EA007722B1 - Ингибиторы вирусной полимеразы - Google Patents

Ингибиторы вирусной полимеразы Download PDF

Info

Publication number
EA007722B1
EA007722B1 EA200400114A EA200400114A EA007722B1 EA 007722 B1 EA007722 B1 EA 007722B1 EA 200400114 A EA200400114 A EA 200400114A EA 200400114 A EA200400114 A EA 200400114A EA 007722 B1 EA007722 B1 EA 007722B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
aryl
optionally substituted
heterocycle
Prior art date
Application number
EA200400114A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400114A1 (ru
Inventor
Пьер Луи Больё
Гульрез Фазаль
Жорж Куколь
Эрик Жоликёр
Джеймс Жийяр
Марк-Андре Пупар
Жан Ранкур
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007722(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд. filed Critical Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд.
Publication of EA200400114A1 publication Critical patent/EA200400114A1/ru
Publication of EA007722B1 publication Critical patent/EA007722B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В изобретении описываются изомер, энантиомер, диастереомер или таутомер соединения, представленного формулой (I), в которой А представляет собой О, S, NRили CR, где Rопределяется в тексте описания; в формуле представлена либо простая, либо двойная связь; Rвыбирают из Н, галогена, R, OR, SR, COOR, SON(R), N(R), CON(R), NRC(O)Rили NRC(O)NR, где значения Rи каждого Rопределяются в тексте описания; В представляет собой NRили CR, при условии, что один из А или В означает CRлибо CR, где значение Rопределяется в тексте описания; K означает N или CR, где значение Rопределяется в тексте описания; L представляет собой N или CR, где Rимеет те же самые значения, как и R, определенный выше; М означает N или CR, где Rимеет те же самые значения, как и R, определенный выше; Yозначает О; Z означает OR, где Rопределяется в тексте описания; или соль, или производное этого соединения, в качестве ингибитора NS-полимеразы вируса гепатита С.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибиторам РНК-зависимых РНК-полимераз, в частности к ингибиторам вирусных полимераз, входящим в семейство Ηανίνίπάαο. более конкретно, к ингибиторам полимеразы вируса гепатита С.
Предшествующий уровень техники
По подсчетам ежегодно в США происходит приблизительно 30000 случаев инфицирования вирусом гепатита С (НСУ - от англ. НераШй С νίπ.15) (Ко1укйа1оу, А.Α.; МШайк, К.; Еешйопе, 8.М.; Кюе, С.М.; 2000; 1. Уйо1., ν. 74, рр. 2046-2051). НСУ трудно распознается системой иммунологической защиты организма-хозяина; и до 85% людей, инфицированных вирусом гепатита С, становятся хронически НСУ-инфицированными. Многие из таких стойких хронических инфекционных заболеваний приводят к хроническому заболеванию печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (Ноо£пад1е, РН.; 1997; Нера1о1оду, ν. 26: 158-208). По подсчетам во всем мире имеется 170 млн носителей вируса гепатита С и последних стадий заболевания печени, связанных с воздействием вируса гепатита С, в настоящее время являются основной причиной трансплантации печени. Только в США гепатит С ответственнен за от 8000 до 10000 смертей ежегодно. Без эффективного вмешательства в последующие 10-20 лет это число, как полагают, утроится. Не существует вакцины для предотвращения НСУ-инфицирования. Продолжительное лечение хронических инфицированных больных интерфероном или интерфероном и рибавирином в настоящее время является единственной апробированной терапией, но при ее использовании продолжительный эффект достигается менее, чем в 50% случаев (Ьшбкау, К.Ь.; 1997; Нера1о1оду, ν. 26: 718-778, и Кеюйагб, О.; 8с^агс/, К.; ^ейапб, О.; 1997, Нера1о1оду, ν. 26: 1088-1118).
НСУ относится к семейству Е^Мпбае, род йерасМгик, который включает три вида небольших оболочечных вирусов с РНК положительной полярности (К1се, СМ.; 1996; Р1ауРзпбае: (Не У1ГИ5С5 апб Шей герйсабоп; рр. 931-960 ίη Р|е1б5 Уйо1оду; Р1е1б8, Β.Ν.; Кпре, Ό.Μ.; НоМеу, Р.М. (ебк.); ЫрртсоИКауеп РиЫййегк, РЫ1абе1рЫа Ра.). Геном НСУ размером 9,6 т.п.н. состоит из открытой рамки считывания (ОКР), ограниченной 5'- и З'-нетранслированными участками (ΝΤΚδ). Длина такого участка 5'-ΝΤΚ, принадлежащего НСУ, составляет 341 нуклеотид, этот участок выполняет функцию внутреннего сайта входа рибосомы для кэп-независимой инициации трансляции (Ьешоп, 8.Н.; Нопба, М.; 1997; 8ешш. Уйо1.у. 8: р. 274-288). НСУ-полипротеин расщепляется ко- и лосттрансляционно на по меньшей мере 10 индивидуальных полипептидах (Кееб, К. Е.; Кюе, С. М.; 1999; Сигг. Тор. МюгоЫо1. 1ттипо1., ν. 242: р. 55-84). Структурные белки образуются из сигнальной пептидазы в Ν-концевой области полипротеина. Две протеазы вируса являются медиаторами расщепления в прямом направлении (т.е. 5'-3'направлении) с получением при этом неструктурных белков (^-белков), которые функционируют как компоненты РНКрепликазы НСУ. N82-3 протеаза охватывает С-концевую половину N82 и Ν-концевую треть N83 и катализирует цис-расщепление Ν82/3 сайта. Эта же часть Ν83 также кодирует каталитический домен Ν83-4Α сериновой протеазы, который расщепляется на четырех участках, расположенных в 5'-3'направлении. Сконцевые две трети Ν83 очень хорошо сохраняются в НСУ изолятах, проявляя активность в отношении РНК-связывания, РНК-стимулированной №ТР-азы и раскручивания молекулы РНК. Хотя Ν84Β- и Ν85Αфосфопротеин, вероятно, являются компонентами репликазы, их специфическая роль не известна. Продукт расщепления белка со стороны С-конца, Ν85Β, представляет собой фрагмент удлинения НСУрепликазы, обладающей РНК-зависимой РНК-полимеразной (КбКр) активностью (Вейгепк, 8.Е.; Тоте1, Ь.; ЭеЕгапсексо, К.; 1996; ЕМВО ^., ν. 15: 12-22; а также Ьойтапп, У.; Когпег, Р.; Непап, и.; ВайепксШадег, К.; 1997; 1. Уйо1., ν. 71: 8416-8428). Недавно было показано на модели шимпанзе, что мутации, устраняющие Ν85Β активность, устраняют инфективность РНК (Ко1укйа^, А. А.; М1йа11к, К.; Еешкйпе, 8. М.; Кюе, С. М.; 2000; 1. Уйо1, ν. 74, рр. 2046-2051).
Разработка новых и специфических лекарственных средств против вируса гепатита С имеет первостепенное значение, специфические функции вируса, существенные для репликации, представляют собой наиболее привлекательные объекты для разработки лекарственных средств. Отсутствие РНКзависимых РНК-полимераз у млекопитающих, и факт, что этот фермент, по-видимому, является существенным для репликации вируса, позволяет предположить, что №5В-полимераза представляет собой идеальную мишень для лекарственных средств против вируса гепатита С.
В заявке XVО 00/06529 сообщается об ингибиторах Ν85Β, которые представляют собой α, γдикетокислоты.
В заявках νθ 00/13708, νθ 00/10573, νθ 00/18231 и νθ 01/47883 сообщается об ингибиторах Ν85Β, предложенных для лечения НСУ.
Сущность изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является получение нового ряда соединений, обладающих повышенной ингибирующей активностью в отношении НСУ-полимеразы.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предлагается изомер, энантиомер, диастереомер или таутомер соединения, представленного формулой I
- 1 007722
Υ1
в которой А представляет собой О, 8, ΝΚ1 или СК1, где К1 выбирают из группы, состоящей из Н, -СН2СООН, -С(СН3)НСООН и (С1-6)алкила, необязательно замещенного ОК11, где К11 представляет собой Н или (С1-6)алкил;
-----означает либо простую, либо двойную связь;
К2 выбирают из Н, галогена, К21, ОК21, 8К21, СООК21, 8Ο2Ν(Κ22)2, Ν(Κ22)2, СО^К22)2, т22С(О)К22 или №К22С(О)НК22, в которых К21 и каждый К22 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, галогеналкил, (С2-6)алкенил, (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкинил, (С5-7)циклоалкенил, 6- или 10-членный арил или Не!, причем указанные К21 и К22 необязательно замещены радикалом К20, или оба К22 соединены вместе с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла с атомом азота, к которому они присоединены, где К10 и К20 каждый представляет собой
1-4 заместителя, выбранных из галогена, ОРО3Н, NΟ2, циано, азидо, С(=КН)ИН2, С( N11)\11(С1-6) алкила или С’(\11)\11С’О)(С’1-6)ал1<и.1а; или
1-4 заместителя, выбранных из:
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С3-6)циклоалкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3.7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3.7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) 8К108, 8О^№(К108)2 или 8О^№(К108)С(О)К108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
д) ИКШК 112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3.7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, С^ (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, в которых К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ИК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необяза150 тельно замещены радикалом К ;
ж) КК118СОИК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно присоединен к радикалу К119 и к атому азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
119 120 или К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) ИК121ОСОК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
122 123 124 123 124 или К представляет собой ОК или Ν(Ρ. )2, в которых К и каждый К независимо представляют собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К124 ковалентно связаны
- 2 007722 друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С,-6алкил)Нс1 и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
и) СОК127, где К127 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
128 128
к) СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или(С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)пиклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ОО 1 о/з 1 оо 1 оо
л) СОНК ''К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)
129 130 алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150; и где К 150 определяют как
1-3 заместителя, выбранных из галогена, ОРО3Н, ЫО2, циано, азидо, С(=ЫН)ЫН2, С(=ЫН)ЫН(С1-6) алкила или С(=НН)ЫНСО(С1-6)алкила; или
1-3 заместителя, выбранных из:
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7цпироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) §К108, 8О2Ы(К108)2 или §О2Ы(К108)С(О)К108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) ЫК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, СЫ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или §О2К115, в которых К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) ЫК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)никлоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) НК118СОЫК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
з) ЫК121СОСОК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)никлоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160, или К122 означает ОК123 или Ы(К124)2, в которых К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 означает ОН или О(С1-6алкил), или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указан
- 3 007722 ные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
127 127
и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)цикло-
алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
128 128
к) тетразола, СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-
129 130 129 130
л) СОИК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, 129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом
5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил- циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160; где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, СИ, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, 8О3Н, 8К161, 8О2К161, ОК161, И(К162)2, 8О2И(К162)2, ИК162СОК162 или СОИ(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
В означает ИК3 или СК3, при условии, что один из А или В представляет собой либо СК1, либо СК3, где К3 выбирают из (С3-7)циклоалкила или (С5-7)циклоалкенила;
К означает N или СК4, где К4 представляет собой Н или галоген; или К4 представляет собой ОК41, где К41 представляет собой Н или (С1-6)алкил;
Ь представляет собой N или СК5, где К5 имеет те же самые значения, как и К4, определенный выше;
М представляет собой N или СК7 , где К7 имеет те же самые значения, как и К4, определенный выше;
Υ1 означает О;
Ζ означает ОК6, где К6 представляет собой Н или (С1-6)алкил;
или его соль.
В качестве альтернативы, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение, представленное формулой 1а (Ь) в которой А означает О, 8, ИК1 или СК1;
В означает ИК3 или СК3;
К1 выбирают из группы, состоящей из радикалов Н и (С1-6)алкил;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, (С1-6)алкила, (С3-7)циклоалкила, фенила, 5- или
6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, И и 8, пиридин-И-оксида и 9- или 10-членного гетеробицикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, И и 8, указанные фенил, гетероцикл и гетеробицикл необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, С(галоген)3, (С1-6)алкил, ОН, О(С16алкил), ИН2 и И(С1-6алкил)2;
К3 означает (С3-7)циклоалкил;
М означает И, СК4 или СОК5, где К4 выбирают из группы, состоящей из радикалов: Н и галоген; и К5 выбирают из группы, состоящей из Н и (С1-6алкил);
К и Ь означают И или СН;
----- означает либо простую, либо двойную связь;
Υ означает О;
Ζ представляет собой ОК6, где К6 выбирают из группы, состоящей из Н и (С1-6)алкила;
или соль этого соединения.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве ингибитора репликации вируса гепатита С (НСУ).
Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекционного заболевания, вызываемого вирусом гепатита С, включающая эффективное количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.
Указанная композиция может дополнительно включать иммуномодулирующий агент.
- 4 007722
Предпочтительно указанный иммуномодулирующий агент выбирают из α-, β-, δ-, γ- и ωинтерферонов.
Фармацевтическая композиция дополнительно может включать рибавирин или амантадин.
Кроме того, фармацевтическая композиция может дополнительно включать еще один ингибитор полимеразы вируса гепатита С (НСУ-полимеразы).
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать ингибитор другой мишени вируса гепатита С, выбранной из хеликазы, полимеразы, металлопротеазы и ΙΚΕ8 (от англ. 1п!сгпа1 пЬозоше еп1гу 8Йе - внутренний сайт входа рибосомы).
Еще одним аспектом настоящего изобретения является промежуточное соединение формулы (1а) или (1Ь)
в которой А, В, К, И и М являются такими, как это определено выше при характеристике соединения формулы I, РС означает Н или защитную группу для карбоксигруппы и X означает металл.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (ίίί)
О
ОРС (ϋί) в которой А, К2, В, К, И, М, РС и X являются такими, как это определено выше. Способ включает взаимодействие в присутствии металлического катализатора, основания и добавки в подходящем растворителе промежуточного соединения (1а) согласно п.36, с соединением К2-Х.
Настоящее изобретение относится к ещё одному способу получения соединений формулы (ίίί)
О
(ш) в котором А, К2, В, К, И, М и РС являются такими, как это определено выше. Этот способ включает взаимодействие в присутствии катализатора на основе металла, основания и добавки в подходящем растворителе промежуточного соединения (1Ь) с соединением К2-Х'.
Предпочтительно катализатор на основе металла выбирают из Рб, N1, Ки и Си.
Добавку предпочтительно выбирают из фосфинового лиганда, соли меди, соли лития, соли аммония и СзЕ
Предпочтительно катализатор на основе металла выбирают из Ь1, 8п(С1-6алкил)3, 8п(арил)3, В(ОН)2, В(ОС1-6алкил)2 и галогенида металла.
Ещё одним аспектом изобретения является применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания, вызываемого вирусом гепатита С (НСУ).
Подробное описание изобретения
Используемая терминология
Если не указано иное, то используются следующие определения.
При использовании в тексте заявки термины (С1-3)алкил, (С1-4)алкил или (С1-6)алкил, используемые либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, как предполагается, означают ациклические алкильные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие до 3, 4 или 6 атомов углерода соответственно. Примеры таких радикалов включают метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил.
При использовании в тексте заявки термин (С2-6)алкенил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, как предполагается, означает ненасыщенный ациклический алкильный радикал с линейной цепью, содержащий от двух до шести атомов углерода.
При использовании в тексте заявки термин (С2-6)алкинил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другой группой, как предполагается, означает ненасыщенный зр-гибридизованный ациклический радикал с линейной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода.
- 5 007722
При использовании в тексте заявки термин (СзАчиклоалкил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает циклоалкильный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, этот термин включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
При использовании в тексте заявки термин (С5_7)циклоалкенил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает ненасыщенный циклический радикал, содержащий от пяти до семи атомов углерода.
При использовании в тексте заявки термин защитная группа для карбоксигруппы относится к защитной группе, которая может быть использована при проведении взаимодействия, такие группы перечислены в СЗгеепе, Рго!есйуе Огоирз ίη Огдашс СЬегшзйу, 1оЬп ХУйеу & 8опз, Νε\ν Уогк (1981), а также в ТЬе РерЦбез: Апа1уз1з, 8уп!Ьез18, Вю1о§у, νοί. 3, Асабегшс Ргезз, Νβνν Уогк (1981), включены в настоящее описание в качестве ссылки.
(Ζ-Карбоксильную группу остатка с концевым С-атомом обычно защищают и используют в виде сложноэфирной группы (СРО), которую можно удалить с получением при этом группы карбоновой кислоты. Защитные группы, которые могут быть использованы, включают:
1) алкиловые сложные эфиры, например такие, как метиловый, триметил силилэтиловый и третбутиловый,
2) аралкиловые сложные эфиры, например такие, как бензиловый и замещенный бензиловый, или
3) сложноэфирные группы, которые могут быть отщеплены при обработке мягким основанием или мягкими восстанавливающими средствами, например, такие как трихлорэтиловая и фенациловая сложноэфирная группа.
При использовании в тексте заявки термин арил, или 6- или 10-членный арил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает ароматический радикал, содержащий шесть или десять атомов углерода, например фенил или нафтил.
При использовании в тексте заявки термин «гетероатом» означает О, 8 или Ν.
При использовании в тексте заявки термин гетероцикл, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает моновалентный радикал, полученный посредством удаления атома углерода из 5-, 6-, или 7-членного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кроме того, термин гетероцикл при использовании в тексте заявки означает гетероцикл, в соответствии с приведенным выше определением, сопряженный с одним или более другим циклом, который может быть или гетероциклом, или каким-либо другим циклом. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются указанным, пирролидин, тетрагидрофуран, тиазолидин, пиррол, тиофен, кумарин, гидантоин, диазепин, 1Н-имидазол, изоксазол, тиазол, тетразол, пиперидин, 1,4-диоксан, 4-морфолин, пиридин, пиридин-Ы-оксид, пиримидин, тиазоло [4,5-Ь]- пиридин, хинолин или индол, или следующие гетероциклы: о
9
При использовании в тексте заявки термин 9- или 10-членный гетеробицикл или гетеробицикл, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает гетероцикл, в соответствии с приведенным выше определением, сопряженный с одним или более другим циклом, который может быть или гетероциклом, или каким-либо другим циклом. Примеры таких гетероциклов включают, не ограничиваясь указанным, тиазоло[4,5-Ь]-пиридин, хинолин или индол, или следующие гетероциклы:
9 5 9 9
При использовании в тексте заявки термин Не! означает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и 8, или 9-или 10-членный гетеробицикл, содержащий, где это возможно, от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и 8.
При использовании в тексте заявки термин галоген означает атом галогена и включает фтор, хлор, бром и иод.
При использовании в тексте заявки термин галогеналкил, как предполагается, означает алкил, как это определено выше, в котором каждый атом водорода может быть последовательно заменен атомом галогена, например СН2Вг или СР3.
При использовании в тексте заявки термин галогенид металла, как предполагается, означает лю
-6007722 бой металл, который связан с атомом галогена и который предназначен для использования в катализируемой металлами реакции кросс-сочетания. Примеры таких галогенидов металлов включают, но не ограничиваются указанным, -МдС1, -СиС1 или -ΖπΟΊ и подобные им галогениды.
При использовании в тексте заявки термин ОН означает гидроксильную группу. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что гидроксильная группа может быть заменена эквивалентными функциональными группами. Примеры таких эквивалентов функциональной группы, которые рассматриваются в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются указанным, простые эфирные группы, сульфгидрильные группы, и первичные, вторичные и третичные аминогруппы.
При использовании в тексте заявки термин 8Н означает сульфгидрильную группу. Предполагается, что в рамках настоящего изобретения, вне зависимости от того, присутствует ли группа 8Н или группа 8К., она также может быть заменена группой в любом другом подходящем состоянии окисления, например такой группой, как 8ΘΚ, 8О2Р или 8О3Я.
Предполагается, что термин замещенный, в том случае, когда он используется в отношении радикала, содержащего более чем один фрагмент, такого как С1-6алкиларил или С1-6алкил-Не!, означает замещение, которое относится к обоим фрагментам, т.е. как алкил, так и арил или фрагменты Не! могут быть замещены определенными заместителями.
При использовании в тексте заявки термин СООН означает группу карбоновой кислоты. Специалистам в данной области техники хорошо известно, что группы карбоновой кислоты могут быть заменены эквивалентными функциональными группами. Примеры таких эквивалентных функциональных групп, которые рассматриваются в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются указанным, сложноэфирные группы, амидные группы, группы бороновых кислот или тетразольные группы.
При использовании в тексте заявки термин эквивалентная функциональная группа, как предполагается, означает фрагмент или его замещенное 1 функциональное производное, которые могут быть заменены другим фрагментом, который имеет сходные электронные свойства, аналогичные гибридизацию и реакционную способность.
При использовании в тексте заявки термин катализатор на основе металла, как предполагается, означает металл, например, такой как палладий (0) или палладий (2), который связывается с отщепляемой группой и предназначен для использования в реакции кросс-сочетания. Примеры таких катализаторов на основе палладия включают, но не ограничиваются указанным, Рб(Рй3)4, Рб/С, Рб(ОАс)2, РбС12 и подобные им катализаторы. Альтернативные соединения металла, которые могут катализировать реакции кросс-сочетания, включают, но не ограничиваются указанным, №(асас)2, Νί(ΟΑο)2 или ΝίΟ12.
При использовании в тексте заявки термин производное, как предполагается, означает детектируемую метку, аффинную метку или фотореактивную группу. Термин детектируемая метка означает любую группу, которая может связываться с полимеразой или с соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, причем такую, что в том случае, когда соединение присоединяется к мишени - полимеразе, такая метка позволяет осуществить прямо или косвенно распознавание соединения, таким образом, что возможно обнаружить, измерить и определить количество соединения. Примеры таких меток, как предполагается, включают, но не ограничиваются указанным, флуоресцентные метки, хемилюминесцентные метки, колориметрические метки, ферментативные маркеры, радиоактивные изотопы и аффинные метки, например, такие как биотин. Эти метки присоединяют к соединению или к полимеразе в соответствии с хорошо известными методиками.
