ES2299588T3 - Inhibidores de la polimerasa del virus de la hepatitis c con estructura heterobiciclica. - Google Patents
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Abstract
Un enantiómero, diastereoisómero o tautómero de un compuesto, representado por la fórmula (II): (Ver fórmula) en la que: A es O, S, NR 1 , o CR 1 , donde R 1 se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido con: - halógeno, OR 11 , SR 11 o N(R 12 )2, donde R 11 y cada R 12 son independientemente H, alquilo (C1 - 6), cicloalquilo (C3 - 7), (alquil C1 - 6)-cicloalquilo (C3 - 7), (alquil C1 - 6)arilo o (alquil C1 - 6)-Het, estando dichos arilo o Het opcionalmente sustituidos con R 10 ; o ambos R 12 se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ambos ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; R 2 se selecciona entre: H, halógeno, R 21 , OR 21 , SR 21 , COOR 21 , SO2N(R 22 )2, N(R 22 )2, CON(R 22 )2, NR 22 C(O)R 22 o NR 22 C(O)NR 22 donde R 21 y cada R 22 son independientemente H, alquilo (C1 - 6), haloalquilo, alquenilo (C2 - 6), cicloalquilo (C3 - 7), alquinilo (C2 - 6), cicloalquenilo (C5 - 7), arilo de 6 o 10 miembros o Het, estando dichos R 21 y R 22 opcionalmente sustituidos con R 20 , o ambos R 22 se unen entre sí para formar con el nitrógeno al que están ligados un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; donde R 10 y R 20 son cada uno: - 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OPO3H, NO2, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH-alquilo (C1 - 6) o C(=NH)NHCO-alquilo (C1 - 6); o - 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: a) alquilo (C1 - 6) o haloalquilo, cicloalquilo (C3 - 7), espirocicloalquilo C3 - 7 que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C2 - 6), cicloalquenilo (C3 - 6), alquinilo (C2 - 8), (alquil C1 - 6)-cicloalquilo (C3 - 7), todos ellos opcionalmente sustituidos con R 150 ; b) OR 104 donde R 104 es H, alquilo (C1 - 6), cicloalquilo (C3 - 7), o (alquil C1 - 6)-cicloalquilo (C3 - 7), arilo, Het, (alquil C1 - 6)arilo o (alquil C1 - 6)Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1 - 6)arilo o (alquil C1 - 6)Het opcionalmente sustituidos con R 150 ; c) OCOR 105 donde R 105 es alquilo (C1 - 6), cicloalquilo (C3 - 7), (alquil C1 - 6)-cicloalquilo (C3 - 7), Het, (alquil C1 - 6)arilo o (alquil C1 - 6)Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, Het, (alquil C1 - 6)arilo o (alquil C1 - 6) Het opcionalmente sustituidos con R 150 ; d) SR 108 , SO2N(R 108 )2 o SO2N(R 108 )C(O)R 108 donde cada R 108 es independientemente H, alquilo (C1 - 6), cicloalquilo (C3 - 7) o (alquil C1 - 6)-cicloalquilo (C3 - 7), arilo, Het, (alquil C1 - 6)arilo o (alquil C1 - 6)Het o ambos R 108 se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C1 - 6) arilo o (alquil C1 - 6)Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R 150 ; e) NR 111 R 112 donde...
Description
Inhibidores de la polimerasa del virus de la
hepatitis C con estructura heterobicíclica.
La invención se refiere a los inhibidores de las
RNA-polimerasas RNA-dependientes,
particularmente de las polimerasas virales de la familia
Flaviviridae, más particularmente de la
HCV-polimerasa.
Se estima que cada año aparecen en Estados
Unidos aproximadamente 30.000 nuevos casos de infección por el
virus de la hepatitis C (HCV) (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.;
Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74:
2046-2051). El HCV no se elimina fácilmente por las
defensas inmunológicas de los hospedantes; hasta un 85% de las
personas infectadas con HCV se convierten en infectados crónicos.
Muchas de estas infecciones persistentes dan como resultado una
enfermedad hepática crónica, incluyendo cirrosis y carcinoma
hepatocelular (Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26:
15S-20S). Hay un estimado de 170 millones de
portadores de HCV en todo el mundo, y la enfermedad hepática en
etapa final asociada al HCV es ahora la causa principal de
transplante de hígado. Sólo en Estados Unidos, la hepatitis C es
responsable de 8.000 a 10.000 muertes anualmente. Sin una
intervención efectiva, se espera que el número se triplique en los
próximos 10 a 20 años. No hay vacuna para prevenir la infección por
HCV. El tratamiento prolongado de los pacientes infectados
crónicamente con interferón o con interferón y ribavirina es la
única terapia aprobada actualmente, pero este tratamiento alcanza
una respuesta prolongada en menos del 50% de los casos (Lindsay,
K.L.; 1997; Hepatology 26: 71S-77S, y
Reichard, O.; Schvarcz, R.; Weiland, O.; 1997 Hepatology
26: 108S-111S).
