CZ287484B6 - Parenteral pharmaceutical preparation of human insulin analog complex - Google Patents
Parenteral pharmaceutical preparation of human insulin analog complex Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287484B6 CZ287484B6 CZ19951542A CZ154295A CZ287484B6 CZ 287484 B6 CZ287484 B6 CZ 287484B6 CZ 19951542 A CZ19951542 A CZ 19951542A CZ 154295 A CZ154295 A CZ 154295A CZ 287484 B6 CZ287484 B6 CZ 287484B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- insulin
- human insulin
- lys
- pro
- complex
- Prior art date
Links
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 25
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 53
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 51
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 51
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- -1 phenol compound Chemical class 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 7
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940052354 dibasic sodium phosphate heptahydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N Asp-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N phenol;zinc Chemical compound [Zn].OC1=CC=CC=C1 REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká monomerního analogu lidského inzulínu. Především se vynález týká parenterálního farmaceutického prostředku komplexu analogu lidského inzulínu.
Dosavadní stav techniky
Od zavedení inzulínu v roce 1920 se dosahuje stálých velkých pokroků ve zlepšení léčby diabetes mellitus. Hlavního pokroku se dosáhlo v čistotě a v dostupnosti inzulínu. Byly rovněž vyvinuty různé farmaceutické prostředky s různou časovou aktivací. Navzdoiy těmto zlepšením terapie subkutánními injekcemi je stále neuspokojivá pro jedince, potřebujícího regulaci a normalizaci glykemické kontroly. Časté vybočení z normálních glykemických hladin během pacientovy doby života vede k hyperglykemií nebo k hypoglykemii a k dlouhodobým komplikacím včetně retinopatie, neuropatie, nefropatie, mikroangiopatie a makroangiopatie.
Aby se pomohlo vyhnout extrémním glykemickým hladinám, diabetici často praktikují terapii opakovaného injekčního vstřikování, přičemž se inzulín podává při každém jídle. Tato terapie však dosud není optimalizována. Nejiychleji působící, obchodně dostupný inzulín vykazuje vrchol příliš pozdě po vstříknutí a trvá příliš dlouho, než se dosáhne optimálního seřízení hladin glukózy. Nejnověji se věnuje velké úsilí vývoji inzulínových prostředků a inzulínových analogových prostředků, které mají změněnou kinetiku procesu subkutánní absorpce.
Jelikož všechny obchodní farmaceutické prostředky inzulínu obsahují inzulín ve spontánně asociovaném stavu a převážně v zinkové hexamemí formě, je domněnka, že stupněm, limitujícím rychlost absorpce inzulínu z místa subkutánního vstřiku do krevního oběhu, je disociace spontánně agregovaného inzulínového hexameru (Brange a kol., Diabetes Care 13, str. 923 až 954, 1990). K urychlení procesu absorpce se vyvinuly monomemí inzulínové analogy. Tyto monomemí inzulínové analogy vykazují srovnatelně iychlejší nastartování aktivity než inzulín za současného zachování biologické účinnosti nativního lidského inzulínu. Vykazují rychlejší absorpci na místě vstřiku a píkové působení inzulínu těsně s poobědovou glukózou, jakožto odezvou na jídlo. Způsob přípravy různých monomemích analogů popsal Chance a kol. (zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EPO 383472) a Brange a kol. (zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo EPO 214826).
Modifikace inzulínu, vedoucí k monomemím analogům inzulínu, vedou však také k vysoké rychlosti vytváření polymeru v parenterálních farmaceutických prostředcích. Jelikož k expiraci inzulínových farmaceutických prostředků, když obsah polymeru stoupne na 1 % (U.S. Pharmacopoeia, 1990), je minimalizace tohoto typu znehodnocení extrémně významná pro snižování nežádoucích vedlejších účinků. Je proto žádoucí formulovat monomemí analogy tak, aby docházelo k samovolné asociaci analogu k vytváření stabilního uspořádání a při tom se ještě zachovala jeho rychlá absorpce.
Přísada některých kovových iontů, především zinku, zlepšuje chemickou stálost tím, že nutí inzulín k asociaci a vytváření hexamerů, specificky uspořádání Zn(II)-T6. Dále se ukázalo, že fenoly specificky vážou inzulínový hexamer a zavádějí allosterickou změnu uspořádání, přičemž osm N-terminálních aminokyselin B-řetězce se převádí z rozvinutého uspořádání na a-šroubovici (Derewenda a kol., Nátuře 338, str. 594 až 596, 1989). Tento stav uspořádání s fenolickou vazbou je znám pod označením stav Zn(II)-R.
V silném kontrastu k těmto uznávaným poznatkům, že inzulín ochotně agreguje v přítomnosti zinku za vzniku dobře definované stabilní struktury hexameru zinku, ukázaly nejnovější studie
-1CZ 287484 B6 smonomemími inzulínovými analogy, že jakákoli agregace mezi zinkem a inzulínovým analogem se odlišuje od agregace, pozorované u inzulínu (Β. H. Frank, text a diapozitivy přednášky na konferenci o inzulínu „Self-Association and Conformational Studies in Human Proinsulin and Insulin Analogs“, University of York, 29. srpna až l.září 1989). Dále vysoce stabilní Zn-hexamerový komplex, pozorovaný u inzulínu, není pozorován u monomemích analogů. Podobně Brems a kol. (Protein Engineering 5:6 str. 527 až 533, 1992) objevil, že monomemí LysB28ProB29-hI je méně náchylný k dimerizaci a samočinné asociaci na tvary s vyšší molekulovou hmotností než inzulín. Brems a kol. dále dokládá, že Asp Pro -hl, Ala Pro hl a Lys Pro -hl vykazují malou nebo nevykazují vůbec žádnou zinkem vyvolanou asociaci, a že ProB29 inzulín, Lys®28 inzulín, Asp®28 inzulín a Ala®28 inzulín vykazují zinkem vyvolanou asociaci, ale méně než Zn-inzulin. Následně naznačují nepublikované experimentální práce autora tohoto vynálezu, že asociace se zinkem je pozorována; avšak taková asociace mezi analogem a zinkem se liší od inzulínu. Asociace, kterou lze pozorovat v případě těchto analogů, má formy s mnohonásobně vyšší molekulovou hmotností a liší se od převládajících dobře definovaných Zn-inzulinových hexamerů.
