RS51083B - Inhibitori virusne polimeraze - Google Patents

Inhibitori virusne polimeraze

Info

Publication number
RS51083B
RS51083B YUP-69/04A YUP6904A RS51083B RS 51083 B RS51083 B RS 51083B YU P6904 A YUP6904 A YU P6904A RS 51083 B RS51083 B RS 51083B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
aryl
het
group
Prior art date
Application number
YUP-69/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Louis Beaulieu
Gulrez Fazal
George Kukolj
Eric Jolicoeur
James Gillard
Marc-André Poupart
Jean Rancourt
Original Assignee
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51083(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. filed Critical Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.
Publication of YU6904A publication Critical patent/YU6904A/sh
Publication of RS51083B publication Critical patent/RS51083B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitore RNK zavisnih RNK polimeraza (RNK polimeraza, zavisnih od RNK), posebno onih virusnih polimeraza iz familijeFlaviviridae,posebno polimeraze HCV-a.
Osnovni podaci u vezi sa pronalaskom
Procenjuje se da se oko 30,000 novih slučajeva hepatitis infekcije C virusom (HCV) javi svake godine u Sjedinjenim Američkim Državama (Kolykhalov, AA; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; /.ViroL74: 2046-2051). HCV se ne otklanja lako imunološkim odbranama domaćina; čak 85% ljudi inficiranih sa HCV-om ostaje hronično inficirano. Mnoge od ovih trajnih infekcija imaju za posledicu hronično oboljenje jetre, uključujući cirozu i hepatocelularni karcinom (Hoofnagle, J.H.; 1997;Hepatology2§:15S-20S). Procenjeno je da postoji 170 miliona nosilaca HCV-a širom sveta, a krajnji stadijum oboljenja jetre u vezi sa HCV-om je danas glavni uzrok transplatacije jetre. Samo u Sjedinjenim Američkim Državama, hepatitis C je odgovoran za od 8,000 do 10,000 smrtnih slučajeva godišnje. Bez uspešne intervencije, očekuje se da će se ovaj broj utrostručiti u sledećih 10 do 20 godina. Ne postoji vakcina za prevenciju infekcije HCV-om. Dugotrajan tretman hronično inficiranih pacijenata sa interferonom, ili interferonom i ribavirinom, je jedina trenutno prihvaćena terapija, ali ona postiže stabilan odgovor kod manje od 50% slučajeva (Lindsav, K.L.; 1997;Hepatology26: 71S-77S, i Reichard, O.; Schvarcz, R; Weiland, O.; 1997Hepatology2% : 108S-111S).
HCV pripada familijiFlaviviridae,redhepacivirus,koji obuhvata tri roda malih inkapsuliranih virusa RNK pozitivnog lanca (Rice, C.M.; 1996;" Flaviviridae:the viruses and their replication"; str. 931-960 uFields Virology,Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.). Genom HCV-a od 9.6 kb sastoji se od duge sekvence otvorenog okvira čitanja (ORF), ograničenog 5' i 3' netranslatirajućim regionima (NTR-ovi). 5' netranslatirajući region HCV-a je dugačak 341 nukleotid i funkcioniše kao interno mesto za interakciju sa ribozomom pri "strukturom kape"-nezavisnoj inicijaciji translacije (Lemon, S.H.; Honda,M.; 1997;Semin. Virol.8: 274-288). Poliprotein HCV-a se čepa tokom i post-translaciono na najmanje 10 pojedinačnih polipeptida (Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999;Curr. Top.
Microbiol. Immunol.242; 55-84). Strukturni proteini dobijaju se dejstvom signalnih peptidaza na N-terminalni deo poliproteina. Dve virusne proteaze posreduju u nizvodnom cepanju stvarajući nestrukturne (NS) proteine koji funkcionišu kao komponente HCV RNK replikaze. NS2-3 proteaza obuhvata C-teminalnu polovinu NS2 i N-terminalnu trećinu NS3 i katalizujeciscepanje NS2/3 mesta. Isti deo NS3 takođe kodira i katalitićki domen NS3-4A serin protaze, koji se dalje čepa na četiri nizvodna mesta. C-terminalne dve trećine NS3-a su visoko očuvane (konzervirane) među izolatima HCV-a, sa RNK vezujućim, RNK stimulišućom NTPaz-nom, i RNK odvijajućom aktivnošću. Iako su NS4B i NS5A fosfoprotein verovatno takođe delovi replikaze, njihove specifične uloge su nepoznate. Produkt cepanja C-terminalnog dela poliproteina, NS5B, predstavlja elongacionu subjedinicu HCV replikaze koja poseduje RNK zavisnu RNK polimeraznu (RdRp) aktivnost (Behrens, S.E.; Tomei, L; De Francesco, R.; 1996;EMBO J.15: 12-22; i Lohmann, V.; Krner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; /Virol.71: 8416-8428). Skoro je pokazano, na modelu šimpanze, da mutacije koje uništavaju NS5B aktivnost eliminišu i RNK infektivnost (Kolvkhalov, AA; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.;2000;/. Virol. 74:2046-2051).
Razvoj novih i specifičnih anti-HCV tretmana je od visokog prioriteta, a specifične funkcije virusa esencijalne za replikaciju, predstavljaju najatraktivnije mete za razvoj lekova. Odsustvo RNK zavisnih RNK polimeraza kod sisara i činjenica da ovaj enzim izgleda daje esencijalan za replikaciju virusa, sugerisali bi da je NS5B polimeraza idealna meta za anti-HCV terapeutike.
WO 00/06529 prikazuje inhibitore NS5B-a koji su a, y-diketokiseline.
WO 00/13708, WO 00/10573, WO 00/18231, i WO 01/47883 prkazuju inhibitore NS5B-a koji se predlažu za tretman HCV-a.
WO 01/47883 koji odgovara EP 1 162 196 Al se odnosi na heterobiciklična jedinjenja koja pokazuju anti-hepatitis C virusnu aktivnost. Prvenstveno ovde opisana jedinjenje su derivati benzimidazola. Primeri 501, 502 i 503 se odnose na indole koji su na položaju 5 supstituisani sa karboksi ili metil karboksilatnom grupom.
US 5,059,621 se odnosi na aromatična heterociklična jedinjenja i njihovu primenu u lečenju dermatoloških obolenjakoja su povezana sa keratinizacionim poremećajem.
US 6,069,156 se odnosi na inhibitore ciklične guanozin monofosfatne fosfodiesteraze (cGMP-PDE) i opisuje derivate indola.
WO 97/48697 se odnose na supstituisana azabiciklična jedinjenja i njihovu primenu kao inhibitori proizvoda TNF i ciklične AMP fosfodiesteraze.
JP 10 067682 se ondosi na inhibitore ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) za prevenciju i lečenje eritemskog lupusa i nefritisa, i indole kao cGMP-PDE inhibitori.
JP 10 114654 se odnosi na terapijsku primenu i formulaciju indola koji snižavaju šećer u krvi.
JP 09 124632 se odnosi na dobijanje benzoheterocikličnih derivata kao inhibitori reduktaze.
WO 01/32653 se odnosi na hetreociklične supstituisane pirazolone i njihovu primenu kao inhibitori kinaze.
US 3,565,912 se odnosi na 5-niže-alkanoil-2,3-bis(p-metoksifenil)indole i njihovu primenu u lečenju zapaljenskih obolenja.
JP 2001 122855 se odnosi na dobijanje i aktivaciono dejstvo indola na receptor estrogena.
WO 01/30774 se odnosi na supstituisane indole i njihovu primenu u lečenju obolenja, na način koji obuhvata povećanje aktivnosti NFkB.
US 5,912,260 se odnosi na derivate indola i benzimidazola koji na 5- i 6- položaju imaju supstituisanu amidnu grupu. Ova jedinjenja su opisana kao snažni gastrinski i/ili CCK antagonisti.
US 4,740,519 se odnosi na aromatične heterociklične derivate i njihovu primenu u veterinarskoj ili humanoj terapiji i u kozmetičkim formulacijama.
EP 0 987 250 se odnosi na derivate indol dikarboksilne kiseline koji na 3-položaju indolskog prstena sadrže aminokarbonilkarbonil-grupu. Jedinjenja su opisana ka sPLA2inhibitori.
WO 99/28297 se odnosi na supstituisane indole koji pokazuju trombin inhibirajuće dejstvo.
EP 0 242 167 se odnosi na supstituisane heterociklične karboksiamide i njihovu primenu kao leukotrien antagonisti. Opisani su njihovi indol derivati (vidi npr. Formulu Ia, II i V).
WO 01/47922 se odnosi na derivate azaindola i njihovu aktivnost kao inhibitori protein kinaze.
Dokument Hishmat i sar., Boli. Chem. Farmaceutico (1999), 138(6), 259-266 se odnosi na sintezu farmakološki aktivnih 2,6-difenil-lH-indola. Biološka aktivnost ovih jedinjenja je testirana na antiinflamatornu, ulcerogensku i antispazmatičnu aktivnost.
Dokument Ftirstner i sar., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34(6), 678-681 pod naslovom "Titanium induced zipper reactions" se između ostalog odnosi na sintezu supstituisanih indola. Indoli koji su ovde opisani su supstituisani sa fenilom na 3-položaju indolnog prstena.
Dokument Roth i Lepke, Arch. Pharmaz. 1972, 305(3), 159-171 se odnosi na sintezu đrivata indola i karbazola iz a-hidroksiketona i aromatičnih amina. 3-položaj na derivatu indola koji je tu opisan je nesupstituisan ili nosi metil ili fenil grupu.
Dokument Youndale i sar., J. Med. Chem. 1969, 12, 948-949 se odnosi na sintezu i antiinflamatornu aktivnost 5-susptituisanih 2,3-bis(p-metoksifenil)indola.
WO 02/04425 i US 2002/0065418 opisuje derivate benzimidazola. Na osnovu njihovih viralnih polimeraznih inhibitornih aktivnosti ova jedinjenja su korisna u lečenju i prevenciji hepatitis C virusne infekcije.
US 6,358,992 opisuje derivate indola i postupak za inhibiranje neoplazije, naročito kancerogenih i prekancerogenih lezija, izlaganjem zaraženih ćelija derivatima indola.
IZVOD
Predmet ovog pronalaska je da da novu seriju jedinjenja sa poboljšanom inhibitorskom aktivnošću prema HCV polimerazi.
Prema prvom aspektu ovog pronalaska, dat je enantiomer, dijastereomer ili tautomer jedinjenja, prikazanog formulom II:
u kojoj:
A jeste O, S ili NR<1>, pričemu je R<1>odabran iz grupe koju čine: H, (Ci-6)-alkil grupa, u datom slučaju supstituisana sa: -halogenom, OR<11>, SR1<1>ili N(R<12>)2grupom, pri čemu R11 i svaki R<12>nezavis-no jeste H, (Cj^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (C1.6)-alkil-(C3.7)^ikloalkil, (C1.6)-alkil-aril ili (C^)-alkil-Het grupa, a pomenuta aril ili Het grupa je, u datom slučaju, supstituisana sa R<10>; ili
oba R<12>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su oba vezana obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu;
R<2>je odabran od: H, halogena, R<21>, OR<21>, SR<21>, COOR21,S02N(R22)2, N(R<22>)2, C0N(R22)2, NR<22>C(0)R<22>ili NR<22>C(0)NR22 grupe, pri čemu R<21>i svaki R<22>nezavisno je H, (C^-alkil, halogenoalkil, (C2-6)-alkenil, (C^-cikloalkil, (C2.6)-alkinil, (C5.7)-cikloalkenil, 6- do 10-člana aril ili Het grupa, a pomenuti R<21>i R<22>, u datom slučaju, supstituisani su sa R<20>, ili su oba R<22>međusobno povezana obrazujući 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu sa azotom za koji su vezani; pri čemu svaki R<10>i R<20>označava: -1 do 4 supstituenta odabrana od: halogena, OPO3H, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1.6)-alkil ili C(=NH)NHCO(C!.6)-alkil grupe; ili
-1 do 4 supstituenta odabrana od:
a) (Ci_6) alkil ili halogenoalkil, (C^-cikloalkil, C3.7spirocikloalkil grupe, u datom slučaju, koja sadrži 1 ili 2 hetero-atoma, (C2.e)-alkenil, (C3.g)-cikloalkenil, (C2_&)-alkinil, (Ci.6)-alkil-(C^7)-cikloalkil grupe, a svaka od kojih, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^-alkil, (C^-cikloalkil, ili (C1.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (Cj^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci^-alkil-(C3.7)-cikloalkil, Het, (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;d)SR10<8>, SO2N(R1<08>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svako R<108>nezavi-sno je H, (C1.6)-alkil, (C^-cikloalkil, ili (C1.6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci-e-alkiO-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, ili oba R<108>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (C1.6-alkil)-aril ili (Ci.g-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR150;e) NRU1R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci_6)-alkil, (C^-cikloalkil, ili(C v%)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (d-e-alkiO-aril ili (C^alkil)-Het grupa, a R112 jeste H, CN, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci^-alkiHC^-cikloalkil, aril, Het, (C^allđD-aril, (Cj.6-alkil)-Het, COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemu R<115>jeste (C^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (C1.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (C^alkiD-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, ili obaR11<1>iR11<2>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.e-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Hetili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svakoR11<6>i R117 jeste H, (C1.6)-alkil, (C^-cikloalkil, (Ci.6>-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkil)-aril ili (C^g-alkiO-Het grupa, a pomenuta (C^-alkil, (C^-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het, grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svako R118, R119 i R120 jeste H, (C^-alkil, (C^)-đkloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.e-alkil)-Het grupa, iliR118je kovalentno vezan sa R119asa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; ili R<119>i R<120>kovalentno su vezani međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, pomenuta alkil, cikloalkil, (Ci.e-aMlMC^-cikloaM, aril, Het (C^e-alkiO-aril ili (Cj.g-alkiO-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; h) NR<121>COCOR<122>, pri čemu svako R121i R122 jeste H, (C^-alkil, (C^-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, 6- ili 10-člana aril, Het, (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het, (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; ili R122 je OR12<3>ili N(R12<4>)2, pri čemu R<123>i svako R124 nezavisno je H, (de-alkil), (C^-cikloalkil, ili (Ci^)-alkil-(Cj.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci.g-alkiO-aril ili (C^alkil)-Het grupa, ili R124 je OH ili O (Ci-g-alkil) grupa, ili oba R124 jesu međusobno kovalentno vezana i obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het, (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Heti heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (C^alkil), (C3.7)-cikloalkil, ili (C1_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci-6-alkil)-aril ili (C^g-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C^)-cikloalkil, ili ( C^-alkil-(C^)-cikloalkil, aril, Het, (Ci.g-alkil)-aril ili (C^g-alkil)-Het grupa, a pomenuta (Ci_6)-alkil, (C3_7)-cikloalkil ili (C^-alkiKC^-cikloalkil, aril, Het, (Ci.e-alkil)-aril i (Ci-s-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;k) CONR129R13<0>, pri<č>emu R129 iR13<0>nezavisno jesu H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci^-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, ili su oba R<129>iR13<0>kovalentno vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het, (Ci.6-alkil)-aril, (Ci_6-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;1) aril, Het, (C^g-alkiO-aril ili (Cj-^-alkiO-Het grupa, od kojih je svaka, u datom slučaju, supstituisana saR15<0>; pri čemu R150 je definisano kao: -1 do 3 supstituenta odabrana od: halogena, OPO3H, NO2, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci_6)-alkil ili C(=NH)NHCO(Ci.6)-alkil grupe; ili
-1 do 3 supstituenta odabrana od:
a) (Ci_6)-alkil ili halogenoalkil, (C3.7)-cikloalkil, C3-7spirocikloalkil grupe, u datom slučaju, koja sadrži 1 ili 2 hetero-atoma, (C2.6)-alkenil, (C2-8)-alkinil, (Ci_6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil grupe, a svaka od njih, u datom slučaju, supstituisana je saR160;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^-alkil, (C^-cikloalkil ili (Ci^-alkiMC^7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.g-alkil)-aril ili (Ci.@-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci-6-alkil)-aril ili (dg-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (C^-aM, (C^-cikloalkil, (C^-alkil-(C3_7)-cikloalkil, Het, (C^e-alkiO-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil,
cikloalkil, aril, Het (Ci.e-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;
d)SR10<8>, SO2N(R108)2 ili SO2N(R1<08>)C(O)R10<8>, pri čemu svako R<108>nezavisno je H, (Cj^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (C1.6)-alkil-(C3-7)-cikloal-kil, aril, Het, (C^
alkil)-aril ili (C^g-alkiO-Het grupa, ili oba R<108>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu
heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR160.
e) NRmR11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci^-alkil, (C^-cikloalkil ili (C1.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het, (C^g-alkiO-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, a
R112 jeste H, CN, (C^-alkil, (C3.7)-cikloalkil ili (C^-alkil-
(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (C^alkirj-aril, (C^alkiD-Het, COOR115ili S02R115, pri čemu R115 jeste (C^-alkil, (C^-cikloalkil ili (Ci-6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci^alkil)-aril ili (Ci^-alkil)-Hetgrupa, ili oba R111 i R112 kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_e-alkil)-aril ili (C^e-alkirj-Hetili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;
f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svako R116i R117 jeste H, (C^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkiD-aril ili (C^e-alkil)-Het grupa, a pomenuta (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (C1.6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svako R118, R<1>19 i R120 jeste H, (C^-alkil, (C37)-cikloalkil, (C^^-alkil-CC^-cikloal-kil, aril, Het, (C^g-alkiO-aril ili( Che-alkil)-Het grupa, iliR118je kovalentno vezan sa R119asa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, iliR119iR120kovalentno su vezani međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6-ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, (Ci-e)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het (Ci^-alkil)-aril ili (C^-alkiD-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>; h)NR12<1>COCOR122, pri čemu svakoR121i R<122>jeste H, (C^-aM, (C3_7)-cikloalkil, (Ci_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, 6- ili 10-člana aril, Het, (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci-e-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci-g-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR16<0>, ili R122 je OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123i svaki R124nezavisno je H, (C^alkil), (C^-cikloalkil, ili (C1.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkil)-aril ili (Ci.e-aikiO-Het grupa, ili R124 jeste OH ili OCC^alkil), ili oba R124jesu međusobno kovalentno vezana i obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci-e-alkil), (C3-7)-cikloalkil ili (Ci_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci_e-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (C^-alkiO-aril ili (Ci_5-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;
j) tetrazol, COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (C^e-alkil), (C3.7)-cikloalkil ili (Ci_6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci_s-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, a pomenuta (Ci_6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil ili (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het,
(Ci_6-alkil)-aril i (Ci-6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160.}
k) CONR129R1<30>, pri čemu R129i R130 nezavisno jesu H, (Ci-e-alkil), (C3.7)-cikloalkil, (Ci_6)-aM-(C2_7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, ili su obaR12<9>iR13<0>međusobno kovalentno vezana, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het, (Ci.e-alkil)-aril, (Ci-g-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR160.
pri čemu je R<160>označava 1 ili 2 supstituenta odabrana od: tetrazola, halogena, CN, Ci-g-alkil, halogenoalkil, COOR161,S03H, SR161,S02<R>161, OR161,N(R16<2>)2, S02N(R16<2>)2, NR16<2>COR16<2>ili C0N(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svakoR16<2>nezavisno je H, (Ci-e-alkil), (C^-cikloalkil ili (Ci_6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil grupa; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu;
R3 je odabran iz (C3-7)-cikloalkil grupe;
Kje N ili CR<4>, pri čemu R4 jeste H, halogen, (Ci-6-alkil), halogenoalkil, (C3_7)-cikloalkil, ili (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil grupa; ili R<4>je OR<41>ili SR41,COR41 ili NR<41>COR<4>1, pri čemu svako R<41>nezavisno je H, (Ci-6-alkil), (C^)-cikloalkil, ili (C1_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, ili R<4>je NR42R<43>, pri čemu svakoR42 iR4<3>nezavisno jeste H, (Ci-e-alkil), (C3_7)-cikloalkil, ili (Ci.6)-alkil-(C3.y)-cikloalkil grupa, ili su oba R<42>i R<43>kovalentno vezana međusobno a sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu;
Lje N ili CR<5>, pri čemu je R<5>definisano isto kao stoje gore definisano R<4>;
M je N ili CR<7>, pri čemu je R<7>definisano isto kao stoje gore definisano R<4>;
Z je OR<6>, pri čemu R<6>jeste H, (Ci.6)-alkil grupa koja je, u datom slučaju, supstituisana sa: halogenom, hidroksi, karboksi, amino, Ci-e-alkoksi, Ci_e-alkoksi-karbonil i Ci_e-alkilamino grupom; ili R<6>je Ci-e-alkilaril grupa, u datom slučaju, supstituisana sa: halogenom, cijano, nitro, Ci-e-alkil, Ci-6-halogenoalkil, Ci_6-alkanoil, -(CH2)i.e-COOR<7>, -(CH2),.6-CONR7R8,-
(CH2)i.e-NR<7>R<8>, -(CH2) i-6-N-R7COR8, -(CH^e-NHSOsR<7>, -(CHa) i-g-OR7, -(CH^e-SR7, -
(CH2)i.e-S02R7,i
-(CH2)1_e-S02NR7R<8>grupom, pri čemu svako R<7>i svako R8 jeste H ili Ci_e-alkil grupa,
ili Z je NR9R<1>0, pri čemu svako R<9>i R10 je odabrano od: H, Ci-g-alkoksi ili (C^-alkil grupe koja je, u datom slučaju, supstituisana sa: halogenom, hidroksi, karboksi, amino, C\^-alkoksi, Ci.g-alkoksikarbonil i Ci-e-alkilamino grupom;
ili njegova so;
Prema drugom aspektu pronalaska, dato je jedinjenje formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao inhibitor aktivnosti RNK zavisne RNK polimeraze, enzima NS5B, kodiranog od strane HCV.
Prema trećem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao inhibitor HCV replikacije.
Prema četvrtom aspektu pronalaska, data je farmaceutska kompozicija za lečenje ili prevenciju infekcije HCV-om, koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
Na osnovu specifičnog rešenja, farmaceutske kompozicije na osnovu ovog pronalaska, sadrže dodatno i imunomodulaciono sredstvo. Primeri dodatnih imunomodulacionih sredstava uključuju, ali bez ograničavanja na njih, a-, p-, 6-, y-, i o-interferone.
Prema jednom alternativnom rešenju, farmaceutske kompozicije na osnovu ovog pronalaska, mogu dodatno da sadrže neko antivirusno sredstvo. Primeri antivirusnih sredstava uključuju ribavirin i amantadin.
Prema jednom drugom alternativnom rešenju, farmaceutske kompozicije na osnovu ovog pronalaska, mogu dodatno da sadrže i druge inhibitore HCV polimeraze.