El HCV pertenece a la familia
Flaviviridae, género hepacivirus, que comprende tres
géneros de pequeños virus con RNA de hebra positiva y con envoltura
(Rice, C.M.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their
replication"; pp. 931-960 en Fields
Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.);
Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.). El
genoma del HCV de 9,6 kb consta de un largo marco de lectura abierto
(ORF) flanqueado por regiones no traducidas (las NTR) en 5' y 3'.
La NTR en 5' del HCV tiene 341 nucleótidos de longitud y funciona
como un sitio interno de entrada al ribosoma para la iniciación de
la traducción independiente del remate final (Lemon, S.H.; Honda,
M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288).
La poliproteína de HCV se escinde co- y
post-translacionalmente en al menos 10 polipéptidos
individuales (Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top.
Microbiol. Immunol. 242: 55-84). Las
proteínas estructurales resultan de las peptidasas señales en la
porción N-terminal de la poliproteína. Dos proteasas
virales median en las escisiones hacia abajo para producir las
proteínas no-estructurales (NS) que funcionan como
componentes de la RNA-replicasa del HCV. La
proteasa de NS2-3 se extiende por la mitad del
C-terminal de la NS2 y un tercio del
N-terminal de NS3 y cataliza la escisión cis
de los sitios NS2/3, La misma porción de NS3 codifica también el
dominio catalítico de la serina-proteasa de
NS3-4A que produce escisión en cuatro sitios hacia
abajo. Los dos tercios del C-terminal de NS3 están
altamente conservados entre los aislados del HCV, con actividades de
unión a RNA, de NTPasa estimulada por RNA, y de desenrrollamiento
del RNA. Aunque la fosfoproteína NS4B y la fosfoproteína NS5A son
también componentes similares de la replicasa, sus papeles
específicos son desconocidos. El producto de la escisión de la
poliproteína en C-terminal, NS5B, es la subunidad de
elongación de la HCV-replicasa que posee actividad
de RNA-polimerasa RNA-dependiente
(RdRp) (Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO
J. 15: 12-22; y Lohmann, V.; Körner, F.;
Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71:
8416-8428). Se ha demostrado recientemente que las
mutaciones que destruyen la actividad de NS5B eliminan la
infectividad del RNA en un modelo de chimpancé (Kolykhalov, A.A.;
Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol.
74: 2046-2051).
El desarrollo de nuevos y específicos
tratamientos anti-HCV tiene una alta prioridad, y
las funciones específicas del virus esenciales para su replicación
son los objetivos más atractivos para el desarrollo del fármaco. La
ausencia de RNA-polimerasas
RNA-dependientes en los mamíferos, y el hecho de que
esta enzima parece que es esencial para la replicación viral,
podría sugerir que la polimerasa NS5B es un objetivo ideal para los
agentes terapéuticos anti-HCV.
El documento WO 00/06529 describe inhibidores de
la NS5B que son \alpha, \gamma-dicetoácidos.
Los documentos WO 00/13708, WO 00/10573, WO
00/18231, y WO 01/47883 describen inhibidores de la NS5B propuestos
para el tratamiento del HCV.
El documento WO 01/47883, que corresponde al
documento EP 1 162 196 A1 se refiere a compuestos heterobicíclicos
que muestran una actividad anti-virus de la
hepatitis C. Los compuestos más preferidos descritos en este
documento son derivados de bencimidazol. Los ejemplos 501, 502 y
503 se refieren a indoles que en la posición 5 están sustituidos con
un grupo carboxi o carboxilato de metilo.
El documento US 5.059.621 se refiere a
compuestos heterocíclicos aromáticos y a su uso en el tratamiento de
achaques dermatológicos ligados a un trastorno de
queratinización.
El documento US 6.069.156 se refiere a
inhibidores de guanosina monofosfato fosfodiesterasa cíclica
(cGMP-PDE)y describe derivados de
indoles.
El documento WO 97/48697 se refiere a compuestos
azabicíclicos sustituidos y a su uso como inhibidores de la
producción de TNF y AMP fosfodiesterasa cíclica.
El documento JP 10 067682 se refiere a
inhibidores de nucleótido fosfodiesterasa (PDE) cíclicos para la
prevención y el tratamiento de lupus eritematoso y nefritis, e
indoles como inhibidores de cGMP-PDE.
El documento JP 10 114654 se refiere a usos
terapéuticos y formulaciones de indoles reductores del azúcar en
sangre.
El documento JP 09 124632 se refiere a
preparaciones de derivados de benzoheterociclo como inhibidores de
reductasa.
El documento WO 01/32653 se refiere a
pirazolonas sustituidas heterocíclicas y a su uso como inhibidores
de quinasa.
El documento US 3.565.912 se refiere a
5-alcanol
inferior-2,3-bis(p-metoxifenil)indoles
y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
El documento JP 2001 122855 se refiere a
preparaciones y al efecto de activación de indoles al receptor de
estrógeno.
