SE509052C2 - Insulinanalog-hexamer-komplex - Google Patents
Insulinanalog-hexamer-komplexInfo
- Publication number
- SE509052C2 SE509052C2 SE9502167A SE9502167A SE509052C2 SE 509052 C2 SE509052 C2 SE 509052C2 SE 9502167 A SE9502167 A SE 9502167A SE 9502167 A SE9502167 A SE 9502167A SE 509052 C2 SE509052 C2 SE 509052C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- insulin
- human insulin
- hexamer
- zinc
- phenol
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 106
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 title description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 26
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 20
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 13
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 45
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 39
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940038563 human regular insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100129922 Caenorhabditis elegans pig-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100520057 Drosophila melanogaster Pig1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 argon ion Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N phenol;zinc Chemical compound [Zn].OC1=CC=CC=C1 REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
509 052 2 monomera resulterar olyckligtvis nog också i en hög grad av polymerbildning i parenterala kompositioner. Eftersom insulin- preparat icke är användbara vid polymerhalter av 1% (U.S. Pharma- copoeia, 1990), är det ytterst viktigt att till ett minimum ned- bringa denna typ av nedbrytning för minskning av oönskade bi- verkningar. Det är därför önskvärt att bereda monomera insulin- analoger på sådant sätt att analogen undergår självassociation under bildning av en stabil konformation samtidigt som den snabba absorptionen bibehålles.
Tillsättning av vissa metalljoner, främst zink, ökar den kemiska stabiliteten genom att insulinet bringas att undergå association och bilda hexamerer, särskilt Zn(II)-¶3-konformatio- nen. Man har dessutom funnit att fenoler bindes specifikt till insulin-hexameren och framkallar en allosterisk konformations- förändring, varigenom de åtta N-terminala aminosyrorna i B-kedjan omvandlas från den utsträckta konformationen till en alfa-helix. Se Derewenda et al., Nature, 338:594-596 (1989).
Detta fenol-bundna konformationstillstånd är känt såsom zn(II)-R-tillståndet.
I stark kontrast till dessa väl dokumenterade observatio- ner att insulin lätt undergår aggregation i närvaro av zink under bildning av den väl definierade, stabila zink-hexamer- -strukturen visade tidiga undersökningar av monomera insulin- analoger att eventuell aggregation mellan zink och insulin- analogen skiljer sig från vad som observera med insulin. Se B.H. Frank, Text and Slide copies of Lecture given at the _ Conference on Insulin "Self-Association and Conformational Studies on Human Proinsulin and Insulin Analoga", University of York (August ZQ-September l, 1989). Det mycket stabila zink- -hexamer-komplex som erhålles med insulin observeras dessutom icke med monomera analoger. Brems et al. , Protein Engineering, 5:6, 527-522 (1992), har angivit att monomert LysßzßProsæ-hï (hI = humaninsulin) är mindre benäget för dimerisering och självassociation till former med högre molekylvikt än human- insulin. Brems et al. drar den slutsatsen att hspuaProsæ-hl, hlauaPräzç-hï och LysmProßæ-hl uppvisar obetydlig eller ingen zink-inducerad association och att From-insulin, LysBZB-insulin, Aspua-insulin och Alanß-insulin uppvisar Zn-inducerad association t .
Diao; 0 o 509 052 3 men i mindre grad än Zn-insulin. Opublicerade försök genomförda av oss tyder på att association med zink förekommer, men dylik association mellan zink och insulinanaloger skiljer sig från association som erhålles med insulin. Den association som obser- veras med dessa analoger leder till ett flertal högmolekylära former som skiljer sig från de dominerande, väl definierade zink-insulin-hexamererna. Det är därför klart att monomera insulinanaloger icke bildar Zn(II)-12-konformation på samma sätt som insulin.
Med hänsyn till den publicerade litteraturen är det över- raskande att man enligt föreliggande uppfinning kan åstadkomma stabila zink-fenol-hexamer-komplex av monomera insulinanaloger.
Dessa hexamer-komplex skiljer sig på ett unikt sätt från de komplex som observeras med insulin under identiska betingelser.
Insulin-komplex med zink och fenol föreligger i en Zn(II)-R¿- -konformation. Hexamer-komplexet enligt föreliggande uppfinning har en annan konformation. Det är också mycket anmärkningsvärt att insulinanalog-hexamer-komplexen uppvisar en mycket större dissociationsbenägenhet än insulin. Denna dissociationsbenägen- het visar sig genom den önskade snabba verkan.
