3H, m, V<H ) >?

5,80 (IH, dd, J=5Hz, J=8HZ, C7-H)S

N

6,85 (IH s,

S IH),

8^40 (IH, s, >~H),

9,69 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

Esempio 2g

Reazione e trattamento sono condotti neilo_stes_ so modo-ohe in esempio 26, eccetto che l'acido 7~<a>m_ mind-3-(3-acetammido-l ,2,4-triazolil)- metii-?^-cefem-4- carbossilico ottenuto nell'esempio di'riferi_ mento 13 viene sostituito all'acido 7-<s>?mino-3-(3-cloro -1,2,4-triazolil) -mietil-? -cefem-4-cardossilico, per ottenere un sale di acido trifluoroacetico di aci^ do 7-C2-(2-amminotiazol-4-il) -2-(sin)-metossi-imminoacetammido] -3-(3-acetammido-l ,2,4-triazolil) -metil-? -cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 167-180? G (decomp.)

IR(KBr) cm 1775, 1710, 1680

NMR ( d g-DMSO ) ?: m v ? .. v <?>

2.02 (3H, s, -COCH3) ,

??? m 3.42 (2H, bs, C2-H) ,

3.86 (3H, s, -OCH3) ,

4.75 - 5-55 (3H, m, C?-H)

5.68 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz , C7-H) ,

6.76 (IH, s

N

8.24 (IH, s

9.60 (IH, d, J=8Hz , -CONH-)

Esempio <r>3<'>0

La reazione e trattamento sono condotti in maniera analoga a-ll ' esemp _p- 23 .oppure 26 per Ottenere i composti- in tabella- 14- . : <r >

?Da?9l?eul?

,N- C-CONH

acido.<7 >trif luor-o-aceticb<'>.; ? N-N

N Cr -CH0<~>^' cR <?>V

~ **---?!*' V

4 \ " OCH. COOH

> Ni>

? Compo sto J TR/KBr)

ftta ojie -L<? >NMR (dg-DMSO)(^<*>vai-orer injppm

R (?c) era v

C = 0

1 i 27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2,82 (2H, q.,

/ ?

153 - 1775, J=7HZj -??2??3), 3,43 (2H, s, C -H), 3,85 (3H,

N=N

-N 159 1670, s, -OCH3), 5,13 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), _JD \ N =

V \ (decomp . ) 1630 5 , 5 - 5,9 (3H, m, <Sv>) , C6-H) , 6,74 (IH, s,

Et

?0H2-

d, J=8Hz , -C0NH-)

S "X 9,64 (IH,

?

<">?

?. Tabella ?4? -(continuazione)

2,10 (3H, s, -C0CH3), 3,44 (2H, s, C2-H),

1765, 3,82 (3H, s, -OCH3), 5,1^ (IH, d, J=6Hz,

156 - 1700, Cg-H ) , 5,55 - 5 T 85 (3H, m, <SV>] , C -H),

/N=N

-N 159 65, CH2-\ 16

N N

( decomp . ) 1630 6,72 (IH i s 1 ) 5 9,05 (IH, d, J=8HZ ,

NHCOCH- S<' >'H

-C0NH-), 11;02 (IH, a, -C0NH-)

3,52 (2H , bs, C2-H), 3,62 - 4,27 (2H, m,

S\ I 183 1778, ), 3,88 (3H, s, -0CH3), 5,07 (IH, d,

CH, I?* vX) -NHCO ? ' 1710 V?

0 J=5Hz, C6-H), 5,75 (IH, dd, J=5Hz, J 8Hz , I

C6-H), 6,54 (IH, dd, J=2Hz, J=4HZ,

( decomp . ) 1630

H N~n-), 6,81 (IH, s, ), 7,08 (IH, d,

S' H

H

J=4Hz, -4^ ), 7,13 (IH, d, J=2Hz ,

u ?

8; 25 - 8 f 67 (IH, m, -NHCO-), 9f64 (IH, d,

J=8Hz , -CONH-)

( -ffebell* 1^- -.-Ccont inua zi one )

3,09, 3,50 ( 2H j ABq , J=l8Hz, C2-H), 3,50 -4,16 ( 2H , m, ^ ), 3,82 (3H, s, -OCH3),

^CH2-155 1770,

159 1710 5 ,.10 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,61 (IH, dd,

( decomp . ) J = 5Hz, J=8HZ, C^-H ) , 6,73 (IH, s, NTT ? ),

1620 S^H

7,19 ( 5H , bs, ), 9.57 (IH, d, J=8Hz,

-CONH-)

/ * 3,05 - 4,14 ( 4H , m, C2-H, S\ ), 3,82

XCH2- 1

H

1770, (3H, s, -OCH^ ) , 5,10 (IH, d, J=5Hz, C6-H), vD -?<? >-?- I OH 165 1710 5,65 (IH, dd, J=5Hz , J=8HZ , ??-?), 6,62,

7,01 ( 4H, ABq, J=8HZ , -?^?^-?-), <6>;75 (IH,

( decomp . ) 1630

5 , X ), 9,55 (IH, d, J=8Hz , -CONH-)

S^H

f -?"(continuazione)

Solvente(CD^OD)

3,50 (2H, s, C2-H), 3,98 (3H, s, -OCH^, 5;00

1770, - 5,50 (3H, m, <3>7 , Cg-H) , 5;80 (IH, d,

/N _

-N. =1 135 1705,

?=N

1665, J=5Hz, Cy-H), 7,01 (IH, s, X ), 7 97 (IH,

S H

(decomp . ) 1630 H

X<N==>? X

s, ' 7 8,44 UH, <s>? -N^

= N

} > <N>T<?>-<< ~>

<'>,.7 H

v

H ^V !

\i 1.85 (3H, s, -COCH3), 3,42 (2H, bs, C2 : -H)

1 1775, 3.86 (3H, s, -OCH^), 3f60 - 4f21 (2H, m,

t-<1 >vD 166 1710 S\ VJI 5 j 08 (IH, d J=5Hz, Cg-H), 5, 67 I -NHCOCH. CH,

(decomp . ) 1620

(IH, dd, J=5Hz, J=8HZ , Cy-H), 6;79 (IH, s,

<N >), 7,84 - 8,26 (IH, m, -NHCO-), 9,64 (IH,

Sx H

d, J=8Hz , -C0NH-)

* c -^V

Tabella<, >14 -,(continuazione)

3,51 (2H, bs, C2-H)3 3,85 (3H, s, -OCH3),

137 - 1760, 4,08 - 4,50 (2H, m, ), 5,09 (IH, d,

-NHCO-7 O l4l 1660, ^ CH2-(decomp.) 1630 J=5Hz, Cg-H), 5,71 (IH, dd, J=5Hz, J=8HZ,

C7-H), 6.78 (IH, s, <N>T ), 7,20 - 7.98 (5H,

' S H

m, -<^?) )? <8>,39 - 9,34 (4H, m,? H3> -NHCO-),

9,59 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

L.

?? Esempio 3-1 -(l) In r25,.m!|, di cloruro di metilene anidro vengo_ no disciolti 2,2. g di dichetene, e viene aggiunta <? ? >" - <' >-? ? -J_r -a gocce a -30<P>C una soluzione di 1^,85 g di cloro lii 20 mi di tetra,cloruro di carbonio apidro, dopo .?* <r ? >r ., .

di che si lascia reagire a -30<C>G fino a -20?C per 30 minuti. In seguito questa miscela di reazione viene aggiunta a gocce a -30?G oppure meno ad una soluzione di 9,63 g di difenilmetil-7~ammino-3-(3-cloro-1 ,2,4-triazolil)metil-A -cefera-4?carbossila_ to ottenuto in esempio di riferimento 2l e 4 g di bis(trimetil-silil)acetammide in 100 mi di cloruro di metilene anidro . Dopo l ' aggiunta a gocce , si lascia reagire a -30?C fino a xx -20? G per 30 minu ti e poi a 0?G fino a 10? C per l ora. Dopo comple_

\ tamento della reazione,il solverte viene distilia_ to via a pressione ridotta^<1 >e vengono aggiunti 100 mi di acetato di etile e 80 di acqua al re_ siduo ottenuto per discioglierlo, dopo di che lo <? ' >? <?' >-r.<'>- ?. r strato organico viene separato, lavato successiva_ mente con 30 mi di acqua e 50 mi.di una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio,<' >poi seccati su solfato, di magnesio anidro, e il solvente vi?rie di, stillato via a pressione ridotta. Al residuo vie_ ne aggiunto se etere diisopropilico, ed i cristalli - 198 -

risultanti vengono raccolti medig?ite filtrazione per ottenere 1,07 g (resa 89,2%) di difenilmetil--^-(Zj?Qloro-J-ossobutiiammido)-3-(3-cloro-l ,2,4- <r>-

<y>j ???r triazolil)-metil-A -cefem-4-carbpssilato che ha uh - ?*- ;;' r --punto di fpsione di 73-74-?C.