Prema još jednom drugom alternativnom rešenju, farmaceutske kompozicije na osnovu ovog pronalaska, mogu dodatno da sadrže neki inhibitor drugih meta u životnom ciklusu HCV-a, kao što su helikaza, polimeraza, metaloproteaza ili IRES.
Prema petom aspektu pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule II, za pripremanje leka za lečenje infekcije HCV-om.
Prema šestom aspektu pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule II, kao inhibitora HCV polimeraze.
Prema sedmom aspektu pronalaska, dat je intermedijer formule (la) ili (lb):
u kojima, A, K, L i M jesu kao što je ovde opisano, a R<3>je kao što je definisano u zahtevu 1, a PG je H ili karboksilna zaštitan grupa a X je metal.
Prema osmom aspektu pronalaska, data je upotreba intermedijera formule (la) za pripremanje jedinjenja formule (iii),
u kojoj A, R<2>, K, L, M i PG jesu kao što je ovde opisano,
koja se sastoji u:
a) kuplovanju, u prisustvu metala kao katalizatora (kao što su, na primer, Pd, Ni, Ru, Cu), neke baze i nekog aditiva (kao što je fosfinski ligand, Cu so, Li so, amonijum so,
CsF) u pogodnom rastvaraču, intermadijera (la):
sa R<2->X, pri čemu R<2>, A, K, L, M i PG jesu kao što je ovde opisano, a X je (ali bez ograničavanja na njih): Sn(Ci_e-alkiI)3, Sn(aril)3, halogenid metala, B(OH)2i B(0(Ci-e)-alkil)2, radi dobijanja jedinjenja formule (iii). Prema jednoj alternativi, devetog aspekta pronalaska, data je upotreba intermedijera (lb) za pripremanje jedinjenja formule (iii),
u kojoj A, R<2>, K, L, M i PG jesu kao što je ovde opisano,
koja se sastoji u:
b) kuplovanju, u prisustvu metala kao katalizatora (kao što su, na primer, Pd, Ni, Ru, Cu), neke baze i nekog aditiva (kao što je fosfinski ligand, Cu so, Li so, amonijum so,
CsF) u pogodnom rastvaraču, intermedijera (la):
sa R<2->X', pri čemu X'jeste halogenid, OSC^C^e-alki!), OS02Ar, OS02CF3i slično,
a X je metal, kao Li, Sn(Ci.6-alkil)3, Sn(aril)3, B(OH)2, B(0(C1.6)-alkil)2, halogenid metala, radi dobijanja jedinjenja formule (iii).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
Korišćene su sledeće definicije, ukoliko nije drukčije navedeno:
Kako su ovde korišćeni, nazivi "(C^-alkil", "(Ci-4)-alkil" ili "(C^-alkil", bilo sami ili u kombinaciji sa drugim radikalom (grupom), treba da označavaju acikličan, prav (nerazgranat) ili razgranat lanac alkil radikala (grupa) koji sadrži do tri, četiri, odnosno šest atoma ugljenika. Primeri takvih radikala obuhvataju, metil, etil, propil, butil, heksil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil.
Kako je ovde korišćen, naziv "(C2-6)-alkenil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označava nezasićen, acikličan, prav lanac radikala koji sadrži dva do šest atoma ugljenika.
Kako je ovde korišćen, naziv "(C^-alkinil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označava nezasićen, acikličan, prav lanac sp hibridizovanog radikala koji sadrži 2 do šest atoma ugljenika.
Kako je ovde korišćen, naziv "(C3.7)-cikloalkil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označava cikloalkil radikal koji sadrži od tri do sedam atoma ugljenika, a uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Kako je ovde korišćen, naziv "(Cs^-cikloalkenil", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, treba da označava nezasićen, cikličan radikal koji sadrži pet do sedam atoma ugljenika.
Kako je ovde korišćen, naziv "zaštitna grupa karboksi grupe" definiše zaštitne grupe koje mogu biti upotrebljene za vreme kuplovanja, a navedene su u Greene-u, "Protective Groups in Organic Chemistrv", John Willey & Sons, New York (1981) i u "The Peptides: Analvsis, Svnthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981), čijim su navođenjem ovde uključeni kao referenca.
a-Karboksilna grupa, C-terminalnog ostatka, obično se štiti kao estar (CPG) koji može da bude rascepljen (razgrađen) da bi se dobila karboksilna kiselina. Zaštitne (protektivne) grupe koje mogu biti upotrebljene uključuju: 1) alkil estre, kao što su metil, trimetilsililetil i/'-butil, 2) aralkil estre, kao što su benzil i supstituisani benzil, ili 3) estre koji mogu da budu rascepljeni tretiranjem sa blagom bazom ili sa blagim redukcionim sredstvom, kao što su trihloroetil i fenacil estri.
Kako je ovde korišćen, naziv "aril" ili "6- ili 10-člani aril", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava aromatski radikal koji sadrži šest do deset atoma ugljenika, na primer, fenil ili naftil.
Kako je ovde korišćen, naziv hetero-atom označava O, S ili N.
Kako je ovde korišćen, naziv "heterocikličan" (heterocikl), bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava monovalentan radikal dobijen uklanjanjem vodonika iz peto-, šesto- ili sedmo-članog, zasićenog ili nezasićenog (uključujući aromatski) heterocikla, koji sadrži od jedan do četiri hetero-atoma, odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Osim toga, naziv "heterobicikličan" kako je ovde korišćen, označava heterocikl, kao što je definisan gore, kondenzovan sa jednim ili više drugih prstenova, bili oni heterociklični ili neki drugi prstenovi. Primeri takvih heterocikla uključuju, ali bez ograničavanja na njih, pirolidin, tetrahidrofuran, tiazolidin, pirol, tiofen, kumarin, hidantoin, diazepin, 1H-imidazol, izoksazol, tiazol, tetrazol, piperidin, 1,4-dioksan, 4-morfolin, piridin, piridin-N-oksid, pirimidin, tiazolo[4,5-b]-piridin, hinolin, ili indol, ili sledeće heterocikle:
Kako je ovde korišćen, naziv "9- ili 10-člani heterocikl" ili "heterobicikl", bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava heterocikl kao što je gore definisan, kondenzovan sa jednim ili više drugih prstenova, bili oni heterociklični ili neki drugi prstenovi. Primeri takvih heterobicikla uključuju, ali bez ograničavanja na njih, tiazolo[4,5-b]-piridin, hinolin, ili indol, ili sledeće:
Kako je ovde korišćen, naziv "Het" definiše 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži 1 do 4 hetero-atoma odabrana od 0, N i S, ili 9- ili 10-člani heterobicikl, koji sadrži 1 do 5 hetero-atoma uvek eventualno odabranih od O, N i S.
Kako je ovde korišćen, naziv "halogeno" označava atom halogena a uključuje fluor, hlor, brom i jod.
Kako je ovde korišćen, naziv "halogenoalkil" treba da označava alkil, kao što je gore opisan, u kojem svaki atom vodonika može sukcesivno da bude zamenjen atomom halogena, na primer, CH2Br ili CF3.
Kako je ovde korišćen, naziv "halogenid metala" treba da označava neki metal koji je vezan za atom halogena, koji se koristi u reakciji unakrsnog kuplovanja katalizovanoj metalom. Primeri takvih halogenida metala uključuju, ali bez ograni-čavanja na, -MgCl, -CuCl ili - ZnCl i slične.
Kako je ovde korišćen, naziv "OH" odnosi se na hidroksil grupu. Stručnjaku je dobro poznato da hidroksilne grupe mogu biti supstituisane ekvivalentima funkcionalnih grupa. Primeri takvih ekvivalenata funkcionalnih grupa, koje ovaj pronalazak ima u vidu, uključuju, ali bez ograničavanja na njih, etre, sulfhidrile, i primarne, sekundarne ili tercijarne amine.
Kako je ovde korišćen, naziv "SH" odnosi se na sulfhidril grupu. Namera je, u okviru predmeta ovog pronalaska da, uvek kada je prisutna "SH" ili "SR" grupa, ona takođe može biti supstituisana nekim drugim odgovarajućim oksidacionim stanjem kao što je SOR, S02R, ili SO3R.
Kako je ovde korišćen, naziv "supstituisan", kada je primenjen u vezi sa radikalom koji sadrži više od jedne jedinice (dela), kao što je Ci-g-alkil-aril ili Ci_6-alkil-Het, takva supstitucija se odnosi na obe jedinice, tj. i alkil i aril, ili Het jedinice, mogu biti supstituisane sa određenim supstituentima.
Kako je ovde korišćen, naziv "COOH" odnosi se na grupu karboksilne kiseline. Stručnjacima je dobro poznato da grupe karboksilne kiseline mogu biti supstituisane ekvivalentima funkcionalnih grupa. Primeri takvih ekvivalenata funkcionalnih grupa, koje ovaj pronalazak ima u vidu, uključuju, ali bez ograničavanja na njih, estre, amide, borne kiseline ili tetrazol.
Kako je ovde korišćen, naziv "ekvivalent funkcionalne grupe" treba da označava neki element ili njegov supstituisani derivat, koji može da bude zamenjen drugim elementom koji ima slična elektronska, hibridizaciona ili vezujuća svojstva.
Kako je ovde korišćen, naziv "metalni katalizator" treba da označava metal, kao što je paladijum(0) ili paladijum(II), koji je vezan za grupu koja se odvaja, koji se koristi u reakciji unakrsnog kuplovanja. Primeri takvih paladijumskih katalizatora uključuju, ali bez ograničavanja na njih, Pd(Ph3)4, Pd/C, Pd(OAc)2, PdCl2i slične. Alternativni metali koji mogu da katalizuju reakcije unakrsnog kuplovanja uključuju, ali bez ograničavanja na njih: Ni(acac)2, Ni(OAc)2ili NiCl2.
Kako je ovde korišćen, naziv "derivat" treba da označava "marker koji može da se detektuje", "marker hemijske srodnosti" ili "fotoreaktivnu grupu". Naziv "marker koji može da se detektuje" odnosi se na neku grupu koja može da se veže za polimerazu ili za jedinjenje, na osnovu ovog pronalaska, tako da kada je jedinjenje asocirano sa polimeraznom metom, takav marker omogućuje prepoznavanje jedinjenja, bilo direktno ili indirektno, tako da ono može da bude otkriveno, izmereno i kvantifikovano. Primeri takvih "markera" mogu da uključuju, ali bez ograničavanja na njih, fluorescentne markere, hemiluminescentne markere, kolorimetrijske markere, enzimske markere, radioaktivne izotope i markere hemijske srodnosti, kao što je biotin. Takvi markeri se vezuju za jedinjenje ili za polimerazu putem dobro poznatih postupaka.
Naziv "marker hemijske srodnosti" označava neki ligand (koji je vezan za polimerazu ili za jedinjenje prema ovom pronalasku), čiji snažan afinitet prema receptom može da bude iskorišćen za ekstrahovanje iz rastvora jedinke za koju je ligand vezan. Primeri takvih liganada uključuju biotin ili njegove derivate, histidinski polipeptid, poliarginin, deo amiloznog šećera ili definisani epitop koji specifično antitelo može da prepozna. Takvi markeri hemijske srodnosti vezuju se za jedinjenje ili za polimerazu prema dobro poznatim postupcima.
Naziv "fotoreaktivna grupa" označava grupu koja se, posle aktiviranja pomoću svetlosti, transformiše od inertne grupe u reaktivni sastojak, kao što je slobodni radikal. Primeri takvih grupa uključuju, ali bez ograničavanja na njih, benzofenone, azide i slično.
Kako je ovde korišćen, naziv "farmaceutski prihvatljiva so" uključuje onu koja potiče od farmaceutski prihvatljivih baza i nije toksična. Primeri pogodnih baza uključuju, holin, etanolamin i etilendiamin. Na<+>, K<+>i Ca<+>soli takođe dolaze u obzir u sklopu predmeta ovog pronalaska (vidi takođe, Pharmaceutacal salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1 -19, uključeno u ovo kao referenca).
Rešenja koja imaju<p>rednost
Aj
Prvenstveno, A je NR<1>.
Prvenstveno, jedinjenja na osnovu ovog pronalaska imaju sledeću formulu (III):
Prvenstveno,M,Ki Ljesu CH ili N. Povoljnije je da,M,Ki Ljesu CH.
Povoljnije je da jedinjenja, na osnovu ovog pronalaska, imaju sledeće formule:
R<i>:
Prvenstveno, R<1>je odabran iz grupe koju čine: H ili (Ci-6)-alkil grupa. Povoljnije je da R<1>jeste H, CH3, izopropil ili izobutil grupa. Ipak, povoljnije je da R<1>jeste H ili CH3. Najpovoljnije je da R1 jeste CH3.
R2:
Prvenstveno, R2 je odabran od: H, halogena, (C2-6)-alkenil, (C^-cikloalkenil, 6- ili 10-člane aril ili Het grupe; pri čemu su (C2-6)-alkenil, (C^-cikloalkenil, aril ili Het grupa, u datom slučaju, supstituisani sa R<20>, pri čemu R<20>označava: -1 do 4 supstituenta odabrana od: halogena, N02, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(Ci.6)-alkil ili C(=NH)NHCO(C!.6)-alkil grupe; ili
-1 do 4 supstituenta odabrana od:
a) (Ci_6)-alkil ili halogenoalkil, (03.7)-cikloalkil, (C2-6)-alkenil, (C2.8)-alkinil, (Ci.g)-alkil-CC^-cikloalkil grupe, a svaka od njih, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^alkil), (C3.7)-cikloalkil, ili (C 1S)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (Ci.6)-alkil, (C3_7)-cikloalkil, (C^-alkil-(C3.7)-cikloalkil, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil,
cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;
d)SR10<8>, SO2N(R108)2 ili SO2N(R<108>)C(O)R10<8>, pri čemu svako R108nezavi-sno je H, (Ci_6)-alkil, (C3-7)-cikloalkil, ili (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (C^g-alkirj-aril ili
(Ci.6-alkil)-Het grupa, ili oba R<108>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_e-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;
e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (C^-alkil-CC^)-cikloalkil, aril, Het, (Ci-g-alkiD-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a R112 jeste H, CN, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (C1_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkiD-aril, (Ci-e-alkil)-Het COOR11<5>ili S02R1<1>5, pri čemu R<115>jeste
(Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci.6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkii)-aril ili (Cj-g-alkiO-Het grupa, ili obaR11<1>i R<112>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Hetili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>;
f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svako R116 i R117 jeste H, (Ci.6)-alkil, (Cs^-cikloalkil, (Cj_6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta
(Ci_6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril,
Het, (Ci-e-alkil)-aril ili (Ci-e-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR150. g) NR11<8>CONR119R120, pri čemu svako R118,R119 i R120 jeste H, (Ci-e)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (C1.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (C^e-alkiD-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, ili R<118>je kovalentno vezan sa R119asa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; ili su R119i R120međusobno kovalentno vezani, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; pomenuta alkil, cikloalkil, (Ci-e-alkilMC^-cikloalkil, aril, Het, (Ci^-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; h) NR12<1>COCOR122, pri čemu svako R121i R122 jeste H, (Ci^-alkil, (C^)-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, 6- ili 10-člana aril, Het (Ci.s-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het, (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; ili R122 je OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svako R124 nezavisno je H, (Ci.e-alkil), (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (C^e-alkiD-aril ih (C^g-alkil)-Het grupa, iliR124je OH ili 0(Ci.6-alkil) grupa, ili oba R124 jesu međusobno kovalentno vezana i obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Heti heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci.ralkil), (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.e-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C^)-cikloalkil, ili (Ci_e)-alkil-(G5.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta (Ci_6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil ili (Ci-6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkiO-aril i (Ci.e-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130nezavisno jesu H, (Ci^-alkil, (Ca^-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.e-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, ili su oba R129 iR13<0>kovalentno vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci_e-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;1) aril, Het (Ci_e-alkii)-aril ili (Ci-e-alkil)-Het grupa, od kojih je svaka, u datom slučaju, supstituisana sa R150;
pri čemu R<150>prvenstveno označava:
-1 do 3 supstituenta odabrana od: halogena, N02, cijano ili azido grupe; ili
-1 do 3 supstituenta odabrana od:
a) (Ci_6)-alkil ili halogenoalkil, (C^-cikloalkil, (C2-6)-alkenil, (C2.8)-alkinil, (Ci-e)-alkil-(C^)-cikloalkil grupe, a svaka od njih, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci.6)-alkil ili (C^-cikloalkil grupa, a pomenuta alkil ili cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R<108>)2ili SO2N(R108)C(O)R108, pri čemu svako R108nezavisno je H, (Ci.6)-alkil, (C^-cikloalkil, ili (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloal-kil, aril, Het grupa, ili oba R<108>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R<111>jeste H, (C^-alkil ili (C^-cikloalkil grupa, a R112 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C^)-cikloalkil, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R<115>jeste (Ci-6)-alkil ili (C3.7)-cikloalkil grupa, ili obaR111i R112kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;f) NR<n6>COR11<7>, pri čemu svako R116i R117 jeste H, (C^-alkil ili (C3.7)-cikloalkil grupa, a pomenuta (Ci.6)-alkil i (C^-cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR160;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svako R118, R<1>19 i R120 jeste H, (C^-alkil ili (C3.7)-cikloalkil grupa, ili R118 je kovalentno vezan sa R119asa azotom za koji su oba vezana obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; ili su R119 i R<120>kovalentno vezani međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu svako R121 jeste H, (Ci.6)-alkil ili (C^)-cikloalkil grupa, a pomenuta alkil i cikloalkil grupa, u datom slučaju,
supstituisana je sa R160;
ili R122 je OR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124nezavisno je H, (Ci-e-alkil) ili (C3_7)-cikloalkil grupa, ili oba R<124>jesu međusobno kovalentno vezana i obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>;
i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci^alkil) ili (C3.7)-cikloalkil grupa, a pomenuta alkil i cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>;
j) COOR128, pri čemu R128 jeste H, (C^e-alkil) ili (C^-cikloalkil grupa, a pomenuta (Ci_6)-alkil i (C3.7) -cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR16<0>;i
k) CONR129R1<30>, pri čemu R129 i R130 nezavisno jesu H, (Ci_6-alkil) ili (C3.7)-cikloalkil grupa, ili su obaR129iR130 kovalentno vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR160;
pri čemu R<160>označava 1 ili 2 supstituenta odabrana od: halogena, CN, d-e-alkil, halogenoalkil, COOR161,OR161, N(R162)2, S02N(R162)2,
NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu R161 i svako R162nezavisno je H, (Ci.e-alkil), (C3.7)-cikloalkil ili (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil grupa; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu.
Povoljnije je da je R<2>odabran od: aril ili Het grupe, u datom slučaju, svake monosupstituisane ili disupstituisane sa supstituentima odabranim iz grupe koju čine: halogen, halogenoalkil grupa, N3, ili
a) (Ci_6)-alkil grupe, u datom slučaju, supstituisana sa OH, O(Ci-e-alkil) ili S02(Ci_6)-alkil grupom; b) (Ci.g)-alkoksi grupe; e) NRmR112, pri čemu obaR111 i R<112>nezavisno jesu H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili R<112>jeste 6- ili 10-člana aril, Het, (Ci_6)-alkil-aril ili (Ci_6)-alkil-Het grupa; ili oba R111i R112 jesu međusobno kovalentno vezana a sa azotom za koji su vezani obrazuju hetero-prsten koji sadrži azot; svaka od pomenutih alkil, cikloalkil, aril, Het, alkil-aril ili alkil-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa halogenom ili: - OR16<1>iliN(R16<2>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci.6)-alkil, ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana a sa azotom za koji su vezani obrazuju hetero-prsten koji sadrži azot;
1) NHCOR11<7>pri čemuR117jeste (Ci.6)-alkil, 0(Ci_6)-alkil ili 0 (C3.7)-
cikloalkil grupa;
i) CO-aril grupe; i
k) CONH2, CONH(Ci-e-alkil), CON(Ci.e-alkil)2, CONH-aril ili CONH(Ci.6)-alkil-aril grupe.
Još, povoljnije je da R2 jeste aril ili Het grupa, u datom slučaju, svaka monosupstituisana ili disupstituisana sa supstituentima odabranim iz grupe koju čine: halogen, halogenalkil ili a) (Ci_6)-alkil grupa, u datom slučaju, supstituisana sa OH, 0(Ci.e-alkil) ili S02(Ci_6) -alkil grupom;
b) (Ci_6)-alkoksi grupa; i
e) NR<m>R112, pri čemu oba R111 i R112nezavisno jesu H, (Ci.6)-alkil, (C3_7)-cikloalkil, ili R<112>jeste 6- ili 10-člana aril, Het, (Ci.6)-alkil-aril ili ( C^-alkil-Het grupa; ili oba R111iR112jesu međusobno kovalentno vezana a sa azotom za koji su vezani obrazuju hetero-prsten koji sadrži azot; svaka od pomenutih alkil, cikloalkil, aril, Het, alkil-aril ili alkil-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa halogenom ili: - OR16<1>ili N(R<162>)2, pri čemu R161 i svaki R162 jeste nezavisno H, (Ci.6)-alkil, ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana a sa azotom za koji su vezani obrazuju hetero-prsten koji sadrži azot.
Ipak, povoljnije je da R<2>jeste fenil ili heterociklična grupa, odabrana od:
od kojih su sve, u datom slučaju, supstituisane kao što je gore definisano.
Ipak, povoljnije je da je R<2>odabran iz grupe koju čine:
H, Br, CH=CH2,
Još povoljnije je daje R<2>odabran od:
Najpovoljnije je daje R<2>odabran od:
R3j
Najpovoljnije je da R<3>jeste ciklopentil ili cikloheksil grupa.
Zj
Prvenstveno, Z je OR<6>, pri čemu R<6>jeste H, (Ci.6)-alkil grupa koja je, u datom slučaju, supstituisana sa: halogenom, hidroksi, karboksi, amino, Ci-6-alkoksi, Ci-6-alkoksi-karbonil i Ci_6-alkilamino grupom; ili R<6>je Ci_6-alkilaril grupa, u datom slu-čaju, supstituisana sa: halogenom, cijano, nitro, Ci-6-alkil, Ci_6-halogenoalkil, C^g-alkanoil, -(CH2)i.6-COOR<7>, -
(CH2)1.6-CONR7R8, -(CH2)i.6-NR<7>R<8>, -(CH2)1.6-N-R7COR8, -(CH^g-NHSOzR7, -(CH2)h,-OR7,-(CH^g-SR<7>, -(CH2)1.6-S02R7, i -(CH2)1.e-S02NR7R<8>grupom, pri čemu svako R<7>i svako R<8>jeste H ili C^g-alkil grupa,
ili Z je NR<9>R<10>, pri čemu svako R<9>i R10 je odabrano od: H, Ci-g-alkoksi ili (C^-alkil grupe, u datom slučaju, supstituisane sa: halogenom, hidroksi, karboksi, amino, Ci_g-alkoksi, Ci_6-alkoksikarbonil i Ci-s-alkilamino grupom;
Povoljnije je da Z jeste OH ili 0(Ci_6-alkil), ili da Z jeste NR<9>R<10>, pri čemu je R<9>prvenstveno H, a R<10>prvenstveno H ili (Ci-6)-alkil grupa.