Brange et al., Current Opinion in Structural Biology, 1:934-940 (1991), har beskrivit olika snabbverkande stabila insulinmonomerer och angivit att man för att skapa ett snabb- verkande insulin bör förhindra dimer- eller hexamer-bildning.
Vidare har Brange et al., Diabetes Care, 13:923-954 (1990), an- givit att när insulin administreras såsom hexamer, måste denna hexamer förutom sin lângsamare fria diffusion vara steriskt mera hindrad än en monomer under diffusionstransporten i under- huden och/eller under passagen genom kapillärmembranet. Efter subkutan injektion dissocieras dessutom Zn(II)-R5-konformationen icke direkt, utan den måste omvandlas via Zn(II)-¶3-konformatio- nen. Dessa konformationsförändringar och efterföljande dissocia- tion fördröjer insättandet av verkan. Vid tiden för uppfinningen skulle därför en fackman anse att försök att kemiskt stabilisera monomera insulinanaloger med zink genom bildning av väl definie- rade hexamer-komplex icke skulle vara framgångsrika, eller om de skulle lyckas så skulle man icke erhålla det önskade snabba in- sättandet av verkan. 509 052 4 Kompositionen enligt uppfinningen är ett zink-fenol-induce- rat hexamer-komplex som absorberas snabbt. I-Iexamer-komplexet har minst dubbelt så hög absorptionshastighet som observeras med insulin. När hexamerkomplexet formuleras, är det lika stabilt som insulin mot kemisk nedbrytning. Enligt föreliggande uppfin- ning kan man sålunda överraskande omvandla en monomer insulin- analog till ett väl definierat, stabilt zink-fenol-hexamer- -komplex. Vid formulering bibehåller detta hexamer-komplex de snabbverkande egenskaper som uppvisas av den monomera insulin- analogen. Föreliggande uppfinning omfattar följaktligen stabila och snabbverkande parenterala kompositioner av insulinanalog- -hexamer-komp lexet .
Föreliggande uppfinning avser ett humaninsulinanalog- -komplex innefattande sex molekyler av en humaninsulinanalog, två zinkjoner och minst tre molekyler av ett fenolderivat, som utgöres av m-kresol, fenol eller en blandning av m-kresol och fenol; varvid analog-komplexet är en hexamer. Uppfinningen avser vidare parenterala kompositioner innefattande hexamer-komplexet.
Pig 1 visar grafiskt verkningsprofilen av LysszsProszsi-hl och humaninsulin. Diagrammet anger den genomsnittliga glukos- infusionsresponshastigheten .
Fig 2 visar grafiskt stabiliteten av LysazßProuthuman- insulin. Värdena i diagrammet har erhållits genom mätning av polymerbildningen av insulinanalogen i hexamerassociationen jämfört med polymerbildningen av monomert LyssnProgæ-humaninsulin och insulin. _ Fig 3 visar grafiskt dissociationen av LysunPräæ-human- insulin i ett hexamer-komplex. Diagrammet illustrerar dissocia- tion in vitro av formulerat insulin (o); LysßnProßæ-hl formulerat såsom ett hexamer-komplex (A); oformulerat insulin (Ü); och monomert LysazßProåö-hl (*) . Försöksvärdena har erhållits med hjälp av statisk ljusspridning vid 488 nm och vid en vinkel av 90°. De formulerade proverna innehöll 0,5 mol Zn per mol protein, 1,25 mg m-kresol per ml, 1,09 mg fenol per ml, 7 mM natrium- fosfatbch 16 mg glycerol per ml. De oformulerade och monomera proverna innehöll inga ytterligare vehiklar.
"Fördelarna med föreliggande uppfinning framgår av ritninge- f igurerna . 5 509 052 Såsom ovan har nämnts avser föreliggande uppfinning ett hexamer-komplex av en monomer humaninsulinanalog. Med termen "monomer insulinanalog" eller "humaninsulinanalog" avses i före- liggande beskrivning ett humaninsulin vari Pro i position B28 har ersatts med Asp, Lys, Leu, Val eller Ala, och vari Lys i position B29 är lysin eller har ersatts med prolin. De nämnda termerna omfattar även des(B28-B30) och des(B27).
Monomera insulinanaloger beskrives i EP-A-383 472 och EP-A-214 826. Monomera insulinanaloger är mindre benägna för dimerisering eller självassociation än insulin.
Fackmannen inser att andra modifieringar också är möjliga.
Sådana modifieringar är allmänt kända och omfattar ersättning av histidinresten i position B10 med asparaginsyra; ersättning av fenylalaninresten i position B1 med asparaginsyra; ersättning av treoninresten i position B30 med alanin; ersättning av serin- resten i position B9 med asparaginsyra; avlägsnande av amino- syran i position Bl, eventuellt i kombination med avlägsnande av aminosyran i position B2; och avlägsnande av treoninresten i position B30.
De i föreliggande beskrivning använda aminosyraförkortning- arna är allmänt vedertagna. En särskilt föredragen monomer in- sulinanalog är LysmPrän-humaninsulin (B28 är Lys; B29 är Pro).
Hed termen "behandling" avses i föreliggande beskrivning skötsel och vård av en patient för bekämpning av en sjukdom, ett tillstånd eller en störning, och denna term omfattar administre- ring av en förening enligt uppfinningen för förhindrande av symptom eller komplikationer, lindring av symptomen eller komp- likationerna, eller eliminering av sjukdomen, tillståndet eller störningen.
Hed termen "isotonicitetsmedel" avses ett medel som tolere- ras fysiologiskt och ger kompositionen ett lämpligt osmotiskt tryck så att nettoströmning av vatten genom cellmembranen för- hindras. Sådana föreningar som glycerol användes vanligen för dylika ändamål i kända koncentrationer.
Med termen "fenolderivat" eller "fenol" avses m-kresol, fenol eller en blandning av m-kresol och fenol. Företrädesvis användes m-kresol.
Termen "fysiologiskt tolererad buffert" är ett välkänt 0 00010 l t 509 052 6 begrepp. Den fysiologiskt tolererade bufferten är företrädesvis en fosfatbuffert, såsom natriumfosfatbuffert. Andra fysiologiskt tolererade buffertar är Tris-, natriumacetat- och natriumcitrat- -buffertar. Valet av buffert och koncentrationen därav kan be- stämmas av fackmannen.
Insulinanalogerna enligt uppfinningen bildar komplex med zinkjoner och ett fenolderivat under bildning av en stabil hexamer-konformation. Både zinken och fenolderivatet är kritiska för att man skall uppnå ett komplex som är stabilt och kan undergå snabb dissociation för snabbt insättande av verkan.
Hexamer-komplexet består av två zinkjoner per hexamer human- insulinanalog och minst tre molekyler av ett fenolderivat be- stående av m-kresol, fenol eller en blandning av m-kresol och fenol.
En löslig monomer analog omvandlas till hexamer-komplex genom att den monomera analogen löses i ett utspädningsmedel innehållande fenolderivatet vid ett pH-värde av cirka 7,5, varpå zink tillsättes.
Såsom representantiva exempel på zinksalter kan man nämna zink- acetat, zinkbromid, zinkklorid, zinkfluorid, zinkjodid och zink- sulfat. Fackmannen inser att många andra zinksalter också skulle Zinken tillsättes företrädesvis i form av salt. kunna användas enligt föreliggande uppfinning. Företrädesvis an- vändes zinkacetat och zinkklorid, eftersom dessa salter icke tillför några nya kemiska joner vid kommersiellt accepterade processer.
Upplösning av analogen kan underlättas genom det som van- ligen kallas sur upplösning, dvs pH-värdet sänkes till cirka 3,0-3,5 med en fysiologiskt tolererad syra, företrädesvis HCl, så att den monomera analogen löser sig lättare. Andra fysiolo- giskt tolererade syror är ättiksyra, citronsyra och fosforsyra. pH-värdet höjes sedan till cirka 7,4-7,5 med en fysiologiskt tolererad bas, företrädesvis natriumhydroxid. Andra fysiologiskt tolererade baser är kaliumhydroxid och ammoniumhydroxid.
Hexamer-komplexet kan beredas till stabila, snabbverkande parenterala kompositioner. Koncentrationen av insulinanalogen i kompositionen är cirka 0,5-20 mg/ml, företrädesvis 1,2-17,5 mg/ml och allra helst cirka 3,5 mg/ml. Zinkkoncentrationen är vanligen cirka 10-50 pg/ml. Den optimala koncentrationen av zink i kompo-' 509 052 7 sitionen är cirka 14-35 pg/ml, varvid två zinkjoner är bundna till varje hexamer. I formulerat tillstånd binder hexamer- -komplexet så mycket som sju fenolmolekyler. Vanligen är sex fenolmolekyler bundna till hexameren. Företrädesvis sättes ett överskott av fenol till kompositionen. Fenolen verkar också såsom konserveringsmedel. Den föredragna fenolkoncentrationen är cirka 23-35 mM, allra helst 29 mn. Fenolderivatet är företrädes- vis m-kresol.
Ett isotonicitetsmedel, företrädesvis glycerol, kan sättas till kompositionen. Isotonicitetsmedlet användes i en koncentra- tion som är vanlig i insulinkompositioner, företrädesvis cirka 16 mg/ml. Kompositionen kan buffras med en fysiologiskt tolere- rad buffert, företrädesvis en fosfatbuffert, såsom natrium- fosfatbuffert.
Vid tiden för uppfinningen tydde de publicerade litteratur- uppgifterna på att aggregationen behövde elimineras för att man skulle få snabb absorption. Det är därför mycket överraskande att den formulerade hexamer-analogen ger en snabbt insättande verkan. I motsats till vad som gäller för insulin påverkar bild- ningen av ett insulinanalog-hexamer-komplex icke ogynnsamt den tid som erfordras för att man skall uppnå maximal koncentration av insulinanalogen i serum. I fig 1 visas den genomsnittliga glukosinfusionsresponshastigheten när man till människor sub- kutant administrerar en komposition innehållande monomert LyšmProåv-hl (utan zink); en formulerad LysuaProm-hï-hexamer; eller humant Regular-insulin. Det formulerade hexamer-komplexet bibehåller samma snabba verkan som det monomera LysnnProsæ-human- insulinet. Absorptionshastigheten är signifikant högre än för humant Regular-insulin. Av resultaten i fig 1 framgår sålunda för det första att LysuaProm-hI-hexamer och LyssnProuæ-hl- -monomer har liknande absorptionshastigheter, och för det andra att både hexamert och monomert Lys"”Pro""-hI har högre absorp- tionshastighet än insulin.
Kompositionen innehållande insulinanalog-komplexet såsom hexamer är stabil. Vid jämförande undersökningar visar monomert LysßzaProm-hl den största nedbrytningshastigheten, nämligen en polymerbildning av 1,63% per vecka under en försöksperiod om sex veckor. Oformulerat humaninsulin uppvisar en långsammare polymer- 509 052 8 bildning, nämligen 0,61% per vecka. Efter formulering minskas emellertid bildningen av högmolekylära polymerer till 0,095% per vecka när det gäller insulin. Formulerat Lys"ßPro""-hI i form av hexamer-komplex uppvisar en polymerbildningshastighet av 0,11% per vecka, vilket är jämförbart med den hastighet som observeras för formulerat insulin. Dessa undersökningar beskrives i exem- pel 1, och resultaten visas grafiskt i fig 2.
Insulinanalogen enligt föreliggande uppfinning kan fram- ställas enligt olika välkända metoder för peptidsyntes, såsom klassiska metoder för syntes i lösning, metoder för syntes i fast fas, halvsyntetiska metoder och de nyligen utvecklade rekombinant-DNA-metoderna. Framställning av olika monomera insulinanaloger beskrives i EP-A-383 472 och EP-A-214 826.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel. o ' s Oformulerade prover av insulin och LysnaPrän-hl framställ- des i en koncentration av 3,5 mg/ml i 7 mn natriumfosfatbuffert och beroende på vilket försök som genomfördes tillsattes dess- utom eventuellt 1,25 mg m-kresol per ml, 1,09 mg fenol per ml och 16 mg glycerol per ml. Prover av LysßzßProßæ-hï såsom hexamer- -komplex framställdes på samma sätt förutom att zink tillsattes i en koncentration av 19,7 pg/ml. Vid alla framställningar sänk- tes pH-värdet till 3,0 genom tillsättning av en syra, och vid detta pH-värde gjordes den eventuella tillsättningen av zink. pH-värdet inställdes sedan på 7,4. Före tillsättningen av fenol- derivat bestämdes proteinkoncentrationen genom UV-absorptions- spektroskopi med användning av en dubbelstråle-spektrofotometer AVIV modell 14 DS. Proteinkoncentrationerna beräknades på det sätt som har beskrivits av Frank, B.H., Pekar, A.H., och Veros, A.J., (1972), Diabetes, 21 (suppl. 2), 486-491. nzempel4 K . 1 S! 1.1.!! Nedbrytning initierades genom att formulerade och oformule- rade preparat av insulin samt monomert och hexamert LysmProkæ-hï inkuberades vid 30°C. Det formulerade insulinet och LysuaPrän-hï- 509 052 9 -hexameren innehöll 3,5 mg protein per ml, 16 mg glycerol per ml, 7 mn dinatriumvätefosfat-heptahydrat, 1,25 mg m-kresol per ml, 1,09 mg fenol per ml och 0,0245 mg zinkoxid per ml vid ett pH- -värde av 7,3-7,4. Det oformulerade insulinet och LysnaPx-om-hl- -monomeren innehöll 3,5 mg protein per ml, 16 mg glycerol per ml, 7 mn dinatriumvätefosfat-heptahydrat, 1,25 mg m-kresol per ml och 1,09 mg fenol per ml vid ett pH-värde av 7,3-7,4. Med sju dygns mellanrum uttogs prover från inkuberingslösningen, och dessa prover analyserades med hjälp av storleksuteslutnings-HPLC för bestämning av bildningen av högmolekylära föreningar. Analy- sen genomfördes genom att prover med volymen 20 pl injicerades i en kolonn Dupont Zorbax GF-250 Special (9,4 x 250 mm), varvid en blandning av 0,4 M ammoniumbikarbonat och acetonitril användes såsom elueringslösning (strömningshastighet 0,5 ml per minut vid rumstemperatur) och detektion genomfördes vid 214 nm. Polymer- bildningen i procent bestämdes med hjälp av förhållandet mellan arean av toppen för de högmolekylära föreningarna och den totala arean av topparna för monomeren och de högmolekylära föreningar- na. Resultaten visas i fig 2.
EmmmzLZ Med hjälp av statisk ljusspridning bestämdes dissociations- egenskaperna in vitro för monomert LysmPronæ-hl, LysuaProaæ-hl såsom hexamer-komplex och insulin.
Tre stamlösningar av formulerat och oformulerat protein framställdes på ovan beskrivet sätt förutom att stamlösningarna av oformulerat protein icke innehöll zink, glycerol eller konserveringsmedel. Utgående från dessa stamlösningar med kon- centrationen 3,5 mg/ml genomfördes en serie utspädningar så att man erhöll lösningar av både insulin och LysnßProm-hï med proteinkoncentrationer från 3,5 mg/ml till 0,2 mg/ml. Alla ut- spädningar gjordes till en slutlig volym av 10 ml med 7 mn natriumfosfatbuffert (pH 7,4) för efterliknande av förhållandena vid subkutan injektion. Före genomförandet av mätningarna filt- rerades alla lösningar genom ett 0,2 pm lågprotein-bindande Gelman-filter. Proteinkoncentrationen i dessa prover bestämdes genom HPLC i omvänd fas. 509 052 10 För analys av de formulerade proverna framställdes protein- fria kontrollösningar av lösningsmedel för varje sats av pro- teinprover. Dessa kontrollösningar innehöll vehiklar i samma koncentrationer som motsvarande proteinlösningar. För analys av de oformulerade proverna användes en enda kontrollösning (7 mM natriumfosfat). Användning av dessa kontrollösningar säker- ställde att försöksresultaten motsvarade endast ljusspridning av det lösta ämnet utan bidrag från lösningsmedlet.
Försöken med statisk ljusspridning genomfördes med använd- ning av en autokorrelator och goniometer Brookhaven Instruments 2030AT. Alla mätningar genomfördes med ett 1-millimeters hål vid en spridningsvinkel av 90° med användning av en argonjonlaser Lexel modell 3500 inställd på 488 nm. Temperaturen hölls vid 25%: i ett termostatbad Neslab RTE-110. Signalen vid fotomultiplikator- röret kalibrerades med användning av toluen filtrerat genom ett filter med porositeten 0,1 pm.
Viktmedelmolekylvikterna beräknades med användning av de ekvationer som har beskrivits av Cantor, C.R., och Schimmel, P.R., Biophysical Chemistry, W.H. Freeman and Company, New York, p. 838-843 (1982). I fig 3 visas resultaten av ljusspridnings- försöken. LysszaProm-hl såsom hexamer-komplex och insulin har helt olika dissociationsprofiler in vitro. Insulinanalogen upp- visar sålunda en snabb dissociation, vilket medför att den absorberas snabbare än humaninsulin. Även om båda preparaten innehåller hexamera associationstillstånd och kompositionerna är lika stabila mot kemisk nedbrytning, har LysszßProuw-hl-hexameren en större benägenhet att dissocieras än insulin.
Claims (7)
1. Humaninsulinanalog-komplex innefattande sex molekyler av en humaninsulinanalog, tvâ zinkjoner och minst tre molekyler av ett fenolderivat bestående av m-kresol, fenol eller en blandning av m-kresol och fenol; varvid analog-komplexet är en hexamer.
2. Parenteral farmaceutisk komposition innefattande human- insulinanalog-komplexet enligt krav 1.
3. Komposition enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d a v att den dessutom innefattar ett isotonicitetsmedel och en fysio- logiskt tolererad buffert.
4. Komposition enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d a v att humaninsulinanalogen är LysmProBN-humaninsulin.