ERCKBr) erri<-1>: V> c=0 1780, 1725/1690? 1650 <' >KMR(GDG1?-Dn0) valore in ppm: <" ~>

? 3,19 ( 2H , bs, C2-H),

3,50 ( 2H, s, -COCHjCO- ) ,

4,12 ( 2H, s, 010?2-),

4,88 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

4,82, 5.35 ( 2H , ABq, J = 5Hz CH

5,72 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

6,90 (IH, s, >CH-),

7,26 ( 10H , s, x 2),

7,71 (IH, o

N

(2) In 40 mi eli acido acetico vengono di_ sgiplti 6 g di <jLif enilmetil-7-(4-cloro)3-ossobutilammido),-3-.(5-cloro-l , 2 ,4-triazolil)meti:i -? -cefem-4-r

cardossilato , dopo di die viene aggiunta a gocce in un periodo di 1 ,ora con raffreddamento a ghiaccio una soluzione di lg di nitrito di sodio in 6 mi di racqua, e poi si l.ascia reagire a temperatura ambien_ te per due ore. Dopo completamento della reazione, la miscela di reazione viene introdotta in 600. mi di acqua, sulla quale depositano <' >cr istalli, i ; cristalli vengono r accolti mediante filtrazione, interamente lavati,cmn acquaie pqi seccati per ??3_ tenere 5*24- g .(resa ,?3? 3%) di 7-(4-T$loro-2-i<irQssi-' .. <*" >_w ... .. ? - - ? immino-3-ossobutiiammido)73-(3-clorq-l,2 ,4? triszolfi)

rae A

? ,ti -l- ?^e ;eefem-4? .c ;arbossilat 'o che ha un puntojii fu <; *>" <! >. <1 >sione di r93-95?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<"1>: ?.Q=Q 1780, 1720,.._l700-l65Q ,

? NMRCCDC1?;--D90} valore in rppm:. r . . r ...

3,20 (2H, bs, cTiTf, <^>

4<'>,59 (2H, S, C1CH2-),

4,93 (IH, d, J = 5Hz, C6_-H),

4,79, 5.16 ( 2H, ABq , J = 16Hz ,

CH2-<) >?

5;78 (IH, d, J = 5Hz , C6-H),

6^90 (IH, s, >CH- ) ,

7,24 ( 10H , s, x 2),

<N>\

7,71 (IH, s, >_H)

N

(3) In 35 mi di ?,?-dimetilformammide vengono di_ sciolti 6,29 g di difenilmeti -7-(4?cloro-2-idrossiimmino-3-ossot3utilammido)-3-(3-cloro-l ,2 ,4? triazolil)-metil-?3 -cetem-4? carbossilato, e vengono aggiunti 1,5 di carbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio e 2,5 g di solfato dimetilico, dopo<r >di che si lascia_

?

?&* ' **

-?*

no reagire a 5? fino a 10?C per i ora. diopo com_ pletamento della reazione, la miscela di reazione viene introdotta in 600 mi di acqua, sulla quale si depositato cristalli. I cristalli vengono raccolti ? - r >7 '0* mediante filtrazione e poi purificati mediante ero_ r<? >r <' >r. - -.r <'?>?. . <r>i .? <? ><-j matografia su colonna (gel di silice yako C-200; '; ^ 4?, ? <? >;? r~ .. <" >? <" >r <^>solvente e sviluppo,<? >benzene:<' >acetato di etile <?>*9:1

\ m _ > ?<1 >^ per ottenere 2,7 (resa <?>42%) di difenilmetil-7~(4- <">

r r ? ' '<? ? r ' >cloro-2-(sin)-metossimmino-3-ossobutilanrmido)-3-(3-cloro-1,2,4-triazolil)metil-A -cef em-4-carbossilato che ba un punto di fusione di 102-104&C (decompo_ sizione).

IR(KBr) cnT<1 >: ^ c=01782, 1720, I69O, 1670 HMRUDCl^+D^O) valore in ppm:

3,20 (2H, bs, C2-H), <? ~ ' >4,05 (3H, s, -OCH3),

4,50 (2H, s, C1CH2-),

4,95 UH, d, J=5Hz, <C>6<_H)>?

4 82, 5,36 (2H, A3q, J=15Hz, CH2-)

5,85 (IH, d, J=5Hz, C^-H<) >,

6,95 UH, s, >CH-) ,

7.35 (10H, s, -(Q) x 2<)>,

N

7^72 UH, s, ><~>H)

N

<? >(4) <r >i In 48 mi di N,JUdimetilacetamfoide vengono disciolti 6,45 g di dif enilm et ii-7-(4-c9. oro -2-( Binarne tossimmino -3-o ssobutilammido) -3- (3~cl or o-l , 2,4

- 201-

3

triazolil)metil-A -cef ero-4-carbossilato e lg di tiourea, e si lascia reagire a temperatura ambiente per due ore. Dopo completamento della reazione, la miscela di reazione viene introdotta in un solvente misto di 600 mi di acqua e 600 mi di acetato di etile. In seguito il pH viene aggiustato a 6,7 con v*.

idrogeno carbonato -di sodmq, e lo strato organico viene separato. Io strat organico viene ulterior__ mente estratto con due porzioni di 300 m diacetato dilatile, <r>dopo di cheigli.strati organici vengono <r >riuniti ,- lavasti '-con ung porzione di <? >800 mi di? ap_ <r>-qua|<~ >e p?i seccati su solfato-di-magnesio anidro^ e il.solvente viene distillato, via a pressione ri_ dotta. Al residuo viene aggiunto etere,dietilic,o, e,i cristalli v engono raccolti mediante filtrazione per ottenere 5,87--g (resa 88%) di difenilmetil-_7-[2-(2-amminotiazol-4-i )-2-(sin)?metossimminoz acetammido] -3-(3-cloro-l ,2,4-triazolil)-metil-A -cefem-4-carbossilato -che,ha un punto,di fusione di 155-157?C (decomposizione). ?,-?

IH(KBr) cm<-1>: 1701, 17-25, -1672 r , NMR?CDGlj-DgO) valore in ppm: ?

3,20 (21-1, bs, C2-H),

' 3,86 (3H, s, -0CII5),- r

4,99 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

4.82, 5-41 (2H, ABq , J=l6Hz, CH J,

5.96 (IH, d, J=5HZ , C6-H), ?

6.62 (IH, s, X ),

<s >ti

6.92 (IH, s , >CH- ) ,

7.28 (10H, s, -(o) x 2),

N

7.71 (IH, s, \ ? H)

N

(5) " ' in un solvente <' >mist di 55 mi ; di .acido <?>trifluoroacetico e <">l??ml di<^>?nisol?<' >vengono disciol_ ti 6,6 g di dif enilmetil-7-[2-(2-amminotiazol-4- il)-2-(sin) -metossimminoacetamraido] -5-(5-clor?-l ,2,4-' r- Z

triazolil)me il-? -cefem-4-carbossilato , e si ia_ sciano <?>reagire a temperatura ambiente'per i ora.

Dopo completamento della reazione il solvente vie_ ne distillato<' >via a pressione<' >ridotta,?e viene ag_ giunto al residuo etere d<'>ietiiico, dopo di elle i cristalli risultanti tengonoraccolti mediante fil_ trazione. I cristalli sono -lavati interamente con etere dietilico e poi seccati<1 >per ottenere 5,71 (resa 92%)di un sale<: >di<' >acido -trifluoroacetico/di acido 7~[2-(2-amminotiazol-4-il) -2-(sin) -metossi), imminoacetammido] -5-(3-cloro-l ,2,4-triazolil) -metil-?" cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione do.

162?C (decomposizione).

Le propriet? fisiche ^valori IR e NHr) di questo composto erano identiche con quelle ottenute in esempio 23-(2)?