Термин аффинная метка означает лиганд (который присоединяется к полимеразе или к соединению, являющемуся предметом настоящего изобретения), сильное сродство которого к рецептору может быть использовано для того, чтобы выделить из раствора объект, к которому присоединился лиганд. Примеры таких лигандов включают биотин или его производное, полипептид на основе гистидина, полиаргинин, амилозный фрагмент сахарида или определенный эпитоп, распознаваемый специфическими антителами. Такие аффинные метки присоединяют к соединению или к полимеразе в соответствии с хорошо известными методиками.
Термин фотореактивная группа означает группу, которая при активации под воздействием света трансформируется из инертной группы в реакционноспособную, например такую, как свободный радикал. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются указанным, бензофеноновые, азидные и подобные им группы.
При использовании в тексте заявки термин фармацевтически приемлемая соль включает такие соли, которые получены с использованием фармацевтически приемлемых оснований и являются нетоксичными. Примеры подходящих оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. В объем настоящего изобретения также входят соли Να'. К+ и Са44 (см. также Рйагтасеи!1са1 5а115. Виде, 8.М. е! а1., I. Рйагт. 8ст, (1977), 66, 1-19, включено в настоящее описание в качестве ссылки).
Наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения Α
Предпочтительно, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, соответствуют следующей формуле (II):
- 7 007722
О
к х (П) в которой, предпочтительно, А означает О, 8 или ΝΚ1.
Предпочтительно, А означает ΝΚ1.
Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению соответствуют следующей формуле (III):
в которой, предпочтительно, В означает ΝΚ3.
Что касается соединений формулы (II) и (III), предпочтительно, М, К и Б означают СН или Ν. Более предпочтительно, М, К и Б означают СН.
Более предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению представлены следующими формулами:
где К1, К2, К3 и Ζ имеют такие же значения, которые определены выше для соединения формулы I.
Предпочтительно, К1 выбирают из группы, состоящей из Н или (С1-6)алкила. Более предпочтительно, К1 представляет собой Н, СН3, изопропил или изобутил. Даже более предпочтительно, К1 означает Н или СН3. Наиболее предпочтительно, К1 означает СН3.
Предпочтительно, К2 выбирают из Н, галогена, (С2-6)алкенила, (С5-7)циклоалкенила, 6- или 10членного арила или Не!, где (С2-6)алкенил, (С5-7)циклоалкенил, арил или Не! необязательно замещены т> 20 ό 20 радикалом К , где К определяют как
1-4 заместителя, выбранных из галогена, ΝΟ2, циано, азидо, ^=ΝΗ)ΝΗ2, С(=NН)NН(С1-6)алкила или С(\11)\11СО(С|-6)алкишг или
1-4 заместителя, выбранных из:
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6) алкил(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3.7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
- 8 007722
г) §К108, δΘ2Ν(Κ108)2 или δΘ2Ν(Κ108)Ο(Θ)Κ108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1_6)алкнл, (С3_7)циклоалкил или (С1_6)алкил-(С3_7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, указанный алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещен радикалом К150;
д) ΝΚ111Κ112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкнл, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К.5. где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (кАалкилДС^Оциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ΝΒ^ΟΟΒ.117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкилДС^Оциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, указанный (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкнл-(С3-7)циклоалкнл, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещен радикалом К150;
ж) NК118СΟNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (кАалкилДкАциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или
7-членного насыщенного гетероцикла;
или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
причем указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкнл, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) NК121СΟСΟК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкилДС^Оциклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150; или К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкнл, арил, Не!, (С1124 124 6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны вместе с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
и) СОК127, где К127 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
128 128
к) СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкнл, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) СОЖ 9К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)
129 130 алкилДС^Яциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или
7-членного насыщенного гетероцикла, указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкилЦрил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арила, Не!, Щ^алкилЦрила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
где К150 предпочтительно означает
1-3 заместителя, выбранных из галогена, NΟ2, пиано или азидо; или
1-3 заместителя, выбранных из:
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С^Цциклоалкила, (С2-6)алкенила, (С^Далкинила, (С1-6)алкил-(С3Оциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К 104 представляет собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, указанные алкил или циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
г) δΚ08, δΟ2N(К108)2 или δΟ2N(К108)С(Ο)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкнл-(С3-7)циклоалкнл, арил, Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) ΝΕ11^112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, или (С3-7)циклоалкил, и К112 представляет
- 9 007722 собой Н, (С1_6)алкил или (С3_7)циклоалкил, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1_6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) Ж||6СОК|Г. где К116 и К117 каждый представляют собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
ж) ЫК118СОЫК119К120, где каждый из К118, К119 и К120 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7) циклоалкил, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
з) ЫК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
или К 122 представляет собой ОК123 или Ы(К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, или оба К124 ковалентно связаны вместе с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
127 127
и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
128 128
к) СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, указанный (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОЫК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил,
129 130 или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, указанный алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен радикалом К160;
где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, СЫ, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, ОК161, Ы(К162)2, 8О2Ы(К162)2, ЫК162СОК162 или СОЫ(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла.
Более предпочтительно, К2 выбирают из арила или Не!, каждый из которых необязательно монозамещен или дизамещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, Ν3 или
а) (С1-6)алкила, необязательно замещенного группой ОН, О(С1-6)алкил или §О2(С1-6алкил);
б) (С1-6)алкокси;
д) ЫК111К112, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или К112 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!:; или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла, каждый из указанных алкила, циклоалкила, арила, Не!, алкиларила или алкил-Не! необязательно замещен галогеном, или
ОК161 или Ы(К162)2, где К161 и каждый К162 представляет собой независимо Н, (С1-6)алкил, или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла;
е) ЫНСОК117, где К117 представляет собой (С1-6)алкил, О(С1-6)алкил или О(С3-7)циклоалкил;
и) СО-арила; и
л) СОЫН2, СОЫН(С1-6алкил), СОН(С1-6алкил)2, СОЫН-арила или СОЫНС1-6алкиларила.
Еще более предпочтительно, когда К2 представляет собой арил или Не!, каждый из которых необязательно монозамещен или дизамещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила или
а) (С1-6)алкила, необязательно замещенного группой ОН, О(С1-6)алкил или §О2(С1-6алкил);
б) (С1-6)алкокси; и
д) ЫК111К112, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)цикло-алкил, или К112 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!; или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла, каждый из указанных алкила, циклоалкила, арила, Не!, алкиларила или алкил-Не! необязательно замещен галогеном, или
- ОК161 или Ы(К162)2, где К161 и каждый К162 представляет собой независимо Н, (С1-6)алкил, или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла.
Даже более предпочтительно, когда К2 означает фенил или гетероцикл, выбранный из
- 10 007722
9 9 9 5 > 9 9
каждый из которых необязательно замещен таким образом, как определено выше. Даже более предпочтительно, если К выбирают из группы, состоящей из Н, Вг, СН=СН2,
9 9 9 9 9 9 9
- 11 007722
Еще более предпочтительно, если К2 выбирают из
- 12 007722
Наиболее предпочтительно, К2 выбирают из
Предпочтительно, К3 представляет собой (С3-7)циклоалкил. Наиболее предпочтительно, К3 означает циклопентил или циклогексил.
Предпочтительно, Ζ означает ОН.
Конкретные варианты осуществления изобретения
В объем настоящего изобретения входят все соединения формулы I, которые представлены в табл. 1 и 2.
Активность полимеразы
Способность соединений формулы (I) ингибировать синтез РНК, осуществляемый под воздействием РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С, может быть оценена по любой методике, пригодной для измерения активности РНК-зависимой РНК-полимеразы. Подходящая методика описана в
- 13 007722 примерах.
Специфичность активности РНК-зависимой РНК-полимеразы
Для того, чтобы показать, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, специфически ингибируют активность НСУ-полимеразы, соединения были протестированы в отношении ингибирующей активности по методике с использованием ДНК-зависимой РНК-полимеразы.
В том случае, когда соединение формулы (I) или одну из его терапевтически приемлемых солей используют в качестве противовирусного агента, это соединение вводят перорально, местно или систематически млекопитающим, например людям, кроликам или мышам, вместе с наполнителем, включающим один или более фармацевтически приемлемый носитель, количественное соотношение которого определяется растворимостью и химической природой соединения, выбранным способом введения и общепринятой биологической практикой.
Для перорального введения соединение или терапевтически приемлемая соль могут быть изготовлены по рецептуре в виде единичных дозированных форм, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, варьирующееся от приблизительно 25 до 500 мг, в фармацевтически приемлемом носителе.
Для местного введения может быть изготовлена по рецептуре композиция, содержащая соединение в фармацевтически приемлемом носителе, с содержанием активного агента от 0,1 до 5%, предпочтительно 0,5 до 5%. Такие композиции могут находиться в форме раствора, крема или лосьона.
В случае парентерального введения соединение формулы (I) вводят либо внутривенной, либо подкожной, либо внутримышечной инъекцией, в виде композиции с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Для введения посредством инъекции предпочтительно использовать соединение в виде раствора в стерильном водном разбавителе, который также может содержать другие растворенные вещества, такие как буферные средства или консерванты, а также достаточное количество фармацевтически приемлемых солей или глюкозы, для того, чтобы раствор был изотоническим.
Подходящие наполнители или носители для вышеуказанных композиций описаны в руководствах по фармацевтике, например в КеттдГоп'Б Т11е 8<лспес апб Ртасбсе о£ Рйагтаеу. 19111 еб., Маск РиЫ15Й1пд Сотраиу, ЕакГоп, Репп., 1995, или в руководстве Рйаттасеибса1 Эо^адс Еогтк апб ЭгпдБ ОсПусгу §у5ГетБ, 6111 еб., Н.С. Лп5е1 с1 а1., Еб§., ХУППапъ & ХУИкш^ ВаШтоге, Магу1апб, 1995.
Дозировка соединений будет в значительной степени варьироваться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного активного агента. Кроме того, она будет значительно варьироваться для различных конкретных пациентов. Как правило, лечение начинают с небольшого постепенного увеличения дозы, до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный при данных обстоятельствах эффект. Как правило, соединение формулы I наиболее желательно вводить в концентрации, уровень которой позволяет в основном достичь эффективное противовирусное воздействие, не оказывая при этом какого-либо вредного или опасного побочного действия.
Для перорального введения соединение или терапевтически приемлемую соль вводят в количестве, находящемся в интервале от 10 до 200 мг на 1 кг массы тела в день, предпочтительно в интервале от 25 до 150 мг на 1 кг.
При системном введении соединение формулы (I) вводят в дозе от 10 до 150 мг на 1кг массы тела в день, хотя возможны указанные выше вариации. Для того, чтобы воздействие было эффективным, наиболее предпочтительна дозировка, находящаяся в интервале от приблизительно 10 до 100 мг на 1 кг массы тела в день.
В том случае, когда композиции согласно настоящему изобретению включают комбинацию соединения формулы I и одного или более терапевтического или профилактического агента, оба соединения и дополнительный агент должны присутствовать в таком количестве, чтобы дозировка составляла от приблизительно 10 до 100% и более предпочтительно между приблизительно 10 и 80% от дозировки, обычно вводимой при использовании режима монотерапии.
В том случае когда эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли использованы для приготовления композиции вместе с фармацевтически приемлемым носителем, полученная композиция может быть введена ш у1уо млекопитающему, такому как человек, для того, чтобы ингибировать активность НСУ-полимеразы, или для лечения или предотвращения инфекционного вирусного заболевания, вызываемого НСУ. Такое лечение также может быть достигнуто при использовании соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, в сочетании с агентами, которые включают, но не ограничиваются указанным, следующее: иммуномодулирующие агенты, такие как α-, β-, δ- или γ-интерфероны, другие противовирусные агенты, такие как рибавирин, амантадин, другие ингибиторы Ν85Β НСУполимеразы, ингибиторы других мишеней, участвующих в жизненном цикле НСУ, которые включают, но не ограничиваются указанным, следующее: хеликазу, №2/3-протеазу, №3-протеазу или внутренний сайт входа рибосомы ДКЕ^ - от англ. ш1ста1 пЬоюте епГгу 5Йе); или их комбинацию. Для создания единичной дозированной формы с соединениями согласно настоящему изобретению могут быть объединены дополнительные агенты. В качестве альтернативы такие дополнительные агенты могут быть введены млекопитающему раздельно как часть составной дозированной формы.
- 14 007722
Методология и синтез
Производные индола или аналоги согласно настоящему изобретению могут быть получены из известных моноциклических ароматических соединений при осуществлении, с необходимой модификацией, известных из литературы последовательных реакций, например, таким образом, как описано в статье 1. ЕШидЬое е! а1., Те!. Ье!!., 1997, ν. 38, р. 7963 и в статье 8. СассЫ е! а1., Те!. Ье!!., 1992, ν. 33, р. 3915. На схеме 1, приведенной ниже, значения К1, К2, К3, К6, К, Ь и М являются такими, как указано в тексте заявки, на этой схеме показано, каким образом указанные методики могут быть использованы для синтеза соединения формулы I, являющегося предметом настоящего изобретения.
Схема 1
При осуществлении способа, показанного на схеме 1, подходящим образом защищенная 3трифторацетамидо-4-иодбензойная кислота 1(1) взаимодействует с алкином Ι(ίί) в присутствии катализатора на основе металла (например, комплекса металлического палладия, такого как РбС12(РРй3)2, Рб2бЬа3, Рб(РРй3)4 и подобного им соединения), основания (Ε!3Ν, ДИЭА и подобное соединение, или соль неорганического основания, включая карбонаты металлов, фториды и фосфаты), и, необязательно, в присутствии дополнительного фосфинового лиганда (триарил- или гетероарилфосфин, брре (1,2-бис(дифенилфосфино)этан), брр£ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), бррр (1,3-бис(дифенилфосфино)пропан) и подобные им лиганды). Подходящие растворители для проведения этой реакции включают ДМФ, диоксан, ТГФ, ДМЭ (1,2-диметоксиэтан) толуол, МеСН ДМА и подобные им растворители, при температуре, варьирующейся от 20 до 170°С, или, в качестве альтернативы, без растворителя при совместном нагревании компонентов. В качестве альтернативы, в реакции кросс-сочетания может быть использован 3амино-4-иодбензоат в подходящим образом защищенном виде, а аминогруппа может быть подвергнута трифторацетилированию на последующей стадии, как описано в статье 1.\¥. ЕШидЬое е! а1., Те!. Ье!!., 1997, ν. 38, р. 7963.
Реакция вышеуказанных диарилалкинов Ι(ίίί) с трифлатом енола в условиях реакции кросссочетания, аналогичных описанным выше условиям, позволяет получить после гидрирования производное индола Ι(ίν). Трифлаты енола известны и могут быть получены из соответствующих кетонов в соответствии с известными из литературы методами (например, трифлат циклогексена может быть получен из циклогексанона, ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (!гййс апйубпбе) и пространственно затрудненного органического основания, например, такого как 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин). Гидрирование двойной связи, первоначально присутствующей в К1, может быть осуществлено под действием газообразного водорода или донора водорода (формиата аммония, муравьиной кислоты и подобных им соединений) в присутствии катализатора на основе металла (предпочтительно, Рб) в подходящем растворителе (низшие алкиловые спирты, ТГФ и т.п.).
В заключение, после гидролиза сложноэфирной защитной группы соединения Ι(ίν), полученное в результате производное 6-карбоксииндола Ι(ν) превращают в соединение формулы Ι посредством взаимодействия с подходящим амином формулы Η2Ν-Κ6. Конденсация 6-индолкарбоновой кислоты с аминами Η2Ν-Κ6 может быть осуществлена при использовании обычных реагентов, используемых для образования амидной связи, таких как ТБТУ, ГАТУ, БОФ, ВгоР, ЕЭАС. ОСС, изобутилхлорформиат и подобные им соединения, или посредством активации карбоксильной группы превращением в соответствующий хлорангидрид перед проведением конденсации с амином. После этой стадии защитную группу уда
- 15 007722 ляют с получением при этом соединения формулы I.
В качестве альтернативы, соединения формулы 1 могут быть получены при введении заместителей в предварительно имеющееся индольное ядро посредством следующей модификации описанной в литературе методики, например такой, как описано в статье Р. СЬагадох1оо е! а1., Те!га11еФоп, 1996, ν. 52, р. 10185 или в статье К. Рге!ег., 1. Огд. СРеш., 1975, ν. 40, р. 2525. Такая методика показана на схеме 2
Схема 2
При использовании способа, показанного на схеме 2, в качестве исходного вещества используют коммерчески доступную 6-индолкарбоновую кислоту 2(1), которую также возможно получить согласно способу, описанному в статье 8.
Каш1уа е! а1., СЕет. РРагт. Ви11., 1995, ν. 43, р. 1692. Индол 2(1) взаимодействует с кетоном 2(ίί) в условиях реакции альдольного типа с использованием кислоты или основания. Подходящие условия для проведения такой конденсации включают использование сильных оснований, таких как гидроксиды щелочных металлов, алкоксиды и гидриды в среде растворителей, таких как низшие алкиловые (МеОН, Ε!ΟΗ, трет-ВиОН и т.п.), ТГФ, диоксан, ДМФ, ДМСО, ДМА и подобные им растворители при температуре реакции, варьирующейся от -20 до 120°С. В качестве альтернативы, конденсацию возможно прово дить в кислотных условиях с использованием органических или минеральных кислот, или тех и других. Подходящие условия включают использование смеси АсОН и водного раствора фосфорной кислоты при температуре, варьирующейся от 15 до 120°С.
После введения защиты для карбоксильной группы в виде сложноэфирной группы (обычно с низшим алкилом) известными методами, индольный атом азота может быть проалкилирован с введением радикала К3, если это необходимо. Условия реакции алкилирования атома производного индола хорошо известны специалистам в данной области техники и включают использование сильных оснований, таких как гидриды щелочных металлов, гидроксиды, амиды, алкоксиды и алкилпроизводные металлов, в подходящем растворителе (например, таком как ТГФ, диоксан, ДМЭ, ДМФ, МеСИ, ДМСО, спирты и подобные им растворители) при температуре, варьирующейся от -78 до 140°С. Для алкилирования индольного аниона используют электрофильную форму К3. Примеры таких электрофилов включают иодиды, бромиды, хлориды и сложные эфиры - сульфонаты (мезилат, тозилат, брозилат или трифлат).
Галогенирование (обычно бромирование, но также и иодирование) 2-положения индола 2(ΐν) позволяет получить соединение 2(ν). Подходящие галогенирующие агенты включают, например, элементарный бром, Ν-бромсукцинимид, трибромид пиридина, дибромгидантоин и соответствующие иодпроизводные. Подходящие растворители для проведения такой реакции инертны по отношению к реакционноспособным галогенирующим агентам и включают, например, углеводороды, хлорированные углеводороды (ДХМ, СС14, СНС13), простые эфиры (ТГФ, ДМЭ, диоксан), уксусную кислоту, этилацетат, 1РА и смеси этих растворителей. Температура реакции варьируется от -40 до 100°С. Выбранный способ проведения бромирования индолов, показанный на схеме 2, описан в статье И. СЕи., Те!. Ие!!., 1997, ν. 38, р. 3871.
Производные 2-броминдола 2(ν) могут быть непосредственно превращены в полностью замещенные ключевые производные Ι(ν) посредством реакции кросс-сочетания с арил- или гетероарилпроизвод
- 16 007722 ными бороновых кислот, сложными эфирами бороновых кислот или производными триалкилстаннанов. Эти бороновые или оловоорганические реагенты коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с общепринятыми методиками, описанными в литературе. Кросс-сочетание с органобороновыми реагентами может быть проведено с использованием каких-либо вариантов реакции Сузукиреакции кросс-сочетания, о которой сообщалось в литературе. Эта реакция, как правило, включает использование катализатора на основе переходного металла (обычно Рй°), триарил- или тригетероарилфосфиновых лигандов, добавки, например такой, как неорганический хлорид (например, Ь1С1), и основания (обычно, водного раствора неорганического основания, такого как карбонат или фосфат натрия или калия). Реакцию обычно проводят в спиртовом растворителе (Ε!ΟΗ), ДМЭ, толуоле, ТГФ и подобных растворителях при температуре, варьирующейся от 25 до 140°С.
Кросс-сочетание с оловосодержащими реагентами может проводиться посредством каких-либо вариантов реакции Штилле (8й11е) - реакции кросс-сочетания, о которой сообщалось в литературе. Для проведения этой реакции обычно используют катализатор на основе переходного металла (обычно Рй°), триарильные или тригетероарильные фосфиновые лиганды, и добавки, например, такие как неорганический хлорид (например, Ь1С1) или иодид (например, Си1). Подходящие растворители для проведения этой реакции включают толуол, ДМФ, ТГФ, ДМЭ и подобные им растворители при температуре, варьирующейся от 25 до 140°С. Промежуточное соединение Ι(ν) затем превращают в соединение формулы I, как показано на схеме 1.
В качестве альтернативы, производное 2-броминдола 2(ν) может быть подвергнуто трансметаллированию под действием оловоорганических реагентов (или цинкорганических реагентов) и использовано в реакции кросс-конденсации по Штилле в условиях, описанных выше. В этом случае для введения К2 используют ароматические и гетероароматические галогениды (хлориды, бромиды, иодиды) или трифлаты. Превращение производных 2-броминдола 2(ν) в соответствующее оловоорганическое соединение 2(νί) проводят посредством первоначального обмена галоген-металл при низкой температуре (обычно от -78 до -30°С) с использованием алкиллитиевого реагента (например, н-ВиЫ или трет-ВиЫ) или с использованием металлического лития. Неустойчивое 2-литийиндольное соединение затем стабилизируют взаимодействием с галогенидом триалкилолова (например, таким как н-Ви38иС1 или Ме38иС1). В качестве альтернативы, литийиндольное промежуточное соединение может быть стабилизировано взаимодействием с хлоридом цинка с образованием при этом соответствующего органоцинката, который также может вступать в катализируемую переходными металлами реакцию кросс-сочетания с ароматическими или гетероароматическими галогенидами или трифлатами, которая описана, например, в статье М. Во\\1еу., 1. Мей. Сйеш., 2001, ν. 44, р. 1603.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I, в котором карбоксильная группа находится в 5-положении индольной системы. Синтез таких соединений основывается на использовании, с необходимыми модификациями, известных из литературы методик и показан на схеме 3.
