DK173015B1 - Human insulinanalog-kompleks og parenteral farmaceutisk formulering indeholdende dette - Google Patents
Human insulinanalog-kompleks og parenteral farmaceutisk formulering indeholdende dette Download PDFInfo
- Publication number
- DK173015B1 DK173015B1 DK199500677A DK67795A DK173015B1 DK 173015 B1 DK173015 B1 DK 173015B1 DK 199500677 A DK199500677 A DK 199500677A DK 67795 A DK67795 A DK 67795A DK 173015 B1 DK173015 B1 DK 173015B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- approx
- human insulin
- insulin
- pharmaceutical formulation
- zinc
- Prior art date
Links
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 title claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 19
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 13
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 54
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 54
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940052354 dibasic sodium phosphate heptahydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N phenol;zinc Chemical compound [Zn].OC1=CC=CC=C1 REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 0 CC(*)**(C(C(C)C(*)CC(C(C(C(*)C*)N)N)N)O)O Chemical compound CC(*)**(C(C(C)C(*)CC(C(C(C(*)C*)N)N)N)O)O 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 173015 B1
Den foreliggende opfindelse angår monomere analoger af human insulin. Nærmere betegnet angår opfindelsen et he-xamerkompleks omfattende en insulinanalog, zink og et phenolderivat.
5
Siden insulin blev introduceret i 1920erne, er der fortløbende gjort fremskridt til forbedring af behandlingen af diabetes mellitus. Der er sket stor fremgang med hensyn til insulins renhed og tilgængelighed. Ligeledes er 10 der udviklet adskillige formuleringer med forskellige tidsmæssige virkninger. Trods disse forbedringer opnår en patient stadig ikke bekvem regulering og normaliseret glycæmisk kontrol med subcutan injektionsterapi. Hyppige afvigelser fra de normale glycæminiveauer i løbet af en 15 patients livstid fører til hyper- eller hypoglycæmi og langtidskomplikationer, herunder retinopati, neuropati, nefropati og mikro- og makroangiopati.
For at undgå ekstreme glycæmiske niveauer praktiserer 20 diabetespatienter ofte multipel injektionsterapi, hvorved insulin administreres med hvert måltid. Denne terapiform er imidlertid endnu ikke optimeret. Den hurtigst virkende insulin, som er kommercielt tilgængelig, når sin maksimale serumkoncentration for sent efter injektion og varer 25 for længe til på optimal vis at kunne kontrollere gluco-seindholdet. Man har derfor brugt væsentlige bestræbelser på at frembringe insulinformuleringer og insulinanalog-formuleringer, som ændrer kinetikken af den subcutane ab-sorpt ionsproces.
30
Fordi alle kommercielle farmaceutiske insulinformuleringer indeholder insulin i den selvassocierede tilstand og overvejende i den zink-hexamere form, antages det, at det hastighedsbegrænsende trin for absorptionen af insulin 35 fra det subcutane injektionsdepot til blodbanen er dissociationen af den selvaggregerede insulinhexamer. Brange DK 173015 B1 2 et al-, Diabetes Care 13: 923-954 (1990). For at frem skynde denne absorbtionsproces har man udviklet monomere insulinanaloger. Disse monomere analoger er i besiddelse af en forholdsvis hurtigere indsættende aktivitet end in-5 sulin samtidig med, at den biologiske aktivitet af nativ human insulin bevares. De giver en hurtig absorption, hvilket bringer injektionstiden og den maksimale effekt af insulin tæt på det postprandiale glucoseudsving, som ses i forbindelse med et måltid. Fremstilling af forskel-10 lige monomere analoger er beskrevet i Chance et al., EPO offentliggørelse nummer 383 472, og Brange et al., EPO offentliggørelse 214 826.
De modifikationer til insulin, som gør disse analoger til 15 monomerer, resulterer desværre også i en høj grad af polymerdannelse i parenterale formuleringer. Fordi insulinformuleringer udløber, når der nås et polymerindhold på 1% (U.S. Pharmacopieia, 1990), er det af største vigtighed at minimere denne type nedbrydning for at reducere 20 uønskede bivirkninger. Det var derfor ønskeligt at formulere monomere analoger således, at analogern selvassocierer til dannelse af en stabil konformation, men alligevel bevarer sin hurtige absorption.
25 Tilsætning af visse metalioner, primært zink, forøger den kemiske stabilitet ved at presse insulinet til at associere og danne hexamerer, specifikt Zn(II)-Tg-konformationen. Endvidere er phenoler vist at binde specifikt til insulinhexameren og inducere en allosterisk 30 konformationsændring, hvorved de otte N-terminale aminosyrer i B-kæden konverteres fra den udstrakte konformation til en alfa-helix. Derewenda, et al. Nature, 338: 594-596 (1989). Denne phenolbundne konformationstilstand er kendt som Zn(II)-R tilstanden.
35 3 DK 173015 B1 I stærk kontrast til disse veletablerede observationer gående ud på, at insulin i nærvær af zink let aggregerer til dannelse af en veldefineret, stabil Zn-hexamer-struktur, viste tidlige undersøgelser med monomere insu-5 linanaloger, at en hvilken som helst aggregation mellem zink og insulinanalogen er forskellig fra den, der ses med insulin. B.H. Frank, tekst og lysbilledkopier af litteratur givet ved Conference on Insulin "Selv-Association and Conformational Studies on Human Proinsulin and Insu-10 lin Analogs", University of York, (29. august - 1. september 1989). Endvidere observeres det høj stabile Zn-hexamerkompleks, som ses med insulin, ikke roed monomere analoger. Id. Brems et al., Protein Engineering, 5:6, 527-533 (1992), beskriver, at monomer LysB28ProB29-hI er 15 mindre tilbøjelig til at dimerisere og selv-associere til former med højere molekylvægt end human insulin. Brems et al. går videre til at konkludere, at AspB28ProB29-hI, Ala ®28Pro®29-hI og Lys®28Pro®29-hI kun udviser ringe eller ingen Zn-induceret association, og at Pro®29 insulin, 20 Lys®29 insulin, Asp®29 insulin og Ala®28 insulin udviser Zn-induceret association, men mindre end Zn-insulin. Efterfølgende upublicerede forsøgsobservationer ved de nærværende opfindere tyder på, at der er observeret association med zink; sådan association mellem analogern og zink 25 er imidlertid forskellig fra insulin. Den med disse analoger observerede association includerer talrige former med højere molekylvægt og er forskellig fra de fremherskende, veldefinerede Zn-insulinhexamerer. Det er således indlysende, at monomere insulinanaloger ikke danner 30 Zn(II)-Tg-konformationen på en måde, som er analog til insulin.
På baggrund af den publicerede litteratur er det overraskende, at den foreliggende opfindelse frembyder monomere 35 insulinanaloger i et veldefineret, stabilt zink-phenol-hexamerkompleks. Dette hexamerkompleks er på enestående 4 DK 173015 B1 vis forskelligt fra de komplekser, som er observeret med insulin under identiske betingelser. Insulinkomplekser med zink og phenol er i en Zn(II)-Rg-konformation. Hexa-merkomplekset ifølge den foreliggende opfindelse er ikke 5 identisk med denne konformation. Insulinanalog-hexamer-komplekset har en meget større tilbøjelighed til at dissociere end insulin, hvilket ligeledes er ganske bemærkelsesværdigt. Denne tilbøjelighed til at dissociere translateres til den ønskede hurtigt virkende egenskab.
10
Brange et al. beskriver i Current Opinion in Structural Biology 1/.934-940 (1991) forskellige hurtigt virkende stabile insulinmonomere og siger, at en indlysende måde til dannelse af hurtigt virkende insulin er at forhindre 15 dimer- eller hexamerdannelse. Ligeledes fremlægger Brange et al. i Diabetes Care 13:923-954 (1990), at når insulin administreres i form af en hexamer, må hexameren, udover dens langsommere frie diffusion, være sterisk mere hindret end en monomer under diffusionstransporten i under-20 huden og/eller under dens passage gennem kapillærmembra-nen. Ved subcutan injicering dissocierer Zn(II)-Rg-konformationen endvidere ikke direkte, men skal transformere gennem Zn(II)-Tg-konformationen. Disse konformatio-nelle ændringer og dissociationen derfra forsinker akti-25 vitetens begyndelse. En fagmand ville således på opfindelsestidspunktet antage, at bestræbelser på kemisk at stabilisere den monomere insulinanalog med zink ved at danne et veldefineret hexamerkompleks ikke ville lykkes, eller dersom det lykkedes, da ville den ønskede hurtigt 30 indsættende virkning samtidig forsvinde.
Den foreliggende formulering er et zink-phenol-induceret hexamerkompleks, som absorberes hurtigt. Absorptionshastigheden for hexamerkomplekset er mindst det dobbelte af 35 det, der er observeret for insulin. Når hexamerkomplekset er formuleret, er det lige så stabilt som insulin over 5 DK 173015 B1 for kemisk nedbrydning. Det er således overraskende, at den foreliggende opfindelse omdanner en monomer insulinanalog til et veldefineret, stabilt zink-phenol hexamer-kompleks. Det er bemærkelsesværdigt, at når det er formu-5 leret, bibeholder dette hexamerkompleks de hurtigt virkende egenskaber forbundet med den monomere insulinanalog. Således angiver den foreliggende opfindelse en parenteral formulering af insulinanalog-hexamerkomplekset, som er stabil og hurtigt virkende.
10
Opfindelsen angiver et human insulinanalog-kompleks, som omfatter: seks molekyler af en human insulinanalog, to zinkioner samt mindst tre molekyler af et phenolderivat valgt blandt gruppen bestående af m-cresol, phenol eller 15 en blanding af m-cresol og phenol, således at analogkomplekset er en hexamer. Opfindelsen angiver endvidere pa-renterale formuleringer omfattende hexamerkomplekset. De humane insulinanaloger er især sådanne, hvor Pro ved position B28 er substitueret med Asp, Lys, Leu, Val eller 20 Ala; og Lys ved position B29 er substitueret med Pro; des(B28-B30)-human insulin; eller des(B27)-human insulin.
FIGUR 1 er en grafisk afbildning af virkningsprofilen for LysB28ProB29-hI Dg human insulin. Grafen angiver den gen-25 nemsnitlige glucoseinfusionsresponshastighed. Figuren viser fordelen ved den foreliggende opfindelse.
FIGUR 2 er en grafisk afbildning af stabiliteten af LysB28ProB29-human insulin. Grafen viser stabilitet ved 30 at måle polymerdannelse af insulinanalogern i den hexame-re association sammenlignet med monomer LysB28ProB29-human insulin og insulin. Figuren viser fordelene ved den foreliggende opfindelse.
35 FIGUR 3 er en grafisk afbildning af LysB28ProB29-human insulin i et hexamerkompleks. Grafen viser in vitro di- 6 DK 173015 B1 ssociationen af formuleret insulin (o) ; LysB28ProB2B-hI formuleret som et hexamerkompleks (Δ); uformuleret insulin (□); og monomer LysB28ProB29-hI (*) overvåget ved statisk lysspredning ved 488 nm med en vinkel på 90°. De 5 formulerede prøver indeholdt 0,5 mol Zn pr. mol protein, 1,25 mg/ml m-cresol og 1,09 mg/ml phenol, 7 mM natrium-phosphat og 16 mg/ml glycerol. De uformulerede og monomere prøver indeholdt ingen yderligere excipienser. Figuren viser fordelene ved den foreliggende opfindelse.
10
Som ovenfor bemærket angiver opfindelsen et monomer human insulinanalog-kompleks i form af en hexamer. Udtrykket "monomer insulinanalog" eller "human insulinanalog" som anvendt heri betegner human insulin, hvori: 15 Pro i position B28 er substitueret med Asp, Lys,
Leu, Val eller Ala, og Lys i position B29 er lysin eller substitueret med prolin; des(B28-B30); eller des(B27).
20
Monomere insulinanaloger er beskrevet i Chance et al., EP 383 472, og Brange et al., EP 214 826. Monomere insulinanaloger er mindre tilbøjelige end insulin til at dime-risere eller selv-associere.
25
Det ville være indlysende for en fagmand, at andre modifikationer er mulige. Disse modifikationer er almindeligt accepterede inden for teknikken og omfatter erstatning af histidinresten i position BIO med asparaginsyre, erstat-30 ning af phenylalaninresten i position Bl med asparaginsyre, erstatning af threoninresten i position B30 med ala-nin, erstatning af serinresten i position B9 med asparaginsyre, deletion af aminosyrer i kun position Bl eller i kombination med en deletion i position B2, samt deleti-35 on af threonin fra position B30.
7 DK 173015 B1
Alle aminosyreforkortelser anvendt i denne beskrivelse er de af United States Patent & Trademark Office, som angivet i 37 C.F.R. § 1.822(b) (2), accepterede. En særligt foretrukken monomer insulinanalog er Lys®^®Pro®^^-human 5 insulin (B28 er Lys; B29 er Pro)
Udtrykket "behandling" som anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav henviser til behandlingen af en patient med den hensigt at bekæmpe sygdommen, sygdomstil-10 standen eller forstyrrelsen og omfatter administrering af en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse med det formål at forhindre indtræden af symptomer eller komplikationer, afhjælpe symptomer eller komplikationer eller eliminere sygdommen, sygdomstilstanden eller forstyrrel-15 sen.
Udtrykket "isotonicitetsmiddel" henviser til et stof, som er fysiologisk tolereret og tilfører formuleringen en passende tonicitet for at hindre en nettostrømning af 20 vand over cellemembranen. Forbindelser såsom glycerin er almindeligt anvendt til sådanne formål i kendte koncentrationer.
Udtrykket "phenolderivat" eller "phenol" betegner m-cre-25 sol, phenol eller en blanding af m-cresol og phenol. Fortrinsvis er phenol m-cresol.
Udtrykket "fysiologisk tolereret buffer" er kendt inden for faget. En fysiologisk tolereret buffer er fortrinsvis 30 en phosphatbuffer, såsom natriumphosphat. Andre fysiologisk tolererede buffere omfatter TRIS, natriumacetat eller natriumcitrat. Valg og koncentration af buffer er kendt inden for faget.
35 Insulinanaloger ifølge den foreliggende opfindelse danner kompleks med zinkioner og et phenolderivat til dannelse 8 DK 173015 B1 af en stabil, hexamer konformation. Både zink og phenol-derivat er kritisk til opnåelse af et kompleks, som er stabilt og i stand til hurtig dissociation og virknings-begyndelse. Hexamerkomplekset består af to zinkioner pr.
5 hexamer human insulinanalog og mindst tre molekyler af et phenolderivat valgt fra gruppen bestående af m-cresol, phenol eller en blanding af m-cresol og phenol.
Opløselig monomeranalog konverteres til hexamerkomplekset 10 ved at opløse den monomere analog i et opløsningsmiddel indeholdende phenolderivatet ved en pH-værdi på ca. 7,5 og tilsætte zink. Zink tilsættes fortrinsvis i form af et salt. Typiske eksempler på zinksalte omfatter zinkacetat, zinkbromid, zinkchlorid, zinkfluorid, zinkiodid og zink-15 sulfat. For fagmanden vil det være velkendt, at der er mange andre zinksalte, som ligeledes kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Fortrinsvis anvendes zinkacetat eller zinkchlorid, fordi disse salte ikke tilfører nye kemiske ioner til kommer-20 cielt accepterede processer.
Man kan lette opløsningen af analogern ved en såkaldt syreopløsning, dvs. pH-værdien sænkes til ca. 3,0 - 3,5 med en syre, som besidder fysiologisk tolerance, fortrinsvis 25 HC1, for at lette opløsningen af monomeranalogern. Andre syrer med fysiologisk tolerance omfatter eddikesyre, citronsyre og phosphorsyre. pH-værdien justeres derpå med en base med fysiologisk tolerance, fortrinsvis natriumhydroxid, til ca. 7,4-7,5. Andre baser med fysiologisk 30 tolerance omfatter kaliumhydroxid og ammoniumhydroxid.
Hexamerkomplekset kan formuleres til stabile, hurtigt virkende parenterale formuleringer. Koncentrationen af insulinanalog i formuleringen er ca. 0,5 til ca. 20 35 mg/ml; foretrukkent ca. 1,2 til ca. 17,5 mg/ml; mest foretrukkent ca. 3,5 mg/ml. Generelt er zinkkoncentratio- 9 DK 173015 B1 nen ca. 10 til ca. 50 pg/ml. Den optimale zinkkoncentration i formuleringen er ca. 14 til ca. 35 pg/ml, hvoraf der er bundet to zinkioner til hver hexamer. Ved formulering binder hexamerkomplekset op til syv molekyler af 5 phenolderivatet. Ved formulering bindes der almindeligvis seks molekyler af phenolderivatet til hexameren. Derfor tilsættes der fortrinsvis overskud af phenol til formuleringen. Phenolen fungerer også som et konserveringsmiddel. Den foretrukne koncentration er derfor ca. 23 - 35 10 mM, mest foretrukkent 29 mM. Phenolen er fortrinsvis m-cresol.
Et isotonicitetsmiddel/ fortrinsvis glycerin, kan tilsættes til formuleringen. Koncentrationen af isotonicitets-15 midlet ligger i det område, som inden for teknikken er velkendt for insulinformuleringer, fortrinsvis ca. 16 mg/ml. Formuleringens pH-vaerdi kan bufres med en fysiologisk tolereret buffer, fortrinsvis en phosphatbuffer, såsom natriumphosphat.
20 På tidspunktet for opfindelsen blev det i den publicerede litteratur foreslået, at det for at opnå en hurtig absorption var nødvendigt, at aggregation blev elimineret af en fagmand inden for området. Det er således ganske 25 overraskende, at den formulerede hexameranalog er hurtigt indsættende. I modsætning til insulin påvirker dannelsen af et insulinanalog-hexamerkompleks ikke det tidsrum, der er påkrævet til opnåelse af maksimal serumkoncentration af insulinanalog, i negativ retning. I figur I vises den 30 gennemsnitlige glucoseinfusionsresponshastighed i mennesker på en formulering indeholdende monomer LysB28ProB29-hl (formuleret uden zink); en formuleret LysB28ProB29-hI-hexamer; og almindelig human insulin. Det formulerede hexamer kompleks bibeholder monomer LysB28ProB29-hI's hurti-35 ge virkning. Absorptionshastigheden er signifikant større end for almindelig human insulin. Således viser resulta- DK 173015 B1 ίο terne i figur I: for det første, at hexamer LysB28ProB29-hl og monomer LysB28ProB29-hI har omtrent samme absorptionshastigheder; for det andet, at både hexamer og monomer LySB28pr0B29_hi har større absorptionshastigheder end in-5 sulin.
Den formulering, som indeholder insulinanalog-komplekset som hexamer, er stabil. I sammenlignende undersøgelser udviser monomer LysB28ProB29-hI den højeste nedbrydnings-10 hastighed med en stigning i polymerdannelse på 1,63% pr. uge i løbet af den seks uger lange undersøgelse. Uformuleret human insulin undergår en langsommere polymerdannelseshastighed på 0,61% pr. uge. Ved formulering reduceres hastigheden af dannelse af polymer med høj molekyl-15 vægt imidlertid til 0,095% pr. uge for insulin. Formuleret LysB28ProB29-hI, i form af et hexamerkompleks, udviser en formindsket hastighed af dannelse af polymer med højere molekylvægt på 0,11% pr. uge, hvilket kan sammenlignes med hastigheden for formuleret insulin. Disse un-20 dersøgelser er beskrevet i eksempel 1 og illustreret i figur 2.
Insulinanalogern ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved flere forskellige anerkendte peptidsynte-25 seteknikker, herunder klassiske (opløsning) metoder, fastfasemetoder, semisyntetiske metoder og nyere rekombi-nant DNA metoder. For eksempel beskriver Chance et al., EP 383 472 og Brange et al., EP 214 826, fremstillingen af forskellige monomere analoger.
30
De efterfølgende eksempler og præparation angives blot for yderligere at belyse fremstillingen af de insulinana-loger og opfindelsen.
35 Præparation 1 DK 173015 B1 π
Fremstilling af protein-stamopløsning
Uformulerede prøver af insulin og LysB28ProB29-hI blev fremstillet med en koncentration på 3,5 mg/ml i 7 mM na-5 triumphosphat, og med eller uden 1,25 mg/ml m-cresol, 1,09 mg/ml phenol og 16 mg/ml glycerol i afhængighed af det udførte forsøg. Prøver af LysB28ProB29-hl i form af et hexamerkompleks blev fremstillet på en identisk måde, med undtagelse af, at der blev tilsat 19,7 pg/ml zink.
10 Alle prøver blev syrnet til pH 3,0, hvorpå formuleringsportionerne blev tilsat zink. pH-værdien blev derefter justeret til 7,4. Før tilsætning af phenoler blev proteinkoncentrationer bestemt ved UV absorptionsspektro-skopi under anvendelse af et AVIV model 14 DS dobbelt-15 stråle spektrofotometer. Proteinkoncentrationer blev beregnet som beskrevet i Frank, B.H., Pekar, A.H. og Veros, A.J. (1972) Diabetes, 21 (suppl. 2), 486-491.
EKSEMPEL 1 20
Kemisk stabilitet
Nedbrydning indledes ved at inkubere formulerede og uformulerede præparater af insulin og monomer og hexamer 25 LysB28ProB29-hI ved 30 °C. Den formulerede insulin og he-xamere LysB28ProB29-hI indeholdt: 3,5 mg/ml protein, 16 mg/ml glycerol, 7 mM dibasisk natriumphosphat-hepta-hydrat, 1,25 mg/ml m-cresol, 1,09 mg/ml phenol og 0,0245 mg/ml zinkoxid med en pH-værdi på 7,3 - 7,4. Den uformu-30 lerede insulin og monomere LysB28ProB29-hI indeholdt: 3,5 mg/ml protein, 16 mg/ml glycerol, 7 mM dibasisk natrium-phosphat-heptahydrat, 1,25 mg/ml m-cresol og 1,09 mg/ml phenol med en pH-vardi på 7,3 - 7,4. Fra 30 °C inkubationen blev der med intervaller på syv dage udtaget prøver, 35 som analyseredes for dannelse af højmolekylvægtforbindelser ved anvendelse af gelpermeations-højtryks- 12 DK 173015 B1 væskechromatografi. Analyse foretages ved at injicere prøver på 20 μΐ ind i en Dupont Zorbax GF-250 Special (9,4 x 250 mm) kolonne, idet der anvendes en blanding af 0,4 M ammoniumbicarbonat og acetonitril som elueringsop-5 løsning (gennemløbshastighed 0,5 ml/min ved omgivelsestemperatur og påvisning ved 214 nm) . Procent polymerdannelse bestemmes ud fra forholdet mellem højmolekylvægt-toppen og det samlede areal af monomer- og højmolekylvægt- toppene. Resultaterne er illustreret i figur 2.
10 EKSEMPEL 2
Statisk lysspredning 15 Ved brug af statisk lysspredning undersøges dissociationsegenskaberne in vitro af monomer LysB28ProB29-hI, LySB28proB29_hi i form af et hexamerkompleks samt insulin .
20 Tre formulerede og uformulerede protein-stamopløsninger fremstilles som beskrevet, med undtagelse af at de uformulerede protein-stamopløsninger ikke indeholder zink, glycerol eller konserveringsmidler. Der blev ved brug af disse 3,5 mg/ml stamopløsninger fremstillet en fortyn-
25 dingsrække for både insulin og LysB28ProB29-hI, som strakte sig over proteinkoncentrationsområdet fra 3, 5 mg/ml til 0,2 mg/ml. Alle fortyndinger bringes til et slutvolumen på 10 ml med 7 mM natriumphosphat-buffer, pH
7,4, med henblik på at simulere det subcutane sted efter 30 injektion. Alle opløsninger blev filtreret gennem 0,2 Jim Gelman filtre med lav proteinbinding, før der udføres SLS-målinger. Proteinkoncentrationen af disse prøver bestemmes ved brug af omvendtfase-HPLC.
35 Til analyse af de formulerede prøver blev der fremstillet proteinfrie blindprøver for hvert sæt proteinprøver. Dis- 13 DK 173015 B1 se blindprøver indeholdt excipienser i samme koncentration som de tilsvarende sæt proteinprøver. Til analyse af de uformulerede prøver bruges en enkelt blindprøve med 7 mM natriumphosphat. Brugen af disse passende opløsnings-5 middel-blindprøver sikrede, at data kun afspejlede spredning af opløst produkt og ikke et yderligere bidrag som følge af ændringer i opløsningsmiddel.
Statisk lysspredning (SLS) forsøg udføres under anvendel-10 se af en Brookhaven Instruments 2030AT autokorrelator og vinkelmåler. Alle målinger foretages med en 1 mm pore ved 90° spredningsvinkel under anvendelse af et Lexel Model 3500 argon-ion lasersæt ved 488 nm. Temperaturen holdes på 25 °C ved et Neslab RTE-110 temperaturbad. Signalet 15 ved fotomultiplikatorrøret kalibreres ved brug af 0,1 pm filtreret toluen.
Vægtgennemsnitlig molekylvægt beregnes ved brug af ligninger beskrevet i Cantor, C.R. og Schimmel, P.R., Biop-20 hysical Chemistry, W.H. Freeman and Company, New York, pp. 838-843 (1982). Figur 3 viser resultaterne af lys spredningsundersøgelsen. In vitro dissociationsprofilen af LysB28ProB2B-hI i form af et hexamerkompleks og insulin er ganske forskellige. Resultaterne for insulinanalo-25 gern viser en hurtig dissociation, hvilket muliggør en hurtigere absorption end human insulin. Selv om der i begge præparater er indeholdt hexamere associationstilstande, og formuleringerne er lige stabile over for kemisk nedbrydning, er tendensen til at dissociere større 30 for hexamer LysB28ProB2B-hI end for insulin.
Claims (18)
1. Human insulinanalog-kompleks som omfatter: seks molekyler af en human insulinanalog, hvori Pro ved position
2. Parenteral farmaceutisk formulering omfattende det humane insulinanalog-kompleks ifølge krav 1. 15
3. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge krav 2, hvilken formulering yderligere omfatter et isotonicitets-middel og en fysiologisk tolereret buffer.
4. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge krav 2-3, kendetegnet ved, at den omfatter fra ca. 0,5 til ca. 20 mg/ml, fortrinsvis fra 1,2 til 17,5 mg/ml, mest fortrinsvis ca. 3,5 mg/ml human insulinanalog, fra ca. 10 til ca. 50 pg/ml, fortrinsvis fra ca. 14 til ca. 35 pg/ml zink og 25 fra ca. 23 til ca. 35 mM, fortrinsvis ca. 29 mM phenolderivat .
5. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 2-4, kendetegnet ved, at den omfat- 30 ter ca. 3,5 mg/ml human insulinanalog, fra ca. 14 til ca. 35 pg/ml zink og fra ca. 23 til ca. 35 mM phenolderivat.
5 B28 er substitueret med Asp, Lys, Leu, Val eller Ala; og Lys ved position B29 er Lys eller substitueret med Pro; des(B28-B30)-human insulin; eller des{B27) humaninsulin, to zinkioner og mindst tre molekyler af et phenolderivat valgt blandt gruppen bestående af m-cresol, phenol eller 10 en blanding af m-cresol og phenol, således at analogkomplekset er en hexamer.
6. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, kendetegnet ved, at phenolderi- 35 vatet er en blanding af m-cresol og phenol. DK 173015 B1
7. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 2-6, kendetegnet ved, at den humane insulinanalog er Lyse‘BProB;:9-human insulin.
8. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 2-6, kendetegnet ved, at den humane insulinanalog er AspKe.
9. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge et hvilket 10 som helst af kravene 2-6, kendetegnet ved, at den omfatter ca. 3,5 mg/ml human insulinanalog, ca. 19,7 pg/ml zink, ca. 29 mM m-cresol, ca. 7. mM natriumphosphat og ca. 16 mg/ml glycerin.
10. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 2-6, kendetegnet ved, at den omfatter ca. 3,5 mg/ml LysB2eProKS-human insulin, ca. 19.7 pg/ml zink, ca. 29 mM m-cresol, ca. 7 mM natriumphosphat og ca. 16 mg/ml glycerin. 20
11. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 2-6, kendetegnet ved, at den omfatter ca. 3,5 mg/ml Asp82e-human insulin, ca. 19,7 pg/ml zink, ca. 29 mM m-cresol, ca. 7 mM natriumphosphat og ca. 25 16 mg/ml glycerin.
12. Human insulinanalog-kompleks ifølge krav 1, i hvilket kompleks den humane insulinanalog er Lys^Pro^-human insulin. 30
13. Human insulinanalog-kompleks ifølge krav 1, i hvilket kompleks den humane insulinanalog er AspB::e-human insulin.
14. Human insulinanalog-kompleks ifølge krav 1, kendeteg-35 net ved, at analog-komplekset er en veldefineret, stabil hexamer. DK 173015 B1
15. Human insulinanalog-kompleks ifølge krav 1, kendetegnet ved, at analog-komplekset er i opløselig form.
16. Human insulinanalog-kompleks ifølge kravene 13, 14 eller 15, i hvilket kompleks den humane insulinanalog er AspB28-human insulin.
17. Parenteral farmaceutisk formulering omfattende insu-10 linanalog-komplekset ifølge krav 16.
18. Parenteral farmaceutisk formulering ifølge krav 17, kendetegnet ved, at koncentrationen af insulinanalogern er fra ca. 0,5 mg/ml til ca. 20 mg/ml, og at koncentrati- 15 onen af zink er fra ca. 10 pg/ml til ca. 50 pg/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26063494 | 1994-06-16 | ||
| US08/260,634 US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Insulin analog formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK67795A DK67795A (da) | 1995-12-17 |
| DK173015B1 true DK173015B1 (da) | 1999-11-15 |
Family
ID=22989969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199500677A DK173015B1 (da) | 1994-06-16 | 1995-06-14 | Human insulinanalog-kompleks og parenteral farmaceutisk formulering indeholdende dette |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5474978A (da) |
| JP (2) | JP3171541B2 (da) |
| KR (1) | KR100382326B1 (da) |
| CN (1) | CN1105576C (da) |
| AT (1) | AT408720B (da) |
| BE (1) | BE1009408A5 (da) |
| BR (1) | BR9502795A (da) |
| CA (1) | CA2151560C (da) |
| CH (2) | CH689935A5 (da) |
| CO (1) | CO4410203A1 (da) |
| CZ (1) | CZ287484B6 (da) |
| DE (1) | DE19521720B4 (da) |
| DK (1) | DK173015B1 (da) |
| ES (1) | ES2091727B1 (da) |
| FI (1) | FI118207B (da) |
| FR (2) | FR2721214B1 (da) |
| GB (1) | GB2291427B (da) |
| GR (1) | GR1003004B (da) |
| HU (1) | HU227240B1 (da) |
| IE (1) | IE68853B1 (da) |
| IL (1) | IL114151A (da) |
| IT (1) | IT1276723B1 (da) |
| LU (1) | LU88626A1 (da) |
| MY (1) | MY115631A (da) |
| NL (1) | NL1000566C2 (da) |
| NO (1) | NO322128B1 (da) |
| NZ (1) | NZ272359A (da) |
| PE (1) | PE19496A1 (da) |
| PL (1) | PL181310B1 (da) |
| PT (1) | PT101722B (da) |
| RO (1) | RO113530B1 (da) |
| RS (1) | RS49577B (da) |
| RU (1) | RU2152399C2 (da) |
| SE (1) | SE509052C2 (da) |
| SI (1) | SI9500200A (da) |
| TW (1) | TW421596B (da) |
| UA (1) | UA26874C2 (da) |
| ZA (1) | ZA954943B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352050A (en) * | 1992-07-27 | 1994-10-04 | Choate John I M | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a QWERTY keyboard |
| US5836705A (en) * | 1992-07-27 | 1998-11-17 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and data entry and to ease transition from a qwerty keyboard |
| US5498088A (en) * | 1992-07-27 | 1996-03-12 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a qwerty keyboard |
| DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| EP0835129B1 (en) * | 1995-06-30 | 2003-10-29 | Novo Nordisk A/S | Prevention of a disease having the characteristics of diabetes |
| UA72427C2 (en) * | 1996-06-20 | 2005-03-15 | Novo Nordisk As | Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin |
| BR9709845B1 (pt) * | 1996-06-20 | 2008-11-18 | preparaÇço aquosa de insulina, formulaÇço farmacÊutica parenteral, e, processso para aumentar a estabilidade quÍmica de uma preparaÇço de insulina. | |
| AR012894A1 (es) * | 1997-06-13 | 2000-11-22 | Lilly Co Eli | Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma. |
| JP2001521006A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 不溶性インシュリン組成物 |
| US6531448B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-03-11 | Eli Lilly And Company | Insoluble compositions for controlling blood glucose |
| WO1999034821A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| DK1121145T3 (da) * | 1998-10-16 | 2002-08-12 | Novo Nordisk As | Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol |
| UA65636C2 (uk) * | 1998-10-16 | 2004-04-15 | Ново Нордіск А/С | Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені |
| EP1131089B1 (en) * | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| CA2416788A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Tamar Tennenbaum | Methods and pharmaceutical compositions comprising protein kinase c isoforms for healing wounds |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| RU2202365C2 (ru) * | 2001-07-20 | 2003-04-20 | Институт биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН | Способ приготовления быстродействующего раствора инсулина для инъекций |
| EP1469827B1 (en) | 2002-01-09 | 2017-12-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate |
| US20030211976A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-13 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin formulation |
| US20040005999A1 (en) * | 2002-03-07 | 2004-01-08 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin preparation |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
| PL1633876T3 (pl) | 2003-06-17 | 2009-01-30 | Sembiosys Genetics Inc | Sposoby wytwarzania insuliny w roślinach |
| DK1648933T3 (da) * | 2003-07-25 | 2009-09-07 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Langvarige insulinderivater og fremgangsm der |
| US7658721B2 (en) * | 2004-01-16 | 2010-02-09 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
| US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
| CN102040535B (zh) | 2004-05-06 | 2012-10-17 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶 |
| NZ551241A (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-27 | Emisphere Tech Inc | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents |
| WO2005115341A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Advanced Bionutrition Corporation | Microparticles for oral delivery |
| RU2527893C2 (ru) | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения |
| EP1773376A4 (en) | 2004-08-03 | 2009-07-01 | Emisphere Tech Inc | ANTIDIBLE ORAL INSULIN BIGUANIDE COMBINATION |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| EP1781257B1 (en) * | 2004-08-13 | 2018-12-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent |
| ES2779957T3 (es) * | 2004-10-05 | 2020-08-20 | Novo Nordisk As | Preparación farmacéutica que contiene insulina en forma cristalina así como también solubilizada |
| US8263551B2 (en) | 2004-11-22 | 2012-09-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| EP1862174A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-12-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibitor for insulin polymer formation |
| EP2452686A3 (en) | 2005-08-29 | 2012-09-05 | HealOr Ltd. | Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin |
| CN105641686A (zh) * | 2005-09-19 | 2016-06-08 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
| US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20090069216A1 (en) * | 2006-02-21 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| EP2012817A2 (en) | 2006-04-12 | 2009-01-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2008043033A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
| EP3050568B1 (en) | 2007-03-13 | 2020-12-02 | JDS Therapeutics, LLC | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| JP5526018B2 (ja) * | 2007-03-21 | 2014-06-18 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤 |
| JP2010525033A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-22 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 高濃縮のインスリン溶液及び組成物 |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| RU2453332C2 (ru) | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц |
| PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
| MX2011001181A (es) | 2008-07-31 | 2011-04-05 | Univ Case Western Reserve | Insulina estabilizada con halogeno. |
| US8354435B2 (en) | 2008-09-08 | 2013-01-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
| RS59913B1 (sr) | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| CN102202669A (zh) | 2008-10-28 | 2011-09-28 | 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 | 醛脱氢酶调节剂及其使用方法 |
| WO2010088286A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
| BRPI1007457A2 (pt) | 2009-01-28 | 2015-08-25 | Smartcells Inc | Conjungado, formulação de liberação prolongada, e, sistema de distribuição de bomba. |
| JP2012517459A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | プロイェクト、デ、ビオメディシナ、シーマ、ソシエダッド、リミターダ | 代謝障害治療のためのカルジオトロフィン１の使用 |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8623345B2 (en) | 2009-03-20 | 2014-01-07 | Smartcells | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
| CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| EP2523677A2 (en) | 2010-01-11 | 2012-11-21 | Healor Ltd. | Method for treatment of inflammatory disease and disorder |
| WO2011106378A2 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral b12 therapy |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| CN107759771A (zh) | 2010-09-30 | 2018-03-06 | 索尔维公司 | 天然来源的环氧氯丙烷的衍生物 |
| WO2012115641A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Elona Biotechnologies | Lis-pro proinsulin compositions and methods of producing lis-pro insulin analogs therefrom |
| EP4070801A1 (en) | 2011-03-01 | 2022-10-12 | Nutrition 21, LLC | Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders |
| US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| KR20150021011A (ko) | 2011-10-27 | 2015-02-27 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 초고도 농축된, 속효성 인슐린 유사체 제형 |
| WO2014096985A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| WO2014004278A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Photocleavable drug conjugates |
| EP2877200B1 (en) | 2012-07-17 | 2019-05-08 | Case Western Reserve University | O-linked carbohydrate-modified insulin analogues |
| CN104902922B (zh) | 2012-11-13 | 2017-12-12 | 阿道恰公司 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
| US9707276B2 (en) | 2012-12-03 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (CTP) peptide-based insulin and insulin analogues |
| MX2015006997A (es) | 2012-12-26 | 2015-09-23 | Wockhardt Ltd | Composicion farmaceutica. |
| WO2014160185A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |
| EP3185887B1 (en) | 2014-08-26 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| CA3014308A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
| CN110662551B (zh) | 2017-06-01 | 2023-07-18 | 伊莱利利公司 | 速效胰岛素组合物 |
| EP3727424A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE |
| US11413352B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-08-16 | Merck, Sharp & Dohme LLC | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| EP4049032A1 (en) | 2019-10-25 | 2022-08-31 | Cercacor Laboratories, Inc. | Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same |
| GB2610490A (en) | 2020-03-31 | 2023-03-08 | Protomer Tech Inc | Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols |
| IL302775A (en) | 2020-11-19 | 2023-07-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs |
| IL317049A (en) | 2022-05-18 | 2025-01-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3060093A (en) * | 1957-07-18 | 1962-10-23 | Nordisk Insulinlab | Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation |
| DE2933946A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulinkristallsuspension und verfahren zu ihrer herstellung. |
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| US4608634A (en) * | 1982-02-22 | 1986-08-26 | Texas Instruments Incorporated | Microcomputer with offset in store-accumulator operations |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
| JPH03506023A (ja) * | 1988-07-20 | 1991-12-26 | ノボ ノルデイスク アクツイエセルスカプ | ポリペプチド |
| HUT56857A (en) * | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| IL93282A (en) * | 1989-02-09 | 1995-08-31 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
| JP2837956B2 (ja) * | 1993-06-21 | 1998-12-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶 |
| EP1132404A3 (en) * | 1993-09-17 | 2002-03-27 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| US5597893A (en) * | 1994-10-31 | 1997-01-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
-
1994
- 1994-06-16 US US08/260,634 patent/US5474978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-24 TW TW083105767A patent/TW421596B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 CA CA002151560A patent/CA2151560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 RS YUP-396/95A patent/RS49577B/sr unknown
- 1995-06-13 HU HU9501716A patent/HU227240B1/hu unknown
- 1995-06-14 NL NL1000566A patent/NL1000566C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IL IL11415195A patent/IL114151A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 LU LU88626A patent/LU88626A1/fr unknown
- 1995-06-14 BR BR9502795A patent/BR9502795A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 KR KR1019950015782A patent/KR100382326B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 GB GB9512038A patent/GB2291427B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 DE DE19521720A patent/DE19521720B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 IE IE950436A patent/IE68853B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 GR GR950100229A patent/GR1003004B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CZ CZ19951542A patent/CZ287484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 AT AT0101695A patent/AT408720B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 NZ NZ272359A patent/NZ272359A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 SE SE9502167A patent/SE509052C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CH CH02040/98A patent/CH689935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 RU RU95110109/04A patent/RU2152399C2/ru active
- 1995-06-14 IT IT95MI001278A patent/IT1276723B1/it active IP Right Grant
- 1995-06-14 MY MYPI95001593A patent/MY115631A/en unknown
- 1995-06-14 JP JP14732195A patent/JP3171541B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 CH CH01763/95A patent/CH689250A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 ZA ZA9504943A patent/ZA954943B/xx unknown
- 1995-06-14 NO NO19952357A patent/NO322128B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 FR FR9507094A patent/FR2721214B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 PL PL95309098A patent/PL181310B1/pl unknown
- 1995-06-14 FI FI952931A patent/FI118207B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 RO RO95-01140A patent/RO113530B1/ro unknown
- 1995-06-14 ES ES09501195A patent/ES2091727B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-14 PE PE1995271263A patent/PE19496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 DK DK199500677A patent/DK173015B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 UA UA95062794A patent/UA26874C2/uk unknown
- 1995-06-14 CN CN95106568A patent/CN1105576C/zh not_active Ceased
- 1995-06-14 BE BE9500526A patent/BE1009408A5/fr active
- 1995-06-14 PT PT101722A patent/PT101722B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CO CO95026235A patent/CO4410203A1/es unknown
- 1995-06-14 SI SI9500200A patent/SI9500200A/sl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 FR FR9700156A patent/FR2741078B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-18 JP JP2001010342A patent/JP2001199899A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173015B1 (da) | Human insulinanalog-kompleks og parenteral farmaceutisk formulering indeholdende dette | |
| DK176213B1 (da) | Insulinanalog-protamin-komplekser, parenterale formuleringer indeholdende disse samt fremgangsmåde til fremstilling af LysB28ProB29-human insulin-protaminkrystaller og fremgangsmåde til fremstilling af insulin-protamin-komplekser og -krystaller | |
| AU2002302409B2 (en) | Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability | |
| RU2540485C2 (ru) | Препарат инсулина, содержащий метионин | |
| US20100069292A1 (en) | Insulin with a basal release profile | |
| US20220184213A1 (en) | Novel formulations | |
| WO2011143421A1 (en) | Insulin with a stable basal release profile | |
| WO2003053460A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
| NO178914B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av Diabetes mellitus | |
| US4652548A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin, human C-peptide, and human proinsulin | |
| CN1222083A (zh) | 含NaCl的胰岛素制品 | |
| RU2154494C2 (ru) | Комплекс аналога инсулина и протамина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения диабета | |
| BE1013507A5 (fr) | Formulations d'analogues de l'insuline. | |
| AU731636B2 (en) | Insulin analog formulations | |
| Das | Rapid acting analogues in diabetes mellitus management | |
| RJoshi | Rapid Acting Analogues in Diabetes Mellitus Management |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |
Expiry date: 20150614 |