EAempio 32 -> <-<? >- <' >r r ... .r ??<* ? >? ?*? . - r " (? <?>( l) In 5 mi di cloruro di ^etilene anidro ven gono disciolti 0,4-3 g? di<?>dichetene eviene ag_ iunta a gocce a -30?C una soluzione d? 0,81 S di bromo in 3 mi di cloruro di metilene anidro, dopo di che si lascia x reagire, a -30?G fino a -20?C per 30 minuti? In seguito, questa miscela di reazione viene aggiunta a gocce a -30?C oppure meno ad una soluzione di 2,0 g di difeni -metil-7-ammino-3-4<a>?6'tammido-raetil-A<>>-cefem~4?carbossilato

e 1,66 g di dimetilanilina in 20 mi di cloruro di et metilene anidro. Dopo l'aggiunta a gocee, si 1&_ scia reagire a -30?C fino a -20?G per 30 minuti e poi a 0?G fino a 10?G per 1 ora. Dopo completa^ mento della reazione, il solvente viene distilla^ to via a pressione ridotta, e vengono aggiunti al residuo ottenuto per discio&lierlo 30 mi di acetato di etile e 20 mi di acqua. Lo strato organico uew nh separato, -lavato successivamente con 20 mi diacqua e 20 mi di una soluzione acquosa satura di Cloruro di sodio, e poi seccato su solfato di ma_ gnesio anidro, e il solvente viene distillato via a pressione ridotta. In . seguito il residuo risul_ tanto viene purificato, mediante cromatografia su colonna (gel di silice SS WakoC-200; solvente di svi_ J. uppo , benzenp. acetato distile, = l:l) per otte_ nere 2,4 g (resa 87,4^). . di _difenilmetil-7-(4-bromo-3-ps^pbut<j>rlammi<(>io)-3-ac^tamini<(>iometil-4'<)>-cefeni-4 cardo s silato . . . .

IR(KBr) <Cm : v>c=0 <1775>> 1720, 1690 - 1630

NMR ( CDC13) , valore. in ppnj:; Lo , ^

1}81 (3H, s , -COCH3),

4,41 ( 4H

3,61 ( 2H , s, -COCH2CO-) ,

3,97 (2H, s, BrCH2-),

4V85 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5,76 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C6-H),

<6>,12 - 6 755 (IH, m, -NHCQ-),

6,81 (IH, s, >CH-),

6,98 - 7,57 (10H, m,

8,23 (IH, d, J = 8Hz, -C0NH-)

(2) In 7 5 ??? di acido acetico vengono disciolti ,5 g di dif enilmetil-7-(4? bromo-3-ossobutil ammido)-3-acetammido-metil--A^-cof om -4? cardo s silato ottenuto in (l) , dopo di che viene aggiunta a gocce in uri periodo di 15 minuti con raffreddamento- a ghiaccio una solu_ zione di 192 g di nitrito di sodio in 0,5 mi di ac_ qua e si lascia reagire a temperatura ambiente per 1,5 ore. Dopo completamento della reazione,il solvente viene distillato via a pressione ridotta e vengono aggiunti al residuo per discioglierlo 20 mi di acetato di etile e 15 mi di a equa. Lo strato organico, viene separato, lavato successivamente con 15 mi di acaua e 15 mi di una soluzione acquosa sa_ tu^?a.di..cloruro di sodio., e ppi s.ecc.ator su xpporibc solfato di magnesio anidro, e il_solvente viene di_ stillato via a pressione, ridotta. In seguito il re siano ottenuto 'vi.ene puri! ?? ??.?;?_ m odi ante cp ^?t? ?r r..w ?LM_ su cplc?:-:'? i? Wako C-2Q0; solvente e_ sviluppo , benzene:acetato, di etile^ ^ 3r:l). per ottenere 1,32 g - ' <-(resa 83,9^) di d-ifenilmetil-7-(4-k<r>?mo-2-idrossiimmino-3-o ssobutilammido)-3 -acetaramidometi).-?3-cefem-4-c.arbossilato.

IR(KBr) cm J

0=0 1775 , 1715, 1680-1620

MR(CLC1?) valore in ppm/

r

1,87 (3H, S, -COCHJ)

5,59 (2H, bs, Cp-H),

- - S.

4, 4-9 (2H PHo-)

r r 4.41 (2?, s, C1CH2-), <~~~ ^ >- -4.95 (IH, d, J = 5Hz , Cg-H),

5.83 (IH, dd, J=5Hz, J = 8Hz , Cy-H),

6.07 - 6.48 (IH, m, -NHC0-),

6.85 (IH, s, >CH-),

7.05 - 7 ? 6l (10H, m, _^Q) <X >2),

9.07 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

(3) <~~ ">in 4- mi di dimetilacetammide vengor?? .clisciol_ ti 0,9 g di dii<'>enilmetil-7-(4?bromo-2-idrossimmino-3-ossobutilammido)-3-acetammidometil-?<>>'-cef em-4~carbos_ silato e 0,l3l g di tioux(ea, e si lascia reagire a tem_ peratura ambiente per due ore.<' >Dopo completamento della reazione, vengono aggiunti alla miscela di reazione 50 mi di etere dietilico e il supem atante viene aiiontana_ to mediante decantazione, dopo di che vengono aggiunti ulteriormente al residuo 50 ?mi? di etrere dietilico, e la<r >?

stessa procedura come sopra viene condotta come per otw -r<? r >r ~-tenere un solido. Il solido viene disciolto in un solvente <? >? misto di 3,5 mi di acido trifluoroacetico ed 1 mi di ani_ solo, e si lascia reagire a temperatura ambiente per l ora.

?

Dopo completamento della reazione, il solvente vie? distillato via a pressione ridotta e viene aggiunto a residuo etere dietilico,dopol di che i cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione. In

r

In seguito i cristalli vengono disciolti in lo mi di ra- -cqua _e il pH viene aggiustato 7,5. con<:>idroge_ no carbonato di sodio. La soluzione viene purificata facendola passare attraverso una colonna di Amberlite Stffcr XAD-2 per ottenere 0, ??^gCresa 42<">,4%) di un sale so_ dico di acido 7 - [ 2 - ( 2-ammino-t ia zol-4-il )-2 - ( sin ) -idr 0 s simulino ace t ammido 3<'>-3 -a ce t ammido -me til -??-?<'>? f em -i" - ?

4-carbossilico che ha un punto di fusione di-2Q0<o>C oppure pi? alto.

_i

IR(KBr) cm : <~>

' <'>

\>C=Q 1750, 1680, 1665, 1605

<?>u NMRCD2O<'>)

1.98 (3H, s, -C0CH3),

3,29, 3,62 ( 2H , ABq, J=l8Hz, C2-H),

S.

3^86, 4 j 20 (2H, ABq, J=l4Hz, CH _>,

5,11 (IH, d, J=5Hz , Cg-H),

5 ? 76 (IH, d, J=5HZ, C -H),

N

6 184 (IH, s, s5kH)

- 178

Esempio 55

(l) in 40 mi di acido acetico vengono disciolti 6,25 g di dif enilmetil-7-(4-bromo-3-ossobutilammido ) -3-[ 2-(5-metil-l ,2,3, 4-t etrazolil) metil] -?^-cef em-4-carbossilato ottenuto in esempio l6(l)

e viene aggiunta a gocce su un pod iodo di 1 ora "con raffreddamento ..a ghiaccio una soluzione di lg di nitrito di sodio .in 6 mi, di acqua, dopo di elle <: >si' la scia; reagire a temperatura ambiente per dare ore. Dopo completamento della reazione, la , miscela di reazione viene introdotta in 600 mi di acqua<'>?, -.sulla .quale : si- depositano cristalli. I cri 'stalli vengono raccolti mediante filtrazione, la__ vati <? >interamentq con acquaie, poi seccati per ot tenere 5,45 g ( resa 83,0%) di dif aniline til-7-(4~bromo-2-idrossiramino-3-ossobutiI!ammido) -3-C 2-3

(5-metil-l, 2,5, 4-tetrazolil)-m?til-]-A -cerer? -4-carbossilato elle ha un punto di fusione di

97-100?C .