Схема 3
Η2Ν-Ρ?β
--------► Соединение формулы I конденсация
При осуществлении способа синтеза, показанного на схеме 3, этил-4-ацетамидо-3-иодобензоат 3(1) вступает в катализируемую металлами реакцию кросс-сочетания с алкином 3(п) с образованием при этом 2,3-дизамещенного-5-индолкарбоксилата 3(ш) в соответствии с адаптированным вариантом методики, описанной в статье А. ВейексЫ е! а1., Те!. Ье!!. 1997, ν. 38, р. 2307. Производное индола 3(ш) затем алкилируют по атому азота, используя электрофильные группы К1 (галогениды, сложные эфиры - сульфонаты), под действием оснований, таких как гидроксиды щелочных металлов, фториды, гидриды амидов, алкиллитий, фосфорсодержащие основания и подобные им соединения, с получением при этом соединения 3(ίν). Подходящие растворители для проведения такого алкилирования включают ДМФ, ЭМА, ДМСО, МеСЫ, ТГФ, диоксан, ДМЭ и подобные им основания. После омыления сложноэфирной группы
- 17 007722 щелочным раствором полученное производное 5-индолкарбоновой кислоты 3(ν) подвергают взаимодействию с Η2Ν-Κ6, применяя обычные реагенты, используемые для образования амидной связи, как описано выше (схема 1), с получением при этом соединения формулы I.
Примеры
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано представленными ниже примерами, которые не ограничивают объем изобретения. Все реакции проводят в атмосфере азота или аргона. Значения температуры указаны в градусах Цельсия. Экспресс-хроматографию осуществляют на силикагеле. Процентные значения или соотношения для растворов относятся к соотношению объема к объему, если не указано иное. Анализы методом масс-спектроскопии выполнены с использованием масс-спектроскопии с электроспреем. Сокращения и обозначения, используемые в тексте заявки, включают следующее
ДИЭА: диизопропилэтиламин;
ДМАП: 4-(диметиламино)пиридин;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
Εΐ: этил;
ЕЮАс: этилацетат;
Εΐ2Ο: диэтиловый эфир;
ЖХВР: жидкостная хроматография высокого разрешения;
‘Рг: изопропил;
Ме: метил;
МеОН: метанол;
МеС№ ацетонитрил;
Рй: фенил;
ТБЭ: трис-борат-ЭДТА;
ТБТУ: 2-(1Н-бензотриазол-1 -π.τ)-Ν. Ν.Ν'.Ν'-тетраметилуроний тетрафторборат;
ТФУ: трифторуксусная кислота;
ТФУА: ангидрид трифторуксусной кислоты;
ТГФ: тетрагидрофуран;
МС (Ε8): масс-спектроскопия с электроспреем;
БОЕ: бляшкообразующие единицы;
ДЭПК: диэтилпирокарбонат;
ДТТ: дитиотреитол;
ЭДТА: этилендиаминтетраацетат;
ГАТУ: О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-Н^Х,Х-тетраметилуроний гексафторфосфат;
БОФ: бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат;
ЕЭЛС: см. ЭДК;
ДЦК: 1,3-дициклогексилкарбодиимид;
ГОБТ: 1-гидроксибензотриазол;
Е8+: электроспрей (положительная ионизация);
Е8-: электроспрей (отрицательная ионизация);
ДХМ: дихлорметан;
ТБМЭ: трет-бутилметиловый простой эфир;
ТСХ: тонкослойная хроматография;
АсОН: уксусная кислота;
ЕЮН: этанол;
ДБУ: 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундер-7-ен;
ВОС: трет-бутоксикарбонил;
СЬх: карбобензилокси карбонил;
‘РгОН: изопропанол; Ν-МП: Ν-метилпирролидон;
ЭДК: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид;
ΚΝΑδίη: ингибитор рибонуклеазы, выпускаемые фирмой «Рготеда Согрогайоп»;
Трис: 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол;
ИМЕ: уридина 5'-монофосфат;
ИТР: уридина 5'-трифосфат;
ИПА: изопропилацетат;
Примеры 1-22 иллюстрируют способы синтеза наиболее типичных соединений согласно настоящему изобретению.
- 18 007722
Пример 1
Метиловый эфир 3-амино-4-иодобензойной кислоты.
3-Амино-4-иодобензойную кислоту (13,35 г, 50,8 ммоль) добавляют к МеОН (150 мл), затем добавляют 8ОС12 (4,8 мл, 65,8 ммоль, 1,3 эквивалента). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем летучие удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток три раза подвергают упариванию с МеОН и высушивают в вакууме (15,23 г).
Метиловый эфир 3-трифторацетамидо-4-иодобензойной кислоты. Производное анилина, полученное как описано выше (14,53 г, 52 ммоль), растворяют в ДХМ (200 мл) и добавляют ТФУА (15 мл, 104 ммоль). Темно-фиолетовый раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Летучие удаляют при пониженном давлении и полученный остаток пропускают через небольшой слой силикагеля, используя в качестве элюента ДХМ. Целевой продукт получают в виде розового твердого вещества (13,81 г).
Метиловый эфир 4-фенилэтинил-3-(2,2,2-трифорэтаноламино)бензойной кислоты.
Иодид, полученный как описано выше (0,742 г, 2 ммоль), фенилацетилен (0,37 мл, 3,9 ммоль, 1,7 эквивалента) и Е!3И (6 мл) помещают в сухую колбу в атмосфере аргона. Добавляют Р4С12(РРИ3)2 (0,241 г, 0,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, определяемого анализом методом ЖХВР (~5 ч). Реакционную смесь при пониженном давлении концентрируют до половины объема и разбавляют водой (80 мл). Смесь экстрагируют, используя Е!ОАс (3х100 мл), и после этого органический экстракт промывают 5% раствором НС1 (100 мл), затем (100 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл). После высушивания над Мд8О4 полученный остаток очищают экспресс-хроматографией, используя в качестве элюента 20% Е!ОАс-гексан и получая при этом целевой алкин-продукт кросс-сочетания в виде желто-коричневого твердого вещества (0,442 г).
Метиловый эфир 3-(циклогексенил)-2-фенилиндол-6-карбоновой кислоты.
В высушенную при сильном накаливании колбу помещают тонкоизмельченный безводный К2СО3 (0,153 г, 1,1 ммоль) и алкиновое производное (0,390 г, 1,1 ммоль), полученно как описано выше. Добавляют сухой ДМФ (4 мл) и дегазируют суспензию, пропуская аргон. Добавляют трифлат енола, полученный из циклогексанона (0,802 г, 3,3 ммоль, 3 эквивалента), это соединение получают в соответствии с методикой, описанной в статье Ά.Ο. МагЦпе/, М. Напаск е! а1. I. Не!егосусйс СИет., 1988, ν. 25, р. 1237, или используя эквивалентные методы, описанные в литературе, затем добавляют Рй(РРИ3)4 (0,086 г, 0,07 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 8 ч при комнатной температуре. ДМФ удаляют под вакуумом, а полученный остаток очищают методом экспресс-хроматографии, используя в качестве элюента ДХМ (0,260 г).
Метиловый эфир 3-циклогексил-2-фенилиндол-6-карбоновой кислоты.
Соединение, полученное как описано выше, гидрируют обычным образом (газообразный Н2, 1 атм) над 20% Рс1(О11)2, используя МеОН в качестве растворителя. Целевой циклогексаниндол выделяют, отфильтровав катализатор.
3-Циклогексил-2-фенилиндол-6-карбоновая кислота.
Сложный метиловый эфир, полученный как описано выше (0,154 г, 0,15 ммоль), кипятят с обратным холодильником в течение ночи в смеси МеОН (10 мл) и 2 н раствора ИаОН (6 мл), до тех пор пока не пройдет полностью гидролиз, окончание которого определяют методом ЖХВР. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2 н раствор НС1 (5 мл), а затем АсОН до рН 7. МеОН удаляют при пониженном давлении, добавляют воду (50 мл), и экстрагируют продукт, используя Е!ОАс. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли и высушивают (Мд8О4). После удаления летучих при пониженном давлении получают указанную в названии индолкарбоновую кислоту в виде светлооранжевого твердого вещества (0,149 г).
- 19 007722
По той же самой методике, но используя 2-этинилпиридин вместо фенилацетилена, получают 3циклогексан-2-(2-пиридил)индол-6-карбоновую кислоту.
Пример 2
3-Циклогексенил-6-индолкарбоновая кислота.
Круглодонную колбу емкостью 12 л оборудуют дефлегматором и механической мешалкой и эту систему продувают газообразным азотом. В колбу помещают 6-индолкарбоновую кислоту (300,00 г, 1,86 моль, 3 эквивалента), а затем МеОН (5,5 л). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют циклогексанон (579 мл, 5,58 моль). Затем порциями в течение 10 мин добавляют метоксид натрия в метаноле (25% мас/мас, 2,6 л, 11,37 моль, 6,1 эквивалента). После этого смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (4 л) и удаляют метанол при пониженном давлении. Оставшуюся водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 (~1,2 л). Полученный желтоватый осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают под вакуумом при 50°С. Целевое циклогексановое производное получают в виде серовато-желтого твердого вещества (451,0 г, выход 100%).
3-Циклогексил-6-индолкарбоновая кислота.
Ненасыщенное производное, полученное как описано выше, гидрируют в течение 20 ч при давлении газообразного водорода 55 фунт/кв.дюйм над 20% Рй(ОН)2/С (10,25 г), используя в качестве растворителя смесь ТГФ-МеОН (2,5 л) в соотношении 1:1. После того, как катализатор отфильтрован, летучие удаляют при пониженном давлении, и остаток растирают с гексаном. Желтовато-коричневое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают гексаном и высушивают под вакуумом (356,4 г, выход 78%).
Метиловый эфир 3-циклогексил-6-индолкарбоновой кислоты.
Трехгорлую колбу емкостью 5 л оборудуют обратным холодильником и механической мешалкой и продувают систему газообразным азотом. Индолкарбоновую кислоту, полученную как описано выше (300,00 г, 1,233 моль), помещают в колбу и суспендируют в МеОН (2 л). Добавляют по каплям тионилхлорид (5 мл, 0,0685 моль, 0,05 эквивалента) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 48 ч. Летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток растирают с гексаном, для того чтобы получить желтовато-коричневое твердое вещество, которое промывают гексаном и высушивают под вакуумом (279,6 г, выход 88%).
Метиловый эфир 2-бромо-3-циклогексил-6-индолкарбоновой кислоты.
Применяя методику, описанную в статье Б. Сйи, ТеБ Бей., 1997, ν.38, р. 3871, растворяют метиловый эфир 3-циклогексил-6-индолкарбоновой кислоты (4,65 г, 18,07 ммоль) в смеси ТГФ (80 мл) и СНС13 (80 мл). Полученный раствор охлаждают на бане со льдом и добавляют пербромид пиридинийбромида (трибромид пиридина, 7,22 г, 22,6 ммоль, 1,25 эквивалента). По данным ТСХ, после перемешивания в течение 1,5 ч при 0°С реакция полностью завершается. Реакционную смесь разбавляют, используя СНС13 (200 мл), промывают 1 М раствором ХаН8О3 (2х50 мл), насыщенным водным раствором ХаНСО3 (2х50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). После высушивания над Ха28О4 растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из смеси ТБМЭ-гексан. Целевое 2броминдольное производное собирают фильтрацией, промывают гексаном и высушивают (3,45 г). После упаривания маточной жидкости получают красное твердое вещество, которое очищают экспрессхроматографией, используя 15% ЕЮ Ас в гексане и получая при этом дополнительно 3,62 г чистого соединения. Суммарный выход составляет 5,17 г (выход 85%).
Пример 3. Общая методика проведения реакции Сузуки-кросс-сочетания арилзамещенных и гетероарилзамещенных бороновых кислот с 2-броминдольными производными.
Кросс-сочетание ароматических/гетероароматических бороновых кислот или сложноэфирных производных с 2-броминдолами, такими, например, как описанное в примере 2 соединение, может быть осуществлено при использовании любых модификаций катализируемой металлами обычной реакции Сузуки-реакции кросс-сочетания, которая описана в литературе и хорошо известна специалистам в данной области техники. Приведенные далее примеры служат для иллюстрации таких способов и не ограни
- 20 007722 чивают объем настоящего изобретения.
Метиловый эфир 3-циклогексил-2-фуран-3-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
2-Броминдол (8,92 г, 26,5 ммоль), полученный в соответствии с примером 2, 3-фуранбороновую кислоту (В.Р. Еос|иез е! а1. 1. Не!егосус1. СБеш., 1975, ν.12, р. 195; 4,45 г, 39,79 ммоль, 1,5 эквивалента) и Б1С1 (2,25 г, 53 ммоль, 2 эквивалента) растворяют в смеси ΕΐΟΗ (100 мл) и толуола (100 мл). Добавляют 1М водный раствор №2СО3 (66 мл, 66 ммоль) и дегазируют смесь аргоном в течение 45 мин. Добавляют Рб(РРй3)4 (3,06 г, 2,65 ммоль, 0,1 эквивалента) и перемешивают смесь в течение ночи при 75-85°С в атмосфере аргона. Летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток повторно растворяют в ЕЮАс (500 мл). Раствор промывают водой, насыщенным №НС’О3 (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). После высушивания над смесью Мд8О4 и обесцвечивания активированным углем смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирают со смесью ТБМЭ (20 мл) и гексана (40 мл), охлаждают на льду и собирают фильтрацией выпавшее в осадок твердое вещество, которое промывают холодным 25% ТБМЭ в гексане и высушивают (3,09 г). Фильтрат и промывочную жидкость, полученную при указанной выше фильтрации, объединяют, концентрируют и очищают экспресс-хроматографией, используя 10-25% ЕЮАс в гексане и получая при этом дополнительно 4,36 г продукта. Суммарный выход 2-(3-фурил)индола, полученного в соответствии с примером 3, составляет 8,25 г.
Пример 4
Метиловый эфир 3-циклогексил-1-метил-6-индолкарбоновой кислоты.
Метиловый эфир 3-циклогексил-6-индолкарбоновой кислоты, полученный согласно примеру 2 (150,00 г, 0,583 моль), помещают в трехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, и продувают газообразным азотом. Добавляют ДМФ (1 л), после чего раствор охлаждают на бане со льдом. Добавляют небольшими порциями (15 мин) ΝαΗ (60% дисперсия в масле, 30,35 г, 0,759 моль, 1,3 эквивалента) и перемешивают смесь в течение 1 ч на холоде. Добавляют небольшими порциями иодметан (54,5 мл, 0,876 моль, 1,5 эквивалента), поддерживая температуру внутри колбы между 5 и 10°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливают, выливая реакционную смесь в ледяную воду (3 л), в результате чего образуется осадок кремового цвета. Полученное вещество собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают в вакууме при 45°С (137,3 г, выход 86%).
Метиловый эфир 2-бромо-3-циклогексил-1-метил-6-индолкарбоновой кислоты.
Производное 1-метилиндола, полученное как описано выше (136,40 г, 0,503 моль), помещают в трехгорлую колбу емкостью 5 л, снабженную механической мешалкой, и продувают газообразным азотом. Добавляют небольшими порциями СНС13 (750 мл) и ТГФ (750 мл) и охлаждают раствор до 0°С. Затем добавляют трибромид пиридина (пербромид пиридинийбромида, 185,13 г, 0,579 моль, 1,15 эквивалента) и перемешивают смесь в течение 1 ч при 0°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении при комнатной температуре, а остаток растворяют в ЕЮАс (3 л). Раствор промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают (обесцвечивание активированным углем/М§8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в ТБМЭ и нагревают до 50°С. Суспензию выдерживают в течение ночи в холодильнике и полученный кристаллический продукт кремового цвета собирают фильтрацией. Этот продукт промывают, используя ТБМЭ, и высушивают в вакууме (134,3 г, выход 76%).
- 21 007722
Пример 5. Метиловый эфир циклогексил-метилтрибутилстаннанил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты
Производное броминдола, полученное в соответствии с примером 4 (2,70 г, 7,71 ммоль), растворяют в сухом ТГФ (40 мл) и охлаждают раствор до -78°С в атмосфере аргона. Добавляют по каплям в течение 15 мин раствор н-ВиЕ1 в гексане (1,4 М, 6,90 мл, 9,64 ммоль, 1,25 эквивалента) и продолжают перемешивание при низкой температуре в течение 75 мин. К полученной суспензии добавляют в течение 5 мин н-Ви38пС1 (2,93 мл, 10,8 ммоль, 1,4 эквивалента). Суспендированное вещество растворяется, и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при -78°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем удаляют ТГФ при пониженном давлении. Остаток растворяют в ТБМЭ (150 мл), промывают, используя смесь: насыщенный раствор соль - вода в соотношении 1:1, высушивают над М§8О4.
Полученное соединение очищают хроматографией на силикагеле, который предварительно деактивируют смешением с 5% раствором Ε!3Ν в гексане. Этот же растворитель используют в качестве элюента для хроматографии. Указанный в заголовке станнан выделяют в виде желтого маслянистого веществ (3,42 г, выход 79%).
Пример 6. Общая методика проведения реакции Штилле - кросс-сочетания 2-станнаниндола, полученного согласно примеру 5, с ароматическими/гетероароматическими галогенидами.
Кросс-сочетание ароматических/гетероароматических галогенидов или псевдогалогенидов (предпочтительно бромидов, иодидов и трифлатов) с производным станнана, полученным в соответствии с примером 5, может быть осуществлено при использовании каких-либо модификаций общепринятой катализируемой металлом реакции Штилле - реакции кросс-сочетания, как описано в литературе. Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации такого способа синтеза.
Метиловый эфир 3-циклогексил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты
Производное станнана, полученное в соответствии с примером 5 (3,42 г, 6,1 ммоль), растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют СИ (0,116 г, 0,61 ммоль, 0,1 эквивалента), Ь1С1 (0,517 г, 12,21 ммоль, 2 эквивалента), трифенилфосфин (0,320 г, 1,22 ммоль, 0,2 эквивалента) и 2-бромпиридин (0,757 мл, 7,94 ммоль, 1,3 эквивалента). Раствор дегазируют током аргона (30 мин) и добавляют Рб(РРй3)4 (0,352 г, 0,31 ммоль, 0,05 эквивалента). После пропускания азота дополнительно в течение 10 мин раствор нагревают и перемешивают в атмосфере аргона при 100°С в течение ночи. Затем ДМФ удаляют под вакуумом, а остаток растворяют в Е!ОАс (150 мл). Раствор промывают 1 Н раствором №ОН (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), затем высушивают над Мд8О4.
Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают экспресс-хроматографией, используя в качестве элюента СНС13, а затем 5-10% Е!ОАс в СНС13 (1,516 г, выход 71%).
Пример 7. Общая методика проведения реакции Штилле - кросс-сочетания 2-броминдолов с арилили гетероарилстаннанами.
Метиловый эфир 3-циклогексил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты
соответствии с примером 4 (0,150 г, 0,428 ммоль), и 2Производное 2-броминдола, полученное в триметилстаннилтиофен (8.Р. ЗЪашез е! а1. I. Ог»апоше1а1. СЬет., 1972, ν. 38, р. 29; 0,150 г, 0,61 ммоль, 1,4 эквивалента) растворяют в сухом ТГФ (7 мл) в герметично закрытой пробирке и дегазируют раствор, пропуская ток аргона в течение 30 мин. Добавляют Рб(С1)2(РРй3)2 (0,018 г, 0,026 ммоль, 0,06 эквивалента) и герметично закрывают пробирку. Полученный раствор нагревают до 80°С в течение 40 ч. Реакционную
- 22 007722 смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют Е!ОАс (10 мл) и фильтруют суспензию. После упаривания растворителя остаток повторно обрабатывают в указанных выше условиях реакции дополнительно в течение 20 ч, используя свежие 2-станнилтиофен (0,150 г, 0,61 ммоль) и катализатор (0,020 г). После охлаждения до комнатной температуры, отфильтровав твердые вещества, растворитель упаривают, а остаток очищают экспресс-хроматографией, используя в качестве элюента 15-100% СНС13 в гексане (0,133 г, выход 88%).
Такая же методика может быть использована для взаимодействия станнанпроизводного с 2броминдолом, полученным согласно примеру 2.
Пример 8. Общая методика проведения Ν-алкилирования 2-арил и 2-гетероарил-6-индолкарбоксилатов.
Метиловый эфир 3-циклогексил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты
ИаН (60% дисперсия в масле, 0,186 г, 4,64 ммоль, 1,5 эквивалента) промывают гексаном (20 мл) для того, чтобы удалить масло и затем повторно суспендируют в ДМФ (5 мл). После охлаждения до 0°С на бане со льдом производное индола (1,000 г, 3,09 ммоль), полученное в соответствии с примером 3, добавляют по каплям в виде раствора в ДМФ (3 мл + 2 мл для промывки). После перемешивания в течение 15 мин добавляют в один прием подметай (0,385 мл, 6,18 ммоль, 2 эквивалента) и перемешивают смесь в течение 2 ч на холоде и дополнительно 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию останавливают добавлением 1 Н раствора НС1 (1 мл), после чего разбавляют, используя ТБМЭ (100 мл). Раствор промывают 1 Н раствором НС1 (25 мл) и высушивают (Мд8О4). После удаления летучих при пониженном давлении полученный остаток очищают методом экспресс-хроматографии, используя в качестве элюента 510% Е!ОАс в гексане, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,903 г, выход 86%).
Другие И-алкилиндольные производные, входящие в объем настоящего изобретения, могут быть получены при использовании аналогичной методики из подходящих электрофилов (например, таких как Е!1,изо-Рг1, изо-Ви1, ВпВг).
Пример 9. Общая методика проведения омыления 6-индолкарбоксилатов с получением соответствующих свободных карбоновых кислот.
Эту методику используют как для индолзамещенных, так и для N-метплпидолзамещеииых карбок силатов.
3-Цпклогекспл-1 -метпл-2-ппрпдпи-2-пл-1 Н-индол^-карбоновая кислота
6-Иидолкарбоксплат, полученный в соответствии с примером 6 (1,517 г, 4,35 ммоль), растворяют в ДМСО (8 мл) и добавляют 5 н раствор ИаОН (4,4 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин. После этого раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям в воду (15 мл). Нерастворившиеся примеси черного цвета удаляют фильтрованием, затем к фильтрату добавляют по каплям АсОН (2 мл). Образовавшийся белый осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают (1,37 г, выход 94%).