Najpovoljnije je da Z jeste OH.
Specifična rešenja
Kao predmet ovog pronalaska uključena su sva jedinjenja formule II, kao što je prikazano u tabelama 1 i 2.
Aktivnost polimeraze
Sposobnost jedinjenja formule (II) da inhibiraju sintezu RNK, pomoću RNK zavisne RNK polimeraze HCV-a, može da se ilustruje u ogledu koji omogućava merenje aktivnosti RNK zavisne RNK polimeraze. Odgovarajući ogled je opisan u primerima.
Specifičnost aktivnostiRNKzavisneRNKpolimeraze
Da bi se pokazalo da jedinjenja, na osnovu pronalaska, deluju putem specifične inhibicije HCV polimeraze, inhibitorska aktivnost jedinjenja može da se testira u ogledu sa DNK zavisnom RNK polimerazom.
Kada se jedinjenje formule (II), ili njegova terapeutski prihvatljiva so, koristi kao antivirusno sredstvo, ono se primenjuje oralno, lokalno ili sistemski, kod sisara, npr. ljudi, kunića ili miševa, u prenosnom sredstvu koje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, čija je proporcija određena na osnovu rastvorljivosti i hemijske prirode jedinjenja, odabranog puta davanja i standardne biološke prakse.
Za oralno davanje, jedinjenje ili njegova terapeutski prihvatljiva so, može biti formulisano u oblicima pojedinačnih doza, kao što su kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, u opsegu od oko 25 do 500 mg, u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
Za lokalnu primenu, jedinjenje može da bude formulisano u farmaceutski prihvatljivom prenosnom sredstvu koje sadrži 0.1 do 5 procenata, prvenstveno 0.5 do 5 procenata, aktivnog sredstva. Takve formulacije mogu biti u obliku rastvora, krema ili losiona.
Za parenteralnu primenu, jedinjenje formule (II) daje se, ili putem intravenske, subkutane, ili intramuskularne injekcije, u kompozicijama sa farmaceutski prihvatljivim prenosnim sredstvima ili nosačima. Za davanje puten injekcije, prvenstveno se koriste jedinjenja u rastvoru, u sterilnoj vodi, kao prenosnom sredstvu, koji takođe može da sadrži i druge rastvorene supstance, kao što su puferi ili konzervansi, kao i dovoljne količine farmaceutski prihvatljivih soli ili glukoze, da bi rastvor bio izotoničan.
Pogodna prenosna sredstva ili nosači, za gore navedene formulacije, opisani su u farmaceutskim tekstovima, npr. u "Remington's The Science and Practice of Pharmacv" 19<th>ed., Mack Publishing Companv, Easton, Penn., 1995, ili u "Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Deliverv Svstems", 6<th>ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Marvland, 1995.
Doziranje jedinjenja zavisiće od načina davanja, a posebno od izabranog aktivnog sredstva. Osim toga, ono će se menjati, posebno u zavisnosti od domaćina koji je pod tretmanom. Obično, tretman započinje sa malim povećavanjima, sve dok se ne postigne optimalno optimalni efekt za dati slučaj. U principu, najpoželjnije je da se jedinjenje formule II daje na nivou koncentracije koja će obično dati efikasne antivirusne rezultate, bez izazivanja štetnih ili nepoželjnih pratećih efekata.
Za oralno davanje, jedinjenje ili terapeutski prihvatljiva so daju se u opsegu od 10 do 200 mg po 1 kilogramu telesne mase, na dan, a prednost ima opseg od 25 do 150 mg po 1 kilogramu.
Za sistemsko davanje, jedinjenje formule (II) daje se u dozi od 10 mg do 150 mg po 1 kilogramu telesne mase, na dan, mada su moguće i prethodno pomenute varijacije. Da bi se postigli efikasni rezultati, najpoželjnije primenjeni nivoi doziranja su u opsegu od oko 10 mg do 100 mg po 1 kilogramu telesne mase, na dan.
Kada kompozicije na osnovu pronalaska sadrže kombinaciju jedinjenja formule II, i jedno ili više dodatnih terapeutskih ili profilaksnih sredstava, i jedinjenje i dodatno sredstvo, treba da se nalaze na nivoima doziranja, od između oko 10 do 100%, a povljnije je između oko 10 i 80% doziranja, normalno davanog u monoterapijskom režimu.
Kada su ova jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli formulisani zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, dobijena kompozicija može da se dajein vivosisarima, kao što su ljudi, da bi se inhibirala HCV polimeraza, ili da se leći ili spreči infekcija HCV virusom. Takav tretman može takođe da se postigne upotrebom jedinjenja na osnovu pronalaska, u kombinaciji sa delotvornim sredstvima koja uključuju, ali bez ograničavanja na njih: imunomodulatorska sredstva, kao što su a-, (3- ili y-interferoni; druga antivirusna sredstva, kao što su ribavirin, amantadin; drugi inhibitori HCV NS5B polimeraze; inhibitori ili druge mete u životnom ciklusu HCV-a, koji uključuju, ali bez ograničavanja na njih, helikazu, NS2/3 proteazu, NS3 proteazu ili interno ribozomsko mesto ulaska (IRES); ili njihove kombinacije. Dodatna sredstva mogu da se kombinuju sa jedinjenjima, na osnovu pronalaska, radi stvaranja jediničnog oblika doziranja. Alternativno, takva adiciona sredstva mogu da se sisani daju i odvojeno, kao deo višekratnog oblika doziranja.
Metodolo<g>ija i sinteza
Derivati ili analozi indola, prema ovom pronalasku, mogu da se pripreme od poznatih monocikličnih aromatskih jedinjenja prilagodavanjem poznatih literaturnih sekvenci, kao što su one koje su opisali J.W. Ellingboe et al,{ Tet Lett.1997,38,7963) i S. Cacchi et al,( Tet. Lett.1992,33,3915). Shema prikazana dole, u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, K, L i M kao što je ovde opisano, ilustruju kako ti postupci mogu da se adaptiraju radi sintetizovanja jedinjenja formule 1, na osnovu ovog pronalaska.
U izvođenju postupka prikazanog na shemi 1, odgovarajuće zaštićeni oblik 3-trifluoroacetamido-4-jodobenzoeve kiseline I (i), reaguje sa nekim alkinom I(ii) u prisustvu nekog katalizatora koji sadrži metal (npr. neki kompleks metalnog paladijuma, kao što je PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4i slično), neke baze (Et3N, DIEA i slično), ili neke neorganske bazne soli, uključujući karbonate, fluoride i fosfate metala), i u datom slučaju, u prisustvu dodatnog fosfinskog Uganda (triaril ili heteroarilfosfin, dppe, dppf, dppp i slično). Pogodni rastvarči za tu reakciju uključuju DMF, dioksan, THF, DME, toluen, MeCN, DMA i slično, na temperaturama u opsegu od 20 °C do 170 °C, ili alternativno, bez rastvarača, zagrevanjem pomešanih komponenata. Alternativno, reakcija unakrsnog kuplovanja može da se izvede sa odgovarajuće zaštićenim oblikom 3-amino-4-jodobenzoata, a amino grupa može da bude trifluoroacetilovana u sledećem stupnju kao što su opisali J.W. Ellingboe et al.,{ Tet. Lett.1997,38,7963).
Reakcija gornjih diarilalkina I(iii) sa enol triflatom pod uslovima unakrsnog kuplovanja, slična onoj opisanoj gore, posle hidrogenovanja duple veze daje derivate indola I(iv). Enol triflati su poznati i mogu se pripremiti od odgovarajućih ketona na osnovu literaturno poznatih postupaka (na primer, cikloheksen triflat može da se pripremi od cikloheksanona, triflik anhidrida i neke inhibirajuće organske baze, kao što je2,6-di-terc-butil-4-metilpiridin). Hidrogenovanje duple veze prvobitno prisutne u R<1>, može da se izvede sa gasovitim vodonikom ili sa nekim donorom vodonika (amonijum-formijat, mravlja kiselina i slično), u prisustvu katalizatora koji sadrži metal (prvenstveno Pd), u pogodnom rastvaraču (niži alkilalkoholi, THF itd.).
Na kraju, posle hidrolize estarske zaštitne grupe u I(iv), dobijeni derivat 6-karboksiindola I(v) prevodi se u jedinjenja formule 1, kuplovanjem sa pogodnim aminom formule H2N-R<6>. Kondenzovanje 6-indolkarboksilne kiseline sa aminima H2N-R<6>može da se izvede korišćenjem standardnih reagenasa koji stvaraju amidnu vezu, kao što su TBTU, HATU, BOP, BroP, EDAC, DCC, izobutil hloroformijat i slično, ili aktiviranjem karboksilne grupe putem konverzije u odgovarajući hloridd kiseline, pre konđenzovanja sa nekim aminom. Neka preostala zaštitna grupa uklanja se posle tog stupnja, dajući jedinjenja formule U
Alternativno, jedinjenja formule II mogu se pripremiti obradom prvobitno postojećeg jezgra prema adaptacijama literaturnih postupaka, kao što su opisali, na primer, P. Ghargozioo et al.,{ Tetrahedron1996,52,10185) ili K. Freter( J. Org. Chem.1975,40,2525). Takva metodologija je prikazana u shemi 2:
U izvođenju postupka prikazanog na shemi2,kao polazni materijal je koriščena komercijalno dostupna 6-indolkarboksilna kiselina 2(i), koja takođe može da se pripremi prema postupku S. Kamiva et al.,( Chem. Pharm. Buli, 1995, 43,1692).Indol 20) se dovodi u reakciju sa ketonom 2(ii) pod baznim ili kiselim uslovima aldolnog tipa. Pogodni uslovi za izvođenje ove kondenzacije uključuju jake baze, kao što su hidroksidi, alkoksidi i hidridi alkalnih metala, u rastvaračima, kao što su niži alkilalkoholi (MeOH, ETOH,terc-BuOH itd.), THF, dioksan, DMF, DMSO, DMA i slično, pri reakcionim temperaturama u opsegu od -20 °C do 120 °C. Alternativno, kondenzacija može da se izvede pod kiselim uslovima upotrebom organskih ili neorganskih kiselina, ili i jednih i drugih. Pogodni uslovi uključuju smeše AcOH i vodenog rastvora fosforne kiseline, na temperaturama u opsegu od 15 °C do 120 °C.
Posle protektovanja grupe karboksilne kiseline, u obliku estra (obično niži alkil), primenom poznatih postupaka, ako je potrebno, indolski azot može da se alkiluje sa R<3>. Reakcioni uslovi za alkilovanje azota u indolnom derivatu dobro su poznati stručnjaku i uključuju upotrebu jakih baza, kao što su su hidroksidi, alkoksidi i hidridi alkalnih metala, u pogodnim rastvaračima, (kao što su THF, dioksan, DME, DMF, MeCN, DMSO, alkoholi i slično), pri reakcionim temperaturama u opsegu od -78 °C do 140 °C. Za alkilovanje indolnog anjona koristi se elektrofilni oblik R<3>. Takvi elektrofilni oblici uključuju, jodide, bromide, hloride i sulfonat estre (mezilate, tozilat, brozilat ili triflat).
Halogenovanje (obično bromovanje, ali takođe i jodovanje) u 2-položaju indola 2(iv) daje 2(v). Pogodna sredstva za halogenovanje uključuju, na primer, elementarni brom,N-bromosukcinimid, piridin tribromid, dibromohidantion i odgovarajuće jodo derivate. Pogodni rastvarači za tu reakciju jesu, od inertnih do reaktivnih sredstava za halogenovanje a uključuju, na primer, ugljovodonike, hlorovane ugljovodonike (DCM, CC14, CHCI3), etre (THF, DME, dioksan), sirćetnu kiselinu, etilacetat, IPA, i smeše tih rastvarača. Temperature reakcije su u opsegu od -40 ° C do 100 °C. Odličan postupak za izvođenje bromovanja indola, kao što je prikazano na shemi 2, opisao je L. Chu( Tet. I^ ett.1997,^,3871).
Derivati 2-bromoindola 2(v) mogu da se konvertuju direktno do potpuno supstituisanih ključnih intermedijera I(v), putem reakcije unakrsnog kuplovanja sa aril ili heteroaril bornim kiselinama, estrima borne kiseline ili derivatima trialkilstanana. Ove organometalne supstance bora ili kalaja potiču iz komercijalnih izvora ili mogu da se pripreme prema standardnim literaturnim postupcima. Unakrsno kuplovanje sa organobornim reagensima može da se izvede putem neke od varijacija Suzuki-eve reakcije unakrsnog kuplovanja, prikazane u literaturi. Za to se obično koriste, prelazni metal kao katalizator (obično Pd°), triaril ili triheteroarilfosfin Ugandi, i neki aditiv kao što je neki neorganski hlorid (npr. LiCl), i neka baza (obično vodeni rastvor neorganske baze kao što je natrijum ili kalijum karbonat ili fosfat). Reakcija se obično izvodi u alkoholnom rastvaraču (EtOH), DME, toluenu, THF i sličnom, na temperaturama u opsegu od 25 °C do 140 °C.
Unakrsno kuplovanje sa kalajnim reagensima može da se izvede prema nekoj od varijacija Stille-ove reakcije unakrsnog kuplovanja, prikazane u literaturi. Za to se obično koriste, prelazni metal kao katalizator (obično Pd°), triaril ili triheteroarilfosfin Ugandi, i neki aditiv kao što je neki neorganski hlorid (npr. LiCl), ili jodid (npr. Cul). Pogodni rastvarači za tu rekciju uključuju, toluen, DMF, THF, DME i slično, na temperaturama u opsegu od 25 °C do 140 °C. Intermedijer I(v) se zatim prevodi u jedinjenje formule 1, kao što je prikazano na shemi 1.
Alternativno, intermedijer 2(v) 2-bromoindola može da bude trans-metaUzovan u neke organokalajne supstance (ili organocink) i upotrebljeno u reakcijama unakrsnog kuplovanja Stille-tipa, pod uslovima koji su gore opisani. U tom slučaju, aromatski iU heteroaromatski halogenidi (hloridi, bromidi, jodidi) ili triflati koriste se za uvođenje R<2>. Konverzija derivata 2(v) 2-bromoindola u odgovarajuće organokalajne supstance 2(vi) izvodi se preko početne niske temperature (obično - 78 °C do - 30 °C), putem razmene halogen-metal, upotrebom nekog alkillitijum reagensa (npr. nBuLi iliterc-BuLi)ili upotrebom metalnog litijuma. Prolazne supstance 2-litioindola se zatim vezuju za neki trialkilkalaj-halogenid (npr. nBuaSnCl ili MeaSnCl). Alternativno, litioindolni intermedijer može da se vezuje za cink-hlorid, obrazujući odgovarajući organocinkat, koji takođe može da se podvrgne prelaznom unakrsnom kuplovanju, katalizovanom metalom, sa aromatskim i heteroaromatskim halogenidima ili triflatima, kao što je opisao, na primer, M. Rowley( J. Med. Chem. 2001, 44,1603).
PRIMERI
Ovaj pronalazak je ilustrovan u daljim pojedinostima sledećim primerima, kojima se on ne ograničava. Sve reakcije su izvođene u atmosferi azota ili argona. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Fleš hromatografija je izvođena na silikagelu. Procenti ili odnosi, kod rastvora, predstavljaju odnos zapremine prema zapremini, ukoliko nije drukčije navedeno. Analize masenog spektra vršene su upotrebom elektrosprej masene spektrometrije. Skraćenice ili simboli, koji su ovde korišćeni, obuhvataju: DIEA: diizopropiletilamin;
DMAP: 4-(dimetilamino)piridin;
DMSO: dimetilsulfoksid;
DMF: N,N-dimetilformamid;
Et: etil;
EtOAc: etilacetat;
EtgO: dietiletar;
HPLC: tečna hromatografija visoke performanse
(tečna hromatografija pod visokim pritiskom);
</>Pr: izopropil;
Me: metil;
MeOH: metanol;
MeCN: acetonitril;
Ph: fenil;
TBE: tris-borat-EDTA;
TBTU: 2-( i^-benzotriazol-l-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat;
TFA: trifluorosirćetna kiselina:
TFAA: anhidrid trifluorosirćetne kiseline;
THF: tetrahidrofuran;
MS (ES): elektrosprej masena spektrometrija;
PFU: jedinke koje stvaraju plak;
DEPC: dietil pirokarbonat;
DTT: ditiotreitol;
EDTA: etilendiamintetraacetat;
HATU: 0-(Tazabenzotriazol-l-iO-N.N.N'.N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat;
BOP: benzotriazol-l-iloksi-tirs(dimeitlamino)fosfonijum heksafluorofosfat; EDAC: vidi ECD;
DCC: 1,3-dicikloheksil karbodiimid;
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol;
ES<+>: elektrosprej (pozitivnajonizacija);
ES": elektrosprej (negativna jonizacija);
DCM: dihlorometan;
TBME: ferc.-butilmetil etar;
TLC: tankoslojna hromatografija;
AcOH: sirćetna kiselina;
EtOH: etanol;
DBU: l,8-diazabiciklo[5.4.0]under-7-en;
BOC: terc.-butiloksikarbonil;
Cbz: karbobenziloksi karbonil;
'PrOH: izopropanol;
NMP: N-metilpirolidon;
EDC: l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid; RNAsin: inhibitor ribonukleaze koji prodaje Promega Corporation; Tris: 2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol;
UMP: uridin 5'-monofosfat;
UTP: uridin 5'-trifosfat;
IPA: izopropil acetat.
Primeri 1 - 9 i 12 - 22 ilustruju postupke sinteze reprezentativnih jedinjenja, na osnovu pronalaska.
Primer 1:
Metil 3- amino- 4- jodobenzoat:
U MeOH (150 ml) i SOCl2(4.8 ml, 65.8 mmol, 1.3 ekv.) dodata je 3-amino-4-jodobenzoeva kiselina (13.35 g, 50.8 mmol). Smeša je 3 h refluksovana pa su onda isparljivi sastojci uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je triput uparavan sa MeOH pa je osušen in vacuo (15.23 g).
Metil 3- trifluoroacetamido- 4- jodobenzoat:
Anilinski derivat iz gornjeg stupnja (14.53 g, 52 mmol) rastvoren je u DCM (200 ml) pa je dodat TFAA (15 ml, 104 mmol). Tamno ljubičast rastvor je refluksovan tokom noći. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom pa je ostatak propušten kroz kratak sloj silikagela, a DCM je upotrebljen kao eluent. Željeni proizvod je dobijen kao črsta, roze supstanca (13.81 g).
Metilestar 4- feniletinil- 3-( 2, 2, 2- trifluoro- etanoilamino)- benzoeve kiseline:
Jodid iz gornjeg stupnja (0.742 g, 2 mmol), fenilacetilen (0.37 ml, 3.9 mmol, 1.7 ekv.) i Et3N (6 ml), uneti su suvu posudu, pod argonom. Dodat je PdCl2(PPh3)2(0.241 g, 0.3 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi sve dok putem HPLC analize nije procenjeno da je reakcija završena (~5 h). Reakciona smeša je pod smanjenim pritiskom koncentrovana na polovinu zapremine pa je razblažena sa vodom (80 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml) pa je organski ekstrakt opran sa 5% HC1 (100 ml), zatim (100 ml), pa sa rastvorom soli (40 ml). Posle sušenja preko MgS04, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, korišćenjem 20% EtOAc - heksana, kao eluenta, dajući željeni unakrsno kuplovani alkin kao žutomrku, čvrstu supstancu (0.442 g).
Metil 3-( cikloheksenil)- 2- fenilindol- 6- karboksilat:
U balon, osušen plamenom, unet je fino sprašen anhidrovan K2CO3(0.153 g, 1.1 mmol) i derivat alkina iz gornjeg stupnja (0.390 g, 1.1 mmol). Dodat je suv DMF (4 ml) pa je suspenzija degazirana strujom argona. Dodat je enol triflat (0.802 g, 3.3 mmol, 3 ekv.), dobijen od cikloheksanona, pripremljen prema postupku koji su opisali A.G. Martinez, M. Hanack et al,( J. Heterocyclic Chem.1988,25,1237, ili ekvivalentni postupci opisani u literturi), a zatim Pd(PPh3)4(0.086 g, 0.07 mmol), pa je smeša mešana 8 h na sobnoj temperaturi. DMF je uklonjen pod vakuumom a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, korišćenjem DCM kao eluenta (0.260 g).
Metil 3- cikloheksil- 2- fenilindol- 6- karboksilat:
Materijal iz gornjeg stupnja hidrogenovan je (H2gas, 1 bar) preko 20% Pd(OH)2, na uobičajeni način, uz upotrebu MeOH kao rastvarača. Željeni cikloheksan indol je izolovan posle uklanjanja katalizatora filtriranjem.
3- cikloheksil- 2- fenilindol- 6- karboksilna kiselina:
Metil estar iz gornjeg stupnja (0.154 g, 0.15 mmol) refluksovan je tokom noći u smeši MeOH (10 ml) i 2M NaOH (6 ml), sve dok hidroliza nije bila potpuna, na osnovu HPLC analize. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodata je 2M HC1 (5 ml) pa zatim AcOH, do pH 7. MeOH je uklonjen pod smanjenim pritiskom, dodata je voda (50 ml), pa je proizvod ekstrahovan sa EtOAc. Ekstrakt je opran vodom i rastvorom soli pa je osušen (MgSO^. Uklanjanjem isparljivih sastojaka pod smanjenim pritiskom dobijena je indol karboksilna kiselina, kao svetio oranž čvrsta supstanca (0.149).
Na osnovu istog postupka, ali polazeći od 2-etinilpiridina, umesto fenilacetilena, dobijena je 3-cikloheksan-2- (2-piridil) indol-6-karboksilna kiselina.