El documento WO 01/30774 se refiere a indoles
sustituidos y a su uso en el tratamiento de enfermedades cuyo curso
implica una actividad incrementada de NFkB.
El documento US 5.912.260 se refiere a derivados
de indol y bencimidazol que en las posiciones 5 y 6 exhiben cada
uno un grupo amida sustituido. Estos compuestos se describen como
potentes antagonistas de gastrina y/o CCK.
El documento US 4.740.519 se refiere a derivados
hetocíclicos aromáticos y a su uso en la terapia veterinaria o
humana y en formulaciones cosméticas.
El documento EP 0 987 250 se refiere a derivados
de ácido indol-dicarboxílico y a derivados que en la
posición 3 de la estructura de indol poseen un grupo
aminocarbonilcarbonilo. Los compuestos se describen como inhibidores
de sPLA_{2}.
El documento WO 99/28297 se refiere a indoles
sustituidos que muestran un efecto inhibidor de trombina.
El documento EP 0 242 167 se refiere a
carboxamidas heterocíclicas sustituidas y a su actividad como
antagonistas de leucotrieno. En él se describen derivados de indol
(véanse, por ejemplo las fórmulas Ia, II y V).
El documento WO 01/47922 se refiere a derivados
de azaindol y a su actividad como inhibidores de proteína
quinasas.
El documento Hishmat et al., Boll. Chem.
Farmacéutico (1999), 138(6), 259-266 se
refiere a la síntesis de
2.6-difenil-1H-indoles
farmacológicamente activos. La actividad biológica de estos
compuestos se sometió a ensayo en cuanto a actividades
antiinflamatorias, ulcerogénicas y antipasmódicas.
El documento Fürstner et al., Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34(6), 678-681 con
el título "Reacciones zipper inducidas por titanio" se
refiere, entre otros, a la síntesis de indoles sustituidos. Los
indoles descritos en ese documento están sustituidos con fenilo en
la posición 3 del entramado de indol.
El documento Roth y Lepke, Arch. Pharmaz. 1972,
305(3), 159-171, se refiere a la síntesis de
derivados de indol y carbazol a partir de
\alpha-hidroxicetonas y aminas aromáticas. La
posición 3 de los derivados de indol descritos en ese documento está
no sustituida o porta un grupo metilo o fenilo.
El documento Youngdale et al., J. Med.
Chem. 1969, 12, 948-949 se refiere a la síntesis y
la actividad antiinflamatoria de
2,3-bis(p-metoxifenil)indoles
5-sustituidos.
Los documentos WO 02/04425 y US 2002/0065418
describen derivados de bencimidazol. En base a su actividad
inhibidora de polimerasa viral , estos compuestos son útiles en el
tratamiento y la prevención de una infección por virus de la
hepatitis C.
El documento US 6.358.992 describe derivados de
indol y un método para inhibir la neoplasia, en particular lesiones
cancerosas y precancerosas, exponiendo a las células afectadas a
dichos derivados de indol.
Es por tanto un objetivo de la invención
proporcionar una nueva serie de compuestos que tienen una mejor
actividad inhibidora frente a la HCV-polimerasa.
En un primer aspecto de la invención, se
proporciona un enantiómero, diastereoisómero o tautómero de un
compuesto, representado por la fórmula II:
en la
que:
A es O, S, NR^{1}, o CR^{1}, donde R^{1}
se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con:
- -
- halógeno, OR^{11}, SR^{11} o N(R^{12})_{2}, donde R^{11} y cada R^{12} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})-Het, estando dichos arilo o Het opcionalmente sustituidos con R^{10}; o
- \quad
- ambos R^{12} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ambos ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
R^{2} se selecciona entre: H, halógeno,
R^{21}, OR^{21}, SR^{21}, COOR^{21},
SO_{2}N(R^{22})_{2},
N(R^{22})_{2}, CON(R^{22})_{2},
NR^{22}C(O)R^{22} o
NR^{22}C(O)NR^{22} donde R^{21} y cada R^{22}
son independientemente H, alquilo (C_{1-6}),
haloalquilo, alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), alquinilo (C_{2-6}),
cicloalquenilo (C_{5-7}), arilo de 6 o 10 miembros
o Het, estando dichos R^{21} y R^{22} opcionalmente sustituidos
con R^{20}, o ambos R^{22} se unen entre sí para formar con el
nitrógeno al que están ligados un heterociclo saturado de 5, 6 o 7
miembros;
donde R^{10} y R^{20} son cada uno:
- -
- 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OPO_{3}H, NO_{2}, ciano, azido, C(=NH)NH_{2}, C(=NH)NH-alquilo (C_{1-6}) o C(=NH)NHCO-alquilo (C_{1-6}); o
- -
- 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre:
- a)
- alquilo (C_{1-6}) o haloalquilo, cicloalquilo (C_{3-7}), espirocicloalquilo C_{3-7} que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C_{2-6}), cicloalquenilo (C_{3-6}), alquinilo (C_{2-8}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{150};
- b)
- OR^{104} donde R^{104} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- c)
- OCOR^{105} donde R^{105} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- d)
- SR^{108}, SO_{2}N(R^{108})_{2} o SO_{2}N(R^{108})C(O)R^{108} donde cada R^{108} es independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o ambos R^{108} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- e)
- NR^{111}R^{112} donde R^{111} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, y R^{112} es H, CN, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het, COOR^{115} o SO_{2}R^{115} donde R^{115} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- f)
- NR^{116}COR^{117} donde R^{116} y R^{117} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- g)
- NR^{118}CONR^{119}R^{120}, donde R^{118}, R^{119} y R^{120} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{118} se une covalentemente con R^{119} y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
- \quad
- o R^{119} y R^{120} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- h)
- NR^{121}COCOR^{122} donde R^{121} y R^{122} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- \quad