Пример 10. 1-Цпклогекспл-2-феипл-1Н-пидол-5-карбоиовая кислота
- 23 007722
Этиловый эфир 4-амино-3-иодобензойной кислоты.
Этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты (15,00 г, 91 ммоль) и иод (11,80 г, 46,5 ммоль) смешивают с водой (80 мл) и хлорбензолом (4,60 г, 41 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин, в это время температура постепенно повышается до 90°С. Добавляют в течение 10 ч при 90°С пероксид водорода (30%, 50 мл). После перемешивания при указанной температуре дополнительно в течение 6 ч смесь охлаждают и раствор отделяют декантированием от оставшегося твердого вещества. Твердое вещество растворяют в ДХМ и последовательно промывают раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. После высушивания (Мд8О4) растворитель удаляют при пониженном давлении, а полученное коричневое твердое вещество растирают с гексаном для того, чтобы удалить дииодированные побочные продукты. Целевое соединение получают в виде коричневого твердого вещества (22,85 г, выход 86%).
Этиловый эфир 4-ацетамидо-3-иодобензойной кислоты.
Производное анилина (1,00 г, 3,44 ммоль), полученное как описано выше, растворяют в пиридине (5 мл) и охлаждают раствор на льду. Добавляют по каплям АсС1 (0,32 мл, 4,47 ммоль, 1,3 эквивалента), затем смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 1 Н раствором НС1 и экстрагируют продукт, используя ТБМЭ (100 мл). Органическую фазу промывают 1 Н раствором НС1 (50 мл), высушивают (Мд8О4) и концентрируют, получая при этом целевое соединение в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (1,121 г, выход 97%).
Этиловый эфир 2-фенил-индол-5-карбоновой кислоты.
В соответствии с методикой, описанной в статье Α. ВейезсЫ е! а1. Те!. Бей., 1997, ν.38, 2307, ацетанилидное производное, полученное как описано выше (0,900 г, 2,7 ммоль), подвергают взаимодействию с фенилацетиленом (0,385 мл, 3,5 ммоль, 1,3 эквивалента) в присутствии РйС12(РРй3)2 (10 мольных%) и Си1 (10 мольных%) в смеси диоксана (5 мл) и тетраметилгуанидина (5 мл). Целевой 2-фенилиндол (0,589 г, выход 82%) выделяют в виде твердого желтого вещества после проведения экспресс-хроматографии с использованием 15% Е!ОАс в гексане.
Этиловый эфир 1-циклогекс-1-енил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
2-Фенилиндольное производное, полученное как описано выше (0,265 г, 1,0 ммоль), растворяют в ДМФ (2 мл) и добавляют моногидрат гидрохлорида цезия (0,208 г, 1,2 ммоль, 1,2 эквивалента). Полученный раствор охлаждают на бане со льдом и добавляют по каплям (5 мин) 3-бромоциклогексен (0,193 г, 1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) в виде раствора в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь разбавляют водой (25 мл), экстрагируют, используя Е!2О (2х50 мл), полученный экстракт высушивают над Мд8О4. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая при этом белое вспененное вещество (0,095 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-Циклогексил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновая кислота.
Индол, полученный как описано выше, без проведения очистки, гидрируют обычным образом (газообразный Н2, 1 атм) в Е!ОН над 20% Рй(ОН)2 на углероде в течение 20 ч при комнатной температуре. После того, как катализатор отфильтрован, Е!ОН удаляют при пониженном давлении.
Остаток растворяют в смеси МеОН (1 мл) и ДМСО (1 мл) и добавляют 5 Н раствор Νί-ιΟΙ I (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду (10 мл). После подкисления 1 Н раствором НС1, продукт подвергают экстракции в Е!2О (70 мл) и высушивают раствор (№28О4). После упаривания растворителя получают остаток зеленого цвета, состоящий из смеси (85 мг) целевой 1-циклогексил-2-фенилиндол-5-карбоновой кислоты и 1,3-дициклогексил-2фенилиндол-5-карбоновой кислоты в соотношении 2:1.
Пример 11. 1-Циклогексил-3-метил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Этиловый эфир 2-фенил-3-метил-индол-5-карбоновой кислоты.
Применяя методику, описанную в статье Н.-С. Ζ^^, Те!. Бей., 1997, ν.38, р. 2439, этиловый эфир 4-амино-3-иодобензойной кислоты (полученный согласно примеру 10, 0,500 г, 1,72 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и добавляют Б1С1 (0,073 г, 1,72 ммоль, 1 эквивалента), РР113 (0,090 г, 0,34 ммоль, 0,2 эквивалента), К2СО3 (1,188 г, 8,6 ммоль, 5 эквивалентов) и фенилпропин (0,645 мл, 5,76 ммоль, 3 эквивалента).
- 24 007722
Раствор дегазируют, пропуская аргон в течение 1 ч и добавляют ацетат палладия (0,039 г, 0,17 ммоль, 0,1 эквивалента). Смесь перемешивают при 80°С в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют, используя Е!ОАс (50 мл).
Экстракт промывают насыщенным раствором соли (3х25 мл) и высушивают (М§8О4). Концентрирование при пониженном давлении и очистка экспресс-хроматографией с использованием в качестве элюента системы 10-15% Е!ОАс-гексан позволяет получить целевой 2-фенил-3-метил индол (0,275 г, наименее полярный компонент) и 3-фенил-2-метилзамещенный изомер (0,109 г, более полярный компонент).
Этиловый эфир 1-(3-циклогексенил)-3-метил-2-фенилиндол-5-карбоновой кислоты.
Менее полярный изомер, полученный как описано выше (0,264 г, 0,95 ммоль), растворяют в ДМСО (2 мл) и добавляют моногидрат гидроксида цезия (0,191 г, 1,14 ммоль, 1,2 эквивалента), а затем 3бромоциклогексен (0,183 г, 1,14 ммоль, 1,2 эквивалента в 0,7 мл ДМСО). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют дополнительное количество моногидрата СзОН (0,400 г, 2,4 эквивалента) и 3-бромоциклогексена (0,400 г, 2,4 эквивалента), после чего продолжают перемешивание дополнительно в течение 30 мин. То же количество этих двух реагентов добавляют еще раз, и после дополнительного перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 1 Н раствором НС1 (6 мл) и водой (20 мл). Продукт экстрагируют, используя ТБМЭ (100 мл), высушивают (М§8О4) и после концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают экспресс-хроматографией, используя 5-10% Е!ОАс в гексане, получая при этом целевой Ν-алкилированный индол (0,130 г).
Этиловый эфир 1-циклогексил-3-метил-2-фенилиндол-5-карбоновой кислоты.
Ненасыщенный продукт, полученный как описано выше, гидрируют (газообразный Н2, 1 атм) обычным образом над 20% Рб(ОН)2 в Е!ОН при комнатной температуре в течение 3 ч.
1-Циклогексил-3-метил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновая кислота.
Гидрированный продукт, полученный как описано выше, растворяют в смеси ДМСО (2 мл) и МеОН (2 мл). Добавляют 5 Н раствор ЫаОН (0,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 60°С. После разбавления водой (40 мл) водную фазу, содержащую продукт, промывают смесью Е!2Огексан в соотношении 1:1 (50 мл), после чего подкисляют 1 Н раствором НС1 до рН 1. Высвобожденную свободную кислоту экстрагируют диэтиловым эфиром (2 X 50 мл), полученный экстракт высушивают над Ыа28О4. После удаления растворителя при пониженном давлении получают целевой индол в виде светло-коричневого твердого вещества (0,074 г).
Пример 12. Метиловый эфир 2-бром-3-циклопентил-1 -метил-1 Н-индол-6-карбоновой кислоты
В трехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, помещают индол-6карбоновую кислоту (220 г, 1,365 моль) и гранулы КОН (764,45 г, 13,65 моль, 10 эквивалентов). Добавляют воду (660 мл) и МеОН (660 мл) и нагревают смесь до 75°С. Добавляют по каплям в течение 18 ч циклопентанон (603,7 мл, 6,825 моль, 5 эквивалентов), используя насос. Реакционную смесь нагревают в течение дополнительных 3 ч (после чего, по данным ЖХВР, реакция полностью завершается) и охлаждают до 0°С в течение 1 ч. Выпавшую в осадок соль калия собирают фильтрованием, после чего промывают, используя ТБМЭ (2х500 мл) для того, чтобы удалить продукты автоконденсации циклопентанона. Полученное коричневое твердое вещество повторно растворяют в воде (2,5 л), после чего промывают раствор, используя ТБМЭ (2х1 л). После подкисления концентрированной НС1 (425 мл) до рН 3 полученный осадок серовато-желтого цвета собирают фильтрацией, промывают водой (2х1 л) и высушивают под вакуумом при 70°С. Масса неочищенного продукта составляет 275,9 г (88,9% выход по массе), а гомогенность - 85% (ЖХВР).
Продукт, полученный как описано выше, без проведения очистки (159,56 г, 0,70 моль), растворяют в МеОН (750 мл) и добавляют 20% Рб(ОН)2 на углероде (8,00 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм в течение 18 ч. После завершения гидрирования катализатор удаляют фильтрованием через целит, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное коричневое твердое вещество высушивают при 70°С под вакуумом в течение 12 ч. Продукт без очистки (153,2 г) получают в виде коричневого твердого вещества, его гомогенность по данным ЖХВР составляет 77%.
Неочищенную 3-циклопентилиндол-6-карбоновую кислоту (74,00 г, 0,323 моль) помещают в трех
- 25 007722 горлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой и термометром. Систему продувают газообразным азотом и добавляют безводный ДМФ (740 мл). После растворения исходного соединения добавляют безводный карбонат натрия (66,91 г, 0,484 моль, 1,5 эквивалента) и перемешивают смесь в течение 5 мин. Добавляют подметан (50 мл, 0,807 моль, 2,5 эквивалента), затем перемешивают смесь в течение 5 ч, в результате чего по данным анализа методом ЖХВР наблюдается 97% конверсия в сложный метиловый эфир.
Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют небольшими порциями в течение 3 мин гидрид натрия (95%, не содержит примеси масла, 10,10 г, 0,420 моль, 1,3 эквивалента) (процесс экзотермичен: температура внутри колбы повышается от 8 до 30°С). После перемешивания в течение дополнительных 15 мин охлаждающую баню убирают и продолжают перемешивание в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего дальнейшее протекание реакции прекращается (по данным ЖХВР). Добавляют дополнительное количество №Н (1,55 г, 65 ммоль, 0,2 эквивалента) и подметана (1,0 мл, 16 ммоль, 0,05 эквивалента), и после перемешивания в течение 15 мин реакция, по данным ЖХВР, полностью завершается (96% Ν-метилирования).
Реакционную смесь медленно при энергичном перешивании (2 мин) выливают в воду (4 л) и через 10 мин подкисляют до рН<2 концентрированной НС1 (85 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин для того, чтобы завершить превращение какого-либо оставшегося количества карбоната и бикарбоната калия в более растворимый хлорид. Значение рН доводят до ~7-4 Н раствором №ΘΗ (40 мл) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают водой (600 мл) и высушивают при 60°С под вакуумом. Продукт без проведения очистки (79% гомогенность по данным ЖХВР) получают в виде коричневого твердого вещества (72,9 г).
Неочищенное вещество, полученное как описано выше, растирают с минимальным количеством МеОН для того, чтобы удалить незначительное количество примесей. Затем твердое вещество собирают фильтрацией и растворяют в минимальном количестве горячего ЕЮ Ас. После охлаждения до комнатной температуры добавляют гексан (5хобъем) и охлаждают смесь на льду, затем отфильтровывают. После этого фильтрат упаривают досуха, получая целевой продукт.
Ν-метилиндол (10,60 г, 41,2 ммоль), полученный как описано выше, растворяют в изопропилацетате (150 мл) и добавляют ацетат натрия (5,07 г, 62 ммоль, 1,5 эквивалента). Охлаждают суспензию на бане со льдом и добавляют по каплям в течение 2 мин бром (2,217 мл, 43,3 ммоль, 1,05 эквивалента). Суспензия бледного янтарного цвета изменяет свою окраску на темно-красную (экзотермический процесс: нагрев от 5 до 13°С). Суспензию перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Реакция полностью завершается при добавлении дополнительного количества брома (0,21 мл, 4,2 ммоль, 0,10 эквивалента), о чем свидетельствуют данные анализа методом ЖХВР. После этого реакцию останавливают добавлением 10% водного раствора сульфита натрия (15 мл), а затем воды (50 мл) и К2СО3 (10,6 г, 1,8 эквивалента) для того, чтобы нейтрализовать НВ г. Органический слой отделяют, промывают 10% водным раствором сульфита натрия и водным раствором К2СО3, затем высушивают (Мд8О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и подвергают остаток совместному упариванию с ТБМЭ (75 мл) с получением серовато-желтого твердого вещества, которое высушивают под вакуумом в течение ночи (13,80 г). Неочищенное вещество растирают с кипящим МеОН (80 мл) в течение 30 мин, охлаждают на льду и собирают серовато-желтое твердое вещество фильтрованием. Полученный продукт высушивают при 60°С под вакуумом (10,53 г, выход 76%).
Пример 13. 3-Циклопентил-1-метил-2-винил-1Н-индол-6-карбоновая кислота
К производному 2-броминдола, полученному в соответствии с примером 12 (2,044 г, 6,08 ммоль), в сухом диоксане (20 мл) добавляют винилтрибутилолово (1,954 мл, 6,69 ммоль). Раствор дегазируют, барботируя азот в течение 15 мин. Затем добавляют бис(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) хлорид (213,4 мг, 0,304 ммоль) и нагревают реакционную смесь при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют эфиром и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) остаток подвергают экспресс-хроматографии (5 см, 10% АсОЕ!-гексан), получая целевое соединение (1,32 г, 4,70 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого ве щества.
К сложному эфиру (153 мг, 0,54 ммоль), полученному как описано выше, в смеси ТГФ (2,8 мл) и метанола (1,4 мл) добавляют водный раствор гидроксида лития (226,6 мг, 5,40 ммоль в 1,6 мл воды). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5 ч и разбавляют водой. Водный слой подкисляют 1 М водным раствором НС1 и три раза экстрагируют, используя СН2С12, объединенные органические слои последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют целевую неочищенную кислоту (150 мг).
- 26 007722
Пример 14. 3-Циклогексил-1-метил-2-оксазол-5-ил-1Н-индол-6-карбоновая кислота
К бромиду (1,00 г, 2,855 ммоль), полученному в соответствии с примером 4, в сухом диоксане (10 мл) добавляют винилтрибутилолово (917,8 мкл, 3,141 ммоль). Раствор дегазируют, барботируя через него азот в течение 15 мин.
Затем добавляют бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид (101 мг, 0,144 ммоль) и кипятят раствор с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) остаток подвергают экспресс-хроматографии (5 см, градиент: гексан 2,5% АсОЕ! - 5% АсОЕ! - 10% АсОЕ!-гексан), получая целевое соединение (773 мг, 2,60 ммоль, выход 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К олефиновому производному (100 мг, 0,336 ммоль), полученному как описано выше, в смеси ацетона, (690 мкл), трет-бутанола (690 мкл) и воды (690 мкл) последовательно добавляют Νметилморфолин^-оксид ^ММО; 48 мг, 0,410 ммоль) и 2,5% раствор тетраоксида осмия в трет-бутаноле (33 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней и затем концентрируют. Остаток растворяют в ЕЮАс и последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют неочищенный диол (117 мг).
К неочищенному диолу (приблизительно 0,336 ммоль), полученному как указано выше, в смеси ТГФ (3,2 мл) и воды (3,2 мл) при 0°С добавляют периодат натрия (86,2 мг, 0,403 ммоль). Охлаждающую баню затем убирают и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч 45 мин. Затем добавляют АсОЕ!. Полученный раствор последовательно промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором NаΗСΟз, водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют целевой неочищенный альдегид (92 мг, 0,307 ммоль, выход 91%).
Смесь альдегида (25,8 мг, 0,086 ммоль), полученного как описано выше, безводного карбоната натрия (12,4 мг, 0,090 ммоль) и Тозш1с (паратолуолсульфонилметилизоцианид, 17,57 мг, 0,090 ммоль) в абсолютном МеОН (500 мкл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляют АсОЕ! и смесь последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и .концентрирование) выделяют целевой неочищенный оксазол (28 мг, 0,083 ммоль, выход 96%).
К сложному эфиру, полученному как описано выше (28 мг, 0,083 ммоль), в смеси ТГФ (425 мкл), МеОН (210 мкл) с водой (250 мкл) добавляют гидроксид лития (34,8 мг, 0,830 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют водой и подкисляют 1 Н водным раствором НС1. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 X) и последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют указанную в заголовке неочищенную кислоту (30 мг).
Пример 15. 2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-циклогексил-1-метил-1Н-индол-6-карбоновая кислота
К смеси альдегида, полученного согласно примеру 14 (28 мг, 0,094 ммоль), и 1,2-диаминобензола (10,9 мг, 0,101 ммоль) в ацетонитриле (500 мкл) и ДМФ (200 мкл) добавляют хлоранил (24,8 мг, 0,101 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Добавляют АсОЕ! и реакционную смесь последовательно промывают 1 Н водным раствором №ОН (2 X), водой (4 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) остаток подвергают экспресс-хроматографии (1 см, 30% АсОЕ!-гексан), получая при этом целевое производное бензимидазолзамещенного сложного эфира (11 мг, 0,028 ммоль, выход 30%).
К сложному эфиру, полученному как описано выше (11 мг, 0,028 ммоль), в смеси с ТГФ (240 мкл), МеОН (120 мкл) и водой (140 мкл) добавляют гидроксид лития (11,7 мг, 0,280 ммоль). Реакционную
- 27 007722 смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют водой и подкисляют 1 Н водным раствором НС1. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 X) и последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют указанную в заголовке неочищенную кислоту (9 мг, 0,0241 ммоль, выход 86%).
Пример 16. 6-Метиловый эфир 3-циклопентил-1-метил-1Н-индол-2,6-дикарбоновой кислоты
К 3-циклопентилальдегиду, полученному по методике, аналогичной описанной в примере 15 (20 мг, 0,07 ммоль) и 2-метил-2-бутену (541 мкл, 5,11 ммоль) в трет-бутаноле (500 мкл) при 0°С добавляют свежеприготовленный раствор хлорита натрия (64,2 мг, 0,711 ммоль) в фосфатном буфере (98 мг №Н2РО4 в 150 мкл воды). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре, затем добавляют насыщенный раствор соли. Водный слой дважды экстрагируют, используя ЕЮАс. Объединенные органические слои последовательно промывают 0,5 Н водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют 23,1 мг целевой неочищенной кислоты в виде желтого твердого вещества.
Пример 18. 3-Циклопентил-2-пиридин-2-ил-бензофуран-6-карбоновая кислота.
Производное 2-бромобензофурана, полученное в соответствии с примером 17 (0,850 г, 2,93 ммоль),
2-три(н-бутил)станнилпиридин (1,362 г, 3,7 ммоль), трифенилфосфин (0,760 г, 2,90 ммоль), хлорид лития (0,250 г, 5,9 ммоль) и СИ (0,057 г, 0,3 ммоль) растворяют в ДМФ (30 мл) и дегазируют смесь, барботируя аргон в течение 30 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,208 г, 0,18 ммоль) и перемешивают смесь при 100°С в атмосфере аргона. Через 19 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (70 мл) и экстрагируют, используя ТБМЭ. Органическую фазу промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли, высушивают (Мд8О4) и концентрируют, получая при этом остаток, который очищают экспресс-хроматографией. Целевое 2(2-пиридил)бензофурановое производное (0,536 г, выход 63%) получают в виде белого твердого вещества.
Нитрил, полученный как описано выше (0,200 г, 0,694 ммоль), суспендируют в смеси конц. Н28О4 (5 мл), АсОН (4 мл) и воды (2 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 ч данные ТСХ свидетельствуют о завершении гидролиза. Смесь охлаждают на льду и добавляют по каплям 10 Н раствор №ОН до рН 9. Водный слой промывают дихлорметаном и затем подкисляют до рН 6 5 Н раствором НС1. Полученный продукт экстрагируют, используя ЕЮАс, высушивают (Мд8О4) и удаляют растворители при пониженном давлении. Целевую карбоновую кислоту получают в виде белого твердого вещества.
Пример 19. Этиловый эфир 2-бромо-3-циклопентил-бензо[Ь]тиофен-6-карбоновой кислоты.
К раствору 3-бромо-6-циклопентанкарбонилфенола, полученного согласно примеру 17 (5,194 г,
- 28 007722
19,30 ммоль), в ДМФ (58,0 мл) добавляют при комнатной температуре 1,4-диазобицикло[2,2,2]октан (4,33 г, 38,60 ммоль) и диметилтиокарбамилхлорид (4,77 г, 38,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого смесь подкисляют 1 Н раствором НС1 до рН 3 и затем экстрагируют, используя ЕЮАс. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Мд8О4. Неочищенную смесь очищают, пропуская через слой силикагеля, используя 3% ЕЮАс/гексан и получая при этом 6,976 г (100%) целевого тиокарбамата в виде бесцветного маслянистого вещества.
Чистый О-3-бромо-6-циклопентанкарбонил-^№диметилтиокарбамат, полученный как описано выше (43,147 г, 121,1 ммоль), нагревают при температуре внутри колбы, равной 180-190°С, в течение 5 ч. Для контроля за ходом реакции используют ТСХ (20% ЕЮАс/гексан: Кг: 0,6 (исходное вещество), 0,5 (продукт)). Неочищенное соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
8-3-бромо-6-циклопентанкарбонил-^№диметилтиокарбамат, полученный как описано выше, без проведения очистки, растворяют в МеОН (600 мл), добавляют КОН (40,0 г, 714 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель, используя роторный испаритель. Остаток растворяют в воде и подкисляют 6 Н раствором НС1 до рН 3. Затем экстрагируют, используя ЕЮАс, и очищают полученный неочищенный продукт хроматографией на силикагеле с использованием 1-5% ЕЮАс/гексан. Целевое производное тиофенола (31,3 г, 91%) получают в виде желтого маслянистого вещества.