Primer 2:
3- cikloheksenil- 6- indol- karboksilna kiselina:
Balon sa okruglim dnom, od 12 lit., sa refluksnim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom, produvan je gasovitim azotom. U balon je uneta 6-indol-karboksilna kiselina (300.00 g, 1.86 mol, 3 ekv.) a zatim MeOH (5.5 lit). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je cikloheksanon (579 ml, 5.58 mol). U toku 10 min u porcijama je dodavan metanolski rastvor natrijum-metoksida (25% mas./mas., 2.6 lit, 11.37 mol, 6.1 ekv.). Smeša je zatim refluksovana 48 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodata je voda (4 lit.) pa je metanol uklonjen pod smanjenim pritiskom. Preostala vodena faza je zakiseljena do pH 1, sa konc. HC1 (-1.2 lit.). Nastali žućkasti precipitat je odvojen filtriranjem, opran je sa vodom pa osušen pod vakuumom, na 50 °C. Željeni derivat cikloheksana dobijen je kao čvrsta supstanca, bež boje (451.0 g, prinos 100%).
3- cikloheksil- 6- indol- karboksilna kiselina:
Nezasićeni derivat iz gornjeg stupnja hidrogenovan je 20 h, pod pritiskom gasovitog vodonika od 3,8 bar, u prisustvu 20% Pd(OH)2/C (10.25 g), uz upotrebu 1:1 THF - MeOH (2.5 lit.) kao rastvarača. Pošto se odfiltrira katalizator, isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pristiskom pa je ostatak rastrljan sa heksanom. Čvrsta supstanca, bež boje, izdvojena je filtriranjem, oprana sa heksanom i osušena pod vakuumom (356.4 g, prinos 78%).
Metil 3- cikloheksil- 6- indol- karboksilat:
Trogrli balon od 5 lit., sa refluksnim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom, produvan je gasovitim azotom. U balon je uneta indol-karboksilna kiselina (300.00 g, 1.233 mol) iz gornjeg stupnja, pa je suspendovana u MeOH (2 lit.). Dokapavanjem je dodat tionilhlorid (5 ml, 0.0685 mol, 0.05 ekv.) pa je smeša refluksovana 48 h. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak rastrljan sa heksanom dajući čvrstu supstancu, bež boje, koja je oprana sa heksanom i osušena pod vakuumom (279.6 g, prinos 88%).
Metil- 2- bromO" 3- cikloheksil- 6- indol- karboksilat:
Adaptiranjem postupka L. Chu-a( Tet. Lett.1997,38,3871), metil 3-cikloheksil-6-indol-karboksilat (4.65 g, 18.07 mmol) je rastvoren u smeši THF (80 ml) i CHC13(80 ml). Rastvor je ohlađen u kupatilu sa ledom pa je dodat perbromid piridinbromida (piridintribromid, 7.22 g, 22.6 mmol, 1.25 ekv.). Posle 1.5 h mešanja na 0 °C, na osnovu TLC je procenjeno da je reakcija završena. Sistem je razblažen sa CHG3 (200 ml), opran sa IM NaHS03(2 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2 x 50 ml) i rastvorom soli (50 ml). Posle sušenja preko Na2S04, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak prekristalisan iz TBME - heksana. Željeni derivat 2-bromoindola je izdvojen filtriranjem, opran je heksanom i osušen (3.45 g). Uparavanjem matičnog rastvora dobijena je crvena, čvrsta supstanca, koja je prečišćena fleš hromatografijom, korišćenjem 15% EtOAc u heksanu, sa dodatnim prinosom od 3.62 g čistog materijala. Ukupan prinos je bio 5.17 g (prinos 85%).
Primer 3:
Opšti postupak za unakrsno kuplovanje, po Suzuki- u, aril i heteroarilborne
kiseline sa derivatima 2- bromoindola:
Unakrsno kuplovanje aromatske/heteroaromatske borne kiseline ili estarskih derivata, sa 2-bromoindolima, kao što je jedno opisano u primeru 2, može da se izvede upotrebom neke od varijacija standarne reakcije unakrsnog kuplovanja, katalizovane metalom, po Suzuki-u, kao što je opisano u literaturi i što je dobro poznato stučnjacima. Sledeći primer služi za ilustrovanje takvog postupka i njime se ne vrši njegovo ograničavanje.
Metilestar 3- cikloheksil- 2- furan- 3- il- 1 H- indol- ^- karboksilne kiseline:
U smeši EtOH (100 ml) i toluena (100 ml) rastvoreni su 2-bromoindol iz primera 2 (8.92 g, 26.5 mmol), 3-furanoborna kiselina (B.P. Roques etal.,/. Heterocycl. Chem. 1975, 12,195;4.45 g, 39.79 mmol, 1.5 ekv.) i LiCl (2.25 g, 53 mmol, 2 ekv.). Dodat je IM vodeni rastvor Na2C03(66 ml, 66 mmol), pa je smeša 45 min degazirana argonom. Dodat je Pd(PPh3)4(3.06 g, 2.65 mmol, 0.1 ekv.) pa je smeša tokom noći mešana pod argonom, na 75 -85 °C. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom a ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (500 ml). Rastvor je opran vodom, zasićenim NaHC03(100 ml) i rastvorom soli (100 ml). Posle sušenja, preko smeše MgS04i aktivnog uglja za obezbojavanje, smeša je profiltrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Zaostalo ulje je rastrljano sa smešom TBME (20 ml) i heksana (40 ml), ohlađeno ledom, pa je istaložena čvrsta supstanca izdvojena filtriranjem, oprana sa hladnim 25% TBME u heksanu i osušena (3.09). Filtrat i tečnost od pranja, iz prethodne kristalizacije, sjedinjeni su, koncentrovani i prečišćeni fleš hromatografijom, korišćenjem 10 - 25% EtOAc u heksanu, dajući do-datnih 4.36 g proizvoda. Ukupan prinos 2-(3-furil) indola, u primeru 3, bio je 8.25 g.
Primer 4:
Metil 3- cikloheksil- 1- metil- 6- indol- karbok$ ilat:
Metil 3-cikloheksil-6-indol4carboksilat, iz primera 2 (150.0 g, 0.583 mol), unet je u trogrli balon od 3 lit, sa mehaničkom mešalicom, pa je produvan gasovitim azotom. Dodat je DMF (1 lit.) pa je rastvor ohlađen na vodenom kupatilu. NaH (60% uljana disperzija, 30.35 g, 0.759 mol, 1.3 ekv.) dodavan je u malim porcijama (15 min) pa je smeša mešana 1 h, na hladno. U malim porcijama dodavan je jodometan (54.5 ml, 0.876 mol, 1.5 ekv.), uz održavanje unutrašnje temperature između 5 -10 °C. Zatim je reakciona smeša tokom noći mešana na sobnoj temperaturi. Reakcija je "presečena" (prekinuta) izlivanjem u ledenu vodu (3 lit), pri čemu nastaje talog krem boje. Materijal je izdvojen filtriranjem, opran je vodom pa osušen u vakuumu na 45 °C (137.3 g, prinos 86%).
Metil 2- bromo- 3- cikloheksil- 1- metil- 6- indol- karboksilat:
Derivat 1-metilindola iz gornjeg stupnja (136.40 g, 0.503 mol) unet je u trogrli balon od 5 lit, sa mehaničkom mešalicom, pa je produvan gasovitim azotom. Dodati su CHCI3(750 ml) i THF (750 ml) pa je rastvor ohlađen na 0 °C. U malim porcijama, dodat je piridintribromid (perbromid piridinbromida, 185.13 g, 0.579 mol, 1.15 ekv.) pa je smeša mešana 1 h na 0 °C. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, na sobnoj temperaturi, pa je ostatak ponovo rastvoren u EtOAc (3 lit). Rastvor je opran sa vodom i rastvorom soli, osušen (aktivni ugalj za obezbojava-nje/MgSO^, pa koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je suspendovan u TBME pa je zagrejan na 50 °C. Tokom noći, suspenzija je držana u frižideru pa je izdvojeni kristalni proizvod bež boje odvojen filtriranjem. Opran je sa TBME i osušen u vakuumu (134.3 g, prinos 76%).
Primer 5:
Metilestar cikloheksil- metil- tributilstananil- 1H- indol- 6- karboksilne kiseline:
Derivat bromoindola iz primera 4 (2.70 g, 7.71 mmol) rastvoren je u suvom THF (40 ml), pa je rastvor ohlađen na -78 °C, u atmosferi argona. U toku 15 min dokapavan je rastvor nBuLi u heksanu (1.4 M, 6.90 ml, 9.64 mmol, 1.25 ekv.), a mešanje na niskoj temperaturi je produženo za 75 min. U dobijenu suspenziju je u toku 5 min dodat nBusSnCl (2.93 ml, 10.8 mmol, 1.4 ekv.). Suspenzija je se rastvorila pa je rastvor mešan lh na -78 °C. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu a THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u TBME (150 ml), opran sa rastvorom soli - voda (1:1) i osušen preko MgS04. Materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu, koji je prethodno dezaktiviran mešanjem sa rastvorom 5% EtaN u heksanu. Isti rastvarač je upotrebljen kao eluent u hromatografiji. Stanan, naveden u naslovu, izdvojen je kao žuto ulje (3.42 g, pirnos 79%).
Primer 6:
Opšti postupak za unakrsno kuplovanje,premaStille-u, 2-stanan indola, iz primera 5, sa aromatskim/heteroaromatskim halogenidima: Unakrsno kuplovanje aromatskih/heteroaromatskih halogenida ili pseudohalo-genida (prvenstveno bromida, jodida i triflata) sa derivatom stanana iz primera 5, može da se izvede upotrebom neke od varijacija standardne reakcije unakrsnog kuplovanja, katalizovane metalom, prema Stille-u, kao što je opisano u literaturi. Sledeći primer služi za ilustrovanje takvog postupka.
Metilestar 3- cikloheksil- 1- metil- 2- piridin- 2- il- 1H- indol- 6- karboksilne kiseline:
Derivat stanana iz primera 5 (3.42 g, 6.1 mmol) rastvoren je u DMF (10 ml), pa su dodati Cul (0.116 g, 0.61 mmol, 0.1 ekv.), LiCl (0.517 g, 12.21 mmol, 2 ekv.), trifenilfosfin (0.320 g, 1.22 mmol, 0.2 ekv.) i 2-bromopiridin (0.757 ml, 7.94 mmol, 1.3 ekv.). Rastvor je degaziran strujom argona (30 min) pa je dodat Pđ(PPh.3)4 (0.352 g, 0.31 mmol, 0,05 ekv.). Posle produvavanja argonom još 10 min, rastvor je zagrevan i mešan, pod argonom, tokom noći, na 100 °C. Zatim je pod vakuumom uklonjen DMF pa je ostatak rastvoren u EtOAc (150 ml). Rastvor je opran sa IM NaOH (25 ml) i sa rastvorom soli (25 ml) pa je osušen preko MgS04. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa CHCI3, pa zatim sa 5 -10% EtOAc u CHC13(1.516 g, prinos 71%).
PRIMER 7:
Opšti postupak za unakrsno kuplovanje, prema Stille- u, 2- bromoindola sa aril ili
heteroarilstananima:
Metilestar 3- cikloheksil- 1- metil- 2- piridin- 2- il- 1H- indol- 6- karboksilne kiseline:
Derivat 2-bromoindola iz primera 4 (0.150 g, 0.428 mmol) i 2-trimetilstaniltiofen (S.F. Thames et al.,/.Organometal. Chem. 1972, 38,29;0.150 g, 0.61 mmol, 1.4 ekv.) rastvoreni su u suvom THF (7 ml), u cevastoj posudi koja se zatapa, pa je rastvor degaziran strujom argona, 30 min. U posudu je dodat Pd(Cl)2(PPh3)2(0.018 g, 0.026 mmol, 0.06 ekv.) pa je posuda zatopljena. Rastvor je zagrevan 40 h, na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodat je EtOAc (10 ml) pa je suspenzija profiltrirana. Posle otparavanja rastvarača, ostatak je ponovo doveden pod reakcione uslove, pa je sa svežim 2-staniltiofenom (0.150 g, 0.61 mmol) i katalizatorom (0.020 g) držan još 20 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je otparen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, korišćenjem 15 -100% CHCI3u heksanu kao eluenta (0.133 g, prinos 88%).
Isti postupak može da se primeni za kuplovanje derivata stanana sa 2-bromoindo-lom, iz primera 2.
Primer 8:
Opšti postupak za N- alkilovanje 2- aril- i 2- heteroaril- 6- indol- karboksilata:
metilestar 3- cikloheksil- 1- metil- 2- piridin- 2- il- 1H- indol- 6- karboksilne kiseline:
Sa heksanom (20 ml) je opran NaH (60% uljana disperzija, 0.186 g, 4.64 mmol, 1.5 ekv.), radi uklanjanja ulja, pa je resuspendovan u DMF (5 ml). Posle hlađenja na 0 °C u ledenom kupatilu, dokapan je derivata indola, iz primera 3 (1.000 g, 3.09 mmol), kao rastvor u DMF-u (3 ml + 2 ml od ispiranja). Posle 15 min mešanja, u jednoj porciji je dodat jodometan (0.385 ml, 6.18 mmol, 2 ekv.) pa je smeša mešana 2 h na hladno i još 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je "presečena" dodavanjem IM HC1 (1 ml) pa je razblaženo sa TBME (100 ml). Rastvor je opran sa IM HC1 (25 ml) i osušen (MgS04). Posle uklanjanja isparljivih sastojaka pod smanjenim pritiskom, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom uz korišćenje 5 -10% EtOAc u heksanu, kao eluenta, dajući jedinjenje navedeno u naslovu, kao čvrstu, belu supstancu (0.903 g, prinos 86%). Drugi derivati A^alkilindola, u okviru predmeta ovog pronalaska, mogu da se pripreme od pogodnih elektrofila (npr. EtI, iPrl, iBuI, BuBr), primenom sličnog postupka.
Primer 9:
Opšti postupak za saponifikovanje 6- indol- karboksilata u odgovarajuće
slobodne karboksilne kiseline:
Ovaj postupak se primenjuje i za indol i za A<i>metilindol karboksilate.
3- cikloheksil- 1- metil- 2- piridin- 2- il- 1H- indol- 6- karboksilna kiselina:
U DMSO (8 ml) rastvoren je 6-indol-karboksilat, iz primera 6 (1.517 g, 4.35 mmol), pa je dodat 5M NaOH (4.4 ml). Smeša je mešana 30 min, na 50 °C. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu pa je dokapavanjem unet u vodu (15 ml). Nerastvorne, crne, nečistoće su uklonjene filtriranjem pa je AcOH (2 ml) dokapan u filtrat Beli talog koji se stvara izdvojen je filtriranjem, opran vodom i osušen (1.37 g, prinos 94%).
Primer 12:
Metilestar 2- bromo- 3- ciklopentil- 1- metil- 1H- indol- 6- karboksilne kiseline:
U trogrli balon od 3 lit. sa mehaničkom mešalicom uneti su indol-6-karboksilna kiselina (220 g, 1.365 mol) i kuglice KOH (764.45 g, 13.65 mol, 10 ekv.). Dodati su voda (660 ml) i MeOH (660 ml) pa je smeša zagrejana na 75 °C. Pomoću pumpe, u toku 18 h, dokapavanjem je dodat ciklopentanon (603.7 ml, 6.825 mol, 5 ekv.) Reakciona smeša je zagrevana još 3 h (posle čega je na osnovu HPLC procenjeno daje reakcija završena) pa je 1 h hlađena do 0 °C. Istaložena kalijumova so je izdvojena filtriranjem, pa je oprana sa TBME (2 x 500 ml) da bi se uklonili ciklopentanonski samo-kondenzujući proizvodi. Čvrsta, braon supstanca je ponovo rastvorena u vodi (2.5 lit.) pa je rastvor opran sa TBME (2x1 lit.). Posle zakiseljavanja na pH 3, sa konc. HC1 (425 ml), talog bež boje je izdvojen filtriranjem, opran je vodom (2x1 lit.), pa je osušen u vakuumu na 70 °C. Sirovi proizvod je težio 275.9 g (88.9% povraćene mase) a homogenost mu je iznosila 85% (HPLC).
Sirovi proizvod iz gornjeg stupnja (159.56 g, 0.70 mol) rastvoren je u MeOH (750 ml) pa je dodat 20% Pd(OH)2na aktivnom uglju (8.00 g). Smeša je hidrogenovana gasovitim vodonikom, u Parovoj aparaturi, 18 h, pod 3,4 bar. Posle završetka reakcije katalizator je uklonjen filtriranjem kroz celit a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijena braon, čvrsta supstanca sušena je 12 h, pod vakuumom, na 70 °C. Sirovi proizvod (153.2 g) dobijen je kao braon, čvrsta supstanca, sa homogenošću od 77%, na osnovu HPLC.
Sirova 3-ciklopentilindol-64tarboksilna kiselina (74.00 g, 0.323 mol) uneta je u trogrli balon od 3 lit. sa mehaničkom mešalicom i termometrom. Sistem je produvan gasovitim azotom pa je dodat DMF (740 ml). Posle rastvaranja polaznog materijala, dodat je anhidrovan kalijum-karbonat (66.91 g, 0.484 mol, 1.5 ekv.) pa je smeša mešana 5 minuta. Dodat je jodometan (50 ml, 0.807 mol, 2.5 ekv.), pa je smeša mešana 5 h, posle čega je, na osnovu HPLC analize reakcione smeše, utvrđena 97% konverzija u metilestar.
Reakciona smeša je ohlađena na kupatilu sa ledom pa je dodat natrijum-hidrid (95%, bez ulja, 10.10 g, 0.420 mol, 1.3 ekv.), u malim porcijama u toku 3 min (egzotermna reakcija: unutrašnja temperatura porasla sa 8 °C na 30 °C). Posle mešanja još 15 min, kupatilo za hlađenje je uklonjeno pa je mešanje nastavljeno 1.5 h na sobnoj temperaturi, posle čega nije utrvđeno dalje odigravanje reakcije (HPLC). Dodate su nove količine NaH (1.55 g, 65 mmol, 0.2 ekv.) i jodometana (1.0 ml, 16 mmol, 0.05 ekv.), pa je posle mešanja od 15 min, na osnovu HPLC procenjeno daje reakcija završena (96% N-metilovano).
Reakciona smeša je polako (2 min) izlivena u vodu (4 lit) uz snažno mešanje, pa je posle 10 min sa konc HC1 (85 ml) zakiseljena na pH < 2. Smeša je mešana 5 min kako bi se odigrala potpuna konverzija eventualno zaostalog kalijunvkarbonata i -bikarbonata u rastvorljiviji hlorid. Sa 4M NaOH (40 ml) podešeno je pH na~7, pa je smeša tokom noći mešana na sobnoj temperaturi. Iztaloženi materijal je izdvojen filtriranjem, opran vodom (600 ml) i osušen na 60 °C pod vakuumom. Sirovi proizvod (79% homogenost na osnovu HPLC) dobijen je kao braon, čvrsta supstanca (72.9 g).
Prethodni sirovi materijal je rastrljan sa minimalnom količinom MaOH da bi se uklonio niz manjih nečistoća. Zatim je čvrsta supstanca izdvojena filtriranjem pa je rastvorena u minimalnoj količini vrelog EtOAc. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodat je heksan (5 x zapremina) pa je smeša ohlađena ledom i profiltrirana. Filtrat je zatim uparen do suva dajući željeni proizvod.
A^metilindol iz gornjeg stupnja (10.60 g, 41.2 mmol) rastvoren je u izopropil acetatu (150 ml) pa je dodat natrijum-acetat (5.07 g, 62 mmol, 1.5 ekv.). Suspenzija je ohlađena u kupatilu sa ledom pa je u toku 2 min dokapavan brom (2.217 ml, 43.3 mmol, 1.05 ekv.). Suspenzija boje bledog ćilibara prešla je u tamno crvenu boju (egzotermna reakcija, sa 5 °C na 13 C°). Mešano je 1 h na 0 °C. Reakcija je završena dodavanje nove količine broma (0.21 ml, 4.2 mmol, 0.10 ekv.), kako je pokazala HPLC analiza. Reakciona smeša je onda "presečena" dodavanjem 10% vodenog rastvora natrijum-sulfita (15 ml), a zatim vode (50 ml) i K2CO3(10.6 g, 1.8 ekv.) radi neutralisanja HBr. Organski sloj je odvojen, opran sa 10% vodenim rastvorom natrijum-sulfita i vodenim rastvorom K2CO3i osušen (MgSO^. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom pa je ostatak ponovo uparen sa TBME (75 ml), dajući bež, čvrstu supstancu koja je tokom noći osušena pod vakuumom (13.80 g). Sirovi materijal je 30 min rastrljavan sa ključalim MeOH (80 ml), ohlađen u ledu, pa je bež, čvrsta supstanca izdvojena filtriranjem. Proizvod je osušen na 60 °C pod vakuumom (10.53 g, prinos 76%).
Primer 13
3- ciklopentil- 1- metil- 2- vinil- 1H- indol- 6- karboksilna kiselina:
U derivat 2-bromoindola iz primera 12 (2.044 g, 6.08 mmol) u suvom dioksanu (20 ml), dodat je viniltribuuT-kalaj (1.954 ml, 6.69 mmol). Rastvor je degaziran barbotiranjem azota 15 min. Zatim je dodat bis (trifenilfosfin)-paladijum (II)-hlorid (213.4 mg, 0.304 mmol) pa je reakciona smeša tokom noći zagrevana na 100 °C. Reakciona smeša je razblažena sa etrom pa je zatim, jedno za drugim, oprana vodom i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje), ostatak je fleš hromatografisan (5 cm, 10% AcOEt-heksan) dajući željeno jedinjenje (1.32 g, 4.70 mmol, prinos 77%), kao belu čvrstu supstancu.
U estar iz gornjeg stupnja (153 mg, 0.54 mmol), u smeši THF (2.8 ml) i metanola (1.4 ml), dodat je vodeni rastvor litijum-hidroksida (226.6 mg, 5.40 mmol u 1.6 ml vode). Reakciona smeša je 1.5 h mešana na 50 °C, pa je razblažena vodom. Vodeni sloj je zakiseljen sa IM aq. HC1 i ekstrahovan triput sa CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi su, jedno za drugim, oprani vodom (2x) i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje), izolovana je sirova kiselina (150 mg).
Primer 14
3- cikloheksil- 1- metil- 2- oksazol- 5- il- 1H- indol- 6- karboksilna kiselina:
U bromid iz primera 4 (1.00 g, 2.855 mmol) u suvom dioksanu (10 ml), dodat je viniltributil-kalaj (917.8 ul, 3.141 mmol). Rastvor je degaziran barbotiranjem azota 15 min. Zatim je dodat bis(trifenilfosfin)-paladijum(II)-hlorid (101 mg, 0.144 mmol) pa je rastvor refluksovan 7 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etrom pa je zatim, jedno za drugim, oprana vodom i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje), ostatak je fleš hromatografisan (5 cm, heksan do 2.5% AcOEt do 5% AcOEt do 10% AcOEt-heksan) dajući željeno jedinjenje (773 mg, 2.60 mmol, prinos 91%), kao bledo-žutu, čvrstu supstancu.
U olefinski derivat iz gornjeg stupnja (100 mg, 0,336 mmol), u smeši acetona (690 ul), čerc-butanola (690 ul) i vode (690 ul), dodavani su, jedno za drugim, #metilmorfolinN-oksid (NMMO; 48 mg, 0.410 mmol) i 2.5% rastvor osmijum-tetroksida u ferc.-butanolu (33 ul). Reakciona smeša je tri dana mešana na sobnoj temperaturi pa je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc pa je, jedno za drugim, opran vodom (2x) i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovan je sirovi diol (117 mg).
U prethodno dobijeni sirovi diol (ca. 0.336 mmol) u smeši THF (3.2 ml) i vode (3.2 ml), na 0 °C dodat je natrijum-perjodat (86.2 mg, 0.403 mmol). Zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 h i 45 min. Zatim je dodat AcOEt. Dobijeni rastvor je, jedno za drugim, opran sa 10% aq. limunskom kiselinom, vodom, zasićenim aq. NaHC03, vodom (2x) i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovan je sirov, željeni aldehid (92 mg, 0.307 mmol, prinos 91%).
Smeša prethodnog aldehida (25.8 mg, 0.806 mmol), anhidrovanog kalijum-karbonata (12.4 mg, 0.090 mmol) i Tosmic-a (17.57 mg, 0.090 mmol) u apsolutnom MeOH (500 ul) refluksovana je 2 h. Zatim je dodat AcOEt pa je smeša, jedno za drugim, oprana sa vodom (2x) i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovan je sirov, željeni oksazol (28 mg, 0.083 mmol, prinos 96%).
U prethodni estar (28 mg, 0.083 mmol), u smeši THF (425 ul), MeOH (210 ul) i vode (250 ul), dodat je litijum-hidroksid (34.8 mg, 0.830 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći, na sobnoj temperaturi, onda je razblažena vodom i zakiseljena sa rastvorom IM aq. HC1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (3x), pa je jedno za drugim, opran vodom (2x) i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje) izolovana je sirova kiselina, navedena u naslovu (30 mg).
Primer 15
2-( 1H- benzimidazol- 2- il)- 3- cikloheksil- 1- metil- 1H- indol- 6- karboksilna kiselina:
U smešu, aldehida iz primera 14 (28 mg, 0.094 mmol) i 1,2-diaminobenzena (10.9 mg, 0.101 mmol) u acetonitrilu (500 ul) i DMF (200 ul), dodat je hloranil (24.8 mg, 0.101 mmol). Reakciona smeša je mešana tri dana na sobnoj temperaturi. Dodat je AcOEt pa je reakciona smeša, jedno za drugim, oprana sa rastvorom IM aq. NaOH (2x), vodom (4x) i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje), ostatak je fleš hromatografisan (1 cm, 30% AcOEt-heksan) dajući željeni derivat benzimidazol estra (11 mg, 0.028 mmol, prinos 30%).
U estar iz prethodnog stupnja (11 mg, 0.028 mmol) u smeši THF (240 ul), MeOH (120 ul) i vode (140 ul), dodat je litijum-hidroksid (11.7 mg, 0.280 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim je razblažena i zakiseljena sa rastvorom IM aq. HC1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (3x), pa je, jedno za drugim, opran vodom (2x) i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje), izolovana je sirova kiselina, navedena u naslovu (9 mg, 0.0241 mmol, prinos 86%).
PRIMER16
6- metilestar 3- clklopentil- 1- metil- 1 H- indol- 2, 6- dikarboksilne kiseline:
U 3-ciklopentil aldehid, pripremljen na sličan način kao što je onaj opisan u primeru 15 (20 mg, 0.07 mmol) i 2-metil-2-buten (541 ul, 5.11 mmol), u terc-butanolu (500 ul), na 0 °Cje dodat sveže pripremljen rastvor natrijum-hlorita (64.2 mg, 0.711 mmol) u fosfatnom puferu (98 mg NaH2P04u 150 ul vode). Reakciona smeša je mešana 45 min na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat rastvor soli. Vodeni rastvor je dvaput ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su, jedno za drugim, oprani sa rastvorom 0.5M aq. HC1 i rastvorom soli. Posle uobičajenog tretmana (MgS04, filtriranje i koncentrovanje), izolovan je 23.1 mg željene sirove kiseline, kao žute, čvrste supstance.
Primer 18
3- ciklopentil- 2- piridin- 2- il- benzofuran- 6- karboksilna kiselina:
U DMF-u (30 ml), rastvoreni su derivat 2-bromobenzofurana, iz primera 17 (0.850 g, 2.93 mmol), 2-tri(n-butil)stanilpiridin (1.362 g, 3.7 mmol), trifenilfosfin (0.760 g, 2.90 mmol), liujum-hlorid (0.250 g, 5.9 mmol) i Cul (0.057 g, 0.3 mmol), pa je smeša degazirana barbotiranjem argona 30 min. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.208 g, 0.18 mmol), pa je smeša mešana na 100 °C, pod atmosferom argona. Posle 19 sati reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu (70 ml) pa ekstrahovana sa TBME. Organska faza je oprana vodom (2x) i rastvorom soli, osušena (MgS04) i koncentrovana, dajući ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom. Željeni derivat 2(2-piridil)benzofurana (0.536 g, prinos 63%) dobijen je kao bela, čvrsta supstanca.
Nitril, iz gornjeg stupnja (0.200 g, 0.694 mmol), suspendovan je u smeši konc. H2SO4(5 ml), AcOH (4 ml) i vode (2 ml). Posle 1.5 h refluksovanja, na osnovu TLC utvrđena je kompletna hidroliza. Smeša je ohlađena u ledu pa je 10M NaOH dokapavan do pH 9. Vodeni sloj je opran sa dihlormetanom pa je zakiseljen sa 5M HC1, do pH 6. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, osušen (MgS04) pa su rastvarači uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Željena karboksilna kiselina je dobijena kao bela, čvrsta supstanca.
Primer 19
Etilestar 2- bromo- 3- ciklopentil- benzo[ bJtiofen- 6- karboksilne kiseline:
U rastvor 3-bromo-6-ciklopentankarbonilfenola, iz primera 17 (5.194 g, 19.30 mmol) u DMF-u (58.0 ml), na sobnoj temperaturi su dodati l,4-diazabiciklo-[2.2.2]oktan (4.33 g, 38.60 mmol) i dimetiltiokarbamil hlorid (4.77 g, 38,6 mmol). Smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zakiseljena na pH 3, sa IM HC1, pa je zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su sjedinjeni i oprani sa rastvorom soli i osušeni preko MgS04.
Sirova smeša je prečišćena kroz sloj silikagela, sa 3% EtOAc/heksanom, dajući 6.976 g (100%) željenog tiokarbamata, kao bezbojno ulje
Čist 0-3-bromo-6-ciklopentankarbonil A^dimetiltiokarbamat, iz gornjeg stupnja (43.147 g, 121.1 mmol) zagrevan je 5 h pri unutrašnjoj temperaturi od 180 -190 °C. Za praćenje, kako reakcija napreduje, korišćena je TLC (20% EtOAc/heksan: Rf0.6 (polazni materijal), 0.5 (proizvod)). Sirovi materijal je upotrebljen za sledeću reakciju, bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi 5-3-bromo-6-ciklopentankarbonil A^dimetiltiokarbamat, iz gornjeg stupnja, rastvoren je u MeOH (600 ml), dodat je KOH (40.0 g, 714 mmol) pa je smeša 1.5 h zagrevana uz refluks. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je rastvarač uklonjen na rotacionom uparivaču. Ostatak je rastvoren u vodi i zakiseljen na pH 3, sa 6M HC1. Ekstrahovano je sa EtOAc, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu, sa 1 -5% EtOAc/heksana. Dobijeno je 31.3 g (91%) željenog derivata tiofenola, kao žuto ulje.
U rastvor 3-bromo-6-ciklopentankarboniltiofenola, iz gornjeg stupnja (0.314 g, 1.105 mmol), u acetonu (5.0 ml), dodat je K2CO3(0.477 g, 3.45 mmol), pa zatim etilbromoacetat (0.221 g, 0.147 ml, 1.33 mmol). Smeša je mešana u toku noći. Reakciona smeša je profiltrirana kroz filter-papir pa je filtrat koncentrovan. Prečišćavanje pomoću silikagela, sa 5% EtOAc/heksanom, dalo je 0.334 g (82%) proizvoda kao bezbojno ulje.
Sirovi estar iz gornjeg stupnja, rastvoren je u THF (12.0 ml) pa je na sobnoj temperaturi dodat IM NaOH (5.0 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 -3 h, sve dok TLC nije pokazala daje reakcija završena. Rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču. Dodata je voda, smeša je zakiseljena na pH 3 sa 6M HC1, pa je ekstrahovana sa EtOAc, oprana rastvorom soli i osušena preko MgS04. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
U sirovu kiselinu iz prethodnog stupnja dodat je anhidrid sirćetne kiseline (16.0 ml), a zatim NaOAc (0.573 g), pa je smeša tokom noći zagrevana uz refluks. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i izlivena u smešu leda i toluena. Dodat je 6M NaOH, do pH oko 7, pa je ekstrahovano sa EtOAc, oprano sa rastvorom soli i osušeno preko MgSO,}. Rastvarač je uklonjen u rotacionom uparivaču a ostatak je prečišćen na silikagelu, sa heksanom, dajući 0.795 g (80%) 6-bromo-3-ciklopentil-benzotiofena, kao bezbojno ulje.
Smeša 6-bromo-3-ciklopentilbenzotiofena, iz prethodnog stupnja (0.723 g, 2.57 mmol) i bakar-cijanida (0.272 g, 3.04 mmol), u DMF-u (1.4 ml), zagrevana je tokom noći uz refluks. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa EtOAc. Dodat je 2M NH4OH, smeša je mešana 10 minuta, pa je profiltrirana kroz celit. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su sjedinjeni i oprani rastvorom soli, osušeni preko MgS04, a rastavarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
U sirćetnoj kiselini (310 ml) rastvoren je 3-ciklopenuT6-cijanobenzotiofen (17.65 g, 77.65 mmol), pa je na sobnoj temperaturi dodat brom (49.64 g, 310.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, u tolu noći, a HPLC je upotrebljena za praćenje kako reakcija napreduje. Pošto je reakcija završena, u reakcionu smešu je dodat toluen da bi se uklonila sirćetna kiselina (3 x 100 ml). Sirovi proizvod je osušen pod smanjenim pritiskom i upotrebljen je bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi cijano derivat iz gornjeg stupnja, dodat je u etanol (150 ml, denaturisan) i konc. H2SO4(45 ml), pa je smeša zagrevana uz refluks, 1-2 dana. Posle završetka reakcije (HPLC), reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu sa ledom, ekstrahovana sa dihlorometanom (5 x 100 ml), organski slojevi su sjedinjeni pa oprani sa 5% NaHCC>3 i rastvorom soli. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom a ostatak je prečišćen sa silikagelom i 1% EtOAc/heksanom. Sjedinjene frakcije su koncentrovane i ostatak je sa metanolom razmućen u kašu. Čvrsta supstanca je odfHtrirana i oprana sa ledenim metanolom, dajući 15.9 g (58%, dva stupnja) čistog etilestra, kao svetio žutu čvrstu supstancu.
Primer 20
3- ciklopentil- 2- piridin- 2- il- benzo[ b] tiofen- 6- karboksilna kiselina:
U DMF-u (10 ml), rastvoreni su 2-bromobenzotiofen iz primera 19 (0.354 g, 1.00 mmol), 2-tri(n-butil)stanilpiridin (0.442 g, 1.2 mol), trifenilfosfin (0.262 g, 1.00 mmol), litijum-hlorid (0.085 g, 2.0 mmol) i Cul (0.019 g, 0.1 mmol), pa je smeša degazirana barbotiranjem argona, 30 min. Dodat je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0.069 g, 0.06 mmol) pa je smeša, pod atmosferom argona, mešana na 100 °C. Posle 24 h reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu (70 ml) i ekstrahovana sa TBME. Organska faza je oprana vodom (2x) i rastvorom soli, osušena (MgS04) i koncentrovana, dajući ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom.
Željeni 2(2-piridil)benzotiofen estar (0.197 g, prinos 56%) dobijen je kao bledo žuta, voštana, čvrsta supstanca.
Estar, iz gornjeg stupnja, hidrolizovan je na uobičajeni način upotrebom NaOH, dajući kiselinu navedenu u naslovu, koja može da bude upotrebljena direktno, ili prečišćena pomoću HPLC i fleš hromatografije.
Kiselina može da bude kuplovana sa derivatima amina, prema opštem postupku opisanom u primeru 37.
Primer 21
3- ciklopentil- 2- furan- 3- il- benzo[ b] tiofen- 6- karboksilna kiselina:
2- bromobenzotiofen estar, iz primera 19, kuplovan je sa 3-furanbornom kiselinom, kao što je opisano u primeru 3, dajući željeni 2(3-furil)benzotiofen estar, sa prinosom od 85%. Saponifikovanje etilestra izvedeno je sa NaOH, na sobnoj temperaturi, dajući derivat karboksilne kiseline naveden u naslovu.Primer 223- cikloheksil- 1- metil- 2- fenil- 1H- pirolo[ 2, 3, b] piridin- 6- karboksilna kiselina:
U MeOH (330 ml) i natrijum-metoksidu (25% mas./mas. u MeOH, 172 ml, 0.753 mol), rastvoren je 7-azaindol (15.00 g, 0.127 mol), pa je dodat cikloheksanon (52.86 ml, 0.51 mol). Smeša je refluksovana 60 h pa je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Posle hlađenja u vodi sa ledom, reakciona smeša je zakiseljena do pH 8, sa 3M HC1, pa je istaložena čvrsta supstanca izdvojena filtriranjem. Proizvod je opran sa vodom, rastrljan je sa TBME - heksanom, i osušen azeotropskim uklanjanjem vode sa toluenom (19.8 g).
Materijal iz prethodnog stupnja (15.00 g, 75.65 mmol) rastvoren je u smeši EtOH (130 ml) i THF (30 ml) pa je dodat 20% Pd(OH)2na aktivnom uglju (1.30 g). Smeša je hidrogenovana 24 h, pod pritiskom gasovitog H2od 1 bar, posle čega je dodato još katalizatora (1.30 g). Posle mešanja pod gasovitim H2, još 16 h, katalizator je uklonjen filtriranjem, pa je rastvor uparen pod smanjenim pritiskom, dajući ostatak koji je rastrljan sa TBME, dajući čvrstu supstancu, boje ćilibara (13.6 g).
Derivat azaindola iz gornjeg stupnja (7.50 g, 37.45 mmol) rastvoren je u DME (130 ml) pa je dodata/nete-hloroperbenzoeva kiselina (12.943 g, 60.0 mmol). Posle 2 h mešanja, isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom pa je ostatak suspendovan u vodi (100 ml). Smeša je učinjena baznom do pH 10, dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2C03, uz snažno mešanje. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, oprana vodom i malom količinom TBME, pa je osušena (7.90 g).
Sirovi N-oksid iz gornjeg stupnja (4.00 g, 18.49 mmol), rastvoren je u DMF (350 ml), pa je u malim porcijama u toku 5 min dodavan NaH (60% disperzija, 1.52 g, 38 mmol). Smeša je mešana 30 min pa je u suspenziju, tokom 20 min, dokapavan jodometan (1.183 ml, 19 mmol). Posle 3 h mešanja na sobnoj temperaturi, pomoću HPLC analize je utvrđeno da se reakcija dalje ne odigrava. Reakciona smeša je izlivena u vodu pa je triput ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je opran sa rastvorom soli, osušen (MgS04), pa uparen dajući čvrstu supstancu, boje ćilibara (3.65 g, 60% homogenost na osnovu NMR), koja je neposredno upotrebljena bez prečišćavanja.
Sirovi proizvod iz prethodnog stupnja (0.80 g, 3.47 mmol) rastvoren je u MeCN (10 ml). Dodat je trietilamin (1.13 ml, 8.1 mmol) pa zatim trimetilsililcijanid (2.13 ml, 16 mmol). Rastvor je zatim refluksovan 19 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je "presečena" postepenim dodavanjem vodenog rastvora NaHC03, pa je proizvod ekstrahovan sa EtOAc. Ekstrakt je opran rastvorom soli, osušen (MgS04), pa koncentrovan do ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu, uz upotrebu 15% EtOAc - heksana (0.285 g).
Nitril (0.300 g, 1.254 mmol) je suspendovan u EtOH (15 ml) pa je kroz to 15 min barbotiran gasoviti hlorovodonik, dajući bistar rastvor. Rastvor je zatim refluksovan 1.5 h, sve dok na osnovu TLC nije utvrđena potpuna konverzija polaznog materijala. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom pa je ostatak rastvoren u EtOAc. Rastvor je opran sa rastvorom soli, osušen (MgS04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (15 -20% EtOAc - heksan), dajući željeni etilestar, kao bledo žutu gumu (0.227 g).
Estar iz prethodnog stupnja (0.100 g, 0.35 mmol) rastvoren je u THF (4 ml) pa je dodat perbromid piridin hidrobromida (0.200 g, 0.532 mmol). Smeša je mešana 16 h, na 65 °C u zatopljenoj bočici (konverzija > 80%). Rastvor je uparen a ostatak je prenet u EtOAc. Rastvor je opran sa vodom i rastvorom soli, osušen (MgS04) i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (15% EtOAc-heksan). Gore pomenuti bromid (0.100 g, 0.274 mmol), fenilborna kiselina (0.049 g, 0.4 mmol) i litijum-hlorid (0.019 g, 0.45 mmol) su rastvoreni u smeši toluena (2 ml), EtOH (2 ml) i IM Na2C03(0.43 ml). Smeša je degazirana provođenjem argona kroz rastvor tokom 30 minuta, pa je dodat tetrakis(fenilfosfin)-paladijum (0.035 g, 0.03 mmol). Rastvor je refluksovan tokom 18 h nakon čega je dodato još katalizatora (0.035 g, 0.03 mmol). Nakon dodatnog refluksovanja od 2 h, EtOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc, a rastvor opran sa 10% vodenim rastvorom HCl-a i rastvorom soli, pa osušen (MgS04). Uklanjanje isparljivih supstanđ pod sniženim pritiskom dalo je narandžastu gumenu masu koja je prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu uz upotrebu 20% EtOAc-heksana (0.105 g, sirov).
Delimično prečišćen gore pomenuti estar (0.100 g, 0.276 mmol) rastvoren je u smeši THF (2 ml) i EtOH (2 ml). Dodat je potom 1 M NaOH (2.8 ml) i smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom a talog je razblažen sa 10% vodenim rastvorom HCl-a. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x), osušen (MgS04), uparen i prečišćen preparativnom HPLC-om sa reverznom fazom, dajući jedinjenje navedeno u naslovu.
Primer 23: Inhibicija aktivnostiNS5B RNKzavisneRNKpolimeraze
Inhibitorska aktivnost prema hepatitis C virusnoj RNK zavisnoj polimerazi (NS5B), jedinjenja prema ovom pronalasku, testirana je prema sledećem ogledu:
Substrati su:
RNK oligo-uridilat prajmer od 12 nukleotida (ili oligo-uridin-monofosfat) (oligo-U) modifikovan sa biotinom na slobodnoj 5'C poziciji;
komplementarna poli-adenilat (ili adenozin monofosfat) (poliA) matrica različitih dužina (1000-10 000 nukleotida); i
UTP-[5,6<3>H].
Polimerazna aktivnost je merena kao ugradnja UMP-S5,6<3>HC u lanac koji je nastavljen sa oligo-U prajmera. Sa<3>H-obeležen reakcioni proizvod je precipitiran SPA-zrncima prevučenim streptavidinom, pa kvantifikovan na TopCount-u.
Svi rastvori su pripremljeni sa DEPC tretiranom MilliQ vodom (2 ml DEPC je dodato u 1 ml MilliQ vode; smeša je snažno mućkana da bi se rastvorio DEPC, pa je 30 minuta tretirana u autoklavu na 121°C).
Enzim: HCV-ov NS5B pune dužine (SEQ ID NO. 1) prečišćen je kao N-terminalni heksa-histidinski fuzioni protein iz bakulovirusom inficiranih ćelija insekta. Enzim može da se čuva na -20°C u puferu za čuvanje (videti dole). Utvrđeno je da, pod tim uslovima, zadržava aktivnost najmanje 6 meseci.
Substrati:Biotinilizirani oIigo-Ui2prajmer, poli (A) matrica, i UTP-Š5,6<3>HĆ su rastvoreni u vodi. Rasvori se mogu čuvati na-80°C.
0.1% n-dodecil maltozid
30%glicerin
Koktel jedinjenja koja se testiraju: Neposredno pre ogleda, jedinjenja prema ovom pronalasku koja su testirana, rastvarana su u puferu za ogled koji je sadržavao 15% DMSO.
Koktel substrata: Neposredno pre ogleda, substrati su mešani u puferu za ogled u sledećim koncentracijama:
Koktelenzima: Neposredno pre ogleda, koktel RNK polimeraze (NS5B) je pripreman u puferu za ogled prema sledećim specifikacijama:
Protokol:
Ogled je izvođen u belim Microfluor™ mikrotitar pločama sa "U" oblikovanim dnom (Dvnatech™ # 7105), sukcesivnim dodavanjem: 20 ul koktela sa jedinjenjem koje se testira;
20 ?l koktela substrata; i
20 )j.l koktela enzima
(finalna koncentracija [NS5B] u ogledu = 10 nM; finalno [n-dodecil maltozida] u ogledu = 0.33%; finalno DMSO-a u ogledu - 5%).
Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Nakon toga je dodat STOP rastvor (20 ul; 0.5 M EDTA, 150 ng/ul tRNK), a zatim i 30 ul PVT kuglica prevučenih streptavidinom (8 mg/ml u 20 mM Tris-HCl-u, pH 7.5, 25 raM KC1, 0.025% NaN3). Mikrotitar ploča je zatim treskana 30 minuta. Dodat je rastvor CsCl (70 ul, 5 M), da bi se koncentracija CsCl-a dovela do 1.95 M. Smeša je zatim ostavljena da stoji 1 h. Kuglice su potom brojane na Hev/lett Packard-ovom TopCount™ instrumentu, prema sledećem protokolu:
Način izražavanja podataka: broj otkucaja po minuti (cpm)
Scincilator: tečnost/plast
Opseg energije: nizak
Efikasnost: normalna
Region: 0-50
Odlaganje merenja: 5 minuta
Vreme merenja: 1 minut
Očekivani rezultati: 6000 cpm po bunariću
200 cpm po bunariću, kod kontole bez enzima.
