DD258233A1 - Verfahren zur herstellung von imidazo/1,2-c/thieno/3,2-e/pyrimidinen bzw. von strukturanalogen pyrimido/1,2-c/thieno/3,2-e/pyrimidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo/1,2-c/thieno/3,2-e/pyrimidinen bzw. Pyrimido/1,2-c/-thieno/3,2-e/pyrimidinen der allgemeinen Formel I. Es ist das Ziel der Erfindung, diese Verbindungen aus leicht zugaenglichen Reaktanden auf einfache Weise mit hohen Ausbeuten darzustellen. Die Aufgabe besteht darin, technisch gangbare Synthesewege aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch die Umsetzung von substituierten Thieno/2,3-d/1,3-thiazin-4-thionen bzw. substituierten 3-(2-Chlorethyl)thieno/2,3-d/pyrimidin-4-onen jeweils mit 1,v-Diaminoalkanen sowie in einer weiteren Ausfuehrungsform der Erfindung durch die Umsetzung von substituierten 4-(v-Hydroxy-alkyl)thieno-/2,3-d/pyrimidinen vorzugsweise mit Phosphoroxychlorid. Die erhaltenen Verbindungen sind biologisch aktiv und koennen z. B. auf Grund ihrer antianaphylaktischen Wirkung Bedeutung fuer die pharmazeutische Industrie erlangen. Formel I
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tri- und tetracyclischer Pyrimidine der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen können als biologisch aktive Substanzen, z. B. auf Grund ihrer antianaphylaktischen Wirkung, Bedeutung als Pharmaka erlangen oder zu deren Herstellung Verwendung finden. Die Erfindung ist weiterhin auch für die chemische Industrie von Interesse.
Am Thiophenring substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 = (un)substituiert Phenyl sind in der Fach- und Patentliteratur bislang noch nicht beschrieben. Ebenso unbekannt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 und R3 gemeinsam heteroaliphatisch verbrückt vorliegen und R1 einem Η-Atom entspricht.
Bekannt dagegen sind zwei Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 = H, bei denen R2 und R3 gemeinsam als-(CH2J6-Strukturelement vorliegen (V. P. Arya, Indian J. Chem. 10 [1972] 1141). Weiterhin sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bekannt, bei denen R2 und R3 jeweils ein Η-Atom und η jeweils 2 bedeutet sowie R1 = Methyl, Phenyl bzw. Hetaryl ist (J.
Bourguignon et al.. Bull. Soc. chim. France 1975,815; J. Bourguignon et al., Bull. Soc. chim. France 1975,2483).
Die Darstellung dieser genannten Verbindungen erfolgt jeweils in einer dreistufigen Synthese aus den entsprechenden Thieno/ 2,3-d/-pyrimidin-4(3H)-onen.
Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen aus leicht zugänglichen Reaktanden in einfacher Weise mit hohen Ausbeuten herzustellen.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von lmidazo/1,2-c/thieno/3,2-e/ pyrimidinen bzw. Pyrimido/1,2-c/thieno/3,2-e/pyrimidinen der allgemeinen Formel I, bei denen ggfs. R2 und R3 gemeinsam aliphatisch oder heteroaliphatisch verbrückt vorliegen können, bzw. deren Säureadditionssalze, vorzugsweise deren Hydrochloride, aufzufinden.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in einer ersten Ausführungsform dadurch gelöst, daß substituierte Thieno/2,3-d/1,3-thiazin-4-thione der allgemeinen Formel II,
wobei R1 einem (un)substituierten Phenylrest entspricht und R2 und R3 jeweils eine Methylgruppe darstellen oder cycloaliphatisch verbrückt vorliegen (vorzugsweise als -(CH2)4-Strukturelement), mit 1 ,ω-Diamino-alkanen der allgemeinen Formel III,
H2N(CH2InNH2 III
wobei η = 2 oder 3 bedeutet, zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden,
Y 1
wobei R1, R2, R3 und η die vorstehend genannten Bedeutungen haben. In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung werden substituierte 3-(2-Chlor-ethyl)thieno/2,3-d/pyrimidin-4-one der allgemeinen Formel IV,
WY
—^ n~ ηΊ IV
wobei R1 vorzugsweise einen (un)substituierten Phenylrest darstellt und R2 und R3 vorzugsweise cycloaliphatisch verbrückt vorliegen, mit Ι,ω-Diamino-alkanen der allgemeinen Formel III, wobei η = 2 oder 3 bedeutet, zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R1, R2 und R3 bzw. η die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. Ill genannten Bedeutungen haben.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung werden substituierte 4-(cü-Hydroxy-alkyl)thieno/2,3-d/pyrimidine der allgemeinen Formel V,
wobei R1 vorzugsweise ein Η-Atom darstellt und R2 und R3 heteroaliphatisch (vorzugsweise als-CH2CH2N(CH2C6H5)CH2-Strukturelement) verbrückt vorliegen und η = 2 oder 3 bedeutet, mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise mit Phosphoroxychlorid, zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R1, R2, R3 und η die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel V genannten Bedeutungen haben.
Die Erfindung soll nachstehend an 7 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
S-Phenyl-S^-dimethyl^S-dihydro-imidazo/i^-c/thieno/S^-e/pyrimidinhydrochlorid I; R1 = C6H5, R2 = R3 = CH3, η = 2, HCI 580mg (2mmol) 2-Phenyl-5,6-dimethyl-thieno/2,3-d/1,3-thiazin-4-thion (II; R1 = C6H5, R2 = R3 = CH3), 1,2g einer 10%igen Lösung von H2N(CH2J2NH2 · H2O in Dioxan und 8,8g Dioxan werden 5h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe weiterer 1,2g der 10%igen Aminlösung wird der Ansatz weitere 5 h im Sieden gehalten. Danach wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert. Zu der erkalteten Reaktionslösung werden 20ml HCI (1,5mol/l) hinzugefügt. Nach 2 h wird der Ansatz filtriert und das Filtrat mit KOH deutlich alkalisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wird unter Erwärmen in abs. Ethanol gelöst und mit ethanolischer HCI bis zur deutlich saueren Reaktion versetzt. Nach Zugabe von abs. Ether wird der Niederschlag abgesaugt
Schmp.: 255-2590C. Ausb.: 75%.
e-Phenyl-SJO-dimethyl-SAdihydro^H-pyrimido/i^-c/thieno/S^-e/pyrimidinhydrochlorid I; R1 = C6H5, R2 = R3 = CH3, η = 3,
Aus M(R1 = C6H5, R2 = R3 = CH3) und H2N(CH2J3NH2 analog Beispiel 1.
Schmp.: 229-233°C. Ausb.: 72%.
5-(4-Brom-phenyl)-2,3,8,9,10,11-hexahydro-benzothieno/3,2-e/imidazo/1,2-c/pyrimidinhydrochlorid I; R1 = C6H4(P)Br, R2R3 = -(CH2J4-, η = 2, -HCI
Aus2-(4-Brom-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-benzothieno/2,3-d/1,3-thiazin-4-thion (II; R1 = C6H4(p)Br, R2R3 = -CH2J4-) und H2N(CH2J2NH2 analog Beispiel 1
Schmp.: 256-2580C Ausb.: 68%
ö-Phenyl-SAS.IOJI^-hexahydro^H-benzothieno/S^-e/pyrimido/i^-c/pyrimidinhydrochlorid I; R1 = C6H5, R2H3 = -(CH2J4-, η = 3, -HCI
3,45g dömmol) S^-Chlor-ethylJ^-phenyl-ö^^S-tetrahydrobenzothieno^^-d/pynmidin^OHJ-on (IV; R1 = C6H5, R2R3 = -(CH2J4-), 1,5 g (20 mmol) H2N(CH2J3NH2 und 5 ml Propan-1-öl werden 50 min rückfließend erhitzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit HCI (3mol/l) versetzt und im Kühlschrank aufbewahrt. Bei pH etwa 10 wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, in abs. Methanol suspendiert, mit methanolischer HCI versetzt und filtriert. Zu dem Filtrat wird abs. Ether bis zur Trübung gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt
Schmp.: 240-245°C. Ausb.: 45%.
Die Darstellung von 3-(2-Chlor-ethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-benzothieno/2,3-d/pyrimidin-4(3H)-on erfolgt durch rückfließendes Erhitzen von 3-(2-Hydroxy-ethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-benzothieno/2,3-d/pyrimidin-4(3H)-on und überschüssigem Phosphoroxychlorid.
Schmp.: 144-145°C(Toluen)., Ausb.: 88%. *
Die Darstellung von 3-(2-Hydroxy-ethyl)-2-phenyl-5/6/7,8-tetrahydro-benzothieno/2,3-d/pyrimidin-4(3H)-on erfolgt durch rückfließendes Erhitzen von 2-Benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-/b/thiophen-3-carbonsäureethylester und überschüssigem 2-Aminoethanol.
Schmp.: 191-192°C. Ausb.: 68%.
o-Phenyl^ASAIOJI-hexahydro-benzothieno/S^-e/imidazo/i^-c/pyrimidinhyrochlorid I; R1 = C6H5, R2R3 = -(CH2J4- η = 2, -HCI Aus 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-benzothieno/2,3-d/1,3-thiazin-4-thion(ll; R1 = C6H5, R2R3 = -(CH2I4-) und H2N(CH2J2NH2 analog
Schmp.: 266-2700C. Ausb.: 90%.
Aus IV (R1 = C6H5, R2R3 = -(CH2J4-) und H2N(CH2J2 · H2O analog Beispiel Schmp.: 262-2650C. Ausb.: 55%.
g-lenzyl^^SAIO.H-hexahydro-pyridoM'^'^
R1 = H, R2R3 = -CH2CH2N(CH2C6H5)CH2-, η = 720mg (2mmol)4-(2-Hydroxy-ethyl)-7-benzyl-5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido/4',3':4,5/thieno/2,3-d/pyrimidin (V; R1 = H, R2R3 = -CH2CH2N(CH2CeH5)CH2-, η = 2) und 5ml Phosphoroxychlorid werden 1 h unter Feuchtigkeitsabschluß rückfließend erhitzt.
Nach dem Erkalten wird 50g Eis und 20 ml Ethanol zugegeben. Der Reaktionsansatz wird unter Rückfluß kurz zum Sieden gebracht und filtriert. Das erkaltete FiItrat wird unter Kühlen mit NaOH (3 möl/l) stark alkalisiert und der Niederschlag mit reichlich Wasser gewaschen.
Schmp.: 78-79°C. (Toluen). Ausb.: 77%.
Die Darstellung von 4-(2-Hydroxy-ethyl)-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/4',3':4,5/thieno/2,3-d/pyrimidin erfolgt durch rückfließendes Erhitzen von 7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/4',3':4,5/thieno/2,3-d/pyrimidin und überschüssigem ' 2-Amino-ethanol.
Schmp.: 113-1160C (Ethanol/Wasser). Ausb.: 83%.
Die Darstellung von 7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/4',3':4,5/thieno/2,3-d/pyrimidin erfolgt durch rückfließendes Erhitzen von 7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/4',3':4,5/thieno/2,3-d/pyrimidin-4(3H)-on und überschüssigem Phosphoroxychlorid.
Schmp.: 75-8O0C (Propan-1-ol/Wasser). Ausb.: 55%.
lO-Benzyl-SAg.iCI^^-hexahydro^H-pyridoM'^'^^-thieno/S^-e/pyrimido/i^-c/pyrimidinl; R1 = H, R2R3 = -CH2CH2N(CH2C6H5)CH2-, η = Aus4-(3-Hydroxy-prop-1-yl)-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido/4',3':4,5/thieno/2,3-d/pyrimidin (V; R1 = H, R2R3 = -CH2CH2N(CH2C6H5)CH2-, η = 3; dargestellt aus 7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/4',3':4,5/thieno/2,3-d/pyrimidin und 3-Amino-propan-1-ol; Schmp.: 172-174°C (Ethanol/Wasser); Ausb.: 89%) und Phosphoroxychlorid analog Beispiel Schmp.: 150-1510C (Toluen). Ausb.: 71 %.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von lmidazo/1,2-c/thieno/3,2-e/-pyrimidinen bzw. von strukturanalogen Pyrimido/1 ^-c/thieno-ZS^-e/pyrimidinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
a) nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung substituierte Thieno/2,3-d/1,3-thiazin-4-thione der allgemeinen Formel II,
wobei R1 einem (un)substituierten Phenylrest entspricht und R2 und R3 jeweils eine Methylgruppe darstellen oder verbrückt vorliegen (vorzugsweise als -(CH2)4-Strukturelement), mit Ι,ω-Diamino-alkanen der allgemeinen Formel III,
H2N(CHz)nNH2 III
wobei η = 2 oder 3 bedeutet, zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden,
R3 1 '
wobei R1, R2, R3 und η die vorstehend genannten Bedeutungen haben;
b) nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung substituierte 3-(2-Chlor-ethyl)thieno/2,3-d/ pyrimidin-4-one der allgemeinen Formel IV,
^CH2CH2Cl
. .. P
. .. P
wobei R1 vorzugsweise einen (un)substituierten Phenylrest darstellt und R2 und R3 vorzugsweise verbrückt vorliegen, mit 1 ,ω-Diamino-alkanen der allgemeinen Formel III, wobei η = 2 oder 3 bedeutet, zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. Ill genannten Bedeutungen haben;
c) nach einer dritten Ausführungsform der Erfindung substituierte 4-(ü)-Hydroxy-alkyl)thieno/2,3-d/pyrimidine der allgemeinen Formel V,
wobei R1 vorzugsweise ein Η-Atom darstellt und R2 und R3 (vorzugsweise als -CH2CH2N(CH2C6H5)CH2-Strukturelement) verbrückt vorliegen und η = 2 oder 3 bedeutet, mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise mit Phosphoroxychlorid, in entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wobei R1, R2, R3 und η die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel V genannten Bedeutungen haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ggfs. R2 und R3 gemeinsam aliphatisch oder heteroaliphatisch verbrückt vorliegen können.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I führenden Umsetzungen durch Erwärmen der Reaktionspartner, ggfs. in Anwesenheit üblicher organischer Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkanole (C1-C3), durchgeführt werden. ~
4. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I ggfs. in Form ihrer Säureadditionssalze, vorzugsweise in Form ihrer Hydrochloride, hergestellt werden.
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