Proto je zřejmé, že monomemí inzulínové analogy nevytvářejí uspořádání Zn(II)-T6 způsobem, analogickým k inzulínu.
Vzhledem ke známému stavu techniky je překvapující, že tento vynález poskytuje monomemí analogy inzulínu v dobře definovaném stabilním zinek-fenol hexamerovém komplexu. Tento hexamerový komplex se jedinečně odlišuje od komplexů, pozorovaných s inzulínem za identických podmínek. Inzulínové komplexy se zinkem a fenolem jsou v uspořádání Zn(II)-R6. Hexamerový komplex podle tohoto vynálezu není s tímto uspořádáním identický. Také dosti pozoruhodně má analogový hexamerový komplex inzulínu značně větší náchylnost k disociaci než inzulín. Tato náchylnost k disociaci vede k žádoucí vlastnosti rychlého působení.
Brange a kol. (kniha Current Opinion in Structural Biology 1 str. 934 až 940, 1991) popisuje různé lychle působící inzulínové monomery a konstatuje, že zřejmou cestou k vytvoření rychle působícího innzulinu je zabránit vytváření dimeru nebo hexamerů. Podobně Brange a kol. (Diabetes Care 13, str. 923 až 954, 1990) uvádějí, že podává-li se inzulín v podobě hexamerů, musí být hexamer ještě kjeho pomalejší uvolňovací difúzi stericky více brzděn než monomer v průběhu difuzního transportu v podkoží a/nebo během svého průchodu kapilární membránou. Dále je-li injektováno subkutánně uspořádání ZnQIj-Rý, nedisociuje přímo, ale musí se transformovat přes uspořádání Ζη(Π)-Τ6. Tyto konformační změny a z toho plynoucí disociace oddalují nástup aktivity. Proto se v současné době pracovníci v oboru domnívají, že úsilí k chemické stabilizaci monomemího inzulínového analogu zinkem za vytvoření dobře definovaného hexamemího komplexu bude neúspěšné, nebo pokud by bylo úspěšné, bylo by to na úkor rychlého nástupu žádané účinnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je parenterální farmaceutický prostředek komplexu analogu lidského inzulínu, jehož podstata spočívá v tom, že komplex obsahuje šest molekul lidského inzulínu, kde Pro v poloze B28 je substituován Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala, a Lys v poloze B29 je Lys nebo substituovaný Pro, des(B28-B30)-lidského inzulínu nebo des(B27)-lidského inzulínu, dva zinečnaté ionty a alespoň tři molekuly fenolového derivátu, zvoleného ze souboru, zahrnujícího m-kresol, fenol nebo směs m-kresolu a fenolu, přičemž tento prostředek je komplex analog, jenž je hexamemí.
Při výhodném provedení parenterální farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu dále obsahuje izotonické činidlo a fyziologicky vhodný pufr.
-2CZ 287484 B6
Výhodné provedení vynálezu spočívá v parenterálním farmaceutickém prostředku, který obsahuje 3,5 mg/ml analogu lidského inzulínu, 14 až 35 pg/ml zinku a 23 až 35 mM fenolového derivátu. Zvláště výhodně parenterální farmaceutický prostředek obsahuje 3,5 mg/ml analogu lidského inzulínu, 19,7 μg/ml zinku, 29 mM m-kresolu, 7 mM fosforečnanu sodného a 16 mg/ml glycerinu.
Parenterální farmaceutický prostředek podle jiného výhodného provedení jako fenolový derivát obsahuje směs m-kresolu a fenolu.
Je účelné, pokud v parenterálním farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu je analogem lidského inzulínu LysB28ProB29-lidský inzulín. Je také účelné, pokud analogem lidského inzulínu je AspB28-lidský inzulín.
Dále se zde uvádějí některé detailní údaje o tomto vynálezu.
Parenterální farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje hexamemí komplex, který se rychle absorbuje. Rychlost absorpce hexamemího komplexu je alespoň dvakrát větší, než jaká je pozorovaná v případě inzulínu. Takový hexamemí komplex po zpracování na farmaceutický prostředek je stejně stálý, jako inzulín, proti chemickému odbourání. Proto je překvapivé, že se podle vynálezu převádí monomemí inzulínový analog na dobře definovaný, stálý hexamemí komplex se zinkem a s fenolem. Při zpracování si tento hexamemí komplex ponechává zvláště charakteristiky rychlého působení, které má monomemí inzulínový analog. Podle vynálezu se tedy získají parenterální farmaceutické prostředky hexamemího komplexu inzulínového analogu, který je stálý a rychle působící.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález blíže objasňují také připojené obrázky:
Na obr. 1 je graf působení LysB28ProB29-hi a lidského inzulínu. Na grafu je střední glukózová infuzní odezva. Graf dokládá přednosti vynálezu. Na ose x je doba v minutách, na ose y hodnoty mmol/min. Křivka s plným černým kosočtverečkem je pro LysPro-monomer, 10 J, SC, křivka s prázdným kosočtverečkem je pro LysPro-hexamer, 10 J, SC, křivka s plným černým čtverečkem je pro regulérní lidský inzulín (hexamer) 10 J, SC.