- o R^{122} es OR^{123} o N(R^{124})_{2} donde R^{123} ycada R^{124} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{124} es OH o O(alquilo C_{1-6}) o ambos R^{124} se unen covalentemente entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- i)
- COR^{127} donde R^{127} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- j)
- COOR^{128} donde R^{128} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo y (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- k)
- CONR^{129}R^{130} donde R^{129} y R^{130} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{129} y R^{130} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- l)
- arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{150}; donde R^{150} se define como:
- -
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OPO_{3}H, NO_{2}, ciano, azido, C(=NH)NH_{2}, C(=NH)NH-alquilo (C_{1-6}) o C(=NH)NHCO-alquilo (C_{1-6}); o
- -
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre:
- a)
- alquilo (C_{1-6}) o haloalquilo, cicloalquilo (C_{3-7}), espirocicloalquilo C_{3-7} que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C_{2-6}), alquinilo (C_{2-8}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{160};
- b)
- OR^{104} donde R^{104} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160};
- c)
- OCOR^{105} donde R^{105} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160};
- d)
- SR^{108}, SO_{2}N(R^{108})_{2} o SO_{2}N(R^{108})C(O)R^{108} donde cada R^{108} es independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o ambos R^{108} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- e)
- NR^{111}R^{112} donde R^{111} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, y R^{112} es H, CN, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het, COOR^{115} o SO_{2}R^{115} donde R^{115} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- f)
- NR^{116}COR^{117} donde R^{116} y R^{117} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160};
- g)
- NR^{118}CONR^{119}R^{120}, donde R^{118}, R^{119} y R^{120} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{118} se une covalentemente con R^{119} y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R^{119} y R^{120} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- h)
- NR^{121}COCOR^{122} donde R^{121} y R^{122} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160}, o R^{122} es OR^{123} o N(R^{124})_{2} donde R^{123} ycada R^{124} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{124} es OH o O-alquilo (C_{1-6}) o ambos R^{124} se unen covalentemente entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- i)
- COR^{127} donde R^{127} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160};
- j)
- tetrazol, COOR^{128} donde R^{128} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo y (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160}; y
- k)
- CONR^{129}R^{130} donde R^{129} y R^{130} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil (C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{129} y R^{130} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- \quad
- donde R^{160} se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo C_{1-6}, haloalquilo, COOR^{161}, SO_{3}H, SR^{161}, SO_{2}R^{161}, OR^{161}, N(R^{162})_{2}, SO_{2}N(R^{162})_{2}, NR^{162}COR^{162} o CON(R^{162})_{2}, donde R^{161} y cada R^{162} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}); o ambos R^{162} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
R^{3} se selecciona entre cicloalquilo
(C_{3-7});
K es N o CR^{4}, donde R^{4} es H, halógeno,
alquilo (C_{1-6}), haloalquilo, cicloalquilo
(C_{3-7}) o alquil
(C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}); o R^{4} es OR^{41} o SR^{41},
COR^{41} o NR^{41}COR^{41} donde cada R^{41} es
independientemente H, alquilo (C_{1-6}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil
C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}), o R^{4} es NR^{42}R^{43} donde
R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente H, alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), (alquil
C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}), o ambos R^{42} y R^{43} se unen
covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para
formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
L es N o CR^{5}, donde R^{5} tiene la misma
definición que R^{4} definido antes;
M es N o CR^{7}, donde R^{7} tiene la misma
definición que R^{4} definido antes;
Z es OR^{6}, donde R^{6} es H, alquilo
(C_{1-6}) que está opcionalmente sustituido con:
halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-carbonilo o
(alquil C_{1-6})-amino; o R^{6}
es (alquil C_{1-6})-arilo
opcionalmente sustituido con: halógeno, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcanoilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{1-6}-COOR^{7},
-(CH_{2})_{1-6}-CONR^{7}R^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}R^{8}, -(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -(CH_{2})_{1-6}-NHSO_{2}R^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-OR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}R^{7}, y
-(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}NR^{7}R^{8}, donde cada R^{7} y cada R^{8} son H o alquilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}R^{8}, -(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -(CH_{2})_{1-6}-NHSO_{2}R^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-OR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}R^{7}, y
-(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}NR^{7}R^{8}, donde cada R^{7} y cada R^{8} son H o alquilo C_{1-6},
o Z es NR^{9}R^{10} donde cada uno de
R^{9} y R^{10} se selecciona entre: H, alcoxi
C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, y (alquil
C_{1-6})-amino;
o una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula II, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, como un inhibidor de la actividad de
RNA-polimerasa RNA-dependiente de la
enzima NS5B, codificada por el HCV.