К раствору 3-бромо-6-циклопентанкарбонилтиофенола, полученного как описано выше (0,314 г, 1,105 ммоль), в ацетоне (5,0 мл) добавляют К2СОз (0,477 г, 3,45 ммоль), а затем добавляют этилбромацетат (0,221 г, 0,147 мл, 1,33 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают через бумажный фильтр и концентрируют фильтрат. После очистки на силикагеле с использованием 5% ЕЮАс/гексан получают 0,334 г (82%) продукта в виде бесцветного маслянистого вещества.
Сложный эфир без проведения очистки, полученный как описано выше, растворяют в ТГФ (12,0 мл), добавляют при комнатной температуре 1 Н раствор №1ОН (5,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч или до тех пор, пока по данные ТСХ не будут свидетельствовать об окончательном завершении реакции. Растворитель удаляют, используя роторный испаритель. Затем добавляют воду и подкисляют смесь 6 Н раствором НС1 до рН 3, после чего экстрагируют, используя ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли и высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и используют остаток без дополнительной очистки.
К кислоте, полученной как описано выше, без проведения очистки добавляют ангидрид уксусной кислоты (16,0 мл), а затем №ЮАс (0,573 г), после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и толуола. Добавляют 6 Н раствор №ЮН до тех пор, пока значение рН не достигнет приблизительно 7, затем экстрагируют, используя ЕЮАс, промывают насыщенным раствором соли и высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют на роторном испарителе, а остаток очищают на силикагеле, используя гексан, с получением при этом 0,795 г (80%) 6-бромо-3-циклопентил бензотиофена в виде бесцветного маслянистого вещества.
Смесь 6-бромо-3-циклопентилбензотиофена (0,723 г, 2,57 ммоль), полученного как описано выше, и цианида меди (0,272 г, 3,04 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют, используя ЕЮАс. Добавляют 2 Н раствор ХН4ОН, перемешивают смесь в течение 10 мин и отфильтровывают через целит. Водный слой экстрагируют, используя ЕЮАс. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Мд8О4, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительной очистки.
3-Циклопентил-6-цианобензотиофен (17,65 г, 77,65 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (310 мл), затем при комнатной температуре добавляют бром (49,64 г, 310,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, для контроля за ходом реакции используют ЖХВР. После завершения реакции для того, чтобы удалить уксусную кислоту, к реакционной смеси добавляют толуол (3х100 мл). Неочищенный продукт высушивают при пониженном давлении и используют без дополнительной очистки.
Цианопроизводное, полученное как описано выше, без проведения очистки, добавляют в этанол (150 мл, денатурированный) и конц. Н28О4 (45 мл), затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1-2 дней. После завершения реакции (по данным ЖХВР) реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в охлаждаемую льдом воду, затем экстрагируют дихлорметаном (5х100 мл), органические слои объединяют и промывают 5% раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают на силикагеле, используя 1% ЕЮАс/гексан. Собранные фракции концентрируют, остаток суспендируют в метаноле. Твердое вещество отфильтровывают и промывают охлажденным льдом метанолом, получая 15,9 г (58%, две стадии) чистого сложного этилового эфира в виде светло-желтого твердого вещества.
- 29 007722
Пример 20. 3-Циклопентил-2-пиридин-2-ил-бензо[Ь]тиофен-6-карбоновая кислота
Производное 2-бромбензотиофена, полученное в соответствии с примером 19 (0,354 г, 1,00 ммоль), 2-три(н-бутил)станнилпиридин (0,442 г, 1,2 ммоль), трифенилфосфин (0,262 г, 1,00 ммоль), хлорид лития (0,085 г, 2,0 ммоль) и Си1 (0,019 г, 0,1 ммоль) растворяют в ДМФ (10 мл) и смесь дегазируют посредством барботирования аргона в течение 30 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,069 г, 0,06 ммоль) и перемешивают смесь при 100°С в атмосфере аргона. Через 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (70 мл) и экстрагируют, используя ТБМЭ. Органическую фазу промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли, высушивают (Мд8О4) и концентрируют, получая при этом остаток, который очищают экспресс-хроматографией. Целевой 2(2пиридил)бензотиофензамещенный сложный эфир (0,197 г, выход 56%) получают в виде бледно-желтого воскообразного вещества.
Сложный эфир, полученный как описано выше, подвергают гидролизу обычным образом, используя ИаОН, получая при этом указанную в заголовке кислоту, которую можно использовать непосредственно или после очистки с использованием метода ЖХВР или экспресс-хроматографии.
Эта кислота может вступать во взаимодействие с производными амина в соответствии с общей методикой, которая описана в примере 37.
Пример 21. 3-Циклопентил-2-фуран-3-ил-бензо[Ь]тиофен-6-карбоновая кислота
2-Бромбензотиофензамещенный сложный эфир, полученный в соответствии с примером 19, подвергают взаимодействию с 3-фуранбороновой кислотой, как описано в примере 3, с получением при этом целевого 2-(3-фурил)бензотиофензамещенного сложного эфира с выходом 85%. Омыление этого сложного этилового эфира проводят, используя ИаОН, при комнатной температуре с получением при этом указанного в заголовке производного карбоновой кислоты.
Пример 22. 3-Циклогексил-1-метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-карбоновая кислота
7-Азаиндол (15,00 г, 0,127 моль) растворяют в МеОН (330 мл), добавляют метоксид натрия (25% мас./мас. в МеОН, 172 мл, 0,753 моль) и добавляют циклогексанон (52,86 мл, 0,51 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 60 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. После охлаждения смесью воды со льдом реакционную смесь подкисляют до рН 8, используя 3 Н раствор НС1, и собирают фильтрацией выпавшее в осадок твердое вещество. Полученный продукт промывают водой, растирают со смесью ТБМЭ-гексан и высушивают азеотропной перегонкой с толуолом (19,8 г).
Вещество, полученное как описано выше (15,00 г, 75,65 ммоль), растворяют в смеси ЕЮН (130 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляют 20% Рй(ОН)2 на углероде (1,30 г). Смесь гидрируют при давлении газообразного Н2, равном 1 атм, в течение 24 ч, после чего добавляют дополнительное количество катализатора (1,30 г). После перемешивания в атмосфере газообразного Н2 в течение дополнительных 16 ч катализатор удаляют фильтрованием и упаривают раствор при пониженном давлении с получением при этом остатка, который растирают с ТБМЭ и получают твердое вещество янтарного цвета (13,9 г).
Производное азаиндола, полученное как описано выше (7,50 г, 37,45 ммоль), растворяют в ОМЕ (1,2-диметоксиэтан, 130 мл) и добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (12,943 г, 60,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч летучие удаляют при пониженном давлении и суспендируют остаток в воде
- 30 007722 (100 мл). Смесь подщелачивают до рН 10 добавлением насыщенного водного раствора Ыа2СО3 при энергичном перемешивании. Твердое вещество затем собирают фильтрацией, промывают водой и небольшим количеством ТБМЭ и высушивают (7,90 г).
Ν-оксид, полученный как описано выше, без проведения очистки, (4,00 г, 18,49 ммоль), растворяют в ДМФ (350 мл) и добавляют небольшими порциями в течение 5 мин ЫаН (60% дисперсия, 1,52 г, 38 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин и к суспензии добавляют по каплям в течение 20 мин иодметан (1,183 мл, 19 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре по данным анализа методом ЖХВР дальнейшее протекание реакции не наблюдается. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют 3 раза, используя Е!ОАс. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, высушивают (Мд§О4) и упаривают, получая при этом твердое вещество янтарного цвета (3,65 г, 60% гомогенности по данным ЯМР), которое сразу же используют без дополнительной очистки.
Продукт, полученный как описано выше, без проведения очистки, (0,80 г, 3,47 ммоль) растворяют в МеСЫ (10 мл). Добавляют триэтиламин (1,13 мл, 8,1 ммоль), а затем добавляют триметилсилилцианид (2,13 мл, 16 ммоль). Раствор затем кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию останавливают медленным добавлением водного раствора ЫаНСО3 и экстрагируют продукт, используя Е!ОАс. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, высушивают (Мд§О4) и концентрируют, получая при этом остаток, который очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, используя 15% Е!ОАс-гексан (0,285 г).
Нитрил (0,300 г, 1,254 ммоль) суспендируют в Е!ОН (15 мл), затем через суспензию барботируют в течение 15 мин газообразный хлороводород, получая при этом прозрачный раствор. Раствор затем кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч до тех пор, пока данные ТСХ не будут свидетельствовать о полной конверсии исходного соединения. После охлаждения до комнатной температуры летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в Е!ОАс. Раствор промывают насыщенным раствором соли, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Полученный остаток очищают экспрессхроматографией на силикагеле (15-20% Е!ОАс-гексан), получая при этом целевой сложный этиловый эфир в виде бледно-желтого резиноподобного вещества (0,227 г).
Сложный эфир, полученный как описано выше (0,100 г, 0,35 ммоль), растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют пербромид гидробромида пиридиния (0,200 г, 0,532 ммоль). Смесь перемешивают при 65°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч (>80% конверсии). Раствор упаривают, а остаток переносят в Е!О Ас. Раствор промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (15% Е!ОАс-гексан).
Бромид, полученный как описано выше (0,100 г, 0,274 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,049 г, 0,4 ммоль) и хлорид лития (0,019 г, 0,45 ммоль) растворяют в смеси толуола (2 мл), Е!ОН (2 мл) и 1 М Ыа2СО3 (0,43 мл). Смесь дегазируют, пропуская через раствор газообразный аргон в течение 30 мин, затем добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (0,035 г, 0,03 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего добавляют дополнительное количество катализатора (0,035 г, 0,03 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч Е!ОН удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е!ОАс и промывают полученный раствор 10% водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, затем высушивают (Мд§О4). После удаления летучих при пониженном давлении получают оранжевое резиноподобное вещество, которое очищают экспрессхроматографией на силикагеле, используя 20% Е!ОАс-гексан (0,105 г, неочищенный).
Частично очищенный сложный эфир, полученный как описано выше (0,100 г, 0,276 ммоль), растворяют в смеси ТГФ (2 мл) и Е!ОН (2 мл). Добавляют 1 Н раствор ЫаОН (2,8 мл) и перемешивают смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток разбавляют 10% водным раствором НС1. Полученный продукт экстрагируют, используя Е!ОАс (3 X), высушивают (Мд§О4), упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХВР, получая при этом указанное в заголовке соединение.
Пример 23. Ингибирование активности Ν85Β - РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, были протестированы в отношении активности ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы (Ν85Β) вируса гепатита С в соответствии со следующей методикой проведения анализа. Субстраты представляют собой: праймер - 12нуклеотидный РНК олигоуридилат (или олигоуридинмонофосфат) (олиго-И), модифицированный биотином в свободном 5'С-положении; темплат - комплементарный полиаденилат (или аденозинмонофосфат) (полиА) с цепью различной длины (1000-10000 нуклеотидов); и ИТР-[5,6 3Н].
Полимеразную активность измеряют как включение ИМР-[5,6 3Н] в цепь, удлиняющуюся в направлении от олиго-И праймера. Продукт реакции, меченный 3Н, улавливается с использованием 8РА-гранул, покрытых стрептавидином, и количественно оценивается с использованием счетчика «ТорСоип!».
Все растворы приготавливают, используя обработанную ДЭПК и очищенную с использованием устройства «МИКО» воду [2 мл ДЭПК добавляют к 1 л воды, обработанной с использованием устройства «МИПО»; смесь энергично встряхивают для того, чтобы растворить ДЭПК, затем выдерживают в автоклаве при 121°С в течение 30 мин].
- 31 007722
Фермент: НСУ Ы85В полной длины (8ΕΩ ГО N0.1) выделяют как Ν-концевой гексагистидиновый слитый белок инфицированных бакуловирусом клеток насекомых. Этот фермент можно хранить при -20°С в буфере для хранения (см. ниже). В этих условиях, как было обнаружено, он сохраняет свою активность в течение по меньшей мере 6 месяцев.
Субстраты: биотинилированный олиго-и12 праймер, поли(А)-темплат и иТР-[5,63 Н] растворяют в воде. Растворы хранят при -80°С.
Буфер для анализа: 20 мМ Трис-НС1 рН 7,5 мМ МдС12 мМ КС1 мМ ЭДТА мМ ДТТ
Буфер для хранения Ы85В: 0,1 мкМ Ы85В мМ Трис-НС1 рН 7,5
300 мМ ЫаС1 мМ ДТТ мМ ЭДТА
0,1% н-додецилмальтозида
30% глицерина
Смесь для исследования, содержащая тестируемое соединение
Непосредственно перед началом исследования тестируемое соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, растворяют в буфере для исследования, содержащем 15% ДМСО.
Смесь, содержащая субстрат
Непосредственно перед началом исследования субстраты смешивают в буфере для исследования в следующих концентрациях:
Компонент Концентрация в смеси, содержащей субстрат Окончательная концентрация в исследуемой системе
«ΚΝΑδΐη1Μ» 0,5 Ед/мкл 1,67 Ед /мкл
Праймер - биотинолиго-Щг 3 нг/мкл 1 нг/мкл
ПолиА темплат 30 нг/ мкл 10 нг/мкл
иТР-[5,6-3Н] 35 Кюри/ммоль 0,025 мкКюри/ мкл 0,0083 мкКюри/ мкл 0,25 мкМ
итр 2,25мкМ 0,75 мкМ
Смесь, содержащая фермент
Непосредственно перед началом исследования приготавливают смесь, содержащую РНКполимеразу (Ж5В), в соответствии со следующей инструкцией:
Компонент Концентрация в смеси
Трис-НС} при рН 7,5 20 мМ
МёС12 5 мМ
КС1 25 мМ
ЭДТА 1 мМ
ДТТ 1 мМ
н-Додецилмальтозид 1%
Ν85Β 30 нМ
Методика
Исследуемую реакцию осуществляют в белых планшетах с ϋ-образными лунками М1сгойиог (1)упа1есй™ # 7105) при последовательном добавлении:
мкл смеси, содержащей тестируемое соединение;
мкл смеси, содержащей субстрат; и мкл смеси, содержащей фермент (конечная [Ы85В] в анализируемой смеси = 10 нм; конечная [ндодецилмальтозида] в анализируемой смеси = 0,33%; конечное содержание ДМСО в анализируемой смеси = 5%).
Реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют раствор для прекращения реакции (20 мкл; 0,5 М ЭДТА, 150 нг/мкл тРНК), а затем 30 мкл покрытых стрептавидином РУТ-гранул (8 мг/мл в 20 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 25 мМ КС1, 0,025% ΝΝ3). Планшет встряхивают в течение 30 мин. Добавляют раствор СкС1 (70 мкл, 5 М), таким образом, чтобы довести концентрацию СкС1 до 1,95 М. Полученную смесь оставляют стоять в течение 1 ч. Гранулы затем количественно анализируют, используя прибор ТорСоип!™ фирмы «11е\\1еИ Раскагй» в соответствии со следующей методикой.
- 32 007722
Измеряемые характеристики: отсчеты в минуту
Сцинтиллятор: жидк/пласт
Энергетический уровень: низкий
Режим работы: нормальный
Область: 0-50
Периодичность отсчета: 5 мин
Продолжительность отсчета: 1 мин
Ожидаемые результаты: 6000 отсчетов/на лунку
200 отсчетов/на лунку без ферментного контроля.
По результатам измерений для 10 различных концентраций тестируемого соединения строят кривые стандартная концентрация -% ингибирования и анализируют полученные данные для определения величины концентрации 1С50 для соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. Для одних и тех же соединений величину 1С50 определяют по двум точкам.
Пример 24. Специфичность ингибирования Ν85Β РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, тестируют в отношении активности ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы полиовируса и ДНК-зависимой РНК-полимеразы II тимуса теленка в условиях, описанных для НСУ-полимеразы, с тем исключением, что вместо Ν85Βполимеразы вируса НСУ используют другую полимеразу.
Пример 25. Исследование репликации НСУ РНК с использованием клеток.
Культура клеток
Клетки Ний7, которые стабильно поддерживают субгеномный НСУ-репликон, получают как описано ранее (РоЬтап е! а1., 8с1епсе, 1999, ν. 285, р. 110-113) и обозначают как линию клеток 822.3. Клетки линии 822.3 содержат в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ОМЕМ-среда), поддерживаемой 10% ФТС (фетальная телячья сыворотка) и 1 мг/мл неомицина (стандартная среда). При проведении исследования используют ОМЕМ-среду, поддерживаемую 10% ФТС, содержащего 0,5% ДМСО и не содержащего неомицин (среда для проведения исследования). За 16 ч до добавления соединения клетки линии 822.3 обрабатывают трипсином и разбавляют стандартной средой до 50000 клеток на мл. В каждую лунку 96-луночного планшета помещают по 200 мкл (10000 клеток). Затем планшет инкубируют при 37°С с 5% СО2 до следующего дня.
Реагенты и материалы
Продукт Фирма Номер по каталогу Условия хранения
ϋΜΕΜ-среда Χνϊδεηΐ 1пс. 10013СУ 4°С
ДМСО 81§та ϋ-2650 Комнатная температура
Забуференный фосфатом физиологический раствор (ЗФР) по Дульбекко С1Ьсо-ВКЬ 14190-136 Комнатная температура
Фетальная телячья сыворотка (ФТС) ΒϊοХУЫйакег 14-901Р -20°С/4°С
Неомицин (С418) С1Ьсо-ВК.Ь 10131-027 -20°С/4°С
Трипсин-ЭДТА С1Ьсо-ВК.Ь 25300-054 -20°С/4°С
96-луночные планшеты Соз1аг 3997 Комнатная температура
РУОГ (0,22 мкм) фильтровальный модуль МйНроге 8ЬСУ025Е8 Комнатная температура
Титрационный планшет с глубокими лунками, из полипропилена Весктап 267007 Комнатная температУРа
Подготовка соединения для тестирования.
мкл тестируемого соединения (в 100% ДМСО) добавляют к 2 мл среды для проведения исследования до конечной концентрации ДМСО, равной 0,5%, и подвергают ультразвуковому воздействию в течение 15 мин, после чего отфильтровывают, используя фильтровальный модуль «М1Шроге Р111ег Цпй», 0,22 мкм. Затем 900 мкл переносят в ряд А полипропиленового титрационного планшета с глубокими лунками «Ро1ургору1епе 1)еер-Ае11 Тйег Р1а!е». Ряды от В до Н содержат аликвоты по 400 мкл среды для проведения исследования (содержащей 0,5% ДМСО), их используют для получения серийных разбавле
- 33 007722 ний (1/2) посредством переноса 400 мкл из ряда в ряд (в ряду Н соединения нет).
Воздействие тестируемого соединения на клетки
Среду для культуры клеток удаляют из 96-луночного планшета, содержащего клетки линии 822.3. По 175 мкл среды для проведения исследования с подходящим разбавлением тестируемого соединения переносят из каждой лунки планшета с соединением в соответствующую лунку планшета с культурой клеток (ряд Н используют в качестве контрольного ряда Отсутствие ингибирования). Планшет с культурой клеток инкубируют при 37°С с 5% СО2 в течение 72 ч.
Экстракция суммарного количества РНК клеток.
После 72-часового периода инкубирования экстрагируют суммарное количество клеточной РНК из клеток линии 822.3, находящихся в 96-луночном планшете с использованием набора «КХеаку 96 Κίΐ» (О|адеп'®. КХеаку НаийЬоок. 1999.). Вкратце, среду для проведения исследования удаляют от клеток, и в каждую лунку 96-луночного планшета с культурой клеток добавляют по 100 мкл КЕТ- буфера (Б1адеи®), содержащего 143 мМ β-меркаптоэтанола. Микропланшет осторожно встряхивают в течение 20 с. Затем в каждую лунку микропланшета добавляют по 100 мкл 70% этанола и перемешивают с помощью пипетки. Удаляют лизат и наносят на лунки 96-луночного планшета «КХеаку 96 Κίΐ» (Б1адеи®), который размещают в верхней части блока «8с|иаге-\Уе11 В1оск» фирмы 01адеи®. Планшет «КХеаку 96 ΚίΙ» герметично заклеивают липкой лентой, и блок «8с|иаге-\Уе11 В1оск» с планшетом «КХеаку 96 Κίΐ» загружают в контейнер и помещают во вращающийся держатель центрифуги 4К15С. Образцы центрифугируют со скоростью 6000 об/мин (~5600хд) в течение 4 мин при комнатной температуре. Снимают с планшета липкую ленту и в каждую лунку 96-луночного планшета «КХеаку 96 Κίΐ» добавляют по 0,8 мл КА -буфера из набора (фирма Б1адеи®, «КХеаку 96 Κίΐ»). Планшет «КХеаку 96 Κίΐ» герметично закрывают новым куском липкой ленты и центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 4 мин при комнатной температуре. Планшет «КХеаку 96 Κίΐ» помещают наверх другого чистого блока «8с|иаге-\Уе11 В1оск», удаляют липкую ленту и в каждую лунку 96-луночного планшета «КХеаку 96 ΚίΙ» добавляют по 0,8 мл КРЕбуфера из набора (фирма Б1адеи®, «КХеаку 96 Κίΐ»). Планшет «КХеаку 96 ΚίΙ» герметично заклеивают новым куском липкой ленты и центрифугируют со скоростью 6000 об./мин в течение 4 мин при комнатной температуре. Липкую ленту удаляют и в каждую лунку планшета «КХеаку 96 Κίΐ» добавляют еще 0,8 мл КРЕ-буфера (фирма Б1адеи®, набор «КХеаку 96 кй»). Планшет «КХеаку 96 Κίΐ» герметично заклеивают новым куском липкой ленты и центрифугируют со скоростью 6000 об/мин в течение 4 мин при комнатной температуре. Липкую ленту удаляют, 96-луночный планшет «КХеаку 96 Κίΐ» помещают в верхнюю часть штатива, содержащего микропробирки для сбора емкостью 1,2 мл. РНК элюируют добавлением в каждую лунку по 50 мкл несодержащей КХ-азу воды, с последующим герметичным заклеиванием новым куском липкой ленты и инкубированием в течение 1 мин при комнатной температуре. Затем планшет центрифугируют со скоростью 6000 об./мин в течение 4 мин при комнатной температуре. Повторяют стадию элюирования, используя другую порцию объемом 50 мкл не содержащей КХ-азу воды. Микропробирки, содержащие суммарное количество клеточной РНК, хранят при -70°С.
Количественное определение суммарного количества клеточной РНК.
Количественное определение РНК проводят, используя систему «8ТОКМ® кук1еш» (Мо1еси1аг Бупаш1ск®), с использованием набора для количественного определения РНК, включающего реагент «К1ЬоСгееп», «КгЬобгееи® КХА БиаЛгйсайои Κίΐ» (Мо1еси1аг РгоЬек®). Вкратце, реагент «К1Ьо6гееи» 200кратно разбавляют, используя ТЕ (10 мМ Трис-НС1 рН =7,5, 1 мМ ЭДТА). Как правило, 50 мкл реагента разбавляют, используя 10 мл ТЕ. Количество рибосомной РНК, соответствующее значениям на стандартном графике, разбавляют, используя ТЕ, до 2 мкг/мл и затем предварительно заданное количество (100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 и 0 мкл) раствора рибосомной РНК переносят в новый 96-луночный планшет (СО8ТАК # 3997) и доводят объем до 100 мкл, используя ТЕ. Как правило, колонку 1 96-луночного планшета используют для образцов для стандартной кривой, а другие лунки используют для образцов РНК, количественный анализ которых необходимо произвести. По 10 мкл каждого из образцов РНК, которые необходимо количественно проанализировать, переносят в соответствующие лунки 96-луночного планшета и добавляют 90 мкл ТЕ. Добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета один объем (100 мкл) разбавленного реагента «КгЬоСгееи» и инкубируют от 2 до 5 мин при комнатной температуре, защищая от света (10 мкл образца РНК в пробе с конечным объемом 200 мкл соответствуют разбавлению 20 X). Интенсивность флуоресценции каждой лунки измеряют с помощью системы «8ТОКМ®» (Мо1еси1аг Буиашюк®). Стандартную кривую строят, используя данные для известных количеств рибосомной РНК и полученные значения интенсивности флуоресценции. Концентрацию РНК в экспериментальных образцах определяют по стандартной кривой и корректируют для разбавления 20 X.
- 34 007722
Реагенты и материалы
Продукт Фирма Номер по каталогу Условия хранения
ДЭПК 81§ша ϋ5758 4°С
ЭДТА 81дта Е5134 Комнатная температура
Реагент «Тпгта-Вазе» 81§та Т8524 Комнатная температура
Реагент «Тигта-НСЬ 81§та Т7149 Комнатная температура
Набор «СоПесВоп ТиЪе δΐπρδ» (Дадеп 19562 Комнатная температура
Набор для количественного определения «Кйюдгееп ΚΝΑ РиапШаНоп Κϊΐ» Мо1еси1аг РгоЬе К11490 -20°С
Набор «Кпеазу 96 Κϊΐ» (Дадеп 74183 Комнатная температура
Устройство «8циагеА¥е11 В1оск8» (Дадеп 19573 Комнатная температура
Осуществляемая в реальном времени реакция КТ-РСК.
Осуществляемую в реальном времени реакцию КТ-РСК проводят с использованием системы «АВ1 Рг1зш 7700 8ециепсе 1)е1есИоп 8уз!еш», используя набор «ТацМап ΕΖ КТ-РСК К1!» фирмы «Регкт-Е1тег Арркеб Вю8уз!еш8®». Полимеразную реакцию синтеза цепи КТ-РСК оптимизируют для проведения количественного определения 5' 1КЕ8, принадлежащего РНК вируса НСУ с использованием методики Тацшап (фирма «КосЕе Мо1еси1аг О1адпо8!1С8 8уз!еш8»), аналогичной ранее описанной методике (Маг!е11 е! а1., 1999, 1. С1т. М1сгоЫо1, ν. 37, р. 327-332). В этой системе используют 5'-3' нуклеотическую активность АшрНТац ДНК-полимеразы. Вкратце, в соответствии с этой методикой используют способную к проявлению флуоресценции гибридизационную пробу с двумя метками (пробу РИТК), которая специфически гибридизуется с темплатом между РСК-праймерами (праймеры 8125 и 7028). 5'-Концевая область пробы содержит флуоресцентный репортер (6-карбоксифлуоресцеин [ЕАМ]), а 3'-концевая область содержит гаситель флуоресценции (6-карбокситетраметилродамин [ТАМКА]). В неповрежденной гибридизационной пробе спектр эмиссии ЕАМ-репортера подавляется гасителем флуоресценции. Деградация нуклеазы гибридизационной пробы приводит к высвобождению репортера, вследствие чего усиливается эмиссия флуоресценции. С помощью детектора «АВ1 Рг18ш 7700 8ес]непсе бе!ес!ог» измеряют увеличение эмиссии флуоресценции на протяжении процесса РСК-амплификации, исходя из условия, что количество продукта амплификации пропорционально интенсивности сигнала. Кривую амплификации анализируют в точке, соответствующей началу реакции, представляющей логарифмическую фазу накопления продукта. Точку, соответствующую определенному порогу детектирования увеличения сигнала флуоресценции для детектора последовательности поступления сигналов, связанную с экспоненциальным ростом образования РСК-продукта, определяют как пороговую величину цикла (Ст). Значения СТ обратно пропорциональны количеству вводимой РНК вируса НСУ; исходя из условия, что при идентичных условиях протекания РСК чем выше исходная концентрация РНК вируса НСУ, тем ниже значение СТ. Стандартная кривая строится автоматически с использованием системы детектирования «АВ1 Рг18ш 7700 скЧесПоп 8у8!ет» посредством построения зависимости значения СТ от значения для каждого из стандартных разбавлений известной концентрации РНК вируса НСУ.
Ссылочные образцы для построения стандартной кривой используют в каждом планшете для проведения реакции КТ-РСК. НСУ репликон РНК вируса НСУ синтезируют (посредством Т7 транскрипции) ιη гПго, очищают и количественно анализируют посредством ОО260. Полагая, что 1 мкг этой РНК = 2,15х1011 РНК-копий, разбавления осуществляют в такой последовательности, чтобы иметь 108,107,106,105,104,103 или 102 геномных РНК-копий/5 мкл. Суммарное количество РНК клеток НиЕ-7 также вводят при каждом разбавлении (50 нг/5 мкл). 5 мкл каждого ссылочного стандарта (НСУ репликон + НиЕ-7 РНК) объединяют с 45 мкл смеси реагентов и используют при проведении в реальном времени полимеразной реакции синтеза цепи КТ-РСК.
Для проведения полимеразной реакции синтеза цепи КТ-РСК используют экспериментальные образцы, которые были очищены с использованием 96-луночного планшета «КИеа8у 96 К1!» посредством объединения 5 мкл каждого из образцов клеточной РНК с 45 мкл смеси реагентов.
- 35 007722
Реагенты и материалы:
Продукт Фирма Номер по каталогу Условия хранения
Набор «ТацМап ΕΖ КТ-РСК Кй» РЕ Аррйей В1озу81етз N808- 0236 -20°С
«МтсгоАшр Орйса1 Сарз» РЕ Аррйей В1О8у81етз N801- 0935 комнатная температура
96-луночный микропланшет «М1сгоАшр Орйса1 96-\Уе11 Кеасйоп Р1а1е» РЕ Аррйей ВюзуМетз N8010560 комнатная температура
Приготовление смеси реагентов
Компонент Объем для приготовления одного образца (мкл) Объем для одного планшета (мкл) (91 образец + непосредственно неиспользованный объем) Конечная концентрация
Вода, не содержащая ΚΝ-азу 16,5 1617
Буфер «5Х ТадМап ΕΖ ЬиГРег» 10 980 IX
Мп(ОАс)2 (25 мМ) 6 588 3 мМ
ЙАТР (10 мМ) 1,5 147 300 мкМ
ЙСТР (10 мМ) 1,5 147 300 мкМ
ЙСТР (10 мМ) 1,5 147 300 мкМ
йитр (20 мМ) 1,5 147 600 мкМ
Прямой праймер (10 мкМ) 1 98 200 нМ
• Обратный праймер (ЮмкМ) 1 98 200 нМ
Проба РиТК (5 мкМ) 2 196 200 нМ
гТФ ДНК-полимераза (2,5 Ед/мкл) 2 196 0,1 Ед/мкл
АтрЕгазе υΝΟ (1 Ед/мкл) 0,5 49 0,01 Ед/мкл
Суммарный объем 45 4410
Последовательность прямого праймера (8Е() ГО N0: 2): 5' - АСО С АО ААА ОСО ТОТ АОС С АТ ООО ОТТ АОТ - 3'.
Последовательность обратного праймера (8Е(^) ГО N0 3): 5' - ТСС ООО ОСС АСТ ССС ААС САС СОТ АТС АСО - 3'.
Примечание: эти праймеры амплифицируют область 256-ηΐ, находящуюся внутри 5' нетранслируемой области вируса НСУ.
Описание последовательности пробы РЕГТК (8Е(^) ГО N0. 4): ^6РАМ ТСС ТСТ ОСС ОАА ССС СТО АОТ АСА СС -ИмМ
Без темплатного контроля (ΝΤΟ): В каждом планшете 4 лунки используют как ΝΤΟ. В эти контрольные лунки вместо РНК добавляют 5 мкл воды. Условия проведения термических циклов
50°С, 2 мин 60°С, 30 мин 95°С, 5 мин 95°С, 15 с 60°С, 1 мин 1 для 2 циклов
90°С, 15 с.
60°С,1 мин 1 для 40 циклов
После терминации полимеразной реакции синтеза цепи КТ-РСК для проведения анализа данных необходимо провести определение величины порогового сигнала флуоресценции РСК-планшета (планшета, в котором проводят полимеразную реакцию синтеза цепи) и построить стандартную кривую посредством нанесения значений С1 для значения количества копий РНК, используемых в каждой ссылочной реакции. Значения С1, полученные для исследуемых образцов, интерполируют с количеством копий РНК, базируясь на стандартной кривой.
В заключение, значение числа копий РНК нормализуют (основываясь на количественном определе
-36007722 нии суммарной РНК, экстрагированной из лунок с культурой клеток, провиденном с использованием реагента «КтЬоОгееп») и выражают как геномные эквиваленты··мкг суммарной РНК [ген. экв/мкг].
Значение числа копий РНК [ген. экв/мкг] для каждой лунки планшета с культурой клеток представляет собой измеренное количество реплицирующей РНК вируса НСУ в присутствии различных концентраций ингибитора. Процентное значение (%) ингибирования вычисляют по следующей формуле:
100 - [(ген. экв./мкг п±)/(ген. экв./мкг сП) х 100].
Для данных зависимости ингибирование - концентрация используют нелинейную кривую, соответствующую модели Хилла, и вычисляют 50% эффективную концентрацию (ЕС50), используя программное обеспечение фирмы «8А8» (81а11Л1са1 8ой^аге 8у§1еш; 8А8 ШзШШе, Ес. Сагу, Ν.Ο.). В приведенной ниже таблице 1 использованы следующие интервалы !С50: А = >1мкМ; В = 1 мкМ-500 нМ и С<500 нМ. ЕС50: А=>1 мкМ и В=<1 мкМ.
Таблица 1
О
К3
Соед.№ А К2 к.3 Ζ 1С50 ЕС50 ητ/ζ (М+Н) +
101 Ν-Ме фенил циклогексил ОН А - 334,1
102 ΝΗ В циклогексил он А А 310,0
103 ΝΗ циклогексил он А 308,0
104 ΝΗ циклогексил он А 324,0 (М-Н)
105 ΝΗ Вт циклогексил он А -- 319,9
106 Ν-Ме Сн циклогексил он В А 335,2
107 Ν-Ме су циклогексил он В А 324,1
108 Ν-Ме -Св циклогексил он В В 349,1
109 Ν-Ме Гн Ν=/ циклогексил он с А 336,1
110 ΝΗ $У циклопентил он с 296,0
111 Ν-Ме в циклопентил он с А 310,0
112 Ν-Ме Я4 η2ν циклогексил он с А 350,1
- 37 007722
Соед.№ А К2 к3 Ζ 1С50 ЕС5о т/ζ (М+Н) +
113 Ν-Ме А4 η2ν циклопентил ОН С 336,1
114 Дон N ср циклогексил ОМе А А 382
115 Ν-Ме Гн циклопентил ОН В А 321
116 Дон N сП циклогексил ОН С 368,1
117 Ν-Ме гл циклопентил ОН с А 327,1
118 Ν-Ме >- И' циклопентил ОН с А 384,1
119 Ν-Ме ΗΝ \ циклопентил ОН в А 356,2
120 Ν-Ме СП ΗΝ циклопентил ОН А 370,2
121 Ν-Ме р- циклопентил ОН В А 341,1
122 Ν-Ме ΗΝ циклопентил ОН А 384,2
- 38 007722
Соед.№ А к2 к3 Ζ 1С50 ес50 т/ζ (М+Н) +
123 Ν-Ме φν ΗΝ ? о / циклопентил ОН с А 400,2
124 Ν-Ме -< О Н циклопентил ОН А 384,1
125 Ν-Ме О Н циклопентил ОН А 440,2
126 Ν-Ме Ύ Т циклопентил ОН А 426,2
127 Ν-Ме УТ ΗΝ циклопентил ОН С А 413,2
128 Ν-Ме •Ст циклопентил ОН с А 311,1
129 Ν-Ме '—N циклопентил ОН в А 327,1
130 Ν-Ме 0+ Η.Ν циклопентил ОН А 335,2
131 Ν-Ме циклопентил ОН В А 335,2
132 Ν-Ме циклопентил он с А 326,1
- 39 007722
Соед.№ А А к3 Ζ 1С50 ЕС50 ш/ζ (М+Н) +
133 Ν-Ме % циклопентил ОН в А 335,2
134 Ν-Ме циклопентил ОН в 335,2
135 Ν-Ме Он циклопентил ОН с А 322,2
136 Ν-Ме --Он циклопентил ОН в 399,1
137 Ν-Ме огм-Дн циклопентил ОН в 366,1
138 8 Он циклопентил ОН А А 324,1
139 Ν-Ме А η2ν циклогексил ОН с 356,1
140 8 сг циклопентил ОН А 331,1
141 0 циклопентил ОН А А 308,2
142 ΝΗ Он циклогексил он А 321,1
143 Дон N Он циклогексил он В 379,2
144 Ν-Ме циклопентил он А 355,0
- 40 007722
Соед.№ А К2 к3 Ζ 1С50 ес50 т/ζ (М+Н) +
145 ΝΗ циклопентил он А А 307,1
146 ^он N циклогексил он А 471,1
147 Ν-Ме «о циклопентил он А 351,1
148 Ν-Ме циклопентил он В 339,1
149 Дон N циклогексил он в 457,2
150 Ν-Ме сь ί он 319,0
Таблица 2
к3
Соед. № А В2 в3 Ζ 1С50 ес50 т/ζ (М+Н)+
201 Ν-Ме фенил циклогексил ОН А -- 335,3
202 Ν-Ме циклогексил ОН А 325,2
- 41 007722
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Бёрингер Ингельхейм (Канада) Лтд.
<120> Ингибиторы вирусной полимеразы <130> 13/095 <140> 60/307,674 <141> 2001-07-25 <150> 60/338,061 <151> 2001-12-07 <160> 4 <170> Программа ЕазЬБЕО для ИЬпйоиз, версия 4.0 <210> 1 <211> 621 <212> РКТ <213> НСУ Ν35Β <400> 1
Меб Бег Туг Туг Н13 Низ Н13 Из НЬз НЬз Азр Туг Азр Не Рго ТЬг
1 5 10 15
ТЬг С1и Азп Ьеи Туг РЬе С1п С1у А1а Меб Азр Рго С1и РЬе Бег Меб
20 25 30
Бег Туг ТЬг Тгр ТЬг С1у А1а Ьеи Не ТЬг Рго Суз А1а А1а С1и С1и
35 40 45
Бег С1п Ьеи Рго Не Азп А1а Ьеи Бег Азп Бег Ьеи Уа1 Агд Н13 Агд
50 55 60
Азп Меб Уа1 Туг Бег ТЬг ТЬг Бег Агд Бег А1а А1а Ьеи Агд С1п Ьуз
65 70 75 80
Ьуз Уа1 ТЬг РЬе Азр Агд Ьеи С1п Уа1 Ьеи Азр Азр НЬз Туг Агд Азр
85 90 95
Уа1 Ьеи Ьуз С1и Меб Ьуз А1а Ьуз А1а Бег ТЬг Уа1 Ьуз А1а Ьуз Ьеи
100 105 НО
Ьеи Бег Уа1 С1и С1и А1а Суз Ьуз Ьеи ТЬг Рго Рго Низ Бег А1а Ьуз
115 120 125
Бег Ьуз РЬе С1у Туг С1у А1а Ьуз Азр Уа1 Агд Азп Ьеи Бег Бег Ьуз
130 135 140
А1а Уа1 Азр Н1з Не Агд Бег Уа1 Тгр Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и Азр ТЬг
145 150 155 160
С1и ТЬг Рго Не Азр ТЬг ТЬг Не Меб А1а Ьуз Азп С1и Уа1 РЬе Суз
165 170 175
Уа1 С1п Рго С1и Ьуз С1у С1у Агд Ьуз Рго А1а Агд Ьеи Не Уа1 РЬе
180 185 190
Рго Азр Ьеи С1у Уа1 Агд Уа1 Суз С1и Ьуз Меб А1а Ьеи Туг Азр Уа1
195 200 205
Уа1 Бег ТЬг Ьеи Рго С1п А1а Уа1 Меб С1у Бег Бег Туг С1у РЬе С1п
210 215 220
Туг Бег Рго Ьуз С1п Агд Уа1 С1и РЬе Ьеи Уа1 Азп А1а Тгр Ьуз Бег
225 230 235 240
Ьуз Ьуз Суз Рго МеЕ С1у РЬе Бег Туг Азр ТЬг Агд Суз РЬе Азр Бег
245 250 255
ТЬг Уа1 ТЬг С1и Бег Азр 11е Агд Уа1 С1и С1и Бег Не Туг ΘΙη Суз
260 265 270
Суз Азр Ьеи А1а Рго С1и А1а Агд С1п А1а 11е Ьуз Бег Ьеи ТЬг С1и
275 280 285
Агд Ьеи Туг Не С1у С1у Рго Ьеи ТЬг Азп Бег Ьуз (31у ΘΙη Азп Суз
- 42 007722
290 295 300
С1у Туг Агд Агд Суз Агд А1а Зег С1у Уа1 Ьеи ТЬг ТЬг Зег Суз С1у
305 310 315 320
Азп ТЬг Ьеи ТЬг Суз Туг Ьеи Ьуз А1а Зег А1а А1а Суз Агд А1а А1а
325 330 335
Ьуз Ьеи С1п Азр Суз ТЬг Мек Ьеи Уа1 Азп С1у Азр Азр Ьеи Уа1 Уа1
340 345 350
Не Суз С1и Зег А1а С1у ТЬг С1п С1и Азр А1а А1а Азп Ьеи Агд Уа1
355 360 365
РЬе ТЬг С1и А1а Меб ТЬг Агд Туг Зег А1а Рго Рго С1у Азр Ьеи Рго
• 370 375 380
С1п Рго С1и Туг Азр Ьеи С1и Ьеи 11е ТЬг Зег Суз Зег Зег Азп Уа1
385 390 395 400
Зег Уа1 А1а ΗΪ3 Азр А1а Зег С1у Ьуз Агд Уа1 Туг Туг Ьеи ТЬг Агд
405 410 415
Азр Рго ТЬг ТЬг Рго Ьеи А1а Агд А1а А1а Тгр С1и ТЬг А1а Агд Н1з
420 425 430
ТЬг Рго Не Азп Зег Тгр Ьеи 61у Азп Не 11е Меб Туг А1а Рго ТЬг
435 440 445
Ьеи Тгр А1 а Агд Ме г Уа1 Ьеи Мер ТЬг Η ΐ з РЬе РН θ Зег Не Ьеи Ьеи
450 455 460
А1а С1п С1и С1п Ьеи С1и Ьуз А1а Ьеи Азр Суз С1п 11е Туг С1у А1а
465 470 475 480
Суз Туг Зег Не С1и Рго Ьеи Азр Ьеи Рго С1п Не Не С1и Агд Ьеи
485 490 495
ΗΪ3 С1у Ьеи Зег А1а РЬе Зег Ьеи ΗΪ3 Зег Туг Зег Рго С1у С1и Не
500 505 510
Азп Агд Уа1 А1а Зег Суз Ьеи Агд Ьуз Ьеи С1у Уа1 Рго Рго Ьеи Агд
515 520 525
Уа1 Тгр Агд Нтз Агд А1а Агд Зег Уа1 Агд А1а Ьуз Ьеи Ьеи Зег С1п
530 535 540
С1у С1у Агд А1а А1а ТЬг Суз С1у Ьуз Туг Ьеи РЬе Азп Тгр А1а Уа1
545 550 555 560
Агд ТЬг Ьуз Ьеи Ьуз Ьеи ТЬг Рго Не Рго А1а А1а Зег Агд Ьеи Азр
565 570 575
Ьеи Зег С1у Тгр РЬе Уа1 А1а С1у Туг Азп С1у С1у Азр Не Туг Нхз
580 585 590
Зег Ьеи Зег Агд А1а Агд Рго Агд Тгр РЬе Меб Ьеи Суз Ьеи Ьеи Ьеи
595 600 605
Ьеи Зег Уа1 С1у Уа1 С1у 11е Туг Ьеи Ьеи Рго Азп Агд
610 615 620 <210> 2 <211> 30 <212> ДНК <213> Прямой праймер <400> 2 асдсадааад сдЬсбадсса РддсдЬбадЬ 30 <210> 3 <211> 30 <212> ДНК <213> Обратный праймер <400> 3
Ъсссддддса сбсдсаадса сссбаЬсадд 30 <210> 4 <211> 26 <212> ДНК <213> Проба Ритк <400> 4
ДддСсРдсдд аассддкдад Расасс 26

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Изомер, энантиомер, диастереомер или таутомер соединения, представленного формулой I
    - 43 007722 в которой А представляет собой О, 8, ΝΚ1 или СК1, где К1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН2СООН, -С(СН3)НСООН и (С1-6)алкила, необязательно замещенного ОК11, где К11 представляет собой Н или (С1-6)алкил;
    ----- означает либо простую, либо двойную связь;
    К2 выбирают из Н, галогена, К21, ОК21, 8К21, СООК21, 8ОЛ(1Г);, Ν^22], СО^К22], Ж22С(О)К22 или NК22С(Ο)NК22, в которых К21 и каждый К22 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, галогеналкил, (С2-6)алкенил, (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкинил, (С5-7)циклоалкенил, 6- или 10-членный арил или Не!, причем указанные К21 и К22 необязательно замещены радикалом К20, или оба К22 соединены вместе с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла с атомом азота, к которому они присоединены, где К10 и К20 каждый представляет собой
    1-4 заместителя, выбранных из галогена, ОРО3Н, NΟ2, циано, азидо, С(=NΗ)NΗ2, С(=NΗ)NΗ(С1-6) алкила или С(=NΗ)NΗСΟ(С1-6)алкила; или
    1-4 заместителя, выбранных из:
    а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С3-6)циклоалкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    г) 8К108, 8О^(К108)2 или 8О^(К108)С(О)К108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    д) Ν^11^12, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, в которых К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    е) Ж116СО1<1Г, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    ж) NК118СΟNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно присоединен к радикалу К119 и к атому азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-,
    6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    з) Ж121СОСОК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    или К122 представляет собой ОК123 или Ν(Π.Ι24)2, в которых К123 и каждый К124 независимо представляют собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указан
    - 44 007722 ные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    и) СОК127, где К127 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    128 128
    к) СООК128, где К128 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    л) СОЫК 9К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)
    129 130 алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150; и где К150 определяют как
    1-3 заместителя, выбранных из галогена, ОРО3Н, ЫО2, циано, азидо, С(=ЫН)ЫН2, С(=ЫН)ЫН(С1-6) алкилаили С(=ЫН)ЫНСО(С1-6)алкила; или
    1-3 заместителя, выбранных из:
    а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
    в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
    г) §К108, §О2Ы(К108)2 или §О2Ы(К108)С(О)К108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    д) ЫК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, СЫ, (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, в которых К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, или (С1-6 алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    е) ЫК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
    ж) ЫК118СОЫК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, или (С1-6 алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    з) ЫК121СОСОК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160 , или К122 означает ОК123 или Ы(К124)2, в которых К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 означает ОН или О(С1-6алкил), или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл
    - 45 007722 необязательно замещены радикалом К160;
    и) СОК127, где К127 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
    к) тетразола, СООК128, где К128 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
    л) СОЫК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, СЫ, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, 8О3Н, 8К161, 8О2К161, ОК161, Ы(К162)2, 8О2Ы(К162)2, ЫК162СОК162 или СОЫ(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
    В означает ЫК3 или СК3 , при условии, что один из А или В представляет собой либо СК1, либо СК3, где К3 выбирают из (С3-7)циклоалкила или (С5-7)циклоалкенила;
    К означает N или СК4, где К4 представляет собой Н или галоген; или К4 представляет собой ОК41, где К41 представляет собой Н или (С1-6)алкил;
    Б представляет собой N или СК5, где К5 имеет те же самые значения, как и К4, определенный выше; М представляет собой N или СК7, где К7 имеет те же самые значения, как и К4, определенный выше; Υ1 означает О;
    Ζ означает ОК6, где К6 представляет собой Н или (С1-6)алкил;
    или его соль.
  2. 2. Соединение по п.1, представленное следующей формулой (II):
    в которой предпочтительно А означает О, 8 или ЫК1.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором А означает ЫК1.
  4. 4. Соединение по п.1, представленное следующей формулой (III):
    в которой предпочтительно В означает ЫК3.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором М, К и Б означают СН или Ы.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором М, К и Б означают СН.
  7. 7. Соединение по п.1, представленное следующими формулами:
    - 46 007722
    ΙΙά
    12 3 в которых К , К , К и Ζ являются такими, как определено в π. 1.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором К1 выбирают из группы, состоящей из Н или (С1_б)алкила.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К1 означает Н, СНз, изопропил или изобутил.
  10. 10. Соединение по п.9, в котором К1 означает Н или СН3.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором К1 означает СН3.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором К2 выбирают из Н, галогена, (С2_б)алкенила, (С5-7)циклоалкенила,
    6- или 10-членного арила или Не!, где (С2_б)алкенил, (С5.7)циклоалкенил, арил или Не! необязательно за- т> 20 ό 20 мещены радикалом К , где К определяют как
    1-4 заместителя, выбранных из галогена, ΝΟ2, циано, азидо, С(=РШ)ИН2, Η(=ΝΗ)ΝΗ(Όι.6)3ηκηηη или Η(=ΝΗ)ΝΗΗΟ(Όι.6)3ηκηηη; или
    1-4 заместителя, выбранных из:
    а) (С1_б)алкила или галогеналкила, (Сз.7)циклоалкила, (С2_б)алкенила, (С2.з)алкинила, (С1_б)алкил-(Сз.7) циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С^алкил), (Сз.7)циклоалкил, или (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1_балкил)арил или (С1_балкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1_б алкил)арил или (С1_балкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1_б)алкил, (Сз.7)циклоалкил, (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, Не!, (С1_балкил)арил или (С1_балкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1_балкил)арил или (С1_балкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    г) 8К108, 8Ο2Ν(Κ108)2 или 8О2Ы(В.108)С(О)К.108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1_б)алкил, (Сз.7)циклоалкил или (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1_балкил)арил, или (С1_балкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-балкил)арил, или (С1_балкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    д) ΝΚ1ΠΚ112, где К111 представляет собой Н, (С1_б)алкил, (Сз.7)циклоалкил или (С1_б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1_балкил)арил или (С1_балкил)Не!, и К112 представляет собой Н, СН (С1_б)алкил, (Сз_7) циклоалкил или (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-балкил)арил, (С1_балкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1_б)алкил, (Сз.7)циклоалкил или (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1_балкил)арил или (С1_балкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-балкил)арил, или (С1_балкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    е) ЬЖ.116СОВ.117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1_б)алкил, (Сз_7)циклоалкил, (С1_б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1_балкил)арил или (С1_балкил)Не!, причем указанные (С1_б)алкил, (Сз.7)циклоалкил, (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1_балкил)арил или (С1_балкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    ж) ΝΚ118ΗΟΝΚ119Κ120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1_б)алкил, (Сз_7)циклоалкил, (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-балкил)арил или (С1_балкил)Не!, или К118 ковалентно
    -47 007722 связан с К119 и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7членного насыщенного гетероцикла; или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, или (С1-6 алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    з) НК^СОСОК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150, или К122 означает ОК123 или Ν^124)^ где К123 и каждый К124 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6ал124 124 кил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К означает ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    и) СОК127, где К127 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    128 128
    к) СООК , где К представляет собой Н, (С1-6алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    1ОО 130 100 130
    л) СОНК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
    129 130 (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где К150 представляет собой предпочтительно
    1-3 заместителя, выбранных из галогена, NО2, циано или азидо; или
    1-3 заместителя, выбранных из:
    а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6) алкил(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил или циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
    г) 8К108, 8О2N(К108)2 или 8О2Ы(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    д) ПК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, и К112 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    е) ИВ^СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
    ж) NК118СОNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    з) НК^СОСОК122, где К121 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом К160, или К122 означает ОК123 или Ν^124^,
    123 124 124 где К123 и каждый К124 независимо представляют собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    127 127
    и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
    к) СООК128, где К128 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К160; и
    л) СОИК129^30, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил,
    - 48 007722
    129 130 или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, СЫ, С1-6алкила, галогеналкила, С00К161, 0К161, Ы(К162)2, 802Ы(К162)2, ЫК162С0К162 или С0Ы(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором К2 выбирают из арила или Не!, каждый из которых необязательно монозамещен или дизамещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, Ν3, или
    а) (С1-6)алкила, необязательно замещенного группой ОН, 0(С1-6)алкил или 802(С1-6алкил);
    б) (С1-6)алкокси;
    д) ΝΚ111^12, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или К112 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкил-арил или (С1-6)алкил-Не!; или оба К111 и
    К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла, причем каждый из указанных алкила, циклоалкила, арила, Не!, алкиларила или алкил-Не! необязательно замещены галогеном или
    0К161 или МК162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла;
    е) NΗСΟΚ117, где К117 представляет собой (С1-6)алкил,0(С1-6)алкил или 0(С3-7)циклоалкил;
    и) СО-арила и
    л) С ΌΝΙ12, СОNΗ(С1-6)алкила, СО^С1-6алкил)2, СΟNΗ-арила или СΟNΗС1-6алкиларила.
  14. 14. Соединение по п.13, где К2 представляет собой арил или Не!, каждый из которых необязательно монозамещен или дизамещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенал кила, или
    а) (С1-6)алкила, необязательно замещенного группой ОН, 0(С1-6)алкил или 802(С1-6алкил);
    б) (С1-6)алкокси; и
    д) ΝΒ111^12, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или К112 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не! или оба К11 и К 11 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла, причем каждый из указанных алкила, циклоалкила, арила, Не!, алкиларила, или алкил-Не! необязательно замещен галогеном, или 0К161 или Ν(β?62)2, где К161 и каждый К162 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла.
  15. 15. Соединение по п.14, где К2 означает фенил или гетероцикл, выбранный из э
    каждый из которых необязательно замещен, как определено в п.14 формулы изобретения.
  16. 16. Соединение по п.15, в котором К2 выбирают из Н, Вг, СН=СН2,
    - 49 007722
    - 50 007722
  17. 17. Соединение по п.16, в котором К2 выбирают из
    - 51 007722
  18. 18. Соединение по п.17, в котором К2 выбирают из
  19. 19. Соединение по п.1, в котором К3 означает (С3-7)циклоалкил.
  20. 20. Соединение по п.19, в котором К3 означает циклопентил или циклогексил.
  21. 21. Соединение по п.1, в котором Ζ означает ОН.
  22. 22. Соединение, выбранное из соединений формулы
    О к3
    2 3 в которой А, К , К и Ζ являются такими, как определено ниже
    - 52 007722
    - 53 007722
    - 54 007722
    - 55 007722
  23. 23. Соединение, выбранное из соединений формулы
    - 56 007722 в котором А, К2, К3 и Ζ являются такими, как определено ниже
    Соед. № : А К2 ' К3 ζ Ί 201 Ν-Ме фенил ^циклогексил Ί он 202 Ν-Ме Iциклогексил ' он '' ΐ \ // 0—7
  24. 24. Соединение, представленное формулой 1а в которой А означает О, 8, ΝΚ1 или СК1;
    В означает ΝΚ3 или СК3;
    К1 выбирают из группы, состоящей из радикалов Н или (С1_6)алкил;
    К2 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, (С1_6)алкила, (С3.7)циклоалкила, фенила, 5- или
    6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и 8, пиридин-Х-оксида и 9- или 10-членного гетеробицикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8, указанные фенил, гетероцикл и гетеробицикл необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, С(галоген)3, (С1_6)алкил, ОН, О(С1_6алкил), ΝΗ2, и Ν(Ομ6 алкил)2;
    К3 означает (С3.7)циклоалкил;
    М означает Ν, СК4 или СОК5, где К4 выбирают из группы, состоящей из Н и галогена; и
    К5 выбирают из группы, состоящей из Н и (С1_6)алкила;
    К и Ь означают N или СН;
    — означает либо простую, либо двойную связь;
    Υ означает О;
    Ζ представляет собой ОК6, где К6 выбирают из группы, состоящей из Н и (С1_6)алкила;
    или соль этого соединения.
  25. 25. Применение соединения формулы I согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора репликации вируса гепатита С (НСУ).
  26. 26. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекционного заболевания, вызываемого вирусом гепатита С, включающая эффективное количество соединения формулы I согласно п.1 или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.
  27. 27. Фармацевтическая композиция по и.26, дополнительно включающая иммуномодулирующий агент.
  28. 28. Фармацевтическая композиция по и.27, в которой указанный иммуномодулирующий агент выбирают из ос-, β-, δ-, γ- и ω-интерферонов.
  29. 29. Фармацевтическая композиция по и.26, дополнительно включающая рибавирин или амантадин.
  30. 30. Фармацевтическая композиция по и.26, дополнительно включающая еще один ингибитор полимеразы вируса гепатита С (НСУ-полимеразы).
  31. 31. Фармацевтическая композиция по и.30, дополнительно включающая ингибитор другой мишени вируса гепатита С, выбранной из хеликазы, полимеразы, металлопротеазы и ΙΚΕ8 (от англ. ш!егпа1 пЬо8оше еп!гу 8йе - внутренний сайт входа рибосомы).
  32. 32. Промежуточное соединение формулы (1а) или (1Ь)
    ОРС
    1а или 1 Ь в которой А, В, К, Ь и М являются такими, как определено в п.1, ΡΘ означает Н или защитную группу для карбоксигруппы и X означает металл.
  33. 33. Способ получения соединений формулы (πΐ)
    -57007722
    О в которой А, К2, В, К, Ь, М, РС и X являются такими, как определено в п.32 формулы изобретения, включает:
    а) взаимодействие в присутствии металлического катализатора, основания и добавки в подходящем растворителе промежуточного соединения (1а) согласно п.32 с соединением К2-®.
  34. 34. Способ получения соединений формулы (ш) в котором А, К2, В, К, Ь, М и РС являются такими, как определено в п.32, включает:
    а) взаимодействие в присутствии катализатора на основе металла, основания и добавки в подходящем растворителе промежуточного соединения (1Ь) по п.32 с соединением где значение X' определено в п.32.
  35. 35. Способ по п.33 или 34, согласно которому указанный катализатор на основе металла выбирают из Рб, Νί, Ки и Си.
  36. 36. Способ по п.33 или 34, согласно которому указанную добавку выбирают из фосфинового лиганда, соли меди, соли лития, соли аммония и С§Е.
  37. 37. Способ по п.33 или 34, согласно которому указанный катализатор на основе металла выбирают из Ы, 8п(С1-6алкил)3, 8п(арил)3, В(ОН)2, В(ОС1-6алкил)2 и галогенида металла.
  38. 38. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания, вызываемого вирусом гепатита С (НСУ).
EA200400114A 2001-07-25 2002-07-18 Ингибиторы вирусной полимеразы EA007722B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30767401P 2001-07-25 2001-07-25
US33806101P 2001-12-07 2001-12-07
PCT/CA2002/001127 WO2003010140A2 (en) 2001-07-25 2002-07-18 Hepatitis c virus polymerase inhibitors with heterobicyclic structure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400114A1 EA200400114A1 (ru) 2004-08-26
EA007722B1 true EA007722B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=26975871

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400113A EA007715B1 (ru) 2001-07-25 2002-07-18 Ингибиторы вирусной полимеразы
EA200400114A EA007722B1 (ru) 2001-07-25 2002-07-18 Ингибиторы вирусной полимеразы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400113A EA007715B1 (ru) 2001-07-25 2002-07-18 Ингибиторы вирусной полимеразы

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7157486B2 (ru)
EP (5) EP2335700A1 (ru)
JP (4) JP4398241B2 (ru)
KR (3) KR100949446B1 (ru)
CN (3) CN102424680A (ru)
AR (2) AR037495A1 (ru)
AT (2) ATE382348T1 (ru)
AU (2) AU2002355150B2 (ru)
BR (2) BR0211477A (ru)
CA (2) CA2450033C (ru)
CO (2) CO5650161A2 (ru)
CY (2) CY1107354T1 (ru)
DE (2) DE60224401T2 (ru)
DK (2) DK1414797T3 (ru)
EA (2) EA007715B1 (ru)
ES (2) ES2299588T3 (ru)
HR (3) HRP20090668A2 (ru)
HU (2) HUP0402065A3 (ru)
IL (4) IL159649A0 (ru)
ME (2) MEP59608A (ru)
MX (2) MXPA04000729A (ru)
MY (1) MY151080A (ru)
NO (2) NO327055B1 (ru)
NZ (2) NZ531229A (ru)
PE (1) PE20030305A1 (ru)
PL (2) PL372125A1 (ru)
PT (2) PT1414797E (ru)
RS (3) RS51083B (ru)
SG (1) SG176999A1 (ru)
SI (2) SI1414797T1 (ru)
UA (1) UA84256C2 (ru)
UY (1) UY27397A1 (ru)
WO (2) WO2003010141A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA020898B1 (ru) * 2009-03-27 2015-02-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Ингибиторы репликации вируса гепатита c

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005505508A (ja) * 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するベンゾチオフェン化合物
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
EP1629000B1 (en) 2003-04-16 2009-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
WO2004100947A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
WO2005014543A1 (ja) * 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
GB0321003D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
UY28525A1 (es) 2003-09-22 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Int Péptidos macrociclicos activos contra en virus de la hepatitis c
JP5054382B2 (ja) 2003-10-07 2012-10-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン インドール抗ウイルス組成物および方法
GB0323845D0 (en) * 2003-10-10 2003-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
JP4970048B2 (ja) 2003-12-22 2012-07-04 カトリーケ・ウニフェルジテイト・ルーベン・カー・イュー・ルーベン・アール・アンド・ディ イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
TWI368507B (en) * 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
ATE428714T1 (de) 2004-02-24 2009-05-15 Japan Tobacco Inc Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor
CA2552980A1 (en) * 2004-03-08 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for cross coupling indoles
WO2005090302A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
GB0413087D0 (en) * 2004-06-11 2004-07-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007084413A2 (en) * 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
UY29017A1 (es) * 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
NZ553329A (en) * 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
CN101027303A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 吉里德科学公司 咪唑并[4，5－d]嘧啶类、其应用和制备方法
US7153848B2 (en) * 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
RU2387655C2 (ru) * 2004-08-09 2010-04-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы репликации вируса гепатита с
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
AU2006204917A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Smithkline Beecham Corporation Indole derivatives for treating viral infections
JP5036567B2 (ja) * 2005-02-11 2012-09-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２，３−ジ置換インドール類の製造方法
CN101166745A (zh) 2005-03-02 2008-04-23 菲布罗根有限公司 噻吩并吡啶化合物和其使用方法
CN101189230A (zh) 2005-05-04 2008-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的杂环化合物
US7569600B2 (en) 2005-05-13 2009-08-04 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections
CN101223161A (zh) * 2005-06-24 2008-07-16 健亚生物科技公司 治疗病毒感染的杂芳基衍生物
CA2618682C (en) 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1928878A1 (en) * 2005-08-24 2008-06-11 Pfizer Inc. Methods for the preparation of hcv polymerase inhibitors
JP2009523732A (ja) * 2006-01-13 2009-06-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎の治療方法
EP2044028B1 (en) 2006-01-27 2012-05-16 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif)
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2641859A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
CA2644389A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-20 Schering Corporation Pharmaceutical combinations of hcv-protease and -ires inhibitors
BRPI0710527B8 (pt) 2006-04-04 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
EP2054388A4 (en) 2006-08-17 2009-10-28 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
CN101583612A (zh) 2006-09-15 2009-11-18 先灵公司 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物
HRP20110193T1 (hr) 2006-10-10 2011-05-31 Medivir Ab Inhibitor hcv nukleozida
EP2463390A1 (en) 2006-10-20 2012-06-13 Innogenetics N.V. Methodology for analysis of sequence variations within the HCV NS5B genomic region
CN102675279A (zh) 2006-11-15 2012-09-19 Viro化学制药公司 用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物
US8546420B2 (en) 2006-12-22 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
WO2008136815A2 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
BRPI0720625A2 (pt) 2006-12-22 2014-03-25 Schering Corp Derivados de indol de 4,5-anel anulados e métodos de uso dos mesmos
EP2134683A2 (en) * 2007-02-12 2009-12-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
US7998951B2 (en) * 2007-03-05 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
CN101679437B (zh) 2007-03-13 2013-04-17 百时美施贵宝公司 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2494991A1 (en) 2007-05-04 2012-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
CA2693495A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2009018657A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP5258889B2 (ja) 2007-08-29 2013-08-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス感染症の治療のための２，３−置換アザインドール誘導体
RU2010111550A (ru) 2007-08-29 2011-10-10 Шеринг Корпорейшн (US) 2,3-замещенные индольные производные для лечения вирусных инфекций
CA2697454C (en) * 2007-08-29 2015-11-03 Schering Corporation 2-carboxy substituted indole derivatives and methods of use thereof
US7956068B2 (en) * 2007-11-15 2011-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5269087B2 (ja) * 2007-11-16 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
EP2222672B1 (en) 2007-11-16 2013-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
CN101977621A (zh) 2007-12-05 2011-02-16 益安药业 氟化三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN103483251A (zh) 2007-12-19 2014-01-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
AU2008339917B2 (en) 2007-12-24 2013-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indoles as hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP5580814B2 (ja) 2008-06-13 2014-08-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ３環式インドール誘導体およびその使用方法
TW201006832A (en) 2008-07-15 2010-02-16 Novartis Ag Organic compounds
DK2331554T3 (da) 2008-08-14 2013-05-27 Janssen R & D Ireland Makrocykliske indolderivater, der er anvendelige som hepatitis c-virusinhibitorer
BRPI0918653A2 (pt) * 2008-09-17 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina.
CN102272117B (zh) 2008-11-14 2015-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
KR101784830B1 (ko) 2008-12-03 2017-10-16 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EP2376515A1 (en) * 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
MX2011006333A (es) * 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
AU2010203656A1 (en) 2009-01-07 2011-07-21 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of HCV and HIV infection
KR20110120886A (ko) 2009-01-09 2011-11-04 유니버시티 칼리지 오브 카디프 컨설턴트 리미티드 바이러스 감염 치료용 구아노신 뉴클레오사이드 화합물의 포스포라미데이트 유도체
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8314135B2 (en) * 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8188132B2 (en) * 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) * 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
AU2010232729A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US9593108B2 (en) 2009-04-06 2017-03-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
RU2541571C2 (ru) * 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
UA118080C2 (uk) * 2009-06-11 2018-11-26 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Противірусні сполуки
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011031904A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
PH12012500827A1 (en) 2009-10-30 2013-01-07 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
AU2010317996A1 (en) 2009-11-14 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to HCV treatment
MX2012006026A (es) 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
CA2772285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
US8653070B2 (en) * 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
EA201201031A1 (ru) 2010-01-25 2013-02-28 Энанта Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CN101775003B (zh) * 2010-02-04 2013-12-04 银杏树药业(苏州)有限公司 苯并噻吩类衍生物及其制备方法和应用
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) * 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
KR20120124495A (ko) * 2010-03-04 2012-11-13 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ 복제의 억제제로서의 조합 제약 작용제
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201200522A (en) 2010-03-24 2012-01-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
CL2011000718A1 (es) 2010-03-31 2012-04-09 Gilead Pharmasset Llc Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos.
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
EP2555622A4 (en) 2010-04-09 2013-09-18 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8324239B2 (en) 2010-04-21 2012-12-04 Novartis Ag Furopyridine compounds and uses thereof
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
BR112013006693B1 (pt) 2010-09-21 2022-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores da serino protease hcv derivada de prolina macrocíclica
EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2016-12-30 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные аналоги нуклеотидов
JP2013543495A (ja) 2010-09-30 2013-12-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 強力なｈｃｖインヒビターの固体形体
CA2813093A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection
US20130302282A1 (en) 2010-10-26 2013-11-14 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Hepatitis C Virus
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5669984B2 (ja) 2011-05-18 2015-02-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
AU2012308295B2 (en) 2011-09-16 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating HCV
WO2013053657A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MY171759A (en) 2011-12-06 2019-10-28 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating viral diseases
US9133170B2 (en) 2011-12-16 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EA024297B1 (ru) 2011-12-20 2016-09-30 Рибосайенс Ллк 2',4'-дифтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гепатита с
SG11201403086YA (en) 2011-12-20 2014-07-30 Hoffmann La Roche 4'-azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
BR112014015582A8 (pt) 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
HK1203356A1 (en) 2012-03-22 2015-10-30 艾丽奥斯生物制药有限公司 Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
US20130261134A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor
US9064551B2 (en) 2012-05-15 2015-06-23 Micron Technology, Inc. Apparatuses and methods for coupling load current to a common source
US8976594B2 (en) 2012-05-15 2015-03-10 Micron Technology, Inc. Memory read apparatus and methods
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US9064577B2 (en) 2012-12-06 2015-06-23 Micron Technology, Inc. Apparatuses and methods to control body potential in memory operations
MX2015009176A (es) 2013-01-23 2015-11-09 Hoffmann La Roche Derivados de triazola antivirales.
MX360048B (es) 2013-01-24 2018-10-19 Fibrogen Inc Formas cristalinas de acido { [1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi -isoquinolin-3-carbonil]-amino}-acetico.
MY172166A (en) 2013-01-31 2019-11-15 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014135422A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
MY186547A (en) 2013-05-16 2021-07-26 Riboscience Llc 4?-fluoro-2?-methyl substituted nucleoside derivatives
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
EP3650014B1 (en) 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
GB2518639B (en) 2013-09-26 2016-03-09 Dyson Technology Ltd A hand held appliance
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
HUE058802T2 (hu) 2016-12-09 2022-09-28 Denali Therapeutics Inc RIPK1 inhibitorokként alkalmas vegyületek
GB201701087D0 (en) 2017-01-23 2017-03-08 Univ Leuven Kath Novel prodrugs of mizoribine
US10176880B1 (en) 2017-07-01 2019-01-08 Intel Corporation Selective body reset operation for three dimensional (3D) NAND memory
WO2019060740A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Riboscience Llc 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
JP7692353B2 (ja) * 2018-10-02 2025-06-13 ディスク・メディスン，インコーポレイテッド マトリプターゼ２阻害剤及びその使用
CA3166455A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Neville John ANTHONY Heterocyclic compounds useful for modulating baf complexes
KR102318294B1 (ko) * 2021-07-15 2021-10-26 이용화 친환경 교면방수제 조성물 및 이를 이용한 방수공법
PT4426434T (pt) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565912A (en) * 1969-01-27 1971-02-23 Upjohn Co 5-lower-alkanoyl-2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles
EP0242167A2 (en) * 1986-04-15 1987-10-21 Ici Americas Inc. Heterocyclic carboxamides
US4740519A (en) * 1984-09-19 1988-04-26 Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. Benzo (b) thiophene carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions
JPH09124632A (ja) * 1995-10-31 1997-05-13 Sankyo Co Ltd ベンゾヘテロ環誘導体
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JPH1067682A (ja) * 1996-07-23 1998-03-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
JPH10114654A (ja) * 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
WO1999028297A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
US5912260A (en) * 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
EP0987250A1 (en) * 1997-02-20 2000-03-22 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Indole dicarboxylic acid derivatives
US6069156A (en) * 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
WO2001030774A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte indole zur modulierung von nfkb-aktivität
JP2001122855A (ja) * 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
WO2001032653A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2001047883A1 (fr) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Composes a cycles accoles et leur utilisation comme medicaments
WO2001047922A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
WO2002004425A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094903A (en) 1964-03-26 1967-12-13 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to nitrofuran derivatives
FR1604809A (en) 1965-11-26 1972-04-17 Thiazolyl benzimidazoles - animal feed additives
GB1186504A (en) 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
NL6917115A (ru) 1968-11-22 1970-05-26
DE2346316C2 (de) 1973-09-14 1985-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 2-Furylbenzimidazolen
GB1509527A (en) 1974-06-05 1978-05-04 Ici Ltd 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
FR2291749A1 (fr) 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4003908A (en) * 1976-03-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of imidazo(4,5-b)pyridines
CH632628B (de) * 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller.
DE2641060A1 (de) 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4264325A (en) * 1977-02-22 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Phenyl-benzimidazolyl-furanes for optical brightening of organic materials
DE2720111A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Agfa Gevaert Ag Korrosionsschutzmittel fuer zweibad-stabilisatorbaeder
DE2964427D1 (en) 1978-10-04 1983-02-03 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of furanyl-benzazoles
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE2852531A1 (de) 1978-12-05 1980-06-19 Bayer Ag Benzofuranyl-benzimidazole
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
US4384121A (en) * 1979-11-01 1983-05-17 Ciba-Geigy Corporation Cationic fluorescent whitening agents
GR75101B (ru) 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8707798D0 (en) 1987-04-01 1987-05-07 Ici Plc Recovery of metals
ZA825413B (en) 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
GB2118552A (en) 1982-04-15 1983-11-02 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
JPS60149502A (ja) 1984-01-12 1985-08-07 Kuraray Co Ltd インド−ル系農園芸用殺菌剤
US4613990A (en) * 1984-06-25 1986-09-23 At&T Bell Laboratories Radiotelephone transmission power control
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
US4859684A (en) * 1986-09-15 1989-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
US4957932A (en) 1987-11-25 1990-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzoheterazoles
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
JPH03157646A (ja) 1989-11-15 1991-07-05 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH03219232A (ja) 1990-01-24 1991-09-26 Konica Corp 分光増感されたハロゲン化銀写真感光材料
JPH05507469A (ja) 1990-04-13 1993-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換ベンズイミダゾール
JP2909645B2 (ja) 1990-05-28 1999-06-23 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
KR100222252B1 (ko) 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
US5527819A (en) * 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9121463D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH05165163A (ja) 1991-12-11 1993-06-29 Konica Corp 色素画像形成方法
JP3013124B2 (ja) 1991-12-26 2000-02-28 コニカ株式会社 カラー画像形成方法
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5314796A (en) 1992-04-02 1994-05-24 Konica Corporation Silver halide color photographic light sensitive material
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
WO1994012461A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors
JP3213426B2 (ja) * 1993-02-19 2001-10-02 エーザイ株式会社 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
DE69434016T2 (de) 1993-03-04 2005-02-10 Fuji Photo Film Co., Ltd., Minami-Ashigara Photographisches Silberhalogenidmaterial
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
US6169107B1 (en) * 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
JP3156444B2 (ja) 1993-06-02 2001-04-16 松下電器産業株式会社 短波長レーザ光源およびその製造方法
DE4330959A1 (de) 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP0669323B2 (de) 1994-02-24 2004-04-07 Haarmann & Reimer Gmbh Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren
CA2124169A1 (en) 1994-05-24 1995-11-25 Richard Mcculloch Keenan Chemical compounds
RU2137759C1 (ru) 1994-11-29 1999-09-20 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное индола
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19507913C2 (de) 1995-03-07 1998-04-16 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
CN1187812A (zh) * 1995-04-10 1998-07-15 藤泽药品工业株式会社 作为环状乌苷3',5'－一磷酸盐磷酸二酯酶抑制剂的吲哚衍生物
US6444694B1 (en) 1995-06-06 2002-09-03 Wyeth Styryl benzimidazole derivatives
JP3544245B2 (ja) 1995-06-09 2004-07-21 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
WO1997006141A1 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Indole-2-carboxylic ester derivatives and agricultural and horticultural bacteriocides containing the same as the active ingredient
US5950124A (en) * 1995-09-06 1999-09-07 Telxon Corporation Cellular communication system with dynamically modified data transmission parameters
CZ292632B6 (cs) * 1995-10-05 2003-11-12 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát a farmaceutický přípravek s jeho obsahem
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CA2241186C (en) 1995-12-28 2006-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US5850592A (en) * 1996-01-11 1998-12-15 Gte Internetworking Incorporated Method for self-organizing mobile wireless station network
JP2803626B2 (ja) * 1996-04-05 1998-09-24 日本電気株式会社 移動無線端末の送信電力制御方式
GB9610811D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Pharmacia Spa Combinatorial solid phase synthesis of a library of indole derivatives
GB9614347D0 (en) 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
ES2273369T3 (es) 1996-08-28 2007-05-01 Pfizer Inc. Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos.
EP0949259B1 (en) * 1996-12-26 2001-06-20 Nikken Chemicals Company, Limited N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same
JPH10204059A (ja) 1997-01-22 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
PT968206E (pt) 1997-02-19 2007-02-28 Pharmacopeia Inc Derivados n-heterocíclicos como inibidores de nos
US6089156A (en) * 1997-03-21 2000-07-18 Heidelberger Druckmaschinen Aktiengesellschaft Turning device for a printing press
US5932743A (en) * 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1037974B1 (en) 1997-12-11 2007-10-03 SmithKline Beecham Corporation Hepatitis c virus ns5b truncated protein and methods thereof to identify antiviral compounds
JPH11177218A (ja) 1997-12-12 1999-07-02 Tamura Kaken Co Ltd 電子回路用金属面具備部品及びその表面保護剤
US6104512A (en) * 1998-01-23 2000-08-15 Motorola, Inc. Method for adjusting the power level of an infrared signal
KR100291413B1 (ko) * 1998-03-02 2001-07-12 김영환 이동통신단말기의송신전력제어장치
JP2002516276A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 アバニール・ファーマシューティカルズ ＩｇＥのモジュレータとしてのベンゾイミダゾール誘導体
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CA2330977A1 (en) 1998-06-18 1999-12-23 Novartis Ag Benzazole compounds and their use
US7223879B2 (en) * 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
ATE298317T1 (de) 1998-07-27 2005-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen
US6228868B1 (en) * 1998-07-27 2001-05-08 Abbott Laboratories Oxazoline antiproliferative agents
JP2002523371A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 バイロファーマ・インコーポレイテッド ウイルス感染および関連疾患を治療または予防するための化合物、組成物および方法
CA2343522A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Viropharma Incorporated Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
EP1115286A4 (en) 1998-09-25 2003-07-23 Viropharma Inc METHOD FOR TREATING AND PREVENTING VIRAL INFECTIONS AND DISEASES RELATED TO THEM
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
PT1129091E (pt) 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
EP1142880A4 (en) 1998-12-24 2002-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
AU4327600A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
US6346493B1 (en) * 1999-10-27 2002-02-12 Ferro Corporation Decorative glass enamels
NL1013456C2 (nl) * 1999-11-02 2001-05-03 Dsm Nv Kristallijn melamine en de toepassing in aminoformaldehydeharsen.
US6770666B2 (en) * 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
PL357109A1 (en) 1999-12-28 2004-07-12 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0003397D0 (en) * 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20040034041A1 (en) 2000-05-10 2004-02-19 Dashyant Dhanak Novel anti-infectives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
US6940392B2 (en) * 2001-04-24 2005-09-06 Savi Technology, Inc. Method and apparatus for varying signals transmitted by a tag
US6765484B2 (en) * 2000-09-07 2004-07-20 Savi Technology, Inc. Method and apparatus for supplying commands to a tag
DZ3487A1 (fr) 2001-01-22 2002-07-25 Merck Sharp & Dohme Derives de nucleoside comme inhibiteurs de l'arn polymerase virale d'arn-dependant
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
WO2002069903A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2002070739A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Assay for identifying inhibitors of the rna dependent rna polymerase (ns5b) of hcv
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
CN101624391A (zh) 2001-06-11 2010-01-13 病毒化学医药公司 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物
US6887877B2 (en) 2001-06-11 2005-05-03 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
JP2003212846A (ja) * 2001-06-26 2003-07-30 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) * 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
IL160043A0 (en) 2001-08-22 2004-06-20 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of indole derivatives
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7286844B1 (en) * 2003-01-31 2007-10-23 Bbn Technologies Corp. Systems and methods for three dimensional antenna selection and power control in an Ad-Hoc wireless network
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7136667B2 (en) * 2003-10-28 2006-11-14 Nokia Corporation Method and radio terminal equipment arrangement for power control, radio terminal equipment and secondary terminal unit
US7212122B2 (en) * 2003-12-30 2007-05-01 G2 Microsystems Pty. Ltd. Methods and apparatus of meshing and hierarchy establishment for tracking devices
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
CA2552980A1 (en) * 2004-03-08 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for cross coupling indoles
WO2005090302A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
US7348875B2 (en) * 2004-05-04 2008-03-25 Battelle Memorial Institute Semi-passive radio frequency identification (RFID) tag with active beacon
UY29017A1 (es) * 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
US7319397B2 (en) * 2004-08-26 2008-01-15 Avante International Technology, Inc. RFID device for object monitoring, locating, and tracking
US7342497B2 (en) * 2004-08-26 2008-03-11 Avante International Technology, Inc Object monitoring, locating, and tracking system employing RFID devices
JP5036567B2 (ja) * 2005-02-11 2012-09-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２，３−ジ置換インドール類の製造方法

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565912A (en) * 1969-01-27 1971-02-23 Upjohn Co 5-lower-alkanoyl-2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles
US4740519A (en) * 1984-09-19 1988-04-26 Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. Benzo (b) thiophene carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions
US5059621A (en) * 1984-09-19 1991-10-22 Centre International De Recherches Dermatologiques (C.I.R.D.) Aromatic heterocyclic derivatives and their thereapeutic and cosmetic use
EP0242167A2 (en) * 1986-04-15 1987-10-21 Ici Americas Inc. Heterocyclic carboxamides
US5912260A (en) * 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
US6069156A (en) * 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
JPH09124632A (ja) * 1995-10-31 1997-05-13 Sankyo Co Ltd ベンゾヘテロ環誘導体
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JPH1067682A (ja) * 1996-07-23 1998-03-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
JPH10114654A (ja) * 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
EP0987250A1 (en) * 1997-02-20 2000-03-22 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Indole dicarboxylic acid derivatives
WO1999028297A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
WO2001030774A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte indole zur modulierung von nfkb-aktivität
JP2001122855A (ja) * 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
WO2001032653A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2001047922A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
WO2001047883A1 (fr) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Composes a cycles accoles et leur utilisation comme medicaments
WO2002004425A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20020065418A1 (en) * 2000-07-06 2002-05-30 Beaulieu Pierre Louis Viral polymerase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; FUERSTNER, ALOIS ET AL.: "Titanium-induced zipper reactions", retrieved from STN, Database accession no. 123:83146, XP002233857, abstract & ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION IN ENGLISH (1995), 34(6), 678-81 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HISHMAT, O.H. ET AL.: "Synthesis of pharmacologically active indoles", retrieved from STN. Database accession no. 132:49850, XP002233311, abstract & BOLLETTINO CHIMICO FARMACEUTICO (1999), 138(6), 259-266 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; YOUNGDALE, GILBERT A. ET AL.: "Synthesis and antiinflammatory activity of 5-substituted 2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles", retrieved from STN. Database accession no. 71:91199, XP002233859, abstract & JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1969), 12, 948-9 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA020898B1 (ru) * 2009-03-27 2015-02-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Ингибиторы репликации вируса гепатита c

Also Published As

Publication number Publication date
EP1414441A2 (en) 2004-05-06
DE60224400T2 (de) 2008-12-18
RS7004A (sr) 2006-12-15
US20030176433A1 (en) 2003-09-18
ES2299591T3 (es) 2008-06-01
CN1558759B (zh) 2012-01-25
HK1069991A1 (en) 2005-06-10
AU2002355150B2 (en) 2008-08-07
DK1414441T3 (da) 2008-05-13
CN100443469C (zh) 2008-12-17
MEP59608A (en) 2011-05-10
HRP20040072A2 (en) 2004-06-30
RS51083B (sr) 2010-10-31
ATE382605T1 (de) 2008-01-15
KR100950868B1 (ko) 2010-04-06
EA200400114A1 (ru) 2004-08-26
AR073106A2 (es) 2010-10-13
EP1891950A1 (en) 2008-02-27
MXPA04000731A (es) 2004-06-25
US7893084B2 (en) 2011-02-22
ES2299588T3 (es) 2008-06-01
PL368357A1 (en) 2005-03-21
ATE382348T1 (de) 2008-01-15
EA200400113A1 (ru) 2004-08-26
IL159545A0 (en) 2004-06-01
IL159649A0 (en) 2004-06-01
RS20090517A (sr) 2010-05-07
HK1073786A1 (zh) 2005-10-21
AR037495A1 (es) 2004-11-17
KR20100002296A (ko) 2010-01-06
DE60224401D1 (de) 2008-02-14
EA007715B1 (ru) 2006-12-29
HUP0402065A2 (hu) 2005-02-28
HRP20090668A2 (hr) 2010-07-31
CY1107355T1 (el) 2012-12-19
EP1414797B1 (en) 2008-01-02
CN1610546A (zh) 2005-04-27
CO5650162A2 (es) 2006-06-30
CY1107354T1 (el) 2012-12-19
RS50843B (sr) 2010-08-31
BR0211477A (pt) 2004-08-17
DE60224401T2 (de) 2009-01-02
NZ531229A (en) 2006-03-31
WO2003010140A3 (en) 2003-07-10
DE60224400D1 (de) 2008-02-14
JP4398241B2 (ja) 2010-01-13
PT1414441E (pt) 2008-03-07
US7157486B2 (en) 2007-01-02
EP1414797B9 (en) 2009-04-15
CA2449180A1 (en) 2003-02-06
UA84256C2 (en) 2008-10-10
JP2009275037A (ja) 2009-11-26
SG176999A1 (en) 2012-01-30
CN102424680A (zh) 2012-04-25
US20060160798A1 (en) 2006-07-20
PE20030305A1 (es) 2003-04-22
HUP0401784A2 (hu) 2004-12-28
NO333121B1 (no) 2013-03-04
EP2335700A1 (en) 2011-06-22
MXPA04000729A (es) 2004-06-25
BR0211360A (pt) 2004-07-13
HUP0401784A3 (en) 2011-03-28
EP1891951A1 (en) 2008-02-27
CA2449180C (en) 2010-04-27
KR20040023674A (ko) 2004-03-18
MY151080A (en) 2014-04-15
JP2009120616A (ja) 2009-06-04
NZ531267A (en) 2006-02-24
HRP20040073B1 (en) 2012-02-29
MEP62108A (en) 2011-05-10
YU6904A (sh) 2006-08-17
CA2450033C (en) 2009-07-07
CA2450033A1 (en) 2003-02-06
JP4398725B2 (ja) 2010-01-13
KR20040023675A (ko) 2004-03-18
IL222761A0 (en) 2012-12-31
AU2002313410B2 (en) 2008-09-11
US20090087409A1 (en) 2009-04-02
US20040024190A1 (en) 2004-02-05
NO327055B1 (no) 2009-04-14
CN1558759A (zh) 2004-12-29
HRP20040073A2 (en) 2004-06-30
NO20040322L (no) 2004-02-26
HUP0402065A3 (en) 2013-06-28
SI1414441T1 (sl) 2008-06-30
WO2003010141A2 (en) 2003-02-06
HRP20040072B1 (en) 2012-01-31
US7576079B2 (en) 2009-08-18
DK1414797T3 (da) 2008-05-13
JP2004537564A (ja) 2004-12-16
EP1414797A2 (en) 2004-05-06
CO5650161A2 (es) 2006-06-30
SI1414797T1 (sl) 2008-06-30
WO2003010140A2 (en) 2003-02-06
EP1414441B1 (en) 2008-01-02
UY27397A1 (es) 2003-02-28
US20060293306A1 (en) 2006-12-28
US7141574B2 (en) 2006-11-28
KR101031183B1 (ko) 2011-04-26
JP2005504030A (ja) 2005-02-10
PL372125A1 (en) 2005-07-11
US7803944B2 (en) 2010-09-28
IL159545A (en) 2013-11-28
NO20040282L (no) 2004-01-21
PT1414797E (pt) 2008-02-14
WO2003010141A3 (en) 2003-05-30
KR100949446B1 (ko) 2010-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007722B1 (ru) Ингибиторы вирусной полимеразы
EA009323B1 (ru) Ингибиторы вирусной полимеразы
AU2002355150A1 (en) Hepatitis C virus polymerase inhibitors with heterobicyclic structure
AU2002313410A1 (en) Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicyclic structure
JP2009525287A (ja) ウイルスポリメラーゼインヒビター
WO2007032556A1 (ja) グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
ZA200400240B (en) Viral polymerase inhibitors.
HK1124610A (en) Viral polymerase inhibitors
HK1073786B (en) Viral polymerase inhibitors
HK1069991B (en) Viral polymerase inhibitors
HK1168601A (en) Viral polymerase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU