DD298092A5 - Verfahren zur herstellung von n-aryl- und n-heteroarylamiden und harnstoffderivaten als inhibitoren von acyl-coenzym a-cholesterol-acyltransferase (acat) - Google Patents

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Frederick J Walker
Ernest S Hamanaka
George Chang
Thien Truong
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Abstract

Beschrieben werden Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin Q und R1 die angegebene Bedeutung haben, und neue, in der Synthese dieser Verbindungen verwendete Carbonsaeure- und -saeurehalogenid-Zwischenstufen. Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren des Acylcoenzyms A: Cholesterintransferase (ACAT) und als hypolipidaemische Mittel und Antiatherosklerosemittel verwendbar. Formel I{N-Aryl- und N-Heteroarylamid und Harnstoffderivate; Zwischenstufen, hierfuer; ACAT-Inhibitoren; Inhibierung der Darmresorption von Nahrungscholesterin; Senkung des Serumcholesterinspiegels; Prophylaxe von Atherosklerose, Herzinfarkt und Schlaganfall}

Description

PFIZER INC
235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
Verfahren zur Herstellung von N-Aryl- und N-Heteroarylamiden und Harnstoffderivaten als Inhibitoren von Acyl-Coenzym A-Chclesterol-Acyltransferase (ACAT)
ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Aryl- und N-Heteroarylamid- und -harnstoffderivate, derartige Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen, neue, in der Synthese derartiger Verbindungen verwendete Carbonsäure- und -säurehalogenid-Zwischenstufen und die Verwendung derartiger Verbindungen zum Inhibieren der intestinalen Resorption von Cholesterin, zum Senken des Serumcholesterins und zum Umkehren der Entwicklung von Atherosklerose. Die Verbindungen sind Inhibitoren des Acylcoenzyms A: Cholesterinacyltransferase (ACAT ) .
ZIEL DER ERFINDUNG
Das mit der Nahrung aufgenommende Cholesterin (Nahrungscholesterin) wird als freies Cholesterin durch die Mucosezellen des Dünndarms resorbiert. Dann wird es durch das Enzym ACAT verestert, in die als Chylomikronen bekannten Teilchen verpackt und in die Blutbahn freigesetzt. Chylomikronen sind Teilchen, in welche Nahrungscholesterin verpackt ist und die mit dem Blutstrom transportiert wird. Durch Inhibierung der Wirkung von ACAT verhindern die erfίηαυης,^θπιαβθη Verbindungen die Darmresorption von Nahrungscholesterin und senken so den Serumcholesterinspiegel. Daher eignen sie sich zur Verhütung von Atherosklerose, Herzinfarkten und Schlaganfallen.
Durch Inhibieren der Wirkung von ACAT ermöglichen es die er-
29809Z
findungsgemäßen Verbindungen ferner, Cholesterin von den Wänden der Blutopfäße zu entfernen. Diese Aktivität macht die Verbindngen bei der Verlangsamung oder Umkehrung der Entwicklung von Atherosklerose sowie bei der Verhütung von Herzinfarkten und Schlaganfällen brauchbar.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Andere ACAT-Inhibitoren werden in US-PS 4 716 175 und 4 743 bO5 (Ausscheidungspatent aus '175) und in den europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnuminern 0 242 610, 0 245 687 und 0 252 524 erwähnt. Bestimmte Harnstoffe und Thioharnstoffe werden als Antiatherosklerosemittel in US-PS 4 623 662 genannt.
DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
XXIV
worin
Q -CR2R3R4 oder -NR17R18 ist;
XXV
oder
XXVII
- 3 - 29*092
2 3 4 R , R und R , die gleich oder verschieden sein können,
(a) aus der aus Wasserstoff, (C1-C4-)Alkyl, A, XR10, Phenyl-(C1-C?)-alkyl und (C5-C5)-Cycloalkyl (C1-C5)-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit de Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R , R und R A sein muß, und mit der Maßgabe, daß, wenn R eine Gruppe der Formel XXVII oder eine Gruppe der Formel XXVI ist, worin G Stickstoff ist und worin weder R5, R6 noch R15 NR19R20, (C1-C5)-Alkylthio, (C5-C7)-Cycloalkylthio, Phenyl-(C1-C4)-alkylthio, Phenylthio oder Heteroalkylthio ist, entweder mindestens einer der Substituenten R", R und R XR sein muß oder
2 3 4 zwei der Substituenten R , R und R A sein müssen; oder
(b) R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System, ausgewählt aus der aus (C3-C7)-Cycloalkyl, (C-C7)-Cycloalkenyl, (C,-C .)-Bicycloalkyl, (C5-C14)-Bicycloalkenyl und aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systemen mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe, bilden, wobei ein Ring irgendeines dieser aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme aromatisch ist und der Ring, der
2 3 das Kohlenstoffatom, an welches R und R gebunden sind, trägt, nicht-aromatisch ist, wobei eines der Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann, ein oder mehrere Kohlenstoff atome dieses nicht-aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Stickstoff ersetzt sein können; ein oder zwei Kohlenstoffatome dieser Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppen wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und das cyclische oder bicyclische System wahlweise mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, (C1-C5)-Alkyl und A bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß einer und nur einer dieser Substituenten A ist und einer und nur einer dieser Substituenten Phenyl oder substituiertes Phenyl
ist, wobei das substituierte Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabnängig aus der aus (C1-C6)-Alkyl, (^-CJ-Alkylthio, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden; und R Wasserstoff, XR10 oder A ist;
mit der Maßgabe, daß, wenn R eine Gruppe der Formel XXVII oder eine Gruppe der Formel XXVI ist, worin G Stickstoff ist und worin weder R noch R noch R NR R , (C.-C6)-Alkylthio, (C5-C7)-Cycloalkylthio, Phenyl-(C.-C.)-alkylthio, Phenylthio oder Heteroalkylthio ist, R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, keinen (C^-C7)-Cycloalkylring bilden, der nur Kohlenstoffatome enthält;
A einen Kohlenwasserstoff bedeutet, der 4 bis 16 Kohlenstoff atome und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen enthält:
X O, S, SO, SO9, NH, N23CO oder NSO-R24 bedeutet,
2 3 Oa
worin R Wasserstoff oder (C.-CfiJ-Alkyl bedeutet und R (C.-C, )-Alkyl, Phenyl oder (C. -C-.) -Alkylphenyl bedeutet;
R5, R6, R15 und R16 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, (C1-C4J-AIkYl, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4J-AIkOXy, (C1-C6)-Alkylthic, (C5-C7)-Cycloalkylthio, Phenyl-(C1-C4)-alkylthio, substituiertem Phenylthio, Heteroarylthio, Heteroaryloxy und NR19R20 besteht, worin R19 und R gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, (C1-CJ-AIkYl, Phenyl, substituiertem Phenyl, (C1-C4)-Acyl, Aroyl und substituiertem Aroyl besteht, worin diese substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus der au? (C1-C5)-Alkyl, (C1-C6J-AIkOXy, (C1-C5)-Alkylthio, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt wer-
19 20
den, oder R und R , zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Morpholinring bilden; und worin R , R , R und R , wenn sie an einem bicyclischen System hängen, an irgendeinen Ring dieses Systems gebunden sein können, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 3 Nicht-Wasserstoff-Substituenten an irgendeinen Ring dieses Systems gebunden sein können;
7 8 9 7
R , R und R gleich oder verschieden sind; R aus der
aus Wasserstoff, (C,-C.)-Alkoxy, (C,-C4)-Alkylthio, Methyl und
8 9 Fluor bestehenden Gruppe ausgewählt wird und R und R jeweils unabhängig aus der aus. (C1-C4-JAIkOXy, ( C1-C4 )-Alkylthio , Methyl und Fluor bestehenden Gruppe ausgewählt werden;
R aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (C4-C12)-Cycloalkyl, geradem oder verzweigtem (C4-C12)-Alkyl, (C4-C12)-Cycloalkyl-(C1-C5)-alkyl, Phenyl-(C1-C5)-alkyl, (substit.-Phenyl)-(C1-C6)-alkyl, (C1-C5-)Alkylphenyl, (C1-C5)-Alkyl-(substit.-phenyl), substituierten Thiazolen, substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridinen besteht, worin die Substituenten an dem substituierten Phenyl, den substituierten Thiazolen, substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridinen aus der aus (C,-C.)-Alkoxy, (C,-C.)-Alkylthio, (C,-Cfi)-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden;
B, D, E und G aus der aus Stickstoff und Kohlenstoff bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß eines oder mehrere der Symbole B, D und E Stickstoff bedeuten, und mit der Maßgabe, daß, wenn G Stickstoff bedeutet, die Gruppe XXVI an das Stickstoffatom von Formel I in der 4- oder 5-Stellung des Pyrimidinringes (durch a und b bezeichnet) gebunden ist;
17 IR und R und R jeweils unabhängig aus der aus geradem
oder verzweigtem (C4-C12)-Alkyl, Phenyl-( C1-C4)-alkyl und (C-C-)-Alkylphenyl-(C.-C,)-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden;
mit der Maßoabe, daß, wenn Q NR R ist, R eine Gruppe
der Formel XXVI oder XXIV oder eine Gruppe der Formel XXVII ist,
7 8 9 worin R , R und R jeweils Methoxy bedeuten.
Beispiele dieser ary1-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme sind:
1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin,
5,6,7,8,g-Pentahydrobenzocyclohepten,
5,6,7,8,9,lO-Hexahydrobenzocycloocten, 4,5,6-Trihydro-l-thiapentalen,
- 6 - 29209Z
4,5,6-Trihydro-2-thiapentalen, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/Wthiophen, 4,5,6, 7-Tetrahydrobenzo/"c/ thiophen, 4,5,6-Trihydro-l-oxapentalen, 4,5,6, 7-Tf.-trahydrobenzo/b./furan, 4,5,6-Trihydro-l-azapentalen, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b7pyrrol, 4,5,6-Trihydro-l-oxa-3-azapentalen, 4,5,6, 7-Tetrahydrobenzo/d,/oxazol·, 4,5,6-Trihydro-l-thia-3-azapentalen, 4,5,6, 7-Tetrahydrobenzo/"d7thiazol, 4,5,6-Trihydro-l-oxa-2-azapentalen, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzofdyoxazol, 4,5,ö-Trihydro-l-thia-Z-azapentalen, 4,5,6, 7-Tetrahydrobenzo/ä,7thiazol, 4,5,6-.rihydro-l,2-diazapentalen, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/<d/pyrazol, 4,6-Diazaindan und 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin.
Falls nicht anders angegeben, umfaßt die hier verwendete Bezeichnung "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Falls nicht anders angegeben, kann das hier erwähnte "Alkyl" gerade, verzweigt oder cyclisch sein und gerade und cyclische Teile sowie verzweigte und cyclische Teile umfassen.
Falls nicht anders angegeben, bezieht sich die hier verwendete Bezeichung "ein oder mehrere Substituenten" auf einen bis zur Höchstanzahl von Substituenten, die auf der Basis der Anzahl der verfügbaren Bindungsstellen möglich ist.
Die hier verwendete Bezeichnung "ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses nicht-aromatischen Ringes" bezieht sich auf ein bis alle Kohlenstoffatome, die Teil des nicht-aromatischen Ringes irgendeines der oben beschriebenen, aryl-kondensierten oder heteroaryl-kondensierten Systeme und nicht Teil des aromatischen Ringes dieses aryl-kondensierten Systems sind.
- 7 - 29809Z
Die hier verwendete Bezeichnung "ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes" bezieht sich auf ein bis alle Kohlenstoffatome, die Teil des aromatischen Ringes irgendeines der oben beschriebenen, aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme oder Teil sowohl der aromatischen als auch nicht-aromatischen Ringe dieses aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systems sind.
Die Verbindungen der Formel I können optische Zentren aufweisen und daher in unterschiedlichen stereoisomeren Konfigurationen auftreten. Die Erfindung umfaßt alle Stereoisomeren diener Verbindungen der Formel I einschließlich der Mischungen derselben.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
II
2 3 4
worin Z Hydroxy, Chlor oder Brom bedeutet; R , R und R jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus (C,-
C. _)-Alkyl, ein oder zwei Doppelbindungen enthaltendem (C,-16 ο
C, ,!-Alkenyl, Phenyl- ( C1 -C,) -alkyl, ( C1.-C,)-Cycloalkyl-(C1 -
IO ,λ ID JD 1
C,)-alkyl, XR und Wasserstoff besteht, mit der Maßgabe, daß
2 3 4
mindestens einer der Substituenten R , R und R (C,-ClC)-
o Ib.
Alkyl oder ein oder zwei Doppelbindungen enthaltendes (C,-
2 3 C, , ) -Alkenyl ist; oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoff-
atom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches Ringsystem bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
cn xix xx
298091
und
XXII
XXIII
XXI
und aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten, 8 bis 15 Kohlenstoffatome enthaltenden Systemen, wobei ein. Ring irgendeines dieser aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme aromatisch ist und der andere, das Kohlenstofatom, an
2 3
welches R und R gebunden sind, tragende Ring nicht-aromatisch ist, wobei eines der Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann, ein oder mehrere y.ohlenstoffatome dieses nicht-aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Stickstoff ersetzt sein können;
4 10
und worin R Wasserstoff, A oder XR ist; A ein Kohlenwasserstoff mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen ist; X Sauerstoff oder Schwefel ist; R aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus (C.-C._)-Cycloalkyl, geradem oder verzweigtem (C.-C.?)-Alkyl, (C.-C._)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, Phenyl-(C1-C5)-alkyl, (substit. Phenyl )- (C1-C5 ) -alkyl , (C1-C6)-Alkylphenyl, (C1-C5)-Alkyl-(substit . -phenyl ), substituierten Thiazolen, substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridinen, worin die Substituenten an dem substituierten Phenyl, den substituierten Thiazolen, den substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridinen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (C.-C.)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C5)-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl besteht; R11 (C5-C12)-Alkyl oder (C5-C12)-Alkenyl mit 1 oder 2 Doppelbindungen ist und η und m jeweils unabhän-
gig 1 oder 2 sind; ο und ρ jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind; jede unterbrochene Linie eine wahlweise Doppelbindung bedeutet, und jedes Sternchen das Kohlenstoffatom bedeutet, an welches R und R gebunden sind; mit der Maßgabe, daß, wenn R und R3 irgendeines der Ringsysteme XVIII, XIX und XX bilden, R4 A oder XR10 ist, und wenn R und R irgendeines der Ring-
4 systeme XXI, XXII und XXIII bilden, R Wasserstoff bedeutet,
2 3 und mit der Maßgabe, daß, wenn R und R kein Ringsystem
2 3 bilden, nicht mehr als einer der Substituenten R , R und R Wasserstoff ist. Die Verbindungen der Formel II sind Zwischenstufen, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Besorlere Verbindungen der Formel II sind: 2-(Hexylthio)octansäure, 2-(Kexylthiopelargonsäure, 2-(Hexylthio)caprinsäure, 2-(Heptylthio )octansäure, 2-(Heptylthio)pelargonsäure, 2-(Heptylthio)caprinsäure, 2-Nonylindan-2-yl-carbonsäure, 2-Decylindan-2-yl-carbonsäure, 2-Octyl-l,2,3,4-tetrahydrjnaphth-2-yl-carbonsäure und 2-Nonyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-2-ylcarbonsäure.
Die vor iegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
R2.2 ^ .sr21
XXVIlI N
'NH2
worin R21 (C1-C3J-AlKyI ist und R22 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R1 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 6-Methoxychinolin-5-yl, 6-Methylthiochinolin-S-yl, ö-Methoxyisochinolin-S-yl, e-Methylthioisochinolin-S-yl, ö-Methylthio-a-acetamino-
_ 10 - 29809Z
chinolin-5-yl, 2-Methyl-4,6-di(methylthio)pyrimidin-5-yl und 6-Methyl-2,4-di(methylthio)-pyridin-3-yl ist.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen,
2 3 4
R Hexylthio ist, R Octyl und R Wasserstoff ist, oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches
4 sie gebunden sind, einen Indan-2-yl-Ring bilden und R 2-Decyl ist, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches
sie gebunden sind, einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl-Ring
4 bilden und R Nonyl ist.
Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
N-(2,4,6-Trifluorphenyl)-2-(hexylthio)-octanamid.
N-( 2, 4, 6-Trimethoxyphenyl)~2-(hexylthio)-octanamid, N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-(6-ethoxybenzothiazol-2-yl)-caprinamid,
N- ( ö-Methoxychinolin-S-yl)-2-(hexylthio)-caprinamid, N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)-caprinamid, N- ( 6-Methoxyisochinolin-5-yl)- 2-(hexylthio)-caprinamid, N- ( o-Methylthio-e-acetaminochinolin-S-yl)-2-hexylthio)-caprinamid,
N- ( 6-Methylthioisochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)-caprinamid, N- ( 6-Methylisochinolin-5-yl)-2-(hexylt io)-caprinamid, N- ( 6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(4 -(3-methylpropyl)phenoxy)-pelargonamid,
( 2S )-N-/'2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl/-2-hexylthiocaprinamid,
(2S)-N-(2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-2-hexylthiocaprinamid,
( 2S) -N-/"6-(Methylthio)chinolin-5-yV-2-hexylthiocaprinamid, N-/4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-S-yiy-2-hexylthiocaprinamid,
N-[2, 4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-2-hexylthiocaprinamid,
N-(4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl)-2,2-dimethyl" laurinamid,
N-/"2,4-Bis(rnethylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-2, 2-dimethy 1-laurinamid,
methylbutyl)benzyl7-N-cycloheptylharnstoff, N1 -[2, 4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl/-N-/"4-( 3-methy1butyl)benzyl7~N-heptylharnstoff, N' -fA , 6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl7-N-/"4-( 3-methylbutyl)benzyiy-N-cycloheptylharnstoff, N1 -(A , 6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl7-N-/'4-(3-methylbutyl)benzyl7~N-heptylharnstoff, N-/"4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl7-4, 5-dimethy 1-trans-2-heptylcyclohex-4-en-carboxamid, N-/"4,6-Bis(methylthio) ^-methylpyrimidin-S-yl/^-heptylpelargonamid,
N-/"4 , 6-Bis(methylthio ) - 2-methylpyrimidin-5-yl7pentadecan-
N-/"2,4-Bis(methylthio) -6-methylpyridin-3-yl7pentadecanamid, N-/2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-(Z)-olein-
N-/"4,6-Bis(methylthio)- 2-methylpyrimidin-5-yl7- (Z)-oleinamid,
N-/"4, 6-Bis(methylthio) -2-methylpyrimidin-5-yl7-trans-3-nonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoeamid, N-/"4,6-Bis-(methylthio )pyrimidin-5-yl7~ trans-3-nonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoeamid, N- ( 2 , 4 , 6-Trimethoxypher.yl) -2-nonyl-l ,2,3, 4-tetrahydronaphth-2-yl-carboxamid,
N-(2,4,6-Trifluorphenyl)-2-nonyi-l,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl-carboxamid,
N- ( 2 , 4 , 6-Trif luorphenyl) ^-nonylindan^-yl-carboxamid , N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-6-trans-heptyl-3,4-dimethylcyclohex-2-enyl-carboxamid,
N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-nonylbicyclo/^ .2.l/-hept-5-en-2-yl-carboxamid,
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-octyl-l,3-dithian-2-ylcarbcxamid,
N-(2-Methyl-4,6-dimethylthiopyrimidin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid,
- 32· -
N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-N'-(4-(3-methylbutyl)-phenylmöthyD-N1 -heptylharnstof f,
N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-N'-(4-(2,2-dimethylpropyl)phenylmethyl)-N'-heptylharnstoff,
N--( Isochinolin-5-yl)-N1 -(4-(3-methylbutyl)phenylmethy1)-N' heptylharnstoff,
N-(Chinolin-5-yl)-N'-(4 -(3-methylbutyl)phenylmethy1)-N'-heptylharnstoff und
N-(6-Methoxychinolin-5-yl)-N'-(4-(3-methylbutyl)phenylmethyl)-N'-heptylharnstoff.
Weitere Verbindungen der Formel I sind:
N-( 2-Methoxy-6-methylphenyl) -2-(4-propylphenyl)- sulfonylundecanamid,
N-(3-Methyl-6-trifluormethylchinolin-5-yl)-2-(2,5-dimethylphenoxy)-caprinamid,
N-(6,7-(Methylendioxy)isochinolin-5-yl)-2-(thiazol-2-yl)methoxypelargonamid,
N-(2,6-Dimethoxyphenyl) -2,2-di(isopropylthio)-octanamid, N-( 3-Chlor-8-isobutyl-chinolin-5-l)-2-(3-ethoxyphenyl)thio-2-propylheptanamid,
N-(4-Methyl-6,7-difluorisochinolin-5-yl)-l-methyl-5-octyl-2,7-dioxabicyclo/"2 . 2 . l/heptan-5-yl-carboxamid, N- ( 2 , 4 , 6-Trimethoxyphenyl) ^-propylthiohexadec-Q-en-amid, N-(o-Isopropylthiochinolin-S-yl)-2-(4-ethylthiophenoxy)-pelargonamid,
N-( 6-Met ho xy isochinolin-5-yl) -2-/"5-chlorbenzthiazol-2-yl) thio/-octanamid,
N-( 2,4 , 6-Trifluorphenyl)-2-/"( 3, 5-dimethylbenzoyl) amino-octanamid,
N-(8-Acetamino-6-methoxychinolin-5-yl)-2-hexyl-thiocaprinamid, N-(8-Amino-6-methoxychinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-(8-Amino-6-methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-(8-(2,2-Dimethylpropionyl)amino-6-methoxychinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid,
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexyloxycaprinamid, N-(e-Acetamino-ö-methylthiochinolin-S-yl)-2-hexyloxycaprinamid,
- 13 - 29*092
N- ( 6-Methylthiochinolin-5-yl) -2-heptylpelargonamid, N- ( S-Acetarnino-ö-methylthiochinolin-S-yl) - 2-heptylpelargonamid ,
N-(S-Acetaminochinolin-O-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-(8-Aminochinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N- ( 6-Acetaminochinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-(6-Aminochinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N- ( 4,6-Dimethylthiopyrimidin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-( 4 , 6-Diethylthiopyr j.midin-5-yl) -2-hexylthiocaprinamid , N-(4-Methoxy-ö-ethylthiopyrimidin-S-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-(4-Ethoxy-ö-methylthiopyrimidin-S-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-(4-Ethoxy-6-ethylthiopyrimidin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N- ( 4 -Methoxy-ö-ethoxyethylthiopyrimidin-S-yl) -2-he:cylthiocaprinamid, N-(4-Methoxy-o-butylthiopyrimidin-S-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-( 2,4-Dimethylthio-6-methylpyrimidin-5-yl)-2-heptylpelargonamid , N-(2-Amino-4-methoxy-6-methylthiopyrimidin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid , N- ( 2-Acetamino-4-methoxy-6-methylthiopyrimidin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid , N-/*4-Methoxy-6-( 2-fury" 3thylthio )pyrimidin-5-ylj-2-hexylthiocaprinamid , N-/"4-Methoxy-6-( 2-propylthio ) pyrimid in -5 -y 17 -2-hexylthiocaprinamid , N-(2-Butylthio-4-methylpyridin-3-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-/*2- ( 4 -Methoxyphenylthio ) - 4 -methylpyridin- 3-ylj- 2-hexylthiocaprinamid , N-/"2- ( 2-Furylmethylthio ) -4 -methylpyridin-3-y 17-2-hexylthiocaprinamid, N-(2-Ethylthio-4-methylpyridin-3-yl)-2-hexylthiocaprinamid, N-(ö-Methoxychinolin-S-yl)-oleinamid N-(o-Fluorchinolin-S-yl)-oleinamid N-(e-Methylthiochinolin-S-yl)-oleinamid N-(e-Acetamino-o-methylthiochinolin-S-yl)-oleinamid N-(2-Ethylthio-4-methylpyridin-3-yl)-4,5-dimethyl-trans-2-nonylcyclohex-4-en-carboxamid und
- 14 - 29209Z
N-(4,6-Dimethylthiopyrimidin-5-yl)-2-decylindan-2-carboxamid.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formeln I, II und XXVIII. Diese radioaktiv markierten Verbindungen eignen sich als Untersuchungs- und Diagnosemittel in Studien der Pharmakokinetik des Stoffwechsels und in Binde-Assays sowohl bei Tieren als auch beim Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von ACAT, zur Inhibierung der Darmresorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung einer Atherosklerose oder zur Senkung der Serumcholesterinkonzentration in einem Säuger, den Menschen eingeschlossen, die eine zum Inhibieren von ACAT, Inhibieren der Darmresorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung einer Atherosklerose oder zur Senkung der Serumcholesterinkonzentration wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Inhibieren von ACAT, Inhibieren der Darmresorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung einer Atherosklerose oder zur Senkung der Serumcholesterinkonzentration in einem Säuger, den Menschen eingeschlossen, das die Verabreichung einer zum Inhibieren von ACAT, Inhibieren der Darmresorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung einer Atherosklerose oder zur Senkung der Serumcholesterinkonzentration wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben an einen Säuger umfaßt.
- 15 -
2930SZ
Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind Salze der Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Weinsäure, Di-p-toluoylweinsäure und Mandelsäure.
Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel I werden in den Reaktionsschemata durch die Formeln IA, IB, IC und ID bezeichnet, was von ihrer Herstellungsmethode abhängt. Das tolgende Schema 5 veranschaulicht die Synthese bestimmter, als Reaktionsteilnehmer in Schema 1 bis 4 verwendeter 5-Aminochinoline und 5-Aminosiochinoline.
Falls nicht anders angegeben, sind Q, R'", R , R , R , R , R , R7, R8, R9, R10, R11, R15, R16, R17, R18, n, rn, o, p, X, A, B, D und G in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie oben definiert.
SCHEMA 1
R4 \
III IV
HO
- 16 SCHEMA 2
238091
EtO
Br-
VI
XR
IB
10
HO
XR
VII
SCHEMA 3
XIII
IX
13
IC
HO
XI
- 1? SCHEMA 4
ID
SCHEMA 5
16
XIII
HO
XII
XIV
- 18 SCHEMA 5 Fortsetzung
zesoez
XIII
XIV
XV
XVT
XVII
- 19 -
29S09Z
Schema 1 repräsentiert die Synthese von erfindungsgemäßen Amiden der Formel IA, d.h. Verbindungen der Formel I, worin Q
2 3 4 -CR R R ist, aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel III. Eine Säure dtr Formel III wird durch Umsetzen mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zuerst in das entsprechende Säurehalogenid der Formel IV umgewandelt, worin W Chlor oder Brom ist. Beispiele geeigneter Chlorierungs- und Bromierungsmittel sind Oxalyichlorid, Oxalylbromid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpen tachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid. Diese Reaktion erfolgt typischerweise' in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder alternativ in Gegenwart eines halogenieren Kohlenwasserstof f lösungsmittels , wie Methylenchlorid, für etwa 0,5 bis 48 h (vorzugsweise etwa 2 bis 18 h) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25O0C (vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktiosinischung) . Das so gebildete Säurehalogenid wird dann durch Umsetzen mit einem Amin der Formel R NH. und einem Säurefänger, wie Dimethylaminopyridin, Pyridin oder Triethylamin, zum entsprechenden Amid der Formel IA umgewandelt. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, für etwa 0,25 bis 144 h (vorzugsweise etwa 2 bis 72 h) bei einer Temperatur von etwa -78 bis 35O0C (vorzugsweise bei etwa -2O0C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung).
Verbindungen der Formel I, worin Q -CR R R ist, R XR ist,
3 4
einer der Substituenten R und R Wasserstoff ist und der andere aus Wasserstoff, (C1-C.)-Alkyl oder A ausgewählt wird, d.h. Verbindungen der Formel IB, können gemäß Darstellung in Schema 2 hergestellt werden. Gemäß Schema 2 wird eine Carbon-
3 4 säure der Formel V, worin einer der Substituenten R und Wasserstoff ist und der andere aus Wasserstoff, (C.-C. -)Alkyl oder A ausgewählt wird, etwa 3 h mit Thionylchlorid ohne Verwendung eines Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung umgesetzt. Dann werden der Reaktionsmischung Brom und eine katalytische Menge Jod zugesetzt, und die erhal-
- 20 -
Z3809Z
tene Mischung wird zum Rückfluß gebracht. Nach etwa 18-stür.digem Erhitzen zum Rückfluß wird Ethanol zugefügt, und die Mischung wird etwa eine weitere Stunde umgesetzt, um einen Brorn-
3 4
ester der Formel VI zu bilden, worin R und R wie in der obigen Formel V definiert sind. Der Bromester der Formel VI wird dann in einen Ester der gleichen Formel wie Formel VI umgesetzt, wobei jedoch der Substituent -Br durch den Substituenten -XR (im folgenden mit Formel VI' bezeichnet) ersetzt wird, und zwar durch Umsetzen desselben mit einer Verbindung der Formel HXR und einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton oder Tetrahydrofuran, für etwa 0,5 bis 48 h (vorzugsweise etwa 4 bis 18 h) bei einer Temperatur von etwa -78 bis 3500C (vorzugsweise von etwa 00C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung). Dann wird eine
3 4
Säure der Formel VII, worin R und R wie in den obigen Formeln V und VI definiert sind, durch Umsetzen des Esters der Formel VI' mit einem Hydroxid, wie Natriumhydroxid, hergestellt. Diese Reaktion erfolgt typischerweise über Nacht in einem niedrigen Alkohollösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von etwa -78 bis 3500C (vorzugsweise von etwa 200C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ) .
Die so hergestellte Säure der Formel VII wird dann durch die in Schema 1 veranschaulichte und oben beschriebene Säure-in-Amid-Synthese in ein Amid der Formel IB umgewandelt, worin R
4 und R wie für die obigen Formeln V, Vi und VII definiert
Verbindungen der Formel IB können alternativ auch nach der folgenden Methode hergestellt werden: eine Verbindung der Formel V gemäß Darstellung in Schema 2 und obiger Definition wird mit Thionylchlorid, gefolgt von Brom und einer katalytischen Menge Jod wie oben beschrieben umgesetzt, wobei jedoch die Reaktion mit Wasser anstelle von Ethanol abgeschreckt wird, um
3 4 3
eine Verbindung der Formel HCOCCBrR R" zu bilden, worin R und
2Θ809Ζ
R wie für Formel V definiert sind. Diese Verbindung wird dann nacheinander in das entsprechende Säurechlorid der Formel
3 4 ClCOCBrR R und das entsprechende Amid der Formel
13 4 3 4
R NHCOCBrR R umgewandelt, worin R und R wie für Formel V definiert sind, und zwar nach der in Schema 1 dargestellten und oben beschriebenen Säure-in-Amid-Synthese. Das so gebilde-
1 3 4
te Amid der Formel R NHCOCBrR R wird dann mit einer Verbindung der Formel HXR und einer Base, wie Kaliumcarbonat und Natriumhydrid, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel IB zu
3 4 bilden, worin R und R wie für Formel V definiert "ind. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylfo-mamid, Aceton oder Tetrahydrofuran, für etwa 0,5 bis 48 h (vorzugsweise etwa 4 bis 18 h). Die Reaktion kann bei icmperatüren im Bereich von etwa -78 bis 3500C (vorzugsweise von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung) durchgeführt werden.
Schema 3 veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der
2 3 4 4 Formel I, worin Q CR R R ist, R Wasserstoff oder A ist und R und R-* zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, das bicyclische Ringsystem
bilden, worin das Sternchen das Kohlenstoffatom bezeichnet, an
relc .13
2 3 12
welches R und R gebunden sind, und jeder Substituent R und unabhängig aus der aus Wasserstoff und (C.-C.)-Alkyl be-
12 13 stehenden Gruppe ausgewählt ist oder R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring bilden.
Wie in Schema 3 dargestellt, erfolgt eine Diels-Alder-Reaktion zwischen einer Säure der Formel XIII, worin R A, Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und worin R und
- 22 -
168091
die Carboxylgruppe sich in trans-Konfiguration zueinander befinden, und einem Dien der Formel IX, worin R und R wie oben definiert sind. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, unter Verwendung einer katalytischen Menge eines Antioxidantionsmittels, wie Hydrochinon. Die Reagenzien werden gewöhnlich etwa 1 bis 10 Tage (vorzugsweise etwa 3 bis 5 Tage) in einer verschlossenen Hochdruckvorrichtung bei einer Temperatur etwa von Raumtemperatur bis 35O0C (vorzugsweise von etwa 100 bis 15O0C) umgesetzt. Die Reaktion liefert eine Saure der Formel X, die durch die in Schema 1 dargestellte und oben beschriebene Säure-in-Amid-Synthese in das entsprechende Amid der Formel IC umgewandelt werden kann, worin die Kohlenstoffatome, an welche R und R gebunden sind, durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung verbunden sind. Das so gebildete Amid der Formel IC kann durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel, wie Wasserstoff, in ein Amid der Formel IC umgesetzt werden, worin die Kohlenstoffatome, an welche R und R gebunden sind, durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung verbunden sind. Typischerweise erfolgt die Reduktion unter Verwendung von gasförmigem Wasserstoff in einer Hochdruckvorrichtung in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohle.
Die Reduktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa -20 bis 25O0C (vorzugsweise bei Raumtemperatur) erfolgen. 50 psi (344,8 kPa) Wasserstoff sind ein bevorzugter Druck, obgleich Drucke über oder gleich 1 at (101,3 kPa) geeignet sind. Die entsprechende Verbindung der Formel IC, worin die Carboxylgruppe und R sich in cis-Konfiguration zueinander befinden, kann in ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung des entsprechenden cis-Isomers der Säure der Formel XIII, hergestellt werden.
Wenn die Arbeitsweise des oben beschriebenen Schemas 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IC angewendet wird,
12 13 worin R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Benzolring bilden, wird das Dien der Formel IX im allgemeinen in situ in Gegenwart der Säure der
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Formel XIII oder ihres Esters durch Erhitzen einer Mischung von 1, 3-Dihydrobenzo/*c./thiophen-2, 2-dioxid und dieser Säure oder diesem Ester gebildet. Diese Reaktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von etwa 235 bis 3000C (vorzugsweise von etwa 250 bis 2650C) unter Stickstoff für etwa 0,5 bis 24 h (vorzugsweise für e:wa 2 h).
Schema 4 veranschaulicht die Herstellkung von Verbindungen der
2 3 4 4 Formel I, worin Q -CR R R ist,R (C.-C.)-Alkyl oder A ist und
2 3 ii
R und R jeweils unabhängig aus der aus Wasserstoff, (jC.-C, )-
10 14
Alkyl, A oder XR bestehenden Gruppe ausgewählt werden; oder R und R bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C,-C_)-Cycloalkyl,
(C,"C1„)-Bicycloalkyl, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome D 14
dieser Cycloalkyl- und Bicycloalkylgruppen wahlweise durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können, und aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systemen, die 8 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, wobei ein Ring irgendeines dieser aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme aromatisch ist und der Ring, der das Kohlenstoffatom trägt, an dem R und R hängen, nicht-aromatisch ist, wobei eines der Kohlenstoff atome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann, ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses nicht-aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Stickstoff ersetzt sein können. Es veranschaulicht auch die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Q -CR R R ist, R XR . ist und R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System bilden, wie es unmittelbar oben definiert wurde. Alle in Schema 4 veranschaulichten erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel Iu bezeichnet und werden nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt.
Eine Säure der Formel XI, worin R und R jeweils unabhängig
- 24 -
aus der aus Wasserstoff, (C1-C.)-Alkyl, A oder XR bestehen-
2 3 den Gruppe ausgewählt werden oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein unmittelbar oben definiertes, cyclisches oder bicyclisches System bilden, wird mit einer Base, wie [,ithiumdiisopropylamid oder Hexamethyldisilazid, mit oder ohne einen Zsatz, wie Hexamethylphosphortriamid, in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt und dann mit einer Verbindung der
4 4
Formel R Hai umgesetzt, worin Hai Halogen bedeutet und R (C.-C )-Alkyl oder A ist. Die Reaktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von etwa -78 bis 4O0C (vorzugsweise von etwa -780C bis Raumtemperatur) für etwa 0,5 bis 48 h (vorzugsweise für etwa 1,5 bis 17 h; 0,5 bis 1 h zur Bildung des Dianions der Formel XI und 1 bis 16 h für die Alkylierung). Das Produkt
2 3 der Reaktion ist eine Säure der Formel XII, worin R und R
4 wie unmittelbar oben definiert sind und R (C.-C_)-Alkyl oder A ist. Die so gebildete Säure der Formel XII kann dann durch die in Schema 1 erläuterte und oben beschriebenen Säure-in-Amid-Synthese in das entsprechende Amid der Formel ID umgewan-
2 3 delt werden, worin R und R wie unmittelbar oben definiert
4 sind und R (C,-C,)—Alkyl oder A ist.
4 10 Verbindungen der Formel ID, worin R XR ist, werden nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt, wie sie oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel ID beschrieben wurde,
4 worin R (C1-C7)-Alkyl oder A ist, mit einer Modifikation: das
Dianion der Formel XI wird mit einer Verbindung der Formel R SSR anstelle von HaIR umgesetzt. Diese Reaktion liefert
4 10 eine Säure der Formel XII, worin R XR ist. Die so gebildete Säure der Formel XII kann dann nach der in Schema 1 veranschaulichten und oben beschriebenen Säure-in-Amid-Synthese in das entsprechnede Amid der Formel ID umgewandelt werden.
- 25 -
Die erfindungsgemäß verwendeten Aminopyrimidin- und Aminopyridin-Zwischenstufen sind aus der Literatur bekannt oder können nach Methoden des Standes der Technik aus Zwischenstufen hergestellt werden, die aus der Literatur bekannt oder kommerziell verfügbar sind. Hinweise zur Herstellung vieler der Pyrimidin- und Pyridin-Zwischenstufen finden sich in den Monographien "The Pyrimidines", herausgegeben von D.J. Brown (1962) und "Pyridine and its Derivatives", herausgegeben von R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y., und ihren Ergänzungen. Die Herstellung bestimmter dieser Zwischenstufen wird im folgenden genauer beschrieben.
2,6-Disubstituierte 5-Aminopyrimidin-Derivate können hergestellt werden, indem man das geeignet substituierte 4,6-Dihydroxypyrimidin mit einem Nitrierungsmittel, wie rauchende Salpetersäure in Essigsäure, bei einer Temperatur von etwa bis etwa 4O0C für eine Dauer von etwa 1 bis etwa 5 h umsetzt. Das anfallende 5-Nitropyrimidin wird dann unter Verwendung eines Chlorierungsmittels, wie Phosphorylchlorid, allein oder in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Diethylanilin, bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 1150C für eine Dauer von etwa 0,5 bis etwa 2 h in die 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin-Zwischenstufe umgewandelt. Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlungen sind in J. Chem.Soc., 3832 (1954) beschrieben .
Die 2,6-Bis(alkylthio)-5-nitropyrimidin-Derivate können hergestellt werden, indem man die geeignete Dichlor-Zwischenstufe mit 2 Äquivalenten Natiiumalkylthiolat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder, vorzugsweise, Methanol, für etwa 4 bis etwa 16 h bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30"C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, umsetzt. Dann erfolgt die Monosubstitution der Dichlor-Zwischenstufe unter Verwendung eines Äquivalentes eines Nukleophils bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0 bis etwa 100cC, was von der Reaktivität des Nukleophils abhängt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, für eine Dauer von etwa 4 bis etwa 16 h.
- 26 -
Das erhaltene Monochlorderivat wird dann mit einem Äquivalent eines unterschiedlichen Nukleophils umgesetzt, um ein disubstituiertes Derivat mit unterschiedlichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen in 2- und 4-Stellung zu ergeben. Das 2,6-disubstituierte 5-Nitropyrimidin wird unter Verwendung eines. Reduktionsmittels, wie Zinn-II-chlorid in konz. Salzsäure oder Wasserstoffgas, mit einem geeigneten Katalysator reduziert und ergibt das entsprechende 5-Aminopyrimidin-Derivat.
Die neuen Pyridine der Formel XXVIII und andere 2,4-disubstituierte 3-Aminopyridin-Derivate können hergestellt werden, indem man das geeignete 2,4-Dihydroxypyridin mit einem Nitrierungsmittel, wie konz. Salpetersäure, bei 80 bis 1000C für 15 bis 60 min umsetzt. Die Herstellung von 2,4-Dihydror.y 6-methyl-3-nitropyridin ist z.B. in J. heterocyclic Chem., 1970, ]_, 389, beschrieben. Das erhaltene 2,4-Dihydroxy-3-nitropyridin wird nacheinander in das 2,4-Dichlor-3-nitropyridip-, das 2,4-disubstituierte 3-Nitropyridin- und das 2 , 4-disubstituierte 3-Aminopyridin-Der.ivat umgewandelt, wobei ähnliche Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie sie oben für die Pyrimidin-Reihe beschrieben wurden.
Die Herstellung bestimmter, als Reaktionsteilnehmer in Schema 1 verwendeter 5-Aminochinoline und 5-Aminoisochinoline wird in Schema 5 veranschaulicht. Gemäß Schema 5 können 5-Aminochinoline und -isochinoline der Formeln XV und XVII wie folgt hergestellt werden: ein Chinolin bzw. Isochinolin der Formel XIII wird in der 5-Stellung durch Umsetzen mit ein-jm Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure oder Kaliumnitrat, mit oder ohne einen Säurekatalysastor, wie Schwefelsäure, für etwa 2 bis 16 h bei einer Temperatur von etwa 0 bis 1000C umgesetzt. Die so gebildete Nitroverbindung der Formel XIV wird dann mit einem Reduktionsmittel, wie Zinn-II-chlorid, Eisen, Zink oder Wasserstoffgas mit einem geeigneten Katalysator ir^t oder ohne einen Säurekatalysator, wie Salzsäure, für etwa 2 bis 16 h bei einer Temperatur von etwa 0 bis 1000C reduziert, um das entsprechende 5-Aminochinolin oder 5-Aminoisochinolin der Formel XV zu ergeben.
- 27 - 29$09Z
5 14 Verbindungen der Formel XVII, worin XR -SR und in 6-Stellung an den Chinolin- oder Isochinolinring gebunden ist und worin R14 (C1-C5)-Alkyl, (C5-C7J-CyClOaIRyI, Phenyl-(C1-C4)-alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist, können wie folgt hergestellt werden: eine Verbindung der Formel XIV, worin R -Cl und in 6-Stellung an den Chinolin- oder Isochinolinring gebunden ist, wird mit einer Verbindung der Formel R SH, worin R wie oben definiert ist, und :ner Base, wie Natriumhydrid, umgesetzt, oder diese Verbindung der Formel XIV wird mit einer Verbindung der Formel R14SNa, worin R1 wie oben definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, etwa 4 bis 16 h bei einer Temperatur von etwa -1O0C bis Raumtemperatur umgesetzt. Die bevorzugte Temperatur betragt -1O0C. Diese Reaktion liefert eine Verbindung der Formel XVI, die dann nach der oben zur Reduktion der Verbindungen von Formel XIV beschriebenen Methode in das entsprechende 5-Aminochinolin oder -isochinolin der Formel XVII umgewandelt wird.
17 Ί ft
Die Harnstoffverbindungen der Formel I, worin Q -NR R ist, können hergestellt werden, indem man ein sekundäres Amin der Formel NHR17R18 mit einer Verbindung der Formel R NCO umsetzt. Diese Reaktion erfolgt typischerweise bei Umgebungstemperatur in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan. Sekundäre
17 18 Amine der Formel NHR R können nach verschiedenen bekannten
Methoden hergestellt werden. (Vgl. z.B. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Longmen, Inc., New York, S. 564-575 (4. Aufl., 1978).
Falls nicht anders erwähnt, ist der Druck in keiner der obigen Reaktionen kritisch. Bevorzugte Temperaturen für die obigen Reaktionen wurden, wo bekannt, angegeben. Im allgemeinen ist die für jede Reaktion bevorzugte Temperatur die niedrigste Temperatur, bei welcher Produkt gebildet wird. Die für eine besondere Reaktion bevorzugte Temperatur kann durch Überwachen der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt werden .
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Die neuen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eignen sich als Inhibitoren von Acylcoenzym A: Cholesterinacyltransferase (ACAT). Als solche inhibieren sie die Darmresorption von Cholesterin bei Säugern und eignen sich zur Behandlung hoher Serumcholesterinspiegel bei Säugern, den Menschen eingeschlossen. Behandlung, wie hier verwendet, bedeutet sowohl die Verhütung als auch Besserung hoher Serumcholesterinspiegel. Die Verbindung kann einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, auf verschiedenen üblichen Verabreichungswegen, einschließlich oral, parenteral und topisch, verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosen zwischen etwa 0,5 und etwa 30 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,08 bis 5 mg/kg, verabreicht. Für einen erwachsenen Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht würde die übliche Dosis daher etwa 3,5 bis etwa 2000 mg/Tag betragen. Eine gewisse Variation der Dosierung tritt jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des behandelten Patienten und der Aktivität der verwendeten Verbindung auf. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den jeweiligen Patienten bestimmen.
Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben kann allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern entweder ein Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungs- oder Füllmittel, eine sterile wässrige Lösung und verschiedene organische Lösungen. Die erhaltenen pharmazeuztischen Zusammensetzungen können dann leicht in verschiedenen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Lutschtabletten, Sirupe, injizierbare Lösungen u.dgl. verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach Wunsch weitere Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Streckmittel u.dgl., enthalten. So können
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für die orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen Desintegrierungsmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvin·/1 pyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengum, verwendet werden. Weiterhin werden oft Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierzwecke verwendet. Feste Zusammensetzungen einer ähnliche Art können auch als Füllmittel in weichen und harten, gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Die hierfür bevorzugten Materialien umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren oder Suspendierungsmitteli zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen derselben, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol oder in steriler wäßriger Lösung verwendet werden. Derartige wäßrige Lösungen sollten, falls nötig, zweckmäßig gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Derartige Lösungen eignen sich besonders zur intravenören, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen, wäßrigen Medien durch bekannte Standard-Techniken alle leicht verfügbar.
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Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als ACAT-Inhibitoren kann nach zahlreichen biologischen oder pharmakologischen Standard-Tests bestimmt werden. So wird z.B. die folgende Arbeitsweise zur Bestimmung der ACAT inhibierenden Aktivität der Verbindungen der Formel I angewendet: ACAT wurde in den Mikrosomen bestimmt, die von mit Fertigfutter gefütterten Sprague-Dawley Ratten gemäß Bilheimer, J.T., Meth. Enzymol., 111. S. 286-293 (1985) isoliert worden waren, wob i geringfügige Modifikationen vorgenommen wurden. Die Mikrosomen aus Rattenleber wurden durch Differentialzentrifugieren hergestellt und vor der Verwendung mit Assay-Puffer gewaschen. Die Testmischung enthielt 25 ul BSA (40 mg/ml), 30 ul Rattenlebermikrosomlösung (100 .ug Mikrosomalprotein), 20 .ul Assay-Puffer (0,1M K?PO4, 1,0 mM reduziertes Glutathion, pH 7,4),
ug Cholesterin in 100 .ul einer 0,6-%igen Triton WR-1339-Lösung in Assay-Puffer und 5 .ul Testverbindung, gelöst in 100 % DMSO (Gesamtvolumen = 180 .ul). Die Testmischung wurde 30 min bei 370C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20 .ul 14C-01eoyl-CoA (1000 uM, 2000 dpm/nMol) eingeleitet und 15 min bei 370C fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 ml ETOH abgebrochen. Die Lipide wurden in 4 ml Hexan extrahiert. Ein 3-ml-Aliquot wurde unter N2 getrocknet und erneut in 100 .ul Chloroform suspendiert. 50 .ul Chloroform wurden auf eine wärmeaktivierte DC-Platte getupft und in Hexan:Diethylether:Essigsäure (85:15:1, Vol.:Vol.:Vol. ) entwickelt. Die in Cholesterylester eingebrachte Radioaktivität wurde an einer linearen Berthold LB2842 DC-Analysevorrichtung quantifiziert. Die ACAT-Inhibierung wurde relativ zu einem DMSO-Vergleichstest berechnet.
- 31 .
Die Aktivität der Verbindungen der Formel I beim Inhibieren der Darmresorption von Cholesterin kann nach der Arbeitsweise von Melchoir and Harwell, J.Lipid.Res., 26, 306-315 (1985) bestimmt werden.
AUSFUHRUNGSBEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, ohne auf spezifische Einzelheiten derselben beschränkt zu werden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren ( H NMR) und C kernmagne. tische Resonanzspektren (C NMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl,) gemessen, und Peak-Positionen werden in Teilen pro Mill (ppm) nach niederem Feld von Tetrarnethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peak-Formen werden wie folgt bezeichnet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit, c = komplex.
BEISPIEL 1 Ethyl-2-(4 -p.-propylphenylthio)nonanoat
1,6 g (0,033 Mol) Natriumhydrid (50-%J.ge Dispersion in Mineralöl) wuzde zu einer Lösung von 5,0 g (0,033 Mol) 4-Propylthiophenol in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt. Nach 15 min wurden 8,8g (0,033 Mol) Ethyl-2-bromnonanoat (hergestellt gemäß J. Labelled Compounds Radiopharm. 14, 713 fl918]) zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, und die anfallende. Mischung wurde mit 5 χ 60 ml Wasser und dann mit 60 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Djs anfallende Öl wurde an 600 g Siliciumdioxidgel chromatogrophiert, wobei mit 7:3 Hexan/Methylenchlorid eluiert wurde, um 9,0 g (81 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als Öl zu ergeben.
H NMR( CDCl-, ) :<f0, 88 (c,6H); 1,1-1,5 (c, insges. 12H) einschließ!.. 1,12 ( t, 3H) ; 1,54-1,93 (c,4H); 2,54 (t,2H); 3,56 (q.lH); 4,07 (q,2H); 7,1 (d, 2H) ; 7,36 (d,2H).
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BEISPIEL IA 2-Hexythiocaprinsäure
17,3 g (0,36 Mol) Natriumhydrid (50-%ige Dispersion in Mineralöl) wurden portionsweise unter Rühren (Gasentwicklung) zu einer Lösung von 26,8 ml (0,19 Mol) Hexanthiol in 500 ml wasserfroiem Diethylformamid zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, dann wurden 45,2 g (0,18 Mol) 2-Bromcaprinsäure unter Rühren zugetroprt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter 450C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, dann wurde sie mit 500 ml Wasser ver-
nt, und der pH der erhaltenen Mischung wurde mit 6N wäßriger Salzsäurelösung auf 1,5 eingestellt. Diese Mischung wurde mit 3 χ 400 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 5 χ 700 ml Wasser und 1 χ 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wurde an 2 kg Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde; so erhielt man 35 g (67 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als Öl.
BEISPIEL IB Auftrennung der 2-Hexylthiocaprinsäure
2-Hexylthiodecanoylchlorid wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A hergestellt. Eine Lösung von 2-Hexylthiodecanoylchlorid (2,39 g, 7,8 mMol) in 20 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff langsam unter Rühren zu einer Lösung von (R)-(-)-2-Phenylglycinol (1,08 g, 7,9 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,96 g, 7,9 mMol) in 80 ml Methylenchlorid bei 50C zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde Methylenchlorid (100 ml) zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 100 ml IN wäßriger Salzsäurelösung, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rück-
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stand (3,1 g) konzentriert. Die Diastereomeren wurden durch Säulenchromatographie an 800 g Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1:1 Hexan-Diethylether als Eluens getrennt. Das weniger polare Diastereomer (1,09 g, /WRT = -9,85° (CH3OH), Smp. 98-100 °C) und 0,99 g des stärker polaren Diastereomers
(/Vp = -9,46° (CH3OH); Fp. 105-1080C) erhielt man zusammen mit 0,36 g einer Mischung von Diastereomeren (Gesaintausbeute 76 %). Eine Lösung des weniger polaren Diastereomers (900 mg, 2,2 mMol) in 42 ml 1,4-Dioxan und 42 ml 6N wäßriger Schwefelsäurelösung wurde unter Stickstoff 15 h auf 1050C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt', mit 80 ml Wasser verdünnt, und die erhaltene Mischung wurde mit 4 χ 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 60 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu (S)-(-)-2-Hexylthiocaprinsäure als Öl (634 mg, 99,6 % Ausbeute); /VRT -59,5° (CH1OH) konzentriert.
In ähnlicher Weise ergab die Hydrolyse des stärker polaren Diastereomers 98,4 % (R) -( + )-2-Hexylthiocaprinsäure als Öl; f*J RT = +54,0° (CH3OH) .
BEISPIEL 2 Ethyl-2-(4-t-butylphenylthio)octanoat
Eine Mischung von 5,0 g (0,02 Mol) Ethyl-2-bromoctanoat, 3,37 g (0,02 Mol) p-t-Butylthiophenol und 3,31 g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat in 70 ml Aceton wurde unter Stickstoff über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und '"'\triert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. C^ Rückstand wurde an 500 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit 6:4 Methylenchlorid/Hexan eluiert und ergab 3,8 g (57 % Ausbeute) des gewünschten Produktes pIs Öl.
1HNMR(CDCl3)^CeS (c,3H); 1,1-1,52 (c, insges. 20H) einschließl. 1,14 (t,3H) und 1,3 (s); 1,66-2,11 (c,2H); 3,58 (q,IH); 4,1 (q,2H); 7,36 (m, 4H).
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BEISPIEL 3
2-(4-n-Propylphenylthio)pelargonsäure Eine 5,7 g (0,017 Mol) der Titelverbindung von Beispiel 1, 35 ml IN wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,035 Mol) und 3 ml Methanol enthaltende Lösung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2N wäßriger Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und mit 3 χ 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat; getrocknet und im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als Öl ergab (5,0 g, 96 % Ausbeute), das ohne weitere Reinigung in der anschließenden Reaktion verwendet wurde.
1HNMR(CDCl2)IcZOjBa (c,6H); 1,17-1,54 (c,12H); 1,54-1,92 (c,4H); 2,53 (t,2H); 3,54 (t,lH); 7,1 (df2H); 7,37 (d,2H).
BEISPIEL 4
2- ( 4-n-Propylphenylthio)-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-nonanamid
1,54 g (5 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 3 in 20 ml Thionylchlorid wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne konzentriert. 523 mg (1,6 ,Mol) des erhaltenen Säurechlorids wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und zur Lösung wurden 292 mg (1,6 mMol) 2 , 4 , o-Trimethoxyanil.^η und 195 mg (1,6 mMol) 4-Dimethylaminopyridin zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 60 ml Ethylacetat und 20 ml IN wässriger Salzsäurelösung verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde an 100 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit 1:1 Hexan/Ethylacetat eluiert und ergab 370 mg (49 % Ausbeute) der Titelverbindung als weißlichen Feststoff.
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BEISPIEL 4A
N-/2-Methy1-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yiy-2-hexylthiocaprinsäure
Eine Lösung von 6,49 g (22,5 mMol) 2-Hexylthiocaprinsäure in 40 ml Thionylchlorid und 100 ml Benzol wurde unter Stickstoff 2,5 h zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das anfallende Säurechlorid (6,88 g, 22,5 mMol) wurde in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde zu einer Lösung von 4,63 g (23 mMol) 5-Amino-4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin in 140 ml Methylenchlorid zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff über Nacht zum Rückfluß erhitzt, dann wurde sie abgekühlt, mit 140 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 2 χ 125 ml 3N wäßriger Salzsäurelösung, 1 χ 125 ml Wasser, 1 χ 125 ml gesättiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 1 χ 125 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert und lieferte 5,35 g der Titelverbindung; Smp. 99-1010C. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 400 g Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 9:1 Hexan/Ethylac'jtat chromatographiert. Umkristallisation des durch Chromatographie erhaltenen Produktes aus Diethylether ergab weitere 2,32 g der Titelverbindung; Smp. 99-1010C (Gesamtausbeute 72,4 %).
1H NMR (CDCl3) :ίθ, 87 (c, 6H); 1,21-1,84 (c, 21 H), 2,02 (m, IH)? 2,50 (s, 6H); 2,76 (s, 3H), 2,74 (t, 2H); 3,45 (t, IH), 8,08 (s, IH);
IR (CHCl3): 2923, 2852, 1681, 1511, 1468, 1431, 1405 cm"1.
BEISPIEL 4B
N-^^-Bistmethylthio) -o-methylpyridin^-yl/^-hexylthiocaprinamid
Eine Lösung von 4,19 g (13,7 mMol) 2-Hexylthiodecanoylchlorid, hergestellt gemäß Beispiel 4A, in 15 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff und mit Rühren zu einer Lösung von
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2,75 g (13,7 mMol) 3-Amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin in 30 ml Pyridin, auf 50C abgekühlt, zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Methylenchlorid (250 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde mit 3 χ 50 ml 3N wäßriger Salzsäurelösung, 2 χ 50 ml Wasser, 1 χ 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 1 χ 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Methyienchloridlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand (6,5 g) wurde aus Petrolether umkristallisiert und ergab 4,7 g der Titelverbindung; Snp. 75-76,5°C (72,8 % Ausbeute).
1HNMR (CDCl3) :<T 0,86 (c, 6H); 1,16-1,74 (c, 21H); 2,04 (m, IH); 2,4 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,77 (t, 2H); 3,45 (t, IH); 6,65 (s, IH); 8,14 (s, IH).
IR (CHCl3): 2922, 2852, 1676, 1600, 1561, 1466
BEISPIEL 5
2-Brom-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)decanamid 2-Bromcaprinsäure (1 g, 3,8 mMol) wurde 1 h in Thionylchlorid (10 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand in trockenem Ether (10 ml) gelöst und zu einer Lösung von 2,4,6-Trimethoxyanilin (0,7 g, 3,8 mMol) in Pyridin (20 ml) bei O0C zugetropft, und die Mischung wurde 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid gegossen und dreimal mit Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Materialien wurden mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet und konzentriert. Umkristallisation aus Isopropylether ergab 1,1 g (65 %) Titelverbindung; Smp. 109-1100C. Dieses Material wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
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BEISPIEL 6
N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((2-pyridyl)thio)-decanamid 2-Thiopyridin (0,27 g, 2,4 mMol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,1 g, 2,4 mMol; 60-%ige Öldispersion) behandelt und 15 min bei 250C gerührt. Zu dieser trüben Lösung wurde die Titelverbindung von Beispiel 5 (1,0 g, 2,4 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 1,5 h bei 250C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in IN HCl (75 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat (125 ml) extrahiert. Die organischen Materialien wurden getrocknet, konzentriert und an Siliciumdioxidgel chromatographiert '(und mit 1:1 Ethylacetat :Hexan eluiert). Umkristallisation aus Isopropylether ergab 0,4 g (36 %) der Titelverbindung ,· Smp. 920C. 1H NMR
(CDCl3) :(ί8,52-8,42 (m, 2H), 7,54 (c, J-4 Hz, LH), 7,26 (m, LH), 7,04 (c, >4 Hz, LH), 6,12 (s, 2H), 4,53 (c, J-3 Hz, LH), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 6H), 2,26-0,86 (m,
L7H). IR (CHCl3): 2920, L685, L595 cm*1.
Analyse für C34H34O4N3S
ber.: C 64 , 55 H 7,67 N 6 , 27
gef . : C 64 , 34 H 7 , 54 N 6 , 20
Die Titelverbindungen der Beispiele 7 bis 12 wurden nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 4 beschriebenen hergestellt.
BEISPIEL 7
2- ( 4-t-Buty!phenylthio)-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-nonanamid (57% Ausbeute)
1H NMR:t/0,87 (c, 3H); 1,28 (s, 9H); L,3 (c, 8H); L,57 (c, 2H); 2,0 (c, 2H); 3,70 (s, 6H); 3,78 (s+c, 4H); 6,11 (3, 2H); 7,29 (d, 2H)5 7,42 (d, 2H)5 7,87 (s, LH). IR (CHCl3): 1672 cm"1.
BEISPIEL 8
2-(&-q . l-DiaechvloropvDphenvLchiol-N-f 2.4 . 6-crimethoxvphenyL)nonanamid (501 Ausbeute)
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1H NMR:efO,65 (a, 2HV 0,87 U. 3HV. 1,24 (5, 5HV. 1,28 (c. 8HV, 1,62 Cc. 4HV 1,97 (c, 2HV. 3.71 Cs, SHV 3,75 ;<t, ..i>: V8 (s. 3H^· 6>12 ^3· 2H); 7'22 (d< :HV· 7,U (a, -HV, 7,89 (s, IH). IR(CHCl3): 1670 cm"1.
BEISPIEL 9
2-(4.n-Bucvlphenylchi.o)-S-(2.4 ,6-crirrechoxvt>henvl> -aonanamid (22Z Ausbeute)
1TnMR :ί 0,8 9 (a, 6H); 1,32 (c. 10H) ·, 1,58 fC, 4H)1 1,97 (c, 2HV 2,55 (m. 2H) ·. 3,71 (s. 6HV 3, /5 (a. IHV 3,78 (s. 3HV. 6,11 is, 2H); 7,08 (d, 2H); 7.,U fa, ZH); 7,86 (S, IH). IR (CHCl3): 1670 cm"1.
BEISPIEL 1.0
2-(4-η. -Mechylpropyl)phenoxy] -H- (2 .6 .6-crimechoxyphenvUnonanamid (501 Ausbeute)
1H NMR:dO,87 (c, 6H); 1,2 (d, 2H); 1,3 (cv 8HV1 1,55 (m, 4H); 2,0 (is, 2H); 2,55 (m, IH); 3,70 (s, 5H)-.
3.77 (s, 3HV. 4,6 (c, IH)5 6,1 (3, 2H); 6,96 (d, 2HV 7,09 (d, 2H); 7,38 (s, IH). IR (CHCl3) 1680 cm"1.
BEISPIEL 11
2-(4-n-Propv1.phenoxv) -M-(2 - 4 ,6-trirnechoxvphenvl) -decanaroid '59Ϊ Ausbeute)
1H NMR:rfO,38 (c, 6H)5 1,28 (c, 10H); 1,6 (c, 4H); 2,0 (m, 2H)5 2,52 (C1 2HV 3,71 (3, 6H); 3,77 (s, 3H); 4,59 (c, IH); 6,1 (3, 2H)5 6,95 (d, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,37 (3, IH). IR (CHCl3): 1683 cm1.
BEISPIEL 12
2-(4-n-Propylphenvlchlo)-H«»(2,4 ,6-crimethoxvOhenvl)nonanamid (49Ϊ Ausbeute)
ΓΗ NMR -J 0,89 (ra, 6H); 1,3 (c, 8H); 1,59 (m, 4H); 1,95 (c, 2H); 2,53 (c, 2H)5 3,71 (3, 6H)5 3,75 (m, IH);
3.78 (s, 3H); 6,11 (3. 2H); 7,09 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,86 (s, IH). IR (CHCl1): 1670 cm"1.
Die Titelverbindungen der Beispiele 13 bis 24 wurden nach einer ähnlichen Arbeitsweise hergestellt, wie sie in Beispiel und 6 beschrieben wurde.
. 3? . Z9209Z
BEISPIEL 13
M-C 2 . 4 .6 -Triziechvl)ohenvL-2-(l-decvlt:hiQ)occanamid
Smp. WC, 1H NMR:<j3,06 (s, 1); 6,85 (s, 2); 3,39 (C 3 Hz, L); 2,61 (c, 4 Hz, 2); 2,23 (s, 3); 2,16 (s, 6); 1,58 im, 4); L,23 (bs, 22); 0,84 ic, 4 Hz, 6). IR (CHCl3) 3340, 2930, 1675, 1500 cm"1.
BEISPIEL 14
N-(2,frie-Trimechynohenvl-2-((pyTid-2-yl)chio)-decanamid
Smp. 35-87'C. 1H NMR:ciS,81 (s, 1): 3,36 (d, 2 Hz, 1): 7,50 ic, 3 Hz, I); 7,24 (d, 3 Hz, L)-, 7,01 (c, 3 Hz, 1); 6,80 (S. 2); 4,48 (:, 3 Hz. 1); 2,21 (s, 3); 2,0 (s, 6); 1,35-0,80 fm, L7). IR (CHCl3, 2930, 1685, 1585 cm"1.
BEISPIEL 15 N-(2,4 , o-Tris
smp. 64-65'C. 1H NMR:ci7;92 (bs, 1); 7,34 (s, L); 6,88 (s, 2); 6,28 (m, 1); 6,21 Cd, 1 Hz. 1); 3,88 (5, 2); 3,42 (C, 3 Hz, 1); 2,26 (s, 3); 2,18 fs, 6); 2,04 0,82 (m, 17). IR (CHCl3): 2930, 1675, 1495 cm"L.
BEISPIEL 16
M-(2.4 ,6-Trimeehvl)ohenyl-2-[(2(6-echoxv-benzochiazolyDchlol-occanamid
smp. 106-i08*C. kH NMR:</7,90 (s, 1); 7,60 (s, I)5 6,86 (S1 2); 4,83 (c, 3 Hz, 1)·, 4,48 (c, 3 Hz, Ds 3,32 (q, 4 Hz, 2); 2,37 (s, 3); 2,12 (s, 6) 2,0 - 0,85 (cn, 26). IR(CKCl3): 2920, 1680, 1595 cm"1.
- 40 - 299092
BEISPIEL 17
N-(2,4,6-Trimechvl)ohenvl-2-[W7-trifluoromec!T/liol -decanamid
smp. 195-196'C ^5iMR:(13# 77 <d, 3 Hz, 1); 8,a2 (s, L); 8,27 (d, 5 Hz, L); 7,84 (s, I); 7,77 (d, 5 Hz, i); 8,54 (d, 3 Hz, 1); 6,80 (s, 2); 4,26 (c, 3 Hz, L); 2,22 (s, 3)i 1,91 (s, O); 2,20 - 0,80 (cn, 17). IR
1495 cai"1.
BEISPIEL 18
(CHCl3): 29,20, L680, 1495 cai"1.
M-(2,4.6-Triaethvl)Dhenvi-2-((2-thiazolyl)thio)-decgnamid
Smp. 74-75'C. 1H NMR:ti8,82 (bs, 1) j 7,25 (d, L Hz, 1); 0,84 (s, 2); 4,41 (t, 3 Hz, I): 2,24 (3, 3); 2,05 (s, 6)5 L,96 - 0,84 (m, 17). IR (CHCl,: 2920, 1850. 1685, 1490 cm"1.
BEISPIEL 19 N-(2,4 , 6-Trimechvl)ohenvl-2-((2-ChJnQlinvl)chio)-
decanamid
smp. 11-112'C. 1H NMR:(i9,U (bs, Ds 7,98 (d, Hz, Di 7,89 (d, 3 Hz, 1); 7,77 (d, 3 Hz, 1); 7,65 (c, 3 Hz, 1); 7,47 (c, 3 Hz, L); 7,31 (d, 4 Hz, 1); 6,82 (s, 2); 4,82 (C, 3 Hz, 1) 2,38 - 0,85 (α, 28). IR (CHCl3): 2920, 2850, 1680, 1590 cai"1.
BEISPIEL 20
N-(2,4 ,6-Trimechoxv)phenvl-2-(l-hexvlchio)-occanamid
Snip. 56-58'C1H NMR:ci7,79 (s, Ds 6,12 (3, 2); 3,78 (s, 3)« 3,76 (s, 76 (s, 6); 3,44 (c, 4 Hz, 1); 2,66 (cn, 2)j 1,90-0,87 (mf 24). IR (CHCl-): 2930, 1675, 1490 cm"1.
BEISPIEL 21
M-(2,4,6-Trimechoxv)phenvl-2-(l-decvlthlo)-octanamid Smp. 54-56'C1HNMR^(CDCl3) 7,51 (s, 1); 6,15 (s, 2); 3,81 (3, 3); 3,79 (s, 6)5 3,47 (c, 4 Hz, 1) 2,69 (m, 4); 1,63-1,92 (αϊ, 6); 1,60 (η, 20); 0,90 (m, 6). IR (CHCl3) 2920, 1670, 1600, 1460 cm"1.
1 -
BEISPIEL 22
M-(2,4,6-Triraechvl)Dhenvl-2-f Lso«t»ucvUhio)-octanamid smp. 58-60'C1H NMR^MB (3, 1); 6,85 (3, Z) 3,37 (c, 4 Hz. i); 2,52 (m, 2.); 2,17 (s, 6); 1,83-0,86 (m, 16). XR (CHCl3): 2930, 1670, U95 era'1.
BEISPIEL 23 N-(2.4 ,o-
Chioldecananaid ·
smp. 63-690C. 1H NMR:<fS,74 (bs, I); 8,02 (m, L). 7,02 (d, 1 Hz, 2); 6,82 (s, 2); 4,56 (c, 3 Hz, L), 4,03 (C 2Hz, 2); 2,25 (s, 2): 2,02 (s, 6); 1,94 - 0,82 (m, 22). IR (CHCl3): 2910, 2840, 1680, 1490 cm'1.
smp. 81-83'C. Ή NMR:<f9,24 (bs, 1); 8,60 - 3,36 ); 7,78 - 7,11 (cn, 7); 2940, 2860, L700, 1590 cm"1.
(m, 2); 7,78 - 7,11 (cn, 7); 4,53 (ε, 3 Hz, 1); (CHCl3):
BEISPIEL 25
N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-methy1-2-(4-(1-methyipropy1)phenoxy)-pelargonamid
Durch Anwendung der in Beispiel 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen wurden Ethyl-2-bromnonanoat und 4-(l-Methylpropyl)phenol gekuppelt, und das Produkt wurde zu 2-(4-(l-MethylpropyDphenoxy )pelargonsäure verseift. Dieses Material (1,0 g) wurde dann in der 2-Stellung gemäß der Arbeitsweise von Pfeffer et al (J.Org.Chem., 1972, 37, 451) methyliert, was die 2-Methyl-2-hexanthiocaprinsäure (0,928 g) ergab. Dieses Material (0,86 g) wurde mit Oxalylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid umgewandelt und mit 2,4,6-Trimethoxyanilin (0,49 g) gemäß der Arbeitsweise von Adams und Ulrich (J.Am.Chem.Soc., 1920, 42, 599) gekuppelt, was die Titelverbindung (1,12 g) ergab.
. 42 - XS809Z
öl. 1H NMR:</7,82 (s, IH); 7,12 (d, 6Hz, 2H); 7.07 (d. 6 Hz. 2 H)5 6,19 (s, 2 H)ί 3,85 (s, 3 H); 3,83 (s, 6 H;: 2,61 (de, 3 Hz. L H); 1,98 (a, 2 H); 1.68 1,20 (ta, 12 H); L,52 (s, 3 H); 1,26 (d, 8 Hz, 3 H); 0,93 fm. 3 H); 0,35 <z, 8 Hz1 3 H). 13C VMR: rf 173,38. L59.90, 156.48. 152,69. 142,12, 127,39, 121,24, 107,15. 91,02, 84,41, 55,83, 55,47, 40,94, 40,06, 31,86, 31,32. 29,85, 29,33, 23.46, 22,68, 21,90, 21,67, 14,11. 12,21. IR (CHCl3) ca"1: 3410, 2940, 2850, 1680, 1608. Massenspekcrum m/e (relative innensicät): M+ 485,42 (16), 336,28 (33), 208,28 (24), 275,30 (20), 209,04 (40), 183,14 (100).
hochauflösende Massenspektren: m.e 485,3134 berechnet für C 29H43NO5: 485,3141
Analyse für C 29H43NO5
ber. : C 71,72 H 8,93 N 2,88
gef. : C 71,28 H 8,87 N 2,74
BEISPIEL 26
N-(Isochinolin-5-yl)-2-(4-(1-methylpropy1)phenoxy)-pelargonamid
N-(Isochinolin-5-yl)-2-bromcaprinamid, hergestellt gemäß den in Beispiel 3 und 25 beschriebenen Verfahren, wurde mit 4-(1-Methylpropyl)phenol gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Tj.telverbindung ergab
Öl. 1H NMR:(/9,23 (s, 1 H); 8.-61 (s. 1 H); 3,40 (d, 6 Hz, 1 H); 8,25 (d, 6 Hz, 1 H)5 7,80 (d, 9 Hz, IH) 7,62 (dd, 6 and 9 Hz, 1 H); 7,19 (d, 8 Hz, 2 H); 7,00 (d, 8 Hz, 2 H); 6,80 (d, 9 Hz, 1 H); 4,78 (c, 6 Hz, 1 H); 2,58 (cq, 6 & 9 Hz, 1 H)? 2,12 (a, 2 H); 1,60 (o, 4 H)j 1,25 (m, U H); 0,86 (c, 9 Hz, 3 H); 0,85 (c, 3 Hz, 3 H); 13C NMR: 170,91f 155,34, 154,48, 152,94 142,07, 130,83, 129,60. 129,02, 128S58, 128,01, 127,40, 125,17, 124,26, 115,25, 113,49, 79,49, 40,94, 33,36, 31,80, 31,30, 29.35, 29,16, 25,26, 22,67, 22,08, 14,13, 12,20.
- 43 - 29ZOSZ
IR (CHCl3) cm"1: 3670, 3404, 2951, 2924, 1690, 1608, 1591 Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ 432,2 (16), 403,2 (7), 284,2 (30), 255,2 (36), 171,1 (25), 144,1 (100). Analyse für C_oHtCN_0_
/ö Jo Z c. ber. : C 77,74 H 8,39 N 6, 48
gef. : C 76,12 H 8,57 N 5,03
BEISPIEL 27
N-( Isochinolin-5-yl)-2-( 4-propy!phenoxy ) -caprinamid N- ( Isochinolin-5-yl)-2-bromcaprinamid, hergestellt gemäß den in den Beispielen 3 und 25 beschriebenen Arbeitsweisen, wurde mit 4-Propylphenol gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung er-9ilb' öl. 1H NKR:rf9,24 (s, I H)-, 3,63 (s, 1 H) ·. 3,41 (d, 5 Hz, I H); 8,24 (d, 7 Hz, L H); 7,80 (d, 8 Hz, L H); 7,60 (dd, 6 & 6 Hz, ). H); 7,21 (d, 5 Hz, 1 H); 7.15 (d, 6 Hz, 2 H); 6,99 (d, 6 Hz, 2 H); 4,76 (c, 5 Hz, 1 H)5 2,55 (C 6 Hz, 2 H); 2,10 (tn, 2 H); 1,62 (tn, 4 H); 1,45-1,18 (br. m, 10 H); 0,94 (c, 5 Hz, 3 H); 0,85 (c, k Hz, 3 H). 13C NMR:<fl70,77, 155,29, 153,01, 143,39, 136,99, 130,80, 129,94, 129,70, 129,00, 127,26, 125,02, 123,96, 115,24, 113,27, 79,54, 37,12, 33,28, 31,82, 29,38, 29,33, 29,19, 25,17, 24,70, 22,64, 14,08, 13,73. IR (CHCl3) cm"1·. 3397, 2922, 1691, 1590. Massenspektiwm m/e (relative Intensität): M+ 432,30 (4), 298,16 (24), 269,20 (36), 171,06 (22), 144,06 (100).
Analyse für C2sH36N2°2
ber. : C 77,74 H 8,39 N 6,48
gef. : C 77,63 H 8,43 N 6, 22
BEISPIEL 28
N-(IsochinoLin-5-yl)-N'-(4-(3-methylbutyl)phenylmethyl)-N'-heptylharnstoff
N-(4 -(3-Methylbutyl)phenyi)methyl-N-heptylamin wurde hergestellt und mit kommerziell verfügbarem 5-Aminoisochinolin gemäß der Arbeitsweise von DeVries et al., (J.Med.Chem., 29, 1131 /1986/) zur Titelverbindung gekuppelt.
- 44 -
OJ.- 1H NMRi^iS (s, 1 H); 8,24 (d, 6 Hz, 1 H); 8,05 (d, 8 Hz, 1 H); 7,65 (d. 3 Hz. I H); 7,50 fdd, 8 k 8 Hz. I H); 7,32 (d, 8 Hz. 2 H); 7,28 (d, 3 Hz. Z H); 6,67 (S, 1 H); 6,62 (d, 6 Hz, I H); 4,64 (s, Z H); 3,52 (c, 6 Hz, 2 H); 2,70 (c, 5 Hz, 2 H); 1,75 (cn, Z H); 1,67-1,20 (ra, Ll H); 0,95 (d, 6 Hz, 6 H); 0,88 (c, 6 Hz, 3 H). 13C NMR:<il55,72, 153,01, 143,51, 142,73, 134,38, 133,42. 129,46, 129,35, 129,07, 127,40, 126,91, 123,20, 123,02. 113,44. 51,34. 49,14, U,03. 33,51, 31,87, 29,18. 28,79. 27,79. 27,08. 22,66, 22,59, 14,14. IR (CHCl3) cm"1: 3414. 2921, 2854, 1662, 1591. L507. Massenspektrum tn/e (relative intensität): M+ 44«,,3 (6), 304,0 (7), 274.2 (2), 190,1 (20), 170,0 (32), 161,2 (100).
hochauflösende Massenspektren: m/e 445,3076
berechnet für C 29H39N3° 445,3093
Analyse für C2gH39N3°
ber.: C 78 , 12 H 8,82 N 9 , 43
gef.: C 75,42 H 8,59 N 8,85
BEISPIEL 29
N-( Isochinolin-5-yl)-2-([;.'*;thoxycarbony!methyl )-nonadecanemid
Kommerziell verfügbares N' ·( Isochinolin-5-yl) -2-( carboxymethyl )nonadecan-amid wurde mit Diazomethan in Ether verestert und ergab die Titelverbindung.
1H KMR:rf9,i6 (s IH); 8,57 (3, L H); 8,48 (d, 6 Hz, 1 H); 8,08 (J. 6 Hz, 1 H); 7,70 (d, 8 Hz, 1 H); 7,66 (d, 8 Hz, 1 H) j 7*50 (dd, 6 und 3 Hz, 1 H); 5,50 (m, 1 H), 5,32 Cm, I H); 3,70 (s, 3 H); 3,18-2,80 (tn, 2 H)j 2,70-2,20 (tn, 3 H) j 1,95 (m, 2 H); 1,20 (tn, 22 H); 0,85 (C, 6 Hz, 3 H)j 13C NMR:/175,77, 170,66, 152,56, 142,68, 134,59, 134.39, 131,97, 128,87, 127,84, 125,35, 124,78, 114.77, 114,60, 51/93, 43,32, 41,85, 38,03, 35,28, 32,62, 32,54, 31,90, 29,68, 29,51, 29,43, 29,34, 29,19, 22,67, 14,11.
IR (KBr) cm"1: λ418, 2918, 2848, 1724, 1692, 1591.
- 45 -
2930ΘΖ
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ 466,7 (1), 305,3 (2), 259,2 (11), 226,1 (76), 186,1 (88), 171,0 (32), 144,0 (100), Analyse für C29H42NO3
ber. : C 74 ,96 H 9,23 N 5,83
gef. : C 74,88 H 9,27 N 5,78.
BEISPIEL 30
N-(Isochinolin-5-yl)-2-(decyl)cyclopentan-carboxamid 2-(Decyl)cyclopentan-carbonsäure, hergestellt gemäß der Arbeitsweise von Hoefle et al. (US 4 715 175) wurde gemäß der in Beispiel 47 dargestellten Arbeitsweise mit 5-Aminoisochinolin gekuppelt, was die Titelverbindung ergab. 1H NMR:(f9,22 (s, L H); 8,51 (d, 5 Hz, 1 H); 8,10 {d, 7 Hz, 1 H); 7,78 (d, 7 Hz, 1 H); 7,75 (s, 1 Kz, H); 7,59 (d, 7 Hz, 1 H); 7,52 (dd, 5 & 7 Hz, L H); 2,26 (m, 2 H); i,75 (m, 8 H); 1,23 (m, 16 H); 0,86 (C, Hz, 3 H). 13C NMR:(fl76,32, 153,13, U3,25, 131,98, 129,83, 129,04 127,304, 124,70, 124,49 113,60, 55,70, 40,40, 36,23, 31,87, 30,18, 29,53, 29,49, 20,30, 25,93, 24,74, 22,66, 14,09. IR (KBr) cm"1: 3432, 2923, 2851, 1686, 1591., 1506, Massenspektrum m/e (relative Ineensiat): M+ 381,28 (62), 240,08 (34), 209,20 (94), 144,08 (100). Analyse für Ο-^Η-,^Ν-Ο
ber. : C 78.90 H 9,54 N 7,36 gef. : C 78,53 H 9,58 N 7,27
BEISPIEL 31
N-(3-Methylchinolin-5-yl)-2-(4-(1-methylpropyl·)-phenoxy lpelargonamid
3-Methyl-4-chlor-5-nitrochinol.'n wurde mittels Pd/C hydriert und ergab 3-Methyl-5-aminochinolin. Dieses Material wurde mit 2-(4 -(1-Methylpropyl)phenoxy)pel·argonsäure gemäß der in Beispiel· 25 dargeste^ten λ. \tsweise gekuppeit und ergab die Titeiverbindung.
öl.1H NMR:(ß,70 (s, 1 H) $ 8,48 (a, 1 H); 7,93 (d, 9 Hz, 1 H)5 7,88 (d, 9 Hz, 1 H)5 7,64 (dd, 9 und 9 Hs, 1 H), 7,52 (s, 1 H)5 7,18 (d, 9 H2, 2 H); 7,01 (d,
- .4.6 -
9 Rz, 2 H); 4,78 (dd, 6 4 8 Hz, I H), 2,61 (cq, 9 und Hz, 1 H); 2,40 (s, 3 H); 2,11 (m. 2 H); 1,72-1,26 <mf 12 H); 1,24 (d, 7 Hz, 3 H); 0,90 (cn. 3 H); 0,84 (c, 10 Hz, 3 H). 13C NMR:<{17O,85, 155,39, 152,24, 147,70, 141,84, 130,65, 128,50. 128,17, 128,07, 127,21, 122,40. 121,62, 115,08, 79,43, 40,84, 33,39, 31,75, 31,31, 31,24, 29,32, 29,13, 25,31, 22,62, 21,91, 18,87, 14,06, 12,20. Massenspektrum m/e (relacive Incensität): M+ 446,32 (U), 297,22 (59), 269,22 (85), 185,05 (44), 158,08 (100).
hochauflösende Massenspektren: m/e 446,2938
berechnet für c 2c,H38N2°2 446,2928
Analyse für C29H38N2°2
ber. : C 77,99 H 8,58 N 6,27
gef. : C 75,94 H 8.,40 N 6,65
BEISPIEL 32
N-(2-Methyl-6-fluorchinolin-5-yl)-2-(hexylthio)-caprinamid 2-Methyl-5-amino-6-fluorchinolin, hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung gemäß Beispiel 31, wurde mit 2-Hexylthiocaprinsäure gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 25 gekuppelt und ergab die Titelverbindung.
1H NMR:rf8,52 (s, 1 H); 7,95 (d, 10 Hz, 1 H); 7,91 (ca, IH); 7,46 (dd, 10 & 12 Hz, 1 H); 7,27 (d, 10 Hz, 1 H), 3,50 (C, 8 Hz, 1 H), 2,70 (i, 3 H); 2,68 (c, 7 Hz, I H), 2,10 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,70-1,16 (m, 20 H), 0,82 (C, 7 Hz, 6 H). 13C NMR:<fl72,10, 158,50, 131,60, 129,80, 122,72, 119,40, 119,20, 51,22, 33,07, 32,10, 31,82, 31,33, 29,36, 29,26, 29,19, 28,59, 27,55, 25,10, 22,64, 22,49, 14,07, 13,97. IR (KBr) cm"1: 3243, 2928, 2862, 1656. Massenspektrum m/e (relative intensität): M+ 446,34 (1), 243,20 (8), 231,14 (9), 218,10 (6), 176,14 (100)
Analyse für C26H39FN2OS
ber.: C 69,91 H 8,80 N 6,27 gef. : C 69,44 H 8,82 N 5,45
- 47 - 2SS09Z
BEISPIEL 33
N-(o-Methoxychinolin-S-ylj^^hexylthioJcaprinamid Kommerziell verfügbares 6-Methoxychinolin (13,80 g) wurde gemäß der Arbeitsweise von Campbell et al. (J.Am.Chem. Soc, 1946, 68, 1559) zu 5-Mitro-6-methoxychinolin (17,51 g) nitriert. Dieses Rohprodukt wurde gemäß der Arbeitsweise von Jacobs et al (J.Am.Chem.Soc., 1920, 42, 2278) direkt zu 5-Amino-6-methoxychinol.in (6,25 g) reduziert. Dieses Material (0,45 g) wurde mit 2-Hexanthiocaprinsäure (0,75 g, hergestellt gemäß den in den Beispielen 1 und beschriebenen Arbeitsweisen) nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren zur Titelverbindung (0,63 g) gekuppelt.
Smp. 88-89'C. 1H NMR:<f8,80 (d, 3 H2, IH); 8,59 (3, 1 H); 8,08 (d, 8 Hz, L H); 8,02 (df 7 Hz, L H); 7,51 (d, 8 Hz, 1 H); 7,36 (d, 3 & 7 Hz, 1 H)5 3,55 (c, 6 Hz, 1 H); 2,73 (C, 6 Hz, 2 H); 2,14-1,21 (m, 22H)-, 0,89 (c, 6 Hz, 6 H). 13C NMR:tfl72,10, 151.50, 148,50, 143,90, 131,52, 129,93, 126,00, 121,33, 118,30, 115,76, 56,37, 51,35, 33,23, 32,02, 31,86, 31,43, 29,43, 29,25, 29,35, 28,71, 27,62, 22,67, 22,54, 14,02. IR (KBr) cm"1: 3233, 2920, 2849, 1659, 1526, 1501. Massen-3pekcrum m/a (relative intensität): M+ 444,28 (4), 328,22 (9), 243,18 (14), 229,08 (14), 216,06 (14),
174,20 (100) « 40* 9 o2s N 6,
Analyse für C :26H H 9 .07 B 6,
ber. : C 70, 23 H ,03
gef . : C 70, 05
,30
, 23
BEISPIEL 34
N- ( a-Methylthiochino.lin-S-yl) -2- ( hexylthio )c.1 prinamid Kommerziell verfügbares 6-Chlorchinolin (33,3 g) wurde gemäß der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise zu 5-Nitro-6-chlorchinolin (20,36 g) nitriert. Diese;.; Material (15 g) wurde mit Natriummethylthiolat gemäß der Arbeitsweise von Massie (Iowa State Coll. J. Sei. 19; 6, 21, 41; CA 41:3044 g) reagieren gelassen und ergab 5-Nitro tmethylthiochinolin (13,61 g). Dieses Material (3,70 g) wurde unter Verwendung von Eisen (5,62 g) und Sal? iure
- 48 -
(1,5 ml) in 50-%igem wässrigem Ethanol (50 ml) reduziert und ergab S-Amino-o-methylthiochinolin (3,0 g). Dieses Material (3,0 g) wurde mit 2-Hexanthiocaprinsäure (5,83 g, hergestellt gemäß den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen) gemäß der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung (3,8 g) ergab.
Smp. 91-92-C. 1H NMR^8,85 (d, 3 Hz, L H)-, 8 62 is. 1 H); a,05 (d, 9 Hz, 1 H); 8,00 (d, 9 H2, I H)-7,65 (d, 9 H*. 1 H); 7,40 (dd. 3 & 9 H2, 1 H); 3,55 (C 3 H2, 1 H); 2,80 (c, 8 Hz, 2 H); 2,50 (s, 3 H), 2,10-1,35 (cn, 17 H); 0,91 <c, 9 H2, 5 H) Uc'nmR·*· 172,00, 149,84, 131,37, 129,61, 126,91, 121,76 'si'" 33,16, 32,36, 31,91, 31,47, 29,47, 29,34, 29,30, 28 69 27,82, 22,73, 22,59, 15,77, 14,17, 14,08. IR (CHCl ) ' cm" : 3318, 2923, 2852, 1677, 1586, 1567. Musenspektnam m/e (relative intensität): M+ 460,2 (2) 413 2 (6), 344,2 (23), 295,2 (13), 243,2 (16), 217,0 ('70) ' 190,1 (100).
Anal·yse für C26H40N3OS2
ber. : C 67,78 H 8,75 N 6,08
gef. : C 68,27 H 8,46 N 5,85
BEISPIEL 35
N-(ChinoIin-5-yl)-N' -(4-( 3-methylbutyl· )phenylethyl· ) -N' -hepty^arnstof f
S-Aminochinoiin wurde gemäß der in Beispiel· 28 beschriebenen Arbeitsweise in die Titeiverbindung umgewandelt.
öl. lNMR:<ft,80 (d, 4 Hz, 1 H), 7,82 (d, 9 Hz, 1 H); 7,63 (dd, 6 h 9 Hz, 1 H)\ 7,61 (d, 6 Hz, 1 H), 7,48 (d, 9 Hz, 1 H), 7,26 (d, 6 Hz, 2 H)5 7,22 (d, 6 Hz, 2 H), 7,15 (dd, U 9 Hz, 1 H51 6,66 (s, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 3,55 (t, 9 Hz, 2 H), 2,65 (t, 9 Hz, 2 H), 1,70 (mf
- 49 -
Z9809Z
2 H); 1,60 (η. 3 H); 1,32 (m, 8 Η)·. 1,00 (d, 6 Hz, 6 H); 0,8S (C 6 Hz, 3 H). 13C NMR:(Tl56.03. 150.00, 148,69, 143,30, 134.54, 134,20. 129,89. 129,35, 129,31, 128,94, 126,96, 125,91. 120,73, 120,46, 51,19. i»3,95, 4.1,05, 33,51, 31,87, 29,18, 23,75, 27,77, 27,06, 22,66, 22,60, 14,14. IR (CHCl3) cm"1: 3416, 2913, 2855. 1665, 1596, 1509. Massenspektrum;m/e (relative Intensität): M+ 445,3 (4), 304,2 (6), 274,3 (7), 190,1 (8), 161,2
(100).
hochauflösende Massenspekt 1 en: m/e 445,3104
berechnet für C29H39H3O 445,3093
Analyse für C?qH,qN^O
ber. : C 78, 12 H 8,82 N 9,43
gef . : C 75,75 H 8,55 N 9,00
BEISPIEL 36 N-(6-Methoxychinolin-5-yl)-N'-(4-( 3-methylbutyl)phenyl-
methyl) -N'-hepty!harnstoff
5-Amino-6-methoxychinolin, hergestellt wie in Beispiel beschrieben, wurde nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise in die Titelverbindung umgewandelt.
Smp. 86-87'C. lNMR:rf8,73 (d, 3 Hz, 1 H); 8,15 (d, 6 Hz,I H); 7,94 (d, 8 Hz, 1 H); 7,39 (d, 8 Hz, 1 H); 7,30 (a. 3 Hz, H); 7,22 (d, 6 Hz, 2 H); 6,44 (3, 1 Hz, ' H); 4,62 (s, 2 Hz, H); 3,80 (1, 3 Hz, H); 3,43 (t, 9 Hz, Z H); 2,62 (t, 9 Hz, 2 H); 1,76-1,21 (m, 13 Hz, H); 0,95 (d, 6 Hz, 6 H); 0,88 (C, 6 Hz, 3 H), 13C NMR: <f 156,97, 149,90, 148,27, 143,74, 142,49, 134,83, 132,39, 128,78, 128,09, 127,18, 126,12, 121,11, 120,80, 115,49, 56,25, 50,72, 48,08', 40,91, 33,45, 31,82, 29,12, 28,61, 28,45, 27,70, 26,96, 22,58, 22,54, 14,09. IR (CHCl3 cm"1: 3395, 2953, 2924, 1651, 1504. Massenspektrum: m/e (relative intensität): M+ 475,4 (6), 334,3 (11), 200,1 (14), 173,1 (17), 161,2 (100).
- so - 13809Z
Analyse für C36H4iN3°2
ber. : C 75 , 75 H 8,69 N 8,83
gef . : C 75,58 H 8,90 N 8,68
BEISPIEL 37
N-( 7-Methoxyisochinol·in-8-yl )-?.-( 4-( 1-methylpropyl) -phenoxy)pelargonamid
7-Methoxy-8-aminochinolin, hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung gemäß Beipsiel 31, wurde mit 2- ( 4 -(1-Methylpropyl)-phenoxypelargonsäure gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 25 gekuppelt, was die Ticelverbiiidung ergab.
öl. 1H NMR:<f9,U (s, 1 H); 3,39 (d, 5 Hz, 1 H); 3,12 (S, 1 H); 7,73 (d, 7 Hz, L H); 7,54 (d, 5 Hz, L H); 7,44 (d, 7 Hz, L H); 7,16 (d, 6 Hz, 2 H); 7,01 (d, 6 Hz, 2 H); 4,74 (c, 5 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H); 2,61 (cq, 10 und 10 Hz, 1 H); 2,14 (m, 2 H); 1,58 U, 4 H); 1,46-1 22 (br, α», 8 H); L,20 (d, 5 Hz, 3 H)5 0,86 (m, 6 H). 13C NMR:<il72,16, 155,80, L.'J1,89, 148,40, 141,53, 140,95, 131,04, 128,19, 127,30, 125,60, 119,96, 118,70, 115,40, 115,20, 79,93, 56,38, ^0,89, 33,66, 31,79, 31,27, 29,38, 29,19, 25,36, 22,64, 22,00, 14,09, 12,25. IR (CHCl.. cm" : Masenspektrum . ns/e (relative Intensität): M+ 462,30 (6), 314,22 (100), 285,22 (50), 229,12 (59).
BEISPIEL 38
N-(2-Phenyl-4-methoxycarbonylchinolin-3-yl)-2-(4-(1-methyIpropyI!phenoxy)pe!argonamid
2-Phenyl-4-methoxycarbonylchinolin-3-yl-chinc/lin wurde mit 2-(4 -(l~MethylpropylJphenoxypelargonsäure gemäß Beispiel 25 gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
Smp. 89-91#C. 1H NMR:<*8,56 (s, 1 H), 8,14 (d, 9 Hz, 1 H)j 8,05 (d, Hz, 1 H) j 7,71 (dd, 7 und 7 Hz, 1 H)j 7,58 (dd, 7 & 7 Hz, 1 H)1 7,52 (d, 7 Hz, 2 H); 7,36 (m, 3 H)j 7.07 (d, 8 Hz, 2 H)1 6,69 (d, 8 Hz, 2 H)8 4,41 (c, 6 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H); 2,55 (Cq, 7 und 7 Hz, 1 H)s 1,74 (αϊ, 2 H) , 1,58 (ca, 2 H), 1,10-1,40 (br, ta, 10 H), 0,-84 (n, 6 H). 13C NMR:</170,78, 166,20,
- si r 29?092
155,56, 1*6,30. Ul,51, 138,40, 132c60, 129,90, 129,66, 128,96, 128,68, 128,61, 128,17, 127,95, 124,95, 123,8l', 121,70, 115,13, 52,76, 40,87, 32,93, 31,73, 31,25, 29,04, 25,03, 22,61, 22,01, 14,08, 12,24. IR (CHCL.) cm" : 3410, 2960, 1725, 1680, 1620. Massenspektrum m/e (relacive intensität): M+ 566,36 (13), 417,24 (29), 389,26 (23), 357,22 (13), 205,12 (45), 279,12 (100).
Analyse für C36H42N2°4
ber. : C 76,30 H 7,47 N 4,94
gef . : C 76,01 H 7,55 N 4,91
BEISPIEL 39
N-(3-Methoxypyridin-2-yl)-2-(4-(1-methylpropyl)-phenoxy)pelargonamid
3-Methoxy-2-aminopyridin, hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung gemäß Beispiel 31, wurde mit 2-(4 -(1-Methylpropyl)-phenoxypelargonsäure gemäß Beispiel 25 gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
öl. 1H NMR:/8,90 (s, 1 H); 8,05 (d, 3 Hz, 1 H) j 7,25 (m, 3 H); 6,97 (d, 3 Hz, 1 H); 6,89 (d, 9 Hz, 2 H); 4,64 (C, 7 Hz, 1 H); 3,74 (s, 3 H); 2,50 (cq, 12 S 12 Hz, 1 H); 1,98 (o, 2 H); 1,51 (in, 4 H); 1,18-1,08 (br, m, U H)5 0,84 (c, 4 Hz, 3H)5 0,76 (c, 5 Hz, 3 H). L3NMR:rfl72,4O, 156,00, 140,10, 128,15, 119,86, 117,34, 115,45, 55,68, 40,84, 33.20, 32,30, 31,75, 31,24, 29,34, 29,11, 27,60, 25,26, 22,61, 21,70, 14,06, 12,19. IR (CHCl3) cm'1: 3387, 2922, 2854, 1702, 15 98. Matsenspektnm m/e (relative Intensität):M+ 412,34 (8), 313,22 (41), 263,22 (100), 151,08 (30).
Analyse für C2(.H MO,
ber. : C 72,78 H 8,80 N 6,80
gef. : C 71,49 H 8,88 N 6,03
- 52 - 29809Z
BEISPIEL 40
N-(2-Methoxy-4-methylpyridin-2-yl)-2-(4-(1-methvlpropvl)-phenoxy )pelargonamid
3-Nitro-4-methyl-2-pyridon wurde mit Methyljodid methyliert und mit Zink und Essigsaure reduziert, was 2-Methoxy-3-amino-4-methylpyridin ergab. Dieses Material wurde mit 2-(4-(1-Methylpropyl)phenoxypelargonsäure gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 25 gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
öl. 1H NMR:(iS,L9 (S1 \ H) . 7(l0 (d( 7 Hz 2 H). 7,04 (d, 5 Hz, I H); 6,93 (d, 7 Hz, 2 H); 0,03 [d 5 ' Hz, L H); 4,63 (C, 6 Hz, 1 H)-, 3,48 (s, 5 H); 2,53 (cq, U & Il H2. 1 H); 2,07 (s, 3 H); 2,03 Cm, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,28 (m, 3 H)5 1,18 (d, 6 Hz, 3 H), 0,87 (a, 3 H); 0,79 (C, 5 Hz, 3 H). 13C NMR:rfl70,87, 159,58, 155,83, 143,55, 141,21, 133,70, 128,08. 124,35, ίΐ5,*47 109,06, ;0,84, 37,44, 33,37, 31,75, 31,28, 31,25, 29,28, 29,07, 25,19, 22,61, 21,92, 19,47, 14,08,'l2,20 IR (CHCl3) cm" : 2920, 2852, 1685, 1655, 1606. Massenspekcrum m/e (relative Intensität): M+ 426,32 (10) 327,16 (7), 277,20 (52), 249,20 (35), 165^18 (100).
Analyse für C26H38N2°3
ber. : C 73,20 H 8,98 N 6,57
gef. : C 7 3,06 H 9,11 N 6,28
BEISPIEL 41
N-(2-Methoxy-4~methylpyridin-2-yl)-2-(hexylthio)caprinamid 3-Nitro-4-methyl-2-pyridon wurde mit Methyljodid methyliert und mit Zink und Essigsäure reduziert, was 2-Methoxy-3-amino-4-methylpyridin ergab. Dieses Material wurde mit 2-Hexylthiocaprinsäure gemäß dex Arbeitsweise von Beispiel 25 gekuppelt, was die Titelverbindung ergab,
smp. 83-85fC. 1H NMR:(f8,55 (s, 1 H)» 7,04 (d, 6 Hz, 1 H)5 6,07 (d, 6 Hz, 1 H); 3,54 (s, 3 H)5 3,41 (t, 6 Hz, 1 H)j 2,12 (s, 3 H), 2,03-1,17 (br, m, 22 H); 0,84 (c, 5 Hz, 3 H). 13C NMR:<ft.71,36, 15i,74, 142,90,
- 53 -
133,40, 125,06, 109,20, 50,91. 37,47, 33,01, 31,82, 31,73, 31,38, 29,33, 29,27, 29,25, 23,52. 27,55 22,66, 27,52, 19,51, 14,10, 14,03. IK (KBr) ca"1: 3232, 2920, 2850, 1652, 1592. Massenspektrum tn/e (relative IntenBitat): *+ 408,33 (5), 292,30 (16), 193,12 (17), 165,10 (54), 138,22 (100).
Analyse für C23H40N2°2S
ber. : C 67,60 H 9,87 N 6,86
gef. : C 67 ,56 H 9,56 N 6,58
BEISPIEL 42
N-(2-Methoxy-4-methylpyridin-2-yl)-N'-(4-( 3-methy!butyl) -pheny!methyl)-N'-heptylharnstoff
3-Nitro-4-methyl-2-pyridon wurde mit Methyljodid methyliert und mit Zink und Essigsäure reduziert, was 2-Methoxy-3-amino-4-methylpyridin ergab. Dieses Material wurde gemäß der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise in die Titelverbindung umgewandelt.
Smp. 90-91'C. 1H NMR:ci7l20 (d, 15 Hz, 2 H); 7,16 (d, 15 Hz, 2 H); 6,95 (d, 6 Hz, 1 H); 6,82 (s, 1 H); 6,08 (d, 6 Hz, 1 H)5 4,53 (s, 2 H); 3,53 (s, 3 H); 3,31 (c, 6 Hz, 2 H); 2,58 (c, 6 Hz, 2 H)5 2,15 (s, 3 H)5 1,70-1,43 (br, cn, 8 H); 1,24 (m, 10 H)5 0,90 (d, 5 Hz, 6 H); 0,86 (t. 4 Hz, 3 H). 13C NMR:<A59,98, 155,75, 142,66, 140,27, 135,04, 131,35, 128,63, 128,33, 128,07, 127,54, 127,32, 109,91. 53,87, 50,39, 49,55, 47,44, 40,89, 40,81, 37,48, 33,43, 31,84, 31,78, 30,12, 29,25, 29,02, 28,17, 27,66, 27,35, 26,99, 22,63, 22,54, 19,48, 14,09. IR (KBr) cm"1: 2952, 2922, 1660, 1635, 1590. Massenspektrum tn/e (relative intensität): M+ 439,40 (14), 298,26 (10), 274,30 (26), 190,20 (40), 165,08 (81),
161,14 (100) • 41f 9 O2 N 9 ,56
Analyse für C27H H 9 .40 N 9 .35
ber. : C 73 ,76 H ,25
gef. : C 73 ,85
. 54- J3809Z
BEISPIEL 43
N-( ImidazoA. 2-a./pyridin-3-yl)-2-(4-( 1-methylpropyl)-phenoxy)pelargonamid
3-Aminoimidazo/"l, 2-a7pyridin , hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung gemäß Beispiel 31, wurde mit 2-(4-(1-Methylpiopyl)phenoxypelargonsäure gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 25 gekuppelt, was die Titelverbindung ergab,
öl. 1H NMR:<*8,78 (s, I H); 7,72 fd, 6 Hz, L H); 7,62 (d, 3 Hz, I H); 7,55 (s, L H)-, 7,24 (d, 9 Hz, 2 ' H); 7,20 (dd, 7 und 7 Hz, 1 H); 6,94 (d. ? Hz, 2 H); 6,85 (dd, 7 und 7 Hz, 1 H); 4,52 (t, 6 Hz, 1 H); 2,51 (cq, 11 und 11 Hz, I H); 1,94 (ca, 2 H); L,50 (ra, Λ); 1,20-1,10 (br a, 11 H); 0,90-0,70 (br. tu, 6 H). 13C NMR:(fL72f45. 156,14, 148,75, 144,99, 140.63, 128.22, 127,90, 127,84, 121,41, 121,17, 120,89, 117,20, 114,91, 76,93, 61,03. 41,15, 34,43, 32,94, 31,23, 29.14, 28,69, 25,01, 22,66, 21,93, 21,81, 14,1.6, 12,19. IR (KBr) cm : Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ «1,28 (25), 272,18 (51), 159,04 (58), 133.04 (100).
Analyse für (Γ-.,.Η,.-Ν,Ο.,
ber. : C 74 , 25 H 8,39 N 9,99
gef. : C 73 ,82 H 9,02 N 9,56
BEISPIEL 44
N-( Imidazo/*! , 2-a7pyridin-3-yl) -2- ( hexylthio? caprinamid 3-Aminoimidazo/"l, 2-a^pyridin, hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 31, wurde mit 2-Hexyl- thiocaprinsäure gemäß Beispiel 25 gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
1H NMR(CDCl3): 6 8,66 (,, IH); 7,75 (d, 5Hz, IH)-, 7,62 (d, 8Hz, IH); 7,52 (s, IH); 7,22 (dd, 7 & 8Hz IH); 6.84 (dd, 5 & 7Hz, LH); 3,48 (c, 6Hz, IH); 2,67 (C, 6Hz, 2H); 2,03 (m, IH), 1,83 (m, IH)5 1,70 - 1,15 (m, 20H); 0,85 (m, 6H).
- 55 - 2S209Z
BEISPIEL 45
N-(S-Chlor-o-methoxychinoJ in~5-yl)-2-hexylthiocaprinamid S-Amino-ö-methoxy-e-chlorchinolin, hergestellt als Nebenprodukt 'oei dem in Beispiel 33 beschriebenen Reduktionsverfahren wurde mit 2-Hexylthiocaprinsaure gemäß der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
Smp. 110-1110C
Analyse für C26H39ClN3O2S gef . : C 65,40 H 8,06 N 5,73 ber. : C 65,18 H 8,42 N 5,85
BEISPIEL 46
N-(6,8-Di(methylthio)chinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid 5-Amino-6,8-di(methylthio)chinolin, hergestellt als Nebenprodukt des in Beispiel 34 beschriebenen Verfahrens, wurde mit 2-Hexylthiocaprinsäure gemäß der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
Smp. 91-930C.
BEISPIEL 47
N-(8-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(4-sek-buty!phenoxy)-pelargonamid
S-Amino-o-methylthiochinolin, hergestellt wie in Beispiel 34 beschrieben, wurde mit 2-(4-sek-Lutylphenoxy)-pelargonsäure gemäß der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
Öl.
Analyse für C29H38N2°2S
gef . : C 71,35 H 7,98 N 5,54
ber. : C 72,76 N 8,00 N 5,85
BEISPIEL 48
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-octanyl-l, 3-dithian-2-carboxamid
5-Amino-6-methylthiochinolin, hergestellt wie in Beispiel 34 beschrieben, wurde mit 2-Octanyl-1, 3-d.\thian-2-carbonsäure, hergestellt durch Behandeln von 1,3-Dithian-2-
- 56 - 29#092
carbonsäure mit Natriumhexamethyldisilazid und Octanylbromid, gemäß Beispiel 25 gekuppelt, was die Titelverbindung ergab, öl.
Analyse für C23H32N2OS3 gef. : C 59, 11 H 5,81 N 6,07 ber. : C 61,57 H 7,19 N 6,24
BEISPIEL
N-(6-Ethoxychinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid 6-Hydroxychinolin wurde mit Natriumhydrid und Ethyljodid behandelt und ergab 6-Ethoxychinolin. Dieses Material wurde gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 33 nitriert, reduziert und mit 2-Hexylthiocaprinsäure gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
Smp. 88-9O0C
Analyse für C27H42N3O2S gef. : C 70,37 H 9,01 N 6,26 ber. : C 70,69 N 9,23 N 6,11
BEISPIEL
N-(6-Fluorchinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid 6-Fluorchinolin, hergestellt gemäß der Arbeitsweise von Sveinbjornsson et al. (J.Org.Chem., 1951, 16, 1450) wurde gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 33 nitriert, reduziert und mit 2-Hexylthiocaprinsäure gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
Smp. 74-750C
Analyse für C25H37FN3OS gef. : C 69,04 H 8,55 N 6,57 ber. : C 69,40 H 8,62 N 6,48
Die Titelverbindungen der Beispiele 51 bis 53 wurden gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
- 57 -
BEISPIEL 51
4. .S-Oimechyl-crans-2-r\-h«ocyl-N-( 2 .4 .6-trimechoxvphenvU-cyclohex-4-en-carboxamid
721 Ausb. IR(CHCl3): 1675 cm*1.
1H NMR:<fO,85 (C, 3H); 1,62 (3) und 1,12-2,48 (c) ( insges. 24H); 3,78 (3, 6H)5 3,79 (s, 3H)5 6,13 !j, 2H); 6,48 (s, IH).
BEISPIEL 52!
4 ,5-Diaiechvl-t:rans-2"n'nonvl-N-(2 ,4 , 6-crimechoxvphenyUcvclohex-4 -en-carboxamid
661 Ausb. IR(CHCl3): 1676 cm"1.
1H NMR:<fOf86 (c, 3H); 1,62 (s) und 1,12-2,48 (c) (inSges. 28 H); 3,78 (s, 6H); 3,79 (s, 3H); 6,13 (s, 2H)-, 6,48 (s, IH).
BEISPIEL 53
4t5-Dimechvl-crans-2-n-occyl-N-(2 ,4 , 6-crl·ΠleehoxvphenvU-cycl·ohβx«4-en-carboxamid
461 Ausb. IR(CHCl3): 1676 cm"1.
1H NHR:rfO,86 (c, 3H); 1,62 (s) und 1,12-2,48 (c) (insges. 26 H); 3,78 (s, 6H); 3,79 (3, 3H); 6,13 (s, 2H); 6,48 (s, IH).
Unter Anwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise wurden die Amide in der Bicyclo/"2.2. l./hept-5-en- und Bicyclo/^^^/oct-S-en-Reihe der Beispiele 54 bis i>9 als Mischungen der endo- und exo-Isomeren erhalten, die durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat getrennt werden konnten.
BEISPIEL 54
3-n-Honvl-endo-N-(2t4 ,6-crimethoxyphenyl)-bicyclo-[2.2. Hhepc-S-en-^—2-carboxanid
301 Ausb. IR(CHCL3): 1663cm"1.
1H NMR:tf0,86 (t,3H)i 1,15-1,62 (c, 18H)1 1,79 (c, IH)» 2,51 (c, IH)J 2,61 (c, IH) j 3,16 (c, IH)5 3,77 (3, 6H); 3.78 (s, 3H); 6,11 (s) und 6,14 (c) (insg. 3H); 6.3 (c, IH); 6,36 (s, IH).
_ 58 -
BEISPIEL 55
endo-3-n-NonyL-exo-N-(2,4,6-crinechoxyphenvU-bicycLo-(2.2. l1hepc-5-gn*-2-carboxainid
261 Ausb. IR(CHCl3): 1678 cnT1.
1H NMR:<iO(86 (c, 3H); 1,14-1,45 (c, 17H)5 1,66 (c, IH); 1,91 (c, IH)5 2,4 (c, LH); 2,8 (c, IH); 3,0 (c, IH); 3,78 (s, 9H); 6,13 (s + c, 3H); 6,21 (c, LH); 6,42 (s, LH).
BEISPIEL 56
exo-3-n-Octyl-endo-N-i 2 .4 , 6-trimechoxvOhenyU -bicycLo-(2.2.21 occ-5-en— 2-carboxamid
201 Ausb. IR(CHCl3): 1666 cm"1.
1H NMR:rfO,86 (C 3H); 1,02-1,87 (c, L9H); 2,11 (c. LH); 2,45 (c, LH); 2,84 (·., IH); 3,76 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 6,U (s, 2H); 6,3 (c, LH); 6,42 (s, LH); 6,5 (c, LH).
BEISPIEL 57
endo-3-n-Occyl-exo-N-(2,4, 6-triπIet:hox^7phenvl·)-.2. 2]occ-5-en-—2-carboxamid
241 Ausb^ IR(CHCl3): 1680 cm"1. 1H NMR:<fO,86 (c, 3H); 1,06 (c, IH); 1,25 (c, 14H); 1,65 (C1 2H); L,89 (c, 2H); 2,16 (c, IH); 2,46 (c, IH); 2,78 (c, IH)? 3,77 (s, 6H); 3,79 (a, 3H); 6,13 (s, 2H)5.6,21 (c, IH); 6,32 (c, IH); 6,43 (s, IH).
BEISPIEL 58
exo-2-n-Nonyl-endo-N-(2,4,6-crimethoxyphenyl)blcyclo-[2.2.11hepc-5-en—2-carboxamid
40 1 Ausb. IR(CRCl3): 1677 cm"1.
1H NMR:iO,86 (C, 3H); 1,27 (c, 12H)5 1,4-1,7 (c, 6H); 1,88 (C, IH); 2,02 (c, IH)5 2,82 (c, 2H); 3,76 (s, 6H); 3,77 (s, 3H); 6,12 (s, 2H); 6,2 (c, 2H); 6,4 (s, IH).
- 59 -
BEISPIEL 59 endo^-n-Nonyl-exo-N-^^a-trimethoxyphenylJ-bicyclo/^^.l./ hept-5-en-2-carboxamid
2 % Ausb. IR 1675 cm"1. 1H NMR: ίθ,.,4 (t, 3H); 1,12-2,06 (c, 19H); 2,45 (c, IH); 2,82 (c, IH); 3,17 (c, IH); 3,77 (s, 6H); 3,79 (s, 3H); 6,05-6,27 (c, 4H); 6,6 (s, IH) .
Die Titelverbindungen von Beispiel 60 bis 64 wurden gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
BEISPIEL 60
2-n-Nonyl-N-(2 ,4 , 6-criaechoxyphenvU indan~2-carboxatnid
72 I Ausb. IR(CHCl3): 1676 cm"1.
1H NMR:rfO,86 (C, 3H); 1,24 (c, 12H); 1,49 (c, 3H); 1,75 (c, 2H), 2,97 (d, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,74 (s, 6H); 3,78 (3, 3H); 6,12 (s, 2H); 6,51 (s, IH); 7,2 (c, 4H).
BEISPIEL 61
2-n-Octyl-N-(2.4,6-trlfluor-phenyl)-1,2.3,4-tecrahydro-2-naohthaaid
22 Z Ausb. 1H NMR:<rO,86 (C, 3H); 1,15-1,6 (c, 13H); 1,9 (c, 2H); 2,2 (c, IH); 2,88 (c, 3H); 3,27 (d, IH); 6,66 (c, 3H); 7,13 (s, 4H),
BEISPIEL 62
2-n-Octyl-N-(2,4 , 6-crimt»choxyphenyl) -1,2,3 ,4-cecrahydro-2-naphchamid
65 I Ausb. 1H NMR:«fO,87 (C1 3H); 1,29 (c, 10H);
1.5 (c, 3H); 1,86 (c, 2H), 2,22 (c, IH), 2,8 (c, 2H); 3f0 (c, IH), 3,3 (d: IH), 3,66 (s, 6H), 3,75 (s, 3H),
6.06 (s, 2H); 6,56 (s, IH), 7,10 (s, 4H).
BEISPIEL 63
2-n-Decy1-N-(2,4,6-trimethoxypheny1)indan — 2 - carboxaxnid
61 I Ausb. IR(CHCl3) 1675 cm"1. 1H NMRtJO,86 (c, 3H), 1,23 (c, 14H), 1,49 (c, 2H), 1,75
- 60 - Z3SOSZ
(c, 2H); 2,97 (d, 2H)5 3,54 (d, 2H); 3,74 (s, 6H); 3,78 (a, 3H); 6,L2 (s, 2H); 6,5 (s, LH); 7,2 (c, 4H).
BEISPIEL 64
2-n-Decyl-N-(2 . 4., 6-crifluor-phenyl) indan—'2-carboxamid ~~ 33 I Ausb. IR(CHCl3) 1695 cm"1. 1H HMR:JO,86 (C, 3H); 1,23 (c, 14H); 1,42 (c, 2H): L,78 (c, 2H); 3,02 (d, 2H); 3,5 (d, 2H); 6,72 (c, 3H); 7,22 (C 4H).
BEISPIEL 65
2-n-Nonyl-N-(2,4,6-trifluorphenyL ι - 1,2,3,4 - tetrahydro-2-naphthamid
Zu einer unter Stickstoff auf 50C gekühlten Lösung von 1,0 g (6,8 mMol) 2 , <i, 6-Trif luoranilin und 830 mg (6,8 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 40 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 2,12 g (6,6 mMol) 2-n-Nonyl-1,2,3,4 -tetrahydro-2-naphthoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 44 h bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt, und die Lösung wurde nacheinander mit 30 ml wäßriger Salzsäure, 30 ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand (2,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 2:1 hethylenchlorid:Hexan gereinigt und ergab 1,66 g (58 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als weißen, niedrig schmelzenden Feststoff.
IR(CHC13) 1691 cm1. 1HNMRiJO1S? (t, 3H); 1,16-1,6 (c, 15H); 1,9 (c, 2H); 2,2 (c, IH)1 2,9 <c, 3H)5 3,27 (d, lH)j 6,67 (n, 2H); 6,73 (s, IH)» 7,13 (s, 4H).
BEISPIEL 66
2-n-Nonyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamid
Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 65 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei jedoch 422 mg
- 61 -
2-n-Nonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoylchlorid, 247 mg (1,3 mMol) 2,4,6-Trimethoxyanilin und 165 mg (1,3 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 12 ml Methylenchlorid 20 h bei Raumtemperatur gerührt wurden. So erhielt man 421 mg Produkt (68 % Ausbeute).
IR(CHCl3) 1670 cm"1. 1H NMR:<iO,87 (c, 3H); 1,25 (c, 12H); 1,5 (c, 3H); 1,85 U, 2H), 2,21 (c, IH); 2,8 (c, 2H); 3,0 (c, IH); 3,3 (d, IH); 3,66 (s, 6H); 3,75 (s, 3H); 6,06 (s, 2HV. 6,56 (s, IH); 7,1 (s, 4H).
BEISPIEL 67
2-n-Nonyl-N-(2,4,6-trifluorphenyl)-indan-2-carboxamid Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 65 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei jedoch 398 mg (1,3 mMol) 2-n-Nonylindan-2-carbonylchlorid, 220 mg (1,5 mMol) 2,4,6-Trifluoranilin und 187 mg (1,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 12 ml Methylenchlorid 44 h bei Raumtemperatur gerührt wurden. So erhielt man 290 mg Produkt. 54 % Ausbeute.
IR(CHCl3): 1693 cm"1. lHNMR:<i0,86 (C, 3H); 1,23 (c, 12H); 1,41 (c, 2H); 1,78 (c, 2H); 3,02 (d, 2H); 3,5 (d, 2H); 6,7 (c, 3H); 7,18 (c, 4H).
BEISPIEL 68
N-( 2 , 4 , 6-Trimethoxy )phenyl-2-/*( 2-( 6-ethoxybenzthiazolyl) -thio/octanamid
Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
smp. 78-81'C1HNMRi(CDCl3) 8,13 (3, 1); 7,69 (d, 4 Hz, 1); 7,22 (d, 1 Hz, 1); 6,98 (dd, 1); 6,06 (s, 1), 4,65 (C, 4 Hz, 1); 4,07 (q, 3 Hz, 2)5 3,81 (s, 2); 3,76 (s, 2); 3,54.(s, 6)1 2,2-1,2 (ta, 12); 0,89 (m, 3). IR(CHCl3) 3400, 2929, 1690, 1520 cm"1.
BEISPIEL 69
N-(2 , 4 , 6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-t-nonyl)thio)octanamid Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
öl. 1HNMR (CÜCl3)<i8,10 (bs. I); 3,82 (s, 3); 3,79 (s, 6); 3,40 (bs, 1); 1,98-0,80 (α, 32). IR(CHCl3) 3320, 2950, 1670, 1600 cm*1.
. 62. 29209Z
BEISPIEL 70
N-(5-Isochinolinyl)-2-((1-N-hexy1)thio)heptanamid Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen ]. bis 4 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
Smp.83-85fC. 1H nmr (CDCl3) J9,30 (bs, L); 9,16 (s, I); 8,48 (d, k Hz, 1); 8,23 (d, 4 Hz, L); 7,71-7,46 (cn, 3); 3,47 (C, : Hz, 1); 2,58 (c, 5 Hz, 2); 2,08-0,76 (tn, 20). IR (CHCl3) 3317, 2921, 1682, 1515 ca"1.
BEISPIEL 71
N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((l-N-hexyl)thio)decanamid Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
Smp. 55-560C; C: ber. : 67,19; gef.: 66,41 1H nmr (CDCl3)<f7,81 (ba, 1); 6,14 (s, 2); 3,81 (s, 3); 3,78 (s, 6); 3,48 (s, 6)> 3,46 (C, Hz, 1); 2,69 (bs, 2); 1,98-0,76 (cn, 28). IR (CHCl3) 3340, 2930, 1670, 1600 cm'1.
BEISPIEL 72
N-( 2, 4 , 6-Trimethoxy )phenyl-2-.( ( 1-n-hexyl) sulfonyl) -octanamid
Die Titelverbindung wurde durch Behandeln von N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-n-hexyl)thio)octanamid (0,5 g, 1,18 mMol) mit m-Chlorperoxybenzoesäure (0,56 g, 2,76 mMol) in Dichlormethan (10 ml) hergestellt. Extraktives Aufarbeiten und Chromatographie an Siliciumdioxidgel (1:3 Ethylacetat:Hexane, Eulierungsmittel) ergaben N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-n-hexyl)sulfonyl)octanamid (0,28
smp. 134-137'C. ΠΗ NMR (CDCl3) ^ 7,44 (3, I)5 6,17 (s.
2); 3,85 (s, 3); 3,27 (m, 1); 2,20 (m, 1); 2,20-0,93 (m, 26). IR (CHCl3) 3370, 2930, 1690, 1600 cm"*1.
BEISPIEL 73
N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-N-hexy1)thio)hexanamid Die Titelverbindung wurde durch ähnliche Arbeitsweise, wie sie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben ist, hergestellt.
- 63 .
Smp. 67-69'C1HiWR(CDCl3)Ci;^ (be, 1); 6,12 (s, 2); 3,78 (s, 3); 3,76 (s, 3)i 3,42 (c, 4 Hz, 1)| 2,69-2,60 (a, 2); 1,99-1,19 (a, 14), 0,92-0,79 (m, 6).
BEISPIEL 74
N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-N-pentyl)thio)octanamid Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
Smp. 85-86'C1HiWR(CDCl3) 7,78 (s, L); 6,11 (s, 2); 3,77 (s, 3); 3,74 (s, 6), 3,44 (c, 4 Hz, 1); 2,66 (cn, 2)·, 1,90-1,22 (m, 16); 0,87 (m, 6). IR (CHCl) 3350, 2930, 1675, 1610 cm"1.
BEISPIEL 75
N-( 2,4,6-Trirnethoxy)phenyl-2-( ( 1-N-hexyl) thio)pentanamid Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
Smp- 74-75'C 1HiWR (CDCl3) rf7,81 (bs, L); 6,15 (3, 2); 3,82 (s, 3)» 3,79 (s, 6); 3,48 (c, 3 Hz, L)5 2,70 (o, 2)t i.,98-0,85 (m, 8). IR (CHCl3) 3320, 2920, L675, 1600 cm'1.
BEISPIEL 76
N-(2>4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-N-hexyl)thio)hep tanamid Die Tj.telverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
smp. 89-91'C. 1H tWR (CDCi3) </7,82 (bs, Ds 6,16 (s, 2); 3,82 (s, 3)! 3,80 (s, 6); 3,48 (C, 3 Hz, 1); 2,70 (m, 2); 2,00-0,84 (m, 22). IR (CHCl3) 3340, 2930, 1675, 1600 cm"1.
BEISPIEL 77 und 78
N-( 2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-N-hexyl)sulfinyl)-octanamid (Diastereomer A und Diastereomer B) Die Titelverbindung wurde durch Behandeln von N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-(1-n-hexyl)thiooctamid (0,5 g, 1,2 mMol) mit m-Chlorperoxybenzoesäure (0,29 g, 1,4 mMol) in Dichlormethan (10 ml) bei -200C hergestellt. Extraktives Aufarbeiten und Chromatographie an Siliciumdioxidgel (1:1 Ethylacetat:Hexane, tluierungsmittel) ergaben das Diastereomer A, Smp. 116-1180C (weniger polar, 0,18 g, 33 %)
- 64 -
232 09Z
und das Diastereomer B, Smp. 105-1060C (stärker polar, 0,12 g, 12 %).
BEISPIEL 79
N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-N-hexyl)thio)butanamid Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
Smp. 79-8O0C. 1H NMR (CDCl3) </ 7,84 ( bs, I); 6,17 (s, 2); 3,82 (s, 2); 3,81 (s, 6); 3,44 (t, 3Hz, 1); 2,71 (m, 2): 2,02-0,86 (m, 16). IR (CHCl3) 3340, 2960, 1675, 1600 cm"1.
BEISPIEL 80
N-(2, 4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((1-N-butyl)thio)octanamid Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
Smp. 87-880C. 1H NMR (CDCl3) 4 7,74 (s, 1); 6,80 (s, 2); 3,75 (s, 3); (s, 6); 3,40 (c, 4 Hz, 1); 2,63 (n, 2); 2,04-1,19 (m, 14); 0,88-0,80 (a, 6). IR (CHCl3) 2930, 1680, 1605 cm"1.
BEISPIEL 81
N-(2,4,6-Trimethoxy)pheny1-2-((2-thiazolyl)thio)octanamid Die Titelverbindung wurde gemäß den in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeits-weisen hergestellt.
Smp. 81-83"C. 1H NMR (CDCl3) <J 8,10 (s, 1); 7,62 (m, Di 7,19 (m. L); 6,06 (s, 2); 4,40 (c, 3 Hz. 1); 3,75 's, 3), 3,66 (s, 6); 2,2-1,22 (o, 10); 0,86 (cn, 3). IR 'CHCl3) 2920. 1685. 1600, L460 cm"1.
Die Titelverbindungen der Beispiele 82 bis 96 v/urden nach einer Arbeitsweise ähnlich der der Beispiele 5 und 6 hergestellt .
- 65 -
BEISPIEL 82
S-(2,4,6-Trimechoxv)-2-((benzchiazol-2-vl)chio)-occanamid
Smp. 108-112'C1H NMR (CDCl3) </8,26 (3, 1); 7,78 (d, 4 Hz, 1); 7,72 (d, 4 Hz, 1); 7,35 (m, 1); 6,09 (s, L); 6,00 (s, 1); 4,98 (c, 4 Hz, 1); 3,76 (s, 3); 3,70 (s, 3); 3,46 (s, 4); 2,2-1,2 (m, 10); 0,84 U, 3). IR (CHCl3) 2930, 1690, 1600, 1510, 1465, 1440 cm"1. N ber.: 590 gef.: S. 29.
BEISPIEL 83
N-(2.4.6-Trimethoxv)phenvl-2-( (1-N-decvU thicObucanamid
Smp. 58-590C. 1H NMR (CDCl3) rf 7,85 (bs, 1)} 6,17 (S, 2); 3,83 (s, 3)» 3,80 (s, 3); 3,48 (c, 3 Hz1 1); 2,71 (m, 2); 2,06-0,86 (m, 24). IR (QICl3) 3350, 2910, 1675,
1600 cm"1.
BEISPIEL 84
N-(N-Penc7l)-2-(2-(6-echoxvbenzchiazolvl)chio)-dacanamid
Smp. 48-5O0C. 1H NMR (CDCl3) rf 7,68 (bs, 5 Hz, 1); 7,24 (be, I); 7,18 (d, 1 Hz, 1); 6,98 (q9 1 Hz, 1); 4,31 (C, 3 Hz, 1); 4,04 (q, 3, 6 Hz, 2); 3,22 (mt 2), 2,16-0,68 (m, 29). IR (CHCl3 3310, 2930, 1675, 1610
BEISPIEL 85
H-(2,4,6"Trifluoro)phenyl-2-(N-hexYl)thiooccanamid
Srap. 63-66°C. 1H NMR (CPCl3) rf 8,08 (bs, 1); 6,70 (C, 4 Hz, 2)i 3,42 (C, 3 Hz, 1); 2,58 (c, 4 Hz, 2); lr98-0,80 (m, 24). IR (CHCl3 3666, 29 23, 1692, 1644, 1511, 14 76 cm"1.
_66 .
BEISPIEL 86
N-( 2 ,4,6-TrJtMChOXy )oh«ny 1-2-(2-f o-echoxybenzchiazolyD chio)occanamid
Amorph. 1HiWR(CDCL,) cT 8,24 (s, D; 7,64 id, 6 Kz, L); 7,16 (d, 1 Hz, I); 6,92 (a. Ds ό, LL (s, D; 6,08 (s, D; 6,00 (s, D; 4,58 (c, 4 Hz, D; 4,00 (q, Hz, 2)j 3,78 (s, 3); 3,74 (s, 2) 3,70 (s, 2); 3,46 (s, 3); 2,2-1,2 (o, 9)i 0,85 (m, 3 Hz, 2).
BEISPIEL 37
N-(2,4,6-Trimethoxy)Ohenyl-2-(2-(6-echory'penzthia2oL.yp chio)pencan-amid
Smp. 44-46°C 1H rWR (CDCl3)rf8,18 (s, 1); 7,56 (d, 5 Hz, D; 7,07 (d, 1 Hz, 1); 6,83 U, I); 5,91 (s. Z)-, 4,52 (C, 3 Hz, I); 3,91 (q, 4 Hz, 2); 3,60 (s, 3); 3,38 (3, 6)j 2,10-1,10 (m, 7); 0,88 (m, 3 Hz, 3). IR (CHCl3) 2960, 1690, 1605, 1510, 1470 cm"1.
BEISPIEL 88
Chio)hexanamid
smp. 100-101'C1HMiR (CDCl3) V 8,20 (s, D; 7,65 (d, 4 Hz, l)j 7,20 (a, D; 7,08 (s, D; 6,10 (s, 2); 4,72 (C, 4 Hz, D; 3,79 (s, 9); 2,2-1,1 (n, 10); 0,88 (m, Hz, 3).
BEISPIEL 89
2-(2-( -echoxvbenzchiazolvl)
chio)hexan amid
Amorph. 1H nmr (CDCi3: / 8f 28 (s, D; 7,66 (d, 5 Has, D» 6,94 (a, Dt 6,02 (s, 2)·, 4,61 (C, 4 Hz, Ds 4,03 (q, 3, Hz, 2)s 3,74 (s, 3); 3,50 (s, 6)5 2,15 (s, 2)j 1,96-1,32 (D, 7)i 0,92 (c, 4 Hz1 3). IR (CHCL3) 2930, 1690, 1600, 1510, 1450 cm"1.
- 67 - 29809Z
BEISPIEL 90
chio)hexanamid
Smp. 83-85°C. 1H NMR (CDCl3 ) {f 9,4 (s, l);-9,2(sf 1);
8,4 (a, I)1 7,8 (cn, 1); 7,6 (cn, Z)-, 3,55 (cn, I); 2,65 (on, 2); 2,2-1,8 (a, 2); L,0-1,80 (a, 20); 0,8-1,0 (m, 6). IR (CHCl3) 2920, 2860, 1690, 1530 cm"1.
BEISPIEL 91 N-(5-TsochinolinvU -2-( (1-N-butyl) thio)occanamid
Amorph. H nmr (d-DMSO) d"9,42 (s, 1); 9,30 (m, I)5 8,60 (m, 1), 8,40 (m, 1); 7,82 (m, 2); 7,65 (ra, 2);.
3.60 (in, I); 2,65 im, 2); 2,1 (m, 1); 1,90 (m, 1); 1,2-1,8 (o, 15); 0,9 (m, 6). IR (CHCl3) 2950, 2360, 1690, 1520, U80 ca"1.
BEISPIEL 92
N-(5-l3Ochinolinvl·)-2-(2-(6-echoxvbenzthiazolvl)chio)-occanamid
Smp. 92-93* C. 1H nmr (CDCl3) tf 9,13 (s, 1); 8,36 (dt Hz, I)5 8,30 (d, 3 Hz, 1), 7,78 (d, 6 Hz, I)5 7,70 (c, 5 Hz, 3); 7,53 (c, 4 Hz, 1); 7,19 (s, 1); 7,0 U, 1);
4.61 (C, 4 Hz, Di 4,03 (q, 3 Hz, 2); 2,3-1.8 (m, 2); 1,6-1,2 (m, ID; 0,82 (α, 3). IR (CHCl3) 2920, 1700, 1610, 1550, 1470 cm"1.
BEISPIEL 93
S-(?.4.6-Trtfluor)-phenvl-2-(2-(6-eehoxvbenzchiazolvl)-chio)decanamid
Amorph* 1H NMR (CDCl3); «f 8,54 (3, 1); 7,67 (d, 4 Hx, Di 7,20 (d, 1 Hz. 1); 7,00 (o, 1); 6,8-6,6 (m, 2)·, 4,48 (C, 3 Hz, Di 4,03 (q, 3 Hz, 2)} 2,2-1,0 (ta, 17); 0,84 (m, 3). IR (CHCl.) 2920, 2840, 1700, 1600, 1520 ο"1.
BEISPIEL 94
N-(2,4,6-TrirQethoxv)phenyl-2-(2-(6-echoxvbenzthlazolvD ChIo)eecradodecanamid
smp. 87-89*C. 1H nmr (CiDCl3)fiT 8,27 (s, 1); 7,68 (d, Hz, I)» 7,20 (d, 1 Hz» 1); 6,96 (m, Di 6,04 (3, 2);
- 68 - 29*092
^,62 (c, 3 Hz, I); 4,05 (q, 3 Hz, 2); 3,74 (s. 3); 3,51 (s, 6): 2,2-1,2 (cn, 25); 0,84 im. 3). IR (CHCl-) 2920, 2860, 1690, 1600, 1510 ca"1.
BEISPIEL 95
N-(6--Meehoxyisochinolin-5-yl)-2-((l-n-hexvU chioidecanamid
Amorph. 1H WR (CDCl3) <f 9,1 (3, L); 8,5 (cn, 1); 8,4 (B, 1); 7,9 (a, 1); 7,5 (cn, 2); 7,35 (m, 2); 4,0 (s, 3); 3,5 (b, 1); 2,7 (m, 2); 2,05 (a, 1); 1,85 U, I); 1,2-1,8 (m, 15); 0,9 (m, 6). IR (CHCU) 2920, 1080, 1625, 1485 ca"1.
BEISPIEL 96
S-(5-TsochinolinyU-2-((l-n-butyl)chio)decanamid Srnp. 73-75'C1HrWR(CDCl3) rf9,8 (s, I); 9,5 (m, 1); (m, 1), 8,35 (b, 1); 7,8 (tu, 1); 7,5 (m, 2); 3,5 (m, 1); 2,65 (B, 2); 2,1-1,7 (a, 18); 0,9 (cn, 6). IR (CHCl3) 2920, 1685, 1520, 1480 cm"1.
BEISPIEL 97
N-( 2,4 . 6-Trimethoxyphenyl)-N' -/*4-( 3-methylbutyl) phenylmethyl^-N'-heptylharnstoff
209 mg (1 mMol) 2,4,6-Trimethoxyphenylisocyanat, 275 mg 4-(3-MethylbutylJbenzylamin und 10 ml Methylenchlorid wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Chromatographie an g Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 1:1 Hexan:Ethylacetat ergab 320 mg Produkt.
661 AuSb-1H ntc (CDCl3) 6 0,81-0,96 (c) und 0,92 (d) (insges. 9H); 1,27 (c, 9H); 1,44-1,68 (c, 4HV, 2,6 (t, 2H)5 3,33 (c, 2H)5 3,75 (s, 6H); 3,77 (3, 3H); 4,55 (s, 2H)i 5,55 (s, IH); 6,11 (3, 2H)5 7,15 (d, 2H)5 7,24 (d, 2H). IR (CHCl3): 1654 cm"1.
BEISPIEL 98
N-( 2,4, 6-Trimethoxyphenyl)-N' -/~4-( 2, 2-dimethylpropylphenylmethyl.7-N-hepty !harnstoff
Die Titelverbindung wurde gemäß der Arbeitsweise von Bei-
-69 -
spiel 97, jedoch unter Verwendung von 760 mg (3,63 mMol) 2,4,6-Trimethoxyphenylisocyanat, 1,0 g (3,63 mMol) 4-(2,2-Dimethylpropyljbenzylamin und 20 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhielt 1,25 g Produkt.
711 AuSb-1H nmr (CDCi3) </ 0,82-0,95 (c) und 0,89 (S) (insg. 12H); 1,27 (c, 8H); 1,61 (c, 2H); 2,48 (s, 2H)5 3,34 (C, 2H)5 3,76 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 4,57 (3, 2H); 5,59 (s, IH); 6,12 (3, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,23 (d, 2H). IR (CHCl3) : 1657 cm"1.
BEISPIEL 99
N-(o-Methylthio-B-acetaminochinolin-S-yl)-2-(hexylthio)-caprinamid
S-Amino-ö-methylthio-e-acetaminochinolin, hergestellt gemäß der Arbeitsweise von Gilman et al., (J.Am.Chem.Soc., 68, 1577 /"1946/) wurde mit 2-Hexanthiocaprinsäure (hergestellt wie in Beispiel 25 beschrieben) unter Anwendung des in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
hl nmr (CDCl3) ά 9,75 (S, IH);.8,82 (s, LH); 8,68 (d, 5Hz, LH); 8,46 (s, LH) j 7,97 (d, 7Hz, LH); 7,41 (dd, 5 i 7Hz, IH)1 3,50 (C, 6Hz, IH); 2,79 (C, 6Hz, 2H)5 2,58 (s, 3H)j 2,35 (a, 3H); 2,13 (m, IH); 1,85 (m, IH); 1,76-1,22 (m, 20H); 0,86 (a, 6H).
13C vkr (CDCl3) tf 172,1, 169,0, 147,1, 136,4, 136.1, 134,5, 131,6, 125,2, 122,3, 113,1, 59,8, 51,1, 33,1, 32,3, 31,9, 31.4, 29,4, 29,3, 28,6, 27,8, 25,1, 22,6, 22,5, 15.3, 14,1.
IR. (KBr): 3240, 2920, 1640, 1650, 1530 cm"1.
Die Titelverbindungen der Beispiele 100 bis 107 wurden gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt .
- 70- 238O9Z
BEISPIEL
2- (4-t-Butvlphenylthio) -N- (2 , 4 , S-trimethoxyOhenyU -octanamid
IR (CHCl3): 1670 cm"1.
BEISPIEL
2- (4-t.-ButyIphenyIthio) -N- (2 , 4 ,6-trimethy!phenyl) -octanaaid
IR (CHCl3): 1670 cm"1.
BEISPIEL
2- C4- ( 1 , 1 -Dimethylpropyl) phenvlthio] -N- (2, 4 ,6-tri methy!phenyl)nonanaaid
TR (CHCl3): 1670 cm"1.
BEISPIEL
2- (4-n-Butylphenylthio) -N- (2 , 4 , 6-trimethylphenvl) -nonanajnid
IR (CHCl3): 1669 cm"1.
BEISPIEL
2-(4- (1,1-Dlmethylpropyl) phenoxy] -N-(2,4,6-trimethoxyphcny1)octanamid
IR (CHCl3) ι 1581 ca"1.
BEISPIEL
2-[.4-(1 , 1 -Dimethylpropyl) phenoxy) -N- (2, 4,6-trimethylphenyl)octanamid
IR (CHCl3): 1678 cm"1.
BEISPIEL
2- (4-n-Propylphenoxy) -W- (2 , 4 , 6-trimethylphenyl) -decanamid
IR (CHCl3): 1678 cm"1.
- 71 -
BEISPIEL 2-(4-n-Propylphenylthio)-N-(2.4.6-trimethvlphenyl)-nonanamid
IR (CHCl1): 1669 cm
-1
Die Titelverbindungen der Beispiele 109 bis 120 wurden nach der in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitweise hergestellt.
BEISPIEL 108
H-12,4 ,6-Trimethyl)phenvl-2--( (2-methylfurvl) thio)octänamid
Snip. 73-75»C.
BEISPIEL 109
M-f 2,4,$-Triaethvl)phenvl-2-((2-benzimidazolvl)thiodecanamid
Smp. I71-172#C.
RRTSPIEf, 110
N-(2,4,O-TrimethvUphenvl-2- ( (2-benzothiazolyl) thio)- octanamid
Smp. 103-106#C.
BEISPIEL Hl
N-(2 , 4 , 6-TriMcthyl)phenyl-2-fl-hexylthio)-octanamid Smp. 69-72#C.
BEISPIEL 112
M-(2,4 , 6-Tgimethyl)phenyl-2-(2-(3-hydroxy1-2-pyridvl)-thio3-decan-aaid
IR (CHCl3): 3200, 2920, 1675 ca"1.
BEISPIEL 113
W- ( 2 , 4 , 6-Trimethyl)phenyl-2-(2-(6-chlor~benzothia2olyH-thiol-octanid
Smp. 130-131eC.
BEISPIEL, 114
N-(2,4,6-Trlmethyl)phenyl-2-(1-heptylthio)-octanamid Smp. 53-56#C.
- 72 _
BEISPIEL 115
N-(l3QchinoUn-5-vU-2-(l-h€ocylthlo)-decanamld Smp. 71'C,
BEISPIEL 116
H-<2 ,4 ,6«TrimechyUphen7l-2-(terc-buf7lthio)-octanamid Smp. U5-U7'C.
BEISPIEL 117
N-(l3Ochinolln-5-vl)-2-(A-propylphenylthlo)-caprinamid
smp. 86-88#C.
BEISPIEL 113
N-(Isochinolln-5-yU-2-(phenylmethylthlo) caprinamid Smp. 86-88'C.
BEISPIEL 119 N«(l30cbinolin-5-vU»2»(cyclohexylthio)caprinamid Smp. 98-100'C.
BEISPIEL 120 H»(Chlnolin-5°yl)-2-(her7lthio)caprinamid
IB. (KBr) cm"L: 3240, 2920, 2850, 1657, 1529.
Die Titelverbindungen der Beispiele 121 und 122 wurden gemäß der in Beispiel 31 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
BEISPIEL N-(6-Methylchinolin-5-yl)-2-hexylthio)caprinamid
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M 428,26 (1), 312,22 (23), 213,06 (30), 200,10 (23), 158,06 (100). Hochauflösende Massenspektren: m/e 428,2843
berechnet für C-.H.-N-OS 428,2853
/b 4U /
Analyse für C26H40N2OS
ber. : C 72,85 H 9,41 N 6,54 gef. : C 73,04 H 9,20 N 6,52
BEISPIEL
N-(4 -Methoxycarbonyl-6-methoxychinolin-5-yl)-2-(hexylthio)-caprinamid
IR (CHCl3) cm"1: 3320, 2915, 2862, 1748, 1651.
. 73 - 293092
BEISPIEL 123
N-(Chinolin-5-yl)-2-(decyl)cyclopentan-carboxamid 5-Aminochinolin wurde gemäß der in Beispiel 30 beschriebenen Arbeitsweise in die Titelverbindung umgewandelt. Smp. 75°C.
BEISPIEL 124
N-(o-Methoxychinolin-S-yl)-2-(decyl)cyclopentan-carboxamid o-Methoxy-S-aminochinolin, hergestellt gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 33, wurde gemäß der in Beispiel 30 beschriebenen Arbeitsv/eise in die Titelverbindung umgewandelt. Smp. 57-580C.
BEISPIEL 125
N-(6-Methoxychinolin-5-yl)-2-(4-sek-buty!phenoxy)-pelargonamid
Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
Analyse für C2qH^HN2O-, ber. : C 75,35 H 8,28 N 6,06 gef . : C 74 , 81 H 8,24 N 5 , 96
BEISPIEL 126
N-(6-Methoxychinolin-5-yl)-2-octanyl-1,3-dithian-2-carboxamid
5-Amino-6-methoxychinolin, hergestellt wie in Beispiel 60 beschrieben, wurde mit 2-Octanyl-l,3-dithian-2-carbonsäure, hergestellt durch Behandlung von 1,3-Dithian-2-carbonsaure mit Natriumhexamethyldisilazid und Octanylbromid, gemäß der in Beispiel 48 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
öl. 1H NMR(CDCl3) :(/9,00 (s, IH) j 8,63 (d, 4Hz, IH)t 7,94 (d, lOHz, IH)1 7,92 (d, 9Hz, IH) ι 7,73 (d, lORz, IH); 7,13 (dd, 4 h 12Hz, IH); 3,94 (s, 3H); 3,10 (de, 2 & L2Hz, 2H); 2,70 (dt, 4 k 12Hz1 2H)5 2,07 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,60 im, 2H) ; 1,3L-I108 (αϊ, LOH); 0,87 (c, 6Hz, 3H).
Die Titelverbindungen der Beispiele 127 bis 131 wurden gemäß der in Beispiel 35 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
- 74 -
BEISPIEL
N-( 6-Cyclohexylthio)chinolin-5-yl) -2-hexylt:hiocaprinamicl Smp. 88-890C.
BEISPIEL
N-(6-(S-PhenylpropylthioJchinolin-S-yl)-2-hexylthiocaprinamid
Smp. 63-640C.
BEISPIEL
N-to-tBenzylthiolchinolin-S-yll^-hexylthiocaprinamid · Analyse für C33H N3OS2 ber. : C 71,48 H 8,50 N 5,20 gef. : C 71,59 H 8,26 N 5,21
BEISPIEL
Analyse für C31H50N2OS-ber. : C 70, 13 H 9,49 N 5,28 gef. : C 69,99 H 9,37 N 5,42
BEISPIEL
N-(6-Chlorchinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid Analyse für C25H37ClN2OS ber.: C 66,06 H 8,7 N 5,42 gef. : C 66,86 H 8,31 N 6,24
Die Titelverbindungen der Beispiele 132 bis 141 wurden gemäß der in den Beispielen 54 bis 59 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
BEISPIEL
exo-3-n-Nonyl-endo-N-( 2,4, 6-trimethylphenyl)-bicyclo-/*2. 2. l/hept-5-en-2-carboxamid IR (CHCl,): 1659 cm"1.
- 75 -
292092
Beispiel 133
exo-3-n-Heptyl-endo-N- (2,4, 6-tritne thy !phenyl) -bicyclo- [2 . 2 . l./hept-5-en-2-carboxamid OR (CHCl3): 1660 cm"1.
BEISPIEL 134
exo-3-n-Octyl-endo-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-bicyclo- [2 . 2 .l/hept-5-en-2-carboxamid IR (CHCl3): 1660 cm"1.
BEISPIEL 135
endo-3-n-Octyl-exo-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-bicyclo-/"2.2. l/hept-5-en-2-carboxamid IR (CHCl3): 1677 cm"1.
BEISPIEL 136
endo-3-n-Heptyl-exo-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-bicyclo-/*2 . 2 . l,7hept-5-en-2-carboxamid IR (CHCl3): 1670 cm .
BEISPIEL 137
exo-3-n-Heptyl-endo-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-bicyclo-/"2.2. l/hept-5-en-2-carboxamid IR (CHCl3): 1660 cm"1.
BEISPIEL 138
exo-3-n-Heptyl-endo-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-bicyclo-/*2. 2. 2./oct-5-en-3-carboxamid IR (CHCl3): 1664 cm"1.
BEISPIEL 139
endo-3-n-Heptyl-exo-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-bicyclo-/r2.2.2/oct-5-en-2-carboxamid IR (CHCl3): 1680 cm"1.
BEISPIEL 140
exo-3-n-Nonyl-endo-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-bicyclo-/"2.2. 2/oct-5-en-2-carboxamid IR (CHCl3): 1666 cm"1.
- 76 -
BEISPIEL 141
endo-3-n-Nonyl-exo-N-(2,4,6-trimethoxypheny1)-bicyclo-/*2 . 2 . 2/oct-5-en-2-carboxamid IR (CHCl3): 1679 cm"1.
BEISPIEL 142
2-n-Nonyl-N-(2,4,6-trimethy!phenyl)-indan-2-carboxamid Die Titelverbindung wurde gemäß der in den Beispielen bis 64 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. IR (CHCl3) : 1671 cm"1.
Die Titelverbindungen der Beispiele 143 und 144 wurden gemäß der in den Beispielen 55 bis 59 beschriebenen
Arbeitsweise hergestellt.
BEISPIEL 143
exo-2-n-Decyl-endo-N- (2,4, 6-trimethoxyphenyl) - bicycle--/2.2.l^hept-5-en-2-carboxamid IR (CHCl3): 1676 cm"1.
BEISPIEL 144
endo-2-n-Decyl-exo-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-bicyclo-/*2 . 2 . 1.7hept-5-en-2-carboxamid IR 16 7 5 cm"1.
Die Titelverbindungen der Beispiele 145 bis 147 wurden gemäß der in den Beispielen 60 bis 64 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
BEISPIEL 145
2-n-Octyl-N-(2,4,6-trimethy!phenyl)- 1,2,3,4 - tetrahydro-2-naphthamid
1H NMR: 0,87 (t, 3H); 1,29 (c, 10H); 1,52 (c, 3H); 1,89 (c) und l,191.(s) (insgesamt 8H); 2,2 (s, 3H); 2,3 (c, IH); 2,91 (c) und 2,94 (d) (insgesamt 3H); 3,19 (d, 2H); 6,76 (s, IH); 6,79 (s, 2H); 7,12 (s, 4H).
. 77 - 29P09Z
BEISPIEL 146
2-n-Decyl-N-(2,4,6-trimethy!phenyl)indan-2-carboxamid IR (CHCl3): 1671 cm"1.
BEISPIEL 147
2-n-Ncnyl-N-(2,4,6 - trimethy!phenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamid
IR (CHCl3): 1668 cm"1.
Die Titelverbindungen der Beispiele 148 bis 150 wurden gemäß der in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
BEISPIEL 148
N- ( 2 , 6-Di fluor) phenyl- 2- ( ( 1-N-hey.y! ) thio ) octan am id Smp. 46-480C.
BEISPIEL 149
N-(2,6-Difluor)phenyl-2-(2-( 6-ethoxybenzthiazolyl) thio)octanamid
Smp. 110-1120C.
BEISPIEL 150
N-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-(6-ethoxybenzthiazolyl)-thio)decanamid
Smp. 99-1000C.
BEISPIEL 151
N-(o-Acetaminochinolin-S-yl)-2-(hexylthio)caprinamid Kommerziell verfügbares 5-Amino-6-nitrochinolin wurde in einer Arbeitsweise analog der in Beispiel 34 beschriebenen zu 5,6-Diaminochinolin reduziert, wobei jedoch Zinn-II-chlorid anstelle von Eisen verwendet wurde. 5,6-Diaminochinolin wurde durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid und Pyridin in 5-Amino-6-acetaminochinolin umgewandelt. Nach der in Beispiel 25 dargestellten Arbeitsweise wurden 5-Amino-6-acetaminochinolin und 2-(Hexylthio)caprinsäure zur Titelverbindung gekuppelt.
Massenspektrum m/e: 471,3 (M+).
1H NMR, ξ (CDCl3): 8,99 (55, IH); 8,85 (dd, J=2 & Hz, IH); 8,37 (s, IH); 8,14 '", J=IO Hz, IH), 7,89 (d, J=9 Hz, IH); 7,79 (d, J *) Hz, IH); 7,36 (dd, J=4 & Hz, IH); 3,47 (t, J=8 Hz, IH); 2,64 (t, J=8 Hz,
- 78 -
H); 2,13 (s, 3H): 1,87 (m, 2H); 1,28 (br m, 20 H); 0,87 (m, 6H).
BEISPIEL 152
N-(G-Aminochinolin-S-yl)-2-(hexylthio)caprinamid N-(G-Acetaminochinolin-S-yl)-2-(hexylthio)caprinamid, hergestellt wie in Beispiel 151 beschrieben, wurde mit wässriger Salzsäure und Isopropai öl behandelt und ergab die Titel', erbindung.
Massenspektrurr. m/e: 428,3 (M+ - 1).
1H NMR, £ (CDCl3): 8,94 (d, J=6 Hz); 8,93 (d, J=2 Hz, IH), 7,93 (d, J=9 Hz, IH); 7,73 (d, J=9 Hz, IH); 7,50 (dd, J=2 & 6 Hz, IH); 4,33 (t, J=7 Hz, IH); 2,43 (m, 2H), 2,00 (m, 2H); 1,48 (m, 4 H); 1,19 (m, 16H); 0,81 (m, 6 H).
BEISPIEL 153 N-(G-Methylthiochinolin-S-yl)-oleamid
5-Aminr-6-methylthiochinolin, hergestellt wie in Beispiel 34 beschrieben, und kommerziell verfügbares Oleoylchlorid wurden gemäß der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung gekuppelt.
M ssenspektrum m/e: 454,3 (M+).
1H NMR, S (CDCl3): 8,77 (d, J=3 Hz, 1 H); 8,00 (d, J=6 Hz, IH); 7,98 (d, J=7 Hz, IH) 7,59 (d, J=6 Hz, IH); 7,32 (dd, J=3 & 7 Hz, IH); 7,14 (s, IH); 5,32 (br s, 2H); 2,51 (s, 5H) 1,99 (br s, 4H); 1,81 (m, 2H); 1,30 (br s, 20H); 0,84 (t, J=6 Hz, 3H).
BEISPIEL 154
N-(8-Amino-6-methoxychinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid Kommerziell verfügbares 6-Methoxy-8-aminochinolin (Chemical Procurement Laboratories) wurde mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert. Das erhaltene 6-Methoxy-8-acetaminochinolin wurde nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise nitriert und reduziert und ergab 5-Amino-o-methoxy-e-acetaminochinolin. Dieses Produkt wurde gemäß Beispiel 25 mit 2-(Hexylthio)caprinsäure gekuppelt und mit wäßriger Salzsäure und Isopropanol zur Titelverbindung hydrolysiert.
Massenspektrum m/e: 459,3 (M+).
- 79 -
1H NMR, S (CDCl3): 8,52 (d, J=4 Hz, IH), 8,19 (s, IH); 7,85 (d, J=8 Hz, IH); 7,27 (dd, J=4 & 8 Hz, IH); 6,60(s, IH); 5,06 (br s, 2H); 3,82(s, 3H); 3,48 (t, J=6 Hz, IH); 2,27 (t, J=7 Hz, 2H), 2,01 (m, IH); 1,82 (m, IH); I,fc3 (m, 2H); 1,28 (m, 18H); 0,86 (m, 6H).
BEISPIEL 155
N-(6 —( 1.2.4-Triazol-3-yl)thiochinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid
Analog zu der in Beispiel 34 beschriebenen Arbeitsweise wurde 5-Amino-6- (1, 2 , 4 -triazol-3-y.l) -chinolin synthetisiert und mit 2-(Hexylthio)caprinsäure zur Titelverbindung gekuppelt
Analyse für C27H39N5OS2 ber. : C 63, 12 H 7,65 N 13,63 gef. : C 6 2,94 H 7,56 N 13,34
1H NMR, ^ (CDCl3): 9,59 (s, IH), 8,89 (d, J=5 Hz, IH); 8,18 (d, J=9 Hz, 1 H); 8,06 (s, IH); 7,93 (d, J=9 H":, IH); 7,65 (d, J=9 Hz, IH), 7,43 (dd, J=5 & 9 Hz, IH), 3,50 (t, J=7 Hz, IH); 2,74 (t, J=7 Hz, 2H), 2,04 (m, IH); 1,70 (m, IH); 1,59 (m, 3H); 1,25 (m, 18H); 0,86 (m, 6H).
BEISPIEL 156
N-(o-Methylthiochinolin-S-yl)-2,2-di(hexylthio)acetamid 2,2-Di(hexylthio)essigsäure wurde aus Dichloressigsäure und Hexanthiol nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen synthetisiert. 2,2-nL(hexylthio )essigsäure und S-Amino-o-methylthiochinolin wurden nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung gekuppelt.
Massenspektrum m/e: 464,2 (M+).
1H NMR <f (CDCl3): 8,83 (dd, J=3 & 4 Hz, IH); 8,45 (s, IH), 8,12 (d, J=8 Hz, IH); 8,09 (d, J=8 Hz, IH); 7,64, d, J=8Hz, 1 H); 7,42 (dd, J=4 & 8, IH); 4,51 (s, IH); 2,89 (t, J=8 Hz, 4H); 2,57 (s, 3H), 1,68 (m, 6H), 1,44 (m, 6H); 1,32 (m, 8H); 0,81 (t, J=7 Hz, 6H).
BEISPIEL 157
- 80 - 29S092
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-heptylpelargonamid Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise wurde Pelargonsäure mit Heptylbrom^d alkyliert, und das erhaltene Produkt wurde mit 5-Amino-6-methylthiochinolin (Beispiel 34) zur Titelverbindung gekuppelt.
Massenspektrum m/e: 428,3 (M+ - SCH.,).
1H NMR (CDCl3)\Q 8,77 (d, J = 4 Hz, IH); 8,00 (d, J=8 Hz, IH); 7,95 (d, J=8 Hz, IH); 7,55 (d, J=8 Hz, IH); 7,49 (s, IH); 7,31 (dd, J=4 f, 8 Hz, IH); 2,49 (s, 3H); 2,43 (m, IH); 1,40 (br, 24H); 0,85 (t, J=6 Hz, 6H) .
BEISPIEL 158
N-(o-Methylthiochinolin-S-yl)-2- [7- (6-ethoxybenzthiazolyl )-thio^caprinamid
Die Titelverbindung wurde nach Arbeitsweisen analog denen der Beispiele 5 und 6 hergestellt. Smp. 139-1410C.
HNMR (CDCl3) :£9,42 (s, IH); 8,76 (d, 3Hz, IH); 8,00 (d, 9Hz, 2H); 7,74 (d, 9Hz, IH); 7,60 (d, 9Hz, IH); 7,21 (m, 2H); 6,98 (dd, 3 & 9 Hz, IH); 4,71 (t, 7Hz, IH); 4,05 (q, 7 Hz, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,30 (m, IH); 1j97 (m, IH); 1,59 (m, 2H); 1,45-1,25 (m, 10H); 1,00-0,81 (m, 6H).
FABMS m/e: 554 (M++l) Analyse für C29H35N3°2S3 x 1/2 H2° ber.: C 61,89 H 6,45 N 7,46 gef. : C 62, 14 H 6,33 N 7,43
BEISPIEL 159
N-(3-Methyl-6-chlor-8-acetaminochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)-caprinamid
3-Methyl-5-amino-6-chlor-8-acetaminochinolin, hergestellt gemäß den Arbeitsweisen von W.P. Utermohlen, J.Org.Chem., 8^, 544 (1943) und Gilman et al., J. Am. Chem. Soc. , 68, 1577 (1946), wurde mit 2-Hexanthiocaprinsäure (hergestellt wie in Beispiel 25 beschrieben) nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung gekuppelt.
- ei - 29209Z
Smp. 140-1410C.
1HNMR (CDCl3):£ 9,68 (s, IH); 8,72 (s, IH); 8,57 (3/ 2H); 7,76 (s, IH); 3,52 (t, 7Hz, IH); 2,75 (t, 7Hz, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,13-1,28 (m, 22H); 0,87 (m, 6H) .
EIMS m/e: 519 (M+) Analyse für C H42N3O2SCl
ber. : C 64,66 H 8,14 N 8,07 gef. : C 64,55 H 8,39 N 7,96
BEISPIEL 160
N-(3-Methyl-o-methylthio-S-acetaminochinolin-S-yl)-2-(hexylthio)caprinamid
3-Methyl-5-aniino-6-methylthio-8-acetaminochinolin, hergestellt gemäß den Arbeitsweisen von W.P. ütermohlen, J.Org. Chem., 8^ 544 (1943) und Gilman et al., J.Am.Chem.Soc. 68, 1577 (1946), wurde mit 2-Hexanthiocaprinsäure (hergestellt wie in Beispiel 25 beschrieben) nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung gekuppelt.
Smp. 128-1310C.
1HNMR (CDCl3) :^9,75 (s, IH); 8,76 (s, IH); 8,54 (s, IH); 8,38 (s, IH); 7,74 (s, IH); 3,52 (t, 7Hz, IH); 2,80 (t, 7Hz, 2H); 2,58 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,15-1,22 (m, 22H); 0.87 (m, 6H).
EIMS m/e: 531 (M+)
Analyse für C 29H45N3°2S2
ber. : C 65,50 H 8,53 N 7,90
gef . : C 65,33 H 8,55 N 7,85
BEISPIEL 161
N-(3-Methyl-6-methylthiochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)-caprinamid
3-Methyl-5-amino-6-methylthiochinolin, hergestellt nach den Arbeitsweisen von W. P. Ütermohlen, J .Org .Chem. , 8^, 544 (1943) und Gilman et al, J .Am.Chem. Soc. , 68, 1577 (1946), wurde mit 2-Hexanthiocaprinsäure (hergestellt wie in Beispiel 25 beschrieben) nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung gekuppelt, Smp. 137-138°C.
- 82 -
1H NMR (CDCl3):£ 8,69 (d, 2Hz, IH) ; 8,52 (s, IH); 8,02 (d, 9Hz, IH) ; 7,79 (s, IH); 7,58 (d, 9Hz, IH); 3,54 (t, 7Hz, IH); 2,81 (t, 7Hz, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,15-1,25 (m, 22H); 0,87 (m, 6H).
EIMS m/e 68, : 474 2 (M ) N 5,90
Analyse für C 68, 27 H42N OS2 N 5,91
ber. : C 31 H 8, BEISPIEL 162
ge f.: C 52 H 8,
,91
,94
N-(o-Nitrochinolin-S-yl)-2-(hexylthio)caprinamid Koimierz iell verfügbares S-Amino-o-nitrochinolin wurde mit 2-Hexanthiocaprinsäure (hergestellt wie in Beispiel 25 beschrieben) nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise zur Titelverbindung gekuppelt. Smp. 89, 910C
1H NMR (CDCl3): £10,10 (s, IH); 9,05 (dd, 2 & 4 Hz, IH); 8,26 (d, 9 Hz, IH); 8,24 (m, IH); 8,09 (d, 9 Hz, IH); 7,52 (dd, 4 & 9 Hz, IH); 3,48 (dd, 6 & 8 Hz, IH); 2,65 (m, 2H); 2,05 (m, IH); 1,86 (m, IH); 1,70-1,20 (m, 20H); 0,87 (t, 6 Hz, 6H).
FABMS m/e: 460 (M* + H) Analyse für C2 H37N O3S
ber. : C 65,33 H 8,11 N 9,14 gef . : C 65 ,42 H 8,13 N 9 , 23
BEISPIEL 163
N-(6-N,N-Dimethylaminochinolin-5-yl) -2- (hexylthio)-caprinamid
S-Nitro-o-chlorchinolin, hergestellt wie von Manske & Kulka, Organic Reactions, Bd. VII, 59 (1953) und Campbell et al., J.Am.Chem.Soc., 68, 1559 (1946) beschrieben, wurde mit Dimethylamin reagieren gelassen und ergab 5-Nitro-6-dimethylaminochinolin. Dipses Material wurde nach der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise in die Titelverbindung umgewandelt.
Smp.: Öl
1H NMR (CDCl3): ζ 8,80 (dd, 2 & 4 Hz, IH); 8,69 (s, IH); 8,02 (m, IH); 8,00 (d, 9 Hz, IH); 7,60 (d, 9 Hz, IH);
- 83 - 29SO3Z
7,35 (dd, 4 & 9 Hz, IH); 3,50 (t, 8 Hz, IH); 2,77 (s, 6H); 2,73 (t, 7 Hz, 2H); 2,12 (m, IH); 1,86 (m, IH); 1,72-1,25 (m, 20H); 0,87 (m, 6H).
FABMS m/e: 458 (M+ + H) Analyse für C27H43NSO ber. : C 70,85 H 9,74 N 9,18 gef . : C 70,59 H 9, 31 N 9 , 10
BEISPIEL 164
N- ( 6-Trif "> 11 ormethylchinolin-5-yl) -2-( hexylthio) -caprinamiu
5-Nitro-6-trifluomnethylchinolin, hergestellt wie von Manske & Kulka, Organic Reactions, Bd. VII, 59 (1953) und Campbell et al., J.Am.Chem.Soc., 68, 1559 (1964) beschrieben, wurde nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise in die Titelverbindung umgewandelt.
Smp.: Öl
1H NMR (CDCl3): S 10,98 (s, IH); 9,01 (d, 2Hz, IH); 8,96 (dd, 2 & 4 Hz, IH); 8,26 (dd, 2 & 8 Hz, IH); 7,83 (s, IH); 7,57 (dd, 4 & 8 Hz, IH); 3,52 (t, 7 Hz, IH); 2,61 (m, 2H); 2,02 (m, IH); 1,84 (m, IH);' I165-1,15 (m, 20 H); 0,84 (t, 7 Hz, 3H); 0,78 (t, 7Hz, 3H).
FABMS m/e: 483 (M++ H) Analyse für C^cH^_NoS0F-.
ber. : C 64,70 H 7,73 N 5,80 gef. : C 64,37 H 7,81 N 5,71
BEISPIEL 165 N-(Cinnolin-5-yl)-2-(hexyithiol)caprinamid
Die Titelverbindung wurde analog zu der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Smp.: 54-56°C.
1HNMR (CDCl3) :£ 9,41 (s, IH); 9,36 (d, 6 Hz, IH); 8,40 (d, 9Hz, IH) ; 8,33 (d, 7 Hz, IH); 7,86 (m, 2H); 3,54 (t, 6Hz, IH)? 2,63 (t, 7Hz, 2H); 2,03 (m, IH); 1,81 (m, IH); 1,68-1,20 (m, 20H); 0,84 (m, 6H).
HRFABMS m/e: 416,2805 (C24H37N3SO + H+erfordert
416,2738)
BEISPIEL 166
- 84 -
N-(Cinnolin-8-yl)-2-(hexylthiol)caprinamid Die Titelverbindung wurde analog zu der in Beipsiel 33 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Smp.: Öl
1H NMR (CDCl3) :f 11,10 (s, 1 H); 9,34 (d, 6Hz, IH); 8,88 (dd, 1 & 8 Hz, IH); 7,86 (d, 6Hz, IH); 7,76 (t, 8Hz, IH); 7,50 (dd, 1 & 8 Hz, IH); 3,53 (t, 7Hz, IH); 2,62 (t, 7Hz, 2H); 2,03 (m, IH); lr86 (m, IH); 1,65-1,15 (m, 20H); 0,81 (m, 6H).
HREIMS m/e: 415,2648 (C36H37N3SO erfordert 415,2660)
BEISPIEL 167
N-(6-Methylthiophthalazin-5-l)-oleinamid 5-Nitro-6-methylthiophthalazin, hergestellt wie von Sturrock et al.. Can.J.Chem., 49, 3047 (1971) und Hirsch & Orphanos, J .Heterocyclic ehem., 2_, 206 (1965) beschrieben, wurde mit Zinn-II-Chlorid und HCl zu 5-Amino-6-methylthiophthalazin reduziert. Dieses Material wurde mit kommerziell verfügbarem Oleoylchlorid zur Titelverbindung gekuppelt.
Smp.: Öl
1H NMR (CDCl.,) : ξ 9,34 (s,2H); 7,74 (d, 8Hz, IH); 7,73 (S, IH); 7,66 (d, 8Hz, IH); 5,34 (t, 5Hz, 2H); 2,57 (t, 8 Hz, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,01 (m, 4H); 1,81 (m, 2H); 1,50-1,10 In, 20H); 0,86 (t, 6Hz, 3H).
FABMS m/e: 456 (M+ + 1)
BEISPIEL 168
N-/"2,4-Bis-(methylthio)pyridin-3-yiy -2-hexylthiocaprinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 13,2 %iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : <T0,86 (c, 6H); l,17-l,76(c, 21H), 2,03 (m, IH), 2,42 (s, 3H); 2,51(s, 3H); 2,77 (t, 2H); 3,46 (t, IH); 6,82 (d, IH), 8,23 (s, IH); 8,26 (d, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2851, 1679, 1553, 1465 cm"1.
BEISPIEL 169
N-/*4,6-Bis(methylthio )pyrimidin-5-y y-2-hexylthiocaprinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 7-%iger Ausbeute hergestellt.
- 85 -
1HNMR (CDCl3): ^O,87 (c, 6H); 1,2-1,85 (c, 21 H); 2,02 (m, IH); 2,52 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 3,45 (t, IH); 8,18 (s, IH) ; 3,65 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2923, 2852, 1681, 1521, 1466, 1406, 1357
BEISPIEL 170
N-(6-Methoxyisochinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 62-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3) :£o,89 <c, 6H); 1,20-1,96 (c, 21 H);
2.07 (m, IH); 2,75 (t, 2H); 3,55 (t, IH); 4,0 (s, 3H); 7,39 (d, IH); 7,48 (d, IH); 7,94 (d, IH); 8,45 (d, IH); 8,52 (s, IH); 9,14 (s, IH).
IR (CHCl3): 2922, 28S2, 1674, 1624, 1465, 1380, 1323, 1267 cm"1.
BEISPIEL 171
N-(o-Methoxychinazolin-S-yl)-2-hexylthxocaprinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 15-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):S 0,88 (c, 6H); 1,18-1,94 (c, 21H);
2.08 (m, IH); 2,71 (t, 2H); 3,55 (t, IH); 4,0 (s, 3H); 7,69 (d, IH); 8,0 (d, IH); 8,78 (s, IH)- 9,21 (s, IH); 9,31 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2923, 2852, 1682, 1621, 1573, 1496, 1476
1255, 1222 ei BEISPIEL 172
1465, 1372, 1319, 1273, 1255, 1222 cm"1.
N-(4,6-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-2-hexylt liocaprinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 40-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3): «TO,88 (c, 6H); 1,22-2,0 (c, 22H); 2,64 (m, IH); 3,43 (t, IH); 3,97 (s, 6H); 7,90 (s, IH); 8,33 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2922, 2852, 1680, 1582, 1491, 1465, 1410, 1399, 1312 cm"1.
BEISPIEL 173
N-(4,6-Diethoxypyrimidin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel
- 86 - 29W92
4A in 76-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) :50,87 (c, 6H); 1,19-1,70 (c, 27H); 1,82 (m, IH); 2,64 (m, 2H); 3,45 (t, IH); 4,39 (q, 4H); 7,89 (s, IH); 8,28 (s, IH).
IR (CHCl3): 2924, 2853, 1681, 1582, 1491, 1441, 1386, 1315 cm"1.
BEISPIEL 174
N-/*4-Methoxy-6- ( 4 -methoxyphenylthio )pyrimidin-5-v 1.7 -2-hexylthiocaprinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von' Beispiel 4A in 6-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3): 60,87 (m, 6H), 1,17-2,04 (c, 22H); 2,72 (t, 2H); 3,50 (t, IH); 3,83 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 6,94 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 8,17 (s, IH); 8,37 (s, IH).
IR (CHCl3): 2900, 2840, 1700, 1600, 1565, 1480 on"1.
BEISPIEL 175 __
N-/*4,6-Bis(ethylthio )pyrimidin-5-yU -2-hexylthiocaprinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 8-%iger Ausbeute hergestellt.
HNMR (CDCl3)-S0,87 (m, 6H); 1,17-2,06 (c, 28H);
2,62 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,45 (t, IH); 8,15 (s, IH); 8,61 (3, IH).
IR (CHCl3): 2922, 2852, 1706, 1520, 1466, 1405, 1355 cm" .
BEISPIEL 176
N-/"4 -Methoxy-6- ( 2 -ethoxye thy lthio )pyrimidin- 5 -ylj - 2-hexylthiocaprinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 38-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) :£0.87 (m, 6H); 1,16-1,85 (c) und 1.19 (t) (insges. 24H); 1,94 (m, IH); 2,68 (t, 2H); 3,32-3,57 (c), 3,52 (q) (insges. 5H); 3,65 (t, 2H), 3,95 (s, 3H); 8,03 (s, IH); 8,47 (s, IH).
IR (CFCl3): 2952, 2925, 2854, 1684, 1562, 1541, 1481, 1408, 1385 cm"1.
BEISPIEL 177
- 87 -
N-/*2-( 4-Pyridinylthio) ^-methylpyridin^-yl/^-hexylthio-
caprinamid
Die Titelverbi:idung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 10-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : £0,86 (m, 6H); 1,17-1,84 (c, 21H); 1,95 (m, IH); 2,30 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,4 (t, IH); 7,17 (d, IH); 7,27 (m, 2H); 8,31 (d, IH); 8,48 (b, 2H); 8,55 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2921, 2851, 1680, 1574, 1471 cm"1.
BEISPIEL 17b
N-/"4 -Methoxy-6- ( 1-methy 1-5- tetrazoIylthio)pyrimidin-5-y 1.7 -2-hexylthiocaprinainid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 43-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : £ 0,87 (m, 6H); 1,18-1,87 (c, 21H); 1,98 (m, IH); 2,65 (t, 2H); 3,49 (t, IH); 4,02 (s, 3H); 4,12 (s, 3H) ; 8,26 (s, IH) ; 8,58 (s, IH) .
IP. (CHCl3): 2900, 2840, 1690, 1560, 1485 cm"1.
BEISPIEL 179
N- f2- ( 2-Furylmethylthio ) -4 -methylpyridin-S-yl/^-hexylthiocaprinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in lC-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):ό 0,87 (m, 6H); 1,17-2,03 (c, 22H); 2,19 (s, 3H), 2,65 (m, 2H); 3,42 (t, IH); 4,47 (s, 2H);
6.24 (m, 2H); 6,92 (d, IH); 7,30 (d, IH); 8,18 (s, IH);
8.25 (d, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1706, 1675, 1481 cm"1.
3EISPIEL 180
N-/*2, 4 , 6-Tris( met hy lthio)pyr imidin-5-y 17 -2-hexylthio - caprinamid
Die TitelverbinJung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 79-iiger Ausbeute hergestellt
1HNMR (CDCl3) :<£"<) ,87 (c, 6H); 1,17-1,86 (c, 21H); 2,01 (m, IH); 2,50 (s, 6H); 2,56 (s, 3H); 2,73 (t, 2H); 3,43 (t, IH); 8,06 (s, IH).
IR (CHCl3): 2922, 2852, 1686, 1499, 1465, 1347
cm
- 88 - 29^092
BEISPIEL 181
N-(2,4,6-Trimethoxypyrimidin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 74-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3): ^0,87 (m, 6H); 1,18-2,0 (C, ?2H) ; 2,63 (m, 2H); 3,42 (t, IH); 3,93 (s, 6H); 3/95 (s, 3H); 7,71 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2923, 2851, 1675, 1607, 1582, 1482, 1467, 1398, 1379 cm"1.
BEISPIEL 182
N- f2 -Methy1-4t6-bis(ethylthio)pyrimidin-5-yiy-2-hexylthiocaprinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 52-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) :cf 0,87 (m, 6H); 1,19-1,84 (c, 27H); 2,0 (m, IH); 2,57 (s, 3H); 2,75 (t, 2H); 3,15 (q, 4H); 3,44 (t, IH) ; 8,04 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2920, 2852, 1580, 1467, 1406, 1359, 1314
BEISPIEL 183 N-(6-Methoxychinolin-5-yl)-2-heptylpelargonamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitseise von Beispiel 4 in 20-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):S0,88 (m, 6H); 1,18-1,84 (c, 24H); 2,41 (m, IH); 3,97 (s, 3H); 7,13 (s, IH); 7,36 (q, IK); 7,5 (d, IH); 8,04 (t, 2H); 8,78 (m, IH).
IR (CHCl ): 2921, 2850, 1686, 1596, 1570, 1465, 1322,
1266 cm"1.
BEISPIEI 184
N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-heptylpelargonamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 72-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):£ 0,88 (m, 6H); 1,18-1,8 (c, 24H); 2,2 (m, IH); 3,77 (s, 6H); 3,79 (s, 3H); 6,13 (s, 2H); 6,38 (3, IH) .
IR (CHCl3): 2921, 2850, 1677, 1598, 1505, 1465, 1437, 1413, 1153, 1131 cm"1.
- 89 -
BEISPIEL 185
N-(e-Methoxyisochinolin-S-yl) -2-heptylpelargonamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 21-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : £0,88 (m, 6H); 1,18-1,85 (c, 24H); 2,41 (m, IH); 3,98 (s, 3H); ^,09 (s, IH); 7,37 (d, IH); 7,52 (b, IH); 7,91 (d, IH); 8,44 (b, IH); 9,13 (b, IH).
IR (CHCl3): 2922, 2850, 1685, 1625, 1465, 1381, 1324,
1279, 1268 cm"1.
BEISPIEL 186 N-(4,6-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-2-heptylpelargonamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 53-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3) : & 0,87 (m, 6H); 1,18-1,8 (c, 24H); 2,24 (m, IH); 3,97 (s, 6H); 8,32 (s, IH).
IR (CHCl3): 2921, 2851, 1686, 1583, 1487, 1463, 1408,
1400, 1312, 1121 cm"1.
BEISPIEL 187
N-/"2,4-Bis(methylthio) -6-methylpyridin-3-y Ij -2-heptylpelargonamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 48-%iger Ausbeute hergestellt.
HNMR (CDCl3):£0,87 (m, 6H); 1,17-1,82 (c, 24H); 2,28 (m, IH); 2,4 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 6,53 (s, IH); 6,63 (s, IH).
IR (CHCl3): 2921, 2851, 1686, 1560, 1460, 1338 cm"1.
BEISPIEL 188
N-/*2-Methy 1-4 , 6-bis(methylthio )pyrimidin-5 -ylj - 2-heptylpelargonamid
Die Tite.lverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 35-%iger Ausbeute hergestellt.
HNMR (CDCl3):S 0,87 (m, 6H); 1,18-1,8 (c, 24H); 2,27 (m, IH); 2,A9 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6,46 (s, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1691, 1505, 1462, 1431, 1406, 1360, 1300 cm"1.
- 90 -
BEISPEL 189
N- f2, 4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-2,2-dimethy1-laurinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 49-%iqer Ausbeute hergestellt.
HNMR (CuCl3) : ^0,87 (t, 3H); 1,18-1,67 (c) *nd 1.32 (s)(insges. 24H); 2,39 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 6,63 is, IH); 6,72 (s, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1678, 1559, 1459, 1338 cm"1.
BEISPIEL 190
N-/"2,4-Bis(methylthio)pyridin-3-y3j-2, 2-dimethyllaurinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 40-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3) :& 0,87 (t, 3H); 1,2-1,68 (c) lind 1,33 (s) (insges. 24H) ; 2,41 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 6,79 (s, IH); 6,82 (d, IH); 8,25 (d, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1679, 1553, 1462, 1370 cm"1.
BEISPIEL 191
N-/"2-Methy 1-4 , 6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl/-2 , 2-dimethyllaurinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 23-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):S 0,86 (t, 3H); 1,2-1,68 (c) und 1.31 (s) (insges.24H) ; 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6r65 (s, IH).
IR (CHCl3): 2923, 2849, 1683, 1510, 1467, 1407, 1362,
1301 cm"1.
BEISPIEL 192
N-/"4 , 6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-yl.7 -2 , 2-dimethyllaurinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 43-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3):£ 0,86 (t, 3H); 1,2-1,68 (c) und 1,32 (S) (insges.24H); 2,51 (s, 6H); 6,74 (s, IH); 8,64 (s, IH).
IR (CHCl^): 2924, 2851, 1688, 1522, 1468, 1406, 1359
-1 J cm
BEISPIEL 193
N-(o-Methylthiochionolin-S-yl)-2,2-dimethyllaurinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel
- 91 -
4B in 4-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3) : 5*0,86 (t, 3H); 1,2-1,78 (c) und 1,42 (S) (insges.24H); 2,55 (s, 3H); 7,44 (m, 2H); 7,66 (d, IH); 8,07 (d, IH); 8,13 (d, IH); 3,83 (m, IH). IR (CHCl3): 2921, 2851, 1677, 1565, 1463, 1375 cm"1.
BEISPIEL 194
N-C?., 4-Bis(ethylthio)-6-methylpyridin-3-yl./-myristinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 68-%iqer Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):6 0,87 (t, 3H); 1,19-1,62 (c, 26H); 1,76 (m, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,91 (q, 2H); 3,15 (q, 2H); 6,52 (s, IH), 6,68 (s, IH). IR (CHCl3): 2920, 2850, 1687, 1556, 1460 cm"1.
BEISPIEL 195
N-^^-Bistmethylthio) -6-methylpyridin-3-y Ij -myristinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 59-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3)iο 0,87 (t, 3H); 1,18-1,82 (c, 22H); 2,40 (s), 2,48 (S), 2,50 (s) nnd 2,37-2,6 (m) (insges. HH) ; 6,50 (s, IH); 6,64 (s, IH). IR (CHCl3): 2917, 2847, 1693, 1570, 1472 cm" .v
REISPIEL 196
N-/"4, 6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-yl/-rr,yristinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 76-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) :^0,87 (t, 3H); 1.2-1,62 (c, 20H); 1,76 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,52 (s, 6H); 6,51 (s, IH); 8,65 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2917, 2847, 1690, 1511, 1459, 1405, 1355 cm
BEISPIEL 197
N-/*2-Methyl-4, 6-bis(methylthio )pyrimidin-5-yl7myristinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 78-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):00,87 (t, 3H); 1,19-1,61 (c, 20H); 1,75 (m, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6,45 (s, IH).
- 92 - 29*092
IR (CHCl3): 2917, 2847, 1689, 1460, 1406, 1357 cm"1.
BEISPIEL 198 N-(a-Methylthiochinolin-S-yl)-myristinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 31-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : $0,87 (t, 3H); 1,2-1,6 (c, 20H); 1,84 (m, 2H); 2,54 (s) und 2,55 (t) (insges. 5H) ; 7,18 (s, IH); 7,40 (m, IH); 7,64 (d, IH); 8,06 (m, 2H); 8,84 (b, IH). IR (CHCl3): 2919, 2849, 1683, 1565, 1464, 1377 cm"1.
BEISPIEL 199
N-/'2-Methy 1-4 , 6-bis (methylthio )pyrimidin-5-yl7pentadecanamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 53-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):h 0,87 (t, 3H); 1,18-1,81 (c, 24H), 2,4 (t, 2H); 2,5 (s, 6H), 2,6 (s, 3H); 6,44 (s, IH).
IR (CHCl3): 2918, 2847, 1689, 1460, 1425, 1405 cm"1.
BEISPIEL 200
N-/"2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-pentadecanamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 68-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3)i£ 0,87 (t, 3H); 1,18-1,82 (c, 24H); 2,40 (s + t, 5H); 2,51 (s, 3H): 6,5? (s, IH); 6,63 (s, IH). IR (CHCl3): 2921, 2849, 1686, 1612, 1559, 1459 cm"1.
BEISPIEL 201
N-/*2-Methyl-4 , 6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl.7-palmitinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 78,2-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) :£ 0,87 (t, 3H); 1,18-1,49 (c, 22H), 1,57 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H) ; 6,46 (s, IH) . IR (CHCl3): 2919, 2849, 1688, 1459, 1406, 1358 cm"1.
BEISPIEL 202
N-/*4,6-Bis( >-jthylthio)pyrimidin-5-yl.7-paliTiitinamid Die Tite.lverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 70-%iger Ausbeute hergestellt.
- 93 - 29S09Z
1HNMR (CDCl3) !(Γ 0,87 (t, 3H); 1,18-1,5 (c, 28H); 1,58
(m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,4 (t, 2H); 3,15 (q, 4H); 6,49 (s, IH) ; 8,61 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2918, 2848, 1692, 1460, 1404, 1356 cm"1.
BEISPIEL 203
N-/"2 , 4-Bis (methylthio) -o-methylpyridin^-yl/ -palmitinanriid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 8,5-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : ίο, 87 (t, 3H); 1,18-1,84 (c, 26H); 2,39 (s + t, 5H); 2,48 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 6,5 (s, IH); 6,64 (s, IH) .
IR (CHCl3): 2921, 2849, 1690, 1612, 1560, 1460 cm"1.
BEISPIEL 204
N-/*4, 6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-y\7-palmitinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 58,8-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):$ 0,87 (t, 3H); 1,18-1,49 (c, 22H); 1,57 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,51 (s, 6H); 6,54 (s, IH); 8,65 (s, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2849, 1696, 1521, 1465, 1407, 1358
BEISPIEL 205
N-/*4 , 6-Bis(r.iethylthio)pyrimidin-5-y Ij -( Z ) -oleinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 61-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) :£' 0,86 (t, 3H); 1,17-1,5 (c, 18H); 1,59 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,0 (c, 4H); 2,41 (t, 2H); 2,51 (s, 6H); 5,34 (m, 2H); 6,56 (s, IH); 8,65 (s, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1693, 1515, 1465, 1407, 1358
BEISPIEL 206
N-/'2, 4-Bis(methylthio) -6-methylpyridin-3-yJj-( Z ) -oleinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 55-%iger Ausbeute hergestellt.
H NMR (CDCl3):£ 0,87 (t, 3H); 1,18-1,68 (c, 20H); 1,77 (m, 2H); 2,0 (c, 4H); 2,39 (s + t, 5H); 2,47 (s, 3H);
- 94 - 23809Z
;.,4o (5, 3H); 5,34 (m, 2H); 6,51 (s, IH); 6,63 (s, IH).
IR (CHCl3): 29)8, 2850, 1686, 1560, 1460, 1339 cm"1.
BEISPIEL 207
N-/*4 , 6-BJ.s( ethylthio)pyrimidin 5-yl/-( Z ) -oleinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 52,3-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : <? 0,87 (t, 3H); 1,19-1,5 (c, 24H); 1,58 (mf 2H); 1,76 (m, 2H); 2,01 (c, 4H); 2,40 (t, 2H); 3,15 (q, 4H); 5,34 (m, 2H); 6,5 (s, IH); 8,61 (s, IH).
IR (CHCl1): 2920, 2850, 1691, 1508, 1460, 1405, 1355
BEISPIEL 208
N-/"2-Methyl-4,6-bis(ethylthio)pyrimidin-5-yl7-(Z)-oleinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 66,7-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl,) : SO,87 (t, 3H); 1,18-1,5 (c, 24H); 1,58 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,01 (c, 4H); 2,38(t, 2H); 2,57 (s, 3H), 3,14 (q, 4H); 5,34 (m, 2H); 6,41 (s, IH).
IR (CHCl3): 2919, 2849, 1690, 1459, 1407, 1357, 1312 cm
BEISPIEL 209
N-/2-Methyl-4, 6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl./ -(Z)-oleinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 55-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : SO,87 (t, 3H); 1,18-1,48 (c, 18H); 1,58 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,0 (c, 4H); 2,39 (t, 2H); 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 5,33 (m, 2H); 6,46 (s, IH).
IR (CHCl3): 2923, 2850, 1692, 1508, 1464, 1429, 1406, 1360 cm"1.
BEISPIEL 210
N- [2, 4-Bis(methylthio)pyridin-3-yl7-(Z)-oleinamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 43-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3): SO,86 (t, 3H); 1,18-1,5 (c, 18H); 1,59 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 2,01 (c, 4K); 2,41 (s + t, 5H); 2.51 (s,
- 95 -
29809Z
3H); 5,34 (m, 2H), 6,57 (s, IH); 6,82 (d, IH); 8,25 (d, IH) .
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1687, 1552, 1461, 1375 cm"1.
BEISPIEL 211
N-/'4 , 6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-ylJ-2-laurylthioacetamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 61-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3): §0,87 (t, 3H); 1,22-1,49 (c, 18H); 1,67 (m, 2H); 2,53 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 3,41 (s, 2H); 8,3 (3, IH); 8,67 (s, IH).
IR (CHCl3): 2917, 2847, 1688, 1467, 1405, 1355 cm"
BEISPIEL 212
N-/4,6-Bis( ethylthio)pyrimidin-5-yl.7-2-laurylthioacetamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 52-%iger Ausbeute hergestell.t
1H NMR (CDCl3) :<f 0,87 (t, 3H); 1,22-1,5 (c, 24H); 1,67 (m, 2H); 2,74 (t, 2H); 3,17 (σ, 4H); 3,41 (s, 2H); 8,27 (s, IH); 8,63 (s, IH).
IR (CHCl3): 2918, 2848, 1687, 1466, 1404, 1353 cm"1.
BEISPIEL 213
N-/"2,4-Bis(methylthio) -6-methylpyridin-3-yl7-2-laurylthioacetamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 45-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : £ 0,87 (t, 3H); 1,18-1,46 (c, 18H); 1,67 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,76 (t, 2H); 3,41 (s, 2H); 6,66 (s, IH); 3,25 (s, IH).
IR(CHCl3): 2918, 2848, 1678, 1561, 1476, 1337 cm"1.
BEISPIEL 214
N-/>2,4-Bis(methylthio)pyridin-3-yiy-2-laurylthioacetamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 24-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):£ 0,87 (t, 3H); 1,17-1,48 (c, 18H); 1,67 (m( 2H); 2,43 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,76 (t, 2H); 3,42 (s, 2H); 6,85 (d, IH); 8,28 (d, IH); 8,34 (s, IH). IR (CHCl1): 2919, 2849, 1683, 1553, 1475, 1432, 1376
-1 J cm
- 96 - 29809Z
BEISPIEL 215
N-/2, 4-Bis(ethylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-2-laurylthioacetamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 37-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : £0,87 (t, 3H); 1,18-1,47 (c, 24H); 1,67 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,77 (t, 2H); 2,92 (q, 2H); 3,15 (q, 2H); 3,41 (s, 2H); 6,69 (s, IH); 8f24 (s, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1680, 1559, 1474, 1337 cm™1.
BEISPIEL 216
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 27-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):S 0,87 (t, 3H); 1,16-1,47 (c, 24H); 1,67 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 2,95 (q.. 2H); 3,18 (q, 2H); 3,42 (s, 2H); 6,8f. (d, IH); 8,25 (d, IH); 8,34 (s, IH). IR (CHCl3): 2920, 2850, 1682, 1551, 1474, 1375 cm"1.
BEISPIEL 217
N-/*2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-trans-3-nonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoeamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 7-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3): 0,87 (m, 3H); 1,2-1,72 (c, 16H); 2,16 (m, IH); 2,41-2,64 (c), 2,51 (s), 2,60 (s) ( insges. HH); 2,94-3,28 (c, 3H); 6,54 (s, IH); 7,12 (c, 4H). IR (CHCl3): 2900, 2830, 1690, 1460 cm"1.
BEISPIEL 218
N-f4 ,6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-3-nonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoeamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 8-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):S 0,87 (m, 3H); 1,18-1,75 (c, 16H); 2,17 (m, IH); 2,4-2,62 (c) , 2,53 (s) (insges. 8H) ; 2,93-3,27 (c, 3H); 6,6 (s, IH); 7,13 (C1 4H); 8,66 (s, IH). IR (CHCl3): 2900, 2830, 1700, 1610, 1470 cm" .
- 97 -
BEISPIEL 219
N-{2,4,6-Trifluorphenyl)-tr3ns-3-nonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoeamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 15-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) -.So1 87 (m, 3H); 1,2-1,74 (c, 16H); 2,14 (m, IH); 2,5 (m, 2H); 2,92-3,25 ic, 3H); 6,73 (m, 3H); 7,11 (m, 2H).
IR (CHCl3): 2918, 2850, 1697, 1641, 1608, 1507, 1466,
BEISPIEL 220
1445 cm"1.
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-nonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-
naphthoeamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 3-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) :£0,87 (t, 3H); 1,16-2,06 (c, 17H); 2,38 (m, IH); 2,47 (s, 3H); 2,85-3,15 (c, 3H); 3,35 (d, IH); 7,18 (m, 5H); 7,37 (s, IH); 7,47 (d, IH); 7,59 (d, IH), 7,99 (d, IH); 8,77 (s, IH).
BEISPIEL 221
N-/"4 , 6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-2-nonyl-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoeamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in ll-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) :£0,86 (t, 3H); 1,18-1,67 (c, 15H); 1,91 (m, 2H); 2,24 (m, IH); 2,45 (s, 6H)? 2,78-2,96 (c, 2H); 3,07 (m, IH); 3,28 (d, IH); 6,74 (s, IH); 7,13 (s, 4H); 8,60 (s, IH).
IR (CIICl3): 2921, 2849, 1681, 1518, 1454, 1406, 1357
BEISPIEL 222
N' -/*2> 4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-N-/r4-( 3- methy!butyl)benzy IJ -N-cyclohepty!harnstoff
A. 2,4-Bis(rnethylthio) -a-methylpyridin^-yl-isocyanat Eine Lösung von 800 mg (4 mMol) 2,4-Bis(methylthio )-3-amino-6-methylpyridin und 0,4 ml (2,3 mMol) Trichlormethylchlorformiat in 20 ml wasserfreiem Dioxan wurde unter Stickstoff über Nacht
- 98 - J9209Z
unte* Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert, was 730 mg der Titelverbindung (81 % Ausbeute) als lohfarbenen Feststoff ergab
B. N' -(2, 4-Bis(niethylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-
N-/"4- ( 3 -me thy lbu ty 1) benzyl/ -N- eye lohep ty !harnstoff Eine Lösung von 135 mg (0,6 mMol) Isocyanat aus Beispiel 225A und 164 mg (0,6 mMol) N-Cycloheptyl-/"4-( 3-methylbutyl)benzyl/-amin in 15 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an 200 g Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 7:3 Hexan/Ethylacetat chromatographiert und ergab 140 mg (32 % Ausbeute) der Titelverbindung als weißlichen Feststoff.
1H NMR (CDCl3) \$ 0,92 (d, 6H); 1,39-1,74 (c, 13H);
1.98 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,44 (s, 6H); 2,59 (t, 2H);
4.37 (m, IH); 4,50 (s, 2H); 5,47 (s, IH); 6,57 (s, IH); 7,18 (d, 2H); 7,32 (d. 2H).
IR (CHCl3): 2921, 2853, 1650, 1560, 1469.
Die Titelverbindungen der Beispiele 223 bis 227 wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 222 hergestellt.
BEISPIEL 223
N' -/"2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl/-N-/'4-( 2,2-dimethylpropyl) ben ζ y J/-N-eye lohep ty !harnstoff 70 % Ausbeute
1H NMR (CDCl3) :£ 0,88 (s, 9H); 1,39-1,74 (c, 10H);
1.99 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,44 (2s, 6H); 2,48 (s, 2H);
4.38 (m, IH); 4,52 (s, 2H); 5,46 (s, IH); 6,57 (s, IH); 7,13 (d, 2H); 7,31 (d, 2K).
IR (CHCl3): 2922, 2853, 1651, 1561, 1470 cm"1.
BEISPIEL 224
N' -/"2-Methy 1-4, 6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-N-f4-( 3-methylbutyl) benzyl/-N-eyelohepty!harnstoff 72 % Ausbeute
1HNMR (CDCl3) : & 0,92 (d, 6H); 1,40-1,75 (c, 13H), 1,98 (m, 2H); 2f44 (s, 6H); 2,55 is, JH); 2,60 (t, 2H);
- 99 ~ Z9S03Z
4,37 (m, IH); 4,51 (s, 2H); 5,37 (S/ IH); 7,20 (d, 2H); 7,31 (d, 2H).
IR (CHCl3): 2920, 2853, 1651, 1467 cm"1.
BEISPIEL 225
N'-/r2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-N-/"4-(2,2-dimethylpropyl)benzyl/-N-eyelohepty!harnstoff 70 % Ausbeute
1HNMR (CDCl3) :S 0,89 (s, 9H); 1,39-1,77 (c, 10H) j 2,00 (m, 2H); 2,42 (s, 6H); 2,48 (s, 2H); 2,55 (s, 3H); 4,39 (m, IH); 4,51 (s, 2H); 5,37 (s, IH), 7,15 (d, 2H); 7,30 (d, 2H).
IR (CHCl3): 2922, 2852, 1653, 1468, 1413 cm"1.
BEISPIEL 226
N '-/2-Me thy 1-4, 6-bis (methylthio )pyrimidin-5-yl7 -N-/"4- ( 3-methylbutyl)benzy17-N-hepty!harnstoff 43 % Ausbeute.
1HNMR (CDCl3) : ^0,86 (m) , 0,92 (d) (insge?. 9H) ; 1,20-1,72 (c, 13H); 2,47 (s, 6H); 2,57 (s), 2,60 (t)(insges. 5H); 3,34 (t, 2H); 4,56 (s, 2H); 5,51 (s, IH); 7,15 (d, 2H); 7,24 (d, 2H) .
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1659, 1468, 1415 cm"1.
BEISPIEL 227
N'-/r2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-N-/r4-(3-methylbuty!!benzyl/-N-hepty!harnstoff 32 % Ausbeute
1HNMR (CDCl3) : ^0,87 (m) , 0,92 (d) (insges. 9H) ; 1,19-1,72 (c, 13H); 2,37 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 4,58 (s, 2H); 5,61 (s, IH); 6,61 (s, IH); 7,17 (d, 2H); 7,27 (d, 2H).
IR (CHCl3): *922, 2852, 1656, 1558, 1467 cm"1.
BEISPIEL 228
N -[2 -Methy1-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7 -2-decylcyclopentancarboxamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 27,4-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl,) '.£ 0,87 (t, 3H); 1,2-1,82 (c, 24H); 2,27 (m, 2H); 2,49 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6,6 (s, IH).
IR (CHCl3): 2921, 2851, 1681, 1450, 1407, 1360 cm"1.
- loo - 1Θ8ΟΘΖ
BEISPIEL 229
N-/"4, 6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-2-decylcyclopentancarboxamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 20-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3) \$ 0,87 (t, 3H); 1,21-1,82 (c, 24H); 2,28 (m, 2H); 2,51 (s, 6H); 6,69 (s, IH); 8,64 (s, IH).
IR (CHCl3): 2922, 2850, 1682, 1452, 1405, 1358 cm"1.
BEISPIEL 230
N-/"4, 6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-2-decylindan-2-carboxamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 33,7-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CDCl3): S0,86 (t, 3H); 1,14-1,«8 (d, 18H); 2,49 (s, 6H); 3,04 (d, 2H); 3,58 (d, 2H); 6,63 (s, IH); 7,2 (c, 4H); 8,63 (s, IH).
IR (CHCl3): 2922, 2850, 1687, 1526, 1458, 1407, 1359 cm
BEISPIEL 231
N- [2 , 4-Bis(methylthio) -o-methylpyridin^-yiy^-methylthiomyris tinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Eeispiel 4B in 66-%iger Ausbeute hergestellt.
H NMR (COCl3): £0,87 (t, 3H); 1,2-1,87 (c, 21H); 2,03 (ro, IH); 2,31 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,53 (s, 3H), 3,38 (t, IH); 6,«6 (s, IH); 8,05 (s, IH).
IR (CHCl3): 2919, 2850, 1677, 1559, 1522, 1468, 1438
BEISPIEL 232
N-/"2-Metnyl-4, 6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl./-2-methylthio myristinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 79-%iger Ausbeute hergestelllt.
1KNMR (CDCl3): 50,87 (t, 3H); 1,21-1,86 (c, 21H); 2,04 (m, iH), 2,29 (s, 3H); 2,52 (s, 6H); 2,62 (s, 3H); 3,37 (t, IH); 8,0 (s, IH).
IR (CHCl-): 2918, 2849, 1681, 1465, 1405 cm"1.
- ιοί -
BEISPIEL 233
N-/"2, 4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-2-ethylthiomyristinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B in 51-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3): &0,87 (t, 3H); 1,2-1,7 (c, 23H); 1,8 (m, IH); 2,06 (m, IH); 2,41 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,8 (q, 2H); 3,48 (t, IH); 6,66 (s, IH); 8,13 (s, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1675, 1560, 1466 cm"1.
BEISPIEL 234
N-/~2-Methyl-4, 6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl/ -2-ethylthiomyristinamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsv/eise von Beispiel 4A in 51-%iger Ausbeute hergestellt.
1H NMR (CUCl3) : £0,87 (t, 3H); 1,2-1,88 (c, 24H); 2,03 (m, IH); 2,52 (s, 6H); 2,62 (s, 3H); 2,79 (q, 2H); 3,48 (t, IH); 8,08 (s, IH).
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1679, 1465, 1405 cm"1.
BEISPIEL 235
N-/"2-Methy 1-4 , 6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-4 , 5-dimethyI-trans-2-heptylcyclohex-4-en-carboxamid Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 31-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3):f0,87 (t, 3H); 1,16-2,48 (c, 24H); 2,5 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 6,56 (s, IH). IR (CHCl3): 2918, 2850, 1687, 1458, 1406, 1360 cm"1.
BEISPIEL 236
N-/"4 , 6-Bis( 'nethylthio)p yrimidin-5-yl7-4, 5-dimethyl-trans-2-heptylcyclohex-4-en-rarboxamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A in 27-%iger Ausbeute heimstellt.
1HNMR (CDCl3): f0,87 (t, JH); 1,17-2,49 (c, 24H); 2,52 (s, 6H); 6,64 (s, IH); 8,65 (s, IH). IR (CHCl3): 2920, 2852, 1690, 1458, 1405, 1356 cm"1.
BEISPIEL 237
N-(6-Methoxyisochionolin-5-yl)-4,5-dimethyl-trans-2-heptylcyclohex-4-en-carboxamid
- 102 _
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 in 8,5-%iger Ausbeute hergestellt.
1HNMR (CDCl3) : £0,86 (t, 3H); 1,14-2,5 (c, 24H)? 3,99 (s, 3H); 7,17 (s, IH); 7,39 (d, IH); 7,52 (m, IH); 7,94 (d, IH) ; 8,45 U, IH) ; 9,14 (m, IH) .
IR (CHCl3): 2920, 2850, 1678, 1625, 1464, 1382 cm"1.
BEISPIEL 238 3-Amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin
Zu einer Lösung von 15,5 g (0,22 Mol) Natriummethanthiolat in 200 ml Methanol wurde langsam unter Stickstoff und mit.Rühren eine Lösung von 20,8 g (0,1 Mol) 3-Nitro-2,4-dichlor-6-methylpyridin in 150 ml Metanol zugefügt. Es bildete sich ein Niederschlag, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde denn filtriert, und der Feststoff wurde zuerst mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen. Man erhielt 3-Nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin (18,9 g, 82 % Ausbeute) als gelben Feststoff; Smp. 172-1760C.
1HNMR(CDCl3): </2,45 (s, 3H); 2,^1 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 6,77 (s, IH).
Eine Mischung von 18,9 g (0,082 Mol) 3-Nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin und 18,9 g Raney-Nickel in 600 ml 1,4-Dioxan und 300 ml Methanol wurde mit Wasserstoff (15 psi; 103,44 kPa) in einer Parr-Hydriervorrichtung 3,5 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel (650 g) unter Eluieren mit 9:1 Hexan/Ethylacetat chromatographiert, was 14,0 g (85 % Ausbeute) der Titelverbindung als weißlichen Feststoff ergab.
1H NMR (CDC 3): (/"2,4 2 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 4,02 (b, 2H); 6,72 (s, IH).
Die Titelverbindungen der Beispiele 239 bis 241 wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 238 hergestellt.
BEISPIEL 239
A. 3-Amino-2,4-bis(methylthio)pyridin (79 % Ausbeute)
- 103 -
1H NMR (CDCl3): J 2,45 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 4,14 (b, 2H); 6,88 (d, IH); 7,90 (d, IH).
BEISPIEL 240
B. 3-Amino-2,4-bis(ethylthio)pyridin (86 % Ausbeute)
1HNMR(CDCl3): rf 1,29 (t, 3H); 1,34 (t, 3H); 2,91 (q, 3H); 3,21 -(q, 3H); 4,30 (b, 2H); 6,93 (d, IH); 7,86 (d, IH).
BEISPIEL 241
C. 3-Amino-2,4-bis(ethyl)-6-methylpyridin (86 % Ausbeute)
1H NMR (CDCl3): cf 1, 30 (t, 3H); 1,32 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,90 (q, 2H); 3,18 (q, 2H); 4,18 (b, 2H); 6,79 (s, IH):
BEISPIEL 242
(2S)-N- [2, 4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl7-2-hexylthiocaprinamid
(S) -(- )-2-Hexylthiocaprinsäure, hergestellt gemäß Beispiel IB, wurde mit 3-Amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B gekuppelt, was die Titelverbindung
RT
in 55-%iger Ausbeute ergab; C«J = -59° (CH3OH). Eine aus Petrolether umkristallisierte Probe hatte einen Smp. von 81-830C und /WJ^ = -66° (CH3OH).
BEISPIEL 243
(2R)-N- [2, 4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-y IJ -2-hexylthiocaprinamid
Die Titelverbindung wurde nach einer Arbeitsweise ähnlich wie in Beispiel 243 in 30,l-%iger Ausbeute hergestellt. Eine aus Petrolecher umkristallisierte Probe zeigte einen Smp. von 80-820C und /WdT = +61,7° (CH3OH).
BEISPIEL 244
( 2S)-N-/"2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl7-2-hexylthiocaprinamid
Die Titelverbindung wurde in 47,2-%iger Ausbeute durch Kuppeln vo S-(-)-2-Hexylthiocaprinsäure mit 5-Amino-4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin nach der Arbeitsweise von "eispiel 4A hergestellt. Eine aus Diethylether umkristallisierte Probe hatte
RT
einen Smp. von 93-100°C und /V7q = "62° iCH->0H)·
BFTSPIEL 245
RT
97,50C und f*]* = +56,0° (CH3OH).
- 104 - J9809Z
(2R)-N-/"2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyriinidin-5-yl.7-2-hexylthio· caprinamid
Die Titelverbindung wurde in 50,3-%iger Ausbeute nach einer Arbeitsweise ähnlich der von Beispiel 245 hergestellt. Eine aus Diethylether umkristalliserte Probe hatte einen Smp. von 95-
(CH3OH).
BEISPIEL 246
(2S)-N-/6-(Methylthio)chinolin-5-yl7-2-hexylthiocaprinamid Die Titelverbindung wurde durch erneutes Kuppeln von S-(-)-2-Hexylthiocaprinsäure mit 5-Amino-6-methylthiochinolin (Beispiel 34) gemä.3 der Arbeitsweise von Beispiel 25 hergestellt: Smp. 114-1150C.
Optische Drehung: fxj = -52° (in CDCl,).
D J
Die Analyse der enantiomeren Reinheit erfolgte unter Verwendung einer Chiracel OD-Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Säule.
BEISPIEL 247 N- ( o-Methylthiochinolin-S-yl) -2-bromdecanamic'
Zu einer Lösung von 2-Bromcaprinsäure (184 mg, 0,73 mMol) in CH.CL (3,0 ml) wurden unter Rühren mittels Spritze Oxalylchlorid (0,06 ml, 105 Mol-%) und dann DMF (1 Tropfen) eingespritzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde N-Methylmorpholin (0,24 ml, 300 Mo.l-%) zugesetzt. Dieser Mischung wurde eine Lösung von S-Amino-ö-methylthiochinolin (139 mg, 100 Mol-%) in CH-Cl- (2,0 ml) injiziert. Nach Rühren bei Raumtemperatur für vettere 30 min wurde die Reaktionsmischung mit CH_C1_ (30 ml) verdünnt, auf 1,0 M H3PO4 (100 ml) gegossen und mit CH-Cl- (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na_SO.), eingeengt und unter Verwendung von 1 % Triethylamin -.Ethylacetat als Eluens chromatographiert, was die Titelverbindung ergab (192 mg; 62 % Ausbeute).
IR (CDCl3) 3350, 2930-2820, 1710 cm"1.
1H NMR (CDC13)£'8,84 (m, IH); 3,05 (m, 3H); 7,63 (d, IH, J=9,4 Hz); 7,41 (dd, IH, J=3,7, 8,5 Hz); 4,57 (dd, IH, J=5,5, 8,3 Hz); 2,54 (s, 3H); 2,25 (m, IH)? 2,15 (m, IH); 1.58 (m, 2h); 1.26 (m, 10H); 0.85 (m, 3H).
BEISPIEL 248 N-(o-Methylthiochinolin-S-yl)-2-hexylaminodecanamid
- 105 - 29S09Z
Eine Mischung von N-(ö-Methylthiochinolin-S-yl)-2-bromdecanamid (200 mg, 0,47 mMol) und n-Hexylamin (10 ml) wurde 1 h auf 1200C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung von 1:24:25 Triethylamin:Ethylacetat:Hexan als Eluens chromatographiert, was die Titelverbindung als rosafarbenes Öl ergab (184 mg; 88 % Ausbeute).
IR (CHCl.,): 3280, 2940-2860, 1680 cm"1.
1H NMR (CDC13)<T 9,38 (s, IH); 8,80 (m, IH); 7,97 (m, 2H); 7,62 (d, IH, J=8,8 Hz); 7,36 (dd, IH, J=4,3, 8,6Hz); 3,28 (dd, IH, J=4,7, 8,6 Hz); 2,86 (m, IH), 2,78 (m, IH); 2,51 (s, 3H); 1,98 (m, IH); 1,74 (m, IH); 1,56 (m, 5H); 1,30 (m, 16H); 0,86 (m, 6H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M 444,30 (82), 226,40 (100)
Analyse für C26H41N3OS ber.: C 70,4 H9,3 N 9,5 gef.: C 70,9 H9,4 N9,5
BEISPIEL 249
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-N,N-/'(acyl) (hexyl J^aminodecanamid Zu einer Lösung von N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylaminodecanamid .(200 mg, 0,45 mMol) in Pyridin (10 ml) wurde Essig-
anhydrid säure/i 2,0 ml) in einer Portion unter Rühren zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 1,0 M H3PO4 (200 ml) gegossen und mit CH2Cl- (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na9SO4), eingeengt und mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert, was die Titelverbindung ergab (200 mg, 91 % Ausbeute).
1H NMR (CDCl3) ^ 8,81 (d, IH, J=2,9 Hz); 8,66 (s, IH); 8,01 (d, IH, J=6,7 Hz); 8,00 (d, IH, J=2,0 Hz); 7,60 (d, IH, J=9.1 Hz); 7,36 (dd, IH, J =4,2, 8,6 Hz); 4,95 (m, IH), 3,33 (t, 2H, J=8,3 Hz); 2,50(s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,15 (m, IH); 1,88 (m, IH); 1,66 (m, 2H); 1,25 (m, 18H); 0,86 (m, 6H) .
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ 486,3 (87), 296,3 (62), 268,3 (32), 226,3 (100).
- 106 -
BEISPIEL 250
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-N,N-Ahexyl)(niethylsulfonyl)7-aminodecanamid
Zu einer Lösung von N-(o-Methylthiochinolin-S-yl)-2-hexylaminodecanamid (200 mg, 0,45 mMol) und Triethylamin (0,19 ml, 300 Mol-%) in CH_C1~ (5 ml) wurde unter Rühren eine Mischung von Methansulfonylchlorid (0,038 ml, 110 Mol-%) in CH3Cl2 (5 ml) bei O0C zugetropft. Nach 30 min langem Rühren bei 00C konnte sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3-stündiqem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Verwendung von 1 % Triethylamin :Ethylacetat als Eluens chroma.tographiert, was die Titelverbindung ergab (120 mg, 51 % Ausbeute).
1H NMR (CDCl3)^ 8,84 (s, IH); 8,31 (s, IH); 8,13 (d, IH, J=8,4 Hz); 8,05 (d, IH, J=9,0 Hz); 7,64 (d, IH, J=9,0 Hz); 7,42 (dd, IH, J=4,2, 8,5 Hz); 4,51 (t, IH, J=7#4 Hz); 3,40 (m, 3H); 3,01 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,19 (m, IH); 1,77 (m, 2H); 1,28 (m, 18H); 0,87 (m, 6H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M 522,3 (100).
BEISPIEL 251
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-N,N-/'(benzolsulfonyl) (hexyl)/-aminodecanamid
Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel herqestellt.
1H NMR (CDCl3) £ 8.85 (s, IH); 8,50 (s, IH); 8f22 (d, IH, J=8,4 Hz); 8,11 (d, IH, J=9,0 Hz); 7,91 (m, 2H); 7,68 (d, IH, J=9,0 Hz); 7,59 (m, 3H); 7,45 (dd, IH, J=4,1, 8,5 Hz); 4,45 (t, IH, J=7,3 Hz); 3,49 (m, 2H); 3,28 (m, IH); 2,56 (s, 3H); 2,06 (m, IH); 1,76 (m, 2H); 1,20 (m, 18H); 0,86 (m, 6H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ 584,4 (100).
BEISPIEL 252
N-/"4-Dimethylamino-6-( cyano)(hexyl)aminopyrimidin-5-yl.7-2-N,N- f( cyano)(hexyl)^aminodecanamid
Zu einer Lösung von N- ^-Diinethylamino-ö-hexylaminopyrimidin-S-yl)-2-hexylaminodecanamid (200 mg, 0,41 mMol), N-Methylmorpholin (5 Tropfen) in THF (5 ml) wurde in einer Portion festes Cyanbromid (95 mg, 220 Mol-%) unter Rühren zugefügt. Nach 1-stündigem
- 107 - 2Θ2091
Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat :Hexan als Eluens chromatographiert, was die Titelverbindung ergab (130 mg, 59 % Ausbeute).
IR (CHCl3) 3450, 3000-2800, 2200, 1740, 1650, 1.600
1H NMR (CDCl3)^ 8,24 (s, IH); 4,22 (m, IH); 4,07 (m,
2H); 3,40 (m, 2H); 3,18 (m, IH); 2,97 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 2,12 (m, IH); 1,94 (m, IH); 1,64 (m, 2H); 1,49 (m,2H); 1,28 (m, 24H); 0,86 (m, 8H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ 542 (199).
Analyse für ^..Η,-.,ΝοΟ
ber.: C 66,6 Η9,7 N 20,7
gef.: C 66,4 H 9,8 N 20,6.
BEISPIEL 253
N-(o-Methylthioisochinolin-S-yl)-2-(hexylthio)decanamid Kommerziell verfügbarer 4-Chlorbenzaldehyd (10 g) wurde mit Aminoacetaldehyd-diethylacetal gemäß der Arbeitsweise von Hendrickson et al., J.Org.Chem., 48, 3344 (1983) cyclisdert, was 6-Chlorisochinolin (600 mg) ergab. Die Nitrierung des ei^altenen Produktes nach der Arbeitswese von Campbell et al., J.Am.Chem. Soc., 68, 1559 (1946) ergab o-Chlor-S-nitroisochinolin (700 mg). Substitution von 6-Chlor für Thiomethoxid gemäß der Arbeitsweise von Massie, Iowa State Coll.J.Sei., 2Λ, 41 (1946) (Ca 41:3033g) ergab 6-Methylthio-5-nitroisochinolin (632 mg). Dieses Material (200 mg) wurde mit Zinn-II-chlorid (2,0 g) und konz. Salzsäure (30 ml) zum 5-Amino-6-(methylthio)isochinolin (143 mg) reduziert. Dieses Material (140 mg) wurde mit 2-Hexylthiocaprinsäure (hergestellt nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen) nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung (80 mg) ergab.
1HNMR (CDCl3)^g1IO (s, IH); 8,59 (s, IH); 8,48 (d, IH, J=5,9 Hz); 7,88 (d, IH, J=8.7 Hz); 7,48 (m, 2H); 3,54 (dd, IH, J=6,3, 8,1 Hz); 2,79 (t, 2H, J=7,4Hz); 2,55 (S, 3H); 2,12 (m, IH); 1,88 (m, IH); 1,65 (m, 4H); 1,30 (m, H); 0,88 (m, 6H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M 461,3. Analyse für C26H40N2OS2
- 108 -
ber.: C 67,8 H 8,8 N 6,1 gef.: C 67,9 H 8,9 N 6,1
BEISPIEL 254
N-/*4,6-Bis(dimethylarriino)pyrimidin-5-yl7-cis-oleinamid 5-Amino-4,6-bis(dimethylamino)pyrimidin (hergestellt durch Umsetzen von kommerziell verfügbarem 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin mit überschüssigem Dimethylamin, gefolgt vom Reduzieren der Nitrogruppe gemäß der Arbeitsweise von Jacobs et al., J.Am.Chem. Soc., 42, 2278 /Ί920/), wurde mit Oleoylchlorid nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
1H NMR (CDCl3) S1 8,15 (s, IH); 7,52 (s, IH); 5,31 (ra, 2H); 3,06 (s, 6H); 2,99 (s, 6H); 1,98 (m, 4H); 1,72 (ra, 2H); 1,24 (m, 22H); 0,85 (m, 3H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität):M+ 446 (100), 182 (47).
BEISPIEL 255
N-(4-Dimethylamino-6-chlorpyrimidin-5-yl)-eis-öleinamid 5-Amino-4-(dimethyl)amino-6-chlorpyrimidin (hergestellt durch Umsetzen von kommerziell verfügbarem 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin mit überschüssigem Dimethylamin) wurde mit Oleoylchlorid nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
IR (CHCl3) 3400, 3000-2800, 1700, 1570 cm"1.
1H NMR (CDCl3) £ 8,23 (s, IH); 6,82 (s, IH); 5,34 (m, 2H); 3,15 (s, 6H); 2,40 (t, 2H, J = 7,6 Hz)? 2,01 (m, 4H); 1,73 (m, 2H); 1,25 (m, 20H); 0,86 {m, 3H), Massenspektrum m/e (relative Intensität): M 437 (100).
Analyse für C-.H.-N.OCl 1 24 41 4
ber. : C 66 ,0 H • 9 ,5 N 12, 256
gef. : C 65 ,7 H 9 ,5 N 12,
,8
,9
BEISPIEL
N-(4-Dimethylamino-6-methylthiopyrimidxn-5-yl)-cis-oleinamid 5-Amino-4~dimethylamino-6-methylthiopyrimidin (hergestellt durch Umsetzen von 5-Amino-4-dimethylamino-6-chlorpyrimidin mit Natriumthiometho;<id) wurde mit Oleoylchlorid nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung
_ 109 - MS091
ergab.
IR (KBr) 3220, 3000-2800, 1650, 1550 cm"1.
1H NMR (CDCl3) £ 8,32 (s, IH); 6,68 (a, IH); 5,33 (m, 2H); 3,09 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 2,37 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 2,00 (m, 4H); 1,72 (m, 2H); 1,25 im, 20H); 0,S6 (m, 3H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ 449,4 (62), 185 (100) .
Analyse für C„CH..N.OS J 25 44 4
ber.: C 66,9 H 9,9 N 12,5 gef. : C 67,3 H 10,2 N 12,4
BEISPIEL 257
N-(4-Bromisochinolin-5-yl)-2-hexylthiodecanamid 5-Amino-4-bromisochinolin (hergestellt nach dem von Gordon et al., J.Het.Chem., 4_, 410 (1967) beschriebenen Verfahren) wurde mit 2-Hexylthiocaprinsäure (hergestellt nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen) nach der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
IR (CHCl3) 3320, 3000-2800, 1680 cm" .
1H NMR (CDCl3) $ 10,10 (s, lh); 9,11 (s, IH); 8,68 (s, IH); 8,51 (d, IH, J = 7,7 Hz); 7,82 (dd, IH, J = 1,2, 8,1 Hz); 7,67 (t, IH, J = 8,0 Hz); 3,'50 (t, IH, J = 7,3 Hz); 2,60 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,05 (m, IH); 1,82 (m, IH); 1,59 (m, 4H); 1,24 (m, 16H); 0,85 (m, 6H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M 495 (50), (100).
AnaJyse für C-H37N2OSBr ber.: C 60,8 H7,6 N5,7 gef. : C 61,0 H7,5 N 5,7
BEISPIEL 258
N-(4-Methylthioisochinolin-5-yl)-2-hexylthiodecanamid 5-Amino-4-bromisochinolin (hergestellt nach dem von Gordon et al, J.Het.Chem., 4_, 410 (1967) beschriebenen Verfahren) wurde mit Natriumthiomethoxid nach der von Massie, Iowa State Coil. J.Sei., 21, 41 (1946) (Ca 41:3044g) beschriebenen Arbeitsweise reagieren gelassen, was 5-Amino-4-methylisochinolin ergab. Dieses Material wurde mit 2-Hexylthiocaprinsäure (hergestellt nach
- no - 29S09Z
den in den Beipsielen 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen) nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
IR (KBr) 3230, 3000-2800, 1660 cm"1.
1HNMR (CDCl3) ζ 11,65 (s, IH); 9,12 (s, IH); 8,84 (d, IH, J = 7,8 Hz); 8,63 (s, IH); 7,76 (dd, IH, J = 1,2, 8,1 Hz)? 7,64 (t, IH, J = 8,0 Hz); 3,44 (t, IH, J = 7,5 Hz); 2,65 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,03 (m, IH); 1,83 (m, IH); 1,59 (m, 4H); 1,24 (m, 16H); 0,84 (m, 6H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ 461,3 (100). Analyse für C_,H.„N-,Oo_ ber.: C 67,8 H8,8 N6,l gef. : C 68,0 H8,9 N6,0
BEISPIEL
N-(4-Bromisochinolin-5-yl)-cis-oleinamid 5-Amino-4-bromisochinolin (hergestellt nach dem von Gordon et al, J.Het .C'hem., £, 410 (19C7) beschriebenen Verfahren) wurde mit Oeloylchlorid nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab. IR (CHCl3) 3420, 3000-2800, 1695 cm"1. 1HNMR (CDCl3) £ 9,10 (s, IH); 9,04 (s, IH); 8,65 (s, IH); 8,42 (d, IH, J = 7,3 Hz); 7,80 (d, IH, J = 8,0 Hz); 7,65 (t, IH, J = 7,9 Hz); 5,33 (m, 2H); 2,49 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,00 (m, 3H); 1.80 (m, 2H); 1,25 (m, 21H); 0,86 Im, 3H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M 489,3 (37), 461,3 ( 14) , 407,3 ( 100) . Analyse für C97H^pN7OBr ber. : C 66,8 H8,l N 5,8 gef. : C 67,3 H8,4 N5,6
BEISPIEL
N-(4-Dimethylamino-6-hexylaminopyrimidin-5-yl)-2-hexylaminodecanamid
5-Amino-4-(dimethyl)amino-6-chlorpyrimidin (hergestellt wie in Beispiel 257 beschrieben) wurde mit 2-Broincaprinsäure nach der in Beispiel 249 beschriebenen Arbeitsweise, gefolgt von der Zugabe von n-Hexylamin, wie in Beispiel 250 beschrieben, gekup-
- ui - 29*031
pelt, was die Titelverbindung ergab.
IR (CHCl3) 3280, 3000-2700, 1660, 1600 cm"1.
1 HNMR (CDCl3) ξ 8,86 (s, IH); 8,20 (s, IH); 5,47 (t, IH, J = 5,0 Hz); 3,40 (m, 2H); 3,18 (m, IH); 2,88 (s, 6H); 2,66 (m, 2H); 1,85 (m, IH); 1,44 (m, 31H); 0,86 (m, 8H).
Massenspektrum m/e (relative Intensität): M 491,5 (100)
Analyse für C 28H54N6° ber. : C 68,5 H 11,1 N 17,1 gef. : C 68,8 H 11,3 N 17,5

Claims (8)

  1. - 112 -
    ZS8091
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    .15
    XXIV
    XXV
    oder
    15
    XXVI
    ist,
    2 3 4
    R , R und R gleich oder verschieden sein können und
    - 113 -
    Ze 8051Z
    (a) aus der aus Wasserstoff, (C1-C4-)Alkyl, A, XR10, Phenyl-(C1-C7)-alkyl und (C5-C5)-Cycloalkyl-(C.-C,)-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R , R und R A sein muß, und mit der Maßgabe, daß, wenn R eine Gruppe dei Formel XXVII oder eine Gruppe der Formel XXVI ist, worin G Stickstoff ist und worin weder R5 noch R noch R NR10R , (C.-C,)-Alkylthio, (C -C7)-Cycloalkylthio, Phenyl-(C1-C4 )-alkylthio, Phenylthio oder Heteroalkylthio ist, entweder mindestens einer der Substituenten R , R und R XR sein muß oder zwei der
    2 3 4
    Substituenten R , R und R A sein müssen; oder
    (b) R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System, ausgewählt aus der aus (C^-C7)-Cycloalkyl, (C--C_)-Cycloalkenyl, (C,-C. .)-Bicycloalkyl, ( C,-C. .)-Bicycloalkenyl und ary1-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systemen mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe, bilden, wobei ein Ring eines dieser aryl-kondensierten und heteroarylkondensierten Systeme aromatisch ist und der Ring, der das
    2 3 Kohlenstoffatom, an welches R und K gebunden sind, trägt, nicht-aromatisch ist, wobei eines der Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann, ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses nicht-aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt ?in können und ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Stickstoff ersetzt sein können; ein oder zwei Kohlenstoffatome dieser Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppen wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und das cyclische oder bicyclische System wahlweise mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein Kann, die unabhängig aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, (C.-C,)-Alkyl und A bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß einer und nur einer dieser Substituenten A ist und einer und nur einer dieser Substituenten Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der aus (C1-C5)-Alkyl, (C1-C,)-Alkylthio, Halogen und Trifluormethyl bestehenden
    4 10
    Gruppe ausgewählt werden; und R Wasserstoff, XR oder A ist;
    - 114 -
    zeson
    mit der Maßgabe, d?.ß, wenn R eine Gruppe der Formel XXVII oder eine Gruppe der Formel XXVI ist, worin G Stickstoff ist und worin weder R5 noch R6 noch R15 NR19R^0, (C1-C5)-Alkylthio, (C^-C-J-Cycloalkylthio, Phenyl-(C1-C.)-alkylthio, Phe-
    2 3 nylthio oder Heteroalkylthio ist, R und R , zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, keinen (C^-C7)-Cycioalkylring bilden, der nur Kohlenstoffatome enthält;
    A einen Kohlenwasserstoff bedeutet, der 4 bis 16 Kohlenstoff atome und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen enthält;
    X O, S, SO, SO NH, NR23CO oder NSO9R24 bedeutet, worin -\-> *· 24
    R Wasserstoff oder (C1-C,)-Alkyl bedeutet und R (C1-C5)-Alkyl, Phenyl oder (C.-C, )-Alkylphenyl bedeutet;
    R , R , R und R jewe\l unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserr'off, Fluor, Chlor, Brom, Jod, (C1-C4J-AIkYl. (C1-C4 )-Haioyenalkyl, (C1-C4J-AIkOXy, (C1-C6)-Alkylthio, (C5-C7)-Cycloalkylthio, Phenyl-(C1-C4)-alkylthio, substituiertem Phenylthio, Heteroarylthio, Heteroaryloxy und NR R besteht, worin R und R gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, (C -C.J-Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, (C1-C4)-Acyl, Aroyl und substituiertem Aroyl besteht, worin diese substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren Sub^-tituenten substituiert sind, die unabhängig aus der aus (C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkylthio, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden, oder R und R , zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Morpholinring bilden; und worin R , R , R und R , wenn sie an einem bxcyclischen System hängen, an irgendeinen Ring dieses Systems gebunden sein können, mit der Maßgabe, daß nicht m^hr als 3 NichtWasserstoff -Substituenten an irgendeinen Ring dieses Systems gebunden sein können;
    7 8 9 7
    R , R und R gleich oder verschieden sind; R aus der
    aus Wasserstoff, (C1-C4J-AIkOXy, (C1-C4)-Alkylthio, Methyl und Fluor bestehenden Gruppe ausgewählt wird und R und R jeweils unabhängig aus der aus (C1-C4-JAIkOXy, (C1-C4J-Alkylthio, Methyl und Fluor bestehenden Gruppe ausgewählt werden;
    R aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (C4-C12)" Cycloalkyl, geradem oder verzweigtem (C -C19 J-Alkyl, (C.-C. J-
    - 115 - ZSS09Z
    , Phenyl- (C1-C5 ) -alkyl, isubstit.- ^^, ( C1-C6-)Alkylphenyl, (C^-C5)-Alkyl-( substit.-phenyl), substituierten Thiazolen, substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridinen besteht, worin die Substituenten an dem substituierten Phenyl, den substituierten Thiazolen, substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridine! aus der aus (C1-C4J-AIkOXy, (C1-C.)-Alkylthio, (C.-C,)-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden;
    B, D, E und G aus der aus Stickstoff und Kohlenstoff bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß eines oder mehrere der Symbole B, D und E Stickstoff bedeuten, und mit der Maßgabe, daß, wenn G Stickstoff bedeutet, die Gruppe XXVI an das Stickstoffatom von Formel I in der 4- oder 5-Stellung des Pyrimidinringes (durch a und b bezeichnet) gebunden ist;
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, gekennzeichnet durch:
    Umsetzen einer Verbindung der Formel
    R4
    Κ3
    R2
    2 3 4
    worin W Chlor oder Brom ist und R , R und R wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel R NH-,, worin R wie oben definiert ist, und einem Säurefänger.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel IV erhalten wird, indem man eine Verbindung der Formel
    ° R4
    HO- -^ R3 IH
    R2
    2 3 4
    worin R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel umsetzt.
    - 116 -
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    10 IE
    xR18
    worin
    R1
    r5.^tT "Η
    XXVI
    r -—μ —μ—R
    a oder
    XX-
    R' XXVII
    ist.
    16
    , , und R'u jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, (C1-C4J-AIkYl, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4J-AIkOXy, (C1-C6)-Alkylthio, (C5-C7)-Cycloalkylthio, Phenyl-(C1-C4)-alkylthio, substituiertem Phenylthio, Heteroarylthio, Heteroaryloxy und NR R besteht, worin R und R gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, (C."C.)-Alkyl, Phenyl, substituierten Phenyl, (C1-C4)-Acyl, Aroyl und substituiertem Aroyl besteht, worin diese substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus der aus (C -C-J-Alkyl, (C1-C,)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt wer ·
    - 11? -
    19 20
    den, oder R und R , zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Morpholinring bilden; und worin R , R , R und R , wenn sie an einem bicyclischen System hängen, an irgendeinen Ring dieses Systems gebunden sein können, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 3 NichtWasserstoff -Substituenten an irgendeinen Ring dieses Systems gebunden sein können;
    7 8 9 7
    R , R und R gleich oder verschieden sind; R aus der
    aus Wasserstoff, (C1-C4J-AIkOXy, (C.-C. )-Alkylthio, Methyl und Fluor bestehenden Gruppe ausgewählt wird und R und R jeweils unabhängig aus der aus (C1-C4-JAIkOXy, (C1-C4)-Alkylthio, Methyl und Fluor bestehenden Gruppe ausgewählt werden;
    B, D, E und G aus der aus Stickstoff und Kohlenstoff bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß eines oder mehrere der Symbole B, D und E Stickstoff bedeuten, und mit der Maßgabe, daß, wenn G Stickstoff bedeutet, die Gruppe
    XXVI an das Stickstoffatom von Formel IE in der 4- oder 5-Stellung des Pyrimidinringes (durch a und b bezeichnet) gebunden ist ;
    17 1 fi
    und R und R jeweils unabhängig aus der aus geradem oder verzweigtem (C4-C12)-Alkyl, Phenyl-(C1-C4)-alkyl und (C1-C J-Alkylphenyl-fCj-C,)-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden;
    mit der Maßgabe, daß, wenn R eine Gruppe der Formel 7 8 9
    XXVII ist, R , R und R jeweils Mothoxy sind,
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, gekennzeichnet durch Umsetzen eines sekundären Amins der Formel NHR R , worin R und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R NCO, worin R wie oben definiert ist.
  3. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    „4
    VII
    ,3
    - 118 -
    29S09Z
    worin X und R wie in Anspruch 1 definiert sind und einer
    3 4
    der Substituenten R und R Wasserstoff ist und der andere
    aus Wasserstoff, (C1-C4J-AlRyI oder A ausgewählt wird, worin A einen Kohlenwasserstoff mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen bedeutet, gekennzeichnet durch Ia1 Umsetzen einer Verbindung der Formel
    (J / VI
    r 3
    1 Br
    3 4
    worin R und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel HXR , worin X und R wie oben definiert sind, und einer Base zur Bildung einer Verbindung der Formel
    CH CH ^fo
    XR und
    (b) Umsetzen der Verbindung der Formel VI1 mit einer Hydroxidverbindung.
  4. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, bei dem die Verbindung der Formel VI nach einer Methode erhalten wird, die gekennzeichnet ist durch:
    (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    HO-^ ^-RJ
    3 4
    worin R und R wie in Anspruch 4 definiert sind, mit Thionylchlorid;
    (b) Umsetzen des aus der Reaktion von Stufe (a) erhaltenen Produktes mit Brom in Gegenwart einer katalytischen Menge Jod und
    (c) Umsetzen des aus der Reaktion von Stufe (b) erhaltenen Produktes mit Ethanol.
    - 119 - 29X092
  5. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    0 R<
    XR10
    worin R , X, R ,R und R wie in Anspruch 4 definiert sind, gekennzeichnet durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    1 3 4 13 4
    R NHCOCBrR R , worin R , R und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel HXR , worin X und R wie oben definiert sind.
  6. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    HO-
    4 11
    worin R Wasserstoff oder A ist. R A, Wasserstoff. Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, A einen Kohlenwasserstoff mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen
    12 13 bedeutet und jeder der Substituenten R und R unabhängig aus der aus Wasserstoff und (C.-C ,)-Alkyl bestehenden Gruppe
    12 13
    ausgewählt wird oder R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring bilden,
    gekennzeichnet durch das Durchführen einer Diels-Alder-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel
    XIII
    - 120 - 2S209Z
    worin R und R wie oben definiert sind und R und die Carboxylgruppe sich in trans-Konfiguration zueinander befinden, und einem Dien der Formel
    IX
    12 13
    worin R und R wie oben definiert sind.
  7. 8. Verfahren zrr Herstellung einer Verbindung der Formel
    O *
    HO - -i K3
    (a) R4 (C1-C4J-AlRyI oder A ist und R2 und R3 jeweils unabhängig aus der aus Wasserstoff, (C.-C,)-Alkyl, A oder XR bestehenden Gruppe ausgewählt werden, worin A, X und R wie in Anspruch 1 definiert sind, oder R und R , zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System bilden, aasgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C,-C7)-Cycloalkyl, (C,-C..)-Bicycloalkyl, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome dieser Cycloalkyl- und Bicycloaikylgruppen wahlweise durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können; und aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systemen mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei ein Ring dieser aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme aromatisch ist und der Ring, der das Kohlenstoffatom trägt, an welches R und R gebunden sind, nicht-aromatisch ist, wobei eines der Kohlenstoffatome des aromatischen Ringes wählweise ci^rch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann, ein oder mehrere Kohlenstoffatome des nicht-aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und ein oder mehrere Kohlenstoffatome des aromatischen Ringes wahlweise durch Stickstoff ersetzt sein können,
    - 121 - 23&09Z
    gekennzeichnet durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    C 2
    .R XI
    worin R und R wie oben definiert sind, mit einer Base und
    4 dann mit einer Verbindung der Formel R Hai, worin Hai Halogen
    4
    bedeutet und R (C.-C7)-Alkyl oder A ist, worin A wie oben definiert ist.
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 0
    XII R2
    worin R XR ist, worin X und R wie in Anspruch 1 defi-
    2 3
    niert sind und R und R , zusammen init den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, ein cyclischesoder bicyclisches System bilden, worin das cyclische oder bicyclische System wie in Anspruch 8 definiert ist,
    gekennzeichnet durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    ' XI
    worin R und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R SSR , worin R wie oben definiert ist.
  8. 10. Verfahren gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Säurefänger aus der aus Dimethylaminopyridin, Pyridin und Triethylamin bestehenden Gruppe ausgewählt wird und das Chlorierungs- oder Bromierungsmittel aus der aus Oxalylchlorid, Oxalylbromid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
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