Na osnovu rezultata za deset različitih koncentracija, jedinjenja koje se testira, grafički su dobijene krive, standardna koncentracija - % inhibicije, i analizirane, da bi se odredile IC50vrednosti, za jedinjenja na osnovu ovog pronalaska. Za neka jedinjenja, IC50je procenjeno na osnovu dve tačke.
Primer 24: S<p>ecifičnost inhibicije NS5B RNK zavisne RNK<p>olimeraze
Jedinjenja prema ovom pronalasku, testirana su na inhibitorsku aktivnost prema RNK zavisnoj RNK polimerazi polio virusa i DNK zavisnoj RNK polimerazi II timusa govečeta, na način koji je opisan za polimerazu HCV-a, sa izuzetkom što je druga polimeraza korišćena umesto NS5B polimeraze HCV-a.
Primer 25: O<g>led sa re<p>likacijom RNK HCV-a u ćelijama
Kultura ćelija
Huh7 ćelije koje stabilno zadržavaju subgenomski replikon HCV-a pripremljene su kao što je ranije opisano (Lohman et al.,1999. Science285: 110-113) i označene su kao S22.3 ćelijska linija. S22.3 ćelije su gajene u modifikovanom Dulbekovom medijumu (DMEM) u koji je dodavano 10% seruma fetusa govečeta (FBS-a) i 1 mg/ml neomicina (standardni medijum). Tokom ogleda, korišćen je DMEM medijum sa 10% FBS-a, koji je sadržao 0.5% DMSO i u kome nije bilo neomicina (medijum za oglede). 16 h pre dodavanja jedinjenja, S22.3 ćelije su tripsinizovane i razblažene na 50 000 ćelija/ml u standardnom medijumu. Po 200 ul (10 000 ćelija) je prebačeno u svaki bunarić mikrotitar ploče sa 96 mesta. Ploča je zatim inkubirana na 37°C sa 5% CO2do sledećeg dana.
Reagensi i materijal: ^^^^^^
Priprema jedinjenja koja se testiraju
10 ul jedinjenja koje se testira (u 100% DMSO-u) je dodato u 2 ml medijuma za oglede da bi finalna koncentracija DMSO-a bila 0.5% i rastvor je sonikovan 15 minuta, pa filtriran kroz Millipore filtere od 0.22 um. U red A, polipropilenske mikrotitar ploče sa dubokim bunarićima, prebačeno je 900 ul ovog rastvora. Redovi B do H, koji su sadržali alikvote od po 400 ul medijuma za oglede (sa po 0.5% DMSO-a), korišćeni su da se naprave serijska razblaženja (1/2) prebacivanjem po 400 ul iz reda u red (jedinjenja nije bilo u redu H).
Primena na ćelije, jedinjenja koje se testira
Iz mikrotitar ploče sa 96 mesta, u kome su bile S22.3 ćelije, usisa se medijum. 175 ul medijuma za oglede, sa odgovarajućim razblaženjem jedinjenja koje se testira, prebačeno je iz svakog bunarića mikrotitar ploče sa jedinjenjem, u odgovarajući bunarić ploče sa kulturom ćelija (red H je korišćen kao "kontrola bez inhibicije"). Ploča sa kulturom ćelija je inkubirana 72 h na 37°C sa 5% C02-
Ekstrakcija totalne ćelijske RNK
Nakon perioda inkubacije od 72 h, totalna ćelijska RNK je ekstrahovana iz S22.3 ćelija, sa mikrotitar ploče od 96 mesta, primenom RNeasv 96 komercijalnog kita (Qiagen®, Rneasv priručnik. 1999.). Ukratko, medijum za oglede je kompletno uklonjen sa ćelija, pa je 100 \ i\ RTL pufera (Qiagen®), koji sadrži 143 mM p-merkaptoetanol, dodato u svaki bunarić mikrotitar ploče od 96 mesta sa kulturom ćelija. Mikrotitar ploča je blago treskana 20 sekundi. 100 ul 70% etanola je potom dodato u svaki bunarić mikrotitar ploče, i promešano je pipetiranjem. Lizat je pokupljen i prenet u bunariće RNeasv 96 (Qiagen®) mikrotitar ploče koja je bila postavljena iznad specijalnog OJagen® četvrtastog bloka za mikrotitar ploče. RNeasv 96 mikrotitar ploča je zatim zalepljena trakom, a blok sa RNeasv 96 mikrotitar pločom je ubačen u držač pa stavljen u korpu rotora 4K15C centrifuge. Uzorak je centrifugiran 4 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min (oko 5600 x g). Traka je uklonjena sa ploče i 0.8 ml RW1 pufera (OJagen® RNeasv 96 kit) je dodato u svaki bunarić RNeasv 96 ploče. RNeasv 96 ploča je zalepljena sa novim parčetom trake i centirfugirana 4 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min. RNeasy 96 ploča je postavljena na drugi, čist četvrtasti blok za mikroploče, traka je uklonjena i sipano je po 0.8 ml RPE pufera (OJagen® RNeasv 96 kit) u svaki bunarić RNeasv 96 mikrotitar ploče. Qiagen® RNeasv 96 ploča je zalepljena sa novim parčetom trake i centrifugirana 4 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min. Traka je uklonjena i drugih 0.8 ml RPE pufera (Qiagen® RNeasv 96 kit) je dodato u svaki bunarić RNeasv 96 mikrotitar ploče. RNeasy 96 mikrotitar ploča je zalepljena sa novim parčetom trake i centrifugirana 10 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min. Traka je uklonjena, RNeasv 96 mikrotitar ploča je postavljena na vrh držača koji sadrži mikrotube od 1.2 ml za skupljanje uzoraka. RNK je eluirana dodavanjem po 50 ul vode bez RNaze u svaki bunarić, ploča je zatvarana lepljenjem novog parčeta trake, pa je inkubirana na sobnoj temperaturi 1 minut. Ploča je potom centrifugirana 4 minuta na sobnoj temperaturi na 6000 o/min. Eluiranje je ponovljeno sa novom zapreminom od 50 ul vode iz koje je uklonjena RNaze. Mikrotube sa totalnom ćelijskom RNK čuvane su na -70°C.
Kvantifikacija totalne ćelijske RNK
RNK je kvantifikovna na STORM® sistemu (Molecular Dvnamics®) koristeći RiboGreen® RNK komercijalni kit za kvantifikaciju (Molecular Probes®). Ukratko, reagens RiboGreen je razblažen 200 puta u TE puferu (10 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA). Obično, 50 ul reagensa se razblaži u 10 ml TE. Ribozomalna RNK za standardnu krivu je razblažena u TE do 2 ug/ml i određene količine (100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 i 0 ul) rastvora ribozomalne RNK su zatim prebačene u nove mikrotitar ploče sa 96 mesta (COSTAR # 3997) pa je zapremina dopunjena do 100 ul sa TE. Obično, kolona 1 mikrotitar ploče sa 96 mesta je korišćena za standardnu krivu a ostali bunarići su upotrebljeni za kvantifikaciju RNK uzorka. 10 jal svakog RNK uzorka koji je trebalo da se kvantifikuje, prebačen je u odgovarajući bunarić mikrotitar ploče sa 96 mesta pa je dodato 90 (il TE-a. Po jedna zapremina (100 uL) razbaženog RiboGreen reagensa je dodata u svaki bunarić mikrotitar ploče sa 96 mesta i ploča je inkubirana 2 do 5 minuta na sobnoj temperaturi, zaštićena od svetla (10 ul uzorka RNK u 200uldaje razblaženje od 20 puta). Intenzitet fluorescencije u svakom bunariću meren je na STORM® sistemu (Molecular Dvnamics®). Standardna kriva je dobijena na osnovu poznatih količina ribozomalne RNK i dobijenih intenziteta fluorescencije. Koncentracija RNK u eksperimetnalnim uzorcima je određena iz standardne krive i korigovana za razblaženje od 20 puta.
Reagensi i materijal:
Real-Time RT-PCR
Real-Time RT-PCR je izveden na ABI Prism 7700 Sequence detekcionom sistemu koristeći TaqMan EZ RT-PCR komercijalni kit od (Perkin-Elmer Applied Biosystems®). RT-PCR je optimizovan za kvantifikaciju 5' IRES-a RNK HCV-a korišćenjem TaqMan tehnologije (Roche Molecular Diagnostics Systems) slično tehnici koja je ranije opisana (Martell et al.,1999. J. Clin. Microbiol. 37:327-332). Sistem koristi 5'-3' nukleolitičku aktivnost AmpliTaq DNK polimeraze. Ukratko, metoda koristi duplo obeleženu fluorogenu hibridizacionu probu (PUTR probu) koja se specifično sparuje sa matricom između PCR prajmera (prajmeri 8125 i 7028). 5' kraj probe sadrži fluorescentni molekul "reporter" (6-karboksifluorescin [FAM]) a 3' kraj sadrži "prigušivač" fluorescencije (6-karboksitetrametilrodamin [TAMRA]). Emisioni spektar FAM reportera je prigušen prigušivačem fluorescencije na intaktnoj hibridizacionoj probi. Nukleazno razlaganje hibridizacione probe oslobađa reporter, dovodeći do pojačane emisije fluorescencije. ABI Prism 7700 Sequence detektor meri kontinulano porast u emisiji fluorescencije tokom PCR amplifikacije tako da je proizvod amplifikacije direktno proporcionalan signalu. Kriva amplifikacije je analizirana u ranim fazama reakcije, u tački koja predstavlja logaritamsku fazu akumulacije proizvoda. Tačka koja predstavlja konačni prag detekcije porasta fluorescentnog signala asociranog sa eksponencijalnim rastom produkta PCR-a za detektor sekvence definisana je kao prag ciklusa( Cj). Ctvrednost je obrnuto proporcionalna količini početne RNK HCV-a; tako da pri identičnim ulovima PCR-a, veća početna koncentracija RNK HCV-a, daje nižiCtStandardna kriva je određena automatski pomoću ABI Prism 7700 detekcionog sistema i to određivanjemCtprema svakom standardnom razblaženju poznate koncentracije RNK HCV-a.
Referentni uzorci za standardnu krivu su bili prisutni na svakoj RT-PCR ploči. RNK HCV replikona je sintetizovana (T7 transkripcijom)in vitro,prečišćena i kvantifikovana na OD260- Uzimajući u obzir da 1 ug te RNK = 2.15 x 10<11>kopija RNK, razblaženja su pravljena tako da se dobije IO<8>, IO<7>, IO<6>, IO<5>, IO<4>, IO<3>, iliIO<2>genomskih kopija RNK/5 ul. Totalna ćelijska RNK Huh-7 je takođe uključena u svako razblaženje (50 ng /5 jal). 5 ul svakog referentnog standarda (replikon HCV-a + Huh-7 RNK) je kombinovana sa 45 ul smeše reagensa, i korišćena u reakciji Real-Time RT-PCR-a.
Reakcija Real-Time RT-PCR-a je podešena za eksperimentalne uzorke koji su prečišćeni na RNeasy mikrotitar pločama sa 96 mesta kombinovanjem 5 ul svakog uzorka totalne ćelijske RNK sa 45 ul smeše reagenasa.
Reagensi i materijal:
Priprema smeše reagenasa:
Napomena:Ovi prajmeri amplifikuju region od 256 nukleotida prisutan unutar 5' netranslatirajućeg regiona HCV-a
Kontrola bez matrice ( NTQ: Na svakoj mikrotitar ploči, 4 bunarića su korišćena kao "NTC". Za ove kontrole dodavano je po 5 ul vode u bunarić umesto RNK.
Termalni profil PCR-a:
50°C 2 min
60°C 30 min
95°C 5 min
95°C 15sek 1
r2 ciklusa
60°C 1 min J
90°C 15sek 1
60°C lmin Jf 40 cilkusa
Nakon završetka RT-PCR reakcije, analiza podataka zahteva podešavanja praga fluorescentnog signala za PCR ploču, pa je, na osnovu Ct vrednosti, u odnosu na broj RNK kopija, koji je korišćen u svakoj referentnoj reakciji, konstruisana standardna kriva. Ct vrednost dobijena za uzorke ogleda korišćena je da se interpolira broj kopija RNK, na osnovu standardne krive. Konačno, broj RNK kopija je normalizovan (na osnovu RiboGreen kvantifikacije totalne RNK ekstrahovane iz bunarića sa kulturom ćelija) i izražen kao genomski ekvivalenti/[ig totalne RNK [g.e./ug].
Broj RNK kopija [g.e./ug], u svakom bunariću ploče sa ćelijskom kulturom, bio je merilo količine replikujuće RNK HCV-a u prisustvu različitih koncentracija inhibitora. Inhibicija u %, izračunavana je pomoću sledeće jednačine:
Podešavanje nelinearne krive sa Hill-ovim modelom je korišćeno za podatke koji se odnose na inhibiciju-koncentraciju, a efikasna koncentracija od 50% (EC50) je izračunata korišćenjem SAS softvera (Statistical Software Svstem; SAS Institute, Inc.Carz, N.C.).
U Tabeli 1 koja se nalazi dole, primenjeni su sledeći opsezi:
IC50: A = > 1 uM; B = 1 uM -500 nM; i C = < 500 nM;
EC50: A = > 1 uM; i B = < 1 uM;

Claims (38)

1. Enantiomer, dijastereoizomer ili tautomer, jedinjenja prikazanog formulom II: u kojoj: A jeste 0, S ili NR<1>, pričemu je R<1>odabran iz grupe koju čine: H, (Ci^) -alkil grupa, u datom slučaju supstituisana sa: -halogenom, OR11,SR11 ili N(R12)2 grupom, pri čemu R11 i svakiR12 nezavisno jeste H, (Ci^)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, (Ci^-alkil-aril ili (Cte)-alkil-Het grupa, a pomenuta aril ili Het grupa je, u datom slučaju, supstituisana sa R<10>; ili oba R<12>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su oba vezana obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; R<2>je odabran od: H, halogena, R<21>, OR21, SR21, COOR21,S02N(R22)2, N(R<22>)2, CON(R2<2>)2, NR<22>C(0)R2<2>ili NR<22>C(0)NR<2>2 grupe,<p>ri čemu R21 i svaki R22 nezavisno je H, (Ci.6)-alkil, halogenoalkil, (C2-6)-alkenil, (C^-cikloalkil, (C2.6)-alkinil, (C5.7)-cikloalkenil, 6- do 10-člana aril ili Het grupa, a pomenuti R<21>i R22 u datom slučaju, supstituisani su sa R<20>, ili su oba R<22>međusobno povezana obrazujući 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu sa azotom za koji su vezani; pri čemu svaki R10 i R20 označava: -1 do 4 supstituenta odabrana od: halogena, OPO3H, N02, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1.6)-alkil ili C(=NH)NHC0(Ci.6)-alkil grupe; ili -1 do 4 supstituenta odabrana od: a) (Ci.6)-alkil ili halogenoalkil, (C^-cikloalkil, C3.7spirocikloalkil grupe, koja u datom slučaju, 1 ili 2 hetero-atoma, (C2.6)-alkenil, (C^-cikloalkenil, (C2.8)-alkinil, (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil grupe, a svaka od njih, u datom slučaju, supstituisana jesaR150;b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (C^-alkil-^)-cikloalkil, aril,Het(Ci-6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril,Het(Ci.6-alkil)-aril ili (C^g-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (C^-alkil, (C^)-cikloalkil, (C^-alkil-(C3.7)-cikloalkil, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;d) SR10<8>, SO2N(R<108>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svako R108 nezavisno je H, (Ci.6)-alkil, (C^-cikloalkil, ili (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkiD-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, ili oba R<108>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci-g-alkiD-Hetili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;e) NR<m>R112, pri čemu R111 jeste H, (Ci^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci^-alkil-CC^)-cikloalkil, aril, Het, (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Hetgrupa, a R112 jeste H, CN, (Ci.6)-alkil, (C3_7)-cikloalkil, ili (Ci.6)-aMl-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het, (C^g-alkill-aril, (C1-5-alkil)-Het, COOR11<5>ili S02R115, pri čemu R115 jeste (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci-g-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, ili obaR11<1>i R<112>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkiD-aril ili (Ci.6-alkil)-Hetili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svako R116i R117 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C^-cikloalkil, (Ci.a)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.e-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, a pomenuta (Ci_6)-alkil, (C3-7)-cikloalkil, (Ci^-alkiKC^-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci^-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; g) NR<118>CONR119R120, pri čemu svako R118R119 i R120 jeste<H,>(Ci^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci^alkil)-Het grupa, iliR118je kovalentno vezan sa R119a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; iliR119 i R<120>kovalentno su vezani međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; pomenuta alkil, cikloalkil, (Ci-e-alkiO-^^-cikloalkil, aril, Het (Ci.e-alkil)-aril ili (d-e-alkiO-Hetili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; h) NR<121>COCOR122, pri čemu svako R121 i R122 jeste H, (Ci^-alkil, (C^-cikloalkil, (Ci^-alkiKC^-cikloalkil, 6- ili 10-člana aril, Het (C^alkiD-aril ili (C1.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkiO-aril ili (Ci-e-alkil)-Het u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; iliR1<22>je OR12<3>ili N (R124) 2, pri čemu R123 i svako R124nezavisno je H, (de-alkil), (C3.7)-cikloalkil, iU (Ci^-alkiKC^-cikloalkil, aril, Het (Ci^alkiD-aril ili (Ci-e-alkil)-Het grupa, ili R124 je OH ili 0(Ci.6-alkil) grupa, ili oba R124 jesu međusobno kovalentno vezana i obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci.6-alkil), (£3.7)-cikloalkil, ili (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (dg-alkiO-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (C^-alkiKC^)-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci^-alkil)-Het grupa, a pomenuta (Ci^-alkil, (C3-7)-cikloalkilili (Ci^-alkiKC^-cikloalkil, aril, Het (Ci^alkiD-aril i (Cuj-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; k) CONR129R13<0>, pri čemu R129 iR13<0>nezavisno jesu H, (Ci^-alkil, (C^-cikloaM, (Ci-6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkiD-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, ili su oba R129 i R<130>kovalentno vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril, (Ci-6-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;1) aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.g-alkil)-Het grupe, od kojih je svaka, u datom slučaju, supstituisana sa R150;a pri čemu R<150>označava: -1 do 3 supstituenta odabrana od: halogena, OPO3H, NO2, cijano, azido, C(-NH)NH2, C(=NH)NH(Ci-6)-alkil ili C(=NH)NHCO(C1.6)-alkilgrupe; ili -1 do 3 supstituenta odabrana od: a) (Ci_6)-alkil ili halogenoalkil, (C3.7)-cikloalkil, C3/7spirocikloalkil grupe, koja u datom slučaju, sadrži 1 ili 2 hetero-atoma, (C2-6)-alkenil, (C2-g)-alkinil, (Ci-g)-alkil-(C3.7)-cikloalkil grupe, a svaka od njih, u datom slučaju, supstituisana je saR!6°;b) OR104, pri čemu R104 jeste H, (C^-alkil, (C3-7)-cikloalkil ili (C^-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkil)-aril ili (C^g-alkiO-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;c) OCOR105, pri čemu R105 jeste (C^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, Het (Ci.e-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, Het (C^g-alkiO-aril ili (Ci.e-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svakoR108nezavisno je H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci-6)-alkil-(C3.7)-cikloal-kil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, ili oba R<108>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR160. e) NR1UR11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C1_6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil ili (Ci_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (de-alkiD-aril ili (Ci.<j-alkil)-Het grupa, a R112 jeste H, CN, (Ci^-alkil, (C3-7)-cikloalkil iU (C^-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkiO-aril, (Ci.e-alkil)-Het COOR115 ili S02R115, pri čemu R115 jeste (C^^-alkil, (C^-cikloalkil ili (Ci.6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkiU-aril ili (Ci-g-alkiO-Het grupa, ili oba R111 i R112 kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (C1-6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Hetili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;f)NR11<6>COR11<7>, pri čemu svako R<116>i R117 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C^)-cikloalkil, (C1.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci.e-alkil)-aril ili (Ci-e-alkil)-Het grupa, a pomenuta (d-eJ-alkil, (C^-cikloalkil, (Ci-6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svako R118, R<1>19 i R120 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (d^-aMKC^-cikloalkil, aril, Het (d_e-alkil)-aril ili (de-alkil)-Het grupa, iliR118je kovalentno vezan saR119a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, ili R119i R120kovalentno su vezani međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6-ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, (Ci_e)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (d-6-alkil)-aril ili (de-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>; h)NR12<1>COCOR122, pri čemu svako R121 i R122 jeste H, (d^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci^-alkiKC^-cikloalkil, 6- ili 10-člana aril, Het (de-alkil)-aril ili (Cj^-alkiO-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>, ili R122 jeOR12<3>ili N(R<124>)2, pri čemu R123 i svaki R124nezavisno je H, (Ci-e-alkil), (C3-7)-cikloalkil, ili (d6)-aM-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het, (de-alkil)-aril ili (Ci.e-alkil)-Het grupa, iliR124jeste OH ili 0(Ci-e-alkil), ili obaR124jesu međusobno kovalentno vezana i obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci. 6-alkil)-aril ili (Ci.g-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (Ci-e-alkil), (C3-7)-cikloalkil ili (de)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkil)-aril ili (Ci.e-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci.e-alkil)-aril ili (Ci-e-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;j) tetrazol, COOR128, pri<č>emu R128 jeste H, (Ci-e-alkil), (C3-7)-cikloalkil ili (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci-6-alkil)-aril ili (d.e-alkil)-Het grupa, a pomenuta (Ci.^-alkil, (C37)-cikloalkil ili (Ci_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci-e-alkil)-aril i (Ci-e-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR160;i k) CONR129R130, pri čemu R129 i R130 nezavisno jesu H, (Ci-6)-alkil, (C3-7)-đkloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkiD-aril ili (d6-alkil)-Het grupa, ili su oba R129i R130međusobno kovalentno vezana, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci.6-alkil)-aril, (Ci-e-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR160. pri čemu je R<160>označava 1 ili 2 supstituenta odabrana od: tetrazola, halogena, CN, de-alkil, halogenoalkil, COOR161,S03H, SR161,S02<R>161, OR16<1>, N(R<162>)2, S02N(R<162>)2, NR162COR<1>62 ili CON(R<162>)2grupe, pri čemu R161i svako R162 nezavisno je H, (Ci-e-alkil), (C3-7)-cikloalkil ili (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil grupa; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; R3 je odabran iz (C3_7)-cikloalkil grupe; K je N ili CR<4>, pri čemu R<4>jeste H, halogen, (Ci^)-alkil, halogenoalkil, (C^-cikloalkil, ili (C1^-alkil-(C3.7)-cikloalkil grupa; ili R<4>je OR41ili SR41,COR41 ili NR<41>COR41, pri čemu svako R<41>nezavisno je H, (Ci^)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci-gJ-alkil-CC^-cikloalkil; ili R<4>je NR42R43, pri čemu svako R42 iR43nezavisno jeste H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (Ch6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil grupa, ili su oba R<42>i R<43>kovalentno vezana međusobno a sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; L je N ili CR<5>, pri čemu je R<5>definisano isto kao što je gore definisano R<4>; M je N ili CR<7>, pri čemu je R<7>definisano isto kao što je gore definisano R<4>; Z je OR<6>, pri čemu R<6>jeste H, (Ci.&J-alkil grupa koja je, u datom slučaju, supstituisana sa: halogenom, hidroksi, karboksi, amino, C^alkoksi, Ci.s-alkoksi-karbonil i Ci-6-alkilamino grupom; ili R<6>je Ci-6-alkilaril grupa, u datom slučaju, supstituisana sa: halogenom, cijano, nitro, C^aM, C^e-halogenoalkil, C^alkanoil, -(CHgh-s-COOR<7>, -(CH2)i.6-CONR<7>R<8>, - (CH2)i-6-NR7R8, -(CH2)i-6-N-R<7>C0R<8>, -(CH2)i.6-NHS02R<7>, -(CH^i-e-OR7 -(CH^g-SR<7>, - (CH2):.6-S02R<7>,i -(CH2)i-6-S02NR<7>R<8>grupom, pri čemu svako R<7>i svako R8 jeste H ili Ci_6-alkil grupa, ili Z je NR<9>R1<0>, pri čemu svako R<9>iR10 je odabrano od: H, Ci-g-alkoksi ili Ci.g-alkil grupe, u datom slučaju, supstituisane sa: halogenom, hidroksi, karboksi, amino, Ci-6-alkoksi, C\. q-alkoksikarbonil i Ci-6-alkilamino grupom; ili njegova so.