IR(KBr) cm<-1>: \JC = 0 1790, 1720, 1695 - 1650 NMR(CDCl^) <">vAlhR<t>

2.49 (3H, s r IVr<utl>3

3-23 ( 2H , s j C2-H),

4.42 ( 2H , s, BrCH2-),

4.92 (IH, d, J=5Hz, C8-H)

5-32, 5-70 ( 2H , ABq , J=6HZ

5.78 (IH, d, J=5Hz, C7-H) ,

6.89 (IH, s , >CH-),

7,23 ClOH, s~ x 2),

9,10- ClH , d, J=8Hz , -C0NII-)

?- srft*? m

-yxa -

(2) In 35 mi di N,U-dimetilacetamraide sono di_ sciolti 6, 54- 6 di difenilmetil-7-(4?bromo-2-idrossiammino-3--ossobutilammido ) -3-[2-(5-metil-1 , 2 , 3,4? tetrazolil)metil-] -? -cefem-4--earbossila_ ! to e 1 g di tiourea e la soluzione risultante viene lasciata reagire a temperatura ambiente per due ore. Dopo completamento della reazione, la miscela d? TreraT^ricprpra:reazione viene introdotta in un solvente misto di 500 mi di acqua e 500 mi di acetato di etile. In seguito il pH viene aggiustato a 7,0 con carbonato di sodio, e lo strato organico viene ?e_ parato.. Lo strato acquoso viene estratto ulterior_ mente con .2 porzioni di<' >200 mi di-apetato di etile,? .<r>dopo di che-gli strati organici vengono riuniti q poi seccati-su solfato di magnesio anidro. Dopo di?ci? il solvente vinne distillata via a pressip__ ne ridotta. Il residuo viene purificato mediante ( cromatografia su colonna (gel di silice UakorC-200; solvente di sviluppo, cloroformio metanolo = 20:1) per ottenere 3, 2: g '(50,7%)?di difenilTnetil-7-[r2-.(2-T amminotia zo1-A-il)-.2-(sin)-idrossimminoacetamm idq]-; -3-[2<'>-(5-metil<r>~l,2^ j^-te-trazolil^ etii-A^-cefqm-4-ca bcTssilato?che-.<'>iia-un punto di fusione di. 1^4-?C (decomposizione). .. ?r?? .. , IR(KBr) cm<-1>:?^c=-01780, 1730, 16?0

NMR(d^-DPTSO) valore in ppm

,40 (3H, s, OH,) ,

3?

,41 (2??, t>s, C2-H), <?>?<' >-- ?

.14 (IH, d,? J=5Hz, Cg-H<) >,

S

.20 - 6.10 (3H, m, J , Cy-H),

t^CH^ <1>

.63 (IH, s, T ),

S H

.90 (IH, s, >CH-),

.28 (10H, Bj^ x 2),

.46 (IH, d, J=8Hz , -CONH-) : .. ?

(3) <" >In un solvente misto di 32 mi di<r >acido : ~ --trif luoroacetic? e 10- ml di anisolo <' >vengono <' >disciol_ ti 6,3l g di difenilmetil-7-C2-(2-amminotiazol-4-'iI)-2-(sin) -idrossimmino-acetammido] -3-[2-(5-metil-1,2,3 ,4-tetrazolil)metil3--A -cef em-4d.carbos silato s ' e si lascia reagire a' temperatura ambiente per-1, 5 ? ? r . _ . .

ore. Dopo completamento <">della reazione , il solvente viene distillato via a pressione ridotta, e al re_ siduo viene aggiunto etere dietilico, dopo di- ode i cristalli risultanti- vengono raccolti mediante ' filtrazione, I cristalli sono interamente lavati con etere dietilico e poi seccati per ottenere 5,33 g (resa 92,1%) di un sale ?di acido trifluoroacetico di acido 7-C2-(2-amrainotiazol-4-il)-2-(sin)-idrossiimminoace tammiro]-3-[2-(5-metil-l ,2 ?3,4-tetrazolil)-3

metili -? -cefem-4-carbossilico che ha un punto di fusione di 175?C (decomposizione).

-1

IR(KBr) cm vc=0 1770, 1680 - 1630

NMR(dg-DMSO) valore in?ppm

N

^ 3 (3H, s, V- nR 3

N

3,^1 (2H , bs3 C2~H),

5,13 (IH, d, J=5HZ, Cg-H),

5,26 - 5 ?95 (3H, m <S>1 . CT-H) ^<C>V

N

6^67 (IH, s, A ),

S H

9,^8 (IH, d, J=8Hz, -COMH-)

In ?odo analogo si ottengono i seguenti compo_ sti:

Sale di acido trifluoroacetico di acido 7-[2-(2-amminotiazol-4?il) -2-(sin)-idrossimrainoacetammido?-3-benzil-A"'-cefem-4-carbossilico

Punto di fusione: l39?G (decomp.) _ _ IR(KBr) cm -1 vC=0 1760, 1710, 1660

NMR(dg-DMSO) valore in PP?

3,^0 (2H, bs, C2-H),

S

3,89 (2H, bs, U1L <IPH>2-),

5,18 (IH, d , J= 4Hz , C6-H) ,

5,50 - 5;84 (IH, m, C6-H),

6.89 (IH, s, X ),

S H

7,25 (5H, 3,^0) ),

<? >?

8j 20 - 9,95 ( 4H, m, -NH3 , C0NH-)

SSB?pXBD[?X

prict?-ficioha <'>idi quactd- eompost-i sono i-

3 - 4r-r che que?l-e M^C ooiapo-ct-i prodotti nell ' esempi??

Q-:

(1) In 50 mi di cloruro di metilene anidro vengono sciolti 3,70 g di acido 2-[2?(benzilo/5sicarbossaffiaido)--5-clorotxa3ol-4-il]-2-(sin)-metossiiiaainoacstico e a?l&'ho-lusione vengono aggiunti 1,06 g di <x >S-metilmorfolina dopo di che il miscuglio di reazione viene raffreddato a ~*35?C* Poi ad essi?vengono aggiunti 1,12 g di etilcloroearbonato ed il? missugiiorisaltante -vl-eae sottoposto a reazione a ~30?C fino et tii?

a -2o?C per 2 ore dopo di che viene aggiunta<l>a gocce una soluzione di 4,37 g di difenilmetil-7-ammino~

5

3~acetam idometiI-d -cefeffi-4-carbossilato in 50 mi di cloroformio an?dro?e ?4-miscuglio risulisu:??? viene sottoposto a reazione a ~2Q?C fino a -10?C per 1 ora e p&?-a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo completata la reaziones il solvente viene eliminalo modian? te d-iot-illaziono sotto pressione ridotta ed <dl resi-^7?'c//>0 f? g <'>

duo cosx ottenuto viene sciolto?i? 50 mi di etxlace-?ctOtrharlo

tato e 40 mi d? acqua^dcpo di che lo strato organico f.&h -J*-? fi-etri ilggt? r.fii ad CSt/UD rii

viene separato^ Di nuovo vengono aggiunti allo stipate?OT-gea-lee 40 mi di acqua ed il a?e pH viene regolato a.1,5 con acido cloridrico 2 H raffreddando con Pot fa ?-fr<pk OrgG Z?JcO inerrt ?*?? agg/it/rfa. oJ<- >etto ?, </0 /n/ e/t optati ed //sa fi /> t&?P i/>&Or?/tdb

ghiaccio.^ Lo strato organico viene separato ed essicrfsma ? ine n

cato su solfato di magnesio anidrov dissolvente viene eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta, ?d ?l residuo viene aggiunto etere dietilico &? X cristalli risultanti vengono raccolti mediante filtrazione per ottenere 6,50 g (resa 82,4 %) di difenilmetil-7-[2-^2-(benzil-ossi-carbossaramido)-5-clorotiazol-4-ilC 2-(sin)-metossimmino-acetammido]-3-acetara-'3

mido-metil-? -cef em-4-carbossilato avente, un punto di fusione di 152 - 136?C (decomposizione).

IR(KBr) cm-1: vQ=0 1780, 1720, 1680 - 1640

NMR(dg-DMSO) valore di ppm ,

1,85 (3H, s CCH-j )-j 3,51

4,35 (2H, m ), 3,89 (3H, s

-0CH3), 5,14 (IH, d, J"pHz , Cg-H), 5,21 (2H

s, \Oy- <CH>2") ? 5,86 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,88 (IH, s,-j>CH-),, 6,98 7,67 U5H O)-. x 3), 7,78. 8,21 (IH, m NHC0-) , 9 ? <:>69 (IH, d J=8Hz,v -CCNH-)

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_si?

metil-? -cefem-4?carbossilico avente un punto di fusione di 14-8 - 152?C (decomposizione)

IR(KBr) cm<-1>: vc=Q 1770, 1710, 1680 - 1620 NMR(dg-DMSO ) valore di ppm

1.83 (3H, s, -C0CH3), 3.42 (2H, bs, C2~H), 3-84 (3H, s, ^0CK3), 3-70 - 4.22 (2H, m,

), 5.02 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

>-CH2-

5.67 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 7-85 - 8.21;(IH, m, -NHC0-), 9.46 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-).