En un tercer aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula II, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, como un inhibidor de la replicación
del HCV.
En un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o
prevención de la infección por HCV, que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de la fórmula II, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según una realización específica, las
composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un agente
inmunomodulador adicional. Ejemplos de agentes inmunomoduladores
adicionales incluyen pero sin limitarse a ellos, \alpha-,
\beta-, \delta- \gamma-, y
\omega-interferones.
Según una realización alternativa, las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender
adicionalmente un agente antiviral. Ejemplos de agentes antivirales
incluyen, ribavirina y amantadina.
Según otra realización alternativa, las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender
adicionalmente otros inhibidores de la
HCV-polimerasa.
Según otra realización alternativa más, las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender
adicionalmente un inhibidor de otras dianas del ciclo vital del HCV,
tal como helicasa, polimerasa, metaloproteasa o IRES (sitios
internos de entrada al ribosoma).
En un quinto aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula II, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección
por HCV.
En un sexto aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula II, como un
inhibidor de la HCV-polimerasa.
\vskip1.000000\baselineskip
En un séptimo aspecto de la invención, se
proporciona un intermedio de la fórmula (1a) o (1b):
en las que A, K, L, y M son como se
han descrito aquí, R^{3} es como se define en la reivindicación 1
y PG es H o un grupo protector de carboxi y X es un
metal.
\vskip1.000000\baselineskip
En un octavo aspecto de la invención, se
proporciona el uso de los intermedios de la fórmula (Ia) para
producir compuestos de la fórmula (iii),
en la que A, R^{2}, K, L, M, y PG
son como se han descrito
aquí,
que comprende:
a) el acoplamiento, en presencia de un
catalizador metálico (tal como, por ejemplo, Pd, Ni, Ru, Cu), una
base y un aditivo (tales como un ligando de fosfina, sal de Cu, sal
de Li, sal de amonio, CsF) en un disolvente apropiado, del
intermedio (1a):
con R^{2}-X,
donde R^{2}, A, K, L, M y PG son como se han descrito aquí y X es
(pero sin limitarse a ellos): Sn(alquil
C_{1-6})_{3},
Sn(aril)_{3}, haluro metálico, B(OH)_{2}, y B(O-alquil C_{1-6}))_{2} para producir compuestos de la fórmula (iii).
Sn(aril)_{3}, haluro metálico, B(OH)_{2}, y B(O-alquil C_{1-6}))_{2} para producir compuestos de la fórmula (iii).
En una alternativa al octavo aspecto de la
invención, se proporciona el uso del intermedio (Ib) para producir
compuestos de la fórmula (iii),
en la que A, R^{2}, K, L, M, y PG
son como se han descrito
aquí,
que comprende:
b) el acoplamiento, en presencia de un
catalizador metálico (tal como, por ejemplo, Pd, Ni, Ru, Cu), una
base y un aditivo (tales como un ligando de fosfina, sal de Cu, sal
de Li, sal de amonio, CsF) en un disolvente apropiado, del
intermedio (1b)
con R^{2}-X',
donde X' es haluro, OSO_{2}-alquilo
(C_{1-6}), OSO_{2}Ar, OSO_{2}CF_{3} y
similares, y X es un metal tal como Li, Sn(alquil
C_{1-6})_{3},
Sn(aril)_{3}, B(OH)_{2},
B(O-alquil
C_{1-6})_{2}, haluro metálico, para
producir los compuestos de la fórmula
(iii).
Se aplican las siguientes definiciones, a menos
que se indique otra cosa:
Como se usan aquí, los términos "alquilo
(C_{1-3})", "alquilo
(C_{1-4})" o "alquilo
(C_{1-6})", ya sean solos o en combinación con
otro radical, pretenden significar radicales alquilo acíclicos, de
cadena lineal o ramificada que contienen hasta tres, cuatro y seis
átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de tales radicales
incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo,
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo.
Como se usa aquí, el término "alquenilo
(C_{2-6})", ya sea solo o en combinación con
otro radical, pretende significar un radical insaturado, acíclico,
de cadena lineal que contiene dos a seis átomos de carbono.
Como se usa aquí, el término "alquinilo
(C_{2-6})" ya sea solo o en combinación con
otro grupo, pretende significar un radical insaturado, acíclico, de
cadena lineal con hibridación sp que contiene 2 a seis átomos de
carbono.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo
(C_{3-7})", ya sea solo o en combinación con
otro radical, significa un radical cicloalquilo que contiene de
tres a siete átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa aquí, el término "cicloalquenilo
(C_{5-7})", ya sea solo o en combinación con
otro radical, significa un radical insaturado, cíclico, que contiene
cinco a siete átomos de carbono.
Como se usa aquí, el término "grupo protector
de carboxi" define a los grupos protectores que se pueden usar
durante el acoplamiento y están listados en Greene, "Protective
Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York
(1981) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3,
Academic Press, New York (1981).
El grupo \alpha-carboxilo del
residuo en C-terminal se protege usualmente como un
éster (CPG) que puede ser separado para dar el ácido carboxílico.
Los grupos protectores que se pueden usar incluyen: 1) ésteres de
alquilo tal como metilo, trimetilsililetilo y t-butilo, 2)
ésteres de aralquilo tal como bencilo y bencilo sustituido, o 3)
ésteres que pueden ser separados por tratamiento con una base suave
o por medios reductores suaves tales como los ésteres de
tricloroetilo y fenacilo.
Como se usa aquí, el término "arilo", o
"arilo de 6 o 10 miembros " ya sea solo o en combinación con
otro radical significa un radical aromático que contiene seis o diez
átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo.
Como se usa aquí, el término heteroátomo
significa O, S o N.
Como se usa aquí, el término "heterociclo",
ya sea solo o en combinación con otro radical, significa un radical
monovalente derivado por separación de un hidrógeno de un
heterociclo de cinco, seis o siete miembros, saturado o insaturado
(incluyendo los aromáticos) que contiene de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Además, "heterobicíclico" como se usa aquí, significa un
heterociclo como se ha definido antes condensado con uno o más de
otros ciclos, siendo estos un heterociclo o cualquier otro ciclo.
Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero sin limitarse a
ellos, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno,
cumarina, hidantoina, diazepina, 1H-imidazol,
isoxazol, tiazol, tetrazol, piperidina, 1,4-dioxano,
4-morfolina, piridina, N-óxido de piridina,
pirimidina,
tiazolo[4,5-b]-piridina,
quinolina, o indol, o los siguientes heterociclos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa aquí, el término "heterobiciclo de
9 o 10 miembros" o "heterobiciclo" ya sea solo o en
combinación con otro radical, significa un heterociclo como se ha
definido antes condensado con uno o más de otros ciclos, siendo
estos un heterociclo o cualquier otro ciclo. Ejemplos de tales
heterobiciclos incluyen, pero sin limitarse a ellos,
tiazolo[4,5-b]-piridina,
quinolina, o indol, o los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa aquí, el término "Het" define
un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre O, N, y S, o un heterobiciclo de 9 o 10 miembros
que tiene 1 a 5 heteroátomos siempre que sea posible, seleccionados
entre O, N y S.
Como se usa aquí, el término "halo"
significa un átomo de halógeno e incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
Como se usa aquí, el término "haloalquilo"
pretende significar un alquilo como se ha descrito antes en el cual
cada átomo de hidrógeno puede ser sucesivamente reemplazado por un
átomo de halógeno, por ejemplo CH_{2}Br o CF_{3},
Como se usa aquí, el término "haluro
metálico" pretende significar cualquier metal que se une a un
átomo de halógeno para uso en una reacción de acoplamiento cruzado
catalizada por un metal. Ejemplos de tales haluros metálicos
incluyen, pero sin limitarse a ellos, -MgCl, -CuCl, o -ZnCl y
similares.
Como se usa aquí, el término "OH" se
refiere a un grupo hidroxilo. Es bien conocido por los expertos en
la técnica que los grupos hidroxilo pueden ser sustituidos por
grupos funcionales equivalentes. Ejemplos de tales grupos
funcionales equivalentes que son contemplados por esta invención
incluyen, pero sin limitarse a ellos, éteres, sulfhidrilos, y aminas
primarias, secundarias o terciarias.
Como se usa aquí, el término "SH" se
refiere a un grupo sulfhidrilo. Se pretende dentro del alcance de la
presente invención que, cuando un grupo "SH" o "SR" esté
presente, puede ser sustituido también por cualquier otro estado de
oxidación apropiado tal como SOR, SO_{2}R, o SO_{3}R.
Se pretende que el término "sustituido"
cuando se aplica conjuntamente con un radical que tiene más de un
resto tal como (alquil
C_{1-6})-arilo, o (alquil
C_{1-6})-Het, tal sustitución se
aplica a ambos restos esto es, tanto los restos alquilo como los
restos arilo o Het pueden ser sustituidos con los sustituyentes
definidos.
Como se usa aquí, el término "COOH" se
refiere a un grupo de ácido carboxílico. Es bien conocido por los
expertos en la técnica que los grupos de ácido carboxílico pueden
ser sustituidos con grupos funcionales equivalentes. Ejemplos de
tales grupos funcionales equivalentes que son contemplados por esta
invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, ésteres, amidas,
ácidos borónicos o tetrazol.
Como se usa aquí, el término "grupo funcional
equivalente" pretende significar un elemento o uno de sus
derivados sustituidos, que es reemplazable por otro elemento que
tiene similares propiedades electrónicas, de hibridización o de
unión.
Como se usa aquí, el término "catalizador
metálico" pretende significar un metal tal como paladio (0) o
paladio (2) que se une a un grupo lábil para uso en una reacción de
acoplamiento cruzado. Ejemplos de tales catalizadores de paladio
incluyen, pero sin limitarse a ellos,
Pd(Ph_{3})_{4}, Pd/C, Pd(OAc)_{2},
PdCl_{2}, y similares. Los metales alternativos que pueden
catalizar las reacciones de acoplamiento cruzado incluyen, pero sin
limitarse a ellos: Ni(acac)_{2},
Ni(OAc)_{2},
o NiCl_{2}.
o NiCl_{2}.
Como se usa aquí, el término "derivado"
pretende significar "marca detectable", "marca de
afinidad" o "grupo fotorreactivo". El término "marca
detectable" se refiere a cualquier grupo que se puede ligar a la
polimerasa o a un compuesto de la presente invención de tal modo
que cuando el compuesto se asocia con la polimerasa diana, tal
marca permite el reconocimiento ya sea directa o
indirectamente del compuesto de tal modo que éste se pueda
detectar, medir y cuantificar. Ejemplos de tales "marcas" se
pretende que incluyan, pero sin limitarse a ellos, marcas
fluorescentes, marcas quimioluminiscentes, marcas colorimétricas,
marcadores enzimáticos, isótopos radiactivos y marcas de afinidad
tales como la biotina. Tales marcas se unen al compuesto o a la
polimerasa por métodos bien conocidos.
El término "marca de afinidad" significa un
ligando (que se liga a la polimerasa o a un compuesto de la presente
invención) cuya fuerte afinidad por un receptor se puede usar para
extraer de una solución la entidad a la que se une el ligando.
Ejemplos de tales ligandos incluyen la biotina o uno de sus
derivados, un polipéptido histidina, una poliarginina, un resto del
azúcar amilosa o un epítope definido reconocible por un anticuerpo
específico. Tales marcas de afinidad se unen al compuesto o a la
polimerasa por métodos bien conocidos.
El término "grupo fotorreactivo" significa
un grupo que se transforma, tras su activación por la luz, de un
grupo inerte a una especie reactiva, tal como un radical libre.
Ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos,
benzofenonas, azidas, y similares.
Como se usa aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" incluye aquellas sales derivadas de
bases farmacéuticamente aceptables y no son tóxicas. Ejemplos de
bases adecuadas incluyen colina, etanolamina y etilendiamina. Las
sales de Na^{+}, K^{+}, y Ca^{++} se contemplan también dentro
del alcance de la invención (véase también Pharmaceutical salts,
Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66,
1-19, incorporada aquí como referencia).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
A:
Preferiblemente, A es NR^{1}.
preferiblemente, M, K y L son CH o N. Más
preferiblemente, M, K y L son CH.
Más preferiblemente, los compuestos de la
presente invención tienen las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}:
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo
constituido por: H o alquilo (C_{1-6}). Más
preferiblemente, R^{1} es H, CH_{3}, isopropilo, o isobutilo.