2. Jedinjenje, prema zahtevu 1, u kojem A jeste NR<1>.
3. Jedinjenje, prema zahtevu 1, u kojemM,K i L jeste CH ili N.
4. Jedinjenje, prema zahtevu 3, u kojemM,K i L jeste CH.
5. Jedinjenje, prema zahtevu 1, sledećih formula: u kojima su R<1>, R<2>, R<3>i Z definisani kao u zahtevu 1.
6. Jedinjenje, prema zahtevu 1, u kojem je R1 odabrano iz grupe koju čine: H ili (Ci_6)-alkil grupa.
7. Jedinjenje, prema zahtevu 6, u kojem R<1>jeste H, CH3, izopropil ili izobutil grupa.
8. Jedinjenje, prema zahtevu 7, u kojem R<1>jeste H ili CH3grupa.
9. Jedinjenje, prema zahtevu 8, u kojem R<1>jeste CH3 grupa.
10. Jedinjenje, prema zahtevu 1, u kojem R2 jeste odabrano od: H, halogena, (C^-alkenil, (C^-cikloalkenil, 6- ili 10-člane aril ili Het grupe; pri čemu su (C2-6)-alkenil, (Cs^-cikloalkenil, aril ili Het grupa, u datom slučaju, supstituisani sa R<20>, pri čemu R<20>označava: -1 do 4 supstituenta odabrana od: halogena, N02, cijano, azido, C(=NH)NH2, C(-NH)NH(Ci.6)-alkil ili C(=NH)NHCO(Ci.5)-alkil grupe; ili -1 do 4 supstituenta odabrana od: a) (C^-alkil ili halogenoalkil, (C3_7)-cikloalkil, (C2-6)-alkenil, (C2-8)-alkinil, (Ci_6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil grupe, a svaka od njih, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; b) OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (Ci^alkU), (C^-cikloalkil, ili (G-e)-alkil-(Gj-?)-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci.s-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;c) OCOR10<5>, pri čemu R105 jeste (Ci.^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (C^-alkil-(C3.7)-cikloalkil, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci^-alkil)-aril ili (Ci-e-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;d) SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R108)C(O)R108 pri čemu svako R108 nezavisno je H, (Ci.6)-alkil, (C3_7)-cikloalkil, ili (Ci-sMkiMC^)-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkih-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, ili oba R<108>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het, (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (C^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (C1.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.g-alkiO-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a R112 jeste H, CN, (C^)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (Cve)-aM-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Ca^alkiD-aril, (Ci.ralkil)-Het COOR11<5>ili S02R1<15>, pri čemuR115jeste (Ci.6)-alkil, (C^-cikloalkil, ili (Ci^-alkil-CC^-cikloalkil, aril, Het (C1.6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, ili oba R111i R112kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svako R116i R117 jeste H, (C^-alkn, (C3.7) -cikloalkil, (Ci. 6)-alkil-(C3.7)-ciklo alkil, aril, Het (Cj.e-alkiO-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, a pomenuta (Ci.6)-alkil, (C^-cikloalkil, (C 1.5)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-g-alkiO-aril ili (Ci_6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR150;g)NR11<8>CONR119R120, pri<č>emu svako R118, R119 i R120 jeste H, (Ci_6)-alkil, (C^)-cikloalkil, (Ci_6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het (Ci.ralkil)-aril ili (Ci.e-alkil)-Het grupa, ili R<118>je kovalentno vezan sa R119a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; ili suR11<9>i R<120>međusobno kovalentno vezani, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; pomenuta alkil, cikloalkil, (Ci.6-alkil)-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het ili heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu svako R121i R122 jeste H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, 6- ili 10-člana aril, Het (Ci.6-alkil)-aril ili (Ci^alkiD-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci-g-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; ili R122 jeOR12<3>ili N(R124)2, pri čemu R123 i svako R124nezavisno je H, (Ci-e-alkil), (C3.7)-cikloalkil, ili (Ci-e)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkil)-aril ili (Ci-e-alkil)-Het grupa, ili R124 je OH ili 0 (Ci-e-alkil) grupa, ili oba R124 jesu međusobno kovalentno vezana i obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Heti heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; i) COR127, pri čemu R127 jeste H, (C^alkil), (^-cikloalkil, ili (C1.6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil, aril, Het (Ci-6-alkil)-aril ili (Ci.6-alkil)-Het grupa, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het (Ci-e-alkil)-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<150>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (Ci.6)-alkil, (^-cikloalkil, ffi (Ci-e)-alkil-(C^)-cikloalkil, aril, Het, (Ci_6-alkil)-aril ili (C^g-alkiO-Het grupa, a pomenuta (Ci^)-alkil, (C3.7)-cikloalkil ili (C1.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil, aril, Het, (Ci^alkil)-aril i (A^alkil)-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;k) CONR129R130, pri čemu R129 i R130 nezavisno jesu H, (C1.6)-alkil, (C^-cikloalkil, (Ci.6)-alkil-(C3-7)-cikloalkil, aril, Het (Cj^alkiO-aril ili (Ci-6-alkil)-Het grupa, ili su obaR129 i R<130>kovalentno vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil, aril, Het (Ci_6-alkil)-aril, (Ci-e-alkil)-Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R150;1) aril, Het (Ci.5-alkil)-aril ili (Ci-g-alkil) -Het grupa, od kojih je svaka, u datom slučaju, supstituisana saR15<0>, pri čemu R150 prvenstveno označava: -1 do 3 supstituenta odabrana od: halogena, NO2, cijano ili azido grupe; ili -1 do 3 supstituenta odabrana od: a) (Ci.6)-alkil ili halogenoalkil, (C3.7)-cikloalkil, (C2-6)-alkenil, (C2-8)-alkinil, (Ci_6)-alkil-(C3_7)-cikloalkil grupe, a svaka od njih, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;b)OR10<4>, pri čemu R104 jeste H, (C^-alkil ili (£37)-cikloalkil grupa, a pomenuta alkil ili cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>; d)SR10<8>, SO2N(R10<8>)2ili SO2N(R10<8>)C(O)R10<8>, pri čemu svako R108nezavisno je H, (Ci.6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili (C^-alkil-^^-cikloal-kil, aril, Het grupa, ili oba R<108>kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil, aril, Het i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR160;e) NR<m>R11<2>, pri čemu R111 jeste H, (Ci^-alkil ili (C^-cikloalkil grupa, a R112 jeste H, (G^-alkil, (C^-dkloalkil, COOR11<5>ili S02R11<5>, pri čemu R115 jeste (Ci-6)-alkil ili (C3_7)-cikloalkil grupa, ili obaR111i R112kovalentno su vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;f) NR11<6>COR11<7>, pri čemu svako R116 i R117jeste H, (Ci.6)-alkil ili (C3.7)-cikloalkil grupa, a pomenuta (Ci-6)-alkil i (C3.7)-cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160;g) NR11<8>CONR119R12<0>, pri čemu svako R118, R119 i R120 jeste H, (Ci.6)-alkil ili (C3.7)-cikloalkil grupa, iliR118je kovalentno vezan sa R119asa azotom za koji su oba vezana obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, ili su R119 iR12<0>kovalentno vezani međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu; pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>; h)NR12<1>COCOR12<2>, pri čemu svako R121 jeste H, (Ci^-alkil ili (C3.7)-cikloalkil grupa, a pomenuta alkil i cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160; iliR122je OR123 ili N (R124) 2, pri čemu R123 i svaki R124nezavisno je H, (Ckt alkil) ili (C^-cikloalkil grupa, ili oba R124 jesu međusobno kovalentno vezana i obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>; i) COR12<7>, pri čemu R127 jeste H, (dg-alkil) ili (C3.7)-cikloalkil grupa, a pomenuta alkil i cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R<160>; j) COOR12<8>, pri čemu R128 jeste H, (d^-alkil ili (C3-7)-cikloalkil grupa, a pomenuta (Ci-6)-alkil i (C3.7)-cikloalkil grupa, u datom slučaju, supstituisana je saR16<0>;i k) CONR129R13<0>, pri čemu R129 iR13<0>nezavisno jesu H, (d.6)-alkil ili (C3.7)-cikloalkil grupa, ili su oba R129i R130kovalentno vezana međusobno, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu, a pomenuta alkil, cikloalkil i heterociklična grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa R160; pri čemu R<160>označava 1 ili 2 supstituenta odabrana od: halogena, CN, (d6)-alkil, halogenoalkil, COOR161,OR161, N(R<1>62)2, S02N(R<162>)2, NR16<2>COR16<2>ili CON(R<162>)2, pri čemu R161 i svako R162 nezavisno je H, (Ci_6)-alkil, (C3.7)-cikloalkil ili (d.6)-alkil-(C3.7)-cikloalkil grupa; ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana, a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-članu zasićenu heterocikličnu grupu.
11. Jedinjenje, prema zahtevu 10, u kojem je R<2>odabran od: aril ili Het grupe, u datom slučaju, svake monosupstituisane ili disupstituisane sa supstituentima odabranim iz grupe koju čine: halogen, halogenoalkil grupa, N3, ili a) (Ci_6)-alkil grupe, u datom slučaju, supstituisana sa OH, 0(Ci-6-alkil) ili S02(C i-6)-alkil grupom; b) (Ci_6)-alkoksi grupe; e) NRinR11<2>, pri čemu obaR111 i R<112>nezavisno jesu H, (C^gJ-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili R<112>jeste 6- ili 10-člana aril, Het (Ci.6)-alkil-aril ili (Ci-e)-alkil-Het grupa; ili oba R111i R112 jesu međusobno kovalentno vezana a sa azotom za koji su vezani obrazuju hetero-prsten koji sadrži azot; svaka od pomenutih alkil, cikloalkil, aril, Het, alkil-aril ili alkil-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa halogenom ili: - OR16<1>ili N(R<162>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (de)-alkil, ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana a sa azotom za koji su vezani obrazuju hetero-prsten koji sadrži azot; f) NHCOR11<7>pri čemuR117jeste (d6)-alkil; i) CO-aril grupe; i k) CONH2, CONH(Ci.6-alkil), CON(dg-alkil)2, CONH-aril ili CONH(Ci.6)-alkil-aril grupe.
12. Jedinjenje, prema zahtevu 11, u kojem R<2>jeste aril ili Het grupa, u datom slučaju, svaka monosupstituisana ili disupstituisana sa supstimentima odabranim iz grupe koju čine: halogen, halogenalkil ili a) (Ci.a)-alkil grupa, u datom slučaju, supstituisana sa OH ili O(Ci-e-alkil); b) (C1-6) -alkoksi grupa; i e) NRmR112, pri čemu oba R111i R112nezavisno jesu H, (Ci^-alkil, (C3.7)-cikloalkil, ili R112 jeste 6- ili 10-člana aril, Het, (Ci.6)-alkil-aril ili (Ci.e)-alkil-Het grupa; ili oba R<m>i R112 jesu međusobno kovalentno vezana a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani zasićeni hetero-prsten koji sadrži azot; svaka od pomenutih alkil, cikloalkil, aril, Het, alkil-aril ili alkil-Het grupa, u datom slučaju, supstituisana je sa halogenom ili: -OR16<1>ili N(R16<2>)2, pri čemuR16<1>i svaki R162 jeste nezavisno H, (CmO-alkil, ili su oba R<162>međusobno kovalentno vezana a sa azotom za koji su vezani obrazuju 5,6 ili 7-člani zasićeni hetero-prsten koji sadrži azot.
13. Jedinjenje, prema zahtevu 12, u kojem R2 jeste fenil ili hetero-prsten odabran od: od kojih su svi, u datom slučaju, supstituisani kao što je definisano u zahtevu 12.
14. Jedinjenje, prema zahtevu 1, u kojem je R<2>odabrano od: H, Br, CH=CH2,
15. Jedinjenje, prema zahtevu 14, u kojem je R<2>odabrano od:
16. Jedinjenje, prema zahtevu 15, u kojem je R<2>odabrano od:
17. Jedinjenje, prema zahtevu 1, u kojem R<3>jeste ciklopentil ili cikloheksil grupa.
18. Jedinjenje, prema zahtevu 1, u kojem Z je OR<6>, pri čemu R<6>jeste H, (C^-alkil grupa koja je, u datom slučaju, supstituisana sa: halogenom, hidroksi, karboksi, amino, Ci.6-alkoksi, Ci-g-alkoksi-karbonil i Ci-e-alkilamino grupom; ili R<6>je Ci-g-alkilaril grupa, u datom slučaju, supstituisana sa: halogenom, cijano, nitro, Ci-g-alkil, Ci.e-halogenoalkil, Ci.g-alkanoil, -(CH^COOR<7>, -(CH2)i-6-CONR<7>R<8>, -(CH2)i-6-<N>R<7>R8, -(CH2) i-6-NR7COR8,-(C^j.g-NHSOsR7 -(O^OR7, -(CH^SR7, -(CH2)i.(rS02R7, i -(CH2)i.(rS02NR<7>R<8>grupom, pri čemu svako R<7>i svako R8 jeste H ili Ci.6-alkil grupa, ili Z je NR<9>R1<0>, pri čemu svakoR9 i R<10>je odabrano od: H, Ci-g-alkoksi ili Ci.e-alkil grupe, u datom slučaju, supstituisane sa: halogenom, hidroksi, karboksi, amino, Ci_6-alkoksi, Ci-g-alkoksikarbonil i Ci.6-alkilamino grupom.
19. Jedinjenje, prema zahtevu 18, u kojem Z jeste OH ili 0(Ci.6-alkil) grupa, ili Z jeste NR<9>R1<0>, pri čemu R<9>jeste H, a R<10>jeste H ili Ci-e-alkil grupa.
20. Jedinjenje, prema zahtevu 19, u kojem Z jeste OH.
21. Jedinjenje, odabrano od jedinjenja formule: u kojoj su A, R<2>, R<3>i Z definisani kao što je niže prikazano:
22. Jedinjenje formule u kojoj su A, R<2>, R<3>i Z definisani kao što je niže prikazano:
23. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano iz jedinjenja formule: u kojoj su A, R<2>, R<3>i Z definisani kao što je niže prikazano:
24. Jedinjenje formule II, prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao inhibitor HCV replikacije.
25. Farmaceutska kompozicija za lečenje ili prevenciju infekcije HCV-om, koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule II, prema zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
26. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 25, koja sadrži još i imunomodulatorsko sredstvo.
27. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 26, pri čemu je pomenuto imunomodulatorsko sredstvo izabrano od: a-, 3-, 5-, y- i co-interferona.
28. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 25, koja sadrži još i ribavirin ili amantadin.
29. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 25, koja sadrži još i drugi inhibitor polimeraze HCV-a.
30. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 25, koja sadrži još neki inhibitor druge mete HCV-a, odabran od: helikaze, polimeraze, metaloproteaze i IRES-a.
31. Intermedijer formule (la) ili (lb): u kojoj su K, L i M definisani kao u zahtevu 1, A je 0, S ili NR<1>; pri čemu je R<1>definisan u zahtevu 1, R3 je kao što je definisano u zahtevu 1, PG je H ili zaštitna grupa karboksi grupe, aXje metal.
32. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (iii): u kojoj su A, R<3>, K, L, M, PG i X definisani kao u zahtevu 31, i u kojoj je R<2>definisan kao u zahtevu 1, koji obuhvata: a) kuplovanje, u prisustvu metala kao katalizatora, baze i aditiva, u pogodnom rastvaraču, intermedijera (la), prema zahtevu 31, sa R<2->X
33. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (iii): u kojoj su A, R<3>, K, L, M i PG definisani kao u zahtevu 31, i u kojoj je R<2>definisan kao u zahtevu 1, koji obuhvata: a) kuplovanje, u prisustvu metala kao katalizatora, baze i aditiva, u pogodnom rastvaraču, intermedijera (lb), prema zahtevu 31, sa R<2->X', pri čemu X'je halogenid, OS02(Ci_6alkil), OS02Ar, OS02CF3.
34. Postupak, prema zahtevu 32 ili 33, pri čemu je pomenuti metal, kao katalizator, odabran od: Pd, Ni, Ru i Cu.
35. Postupak, prema zahtevu 32 ili 33, pri čemu je pomenuti aditiv odabran od: fosfin liganda, Cu soli, Li soli, amonijum soli i CsF.
36. Postupak, prema zahtevu 32, pri čemu je pomenuti metal odabran od: Sn^-g-alkil)^ Sn(aril)3, B(OH)2, B(OCi_6-alkil)2i halogenida metala.
37. Postupak, prema zahtevu 33, pri čemu je pomenuti metal odabran od: Li, Sn(Ci_6-alkil)3, Sn(aril)3, B(OH)2, B(OCi.6-alkiI)2i halogenida metala.
38. Upotreba jedinjenja formule II, prema zahtevu 1, za pripremanje leka za lečenje infekcije HCV-om.
YUP-69/04A 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori virusne polimeraze RS51083B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30767401P 2001-07-25 2001-07-25
US33806101P 2001-12-07 2001-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU6904A YU6904A (sh) 2006-08-17
RS51083B true RS51083B (sr) 2010-10-31

Family

ID=26975871

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-69/04A RS51083B (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori virusne polimeraze
RSP-2009/0517A RS20090517A (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori viralne polimeraze
YUP-70/04A RS50843B (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori virusne polimeraze

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0517A RS20090517A (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori viralne polimeraze
YUP-70/04A RS50843B (sr) 2001-07-25 2002-07-18 Inhibitori virusne polimeraze

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7141574B2 (sr)
EP (5) EP2335700A1 (sr)
JP (4) JP4398241B2 (sr)
KR (3) KR100950868B1 (sr)
CN (3) CN102424680A (sr)
AR (2) AR037495A1 (sr)
AT (2) ATE382605T1 (sr)
AU (2) AU2002313410B2 (sr)
BR (2) BR0211477A (sr)
CA (2) CA2449180C (sr)
CO (2) CO5650161A2 (sr)
CY (2) CY1107355T1 (sr)
DE (2) DE60224401T2 (sr)
DK (2) DK1414441T3 (sr)
EA (2) EA007722B1 (sr)
ES (2) ES2299591T3 (sr)
HR (3) HRP20090668A2 (sr)
HU (2) HUP0401784A3 (sr)
IL (4) IL159649A0 (sr)
ME (2) MEP59608A (sr)
MX (2) MXPA04000731A (sr)
MY (1) MY151080A (sr)
NO (2) NO327055B1 (sr)
NZ (2) NZ531267A (sr)
PE (1) PE20030305A1 (sr)
PL (2) PL368357A1 (sr)
PT (2) PT1414797E (sr)
RS (3) RS51083B (sr)
SG (1) SG176999A1 (sr)
SI (2) SI1414441T1 (sr)
UA (1) UA84256C2 (sr)
UY (1) UY27397A1 (sr)
WO (2) WO2003010141A2 (sr)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1470119A4 (en) * 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) * 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
WO2004100947A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005014543A1 (ja) * 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
GB0321003D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
ES2361997T3 (es) 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
EP1677784A4 (en) * 2003-10-07 2010-03-31 Univ Michigan ANTIVIRAL INDOL COMPOSITIONS AND METHOD
GB0323845D0 (en) * 2003-10-10 2003-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
EP2161273B1 (en) 2003-12-22 2015-04-15 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
CN102911161A (zh) * 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
PT1719773E (pt) 2004-02-24 2009-06-03 Japan Tobacco Inc Compostos heterotetracíclicos fundidos e a sua utilização como inibidores da polimerase do hcv
RU2430916C2 (ru) * 2004-03-08 2011-10-10 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Способ кросс-сочетания индолов
US7126009B2 (en) * 2004-03-16 2006-10-24 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
GB0413087D0 (en) * 2004-06-11 2004-07-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2007084413A2 (en) * 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
WO2006019831A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
PE20060569A1 (es) * 2004-07-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indol carbonilamino como inhibidores de la polimerasa ne5b del vhc
WO2006019832A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
BRPI0513811A (pt) 2004-07-27 2008-07-15 Gilead Sciences Inc imidazo [4,5-d] pirimidinas, seus usos e processos de preparação
RU2387655C2 (ru) * 2004-08-09 2010-04-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы репликации вируса гепатита с
US7153848B2 (en) * 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
CN101103026A (zh) * 2005-01-14 2008-01-09 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物
MX2007009689A (es) * 2005-02-11 2007-09-13 Boehringer Ingelheim Int Proceso para preparar indoles disustituidos en posicion 2,3.
US8703795B2 (en) 2005-03-02 2014-04-22 Fibrogen, Inc. Thienopyridine compounds, and methods of use thereof
JP2008540370A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式抗ウイルス化合物
WO2006119646A1 (en) 2005-05-13 2006-11-16 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN101223161A (zh) * 2005-06-24 2008-07-16 健亚生物科技公司 治疗病毒感染的杂芳基衍生物
US8076365B2 (en) * 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2007023381A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Pfizer Inc. Methods for the preparation of hcv polymerase inhibitors
WO2007084435A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
BRPI0707302B8 (pt) 2006-01-27 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de cianoisoquinolina que atuam no dano tecidual associado com isquemia, hipóxia e anemia, bem como composição farmacêutica que os compreende
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
MX2008010355A (es) * 2006-02-09 2008-10-31 Schering Corp Combinaciones que comprenden inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis c e inhibidores de polimerasa del virus de la hepatitis c, y metodos de tratamiento relacionados con los mismos.