Esempio 32-Vengono ripc-tut:

/

trattamento :cb.e iiell ' esempio. 18 1 e J^^ec netto che acido ^^(^-terz^-amil^o&ed^carbossammidoti.a ??1?-4?-?1.) _ 2- ( s in) r-m^&tfssimmino - acetico viene sostituito con^?rti"acido 2-(tiazol-4?il)-2-(sin)-metossjjBtfino-ac'et ico . Come risultato vengono ottenui eompo-sti moa-t-ra-ti in tabel-l-a ? 22 o tabella ? 23-*Esempio 35 ? . . <? >? ^ (1) ?_ . JJI 40 ml di cloruro di <? >metilene ' anidro ven_ go.no disciolti 1,-^8 g di- a.cidQ 2-(tiazol-4 ii)-2-(sinj -Tmetossimmiroacetico re v engono aggiunti 1 , 06 g di. JT-metilmorfolina, dopo di- Khe essi sono raffred__ dati., a. -35?C . In seguito vengono aggiunti l,i<r>2- g di?, cl.gro parbonato di ertile, <r >e si lascia reagire <' >a <"? >-35?C? fino a-25?C! per 1,5 ore, dopo .. ^-i<" >che vengono aggiunti 4,82 g di difenilmetil-7-ammino-3-(3-clgro-1 ,2,4-triazolil)-metil-A?-cef em-4-carbossilato<" >ot_ tenuto in esempio di riferimento (2i),? si lascia reagire a -30?C fino a -20?C per l ora, -10?C fi_ no a 5?C per 1 ora e poi a 5?C per 18 ore. Dopo com_ pletamento della reazione, il solvente viene distila lato via a pressione ridotta, e vengono aggiunti $o mi di acetato di etile e 40 ml di acqua al resi_

duo ottenuto per discioglierlo dopo di che viene separato lo strato organico, il che ? seguito da ag_ giunta a questo di 40 mi di acqua di nuovo e il pii viene aggiustato a 1,5 con acido cloridrico 2E con raffreddamento a ghiaccio. In seguito lo strato or_ ganico viene separato,il che ? seguito da addizione a questo di 40 ml di acqua e il pii viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio con raffred__ damento a ghiaccio. Lo strato organico viene separato e.poi seccato su solfato di magnesio anidro,<' >dopo ? ? di-che .il.solvente viene distillato via a pressio_ ne ridotta.?1 residuo <">viene aggiunto etere<">dietim lico, red i cristalli risultanti sono<:'>raccoIti mediar te filtrazione.<'>per ottenere 3 ,'77 E (resa 92,8%) di difenilmetil-7 -C2-(tiazoTo-4-il) -2-(sin)-metossiimminoac etammido]-5-(3-c1oro-1 ,2,4-1riazo1il/-meti1 -3

? -cefem-4-carhossilato^ che ha un punto di fusione di 102-104?C (decomposizione). <: ' ' >iH(jCBr) cm<_1 >: -0 c=01785, 1730,<' >l680<r>-NMR(CDGlj) valore<" >in ppm:-<' r' >_ - '

3,14 (2H, bs, C2-H),

3*90 (3H, s, -0CH3<)>,

4.77, 5,34 (2H, ABq, J=15Hz:

CH,

4,94 (IH, d, J=5Hi, C8-H<) >,

.1 ^ ?*V .

5,88 (IH, dd y J=5HZ, J^8.5Hz, \7'H<) >,

6,82 (IH, s, >CH-),

7,18 (10H, bs, -^?) <x 2)>

N

7,54 (IH, d, J=2Hz,

S H

N

7,59 (IH, s, ^-H),

N

8,11 (IH, d, J=8.5HZ, -C0NH-),

N-8.58 (IH, d, J=2Hz, H?^ )

S

- - Z22I? ? -

-Similmente, ?'? ottenuto<1" >il -seguente" composto :

G Dif enilmeti-li^-1 2-?(- tiazol-^il ) -2-Xsiii) -metossiimminoacetammidQlr-J-Ci-^^metil-l , 2,<'>5Y4-tetrazolil)? metil-? 3 -cefem-4-cart)ossilato . <r r >r <v>-~ -Punto di fusione: _j <r>l06i- I09?? (dec?mpV) <r " >- -

0 - <? >^ ,_ IR( KBr ) cm <1 >: -\>C=Q 1780, 173P, 1630

NMRCCDCl^) t J^aiore<1>. in PPm

N,

2f4?j (3Hs s , y-CHO,

N

3,20 ( 2H , bs, C2-K),

-3,98 (3H, s, -0CH3),

\ 4,97 (IH, d, J=6HZ , Cg-H),

5,30, 5,70 ( 2H, ABq , J=15Hz, ^-CH2?

5,92 (IH, dd, J=6Hz , J = 8Hz , C-,-?) ,

6,89 (IH, s, >CH-),

7,25 (10H, bs, ~<g) x 2) ,

7,65 (IH, d, J=2Hz , ? ),

S<A >H

7,74 (IH, d, J=8Hz, -CONH-),

N-8 ? 67 (IH, d, J = 2Hz, H ? )

S-(2) In un solvente misto di 29 mi di acido tri_ fluoroacetico e 10 mi di anisolo vengono di sciolti 5,77 6 del difenilmetil-7?[2-(tiazol-4-il)-2-(sin)~ metossimminoacetammido] ~3-(3~cloro-l,2 ,4?triazolil) metil-A^-cef em-4-carbossiia o<^>ottenuto in (l), ? si .lascia reagire. a<' >temperatura ambiente per due ore.? Dopo completamento della<r>reazione,il solvente viene distillato via a pr?ssione ridotta, e viene aggiunto al residuo etqr? dietflic?,<'>dopo di che i cristalli risultarti vengono raccolti mediante fil_ trazione. I cristalli vengono interamente lavati e poi seccati per ottenere 3,86 g (resa 9,15;J) di aci_ do 7-[2-(tiazol-4-il)-2-(sin) -metossimminoacetammido] -$-(3-cloro-l, 2,4-triazolil) -metil-? -cefem-4-car_ bossilico che ha un punto di fusione di 130-140?C (decomposizione).

IR(BKr) cm<?1>: 0 178-0, 1715, 1670

C=0

IflTffi (dg-DMSO) valore in ppm:

3,39 (2H, bs , C2-H),

3.83 (3H, s, -0CH3),

4,88 (IH, d, J=5 Hz, Cg-H),

5,12 ( 2H, bs

CHj-<1 >?

5,79 (IH, dd, J=5Hz, J=8.5Hz, 07~?) ,

<N>-ir-7.83 (IH, d, J=2Hz , Jl^ ),

S H

7,93 (IH, s >-H),

N

N

9,02 (IH, d, J=2Hz, ),

S

9,56 (IH, d, J=8.5Hz -C0NH-) .

Similmente, ? ottenuto il seguente composto: 0 Riciclo 7?C2-(tiazol-4-il)-2-((sin)-metossimminoecetammid.?]-3-[2--(5-in?til^l,'2,51<z>i? tetrazolil)- <r>

? <? " ' >3 <? >. . . . meiatl=A<r>:-~c.efem^-car<'>b?ss?lico- <'>"<"'r>

Pun.to di fusione. : ' 129- u 1349 (decomposizione) IR(<_>KBr) cm ??<" >. <V>Q=Q 1780<">, 1720, 1675<'>

NMR(dg-DMSO) :?/ valore in ppm'

2,44 (3H, s, -CH3),

3,41 (2H-, bs, C2-H),

3,86 ?H, s<">, -OCH3) ,

5)14 (IH, d,? J=5HZ, Cg-H),

5,60 ( 2H , bs, <S>1

CH2 ) >

5781 (IH, dd, J=5Hz, J=8.5HZ Cfi-H) ,

[ N-n-! 7,86 (IH, d, J = 2Hz , ),

S H

N

9,07 (IH, d3 J=2Hz , H?< ),

S

9,63 (IH, d, -J=8 . 5Hz , -CONH-)

Esempio <'>36

(l) In 30 mi di N,N-dimetilformammide sono di_

? ? ; . . sciolti 6,l3 g dell'acido 7-[2-(2~terz. -amilossi-?

carbossammido tiazol-4? il) -2 -(sin) -metossimminoace tam. mido]-3-(3-cloro~l,2 ,4? taiazolil) -metil-A^-cef em-4-?

- 2.2.H,-

? 2 ~~ <? >, ? carbossilico ottenuto in esempio 23-(l), e vengono; aggiunti con.raffreddamento,a ghiaccio 1 g pivaloilossidi trietilammina e 2 ,9. g<r>di. ioduro di' pdoca?s???.o " metile , ;g.ppo di 'phe si lascia<7 >reagire per 30 miiiu_ ti. Dopo completamento della reazione la miscela di reazione viene introdotta in un solvente misto di 300 mi di acqua e 300 mi di acetato di etile e il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogeno carbonato di sodio. In seguito lo strato organico viene sepa_ rato , lavato successivamente con 100 mi di acqua e 100 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, e poi seccato su solfato di magnesio ani_ dro, e il solvente viene distillato via a pressio_ ne ridotta. Al residuo viene aggiunto etere diiso_ propilico, e i cristalli risultanti vengono rac^ colti mediante filtrazione, lavati i teramente con etere d?isopropilico e poi seccati per ottenere 6,*6 g (resa 90,8%) di pivaloii.ossimetil-7~[2-(2-terz .-amilossicarbossammido tiazo1-4?il)-2-(sin)-metossimminoacetammido] -3-(3-cloro-l ,2 ,4? triazolil) -metil-? -cefem-4? carbpssilato . r._ r IR (KBr) cm<-1 >: ? C=Q 1790, .1750,. .1?20, 1675 r BlIRCCDCl^) valore in ppm:

0,96 (3H, t , J=7Hz , CHg-GH^)

1 ,3? (9H, S , -CH(CH3) 5) ,

1,30 (9H, s, -CH(CH3)3),

CH.,

1 57 (6H, S3 -C- (),

CH

1,91 (2H, q, J=7Hz, -CH^Hj),-

3,33 (2H, bs, C2-H),

4,02 (3H, s, -?CH^ ,

4,89 - 5,34 (3H, m, J_ cu^\ ,

5^70 - 6}27 (3H,<'>m, -COOCHg-<?>, C^ H<)>,

N

7f-l4 (IH, S,

S XH?,

N

7j90 (IHj s, H),

N

9f 31 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

(2) in 33 mi di acido trifluoroacetico vengono disciolti 6,6 g del pivaloilossimetil-7-[2-(2-terz.-amilossicarbossamidotiazol-4-il)-2-(sin) -me tossire imminoacetammido] -3- (3-cloro-l,2,4-triazolil)metil-d cefem-4-canbqBsilato ottenuto in (l), e si lascia rea. gire a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo com_ pletamento della reazione,il solvente viene distilia_ to via a pressione ridotta e vengono aggiunti al re_ si<?>duo risultante 80 mi di acqua e 80 mi di acetato di etile, dopo di che il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio con raffreddamento a ghiaccio. Lo strato organico viene separato o poi seccato su solfato di magnesio anidro, dopo di che viene aggiunta con agitamento e raffreddamento a ghiaccio una soluzione secca di cloruro <5. idrogenoetere dietilico, sulla quale si deposita una polve_ re bianca. Questa viene raccolta mediante filtra^ zione, lavata interamente con etere dietilico e poi seccata per ottenere 5,2 g (resa 88, -2%) di un clo_ ridrato di piv>aloilossimetil-7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2~(sin) -metossimminoacetammido]-3-(5~cloro-1 ,2,4-triazolil)metil-A 3-cefem-4-carboss?iato che ha un punto di fusione di l34-l36?C (decomposizione).

IR(KBr) cm<-1 >: vc=Q 1790, 1755, 1680

NMR(dg-DMSO) valore in ppm :

1,17 (9H, s, -C(CH3)3), <?>

3,^9 (2H, bs, C2-H),

3 T93 (3H, s, -0CH3),

4,95 - 5,40 (3H, m, , Cg-H),

5,60 - 6,02 (3H, m, -COOCH2-, C6-H),

N-n?

6,91 (IH, s, A , ),

3 H

N

8,00 (IH, s,

N

8,83 (IH, d, J=8Hz,? -C0NH-)

Esempio 37

Reazione e trattamento sono condotti in modo simile a esempio 36 per ottenere i composti mostra ti in tabella 15.

n 'Tabella 15 -< i ,

HC1 ^<?->????<???? >? ? ?

<'?N>^3 J li. CH2R (i

X

OCH-

f COOCH2OCOC(CH3)3

W.:> Mn ? ?*? v* VJ ?.

Compo sto f : :t> Punto idi? IR(KBr)

fusio NMR (dg-DMSO) PP<?1>'

R<2 >on )e <cm ? V>C=0

1,17 (9H, -C(CH3)3, 2 T 46 (3H, N T<CH>3)

N

144 1790,

/N ? N 3,55 ( 2H, bs, C2-H), 3,96 (3H, s, -OCHj),

-N 148 1750,

\N? 5,19 (IH, d, J = 5Hz, C6-H)?, 5,39 - 6;00 (5H

CH (decomp . ) 1675

S.

m, I , C?-H , -OCH^O- ) , 6,96 (IH, s

i

H ), 9,84 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

H

* ?4

<f>i-?.-.^Pebel.l? -('continuazione)

1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 3yl8, 3,60 (2H, ABq , J=l8Hz , C2-H), 3,58 - 4,22 (2H, m, <3>? ) 119 - 1780, CH2--<2> 123 1740, 3^93 (3H, s , -OCH^ ) , 5f17 (IH, d, J=5Hz,

(decomp . ) 1670 C6-H), 5,48 - 6,02 (3H, m, -0CH20-, 0,^-H),

6,92 (IH, s

* ^ <7 j21 ( 5Hl tS >>

S H

9.85 (IH, d, J=8Hz , -CONH-)

Esempio 38

Reazione e trattamento sono condotti nello stes__ so modo che in esempio 36, eccetto che l'acido

7

7-ammino-3-(3-raetil-l,

* 2 , 4-triazolil) -metil-? -cef em-4-carbossilico ottenuto nell'esempio di riferimen__ to . 10 y^ene.. sostitu? tp all'acido 7-8Tamino-3-(3-cloro--1, 2 ,4-triazplil)-m.etil-A 3 -cef em-4-c8rbossilico ,. per ottenere pcido 7-1 2- (2 ?erz . ?-amilos si -cardo ssam mido tiazol-4 . il) -{.sin) -metossi-imminoacetammido] -<_ >7

3-(3-metil- 1, 2 ,4-tris^clil) -metii-rA ~c-efem-4-CBr_ hossilico. Quesjto composto viene fatto reagire e . trattato nello rstesso, modo - elle ir esempio 36 per ot_ tenere un cloridrato -di. pivaloiloasimetil-7-?? 2-(2-amminotiazol-4-il) -2-Csin.) -metossimminoace tamm?do] -3-(3-nietil-l , 2,4? triazolil) -metil-A^-cef em-4-car_ bossilato che. ha un punto di- fusione di 144-E46?0' (decomposizione) ?

IR(KBr) cnT<1>: vc=Q 3,780, 1745 , 1660

N1YIR( dg-DMSO ) . yalor e-.in ppnr:?? ~

1. 16 (9H, s, -C(CH3)3) ,

N CH.

2.39 (3H, s, 1

N<~>

3.56 ( 2H , bs, C2-H),

3.88 (3H, s, -0CH3),

S.

4.85 - 5.46 (3H, m, ^j_c H , Cg-H),

5.52 - 6. 01 ( 3H, m, -0CH20- , C^-H ) ,

6.86 (IH, a, U3 ) ,

S H

N\ ,

7 - 80 ( IH, 5 j

' N

9,74 ClH, J=9gz, -CONH-) <' >. _

Esempio 39"<" >???<'>? - <? >''<? r>'<~>

' <r >Reazioni e trattamento sono condotti nello stes^ so modo-che in 'esempio <?>36, eccetto che l'acido

7-ammino-^-(3-raetiltio-l,2J4-triazolil)-metil-A -cefem-4-carbossi?i?o ottenuto in esempio di riferii mento 11 viene sostituito all'acido 7-<0>mmino-3-(3-X <' >r<1 >cloro-1,-2,4-triazolil)-metil-h -cefem-4-c?rb?ssilico , -per ottenere acido 7-t2-(2-terz.-amilossicarbossammi_ dotiazol-4-)-2- (si )-m?tossimminoacetammido)-3-(3-metiltio-1 ,2,4-triazolil) -metil-? -cefem-4-carbossi_ lico. Questo composto viene fatto reagire e trattato nello stesso modo che in esempio 36 per ottenere un cloridrato di pivaloilossimetile 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2- (sin)-metossimminoacetammido]-3-(3-metiltio-1 ,2,4-triazolil) -metil-? -cefem-4~car_ bossilaio che ha un punto di fusione di l33-l37?C (decomposizione) .

IR(KBr) cm<-1>: C=Q X& 1785, 1745, 1672

KMR(d^)-DMSO) valore in ppm:

.1,17 (9H, s, -C(GH5)3),

2.49 (3H, s, -SCH3),

0 3.52 ( 2H 3 bs, C2-H),

3.93 ( 3H , s, -OCH3)5

S

4.87 - 5-38 ( 3H, rii, <' >1 Cg-H),

5.50 - 6.05 ( 3H, m, -OCHgO- , G?-H) ,

<" >-??? - <?>

6.92 (IH, s, ) , .

S<" >?H<?>

? r ? r ?-?

9,50 -3r- " <?>

<r'>(iH,

' 9,80 (?Iv,d,-J..=8j;z, -CONH-)

Esempio 4-0 <' ? ' ' r' ;>

In 26- mi di ?,?-<'>d?Tnetilf ormammide<" >vengono di_ r sciolti 5,31 g . di acido 7<r>-t2-(2-cloroacetam.midotiazol-4? il) -2-(sin) -met?ssimrainoacetammido] -3-3

acetammidometil-? -cef em-4? carbossilico, e vengono \ aggiunti con raffreddamento a ghiaccio 1 g di tri_ etilammina e 2,9 g di ioduro di pivaloilossimetile, dppo di che si lascia reagire per 30 minuti. Dopo completamento della reazione, la miscela di reazio_ ne viene icfc introdotta in un solvente misto di 250 mi di acqua e 250 mi di axacfc acetato di etile e il pH viene aggiustato a 7,0 con idrogeno carbonato di sodio. In seguito, silo xstrato organico viene separato, lavato successivamente con 80 mi di acqua e 80 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, e poi seccato su solfato di magnesio anidro, e il solvente viene distillato via a pres_ sione ridotta. Al residuo viene.^aggiunto etere dietilico ed i cristalli risultanti sono raccolti mediante filtrazione, lavati ? interamente con ete_ t/

<. re dietilico, e poi seccati per ottenere 5,86 g (re sa 90,9%) di pivaloilossimetil-7-[ 2-(2^cloroacetam_ midotiazol-4-il) -2- (sin) -metossimm?noacet?mmido]-3-3 -acetammidometil-A -cefera-4-carbossilato che h.a-un : punto di fusione di-.-l24?.Cl^_(decpmP0S?zipne)? IR(KBr) cm<-1>: ^c=0'1780, 1?50,<' >1660 <? >?- -NMR (dg-DMS.0) valore .iu-ppm: , r -1,18 C9H, s,-~C(CH7,).?),_ .... . _ _ 1.85 (3H, 5, -C0CH3),

3,42 (2H, bs, C2-H),

3.85 (3H, s, -0CH3),

3,69 - 4.24 (2H, m, ] ),

/ <7 >^^CH2-

4 34 (2H, s, C1CH2-),

5J12 (IH, d, J=5HZ, ??-?),

5.50 - 6,12 (3H, m, -C00CH2-, C6-H),

7,39 (IH, s, Jl^ ),

<1 >S H

7775 - 8,27 (IH, m,^-CH2NHCO) ,

9}62 (IH, d, J=8Hz, -CONH-),

12^96 (IH, ba, -NHCO-)

(2) In 25 mi ?i N,N~dimetilacetammide sono di_ sciolti 5,86 g del pivaloilossimetil-7-[2-(2-clo_ roacetammidotiazol-4-il) -2(.8in)-i$etossimminoacetam_

3

mido]-3-acetammido-metil-A -cefem-4-carbossilato ottenuto in (l) e vengono aggiunti 1,04 g di tiourea, e si lascia reagire a temperatura ambiente per 12 ore. Dopo completamento della reazione, la miscela di reazione viene introdotta in un solvente misto di <">^?? mi di acqua e 300 mi di acetato di etile e il PH viene aggiustato a 7,0 con idrogenoc&rbonato di sodio. In seguito lo strato organico viene separa_ to, lavato successivamente con 100 mi di acqua e 100 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio e poi seccato su solfato di magnesio anidro, il solvente viene distillato via a pressioneridotta, Al residuo viene aggiunto etere dietilico, ed i cri_ stalli risultanti vengono raccolti mediante filtra^ zione, lavati interamente,con etere dietilico, e poi seccati per ottenere 4,2 g ( resa 81,3%) di r ,_pivaloilossimetil-7-[2-(2-amminotiazol-:4 il)-(sin)-3 metossimminoacetammido] -3-acetammidometil-A -eefem-4-carbossiiato cbe ba un -punto di fusione di l33-l35?C (decomposizione). r

IR(KBr) era"<1 >: -^80 , ^^O , l680 - 1620

NMR(dg-DMSO) , , -ya-iore in ???? , ?(; <? >, f

1 ,16 C 9H , s , -C( CH3) 3) 3

1 , 8l ( 3H , s , ? COCH^) ,

-3,46 (2H} bs, C2-H),

3,61 - 4rl8 <(>2H, m, ^L_cH2-^<5>

3,80 (3H, s, -OCH3<)>3

5,05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H<)>,

5|48 ? 6,00 (3H, m, ?C00CH2?3 ???H),

N-ip

6.66 (IH , s, <) >>

<1 >S H

7,12 (2H, bs, -NH2)3

7,78 - 8j 09 (IH, m, -NHCO-),

9,45 (IH, d, J=8HZ, -CONH-)

In maniera analoga viene ottenuto il seguente composto: - - <" r>

<0 >Pivaloiiossimetil-7i[2l(2-amminotiazoi-4-i<r>)-2- (sin)-metossi-imminoaeetammido? 3-[l-(l ,2,4-triazolil)-<? >3 -metil-J-? ~cefem-4-carbossilato

Punto di fusione : 130 - l32?C (decomp.)

IR(KBr) cm<-1>: V 0=Q 1780, I7f6, 1665

Si? ?

- 234 -

NMR( dg-DMSO )

<' >1,21 ( 9H, s 3 -C(CH3)3)

3,50 ( 2H , bs, <C>2-<H ) >,

3,90 <">(<'>3H, s, -OCH3-) ,

S?^

%88 - 5T30- (3H, m. Cg-H)

J <? >- CH2-

5,64 - 6,04 (3H, m, -COOCH2-, C7-H),

-? - <' >?-??

6,72 (IH, s, 1 ),

S ? H

-N

7,83 (IH, s, >=N ),

8, 37 (IH, s, H.

L

9,46 (lH, d J=8Hz, -CONH-)

Esempio 41

(l) In 27 mi di ?,?-dimetilformammide vengono

/

disciolti 5,55 S di acido 7-C2-(2-cloroacetammidol

iazol-4-il)-2-(sin) -me tossimminoacetam<v>i t m<'>

ido] -3-[2-(5-raetil-l,2,3,4-tetrazolil) -metil]-? -cefem-4-car_ bossilico , e vengono aggiunti con raffreddamento a ghiaccio 1 g di Jrrietilammina e 2,3 g di bromuro di ftalidile e si lascia reagire per 6 ore. Dopo comple_ tamento della reazione la miscela di reazione viene introdotta in un solvente misto di 250 mi di acque e * 250 mi di acetato di etile e il pH viene a ggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato ?i sodio.

In seguito lo strato organico viene separato, lavato con acqua e poi seccato su'solfato di ma_ gnesio anidro. Il solvente viene distillato via a pressione ridotta per ottenere 6,05 g di un solido grezzo. Questo viene .parificato mediante cromatogra_ fia su colonna (gel di silice Wako C-200; solvente di sviluppo, benzene; acetato di etile = 2:1) per ot <1 >clorotenere 2,73 g (resa 40,5#) di-ftalidil-7-[2-(K?Ei33? acetaTnmidotiazol-4-il) -2 (sin)-metossimminoacetam_ mido]-2-[2-(5-^n.etil-l,2,5,4-tetrazolil)metii-Q?-?^-cefem-4^-carbossilato che ha un puqto di fusione di 156-157?C (decomposizione).

IR(KBr) cm 1780, 1745, 1680, 1655 NMR(dg-DMSO) <' >valore in ppm:'

w

3.53 (2H, bs, C2-H<)>,

3,82 (3H, s, -0CH3<)>,

4,32 (2H, s, C1CH2-<)>,

5,14 (IH, d j=5Hz, Cg-H),

5,57 (2H, bs

5,80 (IH, dd, J=5Hz, J=8HZ, <C>^ H),

r...

7-.32 (IH, s, )V

S _-H

JL-0 0-

7.60 <(>IH, s, 'y ) ,

7.50 - 8.Q3 (4H, m, ,

9.62 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

(?) In<' >IO ml<^>di ?,?-dimetilacetammide vengono disciolti 2,5 g dello ftalidil-7-[2-(g-cloroacet.am._ midotiazol-4-il-2~(sin) -metossi-imminoacetaramido]-3-C2-(55metil~l, 2,5 ,4-tetrazolil)-metil-] -?^-cefem-4-cardo ssilato ottenuto in (l), e vengono aggiunti a temperatura ambiente 0,42 g di tiourea dopo di che si lascia reagire per 18 ore. Dopo completa^ mento della reazione, la miscela di reazione vie_ ne introdotte in un solvente misto di 250 mi di acqua e 250 mi di acetato di etile e il pii viene aggiustato a 7,0 con idrogenocarbonato di sodio? In seguito lo strato organico viene separato la__ vato successivamente con 100 mi di acqua e 100 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro di so_ dio, e poi seccato su solfato di magnesio anidro, e viene aggiunta con agitamento e raffreddamento a ghiaccio una soluzione secca di cloruro di idro__ geno-etere dietilico , sulla quale si depositano cristalli bianchi. I cristalli vengono raccolti mediante filtrazione e lavati interamente con ete_ re dietilico per ottenere 1,8 g (resa ?j?tf) di un cloridrato di ftalidil-7-[2-(?iamminotiazol-4? il)-2-(sin)-metossimminoacetammido]-3-[2-(5-metil-1,2, 3 ,4-tetrazolil) -metil-] -? -cefem-4-carbossila_ to elle. Ita un punto di r|?igione j?i 166-^168 ?rG (decom_ posizioni): <r>Ji i ' - r -1

^ IR(KBr) cm <v>c=o <1775, 1745, 1665>

NMR(d/r-DMSO ) -v^lorr.,J?aa PPm

N ? 0Ho

2,41 (3H, s, T N <3 >),

3,58 (2H, bs, C2- H),

3,93 (3H, s, -OCH3)5

5 119 (IH, d, J = 5Hz, C6-H) ,

5.62 (2H, bs

5,78 (IH, dd, J=5Hz J = 8HZ C7-H)

6.88 (IH, s

0

7,62 (IH, s

8,00 (4H, m

9 80 (IH, d, J=8Hz , -C0NH-)

In modo analogo vengono ottenuti i seguenti^ composti:

O metil-7-C 2-(2-cloroacetamraidotiazol-4-il) -2-(sin) -metossi-imminoacetammido] -3-[2-(3-metil-l , 2, 3,4-tetrazolil) -metil-1 -? 3-ce?em-4-cartiossilato .

Punto di fusione: I89- 191? (decomposizione).

IR(KBr) erri vc=Q 1780, 1730, 1685, 1655

NMR(dg-DMSO) valore in ppm<*>

N-rr CH.

2,47 (3H, s, II

N

3,49 (2H, s , C2-H) ,

3,80 (3H, s, -COOCH3),

3,85 (3H, 3, -OCH^),

4,34 ( 2H , s , C1CH2- ) s

5 ? ?? (IH, d, J=5Hz , C^-H) ,

5,57 (2H, bs, .^ H )>

5,85 (IH, dd, J=5 Hz , J-??? , C^-H) ,

7,36 (IH,<" >S, X ),

' S H

9,64 (IH, d, ?MHz, -COHH-)

O Cloridrato di metil-7-[2-(2-aTnmin.otiazol-4-il)-2-(sin)-metossiimninoacetammido] -3-C 2-(5-metil-l , 2 , 3,4-3

--tetrazolil) -metili -? -cef e <'>

m~4-carbossilato .

<?>vsp'fi-'

_ 239 "

Punto di fusione : 154-?C(decomp . )

IR(KBr) era<-1>: vn=n C=0 1785, 1730, 1655

NMR(dg-DMSO) ?, -..<v>?3-pne ; in ppm: *??? V N? |p OH-,

2.48 (3H, s, P ),

N

3.53 (2_H, bs, C2-H),

?5 3.81 ( 3H , s, -COOCH3) ,

3.96 (3H, s, -QCH3),

5.23 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5.61 (2H, bs , ^ ? Qjj _),

5.83 (IH, dd, J=5Hz, J = 8Hz , 0.,-H)

6.95 (IH, s, X ),

S H

9.88 (IH, d, J=8HZ , -CONH-)

Esempio 4-2

In 25 mi di ?,?-dimetilf ormammide vengono di_ sciolti 4,55 g dell'acido 7-[2-(tiazol-4-il)-2- . ( sin) -metossimmino-acetammido] -3-( 3-cloro-l ,2,4-7

triazolil)metil-A -cefem-4-carbossilico ottenuto in esempio 35-C<2>), e vengono aggiunti con raffreddamene to a ghiaccio l.g di trietiiammima e 2,9 g dirioduro di pivaloi?ossimetile , dopo di, che. la .miscela risul tante viene lasciata reagire per 30rminuti, Dopo, com,

- ?.40 -

pletamembo della reazione, la miscela di reazione viene introdotta in un solvente misto di 300 mi di acq a e 300 mi di acetato di etile, e il pii viene ag giustato a 7,0 con idrogeno carbonato di sodio. In seguito lo strato organico viene separato, lavato successivamnfcte con 100 mi di acqua e 100 mi di una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, e magnesio

ppi seccato suj solfato di utasjs?xasiBC anidro, e il solvente viene distillato via a pressione ridotta.

Al residuo viene aggiunto etere diisopropilico ;e i cristalli risultanti vengono raccolti mediante fil_ trazione, lavati interamente Qon etere, diisopropi_ lico , e poi -seccati per .ottenere 5,07 g (resa 89,0%) di pivaioilossimeti 1-7 -t 2 -(tiazol-4-??.?)-2-(sin )-? me tossi -immino ac e-tammido] -3 -(3-cloro-l , 2 ,4- triazolil) -3

raetil-? -cefem-4-carbossiiato che ha un punto di fu_ sione di 65-8l?C (decomposizione) .

IR(KBr) era <1 >: vc=Q 1785, 1750, 1675

NMR(CDC13) ^ ? <i>

1,20 (9H, s, -C(CH3)3),

3 ,25 ( 2H , bs, C2-H),

3,98 (3H, s, -0CH3),

5,00, 5,45 ( 2H , ABq , J=15Hz

Ski

5,03 (IH, d, J=5HZ, C

5,84 ( 2H , s, -0CH20-) 3

5,91 (IH, dd, J=5Hz, J = 8HZ , C7-H),

7,68 (IH, d, J=2Hz, <N >SX^H ) <} ?>

7,75 (IH, s, >-H),

_ _ _ N. .

7 .,93 (IH, d, J=8Hz, -CONH-),

N-

8,77 (IH, d, J = 2Hz, )

In maniera analoga ? viene ottenuto il seguente -.composto-: <r >^

^ Pivaloilo ssim e t il -7 - [ 2 - ( ti azo 1 -4-il ) - ( sipjmetossi-imminoacetammicLdi) -3-[2-(5-metil-l , tetrazolil) -metri] -? -cef em-4? carbossilato .

Punto di<' >fusione: 71 - 81? G (decompO

i IR(KBr) cm<"1>: vc=Q 1785, 1745, 1675 NMR(CDCI3) ,J .

' <? >f 1.20 (9H, s,? -C(CH3)3),

2.47 (3H, s, T<Ui>3),

N

3.30 ( 2H , bs, Cg-H),

3.98 (3H, s, -OCH3),

5.04 (IH, d, J=5HZ, Cg-H),

5*39, 5.76 (2H, ABq, J.= 15Hz,

Claims (1)

1. <'>5,85 ( 2H j s, -0CH20-),

   5,94 (IH, dd, J=5HZ, J=8HZ, Cy-H) ,

   7,69 (IH, d, J=2Hz, X ),

   S H

   r <?>? 0 *? 7,91 (IH, d, J=8Hz, -CONH-),

   N-8.77 (IH, d, J=2Hz , H-f )

   <N >S-(PER TRADUZIONE CONFORME)

   SOCSCT? ITALIANA BREVETTI SM.

   $

   l'Ot- ?VS IWQ * O