5. Komposition enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar cirka 3,5 mg LysazaProsæ-humaninsulin per ml, cirka 19,7 pg zink per ml, cirka 7 mn natriumfosfat, cirka 16 mg glycerol per ml och cirka 29 mM m-kresol.
6. Humaninsulinanalog-komplex enligt krav 1, t e c k n a t k ä n n e - a v att humaninsulinanalogen är LysizßProszç- -humaninsulin. k ä n n e - t e c k n a t a v att humaninsulinanalogen är Asp“æ-human- insulin.
7. Humaninsulinanalog-komplex enligt krav 1,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/260,634 US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Insulin analog formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9502167D0 SE9502167D0 (sv) | 1995-06-14 |
| SE9502167L SE9502167L (sv) | 1995-12-17 |
| SE509052C2 true SE509052C2 (sv) | 1998-11-30 |
Family
ID=22989969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9502167A SE509052C2 (sv) | 1994-06-16 | 1995-06-14 | Insulinanalog-hexamer-komplex |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5474978A (sv) |
| JP (2) | JP3171541B2 (sv) |
| KR (1) | KR100382326B1 (sv) |
| CN (1) | CN1105576C (sv) |
| AT (1) | AT408720B (sv) |
| BE (1) | BE1009408A5 (sv) |
| BR (1) | BR9502795A (sv) |
| CA (1) | CA2151560C (sv) |
| CH (2) | CH689935A5 (sv) |
| CO (1) | CO4410203A1 (sv) |
| CZ (1) | CZ287484B6 (sv) |
| DE (1) | DE19521720B4 (sv) |
| DK (1) | DK173015B1 (sv) |
| ES (1) | ES2091727B1 (sv) |
| FI (1) | FI118207B (sv) |
| FR (2) | FR2721214B1 (sv) |
| GB (1) | GB2291427B (sv) |
| GR (1) | GR1003004B (sv) |
| HU (1) | HU227240B1 (sv) |
| IE (1) | IE68853B1 (sv) |
| IL (1) | IL114151A (sv) |
| IT (1) | IT1276723B1 (sv) |
| LU (1) | LU88626A1 (sv) |
| MY (1) | MY115631A (sv) |
| NL (1) | NL1000566C2 (sv) |
| NO (1) | NO322128B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ272359A (sv) |
| PE (1) | PE19496A1 (sv) |
| PL (1) | PL181310B1 (sv) |
| PT (1) | PT101722B (sv) |
| RO (1) | RO113530B1 (sv) |
| RS (1) | RS49577B (sv) |
| RU (1) | RU2152399C2 (sv) |
| SE (1) | SE509052C2 (sv) |
| SI (1) | SI9500200A (sv) |
| TW (1) | TW421596B (sv) |
| UA (1) | UA26874C2 (sv) |
| ZA (1) | ZA954943B (sv) |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352050A (en) * | 1992-07-27 | 1994-10-04 | Choate John I M | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a QWERTY keyboard |
| US5836705A (en) * | 1992-07-27 | 1998-11-17 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and data entry and to ease transition from a qwerty keyboard |
| US5498088A (en) * | 1992-07-27 | 1996-03-12 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a qwerty keyboard |
| DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| EP0835129B1 (en) * | 1995-06-30 | 2003-10-29 | Novo Nordisk A/S | Prevention of a disease having the characteristics of diabetes |
| UA72427C2 (en) * | 1996-06-20 | 2005-03-15 | Novo Nordisk As | Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin |
| BR9709845B1 (pt) * | 1996-06-20 | 2008-11-18 | preparaÇço aquosa de insulina, formulaÇço farmacÊutica parenteral, e, processso para aumentar a estabilidade quÍmica de uma preparaÇço de insulina. | |
| AR012894A1 (es) * | 1997-06-13 | 2000-11-22 | Lilly Co Eli | Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma. |
| JP2001521006A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 不溶性インシュリン組成物 |
| US6531448B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-03-11 | Eli Lilly And Company | Insoluble compositions for controlling blood glucose |
| WO1999034821A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| DK1121145T3 (da) * | 1998-10-16 | 2002-08-12 | Novo Nordisk As | Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol |
| UA65636C2 (uk) * | 1998-10-16 | 2004-04-15 | Ново Нордіск А/С | Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені |
| EP1131089B1 (en) * | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| CA2416788A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Tamar Tennenbaum | Methods and pharmaceutical compositions comprising protein kinase c isoforms for healing wounds |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| RU2202365C2 (ru) * | 2001-07-20 | 2003-04-20 | Институт биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН | Способ приготовления быстродействующего раствора инсулина для инъекций |
| EP1469827B1 (en) | 2002-01-09 | 2017-12-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate |
| US20030211976A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-13 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin formulation |
| US20040005999A1 (en) * | 2002-03-07 | 2004-01-08 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin preparation |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
| PL1633876T3 (pl) | 2003-06-17 | 2009-01-30 | Sembiosys Genetics Inc | Sposoby wytwarzania insuliny w roślinach |
| DK1648933T3 (da) * | 2003-07-25 | 2009-09-07 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Langvarige insulinderivater og fremgangsm der |
| US7658721B2 (en) * | 2004-01-16 | 2010-02-09 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
| US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
| CN102040535B (zh) | 2004-05-06 | 2012-10-17 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶 |
| NZ551241A (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-27 | Emisphere Tech Inc | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents |
| WO2005115341A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Advanced Bionutrition Corporation | Microparticles for oral delivery |
| RU2527893C2 (ru) | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения |
| EP1773376A4 (en) | 2004-08-03 | 2009-07-01 | Emisphere Tech Inc | ANTIDIBLE ORAL INSULIN BIGUANIDE COMBINATION |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| EP1781257B1 (en) * | 2004-08-13 | 2018-12-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent |
| ES2779957T3 (es) * | 2004-10-05 | 2020-08-20 | Novo Nordisk As | Preparación farmacéutica que contiene insulina en forma cristalina así como también solubilizada |
| US8263551B2 (en) | 2004-11-22 | 2012-09-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| EP1862174A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-12-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibitor for insulin polymer formation |
| EP2452686A3 (en) | 2005-08-29 | 2012-09-05 | HealOr Ltd. | Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin |
| CN105641686A (zh) * | 2005-09-19 | 2016-06-08 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
| US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20090069216A1 (en) * | 2006-02-21 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| EP2012817A2 (en) | 2006-04-12 | 2009-01-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2008043033A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
| EP3050568B1 (en) | 2007-03-13 | 2020-12-02 | JDS Therapeutics, LLC | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| JP5526018B2 (ja) * | 2007-03-21 | 2014-06-18 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤 |
| JP2010525033A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-22 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 高濃縮のインスリン溶液及び組成物 |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| RU2453332C2 (ru) | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц |
| PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
| MX2011001181A (es) | 2008-07-31 | 2011-04-05 | Univ Case Western Reserve | Insulina estabilizada con halogeno. |
| US8354435B2 (en) | 2008-09-08 | 2013-01-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
| RS59913B1 (sr) | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| CN102202669A (zh) | 2008-10-28 | 2011-09-28 | 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 | 醛脱氢酶调节剂及其使用方法 |
| WO2010088286A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
| BRPI1007457A2 (pt) | 2009-01-28 | 2015-08-25 | Smartcells Inc | Conjungado, formulação de liberação prolongada, e, sistema de distribuição de bomba. |
| JP2012517459A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | プロイェクト、デ、ビオメディシナ、シーマ、ソシエダッド、リミターダ | 代謝障害治療のためのカルジオトロフィン１の使用 |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8623345B2 (en) | 2009-03-20 | 2014-01-07 | Smartcells | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
| CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| EP2523677A2 (en) | 2010-01-11 | 2012-11-21 | Healor Ltd. | Method for treatment of inflammatory disease and disorder |
| WO2011106378A2 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral b12 therapy |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| CN107759771A (zh) | 2010-09-30 | 2018-03-06 | 索尔维公司 | 天然来源的环氧氯丙烷的衍生物 |
| WO2012115641A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Elona Biotechnologies | Lis-pro proinsulin compositions and methods of producing lis-pro insulin analogs therefrom |
| EP4070801A1 (en) | 2011-03-01 | 2022-10-12 | Nutrition 21, LLC | Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders |
| US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| KR20150021011A (ko) | 2011-10-27 | 2015-02-27 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 초고도 농축된, 속효성 인슐린 유사체 제형 |
| WO2014096985A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| WO2014004278A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Photocleavable drug conjugates |
| EP2877200B1 (en) | 2012-07-17 | 2019-05-08 | Case Western Reserve University | O-linked carbohydrate-modified insulin analogues |
| CN104902922B (zh) | 2012-11-13 | 2017-12-12 | 阿道恰公司 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
| US9707276B2 (en) | 2012-12-03 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (CTP) peptide-based insulin and insulin analogues |
| MX2015006997A (es) | 2012-12-26 | 2015-09-23 | Wockhardt Ltd | Composicion farmaceutica. |
| WO2014160185A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |
| EP3185887B1 (en) | 2014-08-26 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| CA3014308A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
| CN110662551B (zh) | 2017-06-01 | 2023-07-18 | 伊莱利利公司 | 速效胰岛素组合物 |
| EP3727424A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE |
| US11413352B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-08-16 | Merck, Sharp & Dohme LLC | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| EP4049032A1 (en) | 2019-10-25 | 2022-08-31 | Cercacor Laboratories, Inc. | Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same |
| GB2610490A (en) | 2020-03-31 | 2023-03-08 | Protomer Tech Inc | Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols |
| IL302775A (en) | 2020-11-19 | 2023-07-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs |
| IL317049A (en) | 2022-05-18 | 2025-01-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3060093A (en) * | 1957-07-18 | 1962-10-23 | Nordisk Insulinlab | Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation |
| DE2933946A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulinkristallsuspension und verfahren zu ihrer herstellung. |
| FI78616C (sv) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Förfarande för framställning av en för infusionsändamål avsedd stabili serad insulinlösning, som har en förhöjd zinkhalt |
| US4608634A (en) * | 1982-02-22 | 1986-08-26 | Texas Instruments Incorporated | Microcomputer with offset in store-accumulator operations |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
| JPH03506023A (ja) * | 1988-07-20 | 1991-12-26 | ノボ ノルデイスク アクツイエセルスカプ | ポリペプチド |
| HUT56857A (en) * | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| IL93282A (en) * | 1989-02-09 | 1995-08-31 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
| JP2837956B2 (ja) * | 1993-06-21 | 1998-12-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶 |
| EP1132404A3 (en) * | 1993-09-17 | 2002-03-27 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| US5597893A (en) * | 1994-10-31 | 1997-01-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
-
1994
- 1994-06-16 US US08/260,634 patent/US5474978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-24 TW TW083105767A patent/TW421596B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 CA CA002151560A patent/CA2151560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 RS YUP-396/95A patent/RS49577B/sr unknown
- 1995-06-13 HU HU9501716A patent/HU227240B1/hu unknown
- 1995-06-14 NL NL1000566A patent/NL1000566C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IL IL11415195A patent/IL114151A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 LU LU88626A patent/LU88626A1/fr unknown
- 1995-06-14 BR BR9502795A patent/BR9502795A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 KR KR1019950015782A patent/KR100382326B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 GB GB9512038A patent/GB2291427B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 DE DE19521720A patent/DE19521720B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 IE IE950436A patent/IE68853B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 GR GR950100229A patent/GR1003004B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CZ CZ19951542A patent/CZ287484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 AT AT0101695A patent/AT408720B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 NZ NZ272359A patent/NZ272359A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 SE SE9502167A patent/SE509052C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CH CH02040/98A patent/CH689935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 RU RU95110109/04A patent/RU2152399C2/ru active
- 1995-06-14 IT IT95MI001278A patent/IT1276723B1/it active IP Right Grant
- 1995-06-14 MY MYPI95001593A patent/MY115631A/en unknown
- 1995-06-14 JP JP14732195A patent/JP3171541B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 CH CH01763/95A patent/CH689250A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 ZA ZA9504943A patent/ZA954943B/xx unknown
- 1995-06-14 NO NO19952357A patent/NO322128B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 FR FR9507094A patent/FR2721214B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 PL PL95309098A patent/PL181310B1/pl unknown
- 1995-06-14 FI FI952931A patent/FI118207B/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 RO RO95-01140A patent/RO113530B1/ro unknown
- 1995-06-14 ES ES09501195A patent/ES2091727B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-14 PE PE1995271263A patent/PE19496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 DK DK199500677A patent/DK173015B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 UA UA95062794A patent/UA26874C2/uk unknown
- 1995-06-14 CN CN95106568A patent/CN1105576C/zh not_active Ceased
- 1995-06-14 BE BE9500526A patent/BE1009408A5/fr active
- 1995-06-14 PT PT101722A patent/PT101722B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CO CO95026235A patent/CO4410203A1/es unknown
- 1995-06-14 SI SI9500200A patent/SI9500200A/sl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 FR FR9700156A patent/FR2741078B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-18 JP JP2001010342A patent/JP2001199899A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE509052C2 (sv) | Insulinanalog-hexamer-komplex | |
| US6174856B1 (en) | Stabilized insulin compositions | |
| DE69808695T2 (de) | Stabile Insulinformulierungen | |
| US5547929A (en) | Insulin analog formulations | |
| CN1120019C (zh) | 含NaCl的胰岛素制品 | |
| PT101723B (pt) | Formulacoes de analogo de insulina monomerico | |
| AU731636B2 (en) | Insulin analog formulations | |
| BE1013507A5 (fr) | Formulations d'analogues de l'insuline. | |
| HK1013952A (en) | Insulin analog formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |