PL181310B1 - Kompleks analogu insuliny ludzkiej i srodek farmaceutycznydo podawania pozajelitowego zawierajacy kompleks analogu insuliny ludzkiej PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Kompleks analogu insuliny ludzkiej i srodek farmaceutycznydo podawania pozajelitowego zawierajacy kompleks analogu insuliny ludzkiej PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL181310B1 PL181310B1 PL95309098A PL30909895A PL181310B1 PL 181310 B1 PL181310 B1 PL 181310B1 PL 95309098 A PL95309098 A PL 95309098A PL 30909895 A PL30909895 A PL 30909895A PL 181310 B1 PL181310 B1 PL 181310B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- human insulin
- insulin
- hexamer
- complex
- insulin analog
- Prior art date
Links
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 24
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 19
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 49
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 43
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 43
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N phenol;zinc Chemical compound [Zn].OC1=CC=CC=C1 REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100400201 Drosophila melanogaster LysB gene Proteins 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940038563 human regular insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompleks analogu insuliny ludzkiej, znamienny tym, ze zawiera szesc czasteczek analogu ludzkiej insuliny, dwa jony cynku i co najmniej trzy czasteczki pochodnej fenolowej z grupy obejmujacej m-krezol, fenol lub ich mieszanine, taki, ze jest on heksamerem. 4. Srodek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego, zawierajacy kompleks analo- gu insuliny ludzkiej i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze zawiera szesc czasteczek analogu insuliny ludzkiej, dwa jony cynku i co najmniej trzy czasteczki po- chodnej fenolowej z grupy obejmujacej m-krezol, fenol lub ich mieszanine, taki, ze jest on he- ksamerem. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompleks analogu insuliny ludzkiej i środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego, zawierający kompleks analogu insuliny ludzkiej.
Od chwili wprowadzenia insuliny w latach dwudziestych dokonano znacznego postępu w leczeniu diabetes mellitus. Główny postęp dokonał się w czystości insuliny i jej dostępności. Opracowano także wiele kompozycji z różną charakterystyką działania czasowego. Pomimo licznych dostępnych kompozycji terapia oparta na zastrzykach podskórnych nie dysponuje nadal dogodnym dla pacjenta sposobem regulacji i normalizacji stanu glukozy we krwi. Częste odchylenia od normalnego poziomu glukozy prowadzą do hiper- lub hipoglikemii, a długookresowe komplikacje obejmują retinopatię, neuropatię, nefropatię oraz mikro- i makroangiopatię.
Aby dopomóc w unikaniu ekstremalnych poziomów glukozy we krwi, diabetycy dokonują częstych zastrzyków insuliny, zwykle przy każdym posiłku. Jednak dotychczas nie zoptymalizowano takiej terapii. Najszybciej działająca insulina dostępna w handlu wykazuje maksymalne działanie zbyt późno od zastrzyku, i trwa ono zbyt długo, aby optymalnie sterować poziomem glukozy. Znaczne wysiłki włożono ostatnio w wytworzenie kompozycji insulinowych i analogów insuliny, które zmieniałyby kinetykę procesu absorpcji podskórnej.
Ponieważ wszystkie handlowe kompozycje insulinowe zawierająinsulinę w stanie samozagregowanym głównie w formie heksameru z cynkiem, przypuszcza się, że etapem decydującym o szybkości absorpcji insuliny z miejsca zastrzyku podskórnego do krwioobiegu jest dysocjacja agregatów heksameru insuliny. Brange i in. w Diabetes Care 13: 923:954 (11). W celu przyspieszenia procesu absorpcji opracowano monomeryczne analogi insuliny. Monomeryczne analogi insuliny wykazują znacznie szybciej aktywność niż insulina zachowując zarazem biologiczną aktywność ludzkiej insuliny. Pozwalają one na szybką absorpcję z miejsca wstrzyknięcia i osiągnięcia szczytu aktywności w
181 310 okolicach szczytu obecności glukozy poposiłkowej związanej z reakcjąna posiłek. Chance i in., publikacja EPO nr 383472 oraz Brange i in., publikacja EPO nr 214826.
Niestety modyfikacje insuliny powodujące monomeryczność analogów powodują szybkie tworzenie polimeru w kompozycjach pozajelitowych. Ze względu na wycofanie z użycia preparatów insulinowych, zawierających 1% polimeru (Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki, 1990), zmniejszenie znaczenia tego typu degradacji jest niezwykle ważne jako czynnik usuwania efektów ubocznych. Konieczne okazało się komponowanie monomerycznych analogów w taki sposób, aby analog samoasocjował tworząc trwałą konformację, zachowuj ącąjednak zdolność do szybkiej absorpcji.
Dodanie pewnych atomów metali, głównie cynku, zwiększa stabilność chemiczną zmuszając insulinę do tworzenia heksamerów, szczególnie konformacji Zn(H)-T6. Ponadto pochodne fenolowe specyficznie wiążąheksamer insuliny i indukująallosteryczną zmianę konformacji, w której 8 N-terminalnych aminokwasów łańcucha B zmienia konformację z wyciągniętej w spiralę α. Derewenda i in., Naturę, 338: 594-596 (1989). Taka konformacja z fenolem nazywana jest stanem Zn(II)-R.