US20090220457A1 (en) * 2006-03-03 2009-09-03 Lahser Frederick C Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv ires inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
BRPI0710527B8 (pt) 2006-04-04 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
JP2010500978A (ja) 2006-08-17 2010-01-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
CA2663502A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
EP2463390A1 (en) 2006-10-20 2012-06-13 Innogenetics N.V. Methodology for analysis of sequence variations within the HCV NS5B genomic region
JP5290186B2 (ja) 2006-11-15 2013-09-18 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防用のチオフェン類似体
US8557848B2 (en) 2006-12-22 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
WO2008082488A1 (en) 2006-12-22 2008-07-10 Schering Corporation 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
CN101611025A (zh) 2006-12-22 2009-12-23 先灵公司 5,6-环化的吲哚衍生物及其使用方法
MX2009008439A (es) * 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
US7998951B2 (en) * 2007-03-05 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
CN101679437B (zh) 2007-03-13 2013-04-17 百时美施贵宝公司 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2142215B1 (en) 2007-05-04 2012-03-07 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of hcv infection
CA2693997C (en) * 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
WO2009018656A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2009032116A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
ATE541845T1 (de) * 2007-08-29 2012-02-15 Schering Corp 2,3-substituierte azaindolderivate zur behandlung von virusinfektionen
EP2408761B1 (en) 2007-08-29 2014-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indole derivatives and methods of use thereof
ES2402322T3 (es) * 2007-11-15 2013-04-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
US8377928B2 (en) 2007-11-16 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
ES2463720T3 (es) 2007-11-16 2014-05-29 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
MX2010006210A (es) 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado.
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
AU2008339917B2 (en) 2007-12-24 2013-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indoles as hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
MX2010013630A (es) 2008-06-13 2010-12-21 Schering Corp Derivados triciclicos de indol y metodos de uso de los mismos.
EP2349484A2 (en) * 2008-07-15 2011-08-03 Novartis AG Heteroaryl derivatives as dgat1 inhibitors
ES2411916T3 (es) 2008-08-14 2013-07-09 Janssen R&D Ireland Derivados indólicos macrocíclicos útiles como inhibidores del virus de la hepatitis c
CA2737376A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
JP5649584B2 (ja) 2008-11-14 2015-01-07 フィブロジェン インコーポレイテッド Ｈｉｆヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体
WO2010065674A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
CA2750577A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
US8546405B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2012514605A (ja) 2009-01-07 2012-06-28 サイネクシス，インコーポレーテッド Ｈｃｖおよびｈｉｖ感染の治療への使用におけるシクロスポリン誘導体
US8759318B2 (en) 2009-01-09 2014-06-24 Inhibitex, Inc. Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
US8314135B2 (en) * 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
EP2393359A4 (en) * 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
US8188132B2 (en) * 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) * 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
SG174883A1 (en) 2009-03-27 2011-11-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Fused ring inhibitors of hepatitis c
DK2410844T3 (en) * 2009-03-27 2016-07-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis C virus replication
AU2010232729A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US9593108B2 (en) 2009-04-06 2017-03-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
US9278922B2 (en) * 2009-04-15 2016-03-08 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP2429568B1 (en) 2009-05-13 2016-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EA020031B1 (ru) 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9156818B2 (en) * 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
CA2780044A1 (en) 2009-11-14 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011067195A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
US8653070B2 (en) * 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
PE20130244A1 (es) 2010-01-25 2013-03-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c
CN101775003B (zh) * 2010-02-04 2013-12-04 银杏树药业(苏州)有限公司 苯并噻吩类衍生物及其制备方法和应用
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) * 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
CN102858157A (zh) * 2010-03-04 2013-01-02 埃南塔制药公司 作为hcv复制的抑制剂的组合药物活性剂
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2555622A4 (en) 2010-04-09 2013-09-18 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
AR082453A1 (es) 2010-04-21 2012-12-12 Novartis Ag Compuestos de furopiridina, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos
WO2011149856A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012021704A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
JP5857053B2 (ja) 2010-09-21 2016-02-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環式プロリン由来ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
CA2813093A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection
AU2011307346A1 (en) 2010-09-30 2013-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid state forms of a potent HCV inhibitor
SG189985A1 (en) 2010-10-26 2013-06-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hepatitis c virus
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012158861A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
RU2014117587A (ru) 2011-10-10 2015-11-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
BR112014013649A2 (pt) 2011-12-06 2020-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University métodos e agentes para o tratamento de doenças virais e usos dos referidos agentes
KR20140104030A (ko) 2011-12-16 2014-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hcv ns5a의 억제제
MX350810B (es) 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados de los nucleosidos sustituidos en 4 '-azido, 3 '-fluoro como inhibidores de la replicacion del rna del vhc.
AU2012357940B2 (en) 2011-12-20 2017-02-16 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
JP6092261B2 (ja) 2012-02-24 2017-03-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス化合物
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
US20130261134A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor
US9064551B2 (en) 2012-05-15 2015-06-23 Micron Technology, Inc. Apparatuses and methods for coupling load current to a common source
US8976594B2 (en) 2012-05-15 2015-03-10 Micron Technology, Inc. Memory read apparatus and methods
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US9064577B2 (en) 2012-12-06 2015-06-23 Micron Technology, Inc. Apparatuses and methods to control body potential in memory operations
CN105073726B (zh) 2013-01-23 2017-05-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒三唑衍生物
AU2014209319B2 (en) 2013-01-24 2018-04-19 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
BR112015021429A2 (pt) 2013-03-05 2017-07-18 Hoffmann La Roche compostos antivirais
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
JP6366693B2 (ja) 2013-05-16 2018-08-01 リボサイエンス・エルエルシー ４’−フルオロ−２’−メチル置換ヌクレオシド誘導体
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
GB2518639B (en) 2013-09-26 2016-03-09 Dyson Technology Ltd A hand held appliance
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
JP7208137B2 (ja) 2016-12-09 2023-01-18 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物、組成物および方法
GB201701087D0 (en) 2017-01-23 2017-03-08 Univ Leuven Kath Novel prodrugs of mizoribine
US10176880B1 (en) 2017-07-01 2019-01-08 Intel Corporation Selective body reset operation for three dimensional (3D) NAND memory
AU2018335411B2 (en) 2017-09-21 2024-06-27 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
WO2020072580A1 (en) * 2018-10-02 2020-04-09 Disc Medicine, Inc. Matriptase 2 inhibitors and uses thereof
CN115484948A (zh) * 2020-01-29 2022-12-16 福宏治疗公司 化合物及其用途
KR102318294B1 (ko) * 2021-07-15 2021-10-26 이용화 친환경 교면방수제 조성물 및 이를 이용한 방수공법
PT4426434T (pt) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
TW202334164A (zh) 2022-01-12 2023-09-01 美商戴納立製藥公司 （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094903A (en) 1964-03-26 1967-12-13 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to nitrofuran derivatives
FR1604809A (en) 1965-11-26 1972-04-17 Thiazolyl benzimidazoles - animal feed additives
GB1186504A (en) 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
NL6917115A (sr) 1968-11-22 1970-05-26
US3565912A (en) 1969-01-27 1971-02-23 Upjohn Co 5-lower-alkanoyl-2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles
DE2346316C2 (de) 1973-09-14 1985-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 2-Furylbenzimidazolen
GB1509527A (en) 1974-06-05 1978-05-04 Ici Ltd 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
FR2291749A1 (fr) 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4003908A (en) * 1976-03-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of imidazo(4,5-b)pyridines
CH632628B (de) * 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller.
DE2641060A1 (de) 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4264325A (en) * 1977-02-22 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Phenyl-benzimidazolyl-furanes for optical brightening of organic materials
DE2720111A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Agfa Gevaert Ag Korrosionsschutzmittel fuer zweibad-stabilisatorbaeder
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE2852531A1 (de) 1978-12-05 1980-06-19 Bayer Ag Benzofuranyl-benzimidazole
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
US4384121A (en) * 1979-11-01 1983-05-17 Ciba-Geigy Corporation Cationic fluorescent whitening agents
GR75101B (sr) 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8707798D0 (en) 1987-04-01 1987-05-07 Ici Plc Recovery of metals
ZA825413B (en) 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
GB2118552A (en) 1982-04-15 1983-11-02 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
JPS60149502A (ja) 1984-01-12 1985-08-07 Kuraray Co Ltd インド−ル系農園芸用殺菌剤
US4613990A (en) * 1984-06-25 1986-09-23 At&T Bell Laboratories Radiotelephone transmission power control
LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
US4859684A (en) * 1986-09-15 1989-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
US4957932A (en) 1987-11-25 1990-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzoheterazoles
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
JPH03157646A (ja) 1989-11-15 1991-07-05 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH03219232A (ja) 1990-01-24 1991-09-26 Konica Corp 分光増感されたハロゲン化銀写真感光材料
CA2077897A1 (en) 1990-04-13 1991-10-14 Robert G. Franz Substituted benzimidazoles
JP2909645B2 (ja) 1990-05-28 1999-06-23 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
KR100222252B1 (ko) 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
US5527819A (en) * 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9121463D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH05165163A (ja) 1991-12-11 1993-06-29 Konica Corp 色素画像形成方法
JP3013124B2 (ja) 1991-12-26 2000-02-28 コニカ株式会社 カラー画像形成方法
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5314796A (en) 1992-04-02 1994-05-24 Konica Corporation Silver halide color photographic light sensitive material
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
NZ257955A (en) 1992-12-02 1996-05-28 Pfizer Catechol diethers pharmaceutical compositions
JP3213426B2 (ja) * 1993-02-19 2001-10-02 エーザイ株式会社 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
EP0615159B1 (en) 1993-03-04 2004-09-22 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic material
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
US6169107B1 (en) * 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
JP3156444B2 (ja) 1993-06-02 2001-04-16 松下電器産業株式会社 短波長レーザ光源およびその製造方法
DE4330959A1 (de) 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
ES2157268T5 (es) 1994-02-24 2004-12-01 SYMRISE GMBH &amp; CO KG Preparados cosmeticos y dermatologicos que contienen acidos fenilen-1,4-bisbencimidazolsulfonicos.
CA2124169A1 (en) 1994-05-24 1995-11-25 Richard Mcculloch Keenan Chemical compounds
DE69530081T2 (de) 1994-05-27 2003-12-24 James Black Foundation Ltd., London Gastrin- und cck-antagonisten
DE69521529T2 (de) 1994-11-29 2001-10-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indolderivat
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19507913C2 (de) 1995-03-07 1998-04-16 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
CA2217707A1 (en) 1995-04-10 1996-10-17 Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd. Indole derivatives as cgmp-pde inhibitors
CN1187812A (zh) * 1995-04-10 1998-07-15 藤泽药品工业株式会社 作为环状乌苷3',5'－一磷酸盐磷酸二酯酶抑制剂的吲哚衍生物
US6444694B1 (en) 1995-06-06 2002-09-03 Wyeth Styryl benzimidazole derivatives
JP3544245B2 (ja) 1995-06-09 2004-07-21 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
KR100231956B1 (ko) * 1995-08-04 1999-12-01 오쯔까 유우지로 인돌-2-카복실산 에스테르 유도체 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 농업용 및 원예용 살균제
US5950124A (en) * 1995-09-06 1999-09-07 Telxon Corporation Cellular communication system with dynamically modified data transmission parameters
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DK0866059T3 (da) * 1995-10-05 2002-03-25 Kyoto Pharma Ind Nye heterocykliske derivater og medicinsk anvendelse deraf
JPH09124632A (ja) 1995-10-31 1997-05-13 Sankyo Co Ltd ベンゾヘテロ環誘導体
CA2241186C (en) 1995-12-28 2006-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US5850592A (en) * 1996-01-11 1998-12-15 Gte Internetworking Incorporated Method for self-organizing mobile wireless station network
JP2803626B2 (ja) * 1996-04-05 1998-09-24 日本電気株式会社 移動無線端末の送信電力制御方式
GB9610811D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Pharmacia Spa Combinatorial solid phase synthesis of a library of indole derivatives
JP4373497B2 (ja) 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
GB9614347D0 (en) 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AUPO118896A0 (en) 1996-07-23 1996-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
JP3621706B2 (ja) 1996-08-28 2005-02-16 ファイザー・インク 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
JPH10114654A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
WO1998029408A1 (en) 1996-12-26 1998-07-09 Nikken Chemicals Co., Ltd. N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same
JPH10204059A (ja) 1997-01-22 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
GB2338957B (en) 1997-02-19 2001-08-01 Berlex Lab N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
AU6229298A (en) 1997-02-20 1998-09-09 Shionogi & Co., Ltd. Indole dicarboxylic acid derivatives
US6089156A (en) * 1997-03-21 2000-07-18 Heidelberger Druckmaschinen Aktiengesellschaft Turning device for a printing press
US5932743A (en) * 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
CA2312484A1 (en) 1997-12-11 1999-06-17 Smithkline Beecham Corporation Hepatitis c virus ns5b truncated protein and methods thereof to identify antiviral compounds
JPH11177218A (ja) 1997-12-12 1999-07-02 Tamura Kaken Co Ltd 電子回路用金属面具備部品及びその表面保護剤
US6104512A (en) * 1998-01-23 2000-08-15 Motorola, Inc. Method for adjusting the power level of an infrared signal
KR100291413B1 (ko) * 1998-03-02 2001-07-12 김영환 이동통신단말기의송신전력제어장치
BR9910642A (pt) 1998-05-22 2001-10-09 Avanir Pharmaceuticals Análogos de benzimidazol como reguladores descendentes de ige
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP2002518381A (ja) 1998-06-18 2002-06-25 ノバルテイス・アクチエンゲゼルシヤフト ベンザゾール化合物およびその使用
US7223879B2 (en) * 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
US6228868B1 (en) * 1998-07-27 2001-05-08 Abbott Laboratories Oxazoline antiproliferative agents
WO2000010573A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
CA2343522A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Viropharma Incorporated Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
KR20010079907A (ko) 1998-09-25 2001-08-22 비로파마 인코포레이티드 바이러스 감염 및 관련 질병의 치료 및 예방 방법
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
ES2180338T3 (es) 1998-11-12 2003-02-01 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6358992B1 (en) 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
WO2000039099A1 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP1175419B1 (en) * 1999-04-02 2003-05-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
JP2001122855A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
US6346493B1 (en) * 1999-10-27 2002-02-12 Ferro Corporation Decorative glass enamels
NL1013456C2 (nl) * 1999-11-02 2001-05-03 Dsm Nv Kristallijn melamine en de toepassing in aminoformaldehydeharsen.
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2001047922A2 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
NZ514403A (en) 1999-12-27 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6770666B2 (en) * 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
YU41202A (sh) 1999-12-28 2005-03-15 Pfizer Products Inc. Ne-peptidni inhibitori vezivanja za ćeliju zavisnog od vla-4 korisni pri tretiranju inflamatornih, autoimunih i respiratornih bolesti
GB0003397D0 (en) * 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2001085172A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
US6765484B2 (en) * 2000-09-07 2004-07-20 Savi Technology, Inc. Method and apparatus for supplying commands to a tag
US6940392B2 (en) * 2001-04-24 2005-09-06 Savi Technology, Inc. Method and apparatus for varying signals transmitted by a tag
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
WO2002069903A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
JP2004520839A (ja) * 2001-03-08 2004-07-15 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｈｃｖのｒｎａ依存性ｒｎａポリメラーゼ（ｎｓ５ｂ）の阻害剤を同定するための分析法
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
WO2002100846A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US6881741B2 (en) 2001-06-11 2005-04-19 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
JP2003212846A (ja) * 2001-06-26 2003-07-30 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
JP2005503393A (ja) * 2001-08-22 2005-02-03 チバ　スペシャルティ　ケミカルズ　ホールディング　インコーポレーテッド インドール誘導体の製造方法
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7286844B1 (en) * 2003-01-31 2007-10-23 Bbn Technologies Corp. Systems and methods for three dimensional antenna selection and power control in an Ad-Hoc wireless network
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7136667B2 (en) * 2003-10-28 2006-11-14 Nokia Corporation Method and radio terminal equipment arrangement for power control, radio terminal equipment and secondary terminal unit
US7212122B2 (en) * 2003-12-30 2007-05-01 G2 Microsystems Pty. Ltd. Methods and apparatus of meshing and hierarchy establishment for tracking devices
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
RU2430916C2 (ru) * 2004-03-08 2011-10-10 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Способ кросс-сочетания индолов
US7126009B2 (en) * 2004-03-16 2006-10-24 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
US7348875B2 (en) * 2004-05-04 2008-03-25 Battelle Memorial Institute Semi-passive radio frequency identification (RFID) tag with active beacon
PE20060569A1 (es) * 2004-07-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indol carbonilamino como inhibidores de la polimerasa ne5b del vhc
US7319397B2 (en) * 2004-08-26 2008-01-15 Avante International Technology, Inc. RFID device for object monitoring, locating, and tracking
US7342497B2 (en) * 2004-08-26 2008-03-11 Avante International Technology, Inc Object monitoring, locating, and tracking system employing RFID devices
MX2007009689A (es) * 2005-02-11 2007-09-13 Boehringer Ingelheim Int Proceso para preparar indoles disustituidos en posicion 2,3.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2449180A1 (en) 2003-02-06
NO333121B1 (no) 2013-03-04
HUP0402065A3 (en) 2013-06-28
EA200400114A1 (ru) 2004-08-26
IL159545A0 (en) 2004-06-01
BR0211477A (pt) 2004-08-17
US20040024190A1 (en) 2004-02-05
ATE382348T1 (de) 2008-01-15
PE20030305A1 (es) 2003-04-22
HRP20040072A2 (en) 2004-06-30
NZ531229A (en) 2006-03-31
NO20040282L (no) 2004-01-21
EP1414441A2 (en) 2004-05-06
US20090087409A1 (en) 2009-04-02
MEP62108A (en) 2011-05-10
PL368357A1 (en) 2005-03-21
SG176999A1 (en) 2012-01-30
CN1610546A (zh) 2005-04-27
CY1107354T1 (el) 2012-12-19
EA007722B1 (ru) 2006-12-29
EP1414797B9 (en) 2009-04-15
NZ531267A (en) 2006-02-24
YU6904A (sh) 2006-08-17
JP4398725B2 (ja) 2010-01-13
BR0211360A (pt) 2004-07-13
MY151080A (en) 2014-04-15
NO20040322L (no) 2004-02-26
JP2005504030A (ja) 2005-02-10
EP2335700A1 (en) 2011-06-22
EP1891950A1 (en) 2008-02-27
PL372125A1 (en) 2005-07-11
US7803944B2 (en) 2010-09-28
HK1073786A1 (zh) 2005-10-21
HK1069991A1 (en) 2005-06-10
US7141574B2 (en) 2006-11-28
DE60224400D1 (de) 2008-02-14
DE60224401D1 (de) 2008-02-14
ES2299588T3 (es) 2008-06-01
WO2003010141A3 (en) 2003-05-30
HUP0401784A2 (hu) 2004-12-28
UY27397A1 (es) 2003-02-28
IL159545A (en) 2013-11-28
JP2009120616A (ja) 2009-06-04
HUP0402065A2 (hu) 2005-02-28
IL159649A0 (en) 2004-06-01
JP2009275037A (ja) 2009-11-26
EP1891951A1 (en) 2008-02-27
EA007715B1 (ru) 2006-12-29
HRP20040073A2 (en) 2004-06-30
AU2002355150B2 (en) 2008-08-07
PT1414797E (pt) 2008-02-14
PT1414441E (pt) 2008-03-07
NO327055B1 (no) 2009-04-14
HRP20090668A2 (hr) 2010-07-31
US20030176433A1 (en) 2003-09-18
US7576079B2 (en) 2009-08-18
US20060160798A1 (en) 2006-07-20
ATE382605T1 (de) 2008-01-15
DK1414797T3 (da) 2008-05-13
JP4398241B2 (ja) 2010-01-13
KR20040023675A (ko) 2004-03-18
CO5650162A2 (es) 2006-06-30
HRP20040072B1 (en) 2012-01-31
ES2299591T3 (es) 2008-06-01
DE60224401T2 (de) 2009-01-02
AR073106A2 (es) 2010-10-13
SI1414441T1 (sl) 2008-06-30
HUP0401784A3 (en) 2011-03-28
RS20090517A (sr) 2010-05-07
HRP20040073B1 (en) 2012-02-29
MXPA04000731A (es) 2004-06-25
CA2449180C (en) 2010-04-27
CN100443469C (zh) 2008-12-17
SI1414797T1 (sl) 2008-06-30
AU2002313410B2 (en) 2008-09-11
EP1414797A2 (en) 2004-05-06
CN1558759A (zh) 2004-12-29
US7893084B2 (en) 2011-02-22
DE60224400T2 (de) 2008-12-18
US20060293306A1 (en) 2006-12-28
WO2003010140A3 (en) 2003-07-10
JP2004537564A (ja) 2004-12-16
EP1414797B1 (en) 2008-01-02
WO2003010140A2 (en) 2003-02-06
CN1558759B (zh) 2012-01-25
CO5650161A2 (es) 2006-06-30
KR101031183B1 (ko) 2011-04-26
CN102424680A (zh) 2012-04-25
WO2003010141A2 (en) 2003-02-06
CA2450033A1 (en) 2003-02-06
IL222761A0 (en) 2012-12-31
KR100950868B1 (ko) 2010-04-06
EA200400113A1 (ru) 2004-08-26
CY1107355T1 (el) 2012-12-19
AR037495A1 (es) 2004-11-17
KR20040023674A (ko) 2004-03-18
KR100949446B1 (ko) 2010-03-29
UA84256C2 (en) 2008-10-10
DK1414441T3 (da) 2008-05-13
US7157486B2 (en) 2007-01-02
EP1414441B1 (en) 2008-01-02
CA2450033C (en) 2009-07-07
MXPA04000729A (es) 2004-06-25
RS50843B (sr) 2010-08-31
RS7004A (sr) 2006-12-15
KR20100002296A (ko) 2010-01-06
MEP59608A (en) 2011-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51083B (sr) Inhibitori virusne polimeraze
AU2002355150A1 (en) Hepatitis C virus polymerase inhibitors with heterobicyclic structure
EP1411928A1 (en) Viral polymerase inhibitors
ZA200400122B (en) Viral polymerase inhibitors.
HK1124610A (en) Viral polymerase inhibitors
HK1073786B (en) Viral polymerase inhibitors
HK1168601A (en) Viral polymerase inhibitors