Na obr. 2 je graf stability Lys Pro lidského inzulínu. Na grafu je stabilita vyjádřená měřením tvoření polymeru inzulínového analogu v hexamerovém seskupení ve srovnání s monomemím LysB28ProB29-lidským inzulínem a inzulínem. Graf dokládá přednosti vynálezu. Na ose x je doba ve dnech při teplotě 30 °C, na ose y vytváření dimeru v procentech. Křivka s plným černým kosočtverečkem je pro LysPro-monomer, křivka s prázdným kosočtverečkem je pro LysProhexamer, křivka s plným černým čtverečkem je pro hi neformulovaný, křivka s prázdným čtverečkem je pro hi formulovaný.
Na obr. 3 je graf disociace LysB28ProB29 lidského inzulínu ve formě hexamemího komplexu. Na grafu je in vitro disociace pro formulovaný inzulín (prázdné kolečko), pro LysB28ProB29-hi formulovaný jako hexamemí komplex (prázdný trojúhelník), pro neformulovaný inzulín (prázdný čtvereček) a pro LysB28ProB29-hi (hvězdička), monitorovaná statickým rozptylem světla při 488 nm pod úhlem 90°. Formulovaný vzorek obsahuje 0,5 mol zinku na mol proteinu, 1,25 mg/ml m-kresolu a 1,09 mg/ml fenolu, 7 mM fosforečnanu sodného a 16 mg/ml glycerolu. Neformulované a monomemí vzorky neobsahují žádné přídavné excipienty. Obr. dokládá přednosti vynálezu. Na ose x je koncentrace proteinu v mg/ml, na ose y střední molekulová hmotnost (g/mol).
-3CZ 287484 B6
Jak shora uvedeno, týká se vynález monomemího lidského inzulínového analogu, komplexovaného ve formě hexameru. Výrazy „monomemí inzulínový analog“ nebo „lidský inzulínový analog“ se týkají lidského inzulínu, přičemž:
Pro v poloze B28 je substituován Asp, Lys, Lau, Val nebo Ala; a Lys v poloze B29 je lysin nebo je substituován prolinem;
des(B28-B30); nebo des(B27).
Monomemí inzulínové analogy popsal Chance a kol. (evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EPO 383472) a Brange a kol. (evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EPO 214826). Monomemí inzulínové analogy jsou méně náchylné k dimerizaci nebo ke spontánní asociaci než inzulín.
Pracovníkům v oboru je jasné, že jsou možné další modifikace. Tyto modifikace jsou v oboru ve velké míře přijímány a zahrnují náhradu histidinového zbytku v poloze BIO kyselinou asparagovou; náhradu fenylalaninového zbytku v poloze BI kyselinou asparagovou; náhradu threoninového zbytku v poloze B30 alaninem; náhradu serinového zbytku v poloze B9 asparagovou kyselinou; vypuštění aminokyselin v poloze BI samotných nebo v kombinaci s jejich vypuštěním v poloze B2; vypuštění threoninu v poloze B30.
Všechny zkratky, používané pro aminokyseliny, jsou v souladu s 37 C, F, R, § 1.81 l(b) (2) úřadu United States Patent & Trademark Office. Obzvláště výhodným monomemím inzulínovým analogem je LysB28ProB29-lidský inzulín (B28 je Lys, B29 je Pro).
Výrazem „ošetřování“ se zde vždy míní zacházení s nemocným a péče o nemocné za účelem boje proti nemoci, stavu nebo poruše, a zahrnuje podávání sloučeniny podle vynálezu k předcházení nástupu symptomů nebo komplikací, snižování symptomů nebo komplikací nebo eliminaci onemocnění, chorobných stavů nebo poruch. Výrazem „izotonické činidlo“ se zde vždy míní činidlo fyziologicky snášené a zahrnuje vhodnou tonicitu k vytváření nebo k prevenci toku vody přes buněčnou membránu. Pro tyto účely se používají v koncentracích o sobě známých sloučeniny, jako glycerin. Výrazem „fenolická sloučenina“ nebo „fenolický derivát“ se zde vždy míní m-kresol, fenol, nebo jejich směsi. Výraz „fyziologicky vhodný pufr“ je pracovníkům v oboru znám. Jakožto fyziologicky vhodný pufr přichází v úvahu především fosfátový pufr, jako fosfát sodný. Jakožto další fyziologicky vhodné pufiy se uvádějí TRIS, acetát nebo citrát sodný. Volba a koncentrace pufru je v oboru známa.
Inzulínové analogy podle vynálezu vytvářejí komplex se zinečnatými ionty a s fenolovou sloučeninou za vzniku stabilní hexamemí konformace. Zinečnaté ionty a fenolová sloučenina mají rozhodující význam pro vytváření komplexu, který je stálý a rychle disociuje pro započetí působení. Hexamerový komplex sestává ze dvou zinečnatých iontů na hexamer analogu lidského inzulínu a z alespoň tří molekul fenolové sloučeniny, volené ze souboru, zahrnujícího m-kresol, fenol a směs m-kresolu a fenolu.
Rozpustný monomemí analog se převádí na hexamemí komplex rozpuštěním monomemího analogu v ředidle, obsahujícím fenolovou sloučeninu, při hodnotě pH přibližně 7,5 s přidáním zinku. Zinek se s výhodou přidává ve formě soli. Jakožto reprezentativní soli zinku se uvádějí acetát, bromid, chlorid, fluorid, jodid a síran zinečnatý. Pracovníkům v oboru je jasné, že je možné podle vynálezu použít i jiných zinečnatých solí. S výhodou se používá octanu nebo chloridu zinečnatého, jelikož se v takovém případě nezavádějí další chemické ionty do průmyslově vhodného procesu.
-4CZ 287484 B6
Rozpuštění analogu se může napomáhat způsobem, běžně známým jako kyselé rozpouštění, to znamená, že se hodnota pH snižuje na přibližně 3,0 až 3,5 použitím fyziologicky vhodné kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, k napomáhání rozpouštění monomemího analogu. Jakožto jiné fyziologicky vhodné kyseliny se uvádějí kyselina octová, citrónová a fosforečná. Hodnota pH se pak upraví fyziologicky vhodnou zásadou, s výhodou hydroxidem sodným, na přibližně 7,4 až 7,5. Jakožto jiná fyziologicky vhodná zásada se uvádějí hydroxid draselný a hydroxid amonný.
Hexamemí komplex se může formulovat na stálý, rychle působící parenterální farmaceutický prostředek. Koncentrace inzulínového analogu ve farmaceutickém prostředku je přibližně 0,5 až přibližně 20 mg/ml, s výhodou přibližně 1,2 až přibližně 17,5 mg/ml a především přibližně 3,5 mg/ml. Obecně je koncentrace zinku přibližně 10 až přibližně 50 pg/ml a optimálně je koncentrace zinku v prostředku 14 až přibližně 35 pg/ml, přičemž jsou dva ionty zinku vázány na každý hexamer. Při formulování váže hexamer až sedm molekul fenolové sloučeniny. Obecně se při formulaci váže na hexamer šest molekul fenolové sloučeniny. Do prostředku se proto přidává s výhodou nadbytek fenolové sloučeniny. Fenolová sloučenina působí také jako konzervační prostředek. Výhodnou koncentrací je proto přibližně 23 až 35 mM, nejvýhodněji 29 mM. Fenolovou sloučeninou je s výhodou m-kresol.
Do prostředku se může přidávat izotonické činidlo, s výhodou glycerin. Koncentrace izotonického činidla je o sobě známá pro inzulínové prostředky, s výhodou je přibližně 16 mg/ml. Hodnota pH farmaceutického prostředku se může pufrovat fyziologicky vhodným pufrem, s výhodou fosfátovým pufrem, například fosforečnanem sodným.
Podle známého stavu techniky potřeboval pracovník v oboru eliminovat agregaci, aby dosahoval rychlé absorpce. Proto je velmi překvapivé, že formulovaný hexamer analogu přináší rychlý začátek působení. Na rozdíl od inzulínu vytváření hexameru komplexu inzulínového analogu nemá nepříznivé působení na dobu, potřebnou k dosažení píku koncentrace inzulínového analogu v séru. Obr. 1 dokládá v případě lidí střední glukózovou infuzní odezvu na prostředek, obsahující monomem! Lys Pro ' -hi (formulovaný bez zinku); na formulovaný Lys Pro -hi hexamer; a na lidský inzulín. Formulovaný hexamemí komplex si ponechává rychlé působení monomemího LysB28ProB29-hi. Absorpce je značně lychlejší než u regulérního lidského inzulínu. Výsledky Dodle obr. 1 tedy dokládají, že především mají hexamer LysB28ProB29-hi a monomemí LysB28Pro-hi podobnou rychlost absorpce a dále, že jak hexamemí, tak monomemí LysB28ProB29-hi vykazují rychlejší absorpci než inzulín.
Farmaceutický prostředek, obsahující inzulínový analogový komplex ve formě hexameru, je stálý. Porovnávací studie monomemího LysB28ProB29-hi vykázala rychlejší odbourání s 1,63% týdenním vzrůstem se zřetelem na vytváření polymeru v průběhu šestitýdenní studie. Neformulovaný lidský inzulín podléhá pomalejšímu vytváření polymeru, 0,61 % za týden. Avšak po formulaci se rychlost vytváření polymeru s vyšší molekulovou hmotností snižuje na 0,095 % za týden pro inzulín. Formulovaný LysB28ProB29-hi ve formě hexamemího komplexu vykazuje sníženou rychlost vytváření polymeru s větší molekulovou hmotností 0,11 % za týden, což je porovnatelné s rychlostí v případě formulovaného inzulínu. Tyto studie jsou objasněny v příkladu 1 a na obr. 2.
Inzulínový analog podle vynálezu se může připravovat jakýmkoliv o sobě známým způsobem peptidové syntézy, včetně klasického (roztokového) způsobu, způsobů v pevné fázi, polosyntetických způsobů a nejnověji rekombinantními způsoby DNA. Způsoby přípravy různých monomemích analogů popsali například Chance a kol. (evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EPO 383472) a Brange a kol. (evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EPO 214826).
Následující příklady praktického provedení způsob přípravy inzulínových analogů podle vynálezu toliko objasňují, přičemž není jejich záměrem nějak vynález omezovat.
-5CZ 287484 B6
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Příprava proteinového zásobního roztoku
Neformulované vzorky inzulínu a LysB28ProB29-hi se připraví v koncentraci 3,5 mg/ml v 7 mM fosforečnanu sodném as 1,25 mg/ml m-kresolu nebo bez m-kresolu, s 1,09 mg/ml fenolu a se 16 mg/ml glycerolu v závislosti na prováděném pokusu. Připraví se vzorky Lys Pro -hi ve formě hexamemího komplexu naprosto stejně, jedině se přidá 19,7 pg/ml zinku. Všechny vzorky se udržují na hodnotě pH 3,0, přičemž se přidá zinek. Hodnota pH se pak nastaví na 7,4. Proteinová koncentrace se stanovuje před přidáním fenolové sloučeniny UV absorpční spektroskopií za použití spektrofotometru model AVIV 14 DS. Proteinová koncentrace se vypočte způsobem, který popsal Frank Β. H., Pekar A. H. a Veros A. J. (Diabetes 21 (Suppl. 2) str. 486 až 491,1972).
Příklad 1
Chemická stálost
Odbourání se iniciuje inkubací formulovaných a neformulovaných prostředků inzulínu a monomemího a hexamemího Lys Pro -hi při teplotě 30 °C. Formulovaný inzulín a hexamemí Lys Pro -hi vždy obsahuje: 3,5 mg/ml proteinu, 16 mg/ml glycerolu, 7 mM heptahydrátu dibazického fosforečnanu sodného, 1,25 mg/ml m-kresolu, 1,09 mg/ml fenolu a 0,0245 mg/ml oxidu zinečnatého při hodnotě pH 7,3 až 7,4. Neformulovaný inzulín a monomemí LysB28ProB29hi vždy obsahuje: 3,5 mg/ml proteinu, 16 mg/ml glycerolu, 7 mM heptahydrátu dibazického fosforečnanu sodného, 1,25 mg/ml m-kresolu, 1,09 mg/ml fenolu při hodnotě pH7,3 až 7,4. V sedmidenních intervalech se odebírají vzorky z inkubace při 30 °C a zkouší se na vytvoření výšemolekulámích látek za použití chromatografie, prováděné vstřikováním 20 μΐ vzorků na sloupec Dupont Zorbax GF-250 Speciál (9,4 x 250 mm) a za použití jako elučního činidla směsi 0,4 M hydrogenuhličitanu sodného a acetonitrilu (průtoková rychlost 0,5 ml/min při teplotě okolí a za detekce při 214 nm). Procentové vytváření polymeru se stanovuje z poměru vysokomolekulámího píku k celkové ploše monomemího a vysokomolekulámího píku. Výsledky objasňuje obr. 2.
Příklad 2
Statický rozptyl světla
Charakteristiky disociace in vitro monomemího LysB28ProB29-hi, LysB28ProB29-hi ve formě hexamemího komplexu a inzulínu se zkoušejí za použití statického rozptylu světla (SLS „static light scattering“). Připraví se tři formulované a neformulované proteinové zásobní roztoky shora popsaným způsobem, přičemž však neformulovaný proteinový zásobní roztok neobsahuje zinek, glycerol nebo konzervační přísadu. Za použití těchto 3,5 mg/ml zásobních roztoků se připraví řada zředění pro jak inzulín, tak pro LysB28ProB29-hi, za koncentrace proteinu 3,5 až 0,2 mg/ml. Všechna zředění se upraví na konečný objem 10 ml použitím 7 mM fosforečnanu sodného jakožto pufru za hodnoty pH 7,4 k napodobení subkutánního místa po vstříknutí. Všechny roztoky se filtrují filtry Gelman s nízkou schopností vázat protein před prováděním SLS měření. Koncentrace proteinu v těchto vzorcích se stanovuje reverzní fázovou chromatografií HPLC.
Pro analýzu formulovaných vzorků se připraví proteinu prosté slepé rozpouštědlo pro každou řadu proteinových vzorků. Tyto slepé vzorky obsahují excipienty v téže koncentraci, jako odpovídající proteinové vzorky. Pro analýzu neformulovaných vzorků se použije slepého 7 mM
-6CZ 287484 B6 fosforečnanu sodného. Použití těchto odpovídajících slepých rozpouštědel zajišťuje, že hodnoty reflektují pouze rozptyly rozpouštědla a nikoliv příspěvek změn rozpouštědla.
Statické pokusy rozptylu světla SLS se provádějí za použití zařízení Brookhaven Instruments 2030AT autokorelátor, a za použití goniometru. Všechna měření se provádějí s 1 mm otvorem za úhlu rozptylu 90° za použití zařízení Lexelův Model 3500 argonového iontového laseru při 488 nm. Teplota se udržuje na 25 °C lázní Neslab RTE-110. Signál fotonásobící trubice je kalibrován za použití 0,1 pm filtrovaného toluenu.
Hmotnostní střední molekulová hmotnost se vypočte za použití rovnice, kterou popsal Cantor C. R. a Schimmel P. R. (Biochemical Chemistry W. H. Freeman and Company, New York, str. 838 až 843, 1982). Výsledky této studie jsou na obr. 3. Disociační profil in vitro LysB28ProB29hi ve formě hexamemího komplexu a inzulínu je značně rozdílný. Inzulínový analog vykazuje rychlou disociaci, která umožňuje rychlejší absorpci, než lidský inzulín. Jakkoliv oba prostředky obsahují hexamemí asociační formy a prostředky jsou stejně stálé proti chemickému odbourání, má hexamemí LysB28ProB29-hi větší sklon k disociaci než inzulín.
Průmyslová využitelnost
Hexamemí komplex analogu lidského inzulínu, vhodný pro parenterální farmaceutické prostředky, obsahuje lidské inzulínové analogy v hexamemí konfiguraci, zinečnaté ionty a alespoň tři molekuly fenolové sloučeniny ze souboru m-kresol, fenol a jejich směsi. Takové komplexy a farmaceutické prostředky, které je obsahují, jsou stálé proti chemickému odbourání a začínají rychle působit.
Claims (7)
1. Parenterální farmaceutický prostředek komplexu analogu lidského inzulínu, vyznačující se tím, že komplex obsahuje šest molekul lidského inzulínu, kde Pro v poloze B28 je substituován Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala, a Lys v poloze B29 je Lys nebo substituovaný Pro, des(B28-B30)-lidského inzulínu nebo des(B27)-lidského inzulínu, dva zinečnaté ionty a alespoň tři molekuly fenolového derivátu, zvoleného ze souboru, zahrnujícího m-kresol, fenol nebo směs m-kresolu a fenolu, přičemž tento prostředek je komplex analogu, jenž je hexamemí.
2. Parenterální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje izotonické činidlo a fyziologicky vhodný pufř.
3. Parenterální farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 3,5 mg/ml analogu lidského inzulínu, 14 až 35 pg/ml zinku a 23 až 35 mM fenolového derivátu.
4. Parenterální farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že fenolovým derivátem je směs m-kresolu a fenolu.
5. Parenterální farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje 3,5 mg/ml analogu lidského inzulínu, 19,7 pg/ml zinku, 29 mM m-kresolu, 7 mM fosforečnanu sodného a 16 mg/ml glycerinu.
-7CZ 287484 B6 vyznačující
6. Parenterální farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5, tjto R7Q setím, že analogem lidského inzulínu je Lys Pro -lidský inzulín.
7. Parenterální farmaceutický prostředek podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5, 5 se tím, že analogem lidského inzulínu je AspB28-lidský inzulín.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/260,634 US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Insulin analog formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ154295A3 CZ154295A3 (en) | 1996-02-14 |
| CZ287484B6 true CZ287484B6 (en) | 2000-12-13 |
Family
ID=22989969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951542A CZ287484B6 (en) | 1994-06-16 | 1995-06-14 | Parenteral pharmaceutical preparation of human insulin analog complex |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5474978A (cs) |
| JP (2) | JP3171541B2 (cs) |
| KR (1) | KR100382326B1 (cs) |
| CN (1) | CN1105576C (cs) |
| AT (1) | AT408720B (cs) |
| BE (1) | BE1009408A5 (cs) |
| BR (1) | BR9502795A (cs) |
| CA (1) | CA2151560C (cs) |
| CH (2) | CH689935A5 (cs) |
| CO (1) | CO4410203A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287484B6 (cs) |
| DE (1) | DE19521720B4 (cs) |
| DK (1) | DK173015B1 (cs) |
| ES (1) | ES2091727B1 (cs) |
| FI (1) | FI118207B (cs) |
| FR (2) | FR2721214B1 (cs) |
| GB (1) | GB2291427B (cs) |
| GR (1) | GR1003004B (cs) |
| HU (1) | HU227240B1 (cs) |
| IE (1) | IE68853B1 (cs) |
| IL (1) | IL114151A (cs) |
| IT (1) | IT1276723B1 (cs) |
| LU (1) | LU88626A1 (cs) |
| MY (1) | MY115631A (cs) |
| NL (1) | NL1000566C2 (cs) |
| NO (1) | NO322128B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272359A (cs) |
| PE (1) | PE19496A1 (cs) |
| PL (1) | PL181310B1 (cs) |
| PT (1) | PT101722B (cs) |
| RO (1) | RO113530B1 (cs) |
| RS (1) | RS49577B (cs) |
| RU (1) | RU2152399C2 (cs) |
| SE (1) | SE509052C2 (cs) |
| SI (1) | SI9500200A (cs) |
| TW (1) | TW421596B (cs) |
| UA (1) | UA26874C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA954943B (cs) |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5498088A (en) * | 1992-07-27 | 1996-03-12 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a qwerty keyboard |
| US5352050A (en) * | 1992-07-27 | 1994-10-04 | Choate John I M | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a QWERTY keyboard |
| US5836705A (en) * | 1992-07-27 | 1998-11-17 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and data entry and to ease transition from a qwerty keyboard |
| DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
| AR002976A1 (es) * | 1995-03-31 | 1998-05-27 | Lilly Co Eli | Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas |
| AU6299596A (en) * | 1995-06-30 | 1997-02-05 | Novo Nordisk A/S | Prevention of a disease having the characteristics of diabetes |
| DK0921812T4 (da) * | 1996-06-20 | 2012-04-02 | Novo Nordisk As | Insulinpræparater, som indeholder et halogenid |
| RU2204411C2 (ru) * | 1996-06-20 | 2003-05-20 | Ново Нордиск А/С | Инсулиновые препараты, содержащие углеводы |
| ZA984697B (en) | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
| JP2001521004A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 脂肪酸−アシル化インスリン類似体 |
| CO4970787A1 (es) * | 1997-12-23 | 2000-11-07 | Lilly Co Eli | Composiciones insolubles de insulina y derivados de insulina que controlan la glucosa sanguinea |
| DE69924232D1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
| UA67798C2 (uk) * | 1998-10-16 | 2004-07-15 | Ново Нордіск А/С | Препарати інсуліну, які містять ментол, для доставки через легені |
| US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| DE69920767T2 (de) * | 1998-10-16 | 2006-02-02 | Novo Nordisk A/S | Stabile konzentrierte Insulin Präparationen zur pulmonaren Verabreichung |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| EP1131089B1 (en) * | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| WO2001052937A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| DE60138572D1 (de) * | 2000-07-31 | 2009-06-10 | Univ Bar Ilan | Methoden und pharmazeutische zusammensetzungen zur wundheilung |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| RU2202365C2 (ru) * | 2001-07-20 | 2003-04-20 | Институт биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН | Способ приготовления быстродействующего раствора инсулина для инъекций |
| CA2471144C (en) | 2002-01-09 | 2011-06-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate |
| US20030211976A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-13 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin formulation |
| US20040005999A1 (en) * | 2002-03-07 | 2004-01-08 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin preparation |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
| ATE405660T1 (de) | 2003-06-17 | 2008-09-15 | Sembiosys Genetics Inc | Verfahren zur insulinproduktion in pflanzen |
| DE602004021603D1 (de) * | 2003-07-25 | 2009-07-30 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Insulinderivative mit langanhaltender wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| CA2553392A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Biodel Inc | Sublingual drug delivery device |
| US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
| ES2729825T3 (es) | 2004-05-06 | 2019-11-06 | Emisphere Tech Inc | Formas poliméricas cristalinas de N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato monosódico |
| CA2566161C (en) * | 2004-05-14 | 2013-10-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents |
| US20080044481A1 (en) * | 2004-05-27 | 2008-02-21 | Mordechai Harel | Microparticles for Oral Delivery |
| CN103223160B (zh) | 2004-07-19 | 2015-02-18 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物,制剂及其用途 |
| CA2573856A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Antidiabetic oral insulin-biguanide combination |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US20060078623A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent |
| AU2005291233B2 (en) * | 2004-10-05 | 2011-02-03 | Novo Nordisk A/S | A pharmaceutical formulation comprising crystalline insulin and dissolved insulin |
| CN101060856B (zh) | 2004-11-22 | 2011-01-19 | 诺和诺德公司 | 可溶、稳定的含胰岛素制剂 |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| JPWO2006093222A1 (ja) * | 2005-03-02 | 2008-08-07 | 味の素株式会社 | インスリンの多量体形成阻害剤 |
| EP2452686A3 (en) | 2005-08-29 | 2012-09-05 | HealOr Ltd. | Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin |
| CN101627011A (zh) | 2005-09-19 | 2010-01-13 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| EP1991575A1 (en) * | 2006-02-21 | 2008-11-19 | Novo Nordisk A/S | Single-chain insulin analogues and pharmaceutical formulations thereof |
| JP2009533471A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル， インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
| US8927015B2 (en) | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| WO2008043033A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
| WO2008112706A1 (en) | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Nutrition 21, Inc. | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| EP2136624A4 (en) * | 2007-03-21 | 2011-11-30 | Emisphere Tech Inc | DISPENSER FOR ALLYLOXY- AND ALKYLOXYBENZOIC ACID |
| EP2152243A2 (en) * | 2007-04-30 | 2010-02-17 | Novo Nordisk A/S | Highly concentrated insulin solutions and compositions |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| US9241908B2 (en) | 2007-10-16 | 2016-01-26 | Biocon Limited | Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
| ES2552636T3 (es) | 2008-07-31 | 2015-12-01 | Case Western Reserve University | Insulina estabilizada por halógenos |
| EP2337563B1 (en) | 2008-09-08 | 2014-04-09 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
| PT3228320T (pt) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
| JP2012506856A (ja) | 2008-10-28 | 2012-03-22 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | アルデヒドデヒドロゲナーゼのモジュレーターおよびその使用方法 |
| BRPI1007457A2 (pt) | 2009-01-28 | 2015-08-25 | Smartcells Inc | Conjungado, formulação de liberação prolongada, e, sistema de distribuição de bomba. |
| WO2010088286A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
| WO2010092218A2 (es) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Uso de la cardiotrofina-1 para el tratamiento de enfermedades metabólicas |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| CA2754950A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Smartcells, Inc. | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
| KR101853606B1 (ko) | 2009-07-06 | 2018-05-03 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 메티오닌을 함유하는 수성 인슐린 제제 |
| DK2498802T3 (en) | 2009-11-13 | 2015-04-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, insulin and a methionine |
| KR101337322B1 (ko) | 2009-11-13 | 2013-12-06 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP2523677A2 (en) | 2010-01-11 | 2012-11-21 | Healor Ltd. | Method for treatment of inflammatory disease and disorder |
| AR080292A1 (es) * | 2010-02-24 | 2012-03-28 | Emisphere Tech Inc | Metodo para normalizar en forma rapida los niveles de vitamina b12 en un paciente que tiene deficiencia de vitamina b12 y un nivel promedio de vitamina b12 por debajo de 350 pg/ml |
| ES2606554T3 (es) | 2010-08-30 | 2017-03-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Uso de AVE0010 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 |
| JP6049087B2 (ja) | 2010-09-30 | 2016-12-21 | ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） | 天然起源のエピクロロヒドリンの誘導体 |
| WO2012115641A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Elona Biotechnologies | Lis-pro proinsulin compositions and methods of producing lis-pro insulin analogs therefrom |
| ES2927800T3 (es) | 2011-03-01 | 2022-11-11 | Nutrition 21 Llc | Composición de insulina y cromo para el tratamiento y la prevención de diabetes, hipoglicemia y trastornos relacionados |
| WO2012149106A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| PL2750699T3 (pl) | 2011-08-29 | 2015-12-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacja farmaceutyczna do stosowania w kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| KR20150021011A (ko) | 2011-10-27 | 2015-02-27 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 초고도 농축된, 속효성 인슐린 유사체 제형 |
| WO2014004278A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Photocleavable drug conjugates |
| WO2014015078A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Michael Weiss | O-linked carbohydrate-modified insulin analogues |
| ES2670969T3 (es) | 2012-11-13 | 2018-06-04 | Adocia | Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido |
| US9707276B2 (en) | 2012-12-03 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (CTP) peptide-based insulin and insulin analogues |
| MX360420B (es) | 2012-12-19 | 2018-10-31 | Wockhardt Ltd | Una composicion acuosa estable que comprende insulina humana o un analogo o derivado de la misma. |
| BR112015013223A2 (pt) | 2012-12-26 | 2017-07-11 | Wockhardt Ltd | composição farmacêutica |
| WO2014160185A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| AR098168A1 (es) | 2013-10-25 | 2016-05-04 | Sanofi Sa | Formulación estable de insulina glulisina |
| WO2016032869A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions |
| AU2015359376B2 (en) | 2014-12-12 | 2021-09-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| GB2564295A (en) | 2016-02-11 | 2019-01-09 | Nutrition 21 Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
| KR20190140048A (ko) | 2017-06-01 | 2019-12-18 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 신속-작용 인슐린 조성물 |
| WO2019125879A2 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| EP3727424A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE |
| WO2021081404A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Cercacor Laboratories, Inc. | Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same |
| CA3173417A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Alborz Mahdavi | Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols |
| PH12023500012A1 (en) | 2020-11-19 | 2024-03-11 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs |
| WO2023225534A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Protomer Technologies Inc. | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3060093A (en) * | 1957-07-18 | 1962-10-23 | Nordisk Insulinlab | Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation |
| DE2933946A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulinkristallsuspension und verfahren zu ihrer herstellung. |
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| US4608634A (en) * | 1982-02-22 | 1986-08-26 | Texas Instruments Incorporated | Microcomputer with offset in store-accumulator operations |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
| KR900701842A (ko) * | 1988-07-20 | 1990-12-04 | 헨리 브뢰늄 | 인간 인슐린 동족체와 그를 포함하는 제제 |
| AU641631B2 (en) * | 1988-12-23 | 1993-09-30 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
| PT93057B (pt) * | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
| DE122006000015I1 (de) * | 1993-06-21 | 2006-06-29 | Novo Nordisk As | Asp-B28-Insulinkristalle |
| SI0792290T1 (en) * | 1993-09-17 | 2001-12-31 | Novo Nordisk As | Acylated insulin |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5597893A (en) * | 1994-10-31 | 1997-01-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
| AR002976A1 (es) * | 1995-03-31 | 1998-05-27 | Lilly Co Eli | Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas |
-
1994
- 1994-06-16 US US08/260,634 patent/US5474978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-24 TW TW083105767A patent/TW421596B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 CA CA002151560A patent/CA2151560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 RS YUP-396/95A patent/RS49577B/sr unknown
- 1995-06-13 HU HU9501716A patent/HU227240B1/hu unknown
- 1995-06-14 GB GB9512038A patent/GB2291427B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 GR GR950100229A patent/GR1003004B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 UA UA95062794A patent/UA26874C2/uk unknown
- 1995-06-14 JP JP14732195A patent/JP3171541B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 CH CH02040/98A patent/CH689935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CO CO95026235A patent/CO4410203A1/es unknown
- 1995-06-14 BE BE9500526A patent/BE1009408A5/fr active
- 1995-06-14 NL NL1000566A patent/NL1000566C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IT IT95MI001278A patent/IT1276723B1/it active IP Right Grant
- 1995-06-14 RO RO95-01140A patent/RO113530B1/ro unknown
- 1995-06-14 MY MYPI95001593A patent/MY115631A/en unknown
- 1995-06-14 PL PL95309098A patent/PL181310B1/pl unknown
- 1995-06-14 CZ CZ19951542A patent/CZ287484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 ZA ZA9504943A patent/ZA954943B/xx unknown
- 1995-06-14 FI FI952931A patent/FI118207B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 AT AT0101695A patent/AT408720B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 DE DE19521720A patent/DE19521720B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 ES ES09501195A patent/ES2091727B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-14 SI SI9500200A patent/SI9500200A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 BR BR9502795A patent/BR9502795A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 FR FR9507094A patent/FR2721214B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 SE SE9502167A patent/SE509052C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IL IL11415195A patent/IL114151A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IE IE950436A patent/IE68853B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 NO NO19952357A patent/NO322128B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 PE PE1995271263A patent/PE19496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 NZ NZ272359A patent/NZ272359A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 PT PT101722A patent/PT101722B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 LU LU88626A patent/LU88626A1/fr unknown
- 1995-06-14 CH CH01763/95A patent/CH689250A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 DK DK199500677A patent/DK173015B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CN CN95106568A patent/CN1105576C/zh not_active Ceased
- 1995-06-14 RU RU95110109/04A patent/RU2152399C2/ru active
- 1995-06-14 KR KR1019950015782A patent/KR100382326B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-09 FR FR9700156A patent/FR2741078B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-18 JP JP2001010342A patent/JP2001199899A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5474978A (en) | Insulin analog formulations | |
| US5547929A (en) | Insulin analog formulations | |
| FI118208B (fi) | Monomeeriset insuliinianalogivalmisteet | |
| EP1044016B1 (en) | Stabilised insulin compositions | |
| CN1120019C (zh) | 含NaCl的胰岛素制品 | |
| CZ445199A3 (cs) | Stabilní inzulínové prostředky | |
| EP3618840B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| AU731636B2 (en) | Insulin analog formulations | |
| BE1013507A5 (fr) | Formulations d'analogues de l'insuline. | |
| HK1013952A (en) | Insulin analog formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150614 |