W wyraźnym kontraście do obserwacji, że insulina łatwo agreguje w obecności cynku tworząc dobrze zdefiniowaną trwałą strukturę heksameru z Zn, wczesne studia monomerycznych analogów insuliny wykazały, że agregacja pomiędzy cynkiem a analogiem insuliny różni się od asocjacji insuliny. B. H. Frank, tekst wykładu z konferencji na temat insuliny „Self-Association and Conformational Studies on Human Proinsulin and Insulin Analogs”, Uniwersity of York (29 sierpnia -1 września 1989). Ponadto bardzo trwały kompleks Zn-heksamer nie występuje w przypadku monomerycznych analogów insuliny. Brems i in., Protein Engineering, 5:6, 527-533 (1992), opisuje, że monomeryczna LizB28ProB29-hI (LizB28ProB29-insulina ludzka) jest mniej podatna na dimeryzację i samoasocjację do postaci o wyższej masie cząsteczkowej niż ludzka insulina. Brems i in. zauważają, że AspB28ProB29-hI, AlaB28ProB29-hI i LizB28ProB29-hI wykazują małą asocjację lub nie wykazują wywoływanej przez cynk asocjacji, natomiast ProB29-insulina, LizB28-insulina, AspB28-insulina i AlaB29-insulina wykazują indukowaną przez Zn asocjację, ale w stopniu mniejszym niż Zn-insulina. Dalsze nieopublikowane obserwacje doświadczalne zgłaszających wskazują, że asocjacja z cynkiem występuje, ma jednak inny charakter niż w przypadku insuliny. Asocjacja obserwowana w przypadku analogów prowadzi do zwielokrotnienia masy cząsteczkowej, a nie do dominującego heksameru Zn-insulina. Jasne jest więc, że analogi monomerycznej insuliny nie tworzą konformacji Zn(II)-T6 w taki sposób, jak insulina.
Wziąwszy pod uwagę opublikowaną literaturę zaskakujące jest, że zgłaszający otrzymali analogi monomeryczne insuliny w postaci stabilnego kompleksu heksameru cynkowo-fenolowego. Kompleks ten różni się od kompleksów obserwowanych w przypadku insuliny w tych samych warunkach. Kompleksy insuliny z Zn i fenolem nie mają konformacji Zn (II)-R6. Kompleks heksamerowy według wynalazku nie jest identyczny z tą konformacją. Także zaskakujące jest, że kompleks heksamerowy analogu insuliny dysocjuje znacznie łatwiej niż insulinowy. Wiąże się to bezpośrednio z pożądaną Cechą szybkiego działania.
Brange i in. w Current Opinion in Structural Biology 1: 934-940 (1991) opisuje różne szybko działające monomery insuliny i twierdzi, że oczywista droga tworzenia szybko działającej insuliny to zapobieganie tworzeniu dimeru i heksameru. Podobnie Brange i in. w Diabetes Care 13: 923-954 (11) pisze, że przy podawaniu heksameru insuliny, poza wolniejszą dyfuzją swobodną, heksamer musi być dużo silniej przysłonięty sterycznie w porównaniu z monomerem w czasie dyfuzji spod skóry i/lub przechodzeniu przez ściankę kapilary. Ponadto przy wstrzykiwaniu podskórnym konformacja Zn (II)-R6 nie dysocjuje bezpośrednio, ale musi zmienić się w konformację Zn (II)-T6. Zmiany konformacji i późniejsza dysocjacja powoduje opóźnianie początku działania. Tak więc fachowcy do chwili obecnej wierzyli, że próby chemicznej stabilizacji monomerycznego analogu cynkiem z utworzeniem dobrze zdefiniowanego kompleksu heksamerowego bedą nieudane, lub w razie powodzenia spowodują opóźnienie rozpoczęcia działania.
181 310
Przedmiotem wynalazku jest kompleks analogu insuliny ludzkiej, charakteryzujący się tym, że zawiera sześć cząsteczek analogu ludzkiej insuliny, dwa jony cynku i co najmniej trzy cząsteczki pochodnej fenolowej z grupy obejmującej m-krezol, fenol lub ich mieszaninę, taki, że jest on heksamerem.
Korzystniejako analog insuliny ludzkiej zawiera LizB28ProB29 -insulinę ludzką albo AspB28 -insulinę ludzką.
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego, zawierający kompleks analogu insuliny ludzkiej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzujący się tym, że zawiera sześć cząsteczek analogu insuliny ludzkiej, dwa jony cynku i co najmniej trzy cząsteczki pochodnej fenolowej z grupy obejmującej m-krezol, fenol lub ich mieszaninę, taki, że jest on heksamerem.
Korzystnie środek zawiera ponadto środek izotoniczny i fizjologicznie tolerowany bufor.
Korzystniej jako analog insuliny ludzkiej zawiera LizB28ProB29 -insulinę ludzką.
Najkorzystniej zawiera około 3,5 mg/ml LizB2gProB29 -insuliny ludzkiej, około 19,7 pg/ml cynku, około 7 mM fosforanu sodu, około 16 mg/ml gliceryny i około 29 mM m-krezolu.
