RS7004A - Inhibitori viralne polimeraze - Google Patents

Inhibitori viralne polimeraze

Info

Publication number
RS7004A
RS7004A YU7004A YUP7004A RS7004A RS 7004 A RS7004 A RS 7004A YU 7004 A YU7004 A YU 7004A YU P7004 A YUP7004 A YU P7004A RS 7004 A RS7004 A RS 7004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
aryl
het
cycloalkyl
6alkyl
Prior art date
Application number
YU7004A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Louis Beaulieu
Gulrez Fazal
James Gillard
Sylvie Goulet
Eric Jolicoeur
George Kukolj
Martin Poirier
Marc-Andre Poupart
Jean Rancourt
Youla S. Tsantrizos
Original Assignee
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS7004(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. filed Critical Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.
Publication of RS7004A publication Critical patent/RS7004A/sr
Publication of RS50843B publication Critical patent/RS50843B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Izomer, enantiomer, dijastereoizomer ili tautomer jedinjenja predstavljenog formulom I pri čemu A predstavlja O, S, NR1 ili CR1, pri čemu je R1 definisano u opisu;predstavlja ili jednostruku ili dvostruku vezu; R2 je izabrano između halogena, R21, OR21, SR21, COOR21, SO2N(R22)2, CON(R22)2, NR22C(O)R22 ili NR22C(O)NR22, pri čemu su R21 i svako R22 definisani u opisu; B jeste NR3 ili CR3 uz uslov da ili A ili B jeste CR1 ili CR3, pri čemu je R3 definisano u opisu; K jeste N ili CR4, pri čemu je R4 definisano u opisu; L jeste N ili CR5, pri čemu R5 ima istu definiciju kao i R4; M jeste N ili CR7, pri čemu R7 ima istu definiciju kao R4; Y1 jeste O ili S; Z jeste N(R6a)R6 ili OR6, pri čemu jeste H ili alkil ili NR61R62, pri čemu su R61 i R62 definisani u opisu; i R6 jeste H, alkil, cikloalkil, alkenil, Het, alkil-aril, alkil-Het; ili R6 je pri čemu su R7 i R8 i Q definisani u opisu; Y2 jeste O ili S; R9 jeste H, (C1-6alkil), (C3-7) cikloalkil ili (C1-6)alkil- (C3-7)cikloalkil, aril, Het, (C1-6)alkil-aril ili (C1-6)alkil-Het, koji svi eventualno mogu biti supstituisani sa R90; ili je R9 kovalentno vezano za R7 ili R8 tako da obrazuju 5-članu ili 6-članu heterocikličnu grupu; njegova so ili derivat, kao inhibitori NS5B polimeraze HCV-a.

Description

INHIBITORIVIRUSNE POLIMERAZE
OBLAST TEHNIKE
Pronalazak se odnosi na inhibitore RNK polimeraze zavisne od RNK, a naročito na one virusne polimeraze iz porodice Flaviviridae, te posebno na polimeraze HCV-a.
STANJE TEHNIKE
Procenjuje se da se oko 30000 novih slučajeva infekcije hepatitis C virusom (HCV) pojavi u Sjedinjenim američkim državama svake godine (Kolvkhalov, A. A.; Mihalik, K.; Feinstone, S. M.; Rice, C. M.; 2000;/. Virol.74: 2046 - 2051). Imunološki sistemi domaćina ne otklanjaju lako HCV; oko 85% ljudi koji su inficirani sa HCV-om ostaju hronično inficirani. Mnoge od ovih trajnih infekcija imaju za posledicu hronične bolesti jetre, uključujući tu i cirozu i hepatocelularni karcinom (Hoofnagle, J. H.; 1997;Hepatology2§:15S - 20S<*>). Procenjuje se da postoji 170 miliona nosilaca HCV-a širom sveta i daje trenutno krajnji stadijum bolesti jetre koji je u vezi sa HCV-om vodeći uzrok za transplantaciju jetre. Samo u Sjedinjenim američkim državama hepatitis C je odgovoran za 8000 do 10000 smrtnih slučajeva godišnje. Bez efikasne intervencije se očekuje da se taj broj utrostruči u narednih 10 do 20 godina. Ne postoji vakcina za sprečavanje infekcije sa HCV-om. Dugotrajno lečenje hronično inficiranih pacijenata sa interferonom ili interferonom i ribavirinom je jedina trenutno prihvaćena terapija, ali se njom postiže odgovarajući odgovor kod manje od 50% slučajeva (Lindsav, K. L.; 1997;Hepatology26:71S - 77S* i Reichard, O.; Schvarcz, R.; Weiland, O.; 1997;Hepatology26: 108S- 111S*).
HCV pripada porodiciFlaviviridae,genuhepacivirus,koji obuhvata tri vrste malih inkapsuliranih virusa sa pozitivnim lancem RNK (Rice C. M.; 1996;" Flaviviridaethe viruses and their replication"; str. 931 - 960 uFields Virology,Fields, B. N.; Knipe, D. M.; Howley, P. M.
(eds.); Lippincott- Raven Publishers, Philadelphia Pa.<*>). Genom HCV-a od 9.6 kb se sastoji od duge sekvence otvorenog okvira za čitanje (ORF), ograničenog sa obe strane sa 5' i 3' netransliranim regionima (NTR- ovi). 5' NTR HCV - a ima dužinu od 341 nukleotida i funkcioniše kao interno mesto za interakciju sa ribozomom pri inicijaciji translacije nezavisnoj od strukture kape (Lemon, S. H.; Honda, M.; 1997;Semin. Virol.8; 274 - 288). Poliprotein HCV-a se čepa u toku translacije i posle nje na najmanje 10 pojedinačnih polipeptida (Reed, K. E.; Rice, C. M.; 1999;Curr. Top. Microbiol. Immunol.242; 55 - 84<*>). Strukturni proteini se dobijaju dejstvom signalnih peptidaza na N - terminalni deo poliproteina. Dve virusne proteaze posreduju u nizvodnom cepanju stvarajući nestrukturisane (NS) proteine koji funkcionišu kao komponente HCV RNK replikaze. NS2 - 3 proteaza obuhvata C - terminalnu polovinu NS2 i N - terminalnu trećinu NS3 i katalizujeciscepanje NS2/3 mesta. Isti deo NS3 takođe kodira i katalitički domen NS3 - 4A serinske proteaze koja se dalje čepa na četiri nizvodna mesta. C - terminalne dve trećine NS3-a su veoma dobro očuvane među izolatima HSV, sa RNK vezujućom NTPaz-om, RNK stimulišućom i RNK odvijajućom aktivnošću. Mada su NS4B i NS5A fosfoprotein takođe verovatno delovi replikaze, njihove specifične uloge su još nepoznate. Proizvod cepanja C - terminalnog dela poliproteina, NS5B, predstavlja elongacionu subjedinicu HCV replikaze koja poseduje RNK polimeraznu (RdRp) aktivnost zavisnu od RNK (Behrens, S. E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996;EMBO J.15:12 - 22<*>; i Lohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.;1997; /. Virol.71: 8416 - 8428<*>). Nedavno je na modelu šimpanze pokazano da mutacije koje uništavaju aktivnost NS5B sprečavaju i infektivnost RNK (Kolvkhalov, A. A.; Mihalik, K.; Feinstone, S. M.; Rice, C;2000;/ Virol.74: 2046 - 2051<*>).
Razvoj novih i specifičnih anti - HCV tretmana je od velikog značaja, a specifične funkcije virusa koje su esencijalne za replikaciju su najatraktivnije mete za razvoj lekova. Odsustvo RNK polimeraza koje zavise od RNK kod sisara i činjenica daje ovaj enzim izgleda esencijalan za replikaciju virusa, sugerisali su daje NS5B polimeraza idealna meta za anti - HCV terapeutike. U WO 00/06529 su opisani inhibitori NS5B koji su a, y - diketokiseline. U WO 00/13708, WO 00/10573, WO 00/18231 i WO 01/47883 su opisani inhibitori NS5B-a koji su predloženi za lečenje HCV-a.
SUŠTINA PRONALASKA
Zbog toga je cilj pronalaska da se realizuje nova serija jedinjenja koja imaju poboljšanu inhibitornu aktivnost prema HCV polimerazi.
Prema prvom aspektu pronalaska predviđen je izomer, enantiomer, dijastereoizomer ili tautomer jedinjenja predstavljenog formulom I:
pri čemu:
A jeste 0, S, NR<1>, ili CR<1>, pri čemu je R<1>izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, (Ci_6)alkila eventualno supstituisanog sa: -halogenom,OR1<1>, SR<11>ili N(R<12>)2, pri čemu R<11>i svaki R12 jeste nezavisno H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^alkil- (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil-aril ili (Ci.
6) alkil - Het, a pomenuti aril ili Het su eventualno supstituisani sa R<10>; ili
su oba R<12>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; -— predstavlja ili jednostruku ili dvostruku vezu;
R2 je izabran između: halogena, R<21>, OR21, SR21, COOR<21>, S02N(R22)2,N(R<22>)2, CON(R22)2, NR<22>C(0)R<22>ili NR<22>C(0)NR2<2>, pri čemu R<21>i svaki R22 jeste nezavisno H, (C^g)alkil, haloalkil, (C2.6)alkenil, (C3.7) cikloalkil, (C2_6)alkinil, (C^cikloalkenil, 6 - ili 10 - člani aril ili Het, a pomenuti R<21>iR2<2>su eventualno supstituisani sa R<20>;
ili su oba R<22>međusobno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl sa azotom za koji su vezani;
B jeste NR<3>ili CR<3>, uz uslov da jedan od A ili B jeste ili CR<1>ili CR<3>, pri čemu je R<3>izabran između (Ci.6)alkila, haloalkila, (C3.7)cikloalkila, (C^cikloalkenila, (C6-io)bicikloalkila, (C6-io)bicikloalkenila, 6 - ili 10 - članog arila, Het, (Ci_6) alkil - arila ili (Ci.6) alkil - Het,
a pomenuti alkil, cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, bicikloalkenil, aril, Het, alkil - aril i alkil - Het su eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između:
halogena, ili
a) (Ci_6)alkila eventualno supstituisanog sa:
- OR<31>ili SR3<1>, pri čemu R<31>jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil,
(Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6) alkil - aril ili (Ci^) alkil - Het; ili - N(R<32>)2, pri čemu svaki R32 jeste nezavisno H, (C 1.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci^) alkil - aril ili (Ci. 6) alkil - Het; ili su oba R<32>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; b) OR<33>, pri čemu R33 jeste H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (C 1.6) alkil - aril ili (Ci_6) alkil - Het; c) SR3<4>, pri čemu R<34>jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6) alkil - aril ili (Calkil - Het;
i
d) N(R<35>)2, pri čemu svaki R35 jeste nezavisno H, (C 1.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^) alkil - aril ili (C1.6) alkil - Het; ili su oba R<35>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; K jeste N ili CR<4>, pri čemu R<4>jeste H, halogen, (Ci.6) alkil, haloalkil, (C3.7) cikloalkil ili ( Ci. q) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili R4 jeste OR41 ili SR<41>, COR41 ili NR41COR<41>, pri čemu svaki R41 jeste nezavisno H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^alkil- (C3.7)cikloalkil; ili R4 jeste NR42R<43>, pri čemu svaki R42 i R43 jeste nezavisno H, (Ci^)alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6)alkil - (C3.7)cikloalkil, ili su oba R<42>i R<43>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl;
L jeste N ili CR<5>, pri čemu R<5>ima istu definiciju kao R<4>koji je gore definisan;
M jeste N ili CR<7>, pri čemu R<7>ima istu definiciju kao R<4>koji je gore definisan;
Y* jeste 0 ili S;
Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste Ci.6alkil supstituisan sa:
-1 do 4 supstituenta izabranih između: OPO3H, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2,
C(=NH)NH(Ci.6)alkil ili C(=NH)NHCO(Ci.6) alkil; ili
-1 do 4 supstituenta izabranih između:
a) (Ci.6)alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6)alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci.6) alkil - (C^cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste (C^alkil) supstituisan sa R<1>50, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (C^ealkiOaril ili (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (C^alkil, (C3.7)cikloalkil, (Cj.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani saR150;d) SR10<8>, SO3H, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C 1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci_6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R<112>, pri čemu R111 jeste H, (C1.6)alkil, (C^)cikloalkil ili (C^alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Cwalkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Cj.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<1>5, pri čemu R115 jeste (C^alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci_6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, uz uslov da kada Rm jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R<112>nije H ili nesupstituisani alkil, ili su obaR111 iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Hetsu eventualno supstituisani sa R150;f) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118,R119 i R120 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C^) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C^aMOHet, ili R<118>je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci^alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu svaki R121i R122 jeste H, (d.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (CT. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (C].6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (C].6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; ili R122 jesteOR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci_6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (C^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (C1.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci_6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil ili (d.6)alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, CCi_6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste (Ci_6)alkil supstituisan sa R150, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3_7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci_6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;k) CONR12<9>R13<0>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci^)alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. e) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su obaR129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;1) arila, Het, (Ci^alkil)arila ili (Ci_6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu jeR15<0>izabran između:
-1 do 3 supstituenta izabranih između: halogena, N02, cijano, azido ili
-1 do 3 supstituenta izabranih između:
a) (Ci.6)alkila ili haloalkila, (C^cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6)alkenila, (Ci-6)alkil- (C^cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR160;b)OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (C^alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C].6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci^) alkil - (C3. 7) cikloalkil, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci-galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR10<8>, SO2N(R108)2 ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svakiR108jeste nezavisno H, (C 1.6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (d-e) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, (Ci.6)alkil,
(C3.7)cikloalkil ili (C1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (d-6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemuR115jeste (C1.6)alkil, (C^Jcikloalkil, ili (C1_6)alkil - (C3_7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, ili su oba Rm iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;
f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (C,.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti
(Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili
(Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani saR160;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119i R120 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ilisuR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (C 1.6)alkil eventualno supstituisan saR160,iR122 jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkiOaril ili (Ci-6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3_7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)arili (Cj.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci^ alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129 i R<130>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR161, N(R1<62>)2, S02N(R1<62>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci^) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.
6) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl;
ili Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste (Ci-6alkil)aril supstituisan sa:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: OP03H, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.
6) alkila ili C(=NH)NHCO(Ci.6)alkila; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_6)alkila supstituisanog sa R<150a>, haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6)alkenila, (C2-s)alkinila, (Ci_6) alkil - (C3. 7) cikloalkila, a pomenuti haloalkil, cikloalkil, spirocikloalkil, alkenil, alkinil i alkil - cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<150a>isti kao R150, ali nijeCOOR150b,N(R150b)2,NR150bC(O)R<1>50b,OR150b,SR150b,SO2R150b,SO2N(R150b)2, pri čemu R150b jeste H ili nesupstituisani Ci-6alkil; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste (Ci.6alkil) supstituisan sa R150, (C3.7) cikloalkil, ili (C].6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (C1.6)alkil, (C^cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;d)SR108<a>, SO2N(R108<a>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, ( Ch6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C1.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu jeR108<a>isto kaoR10<8>, ali nije H ili nesupstituisani Ci_6alkil; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (C^) alkil, (C3. 7)cikloalkil ili ( C\. q)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, uzuslov
da kadaR111jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R112nije H ili nesupstituisani alkil, ili jeR11<2>takođe COOR11<5>ili S02R11<5a>, pri čemu R115 jeste H, (C1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil,
ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R<115a>je isto kao R<115>,ali nije H ili nesupstituisani alkil, ili su obaR11<1>iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci_6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR116iR11<7>jeste (C1.6)alkil supstituisan sa R150, (C3. 7) cikloalkil, (C^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C3_7)cikloalkil, (Ci.6alkil) - ( C$. 7)cikloalkil, aril, Het, (Ci^aM)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili je R<118>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, ( C\.$) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci-galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;h) NR12<1>COCOR<122>, pri čemu svaki R121i R122 jeste H, (Ci_6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Cj. g) alkil - (C3-7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkirjaril ili (Ci-galki^Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; iliR1<22>jeste OR123ili N(R<1>24)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci_6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili ( C\.&)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (C^alMOHet, ili R124 jeste OH ili O^^alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkil) aril ili (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste (Ci_6) alkil supstituisan sa R<1>50, (C3.7) cikloalkil ili (Cx. 6) alkil - (C3-7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>;
j) COOR128, pri čemu R128 jeste (Ci.6) alkil supstituisan sa R<1>50, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)
alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti (C3. 7) cikloalkil, ili (C1-6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 iR130jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, uz uslov da kada R<129>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R<130>nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R129 i R<130>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Heti heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; i pri čemu R<150>jeste -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido;
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_g)alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-g)alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci_6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (C1.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (Ci.<g>)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3. 7) cikloalkil, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (C^galkiDaril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C 1.6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het,
(Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>;
e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili
(Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C^aUdOHet, i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (C^alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.
galkil)Het, ili su obaR11<1>iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisanisaR160;
f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti
(Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR160;
g) NR<118>CONR119R120, pri čemu svaki R118,R119 i R120 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ilisuR119i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (Ci.g) alkil eventualno supstituisan sa r160. jR12<2>jeste OR<123>m N(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svakiR124jeste nezavisno H, (Ci_6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het ili R124 jeste OH ili 0(C1.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Cj. 6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.6)alkil, (C^cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)arili (Ci. galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>;
i
k) CONR129R13<0>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil- (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su obaR129 iR13<0>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji oba vezana obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160. pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR<161>, SO3H, S02R161, OR161,N(R1<62>)2, S02N(R<1>62)2,NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu suR16<1>i R<162>isti kao što je gore definisano; ili Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste (C^) cikloalkil, (C2.g)alkenil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci_6)alkil - Het, pri čemu su pomenuti cikloalkil, alkenil, aril, Het ili alkil - Het eventualno supstituisani saR60.
ili Z jesteN(R6a)R<6>, pri čemu R6a jeste H ili (C^alkil) i
R6 jeste (Ci_6) alkil eventualno supstituisan sa:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: OPO3H, N02, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.6)alkila ili C(=NH)NHCO(Ci.6)alkila; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci.g)alkila supstituisanog sa R<150a>, haloalkila supstituisanog sa R<150>, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2_6)alkenila, (C2.8)alkinila, (Ci.g) alkil - (C3_7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu jeR150<a>isti kaoR15<0>, ali nije halogen, OH, 0 (Ci.galkil), COOH, COO(Ci.6alkil), NH2, NH(Cwalkil) i N(Ci.6alkil)2; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste (Ci.6alkil) supstituisan sa R<1>50, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR10<5>,pri čemu R105 jeste (C1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, Het, (Ci.6alkil) aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; d) SR10<8>, SO3H, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R<108>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R<112>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (d-e) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (d-ealkiljaril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (d-e)alkil, (C3-7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.galkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<1>5, pri čemu R115 jeste (Cj.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (d-e) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (d-galkiDaril ili (Ci.galkil)Het, uz uslov da kada R<111>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R112nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R111 iR112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R150;g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, ili R<118>je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (C^g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu svakiR121i R122 jeste H, (d-e) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, a
pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su
eventualno supstituisani sa R150;ili R122 jeste OR123ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci_g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril,
Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(d_galkil) ili su obaR124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkii)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;
i) COR127, pri čemuR127jeste H, (Ci.6)alkil, (C^)cikloalkil ili (C^alkil - (Cg.
7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste (C^) alkil supstituisan sa R<1>50, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. e) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti (C3.7)cikloalkil, ili (C 1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C].6alkil)aril i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (d.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. e) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129 iR1<30>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; 1) arila, Het, (Ci_6alkil) arila ili (Ci.galkil) Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu jeR15<0>izabran između:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_6)alkila ili haloalkila, (C^cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2_6)alkenila, (C^g) alkil - (C^cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R160;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (d-e) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.ealkii)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.ealkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (d-e) alkil, (C3.7) cikloalkil, (d.6) alkil - (C3. 7) cikloalkil, Het, (Ci.galkiDaril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Hetsu eventualno supstituisani saR16<0>; d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C^g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci_6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.ealkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci_g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Q.6alkil)Het, COOR115 ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Q_g)alkil - (C3_7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkiOaril ili (Ci.galkil)Het, ili su obaR11<1>iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jesu H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Cj. g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci. g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci. galkil)Het su eventualno supstituisani saR16<0>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.Galkil)Het, ili suR119i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci.g)alkil eventualno supstituisan saR16<0>, iR12<2>jeste OR12<3>ili N (R124)2, pri čemuR12<3>i svakiR124jeste nezavisno H,
(Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (C^g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het
i heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;
j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (C«) alkil, (C^) cikloalkil, ili (Ci.
6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.e)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci. galkil)Het su eventualno supstituisani sa R160;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (C^alldOHet, ili su oba R129iR130 međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci_6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR161,N(R16<2>)2, S02N(R16<2>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu suR16<1>iR16<2>isti kao što je gore definisano; ili Z jeste N(R<6a>)R<6>, pri čemu je R<6a>isti kao što je gore definisano i R6 jeste (C3_g) cikloalkil, (C2. g)alkenil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.g) alkil - aril, (Ci.g) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, alkenil, aril, Het, alkil - aril, ili alkil - Het, svi eventualno supstituisani sa R<60>;
ili Z jeste OR<6>iliN(R6a)R<6>, pri čemu jeR6<a>isti kao što je gore definisan i R6 je:
pri čemu svaki R<7>i R<8>jeste nezavisno H, (Ci_g) alkil, haloalkil, (C3.7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci_g) alkil - aril, (Ci.g) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.g) alkil-aril, (Ci.g) alkil - Het eventualno supstituisani sa R<70>;
ili
R<7>i R<8>su međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju drugi (C3.7) cikloalkil ili 4, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana između 0, N, i S;
ili kada Z jeste N (R6a) R6,onda su R<7>ili R<8>kovalentno vezani za R<6a>tako da obrazuju
5 - ili 6 - člani heterocikl koji sadrži azot;
V2 jeste Oili S;
R9 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6)alkil - aril ili (Ci_6)alkil - Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<90>; ili
R<9>je kovalentno vezan za R<7>ili R<8>tako da obrazuju 5 - ili 6 - člani heterocikl;
Q jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Cj.6) alkil - aril, (Ci.G)alkil - Het, (Ci.6) alkil - CONH - aril ili (Ci. s)alkil - CONH - Het, koji su svi eventualno supstituisani sa:
ili njegova so ili njegov derivat;
pri čemu Het je definisan kao 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, ili 9 - ili 10 - člani heterobicikl koji ima 1 do 5 heteroatoma izabrana između 0, N i S; i
svakiR10,R20, R60'R70,R90 i R100 je definisan kao:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, OPO3H, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.6)alkila ili C(=NH)NHCO(Ci.6)alkila; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci.6)alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3_7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.6)alkenila, (C2.g)alkinila, (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C^)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>;d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.ealkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R<112>, pri čemuR111jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C^alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Cj.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril, (Ci_6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.salkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (Ci_6)alkil, (C3_7)cikloalkil, (C^alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Hetsu eventualno supstituisani sa R150;g) NR11<8>CONR119R120, pri čemu svakiR118,R119i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<118>je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;h)NR12<1>COCOR122, pri čemu svaki R121i R122 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. g)alkil - (C^) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a
pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su
eventualno supstituisani sa R150;
ili R122 jeste OR12<3>ili N(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H,
(Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (Ci. galkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.<g>alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana
tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR150.
i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.
7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkil)aril ili (Ci_galkil)Het su eventualno supstituisani saR150;j) COOR128, pri čemu R128 jeste H, (Ci_g) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (C^g) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Cj.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cj^alkiOaril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129iR130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; 1) aril, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; i pri čemu je R<150>definisan kao:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, OPO3H, NO2, cijano,
azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.g)alkila ili C(=NH)NHCO(Ci.g)alkila;
ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (C1_g)alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2_g) alkenila, (C2.8) alkinila, (Ci.g) alkil - (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR16<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-Balkil)Het su eventualno supstituisani saR16<0>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^) alkil - (C3. 7) cikloalkil, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril,
Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<160>;
d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; e) NRmR112, pri čemu R111 jeste H, Odg) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Cwalkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Cj.G)alkil, (C3-7)cikloalkil ili (C^) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR<115>ili S02R11<5>,pri čemu R115 jeste (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su oba R111 iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani saR160;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119 i R120 jeste H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, iliR118je kovalentno vezan za R119 i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili suR119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci. galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h) NR12<1>COCOR122, pri čemu svaki R121 i R122 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili
(Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het,
(Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alku)Het su eventualno supstituisani saR16<0>, ili R122 jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (C^alkil), (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (C^alkiOaril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci_6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci_6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-Galkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)arili (Ci.
galkil)Het su eventualno supstituisani sa R160;i
k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129 i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (C^galkil) aril, (Ci-galkil) Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160; pri čemu R160 jeste definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci_6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, SR161, S02R1<61>, OR<161>, N(R1<62>)2, S02N(R1<62>)2,NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci_e) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana
i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili njegova so,
uz uslov da kada A jeste CH, R<2>jeste fenil ili N - butil, B jeste NR<3>, R<3>jeste Me, K jeste CH,
L jeste CH, M jeste CH, Y<x>jeste 0, i Z jeste NHR<6>, onda R<6>nije
Alternativno, prema prvom aspektu pronalaska je predviđeno jedinjenje predstavljeno formulom Ia:
pri čemu:
AjesteO.S, NR1, ili CR1; B jeste NR3 ili CR3; R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od: H, (Ci^) alkila, benzila, (Ci.galkil) - (Cg-ioarila), (Ci. galkil) - 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani između 0, N, i S, i 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S, pri čemu su pomenuti benzil i pomenuti heteroatom eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: COOII, C00(Ci_6alkila), halogena, i (Ci_6alkila); R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halogena, (C^g)alkila; (C3.7) cikloalkila, fenila, 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, piridin - N - oksida , i 9 - ili 10 - članog heterobicikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S,
pomenuti fenil, heterocikl i heterobicikl su eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: halogena, C(halogena)3, (Ci_6)alkila, OH, 0(Ci.6alkila), NH2, i N(Ci.6alkila)2;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od: 5 -, 6 - ili 7 - članog heterocikla koja ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, norbornana, (C3.7)cikloalkila i (C3.7) cikloalkil - (Ci.6alkila);
M jeste N, CR<4>, ili COR<5>, pri čemu R4 jeste izabran iz grupe koja se sastoji od: H,
halogena, i (Ci.galkil); i R<5>je izabran iz grupe koja se sastoji od: H i (Ci.g alkila);
KiLjesuNili CH; —- predstavlja ili jednostruku ili dvostruku vezu;
YjesteOiliS;
Z jeste OR6 ili NR6R6a
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od: H, (Ci.6) alkila, (C^g) cikloalkila, (C^g) cikloalkil (Ci.6)alkila, (Cg.i0)arila, (Cg.i0)aril(Ci.g)alkila, (C2.g)alkenila, (C^g) cikloalkil (C2.g) alkenila, (Cg. io)aril(C2.6)alkenila, N{(Ci.6)alkila}2, NHCOO(Ci_6)alkil(Cg.i0)arila, NHCO(Cg.i0) arila, (Ci. g) alkil - 5 - ili 6 - članog heterocikla, koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S, i 9 - ili 10 - članog heterobicikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S;
pri čemu su svi pomenuti alkil, cikloalkil, aril, alkenil, heterocikl eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: OH, COOH, COO(Ci.g)alkila, (Ci.g)alkila, (Ci.g)alkil-hidroksi, fenila, benziloksi, halogena, (C2.4) alkenila, (C2.4) alkenil - (Ci.g) alkil
- COOH, 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i
S,
pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, aril, alkenil i heterocikl eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: (Ci.galkila), CF3, OH, COOH, NHC(Ci.6alkila)2, NHCO(Ci-galkila), NH2, NH(Cwalkila), i N(Ci.6alkila)2;
9 - ili 10 - člani heterobicikl ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S, a pomenuti heterobicikl je eventualno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, OP03H, sulfonamido, S03H, S02CH3, - C0NH2, - COCH3, (Ci.3)alkila, (C2.4alkenil)COOH, tetrazolila, COOH, - CONH2, triazolila, OH,
N02, NH2, - 0(Ci_galkil)COOH, hidantoina, benzoilenuree, (C^alkoksi, cijano, azido, - 0 - (Ci.6)alkil COOH, - O - (Ci.g) alkil COO - (Ci.g) alkila,
- NHC0(Ci.6alkila), - NHCOCOOH, - NHCOCONHOH, - NHCOCONH2, - NHCOCONHCH3, - NHCO (Čuj)alkil - COOH, - NHCOCONH(Ci_6)alkil - COOH, - NHCO (C3.7)cikloalkil - COOH, - NHCONH(C6.i0)aril - COOH, - NHCONH(C6.io)aril - COO(Ci.6) alkila, - NHCONH(Ci.6) alkil - COOH, - NHCONH(Ci.6)alkil - COO(Ci.6)alkila, - NHCONH(Ci.6)alkil - (C2.
6)alkenil- COOH, - NH(Ci.6)alkil - (O^aril- 0(Ci.6)alkil COOH, -
NH(Ci.e)alkil - (Ce^aril - COOH, - NHCH2COOH, - NHCONH2, - NHCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, - OCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, (C3.
a)cikloalkil COOH,
- NHCN, - NHCHO, - NHS02CH3, i - NHS02CF3; 6 - ili 10 - člani aril je eventualno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, OP03H, sulfonamido, S03H, S02CH3, - CONH2, - COCH3, (Ci. 3) alkila, (C2.4alkenil)COOH , tetrazolila, COOH, - CONH2, triazolila, OH,
N02, NH2, - 0(Ci_6alkil)COOH, hidantoina, benzoilenuree, (C^alkoksi, cijano, azido, - 0 - (Ci.6)alkil COOH, - 0 - (Ci.6)alkil COO - (Ci.6)alkila, NHCO(Ci.6alkila), - NHCOCOOH, - NHCOCONHOH, - NHCOCONH2, - NHCOCONHCH3, - NHCO (Ci.6) alkil - COOH, - NHCOCONH(Ci.6)alkil-COOH, - NHCO (C3.7) cikloalkil - COOH, - NHCONH(C6.10)aril - COOH, - NHCONH(C6.io)aril- COO(Ci.6)alkila, - NHCONH(Ci.6)alkil - COOH, - NHCONH(Ci.6) alkil - COO (Ci.6)alkila, - NHCONH(Ci.6)alkil - (C2.
6) alkenil - COOH, - NH(Ci_6) alkil - (C^aril - 0(Cj.6) alkil COOH, -
NH(Ci.6)alkil - ( C& w) an\ - COOH, - NHCH2COOH, - NHCONH2, - NHCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, - OCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, (C3.
6)cikloalkil COOH,
. - NHCN, - NHCHO, - NHS02CH3, i - NHS02CF3; kumarina, (Ci_g)alkil - amino, NH(Ci.6alkila), C(halogena)3, - NH(C2_4)acila, - NHCCe-ioJaroila, - 0(Cwalkil)- Het;
R<6a>jeste H ili (Ci-galkil) kovalentno vezan za R<7>ili R<8>tako da obrazuju pirolidin;
ili je Z
pri čemu
W jeste CR<7>R<8>, pri čemu svaki R<7>i R8 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7cikloalkil), (Q_6alkil)fenil, (C^alkil) - (C3.7cikloalkil), (C3.7cikloalkil) - (C^alkil), (C3.7cikloalkil) - (C2.4alkenil), (Ci.galkil) - OH, fenil, CH2bifenil, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, 9 - ili 10 - člani heterobicikl koja ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, (Ci_6alkil) - 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, ili (Ci.galkil) - 9 - ili 10 - člani heterobicikl koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S,
ili su R<7>i R<8>međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju (C3.7cikloalkil), 4 -, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S; ili je jedan od R<7>ili R<8>kovalentno vezan za R<9>tako da obrazuju pirolidin;
pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, heterocikl, heterobicikl, fenil eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: OH, COOH, (Ci.6alkila), (C2.4alkenila), CONH2, NH2, NH(Ci.galkila), N(Ci.6alkila)2, NHCOCOOH, NHCOCON(Ci_6alkila)2, NHCOCONH(Ci_6alkila), SH, S(Ci.galkila), NHC(=NH)NH2, halogena, i COO(Ci.galkila);
R9 jeste H ili (Ci.6alkil); i
Q je izabran iz grupe koja se sastoji od: (Ci-3alkil)CONHarila, 6 -, 9 -, ili 10 - članog arila, bifenila, 5 - ili 6 - članog neheterocikla koja ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S, 9 - ili 10 - članog heterobicikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S;
pri čemu su pomenuti aril, bifenil, heterocikl i heterobicikl svi eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: OH, COOH, COO (Q.g) alkila, (Q.g) alkila, (Ci.6)alkilCOOH, (Ci.galkil) (C2.4 alkinila), (Ci.6)alkil - hidroksi, fenila, benziloksi, halogena, (C2_4)alkenila, (C2_4) alkenil - (Ci_g)alkil - COOH, 5 - ili 6 - člane druge heterociklične grupe koja ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S, NH - 5 - ili 6
- članog drugog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S,
pri čemu su pomenuti drugi heterocikl i fenil eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: (Ci.galkila), CF3, OH, (Ci.galkil) COOH, 0(Ci.
6alkil)C00H, (Ci.galkil) C00(Ci.6alkila), CH2fenila, COO(Ci.6alkila), (Ci.6alkil)0(Ci.6alkila), COOH, NCH(C].6alkila)2, NCO(Ci-galkila), NH2, NH(Ci.
galkila), halogena, i N(Ci.galkila)2;
halogena, OPO3H, benzila, sulfonamido, SH, SOCH3, S03H, S02CH3, S(Ci.6alkil)C00H,-C0NH2,-C0CH3, (Cj^alkila, (C2.4alkenil)COOH
pri čemu je pomenuti alkenil eventuamo supstituisan sa od 1 do 2 (Q.
galkil) supstituenta,
(C2.4alkenil)COO(Ci.6alkila), tetrazolila, COOH, triazolila, OH, N02, NH2,,- 0(Ci. galkil) COOH, hidantoina, benzoilenuree, (Ci.4)alkoksi, (Ci.4)alkoksi(Ci.galkil)COOH, cijano, azido, - 0 - (Ci^)alkil COOH, - 0 - (Ci.6)alkil COO - (Ci.6) alkila, - NHCOCOOH, - NHCOCONHOH, - NHCOCONH2, - NHCOCONHCH3, - NHCO (Ci.g) alkil - COOH, - NHCOCONH(Ci.6)alkil - COOH, - NHCO (C3.7)cikloalkil - COOH, - NHCONH(Cg.i0)aril - COOH, - NHCONH(Cg.io)aril - COO (Ci.6)alkila, - NHCONH(Ci.6)alkil - COOH, - NHCONH(Ci.6)alkil - COO (Ci.G)alkila, - NHCONH(Ci.6) alkil - (C2.6)alkenil - COOH, - NH(Ci-e)alkil - (Cg.i0)aril - 0(Ci.6)alkil COOH, - NH(Ci.g)alkil - (Cg^aril - COOH, - NHCH2COOH, - NHCONH2, - NHCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, - OCO(Ci.
6)hidroksialkil COOH, (C^g)cikloalkil COOH,
■ NHCN, - NHCHO, - NHS02CH3,- NHS02CF3, kumarina, (Ci.g)alkil - amino, NH(Ci.galkila)2, C(halogena)3, - NH(C2.4)acila, - NH(Cg.io)aroila, - CONH(Ci.6alkila), - CO(Ci.g)alkil - COOH, - CONH(Ci.6)alkil - COOH, - CO - NH -alanila, - CONH(C2-4)alkilN(C1.6alkila)2>- CONH (C2.4) alkil - Het, - CONH(C2. 4)alkil - (COOH)- Het, - CONH(Ci.2alkil) (OH) (C^alkiDOH, - CONH (Ci.g) alkil - COOH,
-CONH(C6.10 arila),-CONH-Het,-CONH (Cg-io) aril- COOH, - CONH (Cg.i0) aril-COO(d.g) alkila, - CONH (Ci.6)alkil - COO (Ci.6)alkila, - CONH(C6-]0) aril - (Cu) alkil -
COOH, i - CONH(Cg-io)aril - (C2.6)alkenil - COOH,
ili njegova so.
Prema trećem aspektu pronalaska predviđeno je jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao inhibitor aktivnosti enzima NS5B RNK polimeraze zavisne od RNK kodirane HCV-om.
Prema četvrtom aspektu pronalaska predviđeno je jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao inhibitor replikacije HCV.
Prema petom aspektu pronalaska predviđen je postupak za lečenje ili prevenciju infekcije HCV-om kod sisara koji se sastoji u davanju sisaru efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Prema šestom aspektu pronalaska predviđena je farmaceutska kompozicija za lečenje ili prevenciju infekcije HCV-om koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Na osnovu specifičnog primera izvođenja, farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže i dodatno imunomodulaciono sredstvo. Primeri dodatnih imunomodulacionih sredstava uključuju a-, p-, 8-,y-,i co-interferone, ali nisu ograničeni na njih.
Prema jednom alternativnom primeru izvođenja farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu dodatno da sadrže neko drugo antivirusno sredstvo. Primeri antivirusnih sredstava uključuju ribavirin i amantadin.
Prema jednom drugom alternativnom primeru izvođenja farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu dodatno da sadrže i druge inhibitore HCV proteaze.
Prema još jednom drugom alternativnom primeru izvođenja farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu dodatno da sadrže inhibitor drugih meta u životnom ciklusu HCV-a, kao što su helikaza, polimeraza, metaloproteaza ili IRES.
Prema sedmom aspektu pronalaska predviđena je upotreba jedinjenja formule I za dobijanje leka za lečenje infekcije HCV-om.
Prema osmom aspektu pronalaska predviđena je upotreba jedinjenja formule I kao inhibitora HCV infekcije.
Prema devetom aspektu pronalaska predviđena je upotreba jedinjenja formule I kao inhibitora HCV polimeraze..
Prema desetom aspektu pronalaska, dat je intermedijer formule (la) ili (lb):
pri čemu su A, B, K, L i M definisani u opisu, a PG jeste H ili grupa koja štiti karboksi grupu. Prema jedanaestom aspektu pronalaska predviđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (ni),
pri čemu su A, R<2>, B, K, L, M i PG definisani u opisu, koji obuhvata:
a) kuplovanje, u prisustvu metala kao katalizatora (kao što su, na primer, Pd, Ni, Ru, Cu), neke baze i nekog aditiva (kao stoje fosfjnski ligand, Cu so, Li so, amonijum so, CsF) u
pogodnom rastvaraču, intermedijera (la),
saR2- X, pri čemu su R<1>, R<3>, K, L, M i PG definisani u opisu, a X jeste (ali bez ograničavanja na njih): Sn(Ci_6alkii)3, Sn(aril)3, halogenid metala, B(OH)2i B(O(C\. q)alkil)2, radi dobijanja jedinjenja formule (iii). Prema jednoj alternativi jedanaestog aspekta pronalaska predviđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (iii),
pri čemu su A, R<2>, B, K, L, M i PG definisani u opisu, koji obuhvata:
b) kuplovanje, u prisustvu metala kao katalizatora (kao što su, na primer, Pd, Ni, Ru, Cu), neke baze i nekog aditiva (kao što je fosfinski ligand, Cu so, Li so, amonijum so, CsF) u
pogodnom rastvaraču, intermedijera (lb),
sa R2 - X', pri čemu X' jeste halogenid, OS02(Ci_6alkii), OS02Ar, OS02CF3i slično, a M jeste metal, kao Li, Sn(Ci.galkil)3, Sn(aril)3, B(OH)2, B(0(C 1.6)alkil)2, halogenid metala, radi dobijanja jedinjenja formule (iii).
Prema trinaestom aspektu pronalaska predviđeno je intermedijerno jedinjenje predstavljeno formulom lc:
pri čemu su A, R<2>, B, K, L, M, R<7>i R<8>definisani u opisu ili njegova so ili njegov derivat.
Prema četrnaestom aspektu pronalaska predviđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule I koji sadrži:
a) kuplovanje u smeši koja sadrži aprotični rastvarač ili ne sadrži rastvarač, te sredstvo za kuplovanje i na temperaturi od oko 20 °C do 170 °C intermedijera lc:
sa aminom Q - NH2tako da se dobiju jedinjenja formule I, pri čemu su A, R<2>, B, R<7>, R<8>, Q, K, L i M definisani u opisu.
Prema petnaestom aspektu pronalaska predviđeno je intermedijerno jedinjenje predstavljeno sa formulom ld:
pri čemu su A, R<2>, B, K, L, M, R<7>i R<8>definisani u opisu.
Prema šesnaestom aspektu pronalaska predviđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule I koji sadrži:
a) kuplovanje u smeši koja sadrži aprotični rastvarač ili ne sadrži rastvarač, te sredstvo za kuplovanje i na temperaturi od oko 20 °C do 170 °C intermedijera lc:
sa aminom Q - NH2tako da se dobiju jedinjenja formule I, pri čemu su A, R<2>, B, R<7>, R<8>, Q, K, L i M definisani u opisu.
Prema sedamnaestom aspektu pronalaska predviđen je postupak za lečenje ili prevenciju infekcije sa HCV-om kod sisara koji sadrži davanje efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa drugim sredstvom protiv HCV-a.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
Korišćcne su sledeće definicije, osim ukoliko nije drukčije navedeno:
Kako su ovde korišćeni, izrazi "(C^) - alkil", "(C1-4) - alkil" ili "(C1-6) - alkil", bilo sami ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označavaju acikličan pravi (nerazgranati) ili razgranati lanac alkil radikala koji sadrži do tri, četiri, odnosno šest atoma ugljenika, respektirao. Primeri takvih radikala obuhvataju metil, etil, propil, butil, heksil, 1 - metiletil, 1 - metilpropil, 2 - metilpropil, 1,1 - dimetiletil.
Kako je ovde korišćen, izraz "(C2-6) - alkenil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označava nezasićeni, aciklični, pravi lanac radikala koji sadrži dva do šest atoma ugljenika.
Kako je ovde korišćen, izraz "(C2.g) - alkinil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označava nezasićeni, aciklični, pravi lanac sp hibridizovanog radikala koji sadrži 2 do šest atoma ugljenika.
Kako je ovde korišćen, izraz "(C3.7) - cikloalkil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označava cikloalkil radikal koji sadrži od tri do sedam atoma ugljenika, a obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i ciklohepul.
Kako je ovde korišćen, izraz "(C5.7) - cikloalkenil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označava nezasićeni, ciklični radikal koji sadrži pet do sedam atoma ugljenika.
Kako je ovde korišćen, izraz "zaštitna grupa karboksi grupe" definiše zaštitne grupe koje se mogu upotrebiti u toku kuplovanja, a navedene su u Greene, "Protective Groups in Organic Chemistrv", John Willey & Sons, New York (1981) i u 'The Peptides: Analvsis, Svnthesis, Biologv", Vol. 3, Academic Press, New York (1981), čiji navodi su ovde uključeni kao reference. a - karboksitna grupa C - terminalnog ostatka se obično štiti kao estar (CPG) koji se može razložiti da bi se dobila karboksilna kiselina. Zaštitne grupe koje se mogu upotrebiti za to obuhvataju: 1) alkil estre, kao što su metil, trimetilsililetil it-butdl; 2) aralkil estre, kao što su benzil i supstituisani benzil, ili 3) estre koji mogu da budu razloženi tretiranjem sa blagom bazom ili sa blagim redukcionim sredstvom, kao što su trihloroetil i fenacil estri.
Kako je ovde korišćen, izraz "aril" ili "6 - ili 10 - člani aril", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava aromatični radikal koji sadrži šest do deset atoma ugljenika, na primer, fenil ili naftil.
Kako je ovde korišćen, izraz heteroatom označava 0, S ili N.
Kako je ovde korišćen, izraz "heterocikl", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava monovalentni radikal dobijen uklanjanjem vodonika iz peto -, šesto - ili sedmočlanog, zasićenog ili nezasićenog (uključujući i aromatični) heterocikla, koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma, izabranih između azota, kiseonika i sumpora. Osim toga, izraz "heterobicikličan" kako je ovde korišćen, označava heterocikl kao što je napred definisan, kondenzovan sa jednim ili više drugih cikličnih prstenova, bilo da su oni heterociklični ili neki drugi prstenovi. Primeri takvih heterocikla uključuju, ali bez ograničavanja na njih, pirolidin, tetrahidrofuran, tiazolidin, pirol, tiofen, kumarin, hidantoin, diazepin, IH - imidazol, izoksazol, tiazol, tetrazol, piperidin, 1, 4
- dioksan, 4 - morfolin, piridin, piridin - N - oksid, pirimidin, tiazolo[4, 5 - b] - piridin, hinolin ili indol, ili sledeće heterocikle:
Kako je ovde korišćen, izraz "9 - ili 10 - člani heterobicikl " ili "heterobicikl ", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava heterocikl kao što je definisan gore, koji je kondenzovan sa jednim ili više drugih prstenova, bilo da su oni heterociklični ili neki drugi prstenovi. Primeri takvih heterobicikla uključuju, ali bez ograničavanja na njih, tiazolo[4, 5 - b] - piridin, hinolin ili indol, ili sledeće:
Kako je ovde korišćen, izraz "Het" defmiše 5 - ili 6 - člani heterocikl koji sadrži 1 do 4 hetero - atoma izabrana između 0, N i S, ili 9 - ili 10 - člani heterobicikl, koji sadrži 1 do 5 heteroatoma koji su izabrani kad god je moguće između 0, N i S.
Kako je ovde korišćen, izraz "halogeno" označava atom halogena, a uključuje fluor, hlor, brom i jod.
Kako je ovde korišćen, izraz "halogenoalkil" treba da označava alkil kao što je gore opisan, u kome svaki atom vodonika može da bude sukcesivno zamenjen atomom halogena, na primer, CH2Brili CF3.
Kako je ovde korišćen, izraz "halogenid metala" treba da označava bilo koji metal koji je vezan za atom halogena, koji se koristi u reakciji unakrsnog kuplovanja katalizovanoj metalom. Primeri takvih halogenida metala uključuju - MgCl, - CuCl ili - ZnCl i slične, ali nisu ograničeni na njih.
Kako je ovde korišćen, izraz "OH" se odnosi na hidroksil grupu. Stručnjaku iz odgovarajuće oblasti je dobro poznato da hidroksilne grupe mogu biti supstituisane ekvivalentima funkcionalnih grupa. Primeri takvih ekvivalenata funkcionalnih grupa koje treba imati u vidu, za ovaj pronalazak uključuju, ali bez ograničavanja na njih, etre, sulfhidrile i primarne, sekundarne ili tercijarne amine.
Kako je ovde korišćen, izraz "SH" odnosi se na sulfhidril grupu. U okviru ovog pronalaska, namera je da ukoliko je prisutna "SH" ili "SR" grupa, onda ona takođe može biti supstituisana nekim drugim odgovarajućim oksidacionim stanjem, kao što su SOR, S02R, ili SO3R.
Kako je ovde korišćen, izraz "supstituisan", kada se primenjuje u vezi sa radikalom
koji sadrži više od jedne grupe (dela), kao što je Ci_6alkil - aril ili Ci_6alkil - Het, onda se takva supstitucija odnosi na obe grupe, tj. i alkil i aril ili Het jedinice mogu biti supstituisane sa definisanim supstituentima.
Kako je ovde korišćen, izraz "COOH" odnosi se na grupu karboksilne kiseline. Stručnjacima iz odgovarajuće oblasti je dobro poznato da grupe karboksilne kiseline mogu biti supstituisane ekvivalentima funkcionalnih grupa. Primeri takvih ekvivalenata funkcionalnih grupa koje treba imati u vidu za ovaj pronalazak uključuju estre, amide, borne kiseline ili tetrazol, ali bez ograničavanja na njih.
Kako je ovde korišćen, izraz "ekvivalent funkcionalne grupe" treba da označava neki element ili njegov supstituisani derivat koji može da bude zamenjen drugim elementom koji ima slična elektronska, hibridizaciona ili vezujuća svojstva.
Kako je ovde korišćen, izraz "metalni katalizator" treba da označava metal, kao što je paladijum(O) ili paladijum(2) koji se vezuje za grupu koja se odvaja, koji se koristi u reakciji unakrsnog kuplovanja. Primeri takvih paladijumskih katalizatora uključuju, ali bez ograničavanja na njih, Pd(Ph3)4, Pd/C, Pd(OAc)2, PdCl2i slične. Alternativni metali koji mogu da katalizuju reakcije unakrsnog kuplovanja uključuju Ni(acac)2, Ni(OAc)2ili NiC^, ali bez ograničavanja na njih.
Kako je ovde korišćen, izraz "derivat" treba da označava "marker koji može da se detektuje", "marker hemijske srodnosti" ili "fotoreaktivnu grupu". Izraz "marker koji može da se detektuje" se odnosi na bilo koju grupu koja može da se veže za polimerazu ili za jedinjenje prema predmetnom pronalasku, tako da kada je jedinjenje vezano za polimeraznu metu, onda takav marker omogućuje prepoznavanje jedinjenja, bilo direktno ili indirektno, tako da ono može da bude detektovano, izmereno i kvantifikovano. Primeri takvih "markera" mogu da uključuju, fluorescentne markere, hemiluminescentne markere, kolorimetrijske markere, enzimske markere, radioaktivne izotope i markere hemijske srodnosti, kao što je biotin, ali bez ograničavanja na njih. Takvi markeri se vezuju za jedinjenje ili za polimerazu pomoću dobro poznatih postupaka. Izraz "marker hemijske srodnosti" označava ligand (koji je vezan za polimerazu ili za jedinjenje prema predmetnom pronalasku), čiji snažan afinitet prema receptom može da bude iskorišćen za ekstrahovanje iz rastvora onoga za šta je ligand vezan. Primeri takvih liganada uključuju biotin ili njegove derivate, histidinski polipeptid, poliarginin, radikal amiloznog šećera ili definisani epitop koji specifično antitelo može da prepozna. Takvi markeri hemijske srodnosti vezuju se za jedinjenje ili za polimerazu pomoću dobro poznatih postupaka.
Izraz "fotoreaktivna grupa" označava grupu koja se posle aktiviranja pomoću svetlosti transformiše od inertne grupe u reaktivnu vrstu, kao što je slobodni radikal. Primeri takvih grupa uključuju benzofenone, azide i slično, ali nisu ograničeni na njih.
Kada se koristi ovde, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata one soli koje potiču od farmaceutski prihvatljivih baza i koje nisu toksične. Primeri podesnih baza obuhvataju holin, etanolamin i etilendiamin. U okviru pronalaska takođe dolaze u obzir Na<+>, K<+>i Ca<+>soli (vidi takođe, Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66,1 -19, koji je ovde inkorporiran kao referenca).
Prednosni primeri izvođenja
Jezgro:
Jedinjenja prema pronalasku prvenstveno imaju sledeću formulu (II):
pri čemu A prvenstveno jeste O, S, ili NR<1>.
Još povoljnije, A jeste NR<1>.
Jedinjenja prema pronalasku prvenstveno imaju sledeću formulu (III):
pri čemu B prvenstveno jeste NR<3>.
Sto se tiče jedinjenja formule (II) i (III), M, K i L prvenstveno jesu CH ili N. Još
prednosnije M, K i L jesu CH.
Još povoljnije, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju sledeće formule:
Rb
Prvenstveno je R<1>izabran iz grupe koja se sastoji od: H ili (C 1.6)alkil. Još
povoljnije R<1>jeste H, CH3, izopropil, ili izobutil. Još prednosnije R<1>jeste H ili CH3. Najprednosnije R<1>jeste CH3.
R2:
Prvenstveno R<2>jeste CON(R<22>)2, pri čemu svaki R<22>jeste nezavisno H, (Ci-a)alkil, (C3. 7) cikloalkil, (C5.7)cikloalkenil, 6 ili 10 - člani aril ili Het, ili su oba R<22>međusobno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl sa azotom za koji su vezani;
ili je R<2>izabran između: H, halogena, (Ci_6)alkila, haloalkila, (C2-6)alkenila, (C^cikloalkenila, 6 ili 10 - članog arila ili Het; pri čemu je svaki od pomenutih alkila, haloalkila, (C2-6) alkenila, (C5.
7)cikloalkenila, arila ili Het eventualno supstituisan sa R<20>, pri čemu je R<20>definisano kao:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.a)alkila ili C(=NH)NHCO(C^)alkila; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C2-6)alkinila, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (Cj.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^alkil) - (C3.7)cikloalkil, Het, (Ci_galkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C 1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci. galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_ galkil) aril ili (Ci.galkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NRniR11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Cj.galkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.g)alkil, (C3. 7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil) Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (C^g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.<g>alkil)Het, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR116i R117 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ( Ch6) aM\. - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119i R120 jeste H, (Ci^) alkil, (C3-7)cikloalkil, (Ci_6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C1.6alkil)Het, ili jeR11<8>kovalentno vezan zaR11<9>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili su R<119>i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cj.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R150;h) NR12<1>COCOR122, pri čemu svaki R121i R122 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. 6) alkila - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkiI)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; iliR12<2>jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (C1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil) aril ili (C^alkil) Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (C i-6alkil) aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci^) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C^alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; k) CONR129R1<30>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (C^alkiDHet, ili su obaR129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci_galkil) arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu jeR150 prvenstveno:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (C i-6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkila koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R<104>jeste H, (C^alkil) ili (C3.7) cikloalkil, a pomenuti alkil ili cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>;d) SR10<8>, SO3H, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci-g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili(C i. q)alkil -(C3.7)cikloalkil, aril, Het, ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7- člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; e) NRU1R11<2>, pri čemuR111jeste H, (Ci.6) alkil, ili (C3.7)cikloalkil, i R112 jeste H, (C^) alkil ili (C3.7)cikloalkil, COOR115 ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (C1.6)alkil ili (C3.7) cikloalkil, ili su oba R111i R112 međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (C1S)alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (Ci^) alkil i (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki Rlla,R119i R120 jeste H, (d.6)alkil ili (C3. 7) cikloalkil, ili jeR11<8>kovalentno vezan zaR11<9>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili su R119 i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, i heterocikl su eventualno supstituisani saR160.h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (Ci^)alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti alkil i cikloalkil su eventualno supstituisani saR16<0>; ili R<122>jeste OR123ili N(R12<4>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (C^alkil) ili (C3.7)cikloalkil, ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>;
i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (Ci^) alkil ili (C3.7)cikloalkil,
a pomenuti alkil i cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>;
j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (C^alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (Ci-a) alkil i (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>;
i
k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (C^alkil ili (C3.
7)cikloalkil, ili su oba R129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za
koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;
pri čemu R160 jeste definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između:
halogena, CN, Ci_6alkila, haloalkila, COOR161,OR161,N(R<162>)2, S02N(R<162>)2,NR<162>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu R161 i svaki R162jeste nezavisno H, (C 1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci_6)alkil - (C3.7)cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl. Još povoljnije, R2 je izabran između: arila ili Het, koji je svaki eventualno monosupstituisan ili disupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena, haloalkila, N3, ili a) (Ci-6) alkila eventualno supstituisanog sa OH, 0 (Ci-g) alkila ili S02 (Ci_6alkila); b) (Ci_6)alkoksi; e) NRinR11<2>, pri čemu oba R111 i R112 jesu nezavisno H, ( Ci. q) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili R<112>jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci_6) alkil - aril ili (Ci.6) alkil - Het; ili su oba
R111 iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju heterocikl koji sadrži azot, a svaki od pomenutih alkila, cikloalkila, arila, Het, alkil
- arila ili alkil - Het su eventualno supstituisani sa halogenom ili:
- OR<2h>ili N(R<2h>)2, pri čemu svaki R2h jeste nezavisno H, (Ci.&)alkil, ili su oba R<2h>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju heterocikl koji sadrži azot; f) NHCOR11<7>, pri čemu R117 jeste (C^alkil, 0(Ci^)alkil ili CKC3-7)cikloalkil;
i) CO - aril; i
k) CONH2, CONH(Cgalkil), CONCCj^alkil)2) CONH - aril, ili CONHCi.galkil aril.
Još povoljnije, R<2>jeste aril ili Het, koji je svaki eventualno monosupstituisan ili disupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena, haloalkila, ili a) (Ci.g)alkila eventualno supstituisanog sa OH, 0(Ci.e)alkila ili S02(Ci_galkila);
b) (Ci_6)alkoksi; i
e) NRmR112, pri čemu oba R111 i R112 jesu nezavisno H, (Ci^) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili R<112>jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.g) alkil - aril ili (Ci_g) alkil - Het; ili su oba
R<ili>j r11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju heterocikl koji sadrži azot, a svaki od pomenutih alkila, cikloalkila, arila, Het, alkil
- arila ili alkil - Het; ili su eventualno supstituisani sa halogenom ili:
- OR<2h>ih' N(R<2h>)2, pri čemu svaki R2h jeste nezavisno H, (C^g) alkil, ili su oba R<2h>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju heterocikl koji sadrži azot.
Još povoljnije, R<2>jeste fenil ili heterocikl izabran između:
koji su eventualno supstituisani kao što je
gore definisano.
Još povoljnije, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
H, Br, CONHCH3, CON(CH3)2, CONH2, CH=CH2,
Još povoljnije, R<2>je izabrano između:
Najpovoljnije, R<2>je izabrano između:
R3:
Prvenstveno, R3 je izabran između (C3.7)cikloalkila, (C3.7)cikloalkenila, (Cg.io)bicikloalkila, (Cg.io)bicikloalkenila, 6 - ili 10 - članog arila, ili Het. Još prednosnije, R<3>jeste (C3.7) cikloalkil. Najprednosnije, R<3>jeste ciklopentil, ili cikloheksil.
Y:
Prvenstveno, Y<*>jeste 0.
Zj
Prvenstveno, Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste (Ci.galkil)aril supstituisan sa:
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_g) alkila supstituisanog sa R<150a>, haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-g) alkenila, (C2-s)alkinila, (Ci_g) alkil - (C3. 7) cikloalkila, a pomenuti haloalkil, cikloalkil, spirocikloalkil, alkenil, alkinil i alkil - cikloalkil su eventualno supstituisani saR15<0>, pri čemu je R<1>50a isti kao R150, ali nijeCOOR150b,N(R150b)2,NR150bC(O)R<1>50b,OR150b,SR150b,SO2<R>150b,SO2N(R150b)2, pri čemu R<150b>jeste H ili nesupstituisani Ci.galkil; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste (Ci.6alkil) supstituisan sa R<1>50, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci_galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SR108<a>, SO2N(R108<a>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.
galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu
je R<1>08a isti kao R108, ali nije H ili nesupstituisani Ci.galkil; e) NR<m>R112, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-galkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci_6)alkil - (C3_7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci_galkil)Het, uzuslov da kadaR111jeste II ili nesupstituisani alkil, onda R<112>nije H ili nesupstituisani alkil, ili jeR11<2>takođe COOR11<5>ili S02R<115a>, pri čemu R115 jeste H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci_6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, i R115a je isti kao R115ali nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R111i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_gaikil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R150;f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste (Ci^)alkil supstituisan sa R150,(C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci. galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<150>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119 i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili je R<118>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR119iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR12<1>jeste H ili Ci.galkil iR122jeste OR123 iliN(R12<4>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci. galkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste (Ci^)alkil supstituisan sa R150, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (C3.
7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (C^g alkil) aril i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR150;
k) CONR129R130pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Cj. 0) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, uz uslov da kada R<129>jeste H ili nesupstituisani alkil, R<1>30nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R129iR130 međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril, (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR150;1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R150;pri čemu je R150:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena ili azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci-6)alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C2-8) alkinila, (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR104, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C 1.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR160;e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (C3_7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci.
galkil) Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (C 1.5) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su obaR111 i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju
5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;
f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR116i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cigalkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti
(Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR160;
g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili suR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri<č>emu R121 jeste H, (Ci.g)alkil i R122 jeste OR123ili N(R1<24>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili R<124>jeste OH ili 0 (Ci.galkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Q. g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cj.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ib' (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci.
galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<160>;i
k) CONR129R130 , pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C^ 7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129 i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil -
cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R160
pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci_6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR161,N(R1<62>)2, S02N(R1<62>)2, NR<162>COR16<2>ili CON(R162)2, pri čemu su
R151 iR16<2>isti kao što je gore definisano.
Još povoljnije, Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste (Ci.galkil)aril supstituisan sa:
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci.g) alkila supstituisanog sa R<150a>, haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g) alkenila, (C2.8)alkinila, (Ci.g) alkil - (C3. 7) cikloalkila, a pomenuti haloalkil, cikloalkil, spirocikloalkil, alkenil, alkinil i alkil - cikloalkil su eventualno supstituisani saR15<0>, pri čemu jeR150<a>isti kaoR150, ali nijeCOOR150b, N(R<1>50b)2,NR150bC(O)R<1>50b,OR150b,SR150b,SO2<R>150b,SO2N(R150b)2, pri čemu R<150b>jeste H ili nesupstituisani Ci.galkil; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste (Ci.<g>alkil) supstituisan sa R150, (C3.7) cikloalkil, ili (C1.6)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Cj.galkil) Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>;d) SO3H, SO2N(R108<a>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci_g) alkil i aril, a pomenuti alkil i aril su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<l>08a jstj kao R<l08>)a][ njje 11 ji] nesupstituisani Ci.galkil; e) NR<U1>R<112>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, i R112 jeste H, (Ci.6alkil, uz uslov da kada R<111>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R112nije H ili nesupstituisani alkil, ili jeR11<2>takođe COOR11<5>ili S02R115a, pri čemu R115 jeste H, (Ci.6) alkil ili (Ci.6alkil)aril, i R115a jeste Ci.galkil supstituisan sa R<150>ili (Ci.galkil)aril, ili su oba R111 iR112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkii)aril ili (Ci. galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste (Ci_g) alkil supstituisan sa R150,(C3.
7) cikloalkil, aril, Het, a pomenuti (C3.7) cikloalkil, aril, Het su eventualno supstituisani sa R150;
g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19iR120 jeste H, (Ci_6) alkil, aril,
Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>;
h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H ili Ci.6alkil i R122 jeste OR123 ili N(R<124>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (C1.6alkil), aril ili Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil), a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste (C^)alkil supstituisan sa R150;k) CONR129R1<30>pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci^) alkil, aril ili Het, uz uslov da kadaR129jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R130nije H ili nesupstituisani alkil, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>;1) arila, Het, (C^alkii) arila ili (Ci_6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu je R150:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena ili azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (C i-6) alkila ili haloalkila, (C2-6) alkenila, koji su svi eventualno supstituisan saR160. b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR160;d)SR10<8>, S02N(R10<8>)2ili S02N (R<108>)C(O)R108, pri čemu svakiR108jeste nezavisno H, (Ci^) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R160;e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C1.6)alkil, aril ili Het, i R112 jeste H, (Ci.6)alkil, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (C^alkil, a pomenuti alkil, aril ili Het su eventualno supstituisani sa R<160>; f) NR11<6>COR117, pri čemu R116i R117 jeste svaki H, (Ci^) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci^)alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR122, pri čemuR121jeste H, (C^alkil i R122 jeste OR123 iliN(R12<4>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), aril ili Het, ili
R124 jeste OH ili 0(Ci_6alkii), a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR160;
j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, ( C\. q) alkil eventualno supstituisan saR16<0>;i
k) CONR129R130, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci_6) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>;
pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.galkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR161,N(R16<2>)2, S02N(R162)2,NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu suR16<1>iR16<2>isti kao što je gore definisano.
Još povoljnije, Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste (C2_6) alkenil, (C 1.6)alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkenil ili alkil - Het eventualno supstituisani sa R<60>, pri čemu je R<60>prvenstveno:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci.&) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2_g) alkenila, (C2.s)alkinila, (Ci.6)alkil- (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Cj.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci_6)alkil, (C3_7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci. galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7- člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemuR111jeste H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci^)alkil, (C^) cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (C^alkiOaril ili (Ci_6alkil)Het, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;f)NR11<6>COR11<7>, pri čemuR116 i R117 jeste svaki (Ci.6)alkil, (C^cikloalkil, (Ci.6)alkil-(C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil) aril ili (Ci.6alkil) Het, a pomenuti (Ci^) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkii)Het su eventualno supstituisani sa R150;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (C^) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ( Ch6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili je R<118>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R150;
h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R<121>jeste H, (Ci.6) alkil eventualno supstituisan sa R<150>, i
R122 jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<124>jeste OH ili 0 (Ci.galkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci^ alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3. 7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkil)aril ili (Ci_galkil)Het, a pomenuti (Ci_g)alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;k) CONR129R13<0>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (C1.6)alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. a) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.gaikil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129iR130 međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR150;1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci_6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<150>definisan kao:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena ili azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci-6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-&) alkenila, (C2-8) alkinila, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (C1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkii)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R1<08>)2ili SO2N(R1<08>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C 1.5) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;e) NR<in>R<112>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Cj.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril, (Ci.
6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili su obaR111 i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;
f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (C^g) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti
(Ci-6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (C 1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkii) aril ili
(Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani saR160;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118, R119i R120 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci_6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<118>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili su R119 i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci. galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H ili (Q_g) alkil eventualno supstituisan saR16<0>, i R122 jeste OR12<3>ili N(R1<24>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Cj.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Cwalkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Cj. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Cj. galkil) Het su eventualno supstituisani sa R160;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129 i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil) Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, C^alkila, haloalkila, COOR161,S03H, SR161, S02R16<1>,OR161,N(R16<2>)2, S02N(R16<2>)2,NR162COR16<2>iliCON(R162)2, pri
čemuR16<1>i svaki R162 jesu nezavisno H, (C^) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Q. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl.
Još povoljnije,R60je:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_6)alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-&) alkenila, (C2-8)alkinila, (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci-galkilJHet, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_ 6alkil) aril ili (Ci-6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SO3H, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci_6) alkil ili aril, a pomenuti alkil i aril su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, (Ci.6)alkil, COOR115ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (Ci.6) alkil ili (Ci.6alkil)aril, ili su oba R111 iR112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (C^galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste (Cj.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, aril ili Het, a pomenuti (C 1.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, aril ili Het su eventualno supstituisani sa R<150>;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri<č>emuR12<1>jeste H ili (Ci^)alkil, iR122jeste OR123ili N(R124)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), aril ili Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil), a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H ili (Ci_6) alkil eventualno supstituisan sa R150;k) CONR12<9>R13<0>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, ( C1S) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci^alkil) arila ili (Ci_6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<150>definisan kao:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C2-&) alkenila, koji su svi eventualno supstituisani saR160.b)OR10<4>, pri čemu R<104>jeste H, (Ci.6<a>lkil), aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d) SR10<8>, SO2N(R<108>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Calkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno
supstituisani saR160.
e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C^)alkil, aril ili Het, i R112 jeste H, (C4. a) alkil, COOR11<5>ili S02R115, pri čemuR115jeste (Ci^) alkil ili aril, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (C^) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118, R119 i R120 jeste H, (C^g)alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H ili (Ci_6)alkil eventualno supstituisan saR160, iR12<2>jeste OR12<3>ili N(R12<4>)2, pri čemu R123 i svaki R<124>jeste nezavisno
H, (Ci.6alkil), aril ili Het, ili R124 jeste OH ili 0 (C^alkil), a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR16<0>;
j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H ili (Ci_6) alkil eventualno supstituisan saR16<0>; i
k) CONR129R130, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>;
pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između:
tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR<161>,
S03H, SR<161>, S02R<161>, OR<161>, N(R<162>)2, S02N(R162)2, NR162COR<162>ili CON(R1<62>)2)pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3.
7) cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R162međusobno
kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl.
Najpovoljnije, Z jesteN(R6a)R<6>, pri čemu R6a jeste H ili Ci.galkil. Još prednosnije, R6a jeste H.
Prvenstveno R6 jeste (C2-6) alkenil, aril, Het, (Ci.g) alkil - aril, (C 1.6) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkenil, aril, Het, alkil - aril ili alkil - Het, svi eventualno supstituisani sa: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, OPO3H, N02, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH (Ci.fi) alkila ili C(=NH) NHCO (Ci.6) alkila; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (C^fi) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g)alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR15<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SR<108>, S02<N>H(C1.6alkil) ili S02NHC(0)Ci.6alkila; e) NRniR11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, i R<112>jeste H, CN, (Ci.g)alkil, (C3. 7)cikloalkil ili (Ci_g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het,
COOR11<5>ili S02R<11>5, pri čemu R115 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.
7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili su oba R111 i R112međusobno
kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (C^galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;
f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.
7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>;
g) NR<118>CONR119R120, pri čemu svaki R118, R<1>19iR120 jeste H, (Ci.6alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (C1.6alkil)Het, ili R118 je kovalentno
vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR119 iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci_g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;
h) NR<121>COCOR122, pri čemu svaki R121 i R122 jeste H, (Ci^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Cj. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; iliR122 jeste OR<123>iliN(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (03.7)cikloalkil, ili (Ci_6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.galkil) ili su obaR12<4>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R150;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci_6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci_galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, (C:. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Cj.galkiDHet, ili su obaR129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci_galkii)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je,R150 prvenstveno izabran između:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci.&) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C2-8)alkinila, (C 1.6) alkil - (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Q.g) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C1.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_galkii)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil) aril ili (Ci.galkil) Het, i R112 jeste H, CN, (Ci. e) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (Ci-g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci-a) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R<111>i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f) NR<116>COR117, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (C1.6)alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR16<0>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het,
ili suR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani
obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci_ 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su
eventualno supstituisani saR16<0>;
h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R<121>jeste H ili (C1-6) alkil eventualno supstituisan saR150;iR12<2>jeste OR12<3>ili N (R124) 2, pri čemuR12<3>i svakiR124jeste nezavisno
H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Cgalkil) Het ili R124 jeste OH ili 0(C^alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkii)aril ili (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;
j) tetrazola, COOR128, pri čemu R128 jeste H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci. g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)arili (Ci.
galkil) Het su eventualno supstituisani sa R160;i
k) CONR12<9>R13<0>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Cj.g) alkil, (C3.
7) cikloalkil, (C 1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su oba R129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.galkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161,OR161, N(R<162>)2, S02N(R1<62>)2,NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl.
Još povoljnije, R6 jeste (C2.g)alkenil, aril, Het, (Ci.g) alkil - aril, (Ci.g) alkil - Het, pri čemu su
pomenuti alkenil, aril, Het, alkil - aril, ili alkil - Het svi eventualno supstituisani sa:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (C1-6)alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3-7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6)alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR<150>;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SH, S(Ci.6alkila), SO3H, S02NH(Ci.6alkila) ili S02NHC(0)Cwalkila; e) NRinR11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (Ci_g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_gaikii)aril, (Ci.galkil) Het, COOR11<5>ili S02R<115>, pri čemu R115 jeste (Ci.g) alkil, ili su oba R111 i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R115i R117 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (Ci.g)alkil, (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani saR150;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci_6) alkil, (Cg.
7) cikloalkil, ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani
obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R150;
h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (Cj.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, a pomenuti alkil, cikloalkil su eventualno supstituisani saR15<0>, ili R122 jesteOR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu
R<123>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil) ih (C3.7)cikloalkil, ili R124 jeste OH ili 0(Ci_ galkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani saR150.
j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.
7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.G)alkil, (C3-7) cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)arili (C1.6alkil)Hetsu eventualno supstituisani saR150;k) CONR129R13<0>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (d-6alkil) aril, i (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani saR150;1) arila, Het, (Ci.galkil)arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je prvenstveni R<150>izabran između:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_g) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g)alkenila, (C2.a)alkinila, (Ci.g) alkil - (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b)OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (d-ealkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<160>;d) SH, S(Ci.6alkila), SO3H, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g) alkil, (d^cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (d-e)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (d-e)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci. 6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci. galkil)Het, COOR11<5>ili S02R115, pri čemuR115jeste (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su oba R<111>iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_ galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C i-6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (C^alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR16<0>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119i R120 jeste H, (C^) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili suR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.ealkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci.g) alkil eventualno supstituisan sa r160. jR12<2>jeste OR12<3>iii N(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svakiR124jeste nezavisno H, (Ci_6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril iU (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkil)aril i (Ci. galkil) Het su eventualno supstituisanisaR<160>;i k) CONR129R13<0>, pri čemu R<129>i R130 jesu nezavisno H, (C1-6)alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129 iR13<0>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160.
pri čemu je R<160>prvenstveno definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci^alkila, haloalkila, COOR<161>, S03H,
S02R<161>,OR16<1>, N(R<162>)2) S02N(R1<62>)2,NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2)pri čemuR16<1>i svakiR162jeste nezavisno H ili (Ci_g) alkil.
Najpovoljnije, R6 jeste C2_6alkenil, fenil, (C 1.6) alkil - aril, (C 1.6) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkenil, fenil i alkil grupa pomenutog alkil - arila, ili alkil - Het, eventualno supstituisani sa 1 do 3: a) (Ci-g)alkil C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2. g)alkenila, koji su svi eventualno supstituisani sa Ci_galkilom ili Ci.galkoksi; NH2, NH(Me) ili N (Me)2; e) NHR112, pri čemu R112 jeste aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil) Het, a pomenuti aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOH; k) CONR129R13<0>, pri čemuR12<9>i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6alkil) - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, i (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani saR150;1) fenila ili Het, koji su oba eventualno supstituisana sa R150, pri čemu je R150prvenstveno izabran između: -1 ili 2 supstituenta izabrana između: halogena, N02, cijano ili azido;
-1 ili 2 supstituenta izabrana između:
a) (Ci.g)alkila ili (C2-g)alkenila, koji su oba eventualno supstituisana sa COOH ili CONH2; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H ili (Ci.galkil) eventualno supstituisan sa COOH; h) NHCOCOOH;
j) COOH; i
k) CONH2.
Prvenstveno, Z je:
Diamidi:
Najpovoljnije, R6 je:
pri čemu prvenstveno svaki R<7>i R<8>i jeste nezavisno H, (C 1.6) alkil, haloalkil, (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (C 1.6) alkil - aril, (C1-6) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6)alkil - aril, (Ci^)alkil - Het eventualno supstituisani sa R<70>; ili
R<7>i R<8>su međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju drugi (C3.7) cikloalkil ili 4, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 do 3 heteroatoma izabrana između 0, N, i S; ili kada Z jesteN(R6a)R<6>, onda jeR7 iliR8 kovalentno vezan za R<6a>tako da obrazuju 5 - ili 6 - člani heterocikl koji sadrži azot; pri čemu je prvenstveno R<70>izabran između:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci-6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C^alkinila, (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6<a>lkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.
6alkil) aril ili (Ci-6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>;
d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno
H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci_fialkii)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;
e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil ili (d.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6aikil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.g)alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.galkil) Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR11<6>i R117 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci_6)alkil - (C3-7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci_galkil)Het, a pomenuti (Ci_g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (d.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<118>je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; h) NR121COCOR122, pi rčemu R121 jeste H, (d.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3. 7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil,
cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.5alkil)Het su eventualno supstituisani saR150, i R122 jeste OR<123>ili N(R<124>)2pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(d.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil,
cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.galkii)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR<150>;
i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C^) alkil - (C3.
7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.fialkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani saR15<0>; j) COOR128, pri čemu R128 jeste H, (C1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR<150>;k) CONR129R1<30>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (C^alkiOaril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129iR130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR150;1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil) Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<150>prvenstveno izabran između:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido; ih'
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci.g) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g) alkenila, (C2-&)alkinila, koji su svi eventualno supstituisani saR16<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.galkil) ili (C3.7) cikloalkil, a pomenuti alkil i cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>;d) SR<108>, SO2N(R10<8>)2, pri čemu R108 jeste H, (Ci.6) alkil ili (C3.7) cikloalkil, a pomenuti alkil ili cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; e) NRmR11<2>, pri čemuR11<1>jeste H, (Cj.g) alkil ili (C3.7) cikloalkil, i R<112>jeste H, (Ci.6)alkil, (C^cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR115 ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci.g) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (C^g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Q.
galkil) Het, ili su obaR11<1>i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil,
cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani saR160;f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (CM)alkil ili (C^)cikloalkil, a pomenuti (C 1.6) alkil ili (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118,R119i R120 jeste H, (Ci_6) alkil ili (C^ 7) cikloalkil; ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil ili heterocikl su eventualno supstituisani saR160;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (C^) alkil ili (C3.7) cikloalkil, a pomenuti alkil ili cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; ili R<12>2jeste OR123ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil) ili (C3. 7) cikloalkil, ili R124 jeste OH ili 0 (Ci.galkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR12<8>pri čemu R128 jeste H, (C1.6)alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (C 1.6) alkil i (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>;i k) CONR12<9>R<130>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil ili (C3. 7) cikloalkil, ili su oba R129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR161, OR<1>61,N(R<1>62)2ili CON(R16<2>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H ili (Ci.6)alkil.
Još povoljnije, svaki R<7>i R8 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, haloalkil, (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (C 1.6) alkil - aril, (C 1.6)alkil - Het, koji su svi eventualno supstituisani sa od 1 do 4
supstituenta izabrana između halogena ili:
a) (Ci-6) alkila; i
b) N(R<8a>')2, COR8a, iU S02R<8>" COOR<8a>, COCOOR8a, CON(R8a')2, COCON (R<8a>')2, pri čemu svaki R8a ili R8a'jeste nezavisno H, (Ci-e) alkil,
(C3.7) cikloalkil, ili ( Ci. q) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili jesu svi R<8a>' međusobno nezavisno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili R<8a>" jeste nezavisno ( C\. q)alkil, (C3.
7) cikloalkil, ili ( C\. q) alkil - (C3.7) cikloalkil.
ili su R<7>i R<8>međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju (C3.7) cikloalkil, 4 -, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 do 3 heteroatoma izabrana između 0, N, i S.
Najpovoljnije, svaki R<7>i R8 jesu nezavisno H, (Ci^)alkil, haloalkil, (C3.7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (C1.6) alkil - aril, (Ci.6> alkil - Het; ili su R<7>i R<8>međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, ili pentametilen sulfid;
pri čemu su pomenuti alkil, haloalkil, (C3.7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci_6)alkil-aril, (Ci_6) alkil - Het, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, ili pentametilen sulfid eventualno monosupsittuisani sa supstituentima izabranim između:
a) (C i_6) alkila; i
c) NH2,N(CH2CH)2,COCH3,iliS02CH3.
Još povoljnije, R<7>i R8 jesu izabrani između:
R<7>i R<8>zajedno obrazuju:
Najpovoljnije, R<7>i R<8>su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
R9j
Prvenstveno, R9 jeste H; ili je R<9>kovalentno vezan za R<7>ili R<8>tako da obrazuju 5 - ili 6 - člani heterocikl. Još prednosnije, R<9>jeste H.
Qi
Prvenstveno, Q jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci_6alkii)- Het, koji su svi eventualno supstituisani sa:
pn cemu je R<lOO>.
-1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, (C2.g) alkenila, (C2-8)alkinila, (Cj.g) alkil - (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR15<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (d-a)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Cigalkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SR10<8>, pri čemu R108 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Cj.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (C].6alkil)aril ili (Ci_galkii)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci^alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci. e) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (dgalkiDaril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R<115>, pri čemu R115 jeste ( C\. q)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.
6alkil) aril ili (Ci.galkii)Het, ili su oba R111 i R112 međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkii) Het, ili heterocikl su eventualno
supstituisani saR150.
f)NR11<6>CORi1<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (d.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (d6)alkil
- (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti (C 1.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; g) NR<118>CONR119R120, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Cj.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R118 je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR119iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (C i. q) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; h)NR12<1>COCOR122, pri čemu svaki R121 i R122 jeste H, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci-e)alkil - (C3.7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Cwalkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>;iliR12<2>jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R<124>jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C1.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0 (Ci.galkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.galkil)Heti heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.galkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-galkil)Het, a pomenuti (Ci.g)alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;k) CONR129R<130>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (d-a) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Cj. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129 iR130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil) Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu je R<150>izabran između:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, N02, cijano ili azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci.g) alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-g) alkenila, (C2-8) alkinila, (Ci_g) alkil - (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b)OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (d-e) alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het,
(Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa
azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;e) NR<m>R<112>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C^)cikloalkil ili (d-e) alkil- (d_7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Cj. g) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci. galkil) Het ih S02R<115>, pri čemu R115 jeste (Ci.g) alkil, (C^) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili su oba R111iR112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR11<6>i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR<160>;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Cj.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil- (€3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, iliR11<8>je kovalentno vezan za R119 i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci_g)alkil - (d.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci. galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (Ci.g)alkil eventualno supstituisan saR160, i R122 jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H,
(Ci.6alkil), (C^cikloalkil, ili (dg)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0 (Ci.galkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a
pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>;
j) tetrazola, COOR128, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-salkil) aril ili (Ci.6alkil) Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci_6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)arili (Ci.
6alkil) Het su eventualno supstituisani saR<160>;i
k) CONR129R130, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (C1.6)alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su obaR129 iR13<0>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.6alkil) Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, SR161, S02R<161>,OR16<1>,N(R1<62>)2, SOaN(R1<62>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu R<161>i svaki R1B2 jeste nezavisno H, (C 1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C]_6) alkil - (C3.7)cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl.
Još povoljnije, Q jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci^alkil)- Het, koji su svi eventualno supstituisani sa:
-1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, N02, cijano ili azido; ili
-1 do 4 supstituenta izabrana između:
a) (C1.6)alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C2.8)alkinila, (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR150;d) SR<108>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R<112>, pri čemu R111 jeste H, (Ci^) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci^)alkil, (C3. 7)cikloalkil ili (Ci_6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R115, pri čemu R115 jeste (C,.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Cj.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR117, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (C^alkil, (C3_7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3_7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili su
R119iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;
h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci.g) alkil eventualno supstituisan sa R<150>, i
R122 jeste OR12<3>ili N(R12<4>)2, pri čemu R123 i svakiR12<4>jeste nezavisno H, (Ci.g<a>lkil), (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<124>jeste OH ili 0(Ci.galkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het,
(Ci.6alkil)aril ili (Ci-galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;
j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^) alkil -
(C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci-gaUul) Het, a pomenuti (Ci_g) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (C1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril i (Ci-6alkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (C^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.e)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su obaR129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR<150>;1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil) Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<150>prvenstveno izabran između:
-1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) (Ci_g) alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, (C2_g) alkenila, (C2-8)alkinila, (Q_ g) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR16<0>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<a>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci_g) alkil, (C3_7) cikloalkil ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3. 7)cikloalkil, i R112 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^alkil- (Q$.7)cikloalkil, COOR11<5>ili S02R1<1>5pri čemu R115 jeste ( C^)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili su oba R111i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkii)aril ili (Ci-6alkil)Het, a pomenuti (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (Ci_6) alkil eventualno supstituisan saRie<o.>?Rl2<2>jeste<q>R12<3>iii N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R<124>jeste nezavisno H, (Ci.galkil) ili (C3.7)cikloalkil, ili R124 jeste OH ili 0 (C^alkil), ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani saR160. j) tetrazola, COOR12<8>pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (Ci^) alkil i (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci_6) alkil ili (C3. 7) cikloalkil, ili su oba R129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između:tetrazola, halogena, CN, Ci^alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR161,N(R16<2>)2, S02N(R16<2>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (C1.6)alkil, (C^) cikloalkil ili (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl.
Najpovoljnije, Q jeste 6 - ili 10 - člani aril ili Het, koji su eventualno supstituisani sa:
-1 do 3 halogena, NO2, cijano, azido; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) prvog (C1.6) alkila ili haloalkila, prvog (C3.7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C2-8)alkinila, (d-e) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil); d) S02NHR<108>, pri čemu R108 jeste H ili (d-e) alkil; e) NRmR112, pri čemu su oba R111i R112nezavisno H ili (d_6) alkil; f) NHCOR11<7>, pri čemu R116 jeste H ili (C^) alkil; g) NHCONR119R12<Q>, pri čemu svakiR11<9>i R120 jeste nezavisno H ili ( Ch6) alkil; h) NHCOCOR12<2>, pri čemu R122 jeste OR123ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste
nezavisno H ili (Ci-6alkil);
j) COOR128, pri čemu R128 jeste H, (d-e) alkil;
k) CONHR13<0>, pri čemu R130 jeste H, (d.6) alkil;
1) 6 - ili 10 - članog arila, Het, (Ci-galkil) arila ili (Ci_6alkii)Het, a pomenuti aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci-6alkii)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; i
pri čemu jeR15<0>prvenstveno izabran između:
-1 do 3 halogena; ili
-1 do 3 supstituenta izabrana između:
a) prvog (Ci_6) alkila ili haloalkila, prvog (C3.7)cikloalkila, (C2.g) alkenila, (C2_8)alkinila, (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa
tetrazolom, OR10<2>, COOR10<2>, pri čemuR102jeste H ili (d-e) alkil:
b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (d-ealkil); d) S02NHR10<8>, pri čemu R108 jeste H ili (C^) alkil; e) NRU1R11<2>, pri čemu su oba R111i R112nezavisno H ili (d_6) alkil;
f) NHCOR11<7>, pri čemu R116 jeste H ili (d.6)alkil; i
h) NHCOCOR12<2>, pri čemu R122 jeste OR123 ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki
R124 jeste nezavisno H ili (Ci-ealkil);
j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (d-e)alkil; i k) CONHR13<0>, pri čemu R130 jeste H, (d-e)alkil.
Povoljnije je kad je Q izabran između:
Najpovoljnije, Q je izabran između:
Specifični primeri izvođenja
U okviru ovog pronalaska su uključena sva jedinjenja formule I koja su prikazana u tabelama 1 i 9.
Aktivnost polimeraze
Sposobnost jedinjenja formule (I) dainhibiraju sintezu RNK pomoću RNK polimeraze HCV-a zavisne od RNK može da se ilustruje ogledom koji omogućava merenje aktivnosti RNK polimeraze zavisne od RNK. Ogled koji je podesan za to je opisan u primerima.
Specifičnost aktivnosti RNK polimeraze zavisne od RNK
Da bi se pokazalo da jedinjenja prema pronalasku deluju putem specifične inhibicije HCV polimeraze, inhibitorska aktivnost jedinjenja može da se testira u ogledu sa RNK polimerazom zavisnom od DNK.
Kada se jedinjenje formule (I) ili jedna od njegovih terapeutski prihvatljivih soli koristi kao antivirusno sredstvo, ono se daje oralno, lokalno ili sistemski, sisarima, npr. ljudima, kunićima ili miševima, u prenosnom sredstvu koje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, čija proporcija je određena rastvorljivošću i hemijskom prirodom jedinjenja, izabranim putem davanja i standarnom biološkom praksom.
Za oralno davanje jedinjenje ili njegova terapeutski prihvatljiva so mogu biti formulisani u oblicima pojedinačnih doza, kao što su kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivne materije, koja se kreće u opsegu od oko 25 do 500 mg, u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
Za lokalno davanje jedinjenje može biti formulisano u farmaceutski prihvatljivom prenosnom sredsvu koje sadrži od 0.1 do 5 procenata, a prvenstveno 0.5 do 5 procenata aktivne materije. Takve formulacije mogu biti u obliku rastvora, krema ili losiona.
Za parenteralno davanje jedinjenje formule (I) se daje intravenskom, subkutanom ili intramuskularnom injekcijom, u kompozicijama sa farmaceutski prihvatljivim prenosnim
sredstvima ili nosačima. Za davanje injekcijom se prvenstveno primenjuju jedinjenja u rastvoru, u sterilnoj vodi kao prenosnom sredstvu, koji takođe može sadržati i druge rastvorene materije, kao što su puferi ili konzervansi, kao i dovoljne količine farmaceutski prihvatljivih soli ili glukoze za obezbeđivanje izotoničnosti rastvora.
Podesna prenosna sredstva ili nosači za napred navedene formulacije su opisani u farmaceutskim tekstovima, npr. u "Remington's The Science and Practice of Pharmacv", 19th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Penn., 1995, ili u "Pharmaceutical dosage Forms and Drugs Deliverv Svstems", 6th ed., H. C. Ansel et al., Edsl, Williams & "VVilkins, Baltimore, Marvland, 1995.
Doziranje jedinjenja varira u zavisnosti od načina davanja, a naročito od izabrane aktivne materije. Osim toga, ono će varirati naročito u zavisnosti od tretiranog domaćina. U opštem slučaju tretman započinje sa malim povećanjima sve dok se ne postigne optimalno dejstvo u datom slučaju. U principu najpoželjnije je da se jedinjenje formule I daje na nivou koncentracije koji generalno daje efikasne antivirusne rezultate, a da ne uzrokuje nikakva štetna ili škodljiva neželjena dejstva.
Za oralno davanje jedinjenje ili njegova terapeutski prihvatljiva so se daje u opsegu od 10 do 200 mg po kilogramu telesne težine dnevno, pri čemu je prednosni opseg od 25 do 150 mg po kilogramu.
Za sistemsko davanje jedinjenje formule (I) se daje u dozi od 10 mg do 150 mg po kilogramu telesne težine dnevno, mada su moguće i napred navedene varijacije. Primenjeni nivo doza u opsegu od oko 10 mg do 100 mg po kilogramu telesne težine dnevno je najpoželjniji da bi se postigli efikasni rezultati.
Kada kompozicije prema ovom pronalasku sadrže kombinaciju jedinjenja formule I i jednog ili više dodatnih terapeutskih ili profilaktičkih sredstava, i jedinjenje i dodatno sredstvo bi trebali da se nalaze na nivoima doziranja između 10 i 100%, a još povoljnije između 10 i 80% doziranja koje se normalno daje u monoterapijskom režimu.
Kada se ova jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli formulišu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, rezultujuća kompozicija se može davatiin vivosisarima, kao što je čovek, da bi se inibirala HCV polimeraza ili da bi se lečila ili sprečila infekcija HCV virusom. Takvo lečenje može se takođe vršiti primenom jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa sredstvima koja uključuju: imunomodulatorska sredstva, kao što su a-, p-, y-interferoni, ali nisu ograničena na njih; druga antivirusna sredstva kao što su ribavirin, amantadin; drugi inhibitori HCV NS5B polimeraze; inhibitori drugih meta u životnom ciklusu HCV koji uključuju helikazu, NS2/3 proteazu, NS3 proteazu ili interno ribozomsko mesto ulaska (IRES); ili njihove kombinacije, ali nisu ograničena na njih. Sa jedinjenjem prema pronalasku mogu biti kombinovani dodatni agensi da bi se dobile pojedinične doze. Alternativno, dodatna sredstva se mogu davati sisarima i odvojeno kao deo višekratnog oblika doziranja.
Metodologija i sinteza
Derivati indola ili analozi prema predmetnom pronalasku mogu se dobijati od poznatih
monocikličnih aromatičnih jedinjenja adaptacijom sekvenci koje su poznate iz literature, kao što su one koje su opisali J. W. Ellingboe et al.{ Tet. Lett.1997,38,7963) i S. Cacchi et al.{ Tet. Lett. 1992, 33, 3915).Sema 1, koja je prikazana dole, u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, K, L i M isti kao u opisu,
ilustruje kako ove procedure mogu biti adaptirane za sintezu jedinjenja formule 1 prema ovom pronalasku.
Pri izvođenju postupka koji je prikazan na šemi 1, podesno zaštićeni oblik 3 - trifluoroacetamido - 4 - jodobenzojeve kiseline I(i) reaguje sa alkinom I(ii) u prisustvu metalnog katalizatora (npr. kompleks metalnog paladijuma, kao što su PdCi2(PPri3)2, Pd2dba3, Pd(PPri3) ili slično), baze (Et3N, DIEA i slično ili neorganske bazne soli uključujući tu i karbonate, fluoride i fosfate) i, eventualno, u prisustvu dodatnog fosfinskog liganda (triaril ili heteroarilfosfin, dppe, dppf, dppp ili slično). Podesni rastvarači za ovu reakciju obuhvataju DMF, dioksan, THF, DME, toluol, MeCN, DMA, ili slično, na temperaturama u opsegu od 20 °C do 170 °C, ili alternativno, bez rastvarača, zagrevanjem pomešanih komponenata. Alternativno, reakcija unakrsnog kuplovanja može se izvesti sa podesno zaštićenim oblikom 3 - amino - 4 - jodobenzoata, a amino grupa može biti trifluoroacetilovana u narednom koraku, kao što su opisali J. W. Ellingboe et al.( Tet. Lett. 1997, 38, 7963).Reakcija napred navedenih diarilalkina I(iii) sa enol triflatom u uslovima unakrsnog kuplovanja koji su slični onima koji su napred opisani daje posle hidrogenovanja dvostruke veze derivate indola I(iv). Enol triflati su poznati i mogu se dobiti od odgovarajućih ketona postupcima koji su poznati iz literature (na
primer, cikloheksen triflat se može dobiti iz cikloheksanona, triflik anhidrida i inhibirajuće
organske baze, kao što je 2, 6 - di -terc.butdl - 4 - metilpiridin). Hidrogenovanje dvostruke veze koja je prvobitno prisutna u R<1>može se izvesti sa gasovitim vodonikom ili donorom vodonika (amonijum formijat, mravlja kiselina i slično) u prisustvu metalnog katalizatora (prvenstveno Pd) u podesnom rastvaraču (niži alkil alkoholi, THF itd.).
Konačno, posle hidrolize estarske zaštitne grupe u I(iv), dobijeni derivat karboksiindola I(v) se prevodi u jedinjenja formule 1 kuplovanjem sa odgovarajućim aminom formule H2N - R<6>. Kondenzacija 6 - indolkarboksilne kiseline sa aminima H2N - R<6>može se izvesti korišćenjem standardnih reagensa za obrazovanje amidne veze, kao što su TBTU, HATU, BOP, EDAC, DCC, izobutil hloroformijat i slično ili aktiviranjem karboksilne grupe konverzijom odgovarajućeg hlorida kiseline pre kondenzovanja sa aminom. Odstranjivanjem bilo koje preostale zaštitne grupe posle ovog koraka dobijaju se jedinjenja formule 1.
Alternativno, jedinjenja formule 1 se mogu dobiti obradom prethodno postojećeg indolskog jezgra sledećim adaptacijama postupaka poznatih iz literature, kao što su opisali, na primer, P. Gharagozloo et al.( Tetrahedron 1996, 52,10185)ili K. Freter( J. Org. Chem. 1975, 40, 2525).Takva metodologija je prikazana na Semi 2:
U izvođenju postupka koji je prikazan na šemi 2 se kao polazni materijal koristi komercijalno raspoloživa 6 - indolkarboksilnakiselina 2(i), koja se može takođe dobiti postupkom S. Kamlva et al.( Chem. Pharm. Buli.1995,43,1692).Indol 2(i) reaguje sa ketonom 2(ii) pod baznim ili kiselim uslovima aldolnog tipa. Podesni uslovi za izvođenje ove kondenzaciju uključuju jake baze, kao što su hidroksidi, alkoksidi i hidridi alkalnih metala, u rastvaračima kao što su niži alkil alkoholi (MeOH, EtOH,terc.BuOHitd.), THF, dioksan, DMF, DMSO, DMA i slično, na reakcionoj temperaturi u opsegu od - 20 °C do 120 °C. Alternativno, kondenzacija se može izvršiti pod kiselim uslovima primenom organskih ili neorganskih kiselina ili i jednih i drugih. Odgovarajući uslovi uključuju smeše AcOH i vodenog rastvora fosforne kiseline, na temperaturama od 15 °C do 120 °C.
Posle zaštite grupe karboksilne kiseline u obliku estra (obično niži alkil) primenom poznatih postupaka, indolski azot može biti alkilovan sa R<3>, ako je to potrebno. Reakcioni uslovi za alkilovanje azota u indolnom derivatu su dobro poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti i uključuju primenu jakih baza, kao što su hidridi, hidroksidi, amidi, alkoksidi alkilnih metala, u odgovarajućem rastvaraču (kao što su THF, dioksan, DME, DMF, MeCN, DMSO, alkoholi i slično), na temperatuama u opsegu od -78 °C do 140 °C. Elektrofilni oblik R<3>se koristi za alkilovanje indolnog anjona. Takvi elektrofilni oblici obuhvataju jodide, bromide, hloride i sulfonat estre (mctilate, tozilat, brozilatili triflat). Halogenovanje (obično bromovanje, ali takođe i jodovanje) na 2 - poziciji indola 2(iv) daje 2(v). Podesna sredstva za halogenovanje uključuju, na primer, elementarni brom,N-bromosukcinimid, piridin tribromid, dibromohidantoin i odgovarajuće jodo derivate. Podesni rastvarači za ovu reakciju jesu od intertnih do reaktivnih sredstava za halogenovanje i obuhvataju, na primer, ugljovodonike, hlorovane ugljovodonike (DCM, CCL4, CHCI3), etre (THF, DME, dioksan), sirćetnu kiselinu, etil acetat, IPA, i smeše ovih rastvarača. Reakciona temperatura je u opsegu od - 40 °C do 100 °C. Najpodesniji postupak za izvođenje bromovanja indola koji je prikazan na šemi 2 opisao je L. Chu( Tet. Lett.1997,38,3871).
Derivati 2 - bromoindola 2(v) mogu se konvertovati direktno do potpuno supstituisanih ključnih intermedijera I(v) reakcijom unakrsnog kuplovanja sa aril ili heteroaril bornim kiselinama, estrima borne kiseline ili derivatima trialkilstanana. Ove organometalne supstance bora ili kalaja su mogu nabaviti iz komercijalnih izvora ili se mogu dobiti standardnim postupcima poznatim iz literature. Unakrsno kuplovanje sa organobornim reagensima može se izvesti nekom od varijacija Suzukijeve reakcije unakrsnog kuplovanja koje su opisane u literaturi. Ovo obično uključuje primenu prelaznog metala kao katalizatora (obično Pd°), triaril ili triheteroarilfosfinskih Uganda, aditiva kao što je neorganski hlorid (npr. LiCl) i baza (obično vodenog rastvora neorganske baze, kao što su natrijum ili kalijum karbonat ili fosfat). Reakcija se obično izvodi u alkoholnom rastvaraču (EtOH), DME, toluolu, THF i sličnom, na temperaturama u opsegu od 25 °C do 140 °C.
Unakrsno kuplovanje sa kalajnim ragensima može se izvesti nekom od varijacija Stilove reakcije unakrsnog kupovanja koje su opisane u literaturi. Ovo obično uključuje primenu prelaznog
metala kao katalizatora (obično Pd°), triaril ili triheteroaril fosfinskih Uganda, i aditiva kao što je neorganski hlorid (npr. LiCl) ili jodid (npr. Cul). Podesni rastvarači za ovu reakciju obuhvataju toluol, DMF, THF, DME i slično, na temperaturama u opsegu od 25 °C do 140 °C. Intermedijer I(v) se onda prevodi u jedinjenja formule 1 kao što je prikazano na šemi 1.
Alternativno, intermedijer 2 - bromoindola 2(v) može se trans - metaUzovati u organokalajne supstance (ili organocinkove) i koristiti u reakcijama tipa Stilovog unakrsnog kuplovanja pod uslovima koji su gore opisani. U ovom slučaju se za uvođenje R<2>koriste aromatični iU heteroaromatični halogenidi (hloridi, bromidi, jodidi) ili triflati. Konverzija derivata 2 - bromoindola 2(v) u odgovarajuće organokalajne supstance 2(vi) se vrši sa početne niske temperature (obično od - 78 °C do - 30 °C) putem razmene halogen - metal primenom alkil - litijumskog reagensa (npr. nBuLi iliterc.BuLi)iU primenom metalnog litijuma. Prelazne supstance 2 - litioindola se onda vezuju za trialkilkalaj - halogenid (npr. nBusSnCl iU MegSnCl). Alternativno, litioindolni intermedijer može se vezati za cink hlorid da bi se obrazovao odgovarajući organocinkat koji takođe može da se podvrgne unakrsnom kuplovanju katalizovanom prelaznim metalom sa aromatičnim i heteroaromatičnim halogenidima ili triflatima kao što je opisao, npr. M. Rowley( J. Med. Chem.2001,44,1603).
Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja formule 1 u kojima se karboksilna grupa nalazi na 5 - poziciji indolnog sistema. Sinteza takvih jedinjenja je bazirana na adaptaciji postupaka poznatih iz Uterature i prikazana je na šemi 3:
U izvođenju postupka sinteze koji je prikazan na šemi 3, etil 4 - acetamido - 3 - jodobenzoat 3 (i) se podvrgava unakrsnom kuplovanju katalizovanom metalom sa alkinom 3(ii) da bi se dobio 2, 3 - disupstituisani - 5 - indolkarboksilat 3 (Iii) prema adaptaciji postupka koji su opisali A. Bedeschi et al.{ Tet. Lett. 1997, 38,2307). Derivat indola 3(iii) se onda alkiluje na azotu sa elektrofilnim grupama R<1>(halogenidi, sulfonat estri) pod dejstvom baze, kao što su hidroksidi, fluoridi, hidridi, amidi alkalnih metala, alkil litijum, fosfobaze i slično, da bi se dobio 3(iv). Podesni rastvarači za ovo alkilovanje obuhvataju DMF, DMA, DMSO, MeCN, THF, dioksan, DME i slično. Posle saponifikacije estarske grupe sa alkalnim rastvorom, dobijeni derivat 5 - indolkarboksilne kiseline 3(v) se kupluje sa H2N - R<6>upotrebom reagensa za obrazovanje amidne veze kao što je napred opisano (šema 1) da bi se dobila jedinjenja formule 1.
PRIMERI
Predmetni pronalazak je detaljnije prikazan u nastavku pomoću sledećih primera, koji nisu ograničavajući. Sve reakcije su izvedene u atmosferi azota ili argona. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Fleš hromatografija je izvođena na silika gelu. Procenti ili odnosi kod rastvora predstavljaju odnos zapremine prema zapremini, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Masene spektralne analize su vršene primenom elektroraspršujuće masene spektrometrije. Skraćenice ili simboli koji se koriste u opisu obuhvataju: DIEA: diizopropiletilamin;
DMAP: 4 - (dimetilamino) piridin;
DMSO: dimetilsulfoksid;
DMF: N, N - dimetilformamid;
Et: etil;
EtOAc: etil acetat;
Et20: dietil etar;
HPLC: tečna hromatografija visoke performanse (tečna hromatografija pod visokim pritiskom); 'Pr: izopropil;
Me: metil;
MeOH: metanol;
MeCN: acetonitril;
Ph: fenil;
TBE: tris-borat-EDTA;
TBTU: 2 -( IH-benzotriazol -1- il) - N, N, N', N' - tetrametiluronijum tetrafluoroborat; TFA: trifluorosirćetna kiselina;
TFAA: anhidrid trifluorosirćetne kiseline;
THF: tetrahidrofuran;
MS (ES): elektroraspršujuća masena spektrometrija; PFU: jedinica za stvaranje plaka (prevlake);
DEPC: dietil pirokarbonat;
DTT: ditiotreitol;
EDTA: etilendiamintetraacetat;
HATU: 0 - (7 - azabenztirazol -1 - il) - N, N, N', N' - tetrametiluronijum heksafluorofosfat; BOP: benzotriazol -1 - iloksi - tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat; EDAC: vidi ECD;
DCC: 1, 3 - dicikloheksil karbodiimid;
HOBt: 1 - hidroksibenzotriazol;
ES<+>: elektroraspršivanje (pozitivnajonizacija);
ES": elektroraspršivanje (negativna jonizacija); DCM: dihlorometan;
TBME:terc.butulmetil etar;
TLC: tankoslojna hromatografija;
AcOH: sirćetna kiselina;
EtOH: etanol;
DBU: 1, 8 - diazabiciklo[5.4.0]under - 7 - en;
BOC:terc.butjloksikarbonil;
Cbz: karbobenziloksi karbonil;
'PrOH: izopropanol;
NMP: N - metilpirolidon;
EDC: 1 - (3 - dimetilaminopropil) - 3 - etil karbodiimid hidrohlorid;
RNKsin: inhibitor ribonukleaze koji se može nabaviti od Promega Corporation; Tris: 2 - amino - 2 - hidroksimetil -1,3- propanediol;
UMP: uridin 5' - monofosfat;
UTP: uridin 5' - trifosfat;
IPA: izopropil acetat.
Primeri 1 - 45 ilustruju metode sinteze reprezentativnih jedinjenja prema pronalasku.
PRIMER 1:
Metil 3- amino - 4 - jodobenzoat
3 - amino - 4 - jodobenzojeva kiselina (13.35 g, 50.8 mmol) je dodata u MeOH (150 mL) i SOCI2(4.8 mL, 65.8 mmol, 1.3 ekvivalenta). Smešaje refluksovana 3 h, pa su onda odstranjene isparljive materije pod smanjenim pritiskom. Ostatak je uparavan tri puta sa MeOH i osušen je
u vakuumu (15.23 g).
Metil 3- trifluoroacetoamido - 4 - jodobenzoat
Anilinski derivat iz gornje faze (14.53 g, 52 mmol) je rastvoren u DCM (200 mL) i dodat je TFAA (15 mL, 104 mmol). Tamno purpurni rastvor je refluksovan tokom noći. Isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom i ostatak je propušten kroz tanak sloj silika gela, uz primenu DCM kao eluenta. Željeni proizvod je dobijen u vidu ružičaste čvrste materije (13.81 g).
Metilestar4- fenilmetinil- 3- ( 2, 2, 2- trMuoro- etanoilamino) - benzojevekiseline:
Jodid iz gornje faze (0.742 g, 2 mmol), fenilacetilen (0.37 mL, 3.9 mmol, 1.7 ekvivalenta) i Et^N (6 mL) su uneti u suvu bocu pod atmosferom argona. Dodat je PdCi2(PPh3)2(0.241 g, 0.3 mL), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi sve dok pomoću HPLC nije procenjeno daje reakcija završena (~5 h). Reakciona smeša je koncentrovana na polovinu zapremine pod smanjenim pritiskom, pa je razblažena sa vodom (80 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL) i organski ekstrakt je ispran sa 5% HC1 (100 mL), ponovo (100 mL) i slanim rastvorom (40 mL). Posle sušenja preko MgS04ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije korišćenjem 20% EtOAc - heksana kao eluenta da bi se dobio željeni unakrsno kuplovani alkin u vidu žutomrke čvrste materije (0.442 g).
Metil 3 - ( cikloheksenil) - 2 ■ fenilindol 6 - karboksilab
U balon osušen plamenom je unet fino samleveni anhidrovani K2CO3(0.153 g, 1.1 mmol) i alkin derivat iz gornje faze (0.390 g, 1.1 mmol). Dodat je suvi DMF (4 mL), pa je suspenzija degazirana strujom argona. Dodat je enol triflat koji je dobijen od cikloheksanona, pripremljen prema proceduri koju su opisali A. G. Martinez, M. Hanack et al.(/. Heterocyclic Chem.1988,25,1237)ili ekvivalentnim postupcima koji su opisani u literaturi (0.802 g, 3.3 mmol, 3 ekvivalenta), što je praćeno dodavanjem Pd(PPh3)4(0.086 g, 0.07 mmol), pa je smeša mešana 8 h na sobnoj temperaturi. DMF je odstranjen pod vakuumom, pa je ostatak prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem DCM kao eluenta (0.260 g).
Metil 3 - cikloheksil- 2 - fenilindol - 6 - karboksilat
Materijal iz gornje faze je hidrogenovan (1 atm, H2gas) preko 20% Pd(OH)2na uobičajeni način, uz primenu MeOH kao rastvarača. Željeni cikloheksan indol je izolovan posle odstranjivanja katalizatora filtriranjem.
3 - cikloheksil - 2 fenilindol - 6 - karboksilna kiselina:
Metil estar iz gornje faze (0.154 g, 0.15 mmol) je refluksovan tokom noći u smeši MeOH (10 mL) i 2N NaOH (6 mL) sve dok nije bila izvršena potpuna hidroliza kao što je pokazano HPLC analizom. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 2N HC1 (5 mL), što je praćeno sa AcOH do pH 7. MeOH je odstranjen pod smanjenim pritiskom, dodata je voda (50 mL), pa je proizvod ekstrahovan sa vodom i slanim rastvorom i osušen je (MgS04). Odstranjivanjem isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dobijen je indol karboksilne kiseline iz naslova kao svetio narandžasta čvrsta materija (0.149 g).
Istim postupkom, ali polazeći od 2 - etinilpiridina umesto fenilacetilena dobijena je 3 - cikloheksan - 2 - (2 - piridil) indol - 6 - karboksilna kiselina.
PRIMER 2:
3 - cikloheksenil - 6 - indol karboksilna kiselina:
Balon sa okruglim dnom od 12 Lje snabdeven sa refluksnim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom i sistem je produvan sa gasovitim azotom. U balon je uneta 6 - indol karboksilna kiselina (300.00 g, 1.86 mol, 3 ekvivalenta), što je praćeno sa MeOH (5.5 L). Posle mešanja u toku 10 min na sobnoj temperaturi, dodat je cikloheksanon (579 mL, 5.58 mol). Metanolski rastvor natrijum metoksida (25% mas./mas., 2.6 L, 11.37 mol, 6.1 ekvivalenta) je dodavan u dozama u toku 10 min. Smeša je onda refluksovana 48 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodata voda je (4 L), pa je odstranjen metanol pod smanjenim pritiskom.
Preostala vodena faza je zakišeljena do pH 1 sa koncentrovanom HC1 (-1.2 L). Nastali žućkasti talog je izdvojen filtriranjem, ispran je sa vodom i osušen pod vakuumom na 50 °C. Željeni derivat cikloheksana je dobijen u vidu bež čvrste materije (451.0 g, 100% prinos).
3 - cikloheksil - 6 - indol karboksilna kiselina:
Nezasićeni derivat iz gornje faze je hidrogenovan u toku 20 h pod pritiskom gasovitog vodonika od 55 psi preko 20% Pd(OH)2/C (10.25 g) uz primenu 1:1 THF - MeOH (2.5 L) kao rastvarača. Posle odstranjivanja katalizatora filtriranjem, isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastrljan sa heksanom. Čvrsta materija bež boje je izdvojena filtriranjem, isprana je sa heksanom i osušena pod vakuumom (356.4 g, 78% prinos).
Metil 3 - cikloheksil - 6 - indolkarboksilat
Trogrli balon od 5 L je snabdeven sa refluksnim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom i sistem je produvan sa gasovitim azotom. Indol karboksilna kiselina iz gornje faze (300.00 g, 1.233 mol) je uneta u balon, pa je suspendovana u MeOH (2 L). Tionil hlorid (5 mL, 0.0685 mol, 0.05 ekvivalenata) je dodat dokapavanjem, pa je smeša refluksovana 48 h. Isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak rastrljan sa heksanom da bi se dobila čvrsta materija bež boje koja je isprana sa heskanom i osušena pod vakuumom (279.6 g, 88% prinos).
Metil - 2 - bromo - 3 - cikloheksil - 6 - indol karboksilat
Adaptacijom L. Chu - ovog postupka( Tet. Lett.1997,38,3871) metil 3 - cikloheksil - 6 - indol
karboksilat (4.65 g, 18.07 mmol) je rastvoren u smeši THF (80 mL) i CHCI3(80 mL). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu, pa je dodat perbromid piridinijum bromida (piridin tribromid, 7.22 g, 22.6 mmol, 1.25 ekvivalenata). Posle mešanja u toku 1.5 h na 0 °C, pomoću TLC je procenjeno daje reakcija završena. Onda je smeša razblažena sa CHCI3(200 mL), isprana sa IM NaHS03(2 x 50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHS03(2 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Posle sušenja preko Na2S04rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak
iskristalizovan iz TBME - heksana i osušen je (3.45 g). Uparavanjem matičnog rastvora dobijena je crvena čvrsta materija koja je prečišćena fleš hromatografijom uz primenu 15% EtOAc u heksanu, što je dalo dodatnih 3.62 g čistog materijala. Ukupan prinos je bio 5.17 g (85% prinos).
PRIMER 3:
Opštipostupak za Suzukijevo unakrsno kuplovanje aril i heteroarilbornih kiselina sa derivatima
2 - bromoindola:
Unakrsno kuplovanje aromatične/heteroaromatične borne kiseline ili estarskih derivata sa 2 - bromoindolima, kao što je ono koje je opisano u primeru 2 može se izvesti primenom neke od varijacija standardne Suzukijeve reakcije unakrsnog kuplovanja katalizovane metalom, kao što je opisano u literaturi i što je dobro poznato stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Sledeći primer služi za ilustraciju takvog postupka i nije limitirajući.
Metil estar 3 - cikloheksil - 2 - furan - 3- il- lH- indol - 6 - karboksilne kiseline:
2- bromoindol iz primera 2 (8.92 g, 26.5 mmol), 3 - furanborna kiselina (B. P. Roques et al. /Heterocycl. Chem. 1975, 12,195;4.45 g, 39.79 mmol, 1.5 ekvivalenta) i LiCl (2.25 g, 53 mmol, 2 ekvivalenta) su rastvoreni u smeši EtOH (100 mL) i toluola (100 mL). Dodat je IM vodenog rastvora Na2C03(66 mL, 66 mmol) i smeša je degazirana sa argonom u toku 45 min. Dodat je Pd(PPh3)4(3.06 g, 2.65 mmol, 0.1 ekvivalent), pa je smeša mešana tokom noći na 75 - 85 °C pod atmosferom argona. Isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (500 mL). Rastvor je ispran sa vodom, zasićenim NaHCOs(100 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Posle sušenja preko smeše MgS04i aktivnog uglja za obezbojavanje, smeša je filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Zaostalo ulje je rastrljanosa smešom TBME (20 mL) i heksana (40 mL), ohlađeno je ledom, pa je istaložena čvrsta materija izdvojena filtriranjem, isprana je sa hladnim 25% TBME u heksanu i osušena (3.09 g). Filtrat i tečnost od ispiranja iz prethodnog rastrljavanja su pomešani, koncentrovani i prečišćeni fleš hromatografijom uz primenu 10 - 25% EtOAc u heksanu da bi se dobilo dodatnih 4.36 g proizvoda. Ukupni prinos 2 - (3 - furil)indola u primeru 3 je bio 8.25 g.
PRIMER 4:
Metil 3 - cikloheksil - 1 - metil - 6 - indol karboksilat:
Metil 3 - cikloheksil - 6 - indol karboksilat iz primera 2 (150.00 g, 0.583 mol) je unet u trogrli balon od 3 L snabdeven sa mehaničkom mešalicom i produvan sa gasovitim azotom. Dodat je DMF (1 L), pa je rastvor ohlađen u ledenom kupatilu. NaH (60% uljna disperzija , 30.35 g, 0.759 mol, 1.3 ekvivalenta) je dodavan u malim dozama (15 min), pa je smeša mešana 1 h na hladnom. Dodavan je jodometan (54.5 mL, 0.876 mol, 1.5 ekvivalenta) u malim dozama, pri čemu je održavana teperatura između 5 -10 °C. Reakciona smeša je onda mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta izlivanjem u ledenu vodu (3 L), što je rezultovalo obrazovanjem taloga krem boje. Materijal je izdvojen filtriranjem, ispran je sa vodom i osušen u vakuumu na 45 °C (137.3 g, 86% prinos).
Metil 2 - bromo - 3 - cikloheksil - 1 - metil - 6 - indol karboksilat
Derivat 1 - metilindola iz gornje faze (136.40 g, 0.503 mol) je unet u trogrli balon od 5 L snabdeven sa mešaničkom mešalicom i produvan sa gasovitim azotom. Dodati su CHCI3(750 mL) i THF (750 mL), pa je rastvor ohlađen na 0 °C. Piridin tribromid perbromid (piridinijum bromiđa, 185.13 g, 0.579 mol, 1.15 ekvivalenta) je dodavan u malim dozama, pa je smeša mešana 1 h na 0 °C. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom na sobnoj temperaturi, pa je ostatak rastvoren u EtOAc (3 L). Rastvor je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen je (aktivni ugalj za obezbojavanje/MgSO^, pa je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je suspendovan u TBME, pa je zagrejan na 50 °C. Suspenzija je tokom noći držana u frižideru i kristalni proizvod krem boje je izdvojen filtriranjem. Ispran je sa TBME i osušen je u vakuumu (134.3 g, 76% prinos).
PRIMER 5:
Metil estar cikloheksil - metil - tributilstananil - IH - indol - 6 - karboksilne kiseline:
Derivat bromoindola iz primera 4 (2.70 g, 7.71 mmol) je rastvoren u suvom THF (40 mL) i rastvor je ohlađen na -78 °C pod atmosferom argona. Rastvor nBuLi u heksanu (1.4 M, 6.90 mL, 9.64 mmol, 1.25 ekvivalenata) je dodavan dokapavanjem u toku 15 min, pa je nastavljeno mešanje 75 min na niskoj temperaturi. Rezultujućoj suspenziji je dodavan nBusSnCl (2.93 mL, 10.8 mmol, 1.4 ekvivalenta) u toku 5 min. Suspenzija se rastvorila, pa je rastvor mešan 1 h na -78 °C. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, pa je THF odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u TBME (150 mL), ispran je sa 1:1 slanim rastvorom - vodom i osušen preko MgS04. Materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu koji je prethodno dezaktiviran mešanjem sa rastvorom 5% Et^N u heksanu. Isti rastvarač je upotrebljen kao eluent za hromatografiju. Stanan iz naslova je izolovan kao žuto ulje (3.42 g, 79% prinos).
PRIMER 6:
Opštipostupakza Stilovo unakrsno kuplovanje 2 - stanan indola iz primera 5 sa
aromatičnim/ heteroaromatičnim halogenidima:
Unakrsno kuplovanje aromatičnih/heteroaromatičnih halogenida ili pseudohalogenida (prvenstveno bromida, jodida i triflata) sa derivatom stanana iz primera 5 može se izvršiti primenom neke od varijacija Stilove reakcije unakrsnog kuplovanja katalizovane metalom, kao što je opisano u literaturu. Sledeći primer služi za ilustraciju takvog procesa.
Metil estar 3 - cikloheksil - 1 - metil - 2 - piridin - 2- il- lH- indol - 6 - karboksilne kiseline:
Derivat stanana iz primera 5 (3.42 g, 6.1 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL), pa su dodati Cul (0.116 g, 0.61 mmol, 0.1 ekvivalent), LiCl (0.517 g, 12.21 mmol, 2 ekvivalenta), trifenilfosfin (0.320 g, 1.22 mmol, 0.2 ekvivalenta) i 2 - brompiridin (0.757 mL, 7.94 mmol, 1.3 ekvivalenta). Rastvor je degaziran sa strujom argona (30 min), pa je dodat Pd(PPH3)4(0.352 g, 0.31 mmol, 0.05 ekvivalenta). Posle produvavanja sa argonom u toku dodatnih 10 min, rastvor je zagrejan i mešan tokom noći na 100 °C pod atmosferom argona. Onda je odstranjen DMF pod vakuumom, pa je ostatak rastvoren u EtOAc (150 mL). Rastvor je ispran sa 1N NaOH (25 mL) i slanim rastvorom (25 mL), pa je osušen preko MgS04. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa CHCI3, pa onda sa 5 -10% EtOAc u CHCI3(1.516 g, 71% prinos).
PRIMER 7:
Opsu' postupak za Stilovo unakrsno kuplovanje 2- bromoindola sa aril ili heteroarilstananima: Metil estar 3 - cikloheksil - 1 - metil - 2 - piridin - 2- il- lH- indol - 6 - karboksilne kiseline:
Derivat 2 - bromoindola iz primera 4 (0.150 g, 0.428 mmol) i 2 - trimetilstaniltiofen (S. F. Thames et al. J.Organometal. Chem. 1972, 38, 29;0.150 g, 0.61 mmol, 1.4 ekvivalenta) su rastvoreni u suvom THF (7 mL) u cevastoj posudi koja se zatapa, pa je rastvor degaziran sa strujom argona 30 min. Dodat je Pd(Cl)2(PPh3)2(0.018 g, 0.026 mmol, 0.06 ekvivalenta), pa je cevasta posuda zatopljena. Rastvor je zagrevan na 80 °C u toku 40 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodat je EtOAc (10 mL), pa je suspenzija filtrirana. Posle otparavanja rastvarača, ostatak je ponovo podvrgnut reakcionim uslovima dodatnih 20 h sa svežim 2 - staniltiofenom (0.150 g, 0.61 mmol) i katalizatorom (0.020 g). Posle hlađenja na sobnu temperaturu i filtriranja čvrstih materija rastvarač je otparen, pa je ostatak prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem 15 -100% CHCI3u heksanu kao eluenta (0.133 g, 88% prinos).
Isti postupak se može primeniti za kuplovanje derivata stanana sa 2 - bromoindolom iz primera 2.
PRIMER 8:
Opšti postupak za N- alkilovanje 2 - aril i 2 - heteroaril - 6 - indol karboksilata:
Metil estar 3 - cikloheksil - 1 - metil - 2 - piridin - 2- il- IH - indol - 6 - karboksilne kiseline:
NaH (60% uljna disperzija, 0.186 g, 4.46 mmol, 1.5 ekvivalenta) je ispran sa heksanom (20 mL) da bi se odstranilo ulje, pa je onda ponovo suspendovan u DMF (5 mL). Posle hlađenja na 0 °C u ledenom kupatilu, dodat je derivat indola iz primera 3 (1.000 g, 3.09 mmol) dokapavanjem kao rastvor u DMF (3 mL + 2 mL od ispiranja). Posle mešanja u toku 15 min, dodat je jodometan (0.385 mL, 6.18 mmol, 2 ekvivalenta) u jednoj dozi, pa je smeša mešana 2 h na hladnom i još dodatna 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je onda prekinuta dodavanjem 1N HC1 (1 mL), pa je izvršeno razblaživanje sa TBME (100 mL). Rastvor je ispran sa 1N HC1 (25 mL) i osušen je (MgS04). Posle odstranjivanja isparljivih materija pod smanjenim pritiskom, ostatak je prečišćen je fleš hromatorafijom uz korišćenje 5 -10% EtOAc u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (0.903 g, 86% prinos).
Drugi derivatiN-alkilindola u okviru ovog pronalaska mogu se dobiti od odgovarajućih elektrofila (npr. EtI, iPrl, iBuI, BnBr) primenom sličnog postupka.
PRIMER 9:
Opštipostupak za saponiSkaciju 6 - indolkarboksilata u odgovarajuće slobodne karboksilne
kiseline:
Ovaj postupak se primenjuje i na indol i naN-metilindol karboksilate.
3 - cikloheksil - 1 - metil - 2 - piridin - 2- il- lH- indol - 6 - karboksilna kiselina:
6 - indol karboksilat iz primera 6 (1.517 g, 4.35 mmol) je rastvoren u DMSO (8 mL), pa je dodato 5N NaOH (4.4 mL). Smeša je mešana na 50 °C u toku 30 min. Rastvor je onda ohlađen na sobnu temperaturu, pa je dokapavanjem dodat u vodu (15 mL). Nerastvorljive crne nečistoće su odstranjene filtriranjem, pa je u nitrat dodat AcOH (2 mL) dokapavanjem. Beli talog koji se obrazovao je izdvojen filtriranjem, ispran je sa vodom i osušen (1.37 g, 97% prinos).
PRIMER 10:
1 - cikloheksil - 2 - fenil - IH- indol - 5 - karboksilna kiselina:
Etil 4 - amino 3 - jodobenzoat:Etil 4 - aminobenzoat (15.00 g, 91 mmol) i jod su pomešani sa vodom (80 mL) i hlorobenzenom (4.60 g, 41 mmol). Smeša je mešana dok je temperatura postepeno rasla do 90 °C u toku 30 min. Vodonik peroksid (30%, 50 mL) je dodavan u toku 10 h na 90 °C. Posle mešanja na toj temperaturi u toku dodatnih 6 h smeša je ohlađena, pa je rastvor dekantiran od zaostalih čvrstih materija. Čvrste materije su rastvorene u DCM, pa je rastvor sukcesivno ispran sa natrijum tiosulfatom i slanim rastvorom. Posle sušenja (MgSC^) je odstranjen rastvarač pod smanjenim pritiskom i nastala smeđa čvrsta materija je rastrljana sa heksanom da bi se odstranili di-jodovani nusproizvodi. Željeno jedinjenje je dobijeno u vidu smeđe čvrste materije (22.85 g, 86% prinos).
Etil 4 - acetamido - 3 - jodobenzoat
Anilin iz gornje faze (1.00 g, 3.44 mmol) je rastvoren u piridinu (5 mL), pa je rastvor ohlađen na ledu. AcCl (0.32 mL, 4.47 mmol, 1.3 ekvivalenta) je dodat dokapavanjem, pa je smeša mešana 1 h na 0 °C i 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je onda razblažena sa 1N HC1, pa je proizvod ekstrahovan sa TBME (100 mL). Organska faza je isprana sa 1N HC1 (50 mL), osušena je (MgSO^ i koncentrovana da bi se dobio željeni materijal kao žuto - smeđa čvrsta materija (1.121 g, 97% prinos).
Etil 2 - fenil ■ indol - 5 - karboksilat
Prateći postupak A. Bedeschija et al.( Tet. Lett.1997,38,2307) acetanilidni derivat iz gornje faze (0.900 g, 2.7 mmol) je reagovao sa fenilacetilenom (0.385 mL, 3.5 mmol, 1.3 ekvivalenta) u prisustvu PdCi2(PPli3)2 (10 mol %) i Cul (10 mol %) u smeši dioksana (5 mL) i tetrametilgvanidina (5 mL). Željeni 2 - fenilindol (0.589 g, 82% prinos) je izolovan kao žuta čvrsta materija posle fleš hromatografjje sa 15% EtOAc u heksanu.
Etil estar 1- cikloheks - 1 - enil - 2 - fenil - IH - indol - 5 - karboksilne kiseline:
Derivat 2 - fenilindola iz gornje faze (0.265 g, 1.0 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL), pa je dodat cezijum hidroksid monohidrat (0.208 g, 1.2 mmol, 1.2 ekvivalenta). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu, pa je dodat 3 - bromocikloheksen (0.193 g, 1.2 mmol, 1.2 ekvivalenta) dokapavanjem (5 min) kao rastvor u DMF (1 mL). Smeša je mešana u toku 30 min na 0 °C. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL), ekstrahovana je sa Et^O (2 x 50 mL), pa je ekstrakt osušen preko MgS04. Rastvarač je otparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobila
bela pena (0.095 g) koja je upotrebljena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
1 - cikloheksil - 2- fenil - IH - indol - 5 - karboksilna kiselina:
Sirovi indol iz gornje faze je hidrogenovan na uobičajeni način (1 atm H2gasa) u EtOH preko 20% Pd(OH)2na ugljeniku u toku 20 h na sobnoj temperaturi. Posle odvajanja katalizatora filtriranjem EtOH je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u smeši MeOH (1 mL) i DMSO (1 mL), pa je dodato 5N NaOH (0.5 mL). Smeša je mešana tokom noći na 50 °C. Reakciona smeša je ohlađena, pa je dodata voda (10 mL). Posle zakišeljavanja sa 1N HC1, proizvod je ekstrahovan u Et20 (70 mL), pa je rastvor osušen (Na2S04). Uparavanjem rastvarača je dobijen zeleni ostatak koji se sastojao od smeše (85 g) u odnosu 2:1 željene 1 - cikloheksil - 2 - fenilindol - 5 - karboksilne kiseline i 1, 3 - dicikloheksil - 2 - fenilindol - 5 - karboksilne kiseline.
PRIMER 11:
1 - cikloheksil - 3- metil- fenil - IH - indol - 5 - karboksilne kiseline:
Adaptacijom postupka H. - C. Zhanga( Tet. Lett. 1997, 38, 2439)etil 4 - amino - 3 - jodonbenzoat (iz primera 10, 0.500 g, 1.72 mmol) je rastvoren u DMF (5 mL), pa su dodati LiCl (0.073 g, 1.72 mmol, 1 ekvivalent), PPh3(0.090g, 0.34 mmol, 0.2 ekvivalenta), K2C03(1.188 g, 8.6 mmol, 5 ekvivalenata) i fenilpropin (0.645 mL, 5.78 mmol, 3 ekvivalenta). Rastvor je degaziran produvavanjem sa argonom u toku 1 h, pa je dodat paladijum acetat (0.039 g, 0.17 mmol, 0.1 ekvivalent). Smeša je mešana na 80 °C pod atmosferom argona u toku 20 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL), pa je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom (3 x 25 mL) i osušen je (MgS04). Koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom i prečišćavanjem fleš hromatografijom sa 10 -15% EtOAc - heksanom dobijen je željeni 2 - fenil - 3 - metil indol (0.275 g, manje polarna komponenta) i 3 - fenil - 2 - metil izomer (0.109 g, više polarna komponenta).
Etil 1 - ( cikloheksenil) - 3 - metil - 2 - fenilindol - 5 - karboksilat
Manje polarni izomer iz gornje faze (0.264 g, 0.95 mmol) je rastvoren u DMSO (2 mL), pa je dodat cezijum hidroksid monohidrat (0.191 g, 1.14 mmol, 1.2 ekvivalenta), što je praćeno sa 3 - bromocikloheksenom (0.183 g, 1.14 mmol, 1.2 ekvivalenta u 0.7 mL DMSO). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Dodati su dodatni CsOH monohidrat (0.400 g, 2.4 ekvivalenta) i 3 - bromocikloheksan (0.400 g, 2.4 ekvivalenta), pa je nastavljeno mešanje u toku dodatnih 30 min. Slične količine dva reagensa su ponovo dodate, pa je posle sledećih 30 min mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša razblažena sa 1N HC1 (6 mL) i vodom (20 mL). Proizvod je ekstrahovan sa TBME (100 mL), osušen je (MgS04), pa je posle koncentrovanja pod smanjenim pritiskom ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije uz primenu 5 -10% EtOAc u heksanu kao eluenta. Dobijen je željeniN-alkilovani indol (0.130 g).
Etil 1 - cikloheksil - 3 - metil - 2 - fenilindol - 5 - karboksilat
Nezasićeni proizvod iz gornje faze je hidrogenovan (1 atm H2gasa) na uobičajeni način preko Pd(OH)2u EtOH na sobnoj temperaturi u toku 3 h.
1 - cikloheksil - 3 - metil - 2 - fenil - IH - indol - 5 - karboksilna kiselina:
Hidrogenovani materijal iz gornje faze je rastvoren u smeši DMSO (2 mL) i MeOH (2 mL). Dodato je 5N NaOH (0.5 mL), pa je smeša mešana tokom noći na 60 °C. Posle razblaživanja sa vodom (40 mL) vodena faza proizvoda je isprana sa smešom Et20 - heksana (50 mL) u odnosu 1: 1, pa je onda zakišeljena sa 1N HCL do pH 1. Oslobođena slobodna kiselina je ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 50 mL), pa je ekstrakt osušen preko Na2S04. Odstranjivanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom dobijen je željeni indol kao svetio smeđa čvrsta materija (0.074 g).
PRIMER 12:
Metil estar 2 - bromo - 3 - ciklopentil - 1 - metil - IH - indol - 6 - karboksilne kiseline:
U trogrli balon od 3 L snabdeven sa mehaničkom mešalicom su uneti indol - 6 - karboksilna kiselina (220 g, 1.385 mol) i kuglice KOH (764.45 g, 13.65 mol, 10 ekvivalenata). Dodati su voda (660 mL) i MeOH (660 mL), pa je smeša zagrejana na 75 °C. Ciklopentanon (603.7 mL, 6.825 mol, 5 ekvivalenata) je dodavan dokapavanjem u toku 18 h pomoću pumpe. Reakciona smeša je zagrevana u toku dodatnih 3 h (posle čega je sa HPLC procenjeno daje reakcija završena), pa je ohlađena na 0 °C za 1 h. Istaložena kalijumova so je izdvojena filtriranjem, pa je isprana sa TBME (2 x 500 mL) da bi se odstranili ciklopentanonski proizvodi samokondenzacije. Smeđa čvrsta materija je ponovo rastvorena u vodi (2.5 L), pa je rastvor ispran sa TBME (2 x 1 L). Posle zakišeljavanja na pH 3, bež talog je izdvojen filtriranjem, ispran je sa vodom (2 x 1 L) i osušen pod vakuumom na 70 °C. Sirovi proizvod je imao težinu od 275.9 g (88.9% povraćene mase), a homogenost mu je iznosila 85% (HPLC).
Sirovi proizvod iz gornje faze (159.56 g, 0.70 mol) je rastvoren u MeOH (750 mL), pa je dodat Pd(OH)2na aktivnom uglju (8.00 g). Smeša je hidrogenovana u Parovoj aparaturi pod 50 psi gasovitog vodonika u toku 18 h. Posle završetka reakcije katalizator je odstranjeni filtriranjem kroz celit, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Nastala smeđa čvrsta materija je sušena na 70 °C pod vakuumom u toku 12 h. Sirovi proizvod (153.2 g) je dobijen kao smeđa čvrsta materija, čija homogenost od 77% je određena sa HPLC.
Sirova 3 - ciklopenitlindol - 6 - karboksilna kiselina (74.00 g, 0.323 mol) je uneta u trogrli balon od 3 L snabdeven sa mehaničkom mešalicom i termometrom. Sistem je produvan sa gasovitim azotom, pa je dodat anhidrovani DMF (740 mL). Posle rastvaranja polaznog materijala dodat je anhidrovani kalijum karbonat (66.91 g, 0.484 mol, 1.5 ekvivalenta), pa je smeša mešana 5 minuta. Dodat je jodometan (50 mL, 0.807 mol, 2.5 ekvivalenata), pa je smeša mešana 5 h, posle čega je na osnovu HPLC analize reakcione smeše utvrđena 97% konverzija u metil estar. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, pa je dodavan natrijum hidrid (95%, bez ulja, 10.10 g, 0.420 mol, 1.3 ekvivalenta) u malim dozama u toku 3 min (egzotermna reakcija: unutrašnji porast temperature sa 8 °C na 30 °C). Posle mešanja u toku dodatnih 15 min, kupatilo za hlađenje je odstranjeno, pa je mešanje nastavljeno 1.5 h na sobnoj temperaturi, posle čega nije uočeno dalje odvijanje reakcije (HPLC). Dodati su dodatna količina NaH (1.55 g, 65 mmol, 0.2 ekvivalenta) i jodometan (1.0 mL, 16 mmol, 0.05 ekvivalenta), pa je posle mešanja u toku 15 min sa HPLC procenjeno daje reakcija završena (96% N - metilovano).
Reakciona smeša je lagano izlivena (2 min) u vodu (4 L) uz energično mešanje i posle 10 min je zakišeljena na pH <2 sa konc. HC1 (85 mL). Smeša je mešana 5 min da bi se dovršila konverzija eventualno zaostalog kalijum karbonata i bikarbonata u rastvorljiviji hlorid. pH je podešen na~7 sa 4N NaOH (40 mL), pa je smeša mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Istaloženi materijal je izdvojen filtriranjem, ispran je sa vodom (600 mL) i osušen na 60 °C pod vakuumom. Sirovi proizvod (79% homogenost na osnovu HPLC) je dobijen kao smeđa čvrsta materija (72.9
g)<.>
Sirovi materijal iz gornje faze je rastrljan sa minimalnom količinom MeOH da bi se odstranio niz
manjih nečistoća. Onda je čvrsta materija izdvojena filtriranjem, pa je rastvorena u minimalnoj količini vrelog EtOAc. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodat je heksan (5 x zapremina), pa je smeša ohlađena na ledu i filtrirana. Filtrat je onda uparen do suvog da bi se dobio željeni proizvod.
N-metilindol iz gornje faze (10.60 g, 41.2 mmol) je rastvoren u izopropil acetatu (150 mL), pa je dodat natrijum acetat (5.07 g, 62 mmol, 1.5 ekvivalenta). Suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu, pa je dodavan brom (2.217 mL, 43.3 mmol, 1.05 ekvivalenta) dokapavanjem u toku 2 min. Bledoćilibarna suspenzija je promenila boju u tamno crvenu (egzotermna reakcija sa 5 °C na 13 °C). Mešanje je vršeno u toku 1 h na 0 °C. Reakcija je završena dodavanjem dodatne količine broma (0.21 mL, 4.2 mmol, 0.10 ekvivalenta), kao što je pokazala HPLC analiza. Reakcija je onda prekinuta dodavanjem 10% - tnog vodenog rastvora natrijum sulfita, zatim vode (50 mL),pa K2CO3(10.6 g, 1.8 ekvivalenta) da bi se neutralisao HBr. Organski sloj je odvojen, ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum sulfita i vodenim rastvorom K2CO3, pa je osušen (MgSO^. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak ponovo uparen sa TBME (75 mL) da bi se dobila bež čvrsta materija koja je osušena pod vakuumom tokom noći (13.80 g). Sirovi materijal je rastrljavan sa ključalim MeOH (80 mL) u toku 30 min, ohlađen je na ledu, pa je bež čvrsta materija izdvojena filtriranjem. Proizvod je osušen na 60 °C pod vakuumom (10.53 g, 76% prinos).
PRIMER 13:
3 - ciklopentil - 1 - metil - 2 - vinil - IH - indol- 6 - karboksilna kiselina:
Derivatu 2 - bromoindola iz primera 12 (2.044 g, 6.08 mmol) u suvom dioksanu (20 mL) je dodat viniltributilkalaj (1.954 mL, 6.69 mmol). Rastvor je degaziran barbotiranjem azota u toku 15 min. Onda je dodat bis (trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid (213.4 mg, 0.304 mmol), pa je reakciona smeša zagrevana tokom noći na 100 °C. Reakciona smeša je razblažena sa etrom, pa je zatim sukcesivno isprana sa vodom i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) ostatak je fleš hromatografisan (5 cm, 10% AcOEt- heksan) da bi se dobilo željeno jedinjenje (1.32 g, 4.70 mmol, 77% prinos) u vidu bele čvrste materije. Estru iz gornje faze (153 mg, 0.54 mmol) u smeši THF (2.8 mL) i metanola (1.4 mL) je dodat vodeni rastvor litijum hidroksida (226.6 mg, 5.40 mmol u 1.6 mL vode). Reakciona smeša je mešana na 50 °C u toku 1.5 h, pa je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je zakišeljen sa IM aq. HC1 i ekstrahovan je tri puta sa CH2CI2. Pomešani organski slojevi su sukcesivno isprani sa vodom (2x) i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovana je željena sirova kiselina (150 mg).
PRIMER 14:
3 - cikloheksil - 1- metil- 2- oksazol - 5- il- IH- indol- 6- karboksilna kiselina:
Bromidu iz primera 4 (1.00 g, 2.855 mmol)u suvom dioksanu (10 mL) je dodat vinilbutilkalaj (917.8 uL, 3.141 mmol). Rastvor je degaziran barbotiranjem azota u toku 15 min. Onda je dodat bis (trifenilfosfin) paladijum (II) hlorid (101 mg, 0.144 mmol) pa je rastvor refluksovan 7 h. Reakciona smeša je razblažena sa etrom, pa je sukcesivno isprana sa vodom i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) ostatak je fleš hromatografisan (5 cm, heksan do 2.5% AcOEt do 5% AcOEt do 10% AcOEt - heksan) da bi se dobilo željeno jedinjenje (773 mg, 2.60 mmol, 91% prinos) u vidu blede čvrste materije.
Derivatu olefina iz gornje faze (100 mg, 0.336 mmol) u smeši acetona (690 uL),terc.butanola (690 uL) i vode (690 uL) su sukcesivno dodavaniN-metilmorfolinN-oksid (NMMO; 48 mg, 0.410 mmol) i 2.5% rastvor osmijum tetroksida uterc.butanolu (33 uL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri dana, pa je onda koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc, pa je sukcesivno ispran sa vodom (2x) i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovan je sirovi diol (117 mg).
Sirovom diolu dobijenom u prethodnoj fazi (pribl. 0.336 mmol) u smeši THF (3.2 mL) i vode (3.2 mL) na 0 °Cje dodat natrijum perjodat (86.2 mg, 0.403 mmol). Kupatilo za hlađenje je onda odstranjeno, pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 h 45 min. Onda je dodat AcOEt. Rezultujući rastvor je sukcesivno ispran sa 10% aq. limunskom kiselinom, vodom, zas. aq. NaHCOs, vodom (2x) i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovan je sirovi željeni aldehid (92 mg, 0.307 mmol, 91% prinos).
Smeša aldehida iz gornje faze (25.8 mg, 0.086 mmol), anhidrovanog kalijum karbonata (12.4 mg, 0.090 mmol) i Tosmic-a (17.57 mg, 0.090 mmol) u apsolutnom MeOH (500 pL) je refluksovana 2 h. Onda je dodat AcOEt, pa je smeša sukcesivno isprana sa vodom (2x) i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovan je sirovi željeni oksazol (28 mg, 0.083 mmol, 96% prinos).
Estru iz gornje faze (28 mg, 0.083 mmol) u smeši THF (425 uL), MeOH (210 uL) i vode (250 pL) je dodat litijum hidroksid (34.6 mg, 0.830 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, onda je razblažena sa vodom i zakišeljena sa 1N aq. rastvora HC1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (3x) i sukcesivno je ispran sa vodom (2x) i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovana je sirova kiselina iz naslova (30 mg).
PRIMER 15:
2 - ( IH - benzimidazol - 2- il) - 3- cikloheksil - 1 - metil - IH - indol - 6 - karboksilna kiselina:
Smeši aldehida iz primera 14 (28 mg, 0.094 mmol) i 1, 2 - diaminobenzena (10.9 mg, 0.101 mmol) u acetonitrilu (500 uL) i DMF (200 pL) je dodat hloranil (24.8 mg, 0.101 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri dana. Dodat je AcOEt, pa je reakciona smeša sukcesivno isprana sa 1N aq. rastvorom NaOH (2x), vodom (4x) i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) ostatak je fleš hromatografisan (1 cm, 30% AcOEt - heksan) da bi se dobio željeni estarski derivat benzimidazola (11 mg, 0.028 mmol, 30% prinos).
Estru iz gornje faze (11 mg, 0.028 mmol) u smeši THF (240 pL), MeOH (120 uL) i vode (140
uL) je dodat litijum hidroksid (11.7 mg, 0.280 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, pa je razblažena sa vodom zakišeljena sa 1N aq. rastvora HC1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (2x), pa je sukcesivno ispran sa vodom (2x) i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovana je sirova kiselina iz naslova (9 mg, 0.0241 mmol, 86% prinos).
PRIMER 16
Metil estar 3 - ciklopenitl - 1 - meitl - IH - indol - 2, 6- dikarboksilne kiseline:
3 - ciklopentil aldehidu dobijenom na sličan način kao što je opisano u primeru 15 (20 mg, 0.07 mmol) i 2 - metil - 2 - butenu (541 pL, 5.11 mmol) uterc.butanolu (500 pL) na 0 °C je dodat sveže pripremljen rastvor natrijum hlorita (64.2 mg, 0.711 mmol) u fosfatnom puferu (98 mg
NaH^PCUu 150 pL vode). Reakciona smeša je mešana 45 min na sobnoj temperaturi, a onda je dodat slani rastvor. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Pomešani organski slojevi su sukcesivno isprani sa 0.5 N aq. rastvorom HC1 i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovano je 23.1 mg željene sirove kiseline u vidu žute čvrste materije.
PRIMER 17
2- bromo - 3 - ciklopentil- benzofuran - 6- karbonitril:
Rastvoru 3 - bromofenola (10 g, 57.8 mmol) u 1,2 - dihloretanu (50 mL) je oprezno dodat A1C13 (11.5 g, 86.2 mmol) u dve jednake doze na sobnoj temperaturi. Onda je dodat ciklopentankarbonil hlorid (7.7 g, 58.1 mmol) dokapavanjem pomoću brizgalice na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je onda zagrevan do refluksa pod atmosferom N2u periodu od 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i pažljivo je izliven u 100 mL 1N HCLu ledenom kupatilu. Posle nekoliko minuta nežnog mešanja, faze su razdvojene, pa je vodena faza ekstrahovana sa 1, 2 - dihloetanom. Organske faze su pomešane i isprane sa vodom i slanim rastvorom, pa su osušene preko MgS04. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak prečišćen na sloju silika gela sa heksanima. Izdvojeno je 17.2 g (78%) proizvoda u vidu žute tečnosti/čvrste materije sa niskom taćkom topljlenja. Rastvoru navedenog fenola (12.2 g, 45.3 mmol) u 80 mL DMF na 0 °C je dodato 60% NaH (2.67 g, 66.7 mmol). Ledeno kupatilo je odstranjeno, pa je mešanje reakcionog rastvora nastavljeno u toku 30 minuta. Onda je dodat etil bromoacetat (11.4 g, 68.3 mmol) dokapavanjem pomoću brizgalice. Uočena je blago egzotermna reakcija (-40 °C), pa je nastavljeno mešanje reakcionog rastvora na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Reakciona smeša je pažljivo izlivena u 160 mL ledene vode, zatim je zakišeljena na pH 4 - 5 sa 1N HC1. Reakciona smeša je onda ekstrahovana sa EtOAc. Faze su razdvojene, pa je organska frakcija isprana sa zasićenim NaHCOg, vodom i slanim rastvorom, te je onda osušena preko MgS04. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je upotrebljen za sledeći korak takav kakav je i tretiran je kao daje imao teoretski prinos.
16.1 g (45.3 mmol) napred navedenog sirovog estra je pomešano sa 61 mL 1N NaOH i 137 mL THF, pa su mešani na sobnoj temperaturi tokom noći (može biti dodato dodatnih 1N NaOH, ukoliko je prisutan polazni materijal). Posle hidrolize je odstranjen THF, pa je vodena faza ekstrahovana sa EtOAc, koji je onda ispušten. Vodena faza je zatim zakišeljena na pH 2 - 3 sa 1N HC1, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Faze su razdvojene, pa je organska faza isprana sa vodom i slanim rastvorom, a onda osušena preko MgS04. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je upotrebljen za sledeći korak takav kakav je i tretiran je kao daje imao teoretski prinos.
13.3 g (40.7 mmol) napred navedene sirove kiseline je rastvoreno u 200 mLAc20. Dodat je NaOAc (6.7 g, 81.7 mmol), pa je rezultujuća smeša refluksovana 5 sati pod N2. Toplota je odvedena, pa je pušteno da se reakciona smeša ohladi do sobne temperature. Reakcioni rastvor je onda razblažen sa 100 mL toluola i neutralizovan je sa ledom /6N NaOH (JAKO EGZOTERMNO). Faze su razdvojene, pa je vodena faza ekstrahovana sa EtOAc. Organske frakcije su pomešane i isprane sa vodom i slanim rastvorom, a onda su osušene preko MgS04. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak prečišćen na sloju od silika
gela sa petroleum etrom. Izdvojeno je 7.8 g (72%) proizvoda u vidu bistre tečnosti/čvrste materije sa niskom tačkom topljenja.
Bromobenzofuran iz gornje faze (29.6 g, 111.6 mmol) je rastvoren u 60 mL DMF. Dodat je CuCN (12.0 g, 134.0 mmol), pa je rezultujuća smeša refluksovana 7 sati pod N2.Toplota je
odvedena, pa je pušteno da se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu. Reakcioni rastvor je izliven u 300 mL 5% vodenog rastvora NaCN, pa je dodato 200 mL EtOAc. Rezultujući rastvor je nežno mešan sve dok se sve čvrste materije nisu rastvorile. Slojevi su razdvojeni, pa je vodena frakcija ekstrahovana sa EtOAc. Organske frakcije su pomešane, pa su isprane sa 5% vodenim rastvorom NaCN, vodom i slanim rastvorom, a onda su osušene preko MgS04. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirova smeđa čvrsta materija je prečišćena na sloju silika gela sa 10% EtOAc/heksanima, a zatim je prečišćena rekristalizacijom u heksanima.
RastvorN-bromosukcinimida (5.340 g, 30 mmol) u DMF (20 mL) je dodat dokapavanjem rastvoru napred navedenog derivata benzofurana (2.00 g, 9.47 mmol) u DMF (20 mL). Smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, posle čega je procenjeno daje bromovanje završeno (HPLC). Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, pa je sukcesivno isprana sa vodom (3x) i slanim rastvorom. Posle sušenja (MgS04), rastvarač pod smanjenim pritiskom je odstranjen, te je ostatak prečišćen fleš hromatografijom uz primenu 3% EtOAc u heksanu da bi se dobio derivat 2 - bromobenzofurana iz naslova u vidu bele čvrste materije (1.45 g, 53% prinos).
PRIMER 18
3 - ciklopentil - 2 - piridin - 2- il- benzofuran - 6-karboksilna kiselina:
Derivat 2 - bromobenzofurana iz primera 17 (0.850 g, 2.93 mmol), 2 - tri(n - butil)stanilpiridin (1.362 g, 3.7 mmol), trifenilfosnn (0.760 g, 2.90 mmol), litijum hlorid (0.250 g, 5.9 mmol) i Cul (0.057 g, 0.3 mmol) su rastvoreni u DMF (30 mL) i smeša je degazirana barbotiranjem argona u toku 30 min. Dodat je tetrakis (trifenilfosfin)paladijum (0.208 g 0.18 mmol), pa je smeša mešana na 100 °C pod atmosferom argona. Posle 19 h rekciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena je u vodu (70 mL), pa je ekstrahovana sa TBME. Organska faza je isprana sa vodom (2x) i slanim rastvorom, osušena je (MgS04) i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatorafijom. Željeni derivat 2(2 - piridil)benzofurana (0.536 g, 63% prinos) je dobijen u vidu bele čvrste materije. Napred navedeni nitril (0.200 g, 0.694 mmol) je suspendovan u smeši konc. H2SO4(5 mL), AcOH (4 mL) i vode (2 mL). Posle refluksovanja u toku 1.5 h, pomoću TLC je utvrđena kompletna hidroliza. Smeša je ohlađena na ledu, pa je dokapavanjem dodato ION NaOH do pH 9. Vodeni sloj je ispran sa dihlormetanom, pa je onda zakišeljen do pll 6 sa 5N HC1. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, osušen je (MgS04), pa su rastvarači odstranjeni pod smanjenim pritiskom. Željena karboksilna kiselina je dobijena u vdu bele čvrste materije.
PRIMER 19
Etil estar 2- bromo - 3 - ciklopentil- benzo[ b] tiofen - 6- karboksilne kiseline:
Rastvoru 3 - bromo - 6 - ciklopentankarbonilfenola iz primera 17 (5.194 g, 19.30 mmol) u DMF (58.0 mL) su dodati 1, 4 - diazabiciklo[2.2.2]oktan (4.33 g, 38.60 mmol) i dimetiluokarbamil hlorid (4.77 g, 38.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Smeša je zakišeljena sa 1N HC1 na pH 3, pa je onda ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su pomešani, pa su isprani sa slanim rastvorom i osušeni preko MgS04. Sirova smeša je prečišćena kroz sloj silika gela sa 3% EtOAc/heksanima da bi se dobilo 6.976 g (100%) željenog tiokarbamata u vidu bezbojnog ulja.
ČistO-3 - bromo - 6 - ciklopentankarbonilN, N-dimetiltiokarbamat iz gornje faze (43.147 g,
121.1 mmol) je zagrevan do unutrašnje temperature od 180 -190 °C u toku 5 h. TLC (20% EtOAc/heksani: Rf 0.6 (polazni materijal), 0.5 (proizvod) je upotrebljen za praćenje napredovanja reakcije. Sirovi materijal je upotrebljen za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi5-3 - bromo - 6 - ciklopentankarbonilN, N-dimetiltiokarbamat iz gornje faze je rastvoren u MeOH (600 mL), dodat je KOH (40.0 g, 714 mmol), pa je smeša je zagrevana uz refluks u toku 1.5 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je rastvarač je odstranjen sa rotacionim uparivačem. Ostatak je rastvoren u vodi, pa je zakišeljen sa 6 N HC1 na pH 3. On je ekstrahovan sa EtOAc, pa je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 1 - 5% EtOAc/heksanima. Dobijeno je 31.3 g (91%) željenog derivata tiofenola u vidu žutog ulja. Rastvoru 3 - bromo - 6 - ciklopentankarboniltiofenola iz gornje faze (0.314 g, 1.105 mmol) u acetonu (5.0 mL) je dodat K2CO3(0.477 g, 3.45 mmol), što je praćeno dodavanjem etil bromoacetata (0.221 g, 0.147 mL, 1.33 mmol). Smeša je mešana tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz filter papir, pa je filtrat koncentrovan. Prečišćavanjem na silika gelu sa 5% EtOAc/heksanima dobijeno je 0.334 g (82%) proizvoda u vidu bezbojnog ulja.
Sirovi estar iz gornje faze je rastvoren u THF (12.0 mL) pa je dodato 1 N NaOH (5.0 mL) na
sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 - 3 h ili sve dok TLC nije pokazao daje reakcija završena. Rastvarač je odstranjen sa rotacionim uparivačem. Dodata je voda, pa je smeša zakišeljena sa 6 N HCL na pH 3 i ekstrahovana sa EtOAc, isprana je sa slanim rastvorom i osušena je preko MgS04. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Sirovoj kiselini iz gornje faze je dodat anhidrid sirćetne kiseline (16.0 mL), a onda NaOAc (0.573
g), pa je smeša zagrevana tokom noći uz refluks. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je izlivena u smešu leda i toluola. Dodato je 6 N NaOH sve do pH od oko 7, pa je smeša
ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom i osušena preko MgS04. Rastvarač je odstranjen sa rotacionim isparivačem, a ostatak je prečišćen na silika gelu sa heksanima da bi se dobilo 0.795 g (80%) 6 - bromo - 3 - ciklopentil benzotiofena u vidu bezbojnog ulja.
Smeša 6 - bromo - 3 - ciklopentilbenzotiofena iz gornje faze (0.723 g, 2.57 mmol) i bakar cijanida (0.272 g, 3.04 mmol) u DMF (1.4 mL) je zagrevana uz refluks tokom noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa EtOAc. Dodato je 2 N NH4OH, pa je smeša mešana 10 minuta i filtrirana je kroz celit. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su pomešani i isprani sa slanim rastvorom, pa osušeni preko MgSOi, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. 3 - ciklopentil - 6 - cijanobenzotiofen (17.65 g, 7.65 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (310 mL), pa je dodat brom (49.64 g, 310.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a HPLC je upotrebljen za praćenje napredovanja reakcije. Pošto je reakcija završena reakcionoj smeši je dodat toluol da bi se odstranila sirćetna kiselina (3 x 100 mL). Sirovi proizvod je osušen pod smanjenim pritiskom i upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. Sirovi cijano derivat iz gornje faze je dodat etanolu (150 mL, denaturisan) i konc. H2SO4(45 mL), pa je smeša zagrevana uz refluks 1 - 2 dana. Posle završetka reakcije (HPLC) smeša je ohlađena do sobne temperature, pa je izlivena u smešu vode - leda i ekstrahovana sa dihlorometanom (5 x 100 mL), a organski slojevi su pomešani i isprani sa 5% NaHC03i slanim rastvorom. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću silika gela sa 1% EtOAc/heksanima. Pomešane frakcije su koncentrovane i ostatak je istaložen u metanolu. Čvrsta materija je isfiltrirana i isprana sa ledeno hladnim metanolom da bi se dobilo 15.9 g (58%, dva koraka) čistog eti estra u vidu svetio žute čvrste materije.
PRIMER 20
3 - ciklopentil - 2 - piridin - 2- il- benzo[ b] tiofen ■ 6 - karboksilna kiselina:
2- bromobenzotiofen iz primera 19 (0.354 g, 1.00 mmol), 2 - tri(n - bitil)stanilpiridin (0.442 g, 1.2 mmol), trifenilfosfin (0.262 g, 1.00 mmol), litijum hlorid (0.085 g, 2.0 mmol) i Cul (0.019 g, 0.1 mmol) su rastvoreni u DMF (10 mL), pa je smeša degazirana barbotiranjem argona u toku 30 min. Dodat je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0.069 g, 0.06 mmol), pa je smeša mešana na 100 °C pod atmosferom argona. Posle 24 h, je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, izlivena je u vodu (70 mL) i ekstrahovana je sa TBME. Organska faza je isprana sa vodom (2x) i slanim rastvorom, osušena je (MgS04) i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom. Željeni 2(2 - piridil)benzotiofen estar (0.97 g, 56% prinos) je dobijen u vidu bledo žute voštane čvrste materije.
Estar iz gornje faze je hidrolizovan na uobičajeni način upotrebom NaOH da bi se dobila kiselina iz naslova koja se mogla koristiti direktno ii prečišćena sa HPLC i fleš hromatografjjom. Kiselina se mogla kuplovati sa derivatima amina prema opštem postupku koji je opisan u primeru 37.
PRIMER 21
3 - ciklopentil - 2 - furan - 3 - il - benzo[ b] tiofen - 6 - karboksilna kiselina:
2 - bromobenzotiofen estar iz primera 19 je kuplovan sa 3 - furanbornom kiselinom, kao što je opisano u primeru 3, da bi se dobio željeni 2(3 - furil)benzotiofen estar sa prinosom od 85%. Izvršena je saponinkacija etil estra sa NaOH na sobnoj temperaturi da bi se dobio derivat karboksilne kiseline iz naslova.
PRIMER 22
3 - cikloheksil - 1 - metil - 2 - fenil - IH - pirolo[ 2, 3, bjpiridin-6 - karboksilna kiselina:
7 - azaindol (15.00 g, 127 mmol) je rastvoren u MeOH (30 mL) i natrijum metoksidu (25% mas./mas. u MeOH, 172 mL, 0.753 mmol), pa je dodat cikloheksanon (52.86 mL, 0.51 mol). Smeša je refluksovana 60 h, pa je onda koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Posle hlađenja u smeši vode - leda, reakciona smeša je zakišeljena na pH 8 sa 3N HC1, pa je istaložena čvrsta materija izdvojena filtriranjem. Proizvod je ispran sa vodom, rastrljan je sa TBME - heksanom i osušen azeotropski odstranjivanjem vode sa toluolom (19.8 g).
Materijal iz prethodne faze (15.00 g, 75.65 mmol) je rastvoren u smeši EtOH (130 mL) i THF (30 mL), pa je dodat 20% Pd(OH)2na aktivnom uglju (1.30 g). Smeša je hidrogenovana pod pritiskom od 1 atm gasovitog H2u toku 24 h, posle čega je dodato još katalizatora (1.30 g). Posle mešanja pod gasovitim H2u toku dodatnih 16 h, katalizator je odstranjen filtriranjem, pa je rastvor onda uparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastrljan sa TBME da bi se dobila čvrsta materija boje ćilibara (13.9 g).
Derivat azaindola iz gornje faze (7.50 g, 7.45 mmol) je rastvoren u DME (130 mL), pa je dodatameta-hloroperbenzojeva kiselina (12.943 g, 60.0 mmol). Posle 2 h mešanja, isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak suspendovan u vodi (100 mL). Smeša je učinjena baznom do pH 10 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2C03uz energično mešanje. Onda je čvrsta materija izdvojena filtriranjem, isprana je sa vodom i malom količinom TBME, pa je osušena (7.90 g).
SiroviN-oksid iz gornje faze (4.00 g, 18.49 mmol) je rastvoren u DMF (350 mL), pa je dodavan NaH (60% disperzija, 1.52 g, 38 mmol) u malim dozama u toku 5 min. Smeša je mešana 30 min, pa je suspenziji dodavan jodometan (1.183 mL, 19 mmol) dokapavanjem u toku 20 min. Posle 3 h mešanja na sobnoj temperaturi sa HPLC analizom više nije utvrđeno odvijanje reakcije. Reakciona smeša je izlivena u vodu, pa je ekstrahovana 3 puta sa EtAc. Ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen je (MgSO^) i uparen da bi se dobila čvrsta materija boje ćilibara (3.65 g, 60% homogenost na osnovu NMR) koja je dalje upotrebljena neposredno bez prečišćavanja. Sirovi proizvod iz gornje faze (0.80 g, 3.47 mmol) je rastvoren u MeCN (10 mL). Dodat je trietilamin (1.13 mL, 8.1 mmol), pa zatim trimetilsilil cijanid (2.13 mL, 16 mmol). Rastvor je onda refluksovan 19 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakcija je prekinuta sporim dodavanjem vodenog rastvora NaHCOg, pa je proizvod ekstrahovan sa EtOAc. Ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen je (MgSO^ i koncentrovan do ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz primenu 15% EtOAc - heksana (0.285 g).
Nitril (0.300 g, 1.254 mmol) je suspendovan u EtOH (15 mL), pa je gasoviti hlorovodonik barbotiran kroz njega 15 min da bi se dobio bistri rastvor. Rastvor je onda refluksovan 1.5 h, sve dok sa TLC nije utvrđena potpuna konverzija polaznog materijala. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak rastvoren u EtOAc. Rastvor je ispran sa slanim rastvorom, osušen je (MgSO^ i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (15 - 20% EtOAc - heksan) da bi se dobio željeni etil estar u vidu bledo žute gume (0.227 g).
Estar iz gornje faze (0.100 g, 0.35 mmol) je rastvoren u THF (4 mL), pa je dodat perbromid piridinijum hidrobromida (0.200 g, 0.532 mmol). Smeša je mešana na 65 °C u zatopljenoj fioli u toku 16 h (konverzija >80%). Rastvor je uparen, pa je ostatak prenetu EtOAc. Rastvor je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen je (MgSO^ i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (15% EtOAc - heksan).
Bromid iz gornje faze (0.100 g, 0.274 mmol), fenilborna kiselina (0.049 g, 0.4 mmol) i litijum hlorid (0.019 g, 0.45 mmol) su rastvoreni u smeši toluola (2 mL), EtOH (2 mL) i IM Na2C03(0.43 mL). Smeša je degazirana propuštanjem gasovitog argona kroz rastvor u toku 30 min, pa je dodat tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.035 g, 0.03 mmol). Smeša je refluksovana 18 h, posle čega je dodato još katalizatora (0.035 g, 0.03 mmol). Posle refluksovanja u toku dodatna 2 h, EtOH je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc, pa je rastvor ispran sa 10% vodenim rastvorom HC1 i slanim rastvorom i osušen je (MgSO^. Odstranjivanjem isparljivih materija pod smanjenim pritiskom dobijena je narandžasta guma koja je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20% EtOAc - heksana (0.105 g, sirov). Delimično prečišćeni estar iz gornje faze (0.100 g, 0.276 mmol) je rastvoren u smeši THF (2 mL) i EtOH (2 mL). Dodato je 1 N NaOH (2.8 mL), pa je smeša mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak razblažen sa 10% vodenim rastvorom HC1. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x), osušen je (MgSOi), uparen i prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
PRIMER 23:
Opštipostupak za dobijanje aromatičnih amidnih derivata iz a - monosupsittuisanih N- Boe -
amino kiselina:
a - monosupsittuisane amino kiseline sa zaštićenimVV-Boe su kuplovane sa derivatima aromatičnog amina uz primenu standardnih reagensa za kuplovanje amidne veze. Zaštitna grupa zaN-Boe je onda odvojena pod kiselim uslovima, pa su odgovarajući derivati amina izolovani kao soli hlorovodonične kiseline. Sledeći postupak za kuplovanjeN-Boe - D - alanina sa etil 4 - aminocinamatom je reprezentativan:
( R) - 1 - [ 4 - (( E) - etoksikarbonil - vinil) - fenilkarbamoil] - etil - amonijum hlorid:
N-Boe - D - alanin (0.284 g, 1.5 mmol) je rastvoren u DMSO (2 mL), pa je dodat DIEA (1.04 mL, 6 mmol, 4 ekvivalenta). Dodat je etil 4 - aminocinamat (0.287 g, 1.5 mmol), a zatim TBTU (0.5878 g, 1.80 mmol), pa je smeša mešana 24 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL), te je rastvor ispran sa vodom (40 mL), 1N NaOH (3 x 25 mL), IM KHS04(2 x 25 mL) i 5% NaHC03(25 mL). Ekstrakt je osušen (MgS04), pa je koncentrovan da bi se dobio željeni anilid sa zaštićenimA^-Boe u vidu žute čvrste materije (0.411 g). Materijal iz gornje faze je mešan u toku 1 h sa 4N HC1 u dioksanu (10 mL). Odstranjivanjem isparljivih materija pod smanjenim pritiskom i rastrljavanjem ostatka saTBMe dobijenaje so hlorovodonične kiseline iz naslova kao smeđa čvrsta materija.
PRIMER 24:
Etil estar 4- ( 4- amino - fenil) - tiazol - 2 - karboksilne kiseline:
4' - nitro - 2 - bromoacetofenon (6.100 g, 25 mmol) i etil tioksamat (3.460 g, 26 mmol) su rastvoreni u MeOH (20 mL), pa je rastvor refluksovan 1 h. Posle hlađenja na sobnu
temperaturu istaložena čvrsta materija je izdvojena filtriranjem, isprana je sa hladnim MeOH i osušena pod vakuumom (5.15 g, 75% prinos). Suspenzija nitroestra iz gornje faze (2.50 g, 8.98 mmol) i 20% Pd(OH)2na ugljeniku (200 mg) u odnosu 2:1 EtOH - THF (60 mL) je mešana 3 h pod pritiskom od 1 atm gasovitog vodonika. Suspenzija je isfiltrirana da bi se odstranio katalizator, pa su isparljive materije odstranjene pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu crvenkaste pene (2.05 g, 92% prinos).
PRIMER 25:
4- ( 4- etoksikarbonil - tiazol - 2- il) - fenil - amonijum hlorid:
p - bromoanilin (13.0 g, 76 mmol) i B0C2O (19.8g, 91 mmol) su rastvoreni u toluolu (380 mL), pa su mešani 15 h na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do RT, isparena je do suvog, ponovo je rastvorena u EtOAc, pa je isprana sa 0.1M HC1 i slanim rastvorom. Organski rastvor je osušen preko anhidrovanog MgS04, isparen je do suvog i prečišćen pomoću stubne fleš hromatografije, uz primenu 5% do 10% EtOAc u heksanu kao eluenta, da bi se dobio anilin sa zaštićenim Boe (23
g). Bromoanilin sa zaštićenim Boe (10.7 g, 39.2 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF (75 mL) u balonu snabdevenom sa mešalicom postavljenom odozgo. Rastvor je ohlađen na 0 °C, pa
je dodat MeLi (1.2 M u Et20, 33 mL, 39.2 mmol) dokapavanjem, pri čemu je unutrašnja temperatura održavana ispod 7 °C. Reakciona smeša je mešana 15 min na 0 °C, pa je onda ohlađena na -78 °C, pre nego što je dokapavanjem dodat N - BuLi (2.4 M u heksanu, 17 mL, 39.2 mmol), pri čemu je unutrašnja temperatura održavana na ispod -70 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 1 h , pa je dodat dokapavanjem B(OEt)3(17 mL, 98 mmol) (unutrašnja temperatura < -65 °C) i mešanje je nastavljeno u toku 45 min na -78 °C, pa u toku 1 h na 0 °C. Reakciona smeša je onda tretirana sa 5% vodenim rastvorom HC1 (-100 mL, to pH~1) 15 min, pa je dodat NaCl (s) da bi se zaštitio vodeni sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 0.5 M NaOH (4 x 100 mL), pa su pomešani vodeni slojevi zakišeljeni sa 5% HC1 (150 mL, do pH~1) i ekstrahovani su sa Et20 (3 x 200 mL). Pomešani organski slojevi su
osušeni iznad anhidrovanog MgS04, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobioN-Boe karbamat 4 - aminofenilborne kiseline kao čvrsta materija (7.5 g).
Tiourea (7.60 g, 100 mmol) i etil bromopiruvat (12.6 mL, 100 mmol) su pomešani i zagrevani 45 min na 100 °C. Posle hlađenja reakcione smeše dobijena čvrsta materija je rastrljana sa acetonom, filtrirana je i rekristalizovana iz EtOH da bi se dobio željeni aminotioazolski proizvod (10.6 g, 40 mmol). Aminotiazol je zatim polako dodavan (u periodu od 20 min) rastvorut-butilnitrita (6.2 g, 60 mmol) i CuBr2(10.7 g, 48 mmol) u MeCN (160 mL) na 0 °C. Pušteno je da se reakciona smeša zagreje do RT (sobne temperature), pa je mešana 2.5 h. Smeša je onda dodata vodenom rastvoru HC1 (20%), pa je ekstrahovana sa Et20 (2 x 400 mL). Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom HC1 (10%), osušen je iznad anhidrovanog MgS04i isparen do suvog. Željeni bromotiazolski proizvod je izolovan sa prinosom od 85% (4.3 g) posle fleš hromatografije uz primenu 15% EtOAc u heksana kao eluenta.
Degaziranom rastvoru bromotilazolskog proizvoda (230 mg, 0.97 mmol) su dodati derivat borne kiseline iz gornje faze (230 mg, 0.97 mmol) i vodeni rastvor Na2C03(2M, 3 mL) u DME (3 mL), pa je dodata katalitička količina Pd(PPh3)4(56 mg, 0.049 mmol), te je reakciona smeša mešana 20 h na 80 °C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je onda ohlađena na RT, razblažena je sa EtOAc i ekstrahovana je sukcesivno sa slanim rastvorom, vodenim rastvorom NaHC03(2 x) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgS04i koncentrovan je do suvog. Karbamatni estarski proizvod je izolovan posle fleš hromatografije uz primenu 20% do 30% EtOAc u heksanu: 180 mg. Anilin hidrohlorid je izolovan posle odstranjivanja zaštitne grupe za Boe sa 4N HC1 u dioksanu za 30 min.
PRIMER 26:
4- ( 2- metoksikarbonil - 4 - metil - tiazol - 5- il) - fenil - amonijum hlorid:
Rastvoru 2 - amino - 4 - metiltiazola (7.90 g, 69 mmol) u Et02(70 mL) na 15 °C je polako dodavan Br2 u periodu od 30 min uz energično mešanje. Čvrsta materija koja se obrazovala je filtrirana i rekristalizovana je iz EtOH. Kristalni proizvod je filtriran i osušen je pod vakuumom da bi se dobio 5 - bromo derivat u vidu HBr soli (10.3 g). Ovaj proizvod je onda rastvoren u rastvoru CuS04(11.4 g) i dodati su NaBr (9.9 g) u H20 (115 mL) i H2S04(5M, 360 mL) na 0 °C. Onda je reakcionoj smeši dodavan vodeni rastvor NaN02(6.10 g u 20 mL H20) dokapavanjem u periodu od 25 min, uz održavanje temperature ispod 3 °C. Reakciona smeša je mešana 20 min na 3 °C, pa onda na RT u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa slanim rastvorom (280 mL) i ekstrahovana je sa Et20 (3 x 300 mL). Etarski slojevi su pomešani, isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata da bi se eliminisao eventualno neizreagovali Br2, pa su osušeni preko MgSOii fitrirani kroz sloj od silika gela (-200 mL). Rastvarač je uparen, pa je destilacijom izolovano željeno jedinjenje (bp = 80-81 °C pri 15 mm Hg).
Rastvor dibromo intermedijera (500 mg, 1.94 mmol) u heksanu (5 mL) je dodat ohlađenom rastvoru (-70 °C)n-BuLi (870 pL od 2.2M u heksanu), pa je razblažen sa 10 mLheksana. Reakciona smeša je mešana 1 h na -70 °C, pa je onda dodat C02(s). Smeša je podeljena između H20 i Et20. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N HC1 (pH -2), pa je ekstrahovan je sa EtOAc (2x), osušen je preko anhidrovanog MgS04, filtriran je i uparen do suvog. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH/DCM, tretiran je sa CH2N2(sve dok je rastvor bio žut), pa je isparen do suvog da bi se dobio 5 - bromo - 4 - metiltiazol - 2 - karboksilat estar u vidu žute čvrste materije (230 mg). Suzukijevim unakrsnim kuplovanjem ovog proizvoda sa 4 - aminofenilbornom kiselinom sa zaštićenimN-Boe, kao što je ranije opisano (primer 25) dobijen je konstitutivni blok 5 - (4 - amino - fenil) - 4 - metil - tilazol - 2 - karboksilat metil estar. Ovaj proizvod je tretiran 30 min sa 4N HC1 u dioksanu da bi se odstranila zaštitna grupa za Boe i da bi se dobilo željeno jedinjenje.
PRIMER 27:
Metil estar ( E)- 3 - ( 4- amino - fenil) - 2 - metil - akrilne kiseline:
a - metil - 4 - nitrocimetna kiselina (53 mg, 0.25 mol) je rastvorena u EtOAc i MeOH, pa je dodavan rastvor CH2N2u Et20 sve dok nije uočena postojana žuta boja. Dodato je par kapi AcOH da bi se uništio višak CH2N2. Smeša je razblažena sa EtOAc, pa je organski sloj ispran sa H2O, vodenim rastvorom NaOH (1N) i slanim rastvorom, zatim je osušen preko anhidrovanog MgS04i koncentrovan do suvog. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOH (2 mL), dodat je SnCl2-2H20 (289 mg, 1.28 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 1 h uz refluks. Smeša je ohlađena do RT, razblažena je sa EtOAc i reakcija je prekinuta dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NaHCOg. Organski sloj je izdvojen, ispran je sa slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog MgS04i koncentrovan do suvog da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg) u vidu žute čvrste materije.
PRIMER 28:
4- (( E) - 2- metoksikarbonil - vinil) - 3 - metil - fenil - amonijum hlorid:
4 - amino - 2 - metil cimetna kiselina (0.90 g, 0.51 mmol) i NaOH (IM, 1.1 mL, 1.1 mmol) su rastvoreni u dioksanu (4 mL), dodat je B0C2O (117 mg, 0.53 mmol), pa je smeša mešana na RT u toku 15 h. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i H2O, pa je pH vodenog sloja podešen je tako da bude bazan upotrebom 1N NaOH, te je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Vodeni sloj je onda zakišeljen na pH~2 i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Novi organski slojevi su pomešani, isprani su sa slanim rastvorom, pa su osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobila narandžasta guma (118 g). Sirova 4 - amino - 2 - metil - cimetna kiselina sa zaštićenim Boe je ponovo rastvorena u EtOAc i dodavanje rastvor CH2N2u Et^O sve dok nije uočena postojana žuta boja. Dodato je nekoliko kapi AcOH da bi se uništio višak CH2N2, pa je reakciona smeša isprana sa 10% vodenim rastvorom HC1, zasićenim NaHC03i slanim rastvorom, te je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana je i koncentrovana do suvog. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom uz upotrebu 10% EtOAc u heksanu kao eluenta dovelo je do izolovanja metil estra sa zaštićenim Boe u vidu žute čvrste materije (36 mg). Konačno je odstranjena zaštitna grupa za Boe posle kiselinskog tretmana sa HCL u dioksanu (kao što je napred opisano) da bi se dobilo predmetno jedinjenje.
PRIMER 29:
Etil estar 5 - amino - 1 - metil - IH - indol - 2 - karboksilne kiseline:
Etil estar 5 - nitroindol - 2 - karboksilne kiseline (0.300 g, 1.28 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (6 mL), pa je dodat NaH (0.078 g, 60%, 1.92 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 min na RT, onda je dodat Mel (160 pL, 2.56 mmol), pa je mešanje nastavljeno 3 h. Reakcija je prekinuta dodavanjem vodenog rastvora NaHC03(-1%) uz energično mešanje. Nastala smeđa čvrsta materija (0.096 g) je isfiltrirana, pa je osušena tokom noći.
N-metil nitro derivat (196 mg, 0.79 mmol) je onda rastvoren u DMF (4 mL), dodati su H20 (400 pL) i SnCi2-2H.20 (888 mg, 3.95 mmol), pa je smeša mešana 3 h na 60 °C. Smeša je onda podeljena između 10% vodenog rastvora NaHC03i EtOAc i energično je mešana. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc, pa su pomešani EtOAc slojevi isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgS04i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa fleš stubnom hromatografijom, uz upotrebu EtOAc/heksana u odnosu 1 : 1 kao eluenta, da bi se dobio čisti 5 - aminoindolni derivat (118 mg).
N-alkilovanjem 5 - nitroindol - 2 - karboksilata sa drugim sredstvima za alkilaciju (kao što su EtI, propargil bromid, benzil bromid) pod napred navedenim uslovima dobijeni su odgovarajući 5 - amino -1 - alkil -IH-indol - 2 - karboksilat!
PRIMER 30:
Etilestar5- {[ 1- ( 4 - amino - 1 - 1 - butoksikarbonil - piperidin - 4 - il) - metanoil] - amino} - 1 -
metil - IH - indol - 2 - karboksilne kiseline:
Rastvor amina iz primera 29 (70 mg, 0.32 mmol),N-Fmoc - amino - (4 -N-Boe - piperidinil)karboksilne kiseline (150 g, 0.32 mmol), HATU (139 mg, 0.35 mmol), HOAt (48 mg, 0.35 mmol) i kolidina (155 mg, 1.28 mmol) u DMF (2 mL) je mešan 15 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa 1% vodenim rastvorom limunske kiseline (2x), zasićenim NaHCOs(2x) i slanim rastvorom, pa je osušena preko anhidrovanog MgS04, i koncentrovana je do suvog da bi se dobila narandžasta čvrsta materija (210 mg) koja je korišćena u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. Rastvor sirove čvrste materije (210 mg) u DMF (3 mL) i piperidina (95 mL, 0.95 mmol) je mešan 3 h na RT. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i prečišćena sa fleš stubnom hromatografijom uz primenu gradijenta rasrvarača od 50% EtOAc u heksanu do 100% EtOAc kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu smeđe čvrste materije.
PRIMER 31:
Etil estar 5-{[ 1- ( 4 - amino - 1 - etil - piperidin - 4 - il) - metanoil] - amino} - 1 - metil - IH - indol -
2 - karboksilne kiseline:
5 - aminoindolni derivat iz primera 29 je kuplovan saN-Fmoc - amino - (4 -N-Boe - piperidinil)karboksilnom kiselinom kao što je opisano u primeru 30.
Zaštitaa grupa za Boe je odstranjena sa 25% TFA u CH2N2na uobičajeni način, pa je dobijeni proizvod onda rastvoren u EtOH (6 mL). Dodati su AcOH (133 mg), acetaldehid (33 mg, 0.74 mmol) i NaCNBH3(23 mg, 0.37 mmol), pa je reakciona smeša mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se odstranio najveći deo rastvarača, pa je ostatak ponovo rastvoren u EtOAc i ispran je sa zasićenim rastvorom NaHCOg i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgS04, i koncentrovan je da bi se dobio N - etil derivat u vidu narandžaste čvrste materije.
Ova čvrsta materija je rastvorena u THF (2.5 mL), dodat je DBU (113 mg, 0.74 mmol), pa je smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, preostali ostatak je rastvoren u EtOAc, pa je organski sloj ispran sa zasićenim rastvorom NaHCOsi slanim rastvorom. Organski sloj je dalje ekstrahovan sa 1N HC1 i H2O (2x), pa je pH pomešanih vodenih slojeva podešen na pH -10 sa 1N NaOH. Vodeni sloj je onda ekstrahovan sa EtOAc (3x), zatim su pomešani organski slojevi isprani sa slanim rastvorom, te su osušeni preko anhidrovanog MgS04, i koncentrovani do suvog da bi se dobio aminski derivat iz naslova (44 mg).
PRIMER 32:
Etil estar ( E) - 3 - ( 4- {[ 1- ( 3- amino - piperidin - 3- il) - metanoil] - amino} - fenil) - akrilne
kiseline:
Prateći sličnu proceduru kao što je ona koja je opisana u primeru 31, komercijalno raspoloživaN- Fmoc - amino - (3 -N-Boe - piperidinil) karboksilna kiselina je kuplovana sa etil estrom 4 - aminocimetne kiseline i odstranjena je zaštitna grupa za Fmoc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova primera 32 u racemskom obliku.
Racemski polazni materijal,N-Fmoc - amino - (3 -N-Boe - piperidinil)karboksilna kiselina, mogla se takođe ponovo razdvojiti na njena dva enantiomera preparativnom HPLC na hiralnom nosaču (Chiracel OD, 10 mikrona, 2.00 cm I.D. x 25 cm) uz primenu 35% H2O u MeCN kao eluenta.
PRIMER 33:
Opštipostupak za kuplovanje a, a - disupstituisanih amino kiselina sa aromatičnim aminima: Etil estar ( E) - 3- [ 4- ( 2- amino - 2- metil - propanoilamino) - fenil] - akrilne kiseline:
Adaptacijom procedure koju su opisali E. S. Uffelman et al.( Org. Lett. 1999, 1,1157),2 - aminoizobuterna kiselina je konvertovana u odgovarajući hidrohlorid hlorida amino kiseline: 2 - oksazolidinon (12.30 g, 0.141 mol) je rastvoren u MeCN (150 m), pa je dodat je fosforni pentahlorid (49.02 g, 0.235 mol, 1.7 ekvivalenata) u jednoj dozi. Homogena smeša je mešana 24 h na sobnoj temperaturi. Dodata je 2 - aminoizobuterna kiselina (14.55 g, 0.141 mol), pa je suspenzija mešana 48 h na sobnoj temperaturi. Željeni kiseli hlorid hidrohlorid je izdvojen filtriranjem, ispran jc sa MeCN i osušen pod vakuumom.
Kiseli hlorid (12.778 g, 80 mmol, 1.4 ekvivalenta) je suspendovan u DCM (200 mL) i dodat je etil 4 - aminocinamat (11.045 g, 57.7 mmol, 1 ekvivalent). Dodat je piridin (7.01 mL, 86.6 mmol, 1.5 ekvivalenata) dokapavanjem i smeša je mešana 3.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je onda sipana u smešu 1N NaOH (25 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCOs(100 mL), pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa vođenim rastvorom NaHCOs, vodom i slanim rastvorom i osušena preko MgSO^ Odstranjivanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste materije (15.96 g, 101% prinos).
PRIMER 34:
Etil estar ( E) - 3- ( 4- {[ 1- ( 1- amino - ciklobutil) - metanoil] - amino} - fenil) - akrilne kiseline:
Dietil 1,1 - ciklobutandikarboksilat (20.00 g, 100 mmol) i KOH (6.60 g, 100 mmol) su refluksovani 2 h u EtOH (100 mL). Posle hlađenja na sobnu temperaturu, isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom i ostatak je podeljen između Et^O i 4N HC1. Organski ekstrakt je ispran sa vodom i slanim rastvorom, pa je osušen preko MgS04. Odstranjivanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom dobijen je monoestar u vidu bistrog ulja (14.45 g, 84% prinos).
Monoestar iz gornje faze (14.45 g, 84 mmol), Et3N (14.1 mL, 100 mmol) i diefnilfosforil azid (24.05 g, 87.4 mmol) su rastvoreni u suvom toluolu (114 mL), pa je smeša zagrevana 1 h na 80
°C, pa na 110 °C u toku još jednog dodatnog sata. Dodat je trimetilsililetanol (9.94 g, 100 mmol) u jednoj dozi, pa je smeša refluksovana 48 h. Onda je odstranjen toluol pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM. Rastvor je ispran sa vodom i slanim rastvorom, pa je osušen preko MgS04. Koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom dobijeno je tamno ulje koje je prečišćeno propuštanjem kroz sloj silika gela uz primenu 30% EtOAc u heksanu kao eluenta. Dobijen je željeni karbamat u vidu bistre žute tečnosti (21.0 g). Karbamat iz gornje faze (1.50 g, 5.22 mmol) je rastvoren u THF (5 mL),pa je dodato 2N NaOH (5 mL). Smeša je mešana 1 h na 70 °C. Posle razblaživanja sa vodom vodena faza je zatim zakišeljena sa KHSO4, pa je proizvod ekstrahovan sa EtOAc. Željena slobodna karboksilna kiselina je dobijena u vidu ulja (1.25 g).
Kiselina iz gornje faze (0.519 g, 2.0 mmol) je rastvorena u DCM (10 mL). Dodat je DIEA (1.39 mL, 8.0 mmol, 4 ekvivalenta), a zatim i etil 4 - aminocinamat (0.573 g, 3.0 mmol, 1.5 ekvivalenta) i HATU (1.143 g, 3.0 mmol, 1.5 ekvivalenata). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Reakciona smeša je izlivena u TBME (100 mL), pa je rastvor sukcesivno ispran sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (2 x 25 mL), pa sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs(25 mL), te je osušen preko MgSO^ Rastvarać je odstranjen pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak mešan 30 min saTFA (10 mL). Onda su odstranjene isparljive materije pod smanjenim pritiskom, pa je dva puta uparen sa heksanom. Sirovi proizvod je rastvoren u TBME (60 mL), pa je rastvor ispran sa 1N NaOH (2 x 25 mL). Posle sušenja (Na2S04> su isparljive materije odstranjene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu svetio smeđe čvrste materije (0.500 g).
PRIMER 35:
Terc. butilestar3-[( S)- 2- terc. butoksikarbonilamino - 2 - ( 2- amino- tiazol - 4 - il) - etil] - IH -
indol - 5- il estra karbonske kiseline:
( S)- 5-hidroksitriptofan je konvertovan u bis - Boe derivat po metodi V. F. Pozdneva,Chem.Nat.Compd.(Engl. Transi.) 1982,18(1), 125) koji je izolovan u vidu slobodne karboksilne kiseline. Ovaj materijal (1.0377 g, 2.47 mmol) je rastvoren u THF (5 mL), pa je dodat DIEA (0.645 raK, 3.7 mmol) i smeša je ohlađena na ledu. Dodat je izobutil hloroformijat (0.384 mL, 2.96 mmol), pa je smeša mešana 18 h na 0 - 5 °C. Onda je dodat višak diazometana u Et^O (0.6 M, 15 mL) i smeša je mešana 1 h. Dodata je naredna doza diazometana (10 mL), pa je posle 40 min reakciona smeša razblažena sa Et20 (75 mL). Rastvor je sukcesivno ispran sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (25 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCOg (25 mL) i osušen je (MgSO^. Isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak prečišćen
fleš hromatografijom sa 40% EtOAc/heksanom. Dobijen je diazometilketon u vidu žute pene (0.783 g).
Diazometilketon iz gornje faze je rastvoren u EtOAc (10 mL), pa je rastvor ohlađen na -30 °C. Dodavan je rastvor HBr u AcOH (48% mas/mas, 0.384 mL) dokapavanjem u toku 60 min. Hladna reakciona smeša je onda razblažena sa Et^O (100 mL), pa je isprana sukcesivno sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (2 x 25 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs(25 mL), pa je osušena (MgS04). Isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak uparen sa heksanom da bi se dobio bromometilketon u vidu bele pene (0.870 g). Bromometilketon iz gornje faze je reagovao sa tioureom (2 ekvivalenta) u MeCN u toku 18 h na sobnoj temperaturi. Onda je odstranjen rastvarač pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak rastvoren u minimalnom DMSO. Ovaj rastvor je dodat dokapavanjem uz mešanje smeši vode (15 mL) i DIEA (0.2 mL). Talog koji se formirao je izvojen filtriranjem, ispran je sa vodom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
PRIMER 36:
Terc. butil estar 3-[( S) - 2- terc. butoksikarbonilamino - 2 - tiazol - 4- il- etil] - IH - Indol - 5- 11
estra karbonske kiseline:
Suspenziji P2S5(0.89 g, 2.0 mmol) u suvom dioksanu (5 mL) koja je mešana je dodat suvi formamid (433 pL, 10.9 mmol). Smeša je zagrevana 2.5 h na 90 °C (da bi se održala slobodna suspenzija povremeno je bilo potrebno rastrljavanje). Pušteno je da se suspenzija ohladi na sobnu temperaturu, čvrsta materija je isfiltrirana, pa je filtratu dodat bromoketon iz primera 29 (0.5 mmol). Rastvor je zagrevan 2 h na 80 °C i onda je razblažen sa EtOAc (25 mL), pa je ispran sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (2 x20 mL), 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 20 mL) i slanim rastvorom. Posle sušenja (MgSOi) i odstranjivanja rastvarača pod smanjenim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova.
PRIMER 37 (Broj 2050):
Opštipostupakza kuplovanje 5 - ili 6 - indolkarboksilih kiselina sa a, a- disupstituisanim amino
amidima:
( E)- 3-[ 4-( 2-{[ 1 - ( 3 - cikloheksil - 2 - furan - 3 - il) - metanoil]- amino}- 2- metil-
propanoilamino) - fenil] - akrilna kiselina:
Indol karboksilna kiselina dobijena od metil estra iz primera 3 (0.050 g, 0.16 mmol), amino amidni derivat iz primera 33 (0.053 g, 0.019 mmol, 1.2 ekvivalenta) i HATU (0.122 g, 0.32 mmol, 2 ekvivalenta) su rastvoreni u DMSO (1 mL). Dodat je DIEA (0.14 mL, 0.8 mmol, 5 ekvivalenata). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a onda je tretirana sa 2.5N NaOH (0.3 mL) 1 h na 50 °C da bi se izvršila hidroliza cinamatne estarske funkcionalne grupe. Smeša je onda zakišeljena na pH 1 sa TFA, pa je jedinjenje iz naslova izolovano preparativnom reverzno faznom HPLC (0.033 g).
PRIMER 38 (Broj 1010):
Opšti postupak za kuplovanje tiazolskih derivata ( primeri 35, 36) sa 6 - indolkarboksilnim
kiselinama:
Derivat tiazola iz primera 35 je deprotektiran mešanjem sa 4N HC1 u dioksanu, pa je kuplovan sa 6 - indol karboksilnom kiselinim dobijenom od metil estra iz primera 3 uz upotrebu
TBTU/DIEA u DMSO kao što je opisano u primeru 37. Posle kuplovanja, jedinjenje iz naslova je direktno izolovano preparativnom reverzno faznom HPLC.
PRIMER 39:
[ 1- ( 4- amino - fenil karbamoil) - 1 - metil - etil] - amid 3 - cikloheksil - 1 - metil - 2 - piridin - 2- il-1H - indol - 6 - karboksilne kiseline ( Broj2072) :
Amino amidni derivat dobijen od a - aminoizobutiril hlorida i 4 - nitroanilina prema postupku iz primera 33 je kuplovan na uobičajen način (primer 37) sa derivatom indola iz primera 9.
Nitro derivat je hidrogenolizovan 5 h (1 atm, H2gas, 10% Pd/C) u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova posle prečišćavanja preparativnom reverzno faznom HPLC.
PRIMER 40:
( E)- 3-( 4-{[ l-( l-{[ 1 - ( 2 - karbamoil- ciklopentil- 1 - metil- IH- indol- 6- il)- metanoil] -
amino} - ciklopentil) - metanoil] - amino} - fenil) - akrilna kiselina:
Smeši kiselog aldehida dobijenog saponifikacijom estra aldehida iz primera 16 (50 mg, 0.184 mmol) i amina dobijenog prema postupku opisanom u primeru 33 (55.7 mg, 0.184 mmol) u CH2N2su sukcesivno dodati HATU (84 mg, 0.221 mmol) i DIEA (128 pL, 0.736 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, pa je onda koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i sukcesivno je ispran sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (2x), zasić. vodenim rastvoom NaHCOs, vodom i onda sa slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) ostatak je fleš hromatografisan (2 cm, 35%, 0.150 mmol, 81.5% prinos).
Aldehidu iz gornje faze (87 mg, 0.157 mmol) u smešiterc.butanola (2 mL) i 2 - metil - 2 - butena (1.2 mL) na 0 °C je dodat sveže pripremljen rastvor natrijum hlorita (141.56,1.57 mmol) u fosfatnom puferu (216 mg NaH2P04,1.57 mmol, u 600 pL vode). Reakciona smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi, a onda je dodat slani rastvor. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x), pa su pomešani organski slojevi sukcesivno isprani sa 0.5 N vodenog rastvora i slanim rastvorom. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovana je željena sirova kiselina kao bela čvrsta materija (82.6 mg, 92.3% prinos).
Kiselini (15 mg, 0.0275 mmol) u DMF na 0 °C su sukcesivno dodati DIEA (7.2 pL, 0.0413 mmol) i izobutil hloroformijat (10.7 pL, 0.0413 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 min na ovoj temperaturi, a onda je dodat amonijum hidroksid (7.5 pL, 0.0413 mmol). Posle tog dodavanja pušteno je da se smeša lagano zagreje do sobne temperature, pa je mešana tokom noći. Dodat je 1N vodenog rastvora NaOH (275 pL, 0.275 mmol), pa je reakciona smeša zagrevana 1.5 h na 60 °C. Konačno je dodata ledena sirćetna kiselina da se uništi višak hidroksida, pa je smeša prečišćena sa HPLC. Posle liofilizacije je izolovan željeni amid (2.6 mg, 0.005 mol, 18% prinos) u vidu bele čvrste materije.
Drugi derivati 2 - karboksiamida su dobijeni na sličan način uz zamenu amonijaka sa željenim aminom.
PRIMER 41:
( E)- 3-[ 4-(( E)-{[ l-( 3- cMopennl- l- metil- 2- piridin- 2- il- lH- indol- 6- il) - metanoilj-
amino} - 3- metil - but- 1- enil) - fenil] - akrilna kiselina:
3 - ciklopentil -1 - metil - 2 - piridin - 2 - il - IH - indol - 6 - karboksilna kiselina (0.100 g, 0.31 mmol), 2 - amino - 2 - metil -1 - propanol (0.028 g, 0.31 mmol) i HATU (0.154 g, 0.41 mmol) su rastvoreni u DMSO (5 mL). Ovoj smeši je dodat DIEA (.22 mL, 1.2 mmol), pa je rastvor mešan 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je izlivena u EtOAc (100 mL), pa je rastvor sukcesivno ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs(2 x 25 mL) i slanim rastvorom (25 mL) i osušen je preko anhidrovanog MgSO^ Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak prečišćen sa fleš stubnom hromatografijom (uz primenu 60 - 70% EtOAc u heksanu) da bi se dobio primarni alkoholni intermedijer u vidu žutog ulja (0.048 g). Ovaj proizvod je rastvoren u CH2N2(2 mL), dodat je Dess - Martinov perjodinan (0.063 g, 0.15 mmol), pa je smeša mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2N2(100 mL), organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgS04, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa fleš stubnom hromatografijom (uz primenu 60% EtOAc u heksanu) da bi se dobio aldehidni intermedijer (0.011 g).
Diazometan je polako dodavan rastvoru 4 - metilcimetne kiseline (3.0 g, 18.5 mmol) u CH3OH/CH2CI2(mL/15 mL) sve dok se nije ustalila žuta boja koja je ukazivala na prisustvo viška diazometana. Rastvor je uparen do suvog pod smanjenim pritiskom i ostatak je ponovo rastvoren u CCL4(15 mL). Dodati suN-bromosukcinimid (3.62 g, 20.4 mmol) i AIBN (0.304 g, 1.85 mmol) i smeša je mešana 3 sata uz refluks. Rastvor je onda ohlađen do sobne temperature i filtriran je. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom NaOH (0.5N, 2 x 50 mL) i vodom (50 mL), osušen je iznad anhidrovanog MgS04 i filtriran je. Rastvarač je odstranjen pod vakuumom, pa je ostatak prečišćen sa fleš stubnom hromatografijom (0 - 40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio bromidni intermedijer u vidu bele čvrste materije (2.4 g). Ovaj proizvod je rastvoren u (EtO^P (37.7 mL, 220 mmol) i zagrejan uz refluks na 160 °C. Etil bromid koji se obrazovao izdvajan je u Dean - Starkovom desulacionom uređaju u periodu od 2.5 sati. Reakciona smeša je kondenzovana pod vakuumom do žute čvrste materije koja je onda prečišćena sa fleš stubnom hromatografijom (70 -100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio fosfonat u vidu bele čvrste materije (1.9 g).
Rastvor fosfonata (20 mg, 0.06 mmol) i NaH (60%, 3,5 mg, 0.087 mmol) u anhidrovanom THF (300 p) je mešan 30 min na RT. Dodat je rastvor aldehidnog intermedijera (11 mg, 0.029 mmol) u THF, pa je mešanje nastavljeno još 4 h. Posle ovog perioda dodat je vodeni rastvor NaOH (2.5 N, 50 pL), pa je smeša mešana 15 sati na 40 °C. Smeša je zakišeljena sa ledenom sirćetnom kiselinom (~1 mL), koncentrovana je i prečišćena je reverznom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.7 mg) u vidu žute čvrste materije.
PRIMER 42:
Metil estar ( Z) - 3 - [ 2 - ( 1 - amino - ciklopentil'- IH'■ benzoimidazol'- 5'- il]'- akrilne kiseline:
Diazometan je polako dodavan rastvoru 4 - hloro - 3 - nitrocimetne iseline u CH3OH/CH2CI2sve dok se nije ustalila žuta boja koja je ukazivala na prisustvo viška diazometana. Rastvor je uparen do suvog pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u DMSO. Rastvor je zagrejan na 140 °C i gasoviti amonijak je barbotiran kroz njega u periodu od 4 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, degazirana je sa N2i izlivena je na led. Formirani talog je filtriran, ispran je sa hladnom vodom i sušen je pod vakuumom 16 sati da bi se dobio sirovi 4 - amino - 3 - nitrocimetni estar u vidu žute čvrste materije (2.05 g). Čvrsta materija je rastvorena u etanolu
(40 mL), dodat je SnC^ dihidrat (9.91 g, 43.9mmol), pa je reakciona smeša zagrevana 4 sata uz refluks. Rastvor je koncentrovan da bi se odstranio najveći deo etanola, razblažen je sa EtOAc, pa je polako dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCOs. Smeša je mešana 20 min, organski sloj je ekstrahovan sa slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i isparen je do suvog pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa fleš stubnom hromatografijom (uz primenu 50% do 70% EtOAc u heksanu) da bi se dobio diamino intermedijer u vidu žute čvrste materije (1.03 g).
Deo 3, 4 - diaminocimetnog estra (186 mg, 0.970 mmol) iN-Boe -1 - aminociklopentan -1 - karboksilna kiselina (222 mg, 0.970 mmol) su kuplovani u prisustvu HATU/DIEA (na uobičajeni način), pa je nastali amidni proizvod dehidriran zagrevanjem na 65 °C u rastvoru sirćetne kiseline (4 mL). Reakcioni ostatak je prečišćen sa HPLC da bi se dobio etil estar (Z) - 3 - [2 - (1 - amino - ciklopentil) - IH - benzoimidazol - 5 - il] - akrilne kiseline sa zaštićenimN-Boe.
Zaštitna grupa za Boe je odstranjena sa 4N HC1 u dioksanu na uobičajeni način da bi se dobio etil estar (Z) - 3 - [2 - (1 - amino - ciklopentil) - IH - benzoimidazol - 5 - il] - akrilne kiseline u vidu žute pene (200 mg).
PRIMER 43:
2 - amino - 3H - benzoimidazol - 5 - karboksilna kiselina:
Rastvoru cijanogen bromida (5M, 1.44 mL, 7.22 mmol) je polako dodata suspenzija 3, 4 - diaminobenzoata (1.0 g, 6.02 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Polako je dodavan vodeni rastvor Na2C03(10%) sve dok se taložio proizvod u vidu smeđe čvrste materije (890 mg).
PRIMER 44:
Etil estar 5 - amino - 3 - jodo - IH - indol - 2 - karboksilne kiseline:
Etil 5 - nitroindol - 2 - karboksilat (1.00 g, 4.27 mol) je rastvoren u DMF (15 mL), dodat je KOH (0.84 g, 14.9 mol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Dodat je jod (1.084 g, 4.27 mmol) i mešanje je nastavljeno još 3 sata. Reakciona smeša je izlivena u rastvor vode (150 mL) koji je sadržao NaHS04(1 g) i koncentrovani NH4OH (2.5 mL). Nastali talog je filtriran, ispran je sa vodom i osušen da bi se dobio 3 - jodo intermedijer u vidu bež čvrste materije (1.49 g). Deo ove čvrste materije (503 mg, -1.4 mmol) je rastvoren u etanolu (15 mL), pa je dodat SnC^dihidrat (1.58 g, 6.99 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 4 sata uz refluks. Rastvor je koncentrovan da bi se odstranio najveći deo etanola, razblažen je sa EtOAc i polako je dodat zasićeni vodeni rasvor NaHCOg do pH = 8 - 9. Smeša je mešana 20 min, organski sloj je ekstrahovan sa slanim rastvorom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak (431 mg smeđe čvrste materije) koji je sadržao željeni proizvod etil estar 5 - amino - 3 - jodo - IH - indol - 2 - karboksilne kiseline prihvatljive čistoće je korišćen za sintezu inhibitora bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 45:
( E)- 3-( 4-{[ l-(( S)- 3-{[ 1-( 3- ciklopentil- 1- metil- 2- piridin- 2- il- IH- indol- 6- il) - metanoil] - amino}- l- metil - pirolidin - 3- il)- metanoil] - amino} - fenil) - akrilna kiselina:
3 - ciklopentil -1 - metil - 2 - piridin - 2 - il - IH - indol - 6 - karboksilna kiselina (0.17 mg, 0.589 mmol), odgovarajući amin (0.170 g, 0.420 mmol) i HATU (0.320 g, 0.840 mmol) su rastvoreni u DMSO (4 mL). Ovoj smeši je dodat ET.3N (0.300 mL, 2.15 mmo) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakciona smeša je izlivena u EtOAc (100 mL) i rastvor je sukcesivno ispran sa 1% vodenim rastvorom limunske kiseline (2 x 25 mL), zasićenim vodenim rastvorom
NaHC03(2 x 25 mL) i slanim rastvorom (25 mL), pa je osušen preko anhidrovanog MgS04. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen sa fleš stubnom hromatografijom (uz primenu heksana/EtOAc u odnosu 1:1) da bi se dobio intermedirjerni proizvod u vidu blago obojene pene (280 mg). Proizvod je mešan u 4N HC1 u dioksanu (3.0 mL) 1 sat (da bi se odstranila zaštitna grupa za Boe), pa su onda sve isparljive komponente odstranjene pod smanjenim pritiskom.
Deo ostatka (41 mg, 0.060 mmol) je rastvoren u etanolu (2 mL), dodata je sirćetna kiselina (31 mg, 0.530 mmol), 37% vodeni rastvor formaldehida (15 pL, -0.2 mmol) i NaBH3CN (5.6 mg, 0.090 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je ponovo rastvoren u DMSO (1 mL), zatim je dodat vodeni rastvor NaOH (2.5N, 230 pL, 0.58 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je zakišeljena dodavanjem sirćetne kiseline (~1 mL) i prečišćena je sa C18 reverzno faznom preparativnom HPLC da bi se dobio finalni proizvod u vidu svetio žute čvrste materije (11 mg).
PRIMER 46: INHIBICHA POLIMERAZNE AKTIVNOSTI NS5B RNK ZAVISNE OD RNK
Inhibitorska aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku prema hepatitis C virusnoj polimerazi zavisnoj od RNK (NS5B) jedinjenja u ovom pronalasku, testirana je prema sledećem ogledu: Supstrati su: RNK oligo - uridilat prajmer od 12 nukleotida (ili oligo - uridin - monofosfat) (oligo - U) modifikovan sa biotinom na slobodnoj 5'C poziciji;
komplementarna poli - adenilat (ili adenozin monofosfat) (poliA) matrica različitih dužina (1000 - 10 000 nukleotida); i
UTP-[5,6<3>H].
Polimerazna aktivnost je merena kao ugradnja UMP- [5, 6<3>H] u lanac koji se nastavljao na oligo - U prajmer. Reakcioni proizvod obeležen sa<3>H je precipitiran pomoću SPA-zrnaca prevučenih streptavidinom, pa je kvantifikovan na TopCount-u.
Svi rastvori su pripremljeni MilliQ vodom tretiranom sa DEPC (2 ml DEPC je dodato u 1 ml MilliQ vode; smeša je snažno mućkana da bi se DEPC rastvorio, pa je tretirana u autoklavu 30 minuta na 121 °C).
Enzim: HCV-ov NS5B pune dužine (SEQ ID NO. 1) je prečišćen kao N - terminalni heksa-histidinski fuzioni protein iz ćelija insekata inficiranih bakulovirusom. Enzim može da se čuva na -20 °C u puferu za čuvanje (videti dole). Utvrđeno je da pod tim uslovima on zadržava svoju aktivnost najmanje 6 meseci.
Supstrati: Biotinilizirani oligo - U12prajmer, poli (A) matrica i UTP- [5, 6<3>H] su rastvoreni u vodi. Rasvori se mogu čuvati na-80 °C.
Pufer za ogled: 20 mM Tris - HC1 pH 7.5
5 mM MgCl2
25 mM KC1
1 mM EDTA
lmMDTT
Pufer za čuvanje NS5B-a: 0.1 pM NS5B
25 mM Tris - HC1 pH 7.5
300 mM NaCl
5 mM DTT
1 mM EDTA
0.1% n - dodecil maltozid
30 % glicerin
Koktel jedinjenja koja se testiraju: Neposredno pre ogleda jedinjenja prema pronalasku koja su testirana su rastvarana u puferu za ogled koji je sadržao 15% DMSO.
Koktel supstrata: Neposredno pre ogleda supstrati su mešani u puferu za ogled u sledećim koncentracijama:
Koktel enzima: Neposredno pre ogleda pripreman je koktel RNK polimeraze (NS5B) u puferu za ogled prema sledećim specifikacijama:
Protokol:
Ogled je izvođen u belim Microfluor™ mikrotitarskim pločama sa "U" oblikovanim dnom (Dvnatech™ #7105) sukcesivnim dodavanjem: 20 pl koktela sa jedinjenjem koje se testira;
20 pl koktela supstrata; i
20 pl koktela enzima
(finalni [NS5B] u ogledu = 10 nM; finalni [n - dodecil maltozid] u ogledu = 0.33%; finalni DMSO u ogledu = 5%).
Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 sata. Nakon toga je dodat STOP rastvor (20 pl; 0.5 M EDTA, 150 ng/pl tRNK), a zatim i 30 pl PVT kuglica prevučenih streptavidinom (8 mg/ml u 20 mM Tris - HC1, pH 7.5,25 mM KC1, 0.025% NaN3). Mikrotitarska ploča je zatim trešena 30 minuta. Dodat je rastvor CsCl (70 pl, 5 M) da bi koncentracija CsCl dostigla 1.95 M. Zatim je ostavljeno da smeša stoji 1 h. Potom su brojane kuglice na Hewlett Packardovom TopCount™ instrumentu, prema sledećem protokolu:
Način izražavanja podataka: broj otkucaja po minuti (cpm)
Scincilator: tečnost/plast
Energetski opseg: nizak
Efikasnost: normalna
Region: 0 - 50
Kašnjenje merenja: 5 minuta
Vreme merenja: 1 minut
Očekivani rezultati: 6000 cpm po udubljenju
200 cpm po udubljenju, kod kontole bez enzima.
Na osnovu rezultata za deset različitih koncentracija jedinjenja koje se testira, grafički su dobijene krive standardna koncentracija - % inhibicije i one su analizirane da bi se odredile vrednosti IC5oza jedinjenja prema pronalasku. Za neka jedinjenja ICsoje procenjeno na osnovu dve tačke.
PRIMER 47: SPECIFIČNOST POLIMERAZNE INHIBICIJE NS5B RNK ZAVISNE OD RNK
Jedinjenja prema pronalasku su testirana u pogledu inhibitorske aktivnosti prema RNK polimerazi polio virusa zavisnoj od RNK i RNK polimerazi II timusa govečeta zavisnoj od DNK na isti način koji je opisan za polimerazu HCV-a, sa izuzetkom što je korišćena druga polimeraza umesto NS5B polimeraze HCV-a.
PRIMER 48: OGLED SA REPLIKACIJOM RNK HCV-A U ĆELIJAMA
Kultura ćelija
Huh7 ćelije koje stabilno zadržavaju subgenomski replikon HCV-a su pripremljene kao što je ranije opisano (Lohman et al., 1999. Science 285:110 -113), pa su označene kao S22.3 ćelijska linija. S22.3 ćelije su gajene u modifikovanom Dulbekovom medijumu (DMEM) u koji je dodato 10% seruma fetusa govečeta (FBS) i 1 mg/ml neomicina (standardni medijum). Tokom ogleda je korišćen DMEM medijum sa 10% FBS-a, koji je sadržao 0.5% DMSO i u kome nije bilo neomicina (medijum za oglede). 16 h pre dodavanja jedinjenja, S22.3 ćelije su tripsinizovane i razblažene na 50 000 ćelija/ml u standardnom medijumu. Po 200 pl (10 000 ćelija) je prebačeno u svako udubljenje mikrotitarske ploče sa 96 mesta. Ploča je zatim inkubirana na 37°C sa 5% CO2do sledećeg dana.
Reagensi i materijali:
Priprema jedinjenja koja se testiraju
10 pl jedinjenja koje se testira (u 100% DMSO) je dodato u 2 ml medijuma za oglede da bi finalna koncentracija DMSO-a iznosila 0.5% i rastvor je sonikovan (tretiran ultrazvukom) 15 minuta, pa je filtriran kroz Millipore filtere od 0.22 pm. U red A polipropilenske mikrotitarske ploče sa dubokim udubljenjima je prebačeno 900 pl ovog rastvora. Redovi B do H, koji su sadržali udele od po 400 pl medijuma za oglede (sa po 0.5% DMSO), korišćeni su da se naprave serijska razblaženja (1/2) prebacivanjem po 400 pl iz reda u red (jedinjenja nije bilo u redu H).
Primena jedinjenja koje se testira na ćelije
Iz mikrotitarske ploče sa 96 mesta u kojoj su bile S22.3 ćelije usisan je medijum sa kulturom ćelija. Po 175 pl medijuma za oglede sa odgovarajućim razblaženjem jedinjenja koje se testira je prebačeno iz svakog udubljenja mikrotitarske ploče sa jedinjenjem u odgovarajuće udubljenje ploče sa kulturom ćelija (red H je korišćen kao "kontrola bez inhibicije"). Ploča sa kulturom ćelija je inkubirana 72 h na 37°C sa 5% CO2.
Ekstrakcija totalne ćelijske RNK
Nakon perioda inkubacije od 72 h iz S22.3 ćelija je ekstrahovana totalna ćelijska RNK sa mikrotitarske ploče od 96 mesta primenom RNeasv 96 komercijalnog kompleta (Qiagen®, RNeasy priručnik. 1999.). Ukratko, medijum za oglede je kompletno odstranjen od ćelija, pa je po 100 pl RTL pufera (Qiagen®) koji sadrži 143 mM p-merkaptoetanola dodato u svako udubljenje mikrotitarske ploče od 96 mesta sa kulturom ćelija. Mikrotitarska ploča je blago trešena 20 sekundi. Po 100 pl 70% etanola je potom dodato u svako udubljenje mikrotitarske ploče i promešano je pipetiranjem. Lizat je sakupljen i prenet u udubljenja RNeasv 96(Qiagen®) mikrotitarske ploče koja je bila postavljena iznad specijalnog Qiagen® četvrtastog bloka za mikrotitarske ploče. RNeasv 96 mikrotitarska ploča je zatim zalepljena trakom, a blok sa RNeasv 96 mikrotitarskom pločom je ubačen u držač, pa je stavljen u korpu rotora 4K15C centrifuge. Uzorak je centrifugiran 4 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min (oko 5600 x
g). Traka je uklonjena sa ploče, pa je po 0.8 ml RW1 pufera (Qiagen® RNeasv 96 komplet) dodato u svako udubljenje RNeasv 96 ploče. RNeasv 96 ploča je zalepljena sa novim parčetom
trake, pa je centrifugirana 4 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min. RNeasv 96 ploča je postavljena na drugi, čist četvrtasti blok za mikroploče, traka je uklonjena i sipano je po 0.8 ml RPE pufera (Qiagen® RNeasv 96 komplet) u svako udubljenje RNeasv 96 mikrotitarske ploče. OJagen® RNeasv 96 ploča je zalepljena sa novim parčetom trake, pa je centrifugirana 4 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min. Traka je uklonjena, pa je drugih 0.8 ml RPE pufera (Qiagen® RNeasv 96 komplet) dodato u svako udubljenje RNeasv 96 mikrotitarske ploče. RNeasv 96 mikrotitarska ploča je zalepljena sa novim parčetom trake i centrifugirana je 10 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min. Traka je uklonjena, RNeasv 96 mikrotitarska ploča je postavljena na vrh držača koji sadrži mikrotube od 1.2 ml za skupljanje uzoraka. RNK je eluirana dodavanjem po 50 pl vode bez RNaze u svako udubljenje, ploča je zatvorena lepljenjem novog parčeta trake, pa je inkubirana na sobnoj temperaturi 1 minut. Ploča je potom centrifugirana 4 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min. Eluiranje je ponovljeno sa novom zapreminom od po 50 pl vode bez RNaze. Mikrotube sa totalnom ćelijskom RNK čuvane su na - 70°C.
Kvantifikacija totalne ćelijske RNK
RNK je kvantifikovna na STORM® sistemu (Molecular Dvnamics®) koristeći RiboGreen® RNK komercijalni komplet za kvantifikaciju (Molecular Probes®). Ukratko, RiboGreen reagens je razblažen 200 puta u TE puferu (10 mM Tris - HC1 pH 7.5, 1 mM EDTA). Obično se 50 pl reagensa razblaži u 10 ml TE. Ribozomalna RNK za standardnu krivu je razblažena u TE do 2 pg/ml i određene količine (100,50,40,20,10, 5,2 i 0 pl) rastvora ribozomalne RNK su zatim prebačene u nove mikrotitarske ploče sa 96 mesta (COSTAR # 3997), pa je zapremina do 100 pl dopunjena sa TE. Obično je kolona 1 mikrotitarske ploče sa 96 mesta korišćena za standardnu krivu, a ostala udubljenja su upotrebljena za kvantifikaciju uzoraka RNK. Po 10 pl svakog uzorka RNK koji je trebalo da se kvantinkuje je prebačeno u odgovarajuće udubljenje mikrotitarske ploče sa 96 mesta, pa je dodato po90 plTE. Po jedna zapremina (100 pL) razbaženog RiboGreen reagensa je dodata u svako udubljenje mikrotitarske ploče sa 96 mesta, pa je ploča inkubirana 2 do 5 minuta na sobnoj temperaturi, zaštićena od svetla (10 pl uzorka RNK u 200 pl daje razblaženje od 20 puta). Intenzitet fluorescencije u svakom udubljenju je meren na STORM® sistemu (Molecular Dvnamics®). Standardna kriva je dobijena na osnovu poznatih količina ribozomalne RNK i dobijenih intenziteta fluorescencije. Koncentracija RNK u eksperimentalnim uzorcima je određena iz standardne krive i korigovana za razblaženje od 20 puta.
Reagensi i materijali:
Real-Time RT-PCR
Real-Time RT-PCR je izveden na ABI Prism 7700 Sequence detekcionom sistemu koristeći TaqMan EZ RT-PCR komercijalni komplet (Perkin-Elmer Applied Biosvstems®). RT-PCR je optimizovan za kvantifikaciju 5' IRES-a RNK HCV-a korišćenjem TaqMan tehnologije (Roche Molecular Diagnostics Svstems) slično tehnici koja je ranije opisana (Martell et al., 1999. J. C lin. Microbiol. 37: 327 - 332). Sistem koristi 5' - 3' nukleolitičku aktivnost AmpliTaq DNK polimeraze. Ukratko, metoda koristi duplo obeleženu fluorogenu hibridizacionu probu (PUTR probu) koja se specifično sparuje sa matricom između PCR prajmera (prajmeri 8125 i 7028). 5' kraj probe sadrži fluorescentni molekul "reporter" (6 - karboksifluorescin [FAM]), a 3' kraj sadrži "prigušivač" fluorescencije (6 - karboksitetrametilrodamin [TAMRA]). Emisioni spektar FAM reportera je prigušen prigušivačem fluorescencije na intaktnoj hibridizacionoj probi. Nukleazno razlaganje hibridizacione probe oslobađa reporter dovodeći do pojačane emisije fluorescencije. ABI Prism 7700 Sequence detektor kontinualno meri porast emisije fluorescencije tokom PCR amplifikacije, tako daje proizvod amplifikacije direktno proporcionalan signalu. Kriva amplifikacije je analizirana u ranim fazama reakcije, u tački koja predstavlja logaritamsku fazu akumulacije proizvoda. Tačka koja predstavlja konačni prag detekcije porasta fluorescentnog signala koji je vezan sa eksponencijalnim rastom produkta PCR-a za detektor sekvence je definisana kao prag ciklusa( Cj). Ofvrednostisu obrnuto proporcionalne početnoj količini RNK HCV-a; tako da pri identičnim PCR uslovima veća početna koncentracija RNK HCV-a daje nižiCjStandardna kriva je automatski određena pomoću ABI Prism 7700 detekcionog sistema i to određivanjemCrprema svakom standardnom razblaženju poznate koncentracije RNK HCV-a. Referentni uzorci za standardnu krivu su bili prisutni na svakoj RT-PCR ploči. RNK HCV replikona je sintetizovana (T7 transkripcijom)in vitio,prečišćena je i kvantifikovana na OD260 Uzimajući u obzir daje 1 pg te RNK = 2.15 x 10<11>kopija RNK, razblaženja su pravljena tako da se dobije IO<8>, IO<7>, IO6, IO5, IO<4>, IO<3>, ili IO<2>genomskih kopija RNK/5 pl. Totalna ćelijska Huh-7 RNK je takođe bila uključena u svako razblaženje (50 ng /5 pl). Po 5 pl svakog referentnog standarda (replikon HCV-a + Huh-7 RNK) je pomešano sa 45 pl smeše reagensa i korišćeno je u reakciji Real-Time RT-PCR-a.
Reakcija Real-Time RT-PCR-a je podešena za eksperimentalne uzorke koji su prečišćeni na RNeasv mikrotitarskim pločama sa 96 mesta mešanjem po 5 pl svakog uzorka totalne ćelijske RNK sa 45 pl smeše reagensa.
Reagensi i materijali:
Priprema smeše reagensa:
Napomena: Ovi prajmeri amplifikuju region od 256 nukleotida koji je prisutan unutar 5' netranslatirajućeg regiona HCV-a.
Kontrola bez matrice ( NTC) : Na svakoj mikrotitarskoj ploči su 4 udubljenja korišćena kao "NTC". Za ove kontrole u udubljenje dodavano je po 5 pl vode umesto RNK.
Termalni profil:
Nakon završetka RT-PCR reakcije, analiza podataka zahtevala je podešavanje praga fluorescentnog signala za PCR ploču, pa je onda na osnovuCtvrednosti u odnosu na broj RNK kopija koji je korišćen u svakoj referentnoj reakciji konstruisana standardna kriva, črvrednosti koje su dobijene za uzorke ogleda korišćene su da se interpolira broj kopija RNK na osnovu standardne krive.
Konačno, broj RNK kopija je normalizovan (na osnovu RiboGreen kvanufikacije totalne RNK ekstrahovane iz udubljenja sa kulturom ćelija) i izražen je kao genomski ekvivalenti/pg totalne RNK[g.e./pg].
Broj RNK kopija [g.e./pg], u svakom udubljenju ploče sa ćelijskom kulturom bio je merilo količine replikujuće RNK HCV-a u prisustvu različitih koncentracija inhibitora. Inhibicija u % je izračunavana pomoću sledeće jednačine:
Nelinearna kriva koja je podešena prema Hill-ovom modelu korišćena je za podatke koji se odnose na inhibiciju - koncentraciju, a efektivna koncentracija od 50% (EC50) je izračunata korišćenjem SAS softvera (Statistical Software Svstem; SAS Institute, Inc.Carv, N.C.).
U Tabelama 1 do 9 koje se nalaze dole primenjeni su sledeći opsezi:
IC50: A = 10 pM - lpM; B = 1 pM - 500 nM; i C < 500 nM.
EC50: A = 5 pM - 500 pM; i B = < 500 pM.

Claims (1)

1. Izomer, enantiomer, dijastereoizomer ili tautomer jedinjenja predstavljenog formulom I: pri čemu: A jeste 0, S, NR<1>, ili CR<1>, pri čemu je R<1>izabran iz grupe koja se sastoji od: H, (Ci_6)alkila eventualno supstituisanog sa: - halogenom,OR1<1>, SR<11>ili N(R<12>)2, pri čemu R<11>i svaki R12 jeste nezavisno H, (Ci.e)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^alkil - (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil- aril ili (Ci.6)alkil-Het, a pomenuti aril ili Het su eventualno supstituisani sa R<10>; ili su oba R<12>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; —- predstavlja ili jednostruku ili dvostruku vezu; R2 je izabran između: halogena, R<21>, OR21, SR21, COOR<21>, S02<N>(R<22>)2) N(R22)2, CON(R22)2, NR<22>C(0)R<22>ili NR<22>C(0)NR2<2>, pri čemu R<21>i svaki R22 jeste nezavisno H, (Ci^)alkil, haloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkinil, (C^cikloalkenil, 6 ili 10- člani aril ili Het, a pomenuti R<21>i R<22>sueventualno supstituisani saR20;ili su oba R<22>međusobno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl sa azotom za koji su vezani; B jeste NR<3>ili CR<3>, uz uslov da jedan od A ili B jeste CR<1>ili CR<3>, pri čemu je R<3>izabran između (Ci_6) alkila, haloalkila, (C3.7)cikloalkila, (C^cikloalkenila, (C6-io)bicikloalkila, (C6-io)bicikloalkenila, 6 - ili 10 - članog arila, Het, (C1-6)alkil - arila ili (Calkil - Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, cikloalkenil, bicikloalkil, bicikloalkenil, aril, Het, alkil - aril i alkil - Het su eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, ili a) ( C\. q) alkila eventualno supstituisanog sa: - OR31 ili SR<31>, pri čemu R<31>jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (C 1.6) alkil - aril ili (Ci_6) alkil - Het; ili - N(R<32>)2, pri čemu svaki R32 jeste nezavisno H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci_ 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (C 1.5) alkil - aril ili (Ci.g) alkil - Het; ili su oba R<32>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; b) OR<33>, pri čemu R33 jeste H, (Ci^)alkil, (C3-7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, ( C{. 6) alkil - aril ili (C^alkil - Het; c) SR<34>, pri čemu R34 jeste H, (C^)alkil, (€3.7) cikloalkil, ili (C^alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^) alkil - aril ili (C^) alkil - Het; i d) N(R<35>)2, pri čemu svaki R35 jeste nezavisno H, (Ci-e)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (C\. q) alkil - aril ili (C^) alkil - Het; ili su oba R<35>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; K jeste N ili CR<4>, pri čemu R4 jeste H, halogen, (Ci^)alkil, haloalkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^alkil - (C3.7) cikloalkil; ili R4 jeste OR4<1>ili SR4<1>, COR<41>ili NR4<1>COR41, pri čemu svaki R41 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil; ili R4 jeste NR42R43, pri čemu svaki R42 i R43 jeste nezavisno H, (Cj-a)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^alkil - (C3.7)cikloalkil, ili su oba R<42>i R<43>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; L jeste N ili CR<5>, pri čemu R<5>ima istu definiciju kao R<4>koji je gore definisan; M jeste N ili CR<7>, pri čemu R<7>ima istu definiciju kao R<4>koji je gore definisan; V1 jeste 0 ili S; Z jeste OR<6>, pri čemu R<6>jeste Ci.galkil supstituisan sa: -1 do 4 supstituenta izabrana između: OPO3H, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.6)alkil ili C(=NH)NHCO(Ci.6)alkila; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Cis)alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-&) alkenila, (C2-8) alkinila, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR15<0>; b)OR10<4>, pri čemu R104 jeste (Ci.6alkil) supstituisan sa R<1>50, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.gaikit)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (dg) alkil, (C3.7)cikloalkil, (CM)alkil - (C3.7) cikloalkil, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>;d) SR10<8>, SO3H, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C^g) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7- člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemuR111jeste H, (d-e) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (d-e) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (Gj. 7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het, COOR11<5>ili S02R115, pri čemu R115 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci_galkil)Het, uz uslov da kada R<111>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R112nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R<m>iR112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR11<6>i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (d-s) alkil - (C3-7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Hetsu eventualno supstituisani sa R150;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118, R119 i R120 jeste H, (CM)alkil, (Q.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R118 je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloaril, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;h) NR12<1>COCOR122, pri čemu svakiR121i R122 jeste H, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkii)Het su eventualno supstituisani sa R<150>, iliR12<2>jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.calkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkiUaril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR150;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste ( Cx.&)alkil supstituisan sa R<1>50, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (C3-7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, ili su obaR129iR1<30>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu jeR15<0>izabran između: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci-6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R160;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci_6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6)alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci_galkii)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (d.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C1.6)alkil- (C3. 7) cikloalkil, Het, (Ci-galkiDaril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Hetsu eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci_6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.ealkii)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR160;e) NRmR112, pri čemu R<111>jeste H, (Ci^) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (d.6) alkil - (d7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (d.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (d_ galkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemuR115jeste (dJalkil, (C3.7)cikloalkil, ili (C!.G) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba Rm i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti (d.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (C galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<160>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (C^) alkil, (C3.7)cikloalkil, (C1.6)alkil- (C3_7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-galkil)Het, ili suR119 iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.gaikii)aril ili (Ci.gaikii)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR160;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci_g)alkil eventualno supstituisan sa R160 jR12<2>jeste<q>R12<3>lij N(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svakiR124jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0 (Ci.galkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemuR128jeste H, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)arili (Ci. galkil) Het su eventualno supstituisani sa R160;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g)alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su oba R129 i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil) Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R180; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci_6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR161, N(R<162>)2, S02N(R<1>62)2,NR1<62>COR162, ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C:. g) alkil - (C3.7)cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste (Ci.galkil) aril supstituisan sa: -1 do 4 supstituenta izabrana između: OP03H, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci. 6) alkil ili C(=NH)NHCO (Ci.g) alkil; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci.g) alkila supstituisanog sa R<150a>, haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3-7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g)alkenila, (C2.s) alkinila, (Ci.g)alkil - (C3. 7) cikloalkila, a pomenuti haloalkil, cikloalkil, spirocikloalkil, alkenil, alkinil i alkil - cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<1>50aisti kao R150,ali nije COOR15<0b>, N(R<1>50b)2, i NR150bC(O)R150bOR150b, SR150b SO2R150b SO2N(R150b)2, pri čemu R<150b>jeste H ili nesupstituisani Ci.galkil; b)OR10<4>, pri čemu R104 jeste (Ci.galkil) supstituisan sa R150, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (03.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-galkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, Het, (Ci-galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR150;d) SR108<a>, SO2N(R108a)2 ili SO2N(R108)C(O)R108, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.G) alkil, (C3-7) cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci. galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7- člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<1>08a isti kao R108,ali nije H ili nesupstituisani Ci.galkil; e) NRmR112, pri čemuR111jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (Cj.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - ( C3. 7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkii)aril, (Ci.galkil)Het, uz uslov da kadaR111jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R<112>nije H ili nesupstituisani alkil, ili jeR11<2>takođe COOR11<5>ili S02R115<a>, pri čemu R115 jeste H, (C^g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil- (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (C1.6alkii)Het, i R115a je isti kaoR115, ali nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R<111>i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_g galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150. f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste (Ci.g) alkil supstituisan sa R150, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C3.7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci. galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<150>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C^) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R118 je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (C^g) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R150;h)NR12<1>COCOR122, pri čemu svaki R<121>i R122 jeste H, (d.6)alkil, (C^)cikloalkil, (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>;ili R122 jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0 (Ci.galkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste (Ci_6)alkil supstituisan sa R<1>50, (C3.7)cikloalkil ili (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste (Ci^)alkil supstituisan sa R<1>50, (C3.7)<c>ikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR<150>;k) CONR129R1<30>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C^) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, uz uslov da kada R<129>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R<130>nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R<129>i R<130>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR150;1) arila, Het, (Ci-6alkil) arila ili (Ci.6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani saR15<0>, pri čemu R150 jeste: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C^alkinila, (Ci_g) alkil - (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR16<0>; b) OR104, pri čemu R104 jeste H, (Ci-6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<160>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste ( C^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci_6)alkil - C3. 7) cikloalkil, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci. g) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci4alkil)aril, (Cgalkil) Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci.g) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su obaR111 i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkiOaril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisanisaR160;f) NR<116>COR<117>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.fi) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.fialkil)Het, a pomenuti (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.fi)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR16<0>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3. 7) cikloalkil, (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, ili suR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci. e) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkiOaril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (Ci.g)alkil eventualno supstituisan sa R160; i R122 jeste OR12<3>ili N(R1<24>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci-6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.calkil)aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci_6)alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-ealkil) Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3-7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)arili (Ci. galkil) Het su eventualno supstituisani saR<160>;i k) CONR129R13<0>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili su obaR129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.galkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR16<1>,N(R1<62>)2, S02N(R<162>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu suR16<1>iR16<2>isti kao što je gore definisano; ili Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste (C^g) cikloalkil, (C2.6) alkenil, 6- ili 10- člani aril, Het, (Ci.6) alkil - Het, pri čemu su pomenuti cikloalkil, alkenil, aril, Het ili alkil - Het, eventualno supstituisani saR60. ili Z jeste N(R6a)R6, pri čemu R6a jeste H ili (Ci.galkil) i R6 jeste (Ci.g) alkil eventualno supstituisan sa: -1 do 4 supstituenta izabrana između: OPO3H, N02, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.6) alkila ili C(=NH)NHCO (Ci.6) alkila; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci.g) alkila supstituisanog saR15<0a>, haloalkila supstituisanog sa R<1>50, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g) alkenila, (C2.8)alkinila, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<1>50a isti kao R150, ali nije halogen, OH, 0(Ci.6alkil), COOH, COO(Ci.6alkil). NH2, NH(Ci.6alkil) i N(Cwalkil)2; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste (C^alkil) supstituisan sa R<1>50, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (C1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani saR15<0>; d) SR10<8>, SO3H, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci_g)alkil, (C3_7)cikloalkil ili (Ci_g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NRmR112, pri čemuR111jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.g)alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (C^g) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil)Het, COOR11<5>ili S02R11<5>pri čemu R115 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-galkil)Het, uz uslov da kada R<111>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R<112>nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R111 iR112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (C^g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili je R<118>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>. h)NR12<1>COCOR<122>, pri čemu svaki R121i R122 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; ili R<122>jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (C^g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkir)aril ili (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Cj.galkil) aril ili (Ci.galkii)Het su eventualno supstituisani saR150;j) COOR128, pri čemu R128 jeste (Ci.<g>)alkil supstituisan sa R<1>50, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C3. 7) cikloalkil, ili (C 1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril i (Cj.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; k) CONR129R13<0>, pri čemuR129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. e) alkil - (C^cikloalkili aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Cwalkil)Het, ili su obaR129iR1<30>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil) Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci_galkii)arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu jeR15<0>izabran između: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci.g) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g) alkenila, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R160;b) OR104, pri čemu R104 jeste H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (C^g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.ealkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (C^g) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3. 7) cikloalkil, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci_g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci_galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkTOaril ili (Ci_6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; e) NRmR112, pri čemu R111 jeste H, (Ci.g)alkil, (C^)cikloalkil ili (Ci_6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, i R112 jeste II, (C1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci_6)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (C].6alkil)Het, COOR115 ili S02R115, pri čemuR115jeste (Cw)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het, ili su oba Rili j r11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR11<6>i R117 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het; (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<160>;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119 i R120 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili suR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci. g) alkil - (C3-7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci_g)alkil eventualno supstituisan saR16<0>, i R122 jesteOR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (Cj.7) cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0 (Ci.galkil) ih su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR<128>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci-a) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.6)alkil, (C^cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil)aril i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R160;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci_6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (C^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil) aril ili (Ci_6alkii)Het, ili su oba R129 iR13<0>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci.galkir)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.galkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR16<1>,N(R1<62>)2, S02N(R<162>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu su R161 i R<162>isti kao što je gore definisano; ili Z jesteN(R6a)R<6>, pri čemu jeR<6>aisti kao što je gore definisano i R<6>jeste (C3.6) cikloalkil, (C2_ g) alkenil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.g) alkil - aril, (Ci_g) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, alkenil, aril, Het, alkil - aril, ili alkil - Het svi eventualno supstituisani sa R<60>; ili Z jeste OR<5>ili N (R6a)R6, pri čemu je R<6a>isti kao što je gore definisano i R<6>je: pri čemu svaki R<7>i R<8>jeste nezavisno H, (Ci_g)alkil, haloalkil, (C3.7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci_g) alkil - aril, (Ci.g) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.g) alkil - aril, (Ci_g) alkil - Het eventualno supstituisani sa R<70>; ili R<7>i R<8>su međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju drugi (C3.7) cikloalkil ili 4, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 do 3 heteroatoma izabrana između 0, N, i S; ili kada Z jesteN(R6a)R<6>, onda je R<7>iliR8 kovalentno vezan zaR6a tako da obrazuju 5 - ili 6 - članu heterocikličnu grupu koja sadrži azot; V2 jeste 0 ili S; R9 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.g)alkil - aril ili (Ci.g) alkil - Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<90>; ili R<9>je kovalentno vezan za R<7>ili za R<3>tako da obrazuju 5 - ili 6 - članu heterocikličnu grupu; Q jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (C1.6)alkil - aril, (Ci_6) alkil - Het, (Ci.6) alkil - CONH - aril ili (Ci.
6) alkil - CONH - Het, koji su svi eventualno supstituisani sa: ili njegova so ili njegov derivat; pri čemu je Het definisan kao 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, ili kao 9 - ili 10 - člani heterobicikl koji ima od 1 do 5 heteroatoma izabrana između 0, N i S; i svakiR10,R20,R60,R70, R90 i R<100>je definisan kao: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, OPO3H, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.6) alkila ili C(=NH) NHCO (C^) alkila; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g) alkenila, (C2.8)alkinila, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR15<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkir)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (Ci_6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR10<8>, S<O>2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci. galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci-ealkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NRmR112, pri čemu R111 jeste H, (Ci_5) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Cj.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkil)aril, (Ci.galkil)Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci^) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R111i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci_6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili je R<118>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;h)NR12<1>COCOR122, pri čemu svakiR121i R122 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^ g) alkil - (C3.7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; ili R122 jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (d.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (d.6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (d_6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (d-e)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C 1.6)alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Ci_6alkii)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; k) CONR129R13<0>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (d-e) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. e)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129iR130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6aikii)aril, (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (d^alM) arila ili (Ci_6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<150>definisan kao: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, OPO3H, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci_6)alkila ili C(=NH)NHCO(Ci_6)alkila; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci-6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2_e) alkenila, (C2_s) alkinila, (Ci_6) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (d-e) alkil - (C3.
7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (d_6alkir)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Cj.6) alkil - (C3.
7)cikloalkil, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci_6alkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.galkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-ealkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5,6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.galkii)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;e) NR<m>R11<2>, pri čemuR111jeste H, (Ci^)alkil, (C^) cikloalkil ili (Ci_6)alkil- (C3.
7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.
6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (Ci_6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R<ili>j R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.ealkil)aril ili (Ci_6alkiI)Het, a pomenuti (C 1.5)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci_6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, ili je R<118>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili suR119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkil) aril ili (Ci. galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR122, pri čemu svakiR121i R122 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.
7)cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R160, ili R<12>2jeste OR123 ili N(R12<4>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<124>jeste OH ili 0(Ci.galkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C^gaMOHet i heterocikl su eventualno supstituisani saR160;i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.
7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkii)aril ili (Ci-galkiOHet su eventualno supstituisani sa R<160>;j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Cj.
6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.
6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril i (Q.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci^) alkil- (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, ili su oba R129 i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril, (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160;i pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkil, haloalkil, COOR161,S03H, SR161, S02R16<1>, OR161,N(R1<62>)2, S02N(R<162>)2,NR16<2>COR16<2>ili CON(R<152>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci-g) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Cj.6) alkil - (C3.7)cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili njegova so, uz uslov da kada A jeste CH, R<2>jeste fenil ili N - butil, B jeste NR<3>, R<3>jeste Me, K jeste CH, L jeste CH, M jeste CH, Y<x>jeste 0, i Z jeste NHR<6>, onda R<6>nije 2. Jedinjenje formule (II): pri čemu A jeste 0, S, ili NR<1>i R<1>, R<2>, R<3>, K, L, M i Z su isti kao što je definisano u zahtevu 1. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, pri čemu A jeste NR<1>. 4. Jedinjenje prema zahtevu 2, pri čemu M, K i L jesu CH ili N. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4, pri čemu M, K i L jesu CH. 6. Jedinjenje formule (III): pri čemu B jeste NR<3>i R<1>, R<2>, R<3>, K, L, M i Z su isti kao što je definisano u zahtevu 1. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu M, K i L jesu CH ili N. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7, pri čemu je M, K i L jesu CH. 9. Jedinjenje formule: pri čemu R<1>, R<2>, R<3>i Z jesu isti kao što je definisano u zahtevu 1. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>izabran između: H ili (C4.6)alkila. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri čemu R<1>jeste H, CH3, izopropil, ili izobutil. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, pri čemu R<1>jeste H ili CH3. 13. Jedinjenje prema zahtevu 12, pri čemu R<1>jeste CH3. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R2 jeste CON(R<22>)2, pri čemu svaki R22 jeste nezavisno H, ((4.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Cs^cikloalkenil, 6 ili 10 - člani aril ili Het, ili su oba R<22>međusobno vezani tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl sa azotom za koji su vezani; ili je R<2>izabran između: H, halogena, (Ci_6) alkila, haloalkila, (C2-6)alkenila, (C5.7)cikloalkenila, 6 ili 10 - članog arila ili Het; pri čemu su pomenuti alkil, haloalkil, (C2-6) alkenil, (C^cikloalkenil, aril ili Het eventualno svi supstituisani sa R<20>, pri čemu je R<20>definisan kao: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.6) alkila ili C(=NH)NHCO (Cr6) alkila; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C2-8)alkinila, (C\. q) alkil - (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkii)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; c) OCOR105,pri čemu R105 jeste (C^alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SR10<8>, SO2N(R<108>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C^cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu Rm jeste H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Calkil, (C3. 7) cikloalkil, (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkil) aril ili (Ci.6alkil)Hetsu eventualno supstituisani sa R150;g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118,R119i R120 jeste H, (C^ alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<118>|e kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci_6alkii)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani saR150.h) NR12<1>COCOR<122>, pri čemu svaki R121 i R122 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. a) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci_6alkiI)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; iliR12<2>jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci_6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili ( C\. a) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Heti heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci^) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C^g) alkil- (Cj.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (C].6alkil) aril ili (Cj^alkil) Het, a pomenuti (Ci.&) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil- (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; k) CONR129R13<0>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Cj.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. a) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R<129>iR130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; 1) arila, Het, (Ci.6alkil) arila ili (Ci.6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemuR150jeste; -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (C1.6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci.
6) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil) ili (C3.7) cikloalkil, a pomenuti alkil ili cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; d) SR10<8>, S03H, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C1.5)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci-a) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160;e) NRmR112, pri čemuR11<1>jeste H, (d.6)alkil, ili (C3.7) cikloalkil, i R112 jeste H, (Ci.6) alkil ili (C3.7) cikloalkil, COOR11<5>ili S02R115, pri čemu R115 jeste (d-e) alkil ili (C3.7)cikloalkil, ili su oba R111i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<5>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117jeste H, (d-e) alkil ili (C3.7) cikloalkil, a pomenuti (d-6)alkil i (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci.6) alkil ili (C3.
7) cikloalkil, iliR118je kovalentno vezan za R119 i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili su R119 i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, i heterocikl su eventualno supstituisani saR160. h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (d-e)alkil ^ (C3.7)cikloalkil, a pomenuti alkil i cikloalkil su eventualno supstituisani saR160; iliR122jeste OR123ili N(R<124>)2, pri čemu R123i svaki R124 jeste nezavisno H, (C^alkil) ili (C3.
7)cikloalkil, ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>;
1) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (d.6) alkil ili (C3_7)cikloalkil, a pomenuti alkil i cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (Ci.
6) alkil i (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (Ci^) alkil ili (C3.
7) cikloalkil, ili su obaR129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: halogena, CN, C^alkila, haloalkila, COOR161, OR<1>61,N(R<1>62)2, S02N(R<162>)2)NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu R161i svaki R162jeste nezavisno H, (C 1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C 1.6) alkil - (C3.7)cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl. 15. Jedinjenje prema zahtevu 14, pri čemu je R<2>izabran između: arila ili Het, koji je svaki eventualno monosupstituisan ili disupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena, haloalkila, N3, ili a) (Ci-6)alkila eventualno supstituisanog sa OH, 0(Ci.e)alkila ili S02(Ci.6alkila); b) (Ci_6)alkoksi; e) NRmR112, pri čemu oba R111 i R112jesu nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili R<112>jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (C^) alkil - aril ili (Ci_6) alkil - Het; ili su obaR11<1>iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju heterocikličnu grupu koja sadrži azot, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, alkil - aril ili alkil - Het su svi eventualno supstituisani sa halogenom ili: - OR<2h>ili N(R<2h>)2, pri čemu svaki R<2h>jeste nezavisno H, (C 1.5)alkil, ili su oba R<2h>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju heterocikličnu grupu koja sadrži azot, f) NHCOR11<7>, pri čemuR117jeste (Ci.6) alkil, 0 (Ci.6) alkil ili O (C3.7) cikloalkil; i) CO - arila; i k) CONH2, CONH(Ci^alkila), CON(Ci.6alkila)2, CONH - arila, ili CONHCi^alkil arila. 16. Jedinjenje prema zahtevu 15, pri čemu R<2>jeste aril ili Het, koji je svaki eventualno monosupstituisan ili disupstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena, haloalkila, ili a) (Ci-6)alkila eventualno supstituisanog sa OH, 0(Ci_6) alkila ili S02(Ci. galkila); b) (Ci.6)alkoksi; i e) NRmR112, pri čemu oba R111 i R112 jesu nezavisno H, (Ci_6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili R<112>jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, ( C\. e) alkil - aril ili (Ci^) alkil - Het; ili su oba Rili j r11<2>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju heterocikl koji sadrži azot, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, alkil - aril ili alkil - Het su svi eventualno supstituisani sa halogenom ili: - OR<2h>ili N(R<2h>))2, pri čemu svaki R<2h>jeste nezavisno H, (Calkil, ili su oba R<2h>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju heterocikličnu grupu koja sadrži azot. 17. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu R<2>jeste fenil ili heterocikl izabran između: koji su svi eventualno supstituisani kao što je definisano u zahtevu 16. 18. Jedinjenje prema zahtevu 17, pri čemu je R<2>izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, Br, CONHCH3, CON(CH3)2, CONH2, CH = CH2, 19. Jedinjenje prema zahtevu 18, pri čemu je R<2>izabrano između: 20. Jedinjenje prema zahtevu 19, pri čemu je R<2>izabrano između: 21. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<3>izabran između (C3.7) cikloalkila, (C3.7)cikloalkenila, (Cg.io)bicikloalkila, (C6.1o)bicikloalkenila, 6 - ili 10 - članog arila, ili Het. 22. Jedinjenje prema zahtevu 21, pri čemu R<3>jeste (C3.7)cikloalkil. 23. Jedinjenje prema zahtevu 22, pri čemu R<3>jeste ciklopentil, ili cikloheksil. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Y<x>jeste 0. 25. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Z jeste OR<6>, pri čemu R<6>jeste (Ci.6alkil)aril supstituisan sa 1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila supstituisanog sa R<150a>, haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C^alkinila, (Ci.g) alkil- (C3. 7) cikloalkila, a pomenuti haloalkil, cikloalkil, spirocikloalkil, alkenil, alkinil i alkil - cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu jeR150<a>isti kaoR15<0>, ali nijeCOOR150b,N(R150b)2, NR150bC(O)R150b,OR150b,SR150b,SO2R150b,SO2N(R150b)2, pri čemu R<150b>jeste H ili nesupstituisani Ci.galkil; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste (C1.6alkil) supstituisan sa R<1>50, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkii)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR108<a>, SO2N(R108<a>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci. galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_ 6alkil) aril ili (Ci_6alkii)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<1>08aisti kao R108, ali nije H ili nesupstituisani Ci_6alkil; e) NRnlR112, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkii)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, uzuslov da kadaR111jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R112nije H ili nesupstituisani alkil, ili jeR11<2>takođe COOR11<5>ili S02R<115a>, pri čemu R115 jeste H, (d.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (C!.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R<1>15aje isti kao R<115>, ali nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R111i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R150;f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste (C^) alkil supstituisan sa R150, (C3. 7) cikloalkil, (C 1.5) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C3.7)cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (d.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R118 je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (d_g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR12<1>jeste H ili Ci.6alkil iR122jeste OR123ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (C1.&) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste (Ci.6) alkil supstituisan sa R150, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil) aril ili (Ci-6alkil)Het, a pomenuti (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR150;k) CONR129R13<0>, pri čemuR129 i R130 jesu nezavisno H, (CM) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Cj_ 6) alkil - (C3-7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, uz uslov da kada R<129>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R<130>nije H ili nesupstituisani alkil, ili su oba R129 i R<130>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; 1) arila, Het, (Ci-ealkil) arila ili (Ci_6alkii)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu R150 jeste: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena ili azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) ( C\. q) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C^alkinila,( C\. q) alkil -(C3.
7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR16<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.
7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-galkiOHet, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R108, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-calkiharil ili (Ci.(jalkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;e) NR<m>R11<2>, pri čemuR111jeste H, (Ci_6)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci_6)alkil - (C3.
7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.
6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR115 ih S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci-6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.galkii)Het, ili su oba R111 iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci-galkii)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR116i R117 jeste H, (CM) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci-g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.galkil) Het, a pomenuti (Ci-6)alkil, (C^cikloalkil, (Ci-g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani saR160;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118, R119 i R120 jeste H, (C^alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili suR119 i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.
6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.5alkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (d.6) alkil i R<122>jeste OR123iliN(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<124>jeste OH ili O (Ci.galkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkii)aril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R160 j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci_6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.
6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkii) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.
6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)arili (Ci. galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<160>;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci_6) alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129 i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil) aril, (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR161,N(R15<2>)2, S02N(R16<2>)2, NR<162>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu suR16<1>iR16<2>isti kao što je gore definisano. 26. Jedinjenje prema zahtevu 25, pri čemu Z jeste OR<6>, pri čemu R<6>jeste (Ci.6alkil) aril supstituisan sa 1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci_g) alkila supstituisanog sa R<150a>, haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2_6) alkenila, (C2.8)alkinila, (Ci_6) alkil - (C3.7)cikloalkila, a pomenuti haloalkil, cikloalkil, spirocikloalkil, alkenil, alkinil i alkil - cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<1>50<a>isti kao R150, ali nijeCOOR150b, N(R<1>50b)2,NR150bC(0)R<1>50b,OR150b,SR150b,SO2<R>150b,SO2N(R150b)2, pri čemu R<150b>jeste H ili nesupstituisani Ci_6alkil; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste (Ci.6alkil) supstituisan sa R150, (C3.7) cikloalkil, ili (C^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkiOaril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkii)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; d) SO3H, SO2N(R108<a>)2iU SO2N(R<108>)C(O)R<10>8, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H,( C\. q) alkili aril, a pomenuti alkil i aril su eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu je R<1>08aisti kao R108,ali nije H ili nesupstituisani Ci_6alkil; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci_6alkil)Het, i R112 jeste H, (Ci.6)alkil, uz uslov da kada R<111>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R<112>nije H ili nesupstituisani alkil, ili jeR11<2>takođe COOR11<5>ili S02R<115a>, pri čemu R115 jeste H, (C^) alkil ili (Ci.6alkil)aril, i R115a jeste Ci_6alkil supstituisan saR150ili (Ci_6<a>lkii)aril, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117jeste (Ci_6) alkil supstituisan sa R150,(C3. 7) cikloalkil, aril, Het, a pomenuti (C3.7) cikloalkil, aril, Het su eventualno supstituisani saR150. g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (d.6) alkil, aril, Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR12<1>jeste H ili C^alkil i R122 jeste OR123 ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci-6alkil), aril ili Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil), a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR128, pri čemu R128 jeste (Ci.6)alkil supstituisan sa R150;k) CONR12<9>R<130>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, aril ili Het, uz uslov da kada R<129>jeste H ili nesupstituisani alkil, onda R130nije H ili nesupstituisani alkil, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci.6alkil)arila ili (d-6alkii)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu R150 jeste: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena ili azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C2_6)alkenila, koji su svi eventualno supstituisani saR160. b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR<160>;d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C^)alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR160;e) NR<m>R11<2>, pri čemu R<m>jeste H, (C^alkil, aril ili Het, i R112 jeste H, (Ci.
6)alkil, COOR11<5>ili S02R1<1>5, pri čemu R115 jeste (d-e)alkil, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril ili Het su eventualno supstituisani sa R<160>;f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Cj.6) alkil, aril ili Het; a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; g) NR<118>CONR119R120, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (d^alkil i R122 jeste OR123 ili N(R12<4>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), aril ili Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci_6alkii), a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR160;j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R<128>jeste H, (Ci_6)alkil eventualno supstituisan saR16<0>; i k) CONR129R13<0>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (C1.6)alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR<160>;i pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, C^alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR161,N(R16<2>)2, S02N(R16<2>)2, NR<162>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu su R161 iR16<2>isti kao što je gore definisano. 27. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Z jeste OR<6>, pri čemu R6 jeste (C2_6) alkenil, ( C\. g) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkenil ili alkil - Het eventualno supstituisani sa R<60>, pri čemu R60 jeste: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (C i_6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C2.g)alkinila, (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3-7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci_6alkii)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (C i.ealkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemuR111jeste H, (CM) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.g) alkil- (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemuR115jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (d-e) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkir)aril ili (Ci-galkii)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste (d-e) alkil, (C3.7) cikloalkil, (d-e) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C i.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (d.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119i R120 jeste H, (d-e) alkil, (C3.7)cikloalkil, (d-e)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (d.6alkil)aril ili (d.6alkil)Het, ili R<118>je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (d.6alkil)aril ili (d.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci.g)alkil eventualno supstituisan sa R<150>, i R122 jeste OR12<3>iliN(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (d-e)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (d^alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili R<124>jeste OH ili 0(Ci.galkil) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (d-e)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkii)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci-galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (d-e)alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril i (Cwalkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; k) CONR129R13° pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (d-e) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci-g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5,6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci_6alkii)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; 1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu je R<150>definisan kao: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena ili azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci.g)alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g) alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci.g) alkil - (C3.
7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR104, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.
7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^ alkil- (C3.
7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.
6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril, (Ci. galkil) Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci^) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci4alkil)Het, ili su obaR11<1>i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f) NR11<6>COR11T, pri čemu svaki R<116>i R117 jeste H, (Ci_6)alkil, (C3.
7) cikloalkil, (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Calkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119i R120 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.6) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkii)Het, ili jeR11<8>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkii) aril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H ili (C1.6)alkil eventualno supstituisan saR160, i R122 jeste OR123 ili N(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci_6)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cj. 6alkil)aril ih (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR128, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Cj.
6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.
6) alkil, (C^cikloalkil, ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)arili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>;i k) CONR<129>R13°, pri čemu R<129>i R130 jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R160; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, SR161, S02R16<1>, OR161,N(R16<2>)2, S02N(R16<2>)2,NR16<2>COR<162>ih CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (C 1.5) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl. 28. Jedinjenje prema zahtevu 27, pri čemu R60 jeste: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci-6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2_6) alkenila, (C2_8)alkinila, (C 1.6) alkil - (C3_7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SO3H, SO2N(R1<08>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R1<08>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.g) alkil ili aril, a pomenuti alkil i aril su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Cgalkil)Het, i R112 jeste H, (Ci.6)alkil, COOR115ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (Ci.6) alkil ili (Ci.6alkil)aril, ili su oba R111iR112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, aril ili Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, aril ili Het su eventualno supstituisani sa R<150>; g)NR11<8>CONR119R120, pri čemu svaki R118R119i R120 jeste H, (C^) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; h)NR12<1>COCOR122, pri čemuR12<1>jeste H ili (C1.6)alkil, iR122jeste OR123iliN(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), aril ili Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil), a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemuR123jeste H ili ( C^) alkil eventualno supstituisan sa R150;k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci^)alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci_6alkil) arila ili (Ci_6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu jeR15<0>definisan kao: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci-6) alkila ili haloalkila, (C2-6) alkenila, koji su svi eventualno supstituisani saR160. b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR16<0>; d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C 1.5)alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani saR160;e) NR<m>R112, pri čemuR11<1>jeste H, (Ci^) alkil, aril ili Het, i R112 jeste H, (Ci. e) alkil, COOR11<5>ili S02R1<1>5, pri čemu R115 jeste (C^g) alkil ili aril, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, ( CU6) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>;g) NR<118>CONR119R120, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (C^) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H ili (Ci^) alkil eventualno supstituisan saR160, i R122 jeste OR12<3>iliN(R12<4>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci_6alkil), aril ili Het, ili R<124>jeste OH ili 0 (Ci.6alkil), a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R160;j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H ili (Ci_6)alkil eventualno supstituisan sa R160;i k) CONR129R13<0>, pri čemuR129i R130 jesu nezavisno H, (Ci_6) alkil, aril ili Het, a pomenuti alkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R<160>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, C^alkila, haloalkila, COOR161,S03H, SR161, S02R16<1>,OR1<61>, N(R<162>)2, S02N(R16<2>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci_6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl. 29. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Z jeste N (R<6a>) R<6>, pri čemu R<6a>jeste H ili Ci.6alkil i R<6>jeste (C2.g) alkenil, aril, Het, (Ci.g) alkil - aril, (Ci.g) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkenil, aril, Het, alkil - aril ili alkil - Het svi eventualno supstituisani sa: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, OPO3H, N02, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.6)alkila ili C(=NH)NHCO(Ci.g) alkila; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6)alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g)alkenila, (C2^)alkinila, (Ci.g)alkil- (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR15<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (C^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C^alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d) SR<108>, S02NH(Ci.6alkila) ili S02NHC(0)Ci.6alkila; e) NRnlR11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C^alkil, (C^)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.salkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6) alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci^alkiDHet, COOR11<5>ili S02R115, pri čemu R115 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su oba R111i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Hetili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci_6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, a pomenuti (Ci. 6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (C^alkil) aril ili (Ci. 6alkil) Het su eventualno supstituisani saR150;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118, R<1>19 i R120 jeste H, ( Ch6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R118 je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili su R<119>i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.fi) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (C^galkiDaril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu svaki R121i R122 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci_fialkii)aril ili (Ci-6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; ili R122 jesteOR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci^aM), (C3.7)cikloalkil, ili (C1.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.fialkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil ili (Ci^) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.fialkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C 1.6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;k) CONR12<9>R130, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Cgalkil) Het, ili su oba R129iR130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.fialkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci.6alkil) arila ili (Ci-6alkii)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu je R<150>izabran između: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3-7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C2-8)alkinila, (C i.g) alkil - (C3.
7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (d.6) alkil- (C3.
7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.galkii)Het su eventualno supstituisani sa R<160>;d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C 1.6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; e) NRmR112, pri čemu R111 jeste H, (Cj-g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (d-e)alkil - (C3.
7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Cj.
6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci. galkil) Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (d.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su obaRili j r11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR11<6>i R117 jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani saR16<0>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil) aril ili (Ci. 6alkil)Het, ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci_6) alkil - (C3-7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H ili (Ci.g) alkil eventualno supstituisan saR160; i R122 jeste OR12<3>ili N(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (C^alkil), (C^) cikloalkil, ili (C1.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil)aril ili (Ci.galkil) Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.
6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.
6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Ci. galkil) Het su eventualno supstituisani sa R160;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129iR130 međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR<161>, S03H, S02R<161>, OR161,N(R16<2>)2, S02N(R16<2>)2, NR16<2>COR15<2>ih CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci. g)alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl. 30. Jedinjenje prema zahtevu 29, pri čemu R6a jeste H. 31. Jedinjenje prema zahtevu 29, pri čemu R<6>jeste (C2-6) alkenil, aril, Het, (C 1.5)alkil - aril, (Ci_6) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkenil, aril, Het, alkil - aril, ili alkil - Het svi eventualno supstituisani sa: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, N02, cijano, azido; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci-6)alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C2-8)alkinila, (C^) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR15<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci_6alkil), (C^)cikloalkil, ili ( Ch6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci_6alkil) Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR150;d) SH, S(Ci.6alkil), S03H, S02NH(Cwalkil) ili S02NHC(0)Ci.6alkil; e) NRmR112, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (C3. 7)cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci.&) alkil, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR11<6>i R117 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<150>; g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118,R119i R120 jeste H, (Cj.6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R150;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, a pomenuti alkil, cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<150>; ili R122 jeste OR123 iliN(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil) ili (C3.7)cikloalkil, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani saR<150>;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (C^alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (d.6) alkil - (C3. 7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkii) Het, a pomenuti (C^alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci_6)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril i (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani saR<150>;k) CONR129R1<30>, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, i (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR150;1) arila, Het, (Ci^alkil) arila ili (Ci.6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; i pri čemu jeR150 izabran između: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6)alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C2-8) alkinila, (C 1.6) alkil - (C3_ 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR16<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.
7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C^galkil) Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d) SH, S(Ci.6alkil), S03H, SO2N(R1<08>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (C1-6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C 1.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkiI)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci_6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;e) NRmR112, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (d.6)alkil- (C3.
7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkii)aril ili (Ci-6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.
6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci-6alkil) Het, COOR11<5>ili S02R115 pri čemu R115 jeste (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili ( C\. q) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su obaR11<1>iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.galkii)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, ( Ch6) alkil, (C^)cikloalkil, (C alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (d-e) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil) Het su eventualno supstituisani saR16<0>; g) NR<118>CONR119R120, pri čemu svaki R118,R119i R120 jeste H, (C^alkil, (C3.
7) cikloalkil, (C i.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ilisuR119i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.
6) alkil - (C3_7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci.g)alkil eventualno supstituisan sa r160. i R122 jeste OR12<3>iii N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ih su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci-galkil)aril ili (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci. g) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril i (Ci. galkil) Het su eventualno supstituisani sa R160;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci_6) alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su oba R129 i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril, (Ci_6alkii)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR160; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci^alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR16<1>,N(R1<62>)2, S02N(R1<62>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H ili( Ci- e) alkil.32. Jedinjenje prema zahtevu 31, pri čemu R6 jeste C^alkenil, fenil, (Ci^alkil - aril, (Ci. 6) alkil - Het, pri čemu su pomenuti alkenil, fenil i alkil grupa pomenutog alkil - arila ili alkil - Het eventualno supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkil C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-&)alkenila, koji su svi eventualno supstituisani sa Ci_6alkilom ili Ci_6alkoksi, NH2, NH(Me) ili N (Me)2; e) NHR11<2>, pri čemu R112 jeste aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci_6alkiI)Het, a pomenuti aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>; j) COOH; k) CONR129R13<0>, pri čemu R129 i R130jesu nezavisno H, (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil) aril, i (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R150. 1) fenila ili Het, koja su oba eventualno supstituisani sa R<150>i pri čemu je R<150>izabran između: -1 ili 2 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; -1 ili 2 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili (C2-6)alkenila, koja su oba eventualno supstituisani sa COOH ili CONH2; b) OR10<4>, pri čemuR104jeste H ili (Ci.6alkil) eventualno supstituisan sa COOH; h) NHCOCOOH; j) COOH; i k) CONH2. 33. Jedinjenje prema zahtevu 32, pri čemu je Z izabrano između: 34. Jedinjenje prema zahtevu 29, pri čemu je R<6>: pri čemu R<7>i R<8>jesu svaki nezavisno H, (C1.&) alkil, haloalkil, (C3-7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci_6) alkil - aril, (Calkil - Het, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Calkil - aril, (Ci_e) alkil - Het eventualno supstituisani sa R<70>; ili R<7>i R<8>su međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju drugi (C3.7)cikloalkil ili 4, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 do 3 heteroatoma izabrana između 0, N, i S; ili kada Z jeste N(R6a)R<6>, onda je R<7>ili R<8>kovalentno vezan zaR<6a>tako da obrazuju 5 - ili 6 - člani heterocikl koji sadrži azot; pri čemu je R<70>izabran između: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C^alkinila, (Ci-6) alkil - (C3.7)cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR10<8>, SO2N(R1<08>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^ alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Q. 6alkil) aril ili (Ci.galkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C^alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R<112>jeste H, CN, (Ci.6) alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (Ci-g)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR115 ili S02R115, pri čemu R115 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkiOHet, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Hetsu eventualno supstituisani sa R150;g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118,R119i R120 jeste H, (C,.6)alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R118 je kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (C 1.6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150. h)NR12<1>COCOR122, pri čemu R121 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^)alkil - (Cj. 7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-galkillHet su eventualno supstituisani saR150, i R122 jeste OR12<3>ili N(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci_6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.6alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril ili (Ci.galkii)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (C1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C1.6)alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.galkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.g)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;k) CONR129R13<0>, pri čemu R<129>i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Cj. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129iR130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Heti heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci.6alkil) arila ili (Ci.6alkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>, pri čemu jeR15<0>izabran između: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano, azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci.g) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2.g) alkenila, (C2.8)alkinila, koji su svi eventualno supstituisani sa R160;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil) ili (C3.7) cikloalkil, a pomenuti alkil i cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2, pri čemu R108 jeste H, (Ci.6)alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti alkil ili cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>;e) NR<m>R11<2>, pri čemuR111jeste H, (Ci.6)alkil ili (C3.7)cikloalkil, i R<112>jeste H, (Ci-a) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (Ci^ alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci. galkil) Het, ili su obaR111i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisanisaR160;f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117jeste H, (d-e) alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (Ci.g)alkil ili (C3.7)cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci^) alkil ili (C3.
7) cikloalkil; ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R121 jeste H, (Ci.g) alkil ili (C3.7) cikloalkil, a pomenuti alkil ili cikloalkil su eventualno supstituisani saR16<0>; ili R<122>jeste OR123ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil) ili (C3.
7)cikloalkil, ili R124 jeste OH ili 0(Ci.galkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR128, pri čemu R128 jeste H, (C1.6)alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (Ci.g) alkil i (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R160;i k) CONR12<9>R130, pri čemu R129i R130 jesu nezavisno H, (d.6) alkil ili (Cj.
7) cikloalkil, ili su obaR129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR161, OR<1>61,N(R<1>62)2ili CON(R16<2>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H ili (Ci^)alkil. 35. Jedinjenje prema zahtevu 34, pri čemu R<7>i R<8>jesu svaki nezavisno H, (C^g) alkil, haloalkil, (C3.7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.g)alkil - aril, (Ci_6) alkil - Het, koji su svi eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između halogena ili: a) (Ci.g) alkila; i b) N(R<8a>')2, COR<8a>, ili S02R<8a>" COOR8a, COCOOR<83>, CON(R8a')2, COCON(R<8a>')2, pri čemu svi R<8a>ili R<8a>'jesu nezavisno H, (Ci.g) alkil, (C3.
7) cikloalkil, ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili svi R<8a>'jesu međusobno nezavisno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili R8a" jeste nezavisno (Ci.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, ili (Ci.6) alkil - (C3.
7) cikloalkil, ili su R<7>i R<s>međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju (C3.7) cikloalkil, 4, 5 - ili 6 - članu heterocikličnu grupu koja ima od 1 do 3 heteroatoma izabrana između 0, N, i S. 36. Jedinjenje prema zahtevu 35, pri čemu svaki R<7>i R8 jeste nezavisno H, (Ci.g)alkil, haloalkil, (C3.7)cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6) alkil - aril, (Ci.6) alkil - Het; ili su R<7>i R<8>međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, ili pentametilen sulfid; pri čemu pomenuti alkil, haloalkil, (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.g) alkil - aril, (Ci_g) alkil - Het, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, pirolidin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, ili pentametilen sulfid jesu eventualno monosupstituisani sa supstituentima izabranim između: a) (Ci.g) alkila; i b) NH2, N (CH2CH)2, COCH3, ili S02CH3. 37. Jedinjenje prema zahtevu 36, pri čemu su R<7>i R<8>izabrani između: iliR7 i R<8>zajedno obrazuju: 39. Jedinjenje prema zahtevu 37, pri čemu su R<7>i R<8>izabrani između: 40.Jedinjenje prema zahtevu 34, pri čemu R<9>jeste H, ili R<9>jeste kovalentno vezan za R<7>ili R<8>tako da obrazuju 5 - ili 6 - članu heterocikličnu grupu.41.Jedinjenje prema zahtevu 39, pri čemu R<9>jeste H. 42. Jedinjenje prema zahtevu 34, pri čemu Q jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-galkii)- Het, koji su svi eventualno supstituisani sa: pri čemu R100 jeste: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci.g) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, (C2.6) alkenila, (C^alkinila, ((4.6) alkil - (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani saR15<0>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (Cj.g) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (C^ galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR150;d) SR10<8>, pri čemuR108jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (C^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkii)aril ili (Ci.galkil) Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.g)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci^)alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R115, pri čemu R115 jeste (Ci.<g>)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil- (C3. 7) cikloalkil) aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba Rm i R<112>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116i R117 jeste H, (Ci_6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti (Q.g) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci^alkil)Hetsu eventualno supstituisani sa R<150>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svakiR118,R119 i R120 jeste H, (C^) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili je R<118>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C].6alkil)aril ili (Ci_6alkii)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani saR150;h) NR12<1>COCOR<122>, pri čemu svaki R121 i R122jeste H, (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil, 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani saR15<0>;ili R122 jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci_6alkii), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci_6)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (C^alkil)Het, ili R124 jeste OH ih OtC^aM) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (C^)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (C^) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (Ci_6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril i (Ci_6alkii)Het su eventualno supstituisani sa R150;k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Cj.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ch e)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci^alkil)Het, ili su oba R129iR130 međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril, (Ci.galkiOHet i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci.6alkil) arila ib' (Ci_6aikil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu jeR15<0>izabran između: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, (C3.7) cikloalkila, C3.7spirocikloalkila koji eventualno sadrži 1 ili 2 heteroatoma, (C2-6) alkenila, (C2.8)alkinila, (C4.6) alkil - (C3.
7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (d.6) alkil - (C3-7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d) SR<108>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R<108>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.galkil, (C3.7) cikloalkil ili (C1.&)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci_6alkii)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R160;e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, ( Ch6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil- (Cg.
7)cikloalkil, aril, Het, (Cgalkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, i R112 jeste H, CN, (Ci.
6) alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.e)alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci. 6alkil)Het ili S02R1<15>, pri čemu R115 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.6)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (C^alkiilHet, ili su oba R111iR112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R<117>jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci-ealkil)aril ili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani saR16<0>; g)NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, ( Ch6) alkil, (C^7) cikloalkil, (Ci.6)alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili jeR11<8>kovalentno vezan za R<119>i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, ilisuR119i R<120>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, (Ci_6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu R<121>jeste H, (C 1.6) alkil eventualno supstituisan saR16<0>,iR12<2>jeste OR12<3>ili N(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svakiR124jeste nezavisno H, (Ci-g)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci-6) alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci^alkil) Het, ili R<124>jeste OH ili 0 (C^alkil) ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_Galkii)aril ili (Ci_6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; j) tetrazola, COOR128, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci.
6) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.e)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci_6)alkil- (C^)cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)arili (Ci.6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R160;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.
7) cikloalkil, (Ci^)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R129i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani saR16<0>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, SR161, S02R16<1>,OR1<61>, N(R<162>)2, S02N(R<162>)2,NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (C 1.6) alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci-6) alkil - (C3.7)cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl. 42. Jedinjenje prema zahtevu 41, pri čemu Q jeste 6 - ili 10 - člani aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci_6alkii) - Het, koji su svi eventualno supstituisani sa: -1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, NO2, cijano ili azido; ili -1 do 4 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6)alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, (C2-6)alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci-g) alkil- (C3. 7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C1.6alkil), (C3.7) cikloalkil, ili (Ci^) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci_6alkii)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci-6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; d)SR10<8>, SO2N(R1<08>)2ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svaki R108 jeste nezavisno H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci.^alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het ili su oba R<108>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7- člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci. 6alkil) aril ili (Ci_6alkil) Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6alkil, (C3.7)cikloalkil ili (Ci^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C1.6)alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het i R112 jeste H, CN, (Ci.6)alkil, (C3. 7) cikloalkil ili (Ci.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril, (Ci.6alkil)Het, COOR11<5>ili S02R<115>, pri čemu R115 jeste (C^) alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci^)alkil - (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su oba R111 i R112međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani saR15<0>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svaki R116 i R117 jeste H, (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C^alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkil) aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci_6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (C 1.5) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Hetsu eventualno supstituisani saR15<0>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svaki R118, R119 i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3. 7) cikloalkil, (Ci.g) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci-6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili su R119 iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasičeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil, (C 1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkil)aril ili (Ci.galkil)Het ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>. h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci_6) alkil eventualno supstituisan sa R150, i R122 jeste OR12<3>iliN(R12<4>)2, pri čemuR12<3>i svaki R124 jeste nezavisno H, (Ci.6alkil), (C3.7)cikloalkil, ili (C^) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Cwalkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili R<124>jeste OH ili 0(Ci.galkiI) ili su oba R<124>međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci.galkii)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (C1.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili (Ci_6)alkil- (C3. 7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci.g) alkil, (C3. 7) cikloalkil, ili (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkii)aril i (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R150;k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (C^) alkil, (C3.7) cikloalkil, (Ci. e)alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril ili (Ci.galkil)Het, ili su oba R129iR1<30>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, alkil - cikloalkil, aril, Het, (Ci.galkil)aril, (Ci.galkil)Het i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<150>; 1) arila, Het, (Ci.galkil) arila ili (Ci.galkil)Het, koji su svi eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu je R<150>izabran između: -1 do 3 supstituenta izabrana između: halogena, N02, cijano ili azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci_g) alkila ili haloalkila, (C3.7)cikloalkila, (C2.g) alkenila, (C2-8)alkinila, (Ci. g) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa R<160>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)cikloalkil, ih (Ci.6) alkil - (C3.
7) cikloalkil, aril, Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril i Het su eventualno supstituisani sa R160;c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (Ci^)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci.6)alkil- (G*.
7) cikloalkil, Het, (Ci.galkil) aril ili (Ci.galkil)Het, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_galkii)aril ili (Ci.galkil)Het su eventualno supstituisani sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2iU SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svakiR10<8>jeste nezavisno H, (Calkil, (C3.7)cikloalkil ili su obaR10<8>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil ili heterocikl su eventualno supstituisanisaR160;e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C^alkil, (C^)cikloalkil ili (Ci^)alkil - (C3.
7)cikloalkil, i R112 jeste H, (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil ili (C^alkil- (C3.
7)cikloalkil, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, ili su obaR111 iR11<2>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci.6alkil)Het, ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakiR11<6>i R117 jeste H, (Cj^) alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci-a) alkil - (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (Ci_6alkii)aril ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (Ci^alkil- (C3.7)cikloalkil, aril, Het, (C^galkil)aril ili (Ci_6alkil)Het su eventualno supstituisani saR16<0>; g)NR11<8>CONR119R120, pri čemu svakiR118,R119i R120 jeste H, (Ci.6) alkil, (C3.
7) cikloalkil, ili suR11<9>iR12<0>međusobno kovalentno vezani i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl; a pomenuti alkil, cikloalkil ili heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemuR121jeste H, (Ci_6)alkil eventualno supstituisan saR16<0>, iliR12<2>jeste OR12<3>ili N(R12<4>)2, pri čemu R123 i svakiR124jeste nezavisno H, (Ci-ealkil) ili (C3.7) cikloalkil, ili R124 jeste OH ili 0(C,.6alkil), ili su oba R124međusobno kovalentno vezana tako da obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani saR160. j) tetrazola, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (C^) alkil ili (C3.7)cikloalkil, a pomenuti (C1.6) alkil i (C3.7) cikloalkil su eventualno supstituisani sa R<160>;i k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 jesu nezavisno H, (C i. q) alkil ili (C3.
7) cikloalkil, ili su oba R129 i R130međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl, a pomenuti alkil, cikloalkil i heterocikl su eventualno supstituisani sa R<160>; pri čemu je R<160>definisan kao 1 ili 2 supstituenta izabrana između: tetrazola, halogena, CN, Ci.6alkila, haloalkila, COOR161,S03H, S02R161, OR16<1>,N(R1<62>)2, S02N(R16<2>)2, NR16<2>COR<162>ili CON(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci_6)alkil, (C3.7) cikloalkil ili (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkil; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana i sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7 - člani zasićeni heterocikl. 43. Jedinjenje prema zahtevu 42, pri čemu Q jeste 6 - ili 10 - člani aril ili Het, koji su svi eventualno supstituisani sa: -1 do 3 halogena, N02, cijano, azido; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) (Ci_6) alkila ili haloalkila, prvog (C3.7) cikloalkila, (C2-6) alkenila, (C2.8)alkinila, (Ci. 6) alkil - (C3.7) cikloalkila, kojih su svi eventualno supstituisani saR150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C,.6alkil); d) S02NHR10<8>, pri čemu R108 jeste H ili (Ci.6) alkil; e) NRniR112, pri čemu oba R111i R112 jesu nezavisno H ili (Ci^)alkil; f) NHCOR11<7>, pri čemu R116 jeste H ili (Ci.6) alkil; g) NHCONR119R12<0>, pri čemu svaki R119 i R120 jeste nezavisno H ili (C1.6)alkil; h) NHCOCOR12<2>, pri čemu R122 jeste OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H ili (Ci.6alkil); j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (C^alkil; k) CONHR13<0>, pri čemu R130 jeste H, (Ci.6) alkil; 1) 6 - ili 10 - članog arila, Het, (Ci_6alkil) arila ili (Ci.6alkil)Het, a pomenuti aril, Het, (Ci.6alkil)aril ili (Ci-6alkil)Het su eventualno supstituisani sa R<150>; pri čemu je R150izabran između: -1 do 3 halogena; ili -1 do 3 supstituenta izabrana između: a) prvog (Ci.6) alkila ili haloalkila, prvog (C^)cikloalkila, (C2.q) alkenila, (C2.
8)alkinila, (C1.6) alkil - (C3.7) cikloalkila, koji su svi eventualno supstituisani sa tetrazolom, OR10<2>, COOR10<2>, pri čemu R102 jeste H ili ( Ch6) aM\ ; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6alkil); d) S02NHR10<8>, pri čemu R108 jeste H ili (C^) alkil;e) NR<m>R11<2>, pri čemu oba R111i R112 jesu nezavisno H ili (Ci.6) alkil; f) NHCOR11<7>, pri čemuR116jeste H ili (Ci.6) alkil; i h) NHCOCOR12<2>, pri čemu R122 jeste OR123ili N(R124)2, pri čemu R123 i svaki R124 jeste nezavisno H ili (Ci_6alkil); j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)alkil; i k) CONHR130, pri čemu R130 jeste H, (Ci.6) alkil. 44. Jedinjenje prema zahtevu 43, pri čemu je Q izabran između: 45. Jedinjenje prema zahtevu 44, pri čemu je Q izabrano između: 46. Jedinjenje predstavljeno formulom la: pri čemu: AjesteO.S, NR1, ili CR1; B jeste NR3 ili CR3; R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od: H, (Ci-6)alkila, benzila, (C^galkil) - (C6-ioarila),( C\,6alkil) - 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N, i S, i 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S, pri čemu su pomenuti benzil i pomenuti heteroatom eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: COOH, COO (Ci-6alkila), halogena, i (Ci.6alkila); R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halogena, (Ci_6)alkila, (C3.7)cikloalkila, fenila, 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N, i S, piridin - N - oksida, i 9 - ili 10 - članog heterobicikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N i S, a pomenuti fenil, heterocikl i heterobicikl su eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: halogena, C(halogena)3, (Ci.6)alkila, OH, 0(Ci.6alkila), NH2, i N(Ci_6alkila)2; R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od: 5 -, 6 - ili 7 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, norbornana, (C3.7) cikloalkila i (C3.7) cikloalkil - (Ci.6alkila); M jeste N, CR<4>, ili COR<5>, pri čemu je R<4>izabran iz grupe koja se sastoji od: H, halogena, i (Ci.6alkila); i R5 je izabran iz grupe koja se sastoji od: H i (Ci.6alkila); KiLjesteNili CH; —- predstavlja ili jednostruku ili dvostruku vezu; YjesteOili S; Z jeste 0R6ili NR6R6a R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od: H, (Ci.6)alkila, (C3.6) cikloalkila, (C3.6) cikloalkil (Ci.6)alkila, (C6-io)arila, (Cg-io)aril(Ci.e)alkila, (C2-6)alkenila, (C3.6)cikloalkil(C2.6)alkenila,(C6-10) aril(C2.6) alkenila, N{(Ci.6)alkila}2, NHCOO (Ci.6)alkil(C6.io) arila, NHCO ( C& 10) arila, (Cj. 5)alkil - 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S, i 9 - ili 10 - članog heterobicikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S; pri čemu su svi pomenuti alkil, cikloalkil, aril, alkenil, heterocikl eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: OH, COOH, COO(Ci_6)alkila, (Ci.6)alkila, (Ci-g) alkil-hidroksi, fenila, benziloksi, halogena, (C2-4) alkenila, (C2-4)alkenil - (Ci.6) alkil-COOH, 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N i S, pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, aril, alkenil i heterocikl eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: (Ci-galkila), CF3, OH, COOH, NHC(Ci.6alkila)2, NHCO(Cwalkila), NH2, NH(Ci.6alkila), i N(Ci^alkila)2; 9 - ili 10 - člani heterobicikl ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S, a pomenuti heterobicikl je eventualno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, OPO3H, sulfonamido, S03H, S02CH3, - CONH2, - COCH3, (Cj.3)alkila, (C2-4alkenil)COOH, tetrazolila, COOH, - CONH2, triazolila, OH, NO2, NH2, - 0(Ci.6alkil)C00H, hidantoina, benzoilenuree, (Ci.4)alkoksi, cijano, azido, - 0 - (Ci^)alkil COOH, - 0 - (Ci^)alkil COO - (C^)alkila, NHCO(Ci.6alkila), - NHCOCOOH, - NHCOCONHOH, - NHCOCONH2, - NHCOCONHCH3, - NHCO (Ci_e)alkil - COOH, - NHCOCONH(Ci_6)alkil - COOH, - NHCO (C3.7)cikloalkil - COOH, - NHCONH(C6-io)aril - COOH, - NHCONH(C6.io)aril- COO(Ci.6)alkila, - NHCONH (C^g)alkil - COOH, - NHCONH(Ci.6) alkil - COO (Ci_6) alkila, - NHCONH (Ci.6) alkil - (C2.6)alkenil- COOH, - NH(Ci.6)alkil - (C6.10)aril- 0(Ci.6)alkil COOH, - NH(Q.6)alkil - (Ce^anl - COOH, - NHCH2COOH, - NHCONH2, - NHCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, - OCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, (C3-6)cikloalkil COOH, - NHCN, - NHCHO, - NHS02CH3, i - NHS02CF3; 6 - ili 10 - člani aril je eventualno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: halogena, OP03H, sulfonamido, S03H, S02CH3, - CONH2, - COCH3, (d. 3) alkila, (C2.4alkenil)COOH , tetrazolila, COOH, - CONH2, triazolila, OH, N02, NH2, - 0(Ci.6alkil)COOH, hidantoina, benzoilenuree, (C^alkoksi, cijano, azido, - 0 - (d-e)alkil COOH, - O - (C1.6)alkil COO - (d.6)alkila, NHCO (Ci.6alkila), - NHCOCOOH, - NHCOCONHOH, - NHCOCONH2, - NHCOCONHCH3, - NHCO (C^)alkil - COOH, - NHCOCONH(Ci.6)alkil - COOH, - NHCO (C3.7)cikloalkil - COOH, - NHCONH (C^o) aril - COOH, - NHCONH (Cg-io) aril - COO (d-e) alkila, - NHCONH (d-e) alkil - COOH, - NHCONH(Q.6)alkil - COO (Ci.6)alkila, - NHCONH (CM)alkil - (C2. 6)alkenil - COOH, - NH(Ci_6)alkil- (Ce-^aril- 0(d.6)alkil COOH, - NH(Ci.6)alkil - (Ce-ir^aril - COOH, - NHCH2COOH, - NHCONH2, - NHCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, - OCO(Ci.6)hidroksialkil COOH, (d. 6) cikloalkil COOH, - NHCN, - NHCHO, - NHS02CH3, i - NHS02CF3; kumarina, (C^) alkil - amino, NH(Ci.6alkila), C(halogena) 3, - NH(C2.4)acila, - NH(C6.10)aroila, - 0(Ci.6alkil) - Het; R6a jeste H ili (Ci.6alkil) kovalentno vezan za R<7>ili R<8>tako da obrazuju pirolidin; ili Z jeste pri čemu W jeste CR<7>R<8>, pri čemu svaki R<7>i R<8>jeste nezavisno H, (Ci.galkil), (C^cikloalkil), (Ci.6alkil)fenil, (Ci.galkil)- (C^cikloalkil), (C^cikloalkil) - (Ci.6alkil), (C^cikloalkil) - (C2-4alkenil), (Ci_6alkil)- OH, fenil, CH2bifenil, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 to 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, 9 - ili 10 - člani heterobicikl koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, (Ci.galkil)- 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 to 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, ili (Ci.6alkil) - 9 - ili 10 - člani heterobicikl koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, ili su R<7>i R<8>međusobno kovalentno vezani tako da obrazuju (C3-7cikloalkil), 4 -, 5 - ili 6 - člani heterocikl koji ima od 1 to 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S; ili je R<7>ili R<8>kovalentno vezan za R<9>tako da obrazuju pirolidin; pri čemu su pomenuti alkil, cikloalkil, heterocikl, heterobicikl, fenil eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: OH, COOH, (Ci.6alkila), (C2-4alkenila), CONH2, NH2, NH(Ci.6alkila), N(Ci_6alkila)2, NHCOCOOH, NHCOCON(Ci_6alkila)2, NHCOCONH(Ci.6alkila), SH, S(Ci.6alkila), NHC(=NH)NH2, halogena, i COO(Ci.6alkila); R9 jeste H ili (Ci.6alkil); i Q je izabran iz grupe koja se sastoji od: (Ci.3alkil)CONHarila, 6 -, 9 -, ili 10 - članog arila, bifenila, 5 - ili 6 - članog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N i S, 9 - ili 10 - članog heterobicikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N i S; pri čemu su svi pomenuti aril, bifenil, heterocikl i heterobicikl eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: OH, COOH, COO (Ci.g)alkila, (Ci.g)alkila, (Ci.6)alkilCOOH, (Ci-gaMl) (C2.4alkinila), (Ci.g)alkil -hidroksi, fenila, benziloksi, halogena, (C2.4)alkenila, (C2.4)alkenil - (Ci.6)alkil - COOH, 5 - ili 6 - članog drugog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između O, N i S, NH - 5 - ili 6 - članog drugog heterocikla koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana između 0, N, i S, pri čemu su pomenuti drugi heterocikl i fenil eventualno supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između: (Ci.galkila), CF3, OH, (Ci.6alkil)C00H, 0(Ci. galkil) COOH, (Ci^alkil)COO(Ci^alkila), CH2fenila, COO(Cwalkila), (Ci. galkil)0(Ci.6alkila), COOH, NCH(Ci.6alkila)2, NCO(Ci.6alkila), NH2, NH(Ci. galkila), halogena, i N(Ci.galkila)2; halogena, OP03H, benzila, sulfonamido, SH, SOCH3, S03H, S02CH3, S(Ci. galkil) COOH, - CONH2, - COCH3, (C1.3) alkila, (C2.4alkenil)COOH, pri čemu je pomenuti alkenil eventualno supstituisan sa od 1 to 2 (Ci. galkil) supstituenta, (C2.4alkenil)C00(Ci.6alkila), tetrazolila, COOH, triazolila, OH, N02, NH2, - 0(Ci. galkil) COOH, hidantoina, benzoilenuree, (Ci.4)alkoksi, (Ci.4)alkoksi(Ci.g alkil) COOH, cijano, azido, - 0 - (Ci.g)alkil COOH, - 0 - (Ci^)alkil COO - (Ci^)alkila, - NHCOCOOH, - NHCOCONHOH, - NHCOCONH2, - NHCOCONHCH3, - NHCO (Ci.6) alkil - COOH, - NHCOCONH(Ci.6)alkil - COOH, - NHCO (C3.7)cikloalkil - COOH, - NHCONH(Cg.10)aril - COOH, - NHCONH(Cg-Kj)aril - COO (Ci.g)alkila, - NHCONH(Ci.6)alkil - COOH, - NHCONH (Ci.6)alkil - COO (Ci.6)alkila, - NHCONH (Ci.g)alkil - (C2.6)alkenil - COOH, - NH(Ci.g)alkil - (Cg.io)aril - 0(Ci.g)alkil COOH, - NH(Ci.6)alkil - (Cg^aril - COOH, - NHCH2COOH, - NHCONH2, - NHCOtC^hidroksialkil COOH, - OCO(Ci_6)hidroksialkil COOH, (C^g) cikloalkil COOH, ■ NHCN, - NHCHO, - NHS02CH3, - NHS02CF3, kumarina, (Ci.g)alkil - amino, NH(Ci.6alkila)2, C(halogena)3, - NH(C2.4)acila, - NH(Cg.i0)aroila, - CONH(Ci.6alkila), - CO(Ci.g)alkil - COOH, - CONH(Ci.6)alkil - COOH, - CO - NH - alanila, - CONH(C2.4) alkil N (Ci.6alkila)2, - CONH (C2.4)alkil - Het, - CONH (C2.4)alkil - (COOH) - Het - CONH (Ci.2alkil) (OH) (Ci.2alkil)OH, - CONH(Cj.6)alkil- COOH, - CONH(Cg.10arila), - CONH- Het, - CONH(Cg.i0)aril - COOH, - CONH(Cg-io) aril - COO (Ci.6) alkila, - CONH (Ci.6) alkil - COO (Ci.6) alkila, - CONH (Cg. 10) aril - (Ci.6) alkil - COOH, i - CONH (Cg.i0) aril - (C2.6) alkenil - COOH, ili njegova so. 47. Jedinjenje formule: pri čemu su A, R<2>, R<3>i Z definisani kao što sledi: 48. Jedinjenje formule: pri čemu suR<1>, R<2>,R7,R8 i Q definisani kao što sledi: 49. Jedinjenje formule: pri čemu su R<1>, R<3>, R<7>i R<8>definisani kao što sledi: 50. Jedinjenje formule: pri čemu su R<1>,R<3>,R7iR<8>definisani kao što sledi: 51. Jedinjenje formule: pri čemu su R<2>, R<3>i n definisani kao što sledi: 52. Jedinjenje formule: pri čemu suR1, R<2>, R<7>i R<8>definisani kao što sledi: 53. Jedinjenje formule: pri čemu su R<2>, R<7>, R<8>i Q definisani kao što sledi: 54. Jedinjenje formule: pri čemu su A, R<2>, R<7>i R<8>definisani kao što sledi: 55. Jedinjenje formule: pri čemu su R<2>, R<7>i R<8>definisani kao što sledi: 56. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao inhibitor aktivnosti enzima NS5B RNK polimeraze zavisne od RNK kodirane HCV-om. 57. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao inhibitor replikacije HCV. 58. Farmaceutska kompozicija za lečenje ili prevenciju infekcije HCV-om koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule I prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi nosač. 59. Kompozicija prema zahtevu 58, pri čemu dalje sadrži imunomodulaciono sredstvo. 60. Kompozicija prema zahtevu 59, pri čemu je pomenuto imunomodulaciono sredstvo izabrano između a-, p-, y-, i co- interferona. 61. Kompozicija prema zahtevu 58, koja dalje sadrži drugo antivirusno sredstvo. 62. Kompozicija prema zahtevu 61, pri čemu je pomenuto drugo antivirusno sredstvo izabrano između ribavirina i amantadina. 63. Kompozicija prema zahtevu 58, koja dalje sadrži drugi inhibitor HCV polimeraze. 64. Kompozicija prema zahtevu 58, koja dalje sadrži inhibitor: HCV helikaze, HCV proteaze, HCV metaloproteaze ili HCV IRES-a. 65. Primena jedinjenja formule I prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje infekcije HCV-om. 66. Intermedijerno jedinjenje predstavljeno formulom lc: pri čemu su A, R<2>, B, K, L, M, R<7>i R<8>definisani isto kao u zahtevu 1, ili njegova so ili njegov derivat. 67. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I koji sadrži: a) kuplovanje u smeši koja sadrži aprotični rastvarač ili ne sadrži rastvarač, te sredstvo za kuplovanje i na temperaturi od oko 20 °C do oko 170 °C intermedijera lc: sa aminom Q - NH2tako da se dobiju jedinjenja formule I, pri čemu su A, R<2>, B, R<7>, R<8>, Q, K, L, M i Q definisani isto kao u zahtevu 1. 68. Intermedijerno jedinjenje predstavljeno formulom ld: pri čemu su A, R<2>, B, K, L, M, R<7>i R<8>definisani isto kao u zahtevu 1, ili njegova so ili njegov derivat. 69. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I koji sadrži: a) kuplovanje u smeši koja sadrži aprotični rastvarač ili ne sadrži rastvarač, te sredstvo za kuplovanje i na temperaturi od oko 20 °C do oko 170 °C intermedijera ld: sa aminom Q - NH2tako da se dobiju jedinjenja formule I, pri čemu su A, R<2>, B, R<7>, R<8>, Q, K, L i M definisani isto kao u zahtevu 1.
YUP-70/04A 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori virusne polimeraze RS50843B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30767401P 2001-07-25 2001-07-25
US33806101P 2001-12-07 2001-12-07
PCT/CA2002/001128 WO2003010141A2 (en) 2001-07-25 2002-07-18 Hepatitis c virus polymerase inhibitors with a heterobicyclic structure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS7004A true RS7004A (sr) 2006-12-15
RS50843B RS50843B (sr) 2010-08-31

Family

ID=26975871

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-69/04A RS51083B (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori virusne polimeraze
YUP-70/04A RS50843B (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori virusne polimeraze
RSP-2009/0517A RS20090517A (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori viralne polimeraze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-69/04A RS51083B (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori virusne polimeraze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0517A RS20090517A (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori viralne polimeraze

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7157486B2 (sr)
EP (5) EP2335700A1 (sr)
JP (4) JP4398241B2 (sr)
KR (3) KR100949446B1 (sr)
CN (3) CN102424680A (sr)
AR (2) AR037495A1 (sr)
AT (2) ATE382348T1 (sr)
AU (2) AU2002355150B2 (sr)
BR (2) BR0211477A (sr)
CA (2) CA2450033C (sr)
CO (2) CO5650161A2 (sr)
CY (2) CY1107354T1 (sr)
DE (2) DE60224401T2 (sr)
DK (2) DK1414797T3 (sr)
EA (2) EA007715B1 (sr)
ES (2) ES2299588T3 (sr)
HR (3) HRP20090668A2 (sr)
HU (2) HUP0402065A3 (sr)
IL (4) IL159649A0 (sr)
ME (2) MEP59608A (sr)
MX (2) MXPA04000729A (sr)
MY (1) MY151080A (sr)
NO (2) NO327055B1 (sr)
NZ (2) NZ531229A (sr)
PE (1) PE20030305A1 (sr)
PL (2) PL372125A1 (sr)
PT (2) PT1414797E (sr)
RS (3) RS51083B (sr)
SG (1) SG176999A1 (sr)
SI (2) SI1414797T1 (sr)
UA (1) UA84256C2 (sr)
UY (1) UY27397A1 (sr)
WO (2) WO2003010141A2 (sr)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005505508A (ja) * 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するベンゾチオフェン化合物
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
EP1629000B1 (en) 2003-04-16 2009-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
WO2004100947A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
WO2005014543A1 (ja) * 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
GB0321003D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
UY28525A1 (es) 2003-09-22 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Int Péptidos macrociclicos activos contra en virus de la hepatitis c
JP5054382B2 (ja) 2003-10-07 2012-10-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン インドール抗ウイルス組成物および方法
GB0323845D0 (en) * 2003-10-10 2003-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
JP4970048B2 (ja) 2003-12-22 2012-07-04 カトリーケ・ウニフェルジテイト・ルーベン・カー・イュー・ルーベン・アール・アンド・ディ イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
TWI368507B (en) * 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
ATE428714T1 (de) 2004-02-24 2009-05-15 Japan Tobacco Inc Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor
CA2552980A1 (en) * 2004-03-08 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for cross coupling indoles
WO2005090302A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
GB0413087D0 (en) * 2004-06-11 2004-07-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007084413A2 (en) * 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
UY29017A1 (es) * 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
NZ553329A (en) * 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
CN101027303A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 吉里德科学公司 咪唑并[4，5－d]嘧啶类、其应用和制备方法
US7153848B2 (en) * 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
RU2387655C2 (ru) * 2004-08-09 2010-04-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы репликации вируса гепатита с
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
AU2006204917A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Smithkline Beecham Corporation Indole derivatives for treating viral infections
JP5036567B2 (ja) * 2005-02-11 2012-09-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２，３−ジ置換インドール類の製造方法
CN101166745A (zh) 2005-03-02 2008-04-23 菲布罗根有限公司 噻吩并吡啶化合物和其使用方法
CN101189230A (zh) 2005-05-04 2008-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的杂环化合物
US7569600B2 (en) 2005-05-13 2009-08-04 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections
CN101223161A (zh) * 2005-06-24 2008-07-16 健亚生物科技公司 治疗病毒感染的杂芳基衍生物
CA2618682C (en) 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1928878A1 (en) * 2005-08-24 2008-06-11 Pfizer Inc. Methods for the preparation of hcv polymerase inhibitors
JP2009523732A (ja) * 2006-01-13 2009-06-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎の治療方法
EP2044028B1 (en) 2006-01-27 2012-05-16 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif)
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2641859A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
CA2644389A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-20 Schering Corporation Pharmaceutical combinations of hcv-protease and -ires inhibitors
BRPI0710527B8 (pt) 2006-04-04 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
EP2054388A4 (en) 2006-08-17 2009-10-28 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
CN101583612A (zh) 2006-09-15 2009-11-18 先灵公司 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物
HRP20110193T1 (hr) 2006-10-10 2011-05-31 Medivir Ab Inhibitor hcv nukleozida
EP2463390A1 (en) 2006-10-20 2012-06-13 Innogenetics N.V. Methodology for analysis of sequence variations within the HCV NS5B genomic region
CN102675279A (zh) 2006-11-15 2012-09-19 Viro化学制药公司 用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物
US8546420B2 (en) 2006-12-22 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
WO2008136815A2 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
BRPI0720625A2 (pt) 2006-12-22 2014-03-25 Schering Corp Derivados de indol de 4,5-anel anulados e métodos de uso dos mesmos
EP2134683A2 (en) * 2007-02-12 2009-12-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
US7998951B2 (en) * 2007-03-05 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
CN101679437B (zh) 2007-03-13 2013-04-17 百时美施贵宝公司 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2494991A1 (en) 2007-05-04 2012-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
CA2693495A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2009018657A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP5258889B2 (ja) 2007-08-29 2013-08-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス感染症の治療のための２，３−置換アザインドール誘導体
RU2010111550A (ru) 2007-08-29 2011-10-10 Шеринг Корпорейшн (US) 2,3-замещенные индольные производные для лечения вирусных инфекций
CA2697454C (en) * 2007-08-29 2015-11-03 Schering Corporation 2-carboxy substituted indole derivatives and methods of use thereof
US7956068B2 (en) * 2007-11-15 2011-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5269087B2 (ja) * 2007-11-16 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
EP2222672B1 (en) 2007-11-16 2013-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
CN101977621A (zh) 2007-12-05 2011-02-16 益安药业 氟化三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN103483251A (zh) 2007-12-19 2014-01-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
AU2008339917B2 (en) 2007-12-24 2013-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indoles as hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP5580814B2 (ja) 2008-06-13 2014-08-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ３環式インドール誘導体およびその使用方法
TW201006832A (en) 2008-07-15 2010-02-16 Novartis Ag Organic compounds
DK2331554T3 (da) 2008-08-14 2013-05-27 Janssen R & D Ireland Makrocykliske indolderivater, der er anvendelige som hepatitis c-virusinhibitorer
BRPI0918653A2 (pt) * 2008-09-17 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina.
CN102272117B (zh) 2008-11-14 2015-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
KR101784830B1 (ko) 2008-12-03 2017-10-16 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EP2376515A1 (en) * 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
MX2011006333A (es) * 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
AU2010203656A1 (en) 2009-01-07 2011-07-21 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of HCV and HIV infection
KR20110120886A (ko) 2009-01-09 2011-11-04 유니버시티 칼리지 오브 카디프 컨설턴트 리미티드 바이러스 감염 치료용 구아노신 뉴클레오사이드 화합물의 포스포라미데이트 유도체
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8314135B2 (en) * 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8188132B2 (en) * 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) * 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
NZ595410A (en) * 2009-03-27 2013-12-20 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
AU2010232729A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US9593108B2 (en) 2009-04-06 2017-03-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
RU2541571C2 (ru) * 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
UA118080C2 (uk) * 2009-06-11 2018-11-26 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Противірусні сполуки
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011031904A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
PH12012500827A1 (en) 2009-10-30 2013-01-07 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
AU2010317996A1 (en) 2009-11-14 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to HCV treatment
MX2012006026A (es) 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
CA2772285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
US8653070B2 (en) * 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
EA201201031A1 (ru) 2010-01-25 2013-02-28 Энанта Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CN101775003B (zh) * 2010-02-04 2013-12-04 银杏树药业(苏州)有限公司 苯并噻吩类衍生物及其制备方法和应用
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) * 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
KR20120124495A (ko) * 2010-03-04 2012-11-13 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ 복제의 억제제로서의 조합 제약 작용제
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201200522A (en) 2010-03-24 2012-01-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
CL2011000718A1 (es) 2010-03-31 2012-04-09 Gilead Pharmasset Llc Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos.
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
EP2555622A4 (en) 2010-04-09 2013-09-18 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8324239B2 (en) 2010-04-21 2012-12-04 Novartis Ag Furopyridine compounds and uses thereof
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
BR112013006693B1 (pt) 2010-09-21 2022-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores da serino protease hcv derivada de prolina macrocíclica
EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2016-12-30 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные аналоги нуклеотидов
JP2013543495A (ja) 2010-09-30 2013-12-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 強力なｈｃｖインヒビターの固体形体
CA2813093A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection
US20130302282A1 (en) 2010-10-26 2013-11-14 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Hepatitis C Virus
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5669984B2 (ja) 2011-05-18 2015-02-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
AU2012308295B2 (en) 2011-09-16 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating HCV
WO2013053657A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MY171759A (en) 2011-12-06 2019-10-28 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating viral diseases
US9133170B2 (en) 2011-12-16 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EA024297B1 (ru) 2011-12-20 2016-09-30 Рибосайенс Ллк 2',4'-дифтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гепатита с
SG11201403086YA (en) 2011-12-20 2014-07-30 Hoffmann La Roche 4'-azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
BR112014015582A8 (pt) 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
HK1203356A1 (en) 2012-03-22 2015-10-30 艾丽奥斯生物制药有限公司 Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
US20130261134A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor
US9064551B2 (en) 2012-05-15 2015-06-23 Micron Technology, Inc. Apparatuses and methods for coupling load current to a common source
US8976594B2 (en) 2012-05-15 2015-03-10 Micron Technology, Inc. Memory read apparatus and methods
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US9064577B2 (en) 2012-12-06 2015-06-23 Micron Technology, Inc. Apparatuses and methods to control body potential in memory operations
MX2015009176A (es) 2013-01-23 2015-11-09 Hoffmann La Roche Derivados de triazola antivirales.
MX360048B (es) 2013-01-24 2018-10-19 Fibrogen Inc Formas cristalinas de acido { [1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi -isoquinolin-3-carbonil]-amino}-acetico.
MY172166A (en) 2013-01-31 2019-11-15 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014135422A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
MY186547A (en) 2013-05-16 2021-07-26 Riboscience Llc 4?-fluoro-2?-methyl substituted nucleoside derivatives
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
EP3650014B1 (en) 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
GB2518639B (en) 2013-09-26 2016-03-09 Dyson Technology Ltd A hand held appliance
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
HUE058802T2 (hu) 2016-12-09 2022-09-28 Denali Therapeutics Inc RIPK1 inhibitorokként alkalmas vegyületek
GB201701087D0 (en) 2017-01-23 2017-03-08 Univ Leuven Kath Novel prodrugs of mizoribine
US10176880B1 (en) 2017-07-01 2019-01-08 Intel Corporation Selective body reset operation for three dimensional (3D) NAND memory
WO2019060740A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Riboscience Llc 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
JP7692353B2 (ja) * 2018-10-02 2025-06-13 ディスク・メディスン，インコーポレイテッド マトリプターゼ２阻害剤及びその使用
CA3166455A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Neville John ANTHONY Heterocyclic compounds useful for modulating baf complexes
KR102318294B1 (ko) * 2021-07-15 2021-10-26 이용화 친환경 교면방수제 조성물 및 이를 이용한 방수공법
PT4426434T (pt) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094903A (en) 1964-03-26 1967-12-13 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to nitrofuran derivatives
FR1604809A (en) 1965-11-26 1972-04-17 Thiazolyl benzimidazoles - animal feed additives
GB1186504A (en) 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
NL6917115A (sr) 1968-11-22 1970-05-26
US3565912A (en) 1969-01-27 1971-02-23 Upjohn Co 5-lower-alkanoyl-2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles
DE2346316C2 (de) 1973-09-14 1985-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 2-Furylbenzimidazolen
GB1509527A (en) 1974-06-05 1978-05-04 Ici Ltd 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
FR2291749A1 (fr) 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4003908A (en) * 1976-03-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of imidazo(4,5-b)pyridines
CH632628B (de) * 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller.
DE2641060A1 (de) 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4264325A (en) * 1977-02-22 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Phenyl-benzimidazolyl-furanes for optical brightening of organic materials
DE2720111A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Agfa Gevaert Ag Korrosionsschutzmittel fuer zweibad-stabilisatorbaeder
DE2964427D1 (en) 1978-10-04 1983-02-03 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of furanyl-benzazoles
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE2852531A1 (de) 1978-12-05 1980-06-19 Bayer Ag Benzofuranyl-benzimidazole
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
US4384121A (en) * 1979-11-01 1983-05-17 Ciba-Geigy Corporation Cationic fluorescent whitening agents
GR75101B (sr) 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8707798D0 (en) 1987-04-01 1987-05-07 Ici Plc Recovery of metals
ZA825413B (en) 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
GB2118552A (en) 1982-04-15 1983-11-02 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
JPS60149502A (ja) 1984-01-12 1985-08-07 Kuraray Co Ltd インド−ル系農園芸用殺菌剤
US4613990A (en) * 1984-06-25 1986-09-23 At&T Bell Laboratories Radiotelephone transmission power control
LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
US4859684A (en) * 1986-09-15 1989-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
US4957932A (en) 1987-11-25 1990-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzoheterazoles
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
JPH03157646A (ja) 1989-11-15 1991-07-05 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH03219232A (ja) 1990-01-24 1991-09-26 Konica Corp 分光増感されたハロゲン化銀写真感光材料
JPH05507469A (ja) 1990-04-13 1993-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換ベンズイミダゾール
JP2909645B2 (ja) 1990-05-28 1999-06-23 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
KR100222252B1 (ko) 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
US5527819A (en) * 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9121463D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH05165163A (ja) 1991-12-11 1993-06-29 Konica Corp 色素画像形成方法
JP3013124B2 (ja) 1991-12-26 2000-02-28 コニカ株式会社 カラー画像形成方法
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5314796A (en) 1992-04-02 1994-05-24 Konica Corporation Silver halide color photographic light sensitive material
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
WO1994012461A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors
JP3213426B2 (ja) * 1993-02-19 2001-10-02 エーザイ株式会社 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
DE69434016T2 (de) 1993-03-04 2005-02-10 Fuji Photo Film Co., Ltd., Minami-Ashigara Photographisches Silberhalogenidmaterial
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
US6169107B1 (en) * 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
JP3156444B2 (ja) 1993-06-02 2001-04-16 松下電器産業株式会社 短波長レーザ光源およびその製造方法
DE4330959A1 (de) 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP0669323B2 (de) 1994-02-24 2004-04-07 Haarmann & Reimer Gmbh Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren
CA2124169A1 (en) 1994-05-24 1995-11-25 Richard Mcculloch Keenan Chemical compounds
US5912260A (en) 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
RU2137759C1 (ru) 1994-11-29 1999-09-20 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное индола
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19507913C2 (de) 1995-03-07 1998-04-16 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
KR100430059B1 (ko) 1995-04-10 2004-09-24 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 cGMP-PDE억제제로서의인돌유도체
CN1187812A (zh) * 1995-04-10 1998-07-15 藤泽药品工业株式会社 作为环状乌苷3',5'－一磷酸盐磷酸二酯酶抑制剂的吲哚衍生物
US6444694B1 (en) 1995-06-06 2002-09-03 Wyeth Styryl benzimidazole derivatives
JP3544245B2 (ja) 1995-06-09 2004-07-21 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
WO1997006141A1 (en) * 1995-08-04 1997-02-20 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Indole-2-carboxylic ester derivatives and agricultural and horticultural bacteriocides containing the same as the active ingredient
US5950124A (en) * 1995-09-06 1999-09-07 Telxon Corporation Cellular communication system with dynamically modified data transmission parameters
CZ292632B6 (cs) * 1995-10-05 2003-11-12 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát a farmaceutický přípravek s jeho obsahem
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
JPH09124632A (ja) 1995-10-31 1997-05-13 Sankyo Co Ltd ベンゾヘテロ環誘導体
CA2241186C (en) 1995-12-28 2006-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US5850592A (en) * 1996-01-11 1998-12-15 Gte Internetworking Incorporated Method for self-organizing mobile wireless station network
JP2803626B2 (ja) * 1996-04-05 1998-09-24 日本電気株式会社 移動無線端末の送信電力制御方式
GB9610811D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Pharmacia Spa Combinatorial solid phase synthesis of a library of indole derivatives
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
GB9614347D0 (en) 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AUPO118896A0 (en) 1996-07-23 1996-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
ES2273369T3 (es) 1996-08-28 2007-05-01 Pfizer Inc. Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos.
JPH10114654A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
EP0949259B1 (en) * 1996-12-26 2001-06-20 Nikken Chemicals Company, Limited N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same
JPH10204059A (ja) 1997-01-22 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
PT968206E (pt) 1997-02-19 2007-02-28 Pharmacopeia Inc Derivados n-heterocíclicos como inibidores de nos
CA2279211A1 (en) 1997-02-20 1998-08-27 Shionogi & Co., Ltd. Indole dicarboxylic acid derivatives
US6089156A (en) * 1997-03-21 2000-07-18 Heidelberger Druckmaschinen Aktiengesellschaft Turning device for a printing press
US5932743A (en) * 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1037974B1 (en) 1997-12-11 2007-10-03 SmithKline Beecham Corporation Hepatitis c virus ns5b truncated protein and methods thereof to identify antiviral compounds
JPH11177218A (ja) 1997-12-12 1999-07-02 Tamura Kaken Co Ltd 電子回路用金属面具備部品及びその表面保護剤
US6104512A (en) * 1998-01-23 2000-08-15 Motorola, Inc. Method for adjusting the power level of an infrared signal
KR100291413B1 (ko) * 1998-03-02 2001-07-12 김영환 이동통신단말기의송신전력제어장치
JP2002516276A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 アバニール・ファーマシューティカルズ ＩｇＥのモジュレータとしてのベンゾイミダゾール誘導体
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CA2330977A1 (en) 1998-06-18 1999-12-23 Novartis Ag Benzazole compounds and their use
US7223879B2 (en) * 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
ATE298317T1 (de) 1998-07-27 2005-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen
US6228868B1 (en) * 1998-07-27 2001-05-08 Abbott Laboratories Oxazoline antiproliferative agents
JP2002523371A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 バイロファーマ・インコーポレイテッド ウイルス感染および関連疾患を治療または予防するための化合物、組成物および方法
CA2343522A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Viropharma Incorporated Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
EP1115286A4 (en) 1998-09-25 2003-07-23 Viropharma Inc METHOD FOR TREATING AND PREVENTING VIRAL INFECTIONS AND DISEASES RELATED TO THEM
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
PT1129091E (pt) 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
US6358992B1 (en) 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
EP1142880A4 (en) 1998-12-24 2002-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
AU4327600A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
JP2001122855A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
US6346493B1 (en) * 1999-10-27 2002-02-12 Ferro Corporation Decorative glass enamels
NL1013456C2 (nl) * 1999-11-02 2001-05-03 Dsm Nv Kristallijn melamine en de toepassing in aminoformaldehydeharsen.
US6455525B1 (en) 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2001047922A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
US6770666B2 (en) * 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
PL357109A1 (en) 1999-12-28 2004-07-12 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0003397D0 (en) * 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20040034041A1 (en) 2000-05-10 2004-02-19 Dashyant Dhanak Novel anti-infectives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
US6940392B2 (en) * 2001-04-24 2005-09-06 Savi Technology, Inc. Method and apparatus for varying signals transmitted by a tag
US6765484B2 (en) * 2000-09-07 2004-07-20 Savi Technology, Inc. Method and apparatus for supplying commands to a tag
DZ3487A1 (fr) 2001-01-22 2002-07-25 Merck Sharp & Dohme Derives de nucleoside comme inhibiteurs de l'arn polymerase virale d'arn-dependant
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
WO2002069903A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2002070739A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Assay for identifying inhibitors of the rna dependent rna polymerase (ns5b) of hcv
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
CN101624391A (zh) 2001-06-11 2010-01-13 病毒化学医药公司 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物
US6887877B2 (en) 2001-06-11 2005-05-03 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
JP2003212846A (ja) * 2001-06-26 2003-07-30 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) * 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
IL160043A0 (en) 2001-08-22 2004-06-20 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of indole derivatives
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7286844B1 (en) * 2003-01-31 2007-10-23 Bbn Technologies Corp. Systems and methods for three dimensional antenna selection and power control in an Ad-Hoc wireless network
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7136667B2 (en) * 2003-10-28 2006-11-14 Nokia Corporation Method and radio terminal equipment arrangement for power control, radio terminal equipment and secondary terminal unit
US7212122B2 (en) * 2003-12-30 2007-05-01 G2 Microsystems Pty. Ltd. Methods and apparatus of meshing and hierarchy establishment for tracking devices
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
CA2552980A1 (en) * 2004-03-08 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for cross coupling indoles
WO2005090302A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
US7348875B2 (en) * 2004-05-04 2008-03-25 Battelle Memorial Institute Semi-passive radio frequency identification (RFID) tag with active beacon
UY29017A1 (es) * 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
US7319397B2 (en) * 2004-08-26 2008-01-15 Avante International Technology, Inc. RFID device for object monitoring, locating, and tracking
US7342497B2 (en) * 2004-08-26 2008-03-11 Avante International Technology, Inc Object monitoring, locating, and tracking system employing RFID devices
JP5036567B2 (ja) * 2005-02-11 2012-09-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２，３−ジ置換インドール類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1414441A2 (en) 2004-05-06
DE60224400T2 (de) 2008-12-18
US20030176433A1 (en) 2003-09-18
ES2299591T3 (es) 2008-06-01
CN1558759B (zh) 2012-01-25
HK1069991A1 (en) 2005-06-10
AU2002355150B2 (en) 2008-08-07
DK1414441T3 (da) 2008-05-13
CN100443469C (zh) 2008-12-17
MEP59608A (en) 2011-05-10
HRP20040072A2 (en) 2004-06-30
RS51083B (sr) 2010-10-31
ATE382605T1 (de) 2008-01-15
KR100950868B1 (ko) 2010-04-06
EA200400114A1 (ru) 2004-08-26
AR073106A2 (es) 2010-10-13
EP1891950A1 (en) 2008-02-27
MXPA04000731A (es) 2004-06-25
US7893084B2 (en) 2011-02-22
ES2299588T3 (es) 2008-06-01
PL368357A1 (en) 2005-03-21
ATE382348T1 (de) 2008-01-15
EA200400113A1 (ru) 2004-08-26
IL159545A0 (en) 2004-06-01
IL159649A0 (en) 2004-06-01
RS20090517A (sr) 2010-05-07
HK1073786A1 (zh) 2005-10-21
AR037495A1 (es) 2004-11-17
KR20100002296A (ko) 2010-01-06
DE60224401D1 (de) 2008-02-14
EA007715B1 (ru) 2006-12-29
HUP0402065A2 (hu) 2005-02-28
HRP20090668A2 (hr) 2010-07-31
CY1107355T1 (el) 2012-12-19
EP1414797B1 (en) 2008-01-02
CN1610546A (zh) 2005-04-27
CO5650162A2 (es) 2006-06-30
CY1107354T1 (el) 2012-12-19
RS50843B (sr) 2010-08-31
BR0211477A (pt) 2004-08-17
DE60224401T2 (de) 2009-01-02
NZ531229A (en) 2006-03-31
WO2003010140A3 (en) 2003-07-10
DE60224400D1 (de) 2008-02-14
JP4398241B2 (ja) 2010-01-13
PT1414441E (pt) 2008-03-07
US7157486B2 (en) 2007-01-02
EP1414797B9 (en) 2009-04-15
CA2449180A1 (en) 2003-02-06
EA007722B1 (ru) 2006-12-29
UA84256C2 (en) 2008-10-10
JP2009275037A (ja) 2009-11-26
SG176999A1 (en) 2012-01-30
CN102424680A (zh) 2012-04-25
US20060160798A1 (en) 2006-07-20
PE20030305A1 (es) 2003-04-22
HUP0401784A2 (hu) 2004-12-28
NO333121B1 (no) 2013-03-04
EP2335700A1 (en) 2011-06-22
MXPA04000729A (es) 2004-06-25
BR0211360A (pt) 2004-07-13
HUP0401784A3 (en) 2011-03-28
EP1891951A1 (en) 2008-02-27
CA2449180C (en) 2010-04-27
KR20040023674A (ko) 2004-03-18
MY151080A (en) 2014-04-15
JP2009120616A (ja) 2009-06-04
NZ531267A (en) 2006-02-24
HRP20040073B1 (en) 2012-02-29
MEP62108A (en) 2011-05-10
YU6904A (sh) 2006-08-17
CA2450033C (en) 2009-07-07
CA2450033A1 (en) 2003-02-06
JP4398725B2 (ja) 2010-01-13
KR20040023675A (ko) 2004-03-18
IL222761A0 (en) 2012-12-31
AU2002313410B2 (en) 2008-09-11
US20090087409A1 (en) 2009-04-02
US20040024190A1 (en) 2004-02-05
NO327055B1 (no) 2009-04-14
CN1558759A (zh) 2004-12-29
HRP20040073A2 (en) 2004-06-30
NO20040322L (no) 2004-02-26
HUP0402065A3 (en) 2013-06-28
SI1414441T1 (sl) 2008-06-30
WO2003010141A2 (en) 2003-02-06
HRP20040072B1 (en) 2012-01-31
US7576079B2 (en) 2009-08-18
DK1414797T3 (da) 2008-05-13
JP2004537564A (ja) 2004-12-16
EP1414797A2 (en) 2004-05-06
CO5650161A2 (es) 2006-06-30
SI1414797T1 (sl) 2008-06-30
WO2003010140A2 (en) 2003-02-06
EP1414441B1 (en) 2008-01-02
UY27397A1 (es) 2003-02-28
US20060293306A1 (en) 2006-12-28
US7141574B2 (en) 2006-11-28
KR101031183B1 (ko) 2011-04-26
JP2005504030A (ja) 2005-02-10
PL372125A1 (en) 2005-07-11
US7803944B2 (en) 2010-09-28
IL159545A (en) 2013-11-28
NO20040282L (no) 2004-01-21
PT1414797E (pt) 2008-02-14
WO2003010141A3 (en) 2003-05-30
KR100949446B1 (ko) 2010-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS7004A (sr) Inhibitori viralne polimeraze
US20030236251A1 (en) Viral polymerase inhibitors
AU2002313410A1 (en) Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicyclic structure
AU2002355150A1 (en) Hepatitis C virus polymerase inhibitors with heterobicyclic structure
ZA200400122B (en) Viral polymerase inhibitors.
HK1168601A (en) Viral polymerase inhibitors
HK1069991B (en) Viral polymerase inhibitors