DD291341A5 - Verfahren zur herstellung von androst-4-en-3,17-dion, androsta-1,4-dien3,17-dion und 9alpha-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion - Google Patents
Verfahren zur herstellung von androst-4-en-3,17-dion, androsta-1,4-dien3,17-dion und 9alpha-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein mikrobielles Verfahren zur Herstellung von * * (ADD) und 9a-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion, 9-OH-AD, das dadurch gekennzeichnet ist, dasz man Gemische von vollstaendig und nicht vollstaendig gesaettigten Sterolen mit einer Kultur eines zum Seitenkettenabbau von 3b-Hydroxy-D5-sterolen befaehigten Mikroorganismus fermentiert.{9a-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion * Androst-4-en-3,17-dion * * (ADD), Gemische von vollstaendig und nicht vollstaendig gesaettigten Sterolen, mikrobieller Seitenkettenabbau}
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein mikrobielles Verfahren zur Herstellung von Androst-4-en-3,17-dion, Androsta-1,4-dion-3,17-dion und 9a-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion. Diese Produkte sind wichtige Ausgangsstoffe für die Synthese von Androstan-Pregnanderivaten sowie Östratrienen, die als Wirkstoffe in der Arzneimittelherstellung Anwendung finden.
Es ist bekannt, daß Mikroorganismen natürlich vorkommende 3 ß-Hydroxy-A5-Sterole (z. B. Cholesterol, Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol, Ergosterol) als Energie- und Kohlenstoffquelle nutzen und zu Kohlendioxid und Wasser abbauen. Bei diesem Abbau werden unter anderem intermediär AD, ADD und 9-OH-AD gebildet. Außerdem ist bekannt, daß mit Hilfe von modifizierten Substraten, Inhibitorzusätzen oder mutierten Mikroorganismen aus 3ß-Hydroxy-AB-Sterolen AD, ADD oder 9-OH-AD angereichert werden (siehe Patentschriften: EP 274147, US-PS 4755463, GB-PS 862701, DE-OS 3521111, DD-WP 248143). Ein wesentlicher enzymatischer Schritt ist hierbei die Dehydrierung der Hydroxylgruppe zur Ketogruppe am C-3 und die Isomerisierung der Doppelbindung von C-5 nach C-4 (Tallalay, P., und Wang, N. S.: Biochim. Biophys. Acta 18,300-301). Des weiteren wurde festgestellt, daß Mycobacterium Spec. NRRL B-3683 die Fähigkeit besitzt, in 5a-Cholestan-3 ß-ol eine A4-Doppelbindung einzuführen (P.Hesselink, Sterol side ohain cleavage by Mycobacterium, Groningen, 1988,45-46). Der Mechanismus dieser enzymatischen 4-Dehydrierung wurde bisher nicht aufgeklärt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, in ökonomisch günstiger Weise durch mikrobiellen Seitenkettenabbau die Titelverbindung herzustellen.
Überraschend wurde festgestellt, daß bei den für den mikrobiellen Seitenkettenabbau von 3 ß-Hydroxy-As-Sterolen bekannten
Verfahrensbedingungen auch Substratmischungen von vollständig und nicht voflstänoig gesättigten Sterolen bei einem beliebigen Mischungsverhältnis mit gleichbleibender Produktbildungsgeschwindigkeit zu AD, ADD und 9-OH-AD abgebaut werden. Dieser Befund ist insofern überraschend, da für beide Gruppen von Sterolen andere Enzyme bzw. Enzymsysteme notwendig sind, um die Titelverbindung herzustellen. Gleichfalls war nicht vorherzusehen, daß vollständig und nicht vollständig gesättigte Sterole gleichzeitig zu den Titelverbindungen umgesetzt werden.
Abgesehen von der Verwendung des Substratgemisches, wird das erfindungsgemäße Verfahren so aufgebaut, wie es für den mikrobiellen Seitenkettenabbau von 3ß-Hydroxy-A6-Sterolen üblich ist.
Erfindungsgemäß wird das Verfahren in seinem Grundzug wie folgt durchgeführt:
Ein Mikroorganismus der zum mikrobiellen Seitenkottenabbau von Sterolen fähig ist, vorzugsweise ein Organismus aus der Gruppe der Bakteriengattungen Arthrobacter, Bacillus, Brevibscterium, Coryulbacterium, Mikrobacterium, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Serratia und Streptomyces, insbesondere die Stämme Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL B-3683, Mycobacterium vaccae ZIMET11094, Mycobacterium vaccae ZIMET11053 und Mycobacterium vaccae ZIMET11052, wird einem Fermentationsansatz zugegeben.
Dieser Fermentationsansatz enthält die für das Wachstum der Mikroorganismen erforderlichen Nährstoffe, so Kohlenstoffquellen wie z. B. Glukose, Glycerin usw., Stickstoffquellen wie z. B. Hefeextrakt, Ammoniumsulfat usw., verschiedene Mineralsalze, gegebenenfalls polymere Adsorberharze und schließlich das Gemisch von gesättigten und nicht vollständig gesättigten Sterolen in einer bestimmten Präparationsform.
Die Herstellung der Substratpräparation erfolgt mit Hilfe bekannter Methoden z.B. Naßvermahlung, Sprühtrocknung, Gefriertrocknung usw. Gegebenenfalls werden für die Herstellung der Substratpräparationen Tenside verwendet.
Die Fermentation wird über48 Stunden bis 120 Stunden bei 25°C bis 350C sowie einer Acidität im Bereich von pH 5 bis pH 9 unter aeroben Bedingungen durchgeführt.
Die Fermentation wird erforderlichenfalls durch 30minütiges Erhitzen auf 900C beendet.
20g Glukose, 5g Bacto-Pepton, 5g Fleischextrakt, 15g Agar agar, Aqua dest. ad 1000ml, pH = 7,0.
10g Hefeextrakt, 10g Glukose, 1,5g (NH4J2HPO4,0,5g KH2PO40,5g K2HPO4,0,2g MgSO4 · 7H20,0,01 g FeSO4 · 7H2O und 0,02g
polymeren Adsorbeiharzes (Wofatit EP62), 500mg Substratgemisch (250 mg ß-Sito.c(erol und 250 mg ß-Sitostanol) inlyophylisierter Form und mit 50ml Fermentationsmedium beschickt.
eine 72stündige Fermentation auf einem Rundschwingtisch vorgenommen.
eluiert. Die dünnschichtchrorr '".ografisch ermittelte durchschnittliche Ausbeute an ADD beträgt 4,3g/l.
von 10g je Liter Storolgemisch erhält man 4,0g/l ADD.
dünnschichtchroma'ographisch ermittelte durchschnittliche Gesamtausbeuto an AD beträgt 3,5g/l.
eingesetzt. Die dünnschichtchromatographisch ermittelte Menge an ADD beträgt 4,0g/l ADD.
eingesetzt. Man erhält 4,2g/l ADD.
eingesetzt. Die dünnschichtchromatographisch ermittelte Menge an ADD beträgt 4,1 g/l ADD.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Androst-4-en-3,17-dion, Androsta-1,4-dien-3,17-dion und 9a-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man Gemische von vollständig und nicht vollständig gesättigten Sterolen mit einem zum Seitenkettenabbau von 3ß-Hydroxy-A6-Sterolen befähigten Mikroorganismus fermentiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spe'v NRRL B-3683, Mycobacterium vaccaeZIMET11094, Mycobacterium vaccae ZIMET11053 oder Mycobacterium vaccae ZIMET11052 fermentiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man vollständig gesättigte Sterole in einem beliebigen Mischungsverhältnis mit nicht vollständig gesättigten Sterolen einsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33670189A DD291341A5 (de) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | Verfahren zur herstellung von androst-4-en-3,17-dion, androsta-1,4-dien3,17-dion und 9alpha-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion |
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| DD33670189A DD291341A5 (de) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | Verfahren zur herstellung von androst-4-en-3,17-dion, androsta-1,4-dien3,17-dion und 9alpha-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD291341A5 true DD291341A5 (de) | 1991-06-27 |
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ID=5615621
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| DD33670189A DD291341A5 (de) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | Verfahren zur herstellung von androst-4-en-3,17-dion, androsta-1,4-dien3,17-dion und 9alpha-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion |
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| DD (1) | DD291341A5 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2252259C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2005-05-20 | Форбз Меди-Тек Инк. | Способ микробиологического превращения фитостеролов в андростендион и андростадиендион |
-
1989
- 1989-12-29 DD DD33670189A patent/DD291341A5/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2252259C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2005-05-20 | Форбз Меди-Тек Инк. | Способ микробиологического превращения фитостеролов в андростендион и андростадиендион |
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