Kompleks heksamerowy indukowany cynkiem i fenolem według wynalazku ulega szybkiej absorpcji. Szybkość absorpcji kompleksu heksamerowego jest co najmniej dwukrotnie wyższa od szybkości dla insuliny. Jednak po utworzeniu kompleks ten jest równie odporny na chemiczną degradację jak insulinowy. Zaskoczeniem jest przetworzenie monomerycznego analogu insuliny w dobrze zdefiniowany, trwały cynkowo-fenolowy kompleks heksamerowy. Po utworzeniu kompleks ten wykazuje właściwość szybkiego działania związaną z analogiem monomerycznym.
Figura 1 przedstawia graficznie profil działania LizB28ProB29 - insuliny ludzkiej i ludzkiej insuliny. Wykres podaje czas odpowiedni na infuzję glukozy. Figura przedstawia korzyści płynące z wynalazku.
Figura 2 przedstawia graficznie trwałość LizB28ProB29 - insuliny ludzkiej. Trwałość mierzy się powstawaniem polimeru analogu insuliny w asocjacji heksamerowej w porównaniu z monomerycznąLiz®28ProB29 - insulinąludzkąi insuliną. Figura przedstawia korzyści płynące z wynalazku.
Figura 3 przedstawia graficznie dysocjację LizB28ProB29 - insuliny ludzkiej z kompleksu heksamerowego. Wykres pokazuje in vitro dysocjację komponowanej insuliny (o), LizB28Pros29 - insuliny ludzkiej w kompozycji heksamerowej (Δ), niekomponowanej insuliny ( □) i monomerycznej LizB28ProB29 - insuliny ludzkiej (*) przy obserwacji rozpraszania statycznego oświetlenia 488 nm pod kątem 90°. Skomponowane próbki zawierały 0,5 mol Zn na 1 mol białka, 1,25 mg/ml m-krezolu i 1,09 mg/ml fenolu, 7 mM fosforanu sodu i 16 mg/ml gliceryny. Nieskomponowane i monomeryczne próbki nie zawierały żadnych zarobek. Figura przedstawia korzyści płynące z wynalazku.
Jak wskazano powyżej, przedmiotem wynalazku jest kompleks monomeryczny analogu ludzkiej insuliny jako heksameru. Termin „monomeryczny analog insuliny” lub „analog insuliny ludzkiej” stosowany tutaj oznacza ludzką insulinę, w której Pro w pozycji B28 jest podstawione przez Asp, Liz, Leu, Wal lub Ala, a Liz w pozycji B29 jest lizyną lub jest podstawione proliną, des(B28-B30) lub des(B27). Monomeryczne analogi insuliny opisuje Chance i in., publikacja EPO nr 383472 oraz Brange i in., publikacjaEPO nr 214826, dołączone niniejszym jako odnośniki literaturowe. Monomeryczne analogi insuliny są mniej podatne na dimeryzację i samoasocjację niż insulina.
Fachowiec zauważy, że możliwe są inne modyfikacje. Modyfikacje te są szeroko znane wśród fachowców i obejmują zastąpienie reszty histydynowej w pozycji B10 kwasem asparaginowym, reszty fenyloalaninowej w pozycji B1 kwasem asparaginowym, reszty treoniowej w pozycji B30 alaniną, reszty serynowej w pozycji B9 kwasem asparaginowym, usunięcie aminokwasów z pozycji B1 lub także z pozycji B2, usunięcie treoniny z pozycji B30.
Termin „leczenie” stosowany tutaj oznacza opiekę nad pacjentem w celu zwalczania choroby, stanu lub zaburzenia, i obejmuje podawanie środka według wynalazku w celu zwalczania
181 310 ataku choroby lub komplikacji, złagodzenia objawów lub komplikacji, lub też wyleczenia choroby, stanu lub zaburzenia.
Termin „środek izotoniczny” oznacza środek, który jest tolerowany fizjologicznie i nadaje odpowiednią toniczność kompozycji w celu zapobiegania wynikowemu przepływowi jednokierunkowemu wody przez ściankę komórki. Zwykle stosuje się takie związki, jak glicerynę w znanych stężeniach.
Termin „pochodna fenolowa” lub „związki fenolowe” oznacza m-krezol, fenol lub ich mieszaninę. Korzystnie związkiem fenolowym jest m-krezol.
Termin „fizjologicznie tolerowany bufor” jest znany fachowcom. Jest to korzystnie bufor fosforanowy, taki jak fosforan sodu. Inne fizjologicznie tolerowane bufory obejmująTRIS, octan sodu lub cytrynian sodu. Dobór i stężenie bufora są znane fachowcom.
Analogi insuliny według wynalazku kompleksują z jonami cynku i pochodną fenolową tworząc stabiłnąkonformację heksamerową. Ważna jest zarówno obecność cynku, jak i pochodnej fenolowej w celu uzyskania kompleksu trwałego i zdolnego do szybkiej dysocjacji i rozpoczęcia działania. Kompleks składa się z dwóch jonów cynku na heksamer analogu insuliny i co najmniej trzech cząsteczek pochodnej fenolowej z grupy obejmującej m-krezol, fenol lub ich mieszaninę.
Rozpuszczalny monomeryczny analog przekształca się w kompleks heksamerowy rozpuszczając monomeryczny analog w rozcieńczalniku, zawierającym pochodną fenolową przy pH około 7,5 i dodając cynk. Cynk korzystnie dodaje się w postaci soli. Przykłady soli cynku obejmują octan cynku, bromek cynku, chlorek cynku, fluorek cynku, jodek cynku i siarczan cynku. Fachowiec zrozumie, że istnieje wiele innych soli cynku, które także można stosować w procesie. Korzystny jest octan cynku lub chlorek cynku, ponieważ nie dodają nowych jonów w przemysłowo przydatnych procesach.
Rozpuszczanie analogu w rozcieńczalniku może być wspomagane przez zjawisko zwane rozpuszczaniem kwasowym. W procesie tym pH obniża się do około 3,0 do 3,5 przy pomocy fizjologicznie tolerowanego kwasu, korzystnie HCl, w celu zwiększenia rozpuszczalności monomerycznego analogu. Inne fizjologicznie tolerowane kwasy obejmuiąkwas octowy, cytrynowy i fosforowy. Odczyn pH podwyższa się fizjologicznie tolerowaną zasadą, korzystnie NaOH, do około 7,4 do 7,5. Inne fizjologicznie tolerowane zasady obejmująKOH i wodorotlenek amonu.
Kompleks heksamerowy można komponować do postaci trwałej, szybko działającej kompozycji pozajelitowej. Stężenie analogu insuliny w kompozycji wynosi od około 0,5 do około 20 mg/ml, korzystnie od około 1,2 do około 17,5 mg/ml, najkorzystniej około 3,5 mg/ml. Zwykle stężenie cynku wynosi około 10 do około 50 pg/ml. Optymalne stężenie cynku w kompozycji wynosi od około 14 do około 35 pg/ml, a dwa jony cynku są związane z każdym heksamerem. W czasie tworzenia kompozycji kompleks heksamerowy wiąże do siedmiu cząsteczek pochodnych fenolowych. Zwykle jest to sześć cząsteczek. Tak więc korzystnie jest dodawać nadmiar pochodnej fenolowej. Działa ona także jak środek konserwujący. Korzystne stężenie wynosi od około 23 do około 35 mM, najkorzystniej 29 mM. Związkiem fenolowym jest korzystnie m-krezol.
Do środka według wynalazku można dodawać środek izotoniczny, korzystnie glicerynę. Jego stężenie mieści się w zakresie stosowanym w kompozycjach insulinowych, korzystnie około 16 mg/ml. Odczyn pH kompozycji można zbuforować tolerowanym fizjologicznie buforem, korzystnie fosforanowym, jak fosforan sodu.
W okresie dokonywania wynalazku opublikowana literatura sugerowała, że fachowiec powinien wyeliminować agregację, aby osiągnąć szybką absorpcję. Tak więc jest zaskakujące, że skomponowany heksamer analogu pozwala na szybkie rozpoczęcie działania leku. W odróżnieniu od insuliny, wytworzenie kompleksu heksameru analogu insuliny nie wpływa niekorzystnie na czas potrzebny do osiągnięcia szczytowego stężenia analogu insuliny w osoczu. Figura 1 pokazuje, u ludzkich pacjentów, średnią szybkość infuzji glukozy w odpowiedzi na kompozycję LizB28ProB29 -hi (kompozycja bez cynku), komponowany heksamer LizB28ProB29- hi i zwykłą insulinę ludzką. Komponowany kompleks heksameru zachowuje cechę szybkiego działania monomerycznego LizB28ProB29-hi. Szybkość absorpcji jest znacznie wyższa niż w przypadku
181 310 zwykłej ludzkiej insuliny. Wyniki przedstawione na fig. 1 wskazują, że heksamer LizB28ProB29 -hI i monomeryczna LizB28ProB29 -hI wykazują podobne szybkości absorpcji, ponadto obie absorbują się szybciej od insuliny.
Środek, zawierający kompleks analogu insuliny jako heksamer jest stabilny. W badaniach porównawczych monomeryczna LizH28ProH29 -hi wykazuje szybszą degradację ze wzrostem ilości polimeru o 1,63% tygodniowo w okresie 6 tygodni. Nieskomponowana ludzka insulina wykazuje niższy wzrost ilości pomiaru o 0,61% tygodniowo. Po skomponowaniu szybkość ta maleje do 0,095%. Skomponowana LizB28proB29 _hi jako heksamerowy kompleks wykazuje zmniejszoną szybkość tworzenia polimeru o wyższym ciężarze cząsteczkowym 0,11% tygodniowo, co jest porównywalne z szybkością dla skomponowanej insuliny. Badania te przedstawiono w przykładzie II i zilustrowano na fig. 2.
Analog insuliny według wynalazku można wytwarzać w dowolny znany sposób metodą syntezy peptydowej, w tym klasycznej (metoda w roztworze), w fazie stałej, półsyntetycznąi bardziej nowoczesnymi metodami rekombinacyjnymi. Np. Chance i in., publikacja EPO nr 383472 oraz Brange i in., publikacja EPO nr 214826, opisuj ąwytwarzanie różnych monomerycznych analogów.
Poniższe przykłady majątylko zilustrować wytwarzanie analogów insuliny według wynalazku. Zakres wynalazku nie składa się wyłącznie z poniższych przykładów.
Przykład I. Wytwarzanie białka
Nieskomponowane próbki insuliny i LizB28ProB29 -hI przygotowano w stężeniu 3,5 mg/ml w 7 mM fosforanie sodu, w obecności lub bez 1,25 mg/ml m-krezolu, 1,09 mg/ml fenolu i 16 mg/ml gliceryny, w zależności od konkretnego doświadczenia. Próbki LizB28ProB29 -hI jako kompleksu heksamerowego przygotowano w identyczny sposób, dodając jednak 19,7 pg/ml cynk. Wszystkie próbki zakwaszono do pH 3,0 i dodano cynk. Następnie podwyższono pH do 7,4. Stężenia białka określano przed dodaniem pochodnych fenolowych metodą spektroskopii absorpcyjnej w nadfiolecie, na spektrometrze AVIV model 14 DS o podwójnej wiązce. Stężenia białka obliczono w taki sposób,jak opisująFrankB. H., Pekar A. H. i Veros A. J. (1972) Diabetes 21 (dodatek 2) 486-491.
Przykład II. Trwałość chemiczna
Degradację inicjuje się inkubując komponowane i niekomponowane preparaty insuliny oraz monomerycznej i heksamerycznej LizB28ProB29 -hI w temperaturze 30°C. Komponowana insulina i heksamer LizB28ProB29 - hI zawierał 3,5 mg/ml białka, 16 mg/ml gliceryny, 7 mM dwuzasadowego heptahydratu fosforanu sodu, 1,25 mg/ml m-krezolu, 1,09 mg/ml fenolu i 0,0245 mg/ml tlenku cynku przy pH od 7,3 do 7,4. Nieskomponowana insulina i monomeryczna LizB28ProB29 -hI zawierała 3,5 mg/ml białka, 16 mg/ml gliceryny, 7 mM dwuzasadowego heptahydratu fosforanu sodu, 1,25 mg/ml m-krezolu i 1,09 mg/ml fenolu przy pH od 7,3 do 7,4. W odstępach co 7 dni próbki wyjmowano z inkubatora o temperaturze 30°C i testowano na powstawanie cząstek o wyższej masie molekularnej stosując wysokowydajną chromatografię cieczową z wykluczaniem rozmiarów. Analizy dokonuje się wstrzykując próbki 20 pl na kolumnę Dupont Zorbax GF-250 Special (9,4 x 250 mm) eluując mieszaniną 0,4 M roztworu wodorowęglanu amonu i acetonitrylu (przepływ 0,5 ml/minutę w temperaturze otoczenia i detekcja przy 214 nm). Procentową szybkość tworzenia polimeru określa stosunek pola piku odpowiadaj ącego wysokiej, masie cząsteczkowej do łącznego pola piku monomeru i piku odpowiadającego wysokiej masie cząsteczkowej. Wyniki pokazuje fig. 2.
Przykład III. Rozpraszanie oświetlenia statycznego
Dysocjacje in vitro monomerycznej LizB2xProB29 -hI, LizB28ProB29-hI jako kompleksu heksamerowego i insuliny testowano stosując rozpraszanie oświetlenia statycznego.
Trzy skomponowane i nieskomponowane roztwory białek wytworzono jak opisano powyżej, poza tym, że nieskomponowany roztwór białka nie zawierał cynku, gliceryny i środka konserwującego. Z próbek 3,5 mg/ml dokonano serii rozcieńczeń zarówno dla insuliny, jak i LizB28ProB29-hI od stężenia 3,5 mg/ml do 0,2 mg/ml. Wszystkie próbki rozcieńczono do objętości 10 ml 7 mM buforem z fosforanu sodu, pH 7,4, w celu naśladowania podskórnego zastrzyku. Wszystkie roztwory przesączono przez filtry wiążące niskie białka Gelman 0,2 pm przed pomia181 310 rem rozpraszania. Stężenia białka określano stosując wysokowydajną chromatografię cieczową z odwróconymi fazami.
W celu zanalizowania skomponowanych próbek przygotowano ślepe próby bezbiałkowe dla każdego zestawu próbek białka. Próby te zawierały zaróbki w tych samych stężeniach, jak w próbkach z białkiem. Dla analizy nieskomponowanych próbek przygotowano ślepą próbkę zawierającą 7 mM fosforan sodu. Stosowanie odpowiednich ślepych prób gwarantowało, że dane rozpraszania odzwierciedlają tylko wpływ rozpuszczonych substancji, a nie zmieniających się rozpuszczalników.
Rozpraszanie oświetlenia statycznego (SLS) bada się stosując autokorelator i goniometr Brookhaven Instruments 2030AT. Wszystkie pomiary wykonywano przez otwór 1 mm przy kącie rozpraszania 90° oświetlając argonowym laserem Lexel Model 3500 przy 448 nm. Temperatura wynosiła 25°C w łaźni temperaturowej Neslab RTE-110. Sygnał w rurze fotopowielacza kalibruje się stosując toluen przesączony przez filtr 0,1 pm.
Średnie wagowe masy cząsteczkowe obliczono stosując równania opisane przez Cantora C. R. i Schimmela R R., Biophysical Chemistry, W. H. Freeman and Company, New York, str. 838-843 (1982). Figura 3 pokazuje wyniki badań rozpraszania oświetlenia statycznego. Profil dysocjacji in vitro LizB28ProB29-hIjako kompleksu heksamerowego i insuliny sądość różne. Dane dla analogu insuliny wskazują na szybką dysocjację, co pozwala na szybszą absorpcję w porównaniu z ludzką insuliną. Nawet gdy oba preparaty zawierają struktury heksameryczne asocjacji, a kompozycje są jednakowo odporne na chemiczną degradację, heksamer LizB2?ProB29 -hI wykazuje większą skłonność do dysocjacji niż insulina.
181 310
ruaujip DiuazjOM4%
Przeciętna masa cząsteczkowa (g/mol)
FIG. 3
Stężenie białka (mg/ml 1
181 310
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompleks analogu insuliny ludzkiej, znamienny tym, że zawiera sześć cząsteczek analogu ludzkiej insuliny, dwajony cynku i co najmniej trzy cząsteczki pochodnej fenolowej z grupy obejmującej m-krezol, fenol lub ich mieszaninę, taki, że jest on heksamerem.
- 2. Kompleks według zastrz. 1, znamienny tym, że jako analog insuliny ludzkiej zawiera LizB28ProB29-insulinę ludzką.
- 3. Kompleks według zastrz. 1, znamienny tym, że jako analog insuliny ludzkiej zawiera AspB28 -insulinę ludzką.
- 4. Środek farmaceutyczny do podawania pozajelitowego, zawierający kompleks analogu insuliny ludzkiej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że zawiera sześć cząsteczek analogu insuliny ludzkiej, dwa jony cynku i co najmniej trzy cząsteczki pochodnej fenolowej z grupy obejmującej m-krezol, fenol lub ich mieszaninę, taki, że jest on heksamerem.
- 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera ponadto środek izotoniczny i fizjologicznie tolerowany bufor.
- 6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że jako analog insuliny ludzkiej zawiera LizB28 ProB29-insulinę ludzką.
- 7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera około 3,5 mg/ml LizB2g ProB29 -insuliny ludzkiej, około 19,7 pg/ml cynku, około 7 mM fosforanu sodu, około 16 mg/ml gliceryny i około 29 mM m-krezolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/260,634 US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Insulin analog formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309098A1 PL309098A1 (en) | 1995-12-27 |
| PL181310B1 true PL181310B1 (pl) | 2001-07-31 |
Family
ID=22989969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95309098A PL181310B1 (pl) | 1994-06-16 | 1995-06-14 | Kompleks analogu insuliny ludzkiej i srodek farmaceutycznydo podawania pozajelitowego zawierajacy kompleks analogu insuliny ludzkiej PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5474978A (pl) |
| JP (2) | JP3171541B2 (pl) |
| KR (1) | KR100382326B1 (pl) |
| CN (1) | CN1105576C (pl) |
| AT (1) | AT408720B (pl) |
| BE (1) | BE1009408A5 (pl) |
| BR (1) | BR9502795A (pl) |
| CA (1) | CA2151560C (pl) |
| CH (2) | CH689935A5 (pl) |
| CO (1) | CO4410203A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287484B6 (pl) |
| DE (1) | DE19521720B4 (pl) |
| DK (1) | DK173015B1 (pl) |
| ES (1) | ES2091727B1 (pl) |
| FI (1) | FI118207B (pl) |
| FR (2) | FR2721214B1 (pl) |
| GB (1) | GB2291427B (pl) |
| GR (1) | GR1003004B (pl) |
| HU (1) | HU227240B1 (pl) |
| IE (1) | IE68853B1 (pl) |
| IL (1) | IL114151A (pl) |
| IT (1) | IT1276723B1 (pl) |
| LU (1) | LU88626A1 (pl) |
| MY (1) | MY115631A (pl) |
| NL (1) | NL1000566C2 (pl) |
| NO (1) | NO322128B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ272359A (pl) |
| PE (1) | PE19496A1 (pl) |
| PL (1) | PL181310B1 (pl) |
| PT (1) | PT101722B (pl) |
| RO (1) | RO113530B1 (pl) |
| RS (1) | RS49577B (pl) |
| RU (1) | RU2152399C2 (pl) |
| SE (1) | SE509052C2 (pl) |
| SI (1) | SI9500200A (pl) |
| TW (1) | TW421596B (pl) |
| UA (1) | UA26874C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA954943B (pl) |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352050A (en) * | 1992-07-27 | 1994-10-04 | Choate John I M | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a QWERTY keyboard |
| US5836705A (en) * | 1992-07-27 | 1998-11-17 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and data entry and to ease transition from a qwerty keyboard |
| US5498088A (en) * | 1992-07-27 | 1996-03-12 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a qwerty keyboard |
| DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| EP0835129B1 (en) * | 1995-06-30 | 2003-10-29 | Novo Nordisk A/S | Prevention of a disease having the characteristics of diabetes |
| UA72427C2 (en) * | 1996-06-20 | 2005-03-15 | Novo Nordisk As | Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin |
| BR9709845B1 (pt) * | 1996-06-20 | 2008-11-18 | preparaÇço aquosa de insulina, formulaÇço farmacÊutica parenteral, e, processso para aumentar a estabilidade quÍmica de uma preparaÇço de insulina. | |
| AR012894A1 (es) * | 1997-06-13 | 2000-11-22 | Lilly Co Eli | Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma. |
| JP2001521006A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 不溶性インシュリン組成物 |
| US6531448B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-03-11 | Eli Lilly And Company | Insoluble compositions for controlling blood glucose |
| WO1999034821A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| DK1121145T3 (da) * | 1998-10-16 | 2002-08-12 | Novo Nordisk As | Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol |
| UA65636C2 (uk) * | 1998-10-16 | 2004-04-15 | Ново Нордіск А/С | Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені |
| EP1131089B1 (en) * | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| CA2416788A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Tamar Tennenbaum | Methods and pharmaceutical compositions comprising protein kinase c isoforms for healing wounds |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| RU2202365C2 (ru) * | 2001-07-20 | 2003-04-20 | Институт биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН | Способ приготовления быстродействующего раствора инсулина для инъекций |
| EP1469827B1 (en) | 2002-01-09 | 2017-12-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate |
| US20030211976A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-13 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin formulation |
| US20040005999A1 (en) * | 2002-03-07 | 2004-01-08 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin preparation |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
| PL1633876T3 (pl) | 2003-06-17 | 2009-01-30 | Sembiosys Genetics Inc | Sposoby wytwarzania insuliny w roślinach |
| DK1648933T3 (da) * | 2003-07-25 | 2009-09-07 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Langvarige insulinderivater og fremgangsm der |
| US7658721B2 (en) * | 2004-01-16 | 2010-02-09 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
| US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
| CN102040535B (zh) | 2004-05-06 | 2012-10-17 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶 |
| NZ551241A (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-27 | Emisphere Tech Inc | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents |
| WO2005115341A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Advanced Bionutrition Corporation | Microparticles for oral delivery |
| RU2527893C2 (ru) | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения |
| EP1773376A4 (en) | 2004-08-03 | 2009-07-01 | Emisphere Tech Inc | ANTIDIBLE ORAL INSULIN BIGUANIDE COMBINATION |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| EP1781257B1 (en) * | 2004-08-13 | 2018-12-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent |
| ES2779957T3 (es) * | 2004-10-05 | 2020-08-20 | Novo Nordisk As | Preparación farmacéutica que contiene insulina en forma cristalina así como también solubilizada |
| US8263551B2 (en) | 2004-11-22 | 2012-09-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| EP1862174A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-12-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibitor for insulin polymer formation |
| EP2452686A3 (en) | 2005-08-29 | 2012-09-05 | HealOr Ltd. | Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin |
| CN105641686A (zh) * | 2005-09-19 | 2016-06-08 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
| US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20090069216A1 (en) * | 2006-02-21 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| EP2012817A2 (en) | 2006-04-12 | 2009-01-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2008043033A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
| EP3050568B1 (en) | 2007-03-13 | 2020-12-02 | JDS Therapeutics, LLC | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| JP5526018B2 (ja) * | 2007-03-21 | 2014-06-18 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤 |
| JP2010525033A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-22 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 高濃縮のインスリン溶液及び組成物 |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| RU2453332C2 (ru) | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц |
| PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
| MX2011001181A (es) | 2008-07-31 | 2011-04-05 | Univ Case Western Reserve | Insulina estabilizada con halogeno. |
| US8354435B2 (en) | 2008-09-08 | 2013-01-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
| RS59913B1 (sr) | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| CN102202669A (zh) | 2008-10-28 | 2011-09-28 | 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 | 醛脱氢酶调节剂及其使用方法 |
| WO2010088286A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
| BRPI1007457A2 (pt) | 2009-01-28 | 2015-08-25 | Smartcells Inc | Conjungado, formulação de liberação prolongada, e, sistema de distribuição de bomba. |
| JP2012517459A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | プロイェクト、デ、ビオメディシナ、シーマ、ソシエダッド、リミターダ | 代謝障害治療のためのカルジオトロフィン１の使用 |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8623345B2 (en) | 2009-03-20 | 2014-01-07 | Smartcells | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
| CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| EP2523677A2 (en) | 2010-01-11 | 2012-11-21 | Healor Ltd. | Method for treatment of inflammatory disease and disorder |
| WO2011106378A2 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral b12 therapy |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| CN107759771A (zh) | 2010-09-30 | 2018-03-06 | 索尔维公司 | 天然来源的环氧氯丙烷的衍生物 |
| WO2012115641A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Elona Biotechnologies | Lis-pro proinsulin compositions and methods of producing lis-pro insulin analogs therefrom |
| EP4070801A1 (en) | 2011-03-01 | 2022-10-12 | Nutrition 21, LLC | Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders |
| US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| KR20150021011A (ko) | 2011-10-27 | 2015-02-27 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 초고도 농축된, 속효성 인슐린 유사체 제형 |
| WO2014096985A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| WO2014004278A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Photocleavable drug conjugates |
| EP2877200B1 (en) | 2012-07-17 | 2019-05-08 | Case Western Reserve University | O-linked carbohydrate-modified insulin analogues |
| CN104902922B (zh) | 2012-11-13 | 2017-12-12 | 阿道恰公司 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
| US9707276B2 (en) | 2012-12-03 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (CTP) peptide-based insulin and insulin analogues |
| MX2015006997A (es) | 2012-12-26 | 2015-09-23 | Wockhardt Ltd | Composicion farmaceutica. |
| WO2014160185A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |
| EP3185887B1 (en) | 2014-08-26 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| CA3014308A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
| CN110662551B (zh) | 2017-06-01 | 2023-07-18 | 伊莱利利公司 | 速效胰岛素组合物 |
| EP3727424A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE |
| US11413352B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-08-16 | Merck, Sharp & Dohme LLC | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| EP4049032A1 (en) | 2019-10-25 | 2022-08-31 | Cercacor Laboratories, Inc. | Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same |
| GB2610490A (en) | 2020-03-31 | 2023-03-08 | Protomer Tech Inc | Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols |
| IL302775A (en) | 2020-11-19 | 2023-07-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs |
| IL317049A (en) | 2022-05-18 | 2025-01-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3060093A (en) * | 1957-07-18 | 1962-10-23 | Nordisk Insulinlab | Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation |
| DE2933946A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulinkristallsuspension und verfahren zu ihrer herstellung. |
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| US4608634A (en) * | 1982-02-22 | 1986-08-26 | Texas Instruments Incorporated | Microcomputer with offset in store-accumulator operations |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
| JPH03506023A (ja) * | 1988-07-20 | 1991-12-26 | ノボ ノルデイスク アクツイエセルスカプ | ポリペプチド |
| HUT56857A (en) * | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| IL93282A (en) * | 1989-02-09 | 1995-08-31 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
| JP2837956B2 (ja) * | 1993-06-21 | 1998-12-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶 |
| EP1132404A3 (en) * | 1993-09-17 | 2002-03-27 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| US5597893A (en) * | 1994-10-31 | 1997-01-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
-
1994
- 1994-06-16 US US08/260,634 patent/US5474978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-24 TW TW083105767A patent/TW421596B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 CA CA002151560A patent/CA2151560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 RS YUP-396/95A patent/RS49577B/sr unknown
- 1995-06-13 HU HU9501716A patent/HU227240B1/hu unknown
- 1995-06-14 NL NL1000566A patent/NL1000566C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IL IL11415195A patent/IL114151A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 LU LU88626A patent/LU88626A1/fr unknown
- 1995-06-14 BR BR9502795A patent/BR9502795A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 KR KR1019950015782A patent/KR100382326B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 GB GB9512038A patent/GB2291427B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 DE DE19521720A patent/DE19521720B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 IE IE950436A patent/IE68853B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 GR GR950100229A patent/GR1003004B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CZ CZ19951542A patent/CZ287484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 AT AT0101695A patent/AT408720B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 NZ NZ272359A patent/NZ272359A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 SE SE9502167A patent/SE509052C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CH CH02040/98A patent/CH689935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 RU RU95110109/04A patent/RU2152399C2/ru active
- 1995-06-14 IT IT95MI001278A patent/IT1276723B1/it active IP Right Grant
- 1995-06-14 MY MYPI95001593A patent/MY115631A/en unknown
- 1995-06-14 JP JP14732195A patent/JP3171541B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 CH CH01763/95A patent/CH689250A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 ZA ZA9504943A patent/ZA954943B/xx unknown
- 1995-06-14 NO NO19952357A patent/NO322128B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 FR FR9507094A patent/FR2721214B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 PL PL95309098A patent/PL181310B1/pl unknown
- 1995-06-14 FI FI952931A patent/FI118207B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 RO RO95-01140A patent/RO113530B1/ro unknown
- 1995-06-14 ES ES09501195A patent/ES2091727B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-14 PE PE1995271263A patent/PE19496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 DK DK199500677A patent/DK173015B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 UA UA95062794A patent/UA26874C2/uk unknown
- 1995-06-14 CN CN95106568A patent/CN1105576C/zh not_active Ceased
- 1995-06-14 BE BE9500526A patent/BE1009408A5/fr active
- 1995-06-14 PT PT101722A patent/PT101722B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CO CO95026235A patent/CO4410203A1/es unknown
- 1995-06-14 SI SI9500200A patent/SI9500200A/sl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 FR FR9700156A patent/FR2741078B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-18 JP JP2001010342A patent/JP2001199899A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL181310B1 (pl) | Kompleks analogu insuliny ludzkiej i srodek farmaceutycznydo podawania pozajelitowego zawierajacy kompleks analogu insuliny ludzkiej PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP1044016B1 (en) | Stabilised insulin compositions | |
| RU2311922C2 (ru) | Свободные от цинка и обедненные цинком инсулиновые композиции с повышенной стабильностью | |
| RU2182015C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА | |
| JP2002504908A (ja) | 安定なインスリン製剤 | |
| ITMI951277A1 (it) | Formulazioni di analoghi monomerici dell'insulina | |
| RU2154494C2 (ru) | Комплекс аналога инсулина и протамина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения диабета | |
| AU731636B2 (en) | Insulin analog formulations | |
| RU2204411C2 (ru) | Инсулиновые препараты, содержащие углеводы | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| BE1013507A5 (fr) | Formulations d'analogues de l'insuline. | |
| MXPA98010515A (en) | Insulin preparations containing so chloride |