Aún más preferiblemente, R^{1} es H o CH_{3}. Lo más
preferiblemente, R^{1} es CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}:
Preferiblemente, R^{2} se selecciona entre: H,
halógeno, alquenilo (C_{2-6}), cicloalquenilo
(C_{5-7}), arilo de 6 o 10 miembros o Het; donde
los alquenilo (C_{2-6}), cicloalquenilo
(C_{5-7}), arilo o Het están opcionalmente
sustituidos con R^{20}, donde R^{20} se define como:
- -
- 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, NO_{2}, ciano, azido, C(=NH)NH_{2}, C(=NH)NH-alquilo (C_{1-6}) o C(=NH)NHCO-alquilo (C_{1-6}); o
- -
- 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre:
- a)
- alquilo (C_{1-6}) o haloalquilo, cicloalquilo (C_{3-7}), alquenilo (C_{2-6}), alquinilo (C_{2-8}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{150};
- b)
- OR^{104} donde R^{104} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- c)
- OCOR^{105} donde R^{105} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- d)
- SR^{108}, SO_{2}N(R^{108})_{2} o SO_{2}N(R^{108})C(O)R^{108} donde cada R^{108} es independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o ambos R^{108} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- e)
- NR^{111}R^{112} donde R^{111} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, y R^{112} es H, CN, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het, COOR^{115} o SO_{2}R^{115} donde R^{115} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- f)
- NR^{116}COR^{117} donde R^{116} y R^{117} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- g)
- NR^{118}CONR^{119}R^{120}, donde R^{118}, R^{119} y R^{120} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil (C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{118} se une covalentemente con R^{119} y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
- \quad
- o R^{119} y R^{120} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
- \quad
- estando dichos alquilo, cicloalquilo, (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- h)
- NR^{121}COCOR^{122} donde R^{121} y R^{122} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- \quad
- o R^{122} es OR^{123} o N(R^{124})_{2} donde R^{123} y cada R^{124} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{124} es OH o O-alquilo (C_{1-6}) o ambos R^{124} se unen covalentemente entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- i)
- COR^{127} donde R^{127} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o alquil (C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- j)
- COOR^{128} donde R^{128} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo y (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- k)
- CONR^{129}R^{130} donde R^{129} y R^{130} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{129} y R^{130} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- l)
- arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{150};
- \quad
- donde R^{150} es preferiblemente:
- -
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, NO_{2}, ciano o azido; o
- -
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre:
- a)
- alquilo (C_{1-6}) o haloalquilo, cicloalquilo (C_{3-7}), alquenilo (C_{2-6}), alquinilo (C_{2-8}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{160};
\global\parskip0.900000\baselineskip
- b)
- OR^{104} donde R^{104} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), estando dichos alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- d)
- SR^{108}, SO_{2}N(R^{108})_{2} o SO_{2}N(R^{108})C(O)R^{108} donde cada R^{108} es independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, o ambos R^{108} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- e)
- NR^{111}R^{112} donde R^{111} es H, alquilo (C_{1-6}), o cicloalquilo (C_{3-7}), y R^{112} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), COOR^{115} o SO_{2}R^{115} donde R^{115} es alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- f)
- NR^{116}COR^{117} donde R^{116} y R^{117} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}) estando dichos alquilo (C_{1-6}) y cicloalquilo (C_{3-7}) opcionalmente sustituidos con R^{160};
- g)
- NR^{118}CONR^{119}R^{120}, donde R^{118}, R^{119} y R^{120} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), o R^{118} se une covalentemente con R^{119} y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R^{119} y R^{120} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
- \quad
- estando dichos alquilo, cicloalquilo, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- h)
- NR^{121}COCOR^{122} donde R^{121} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- \quad
- o R^{122} es OR^{123} o N(R^{124})_{2} donde R^{123} ycada R^{124} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), o ambos R^{124} se unen covalentemente entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- i)
- COR^{127} donde R^{127} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- j)
- COOR^{128} donde R^{128} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), estando dichos alquilo (C_{1-6}) y cicloalquilo (C_{3-7}) opcionalmente sustituidos con R^{160}; y
- k)
- CONR^{129}R^{130} donde R^{129} y R^{130} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), o ambos R^{129} y R^{130} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- \quad
- donde R^{160} se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre:
- \quad
- halógeno, CN, alquilo C_{1-6}, haloalquilo, COOR^{161}, OR^{161}, N(R^{162})_{2}, SO_{2}N(R^{162})_{2}, NR^{162} COR^{162} o CON(R^{162})_{2}, donde R^{161} y cada R^{162} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}); o ambos R^{162} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros.
Más preferiblemente, R^{2} se selecciona
entre: arilo o Het, cada uno opcionalmente monosustituido o
disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por: halógeno, haloalquilo, N_{3}, o
- a)
- alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo (C_{1-6}) o SO_{2}-alquilo (C_{1-6});
- b)
- alcoxi (C_{1-6});
- e)
- NR^{111}R^{112} donde ambos R^{111} y R^{112} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o R^{112} es arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})-arilo o (alquil C_{1-6})-Het; o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, estando cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het, opcionalmente sustituidos con halógeno o:
- -
- OR^{161} o N(R^{162})_{2}, donde R^{161} y cada R^{162} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), o ambos R^{162} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo que contiene nitrógeno;
- f)
- NHCOR^{117} donde R^{117} es alquilo (C_{1-6}), O-alquilo (C_{1-6}) o O-cicloalquilo (C_{3-7});
- i)
- CO-arilo; y
- k)
- CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1-6}), CON(alquil C_{1-6})_{2}, CONH-arilo, o CONH-(alquil C_{1-6})-arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferiblemente, R^{2} es arilo o Het,
cada uno opcionalmente monosustituido o disustituido con
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: halógeno,
haloalquilo, o
- a)
- (alquilo C_{1-6}) opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo (C_{1-6}) o SO_{2} -alquilo (C_{1-6});
- b)
- (alcoxi C_{1-6}); y
- e)
- NR^{111}R^{112} donde ambos R^{111} y R^{112} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o R^{112} es arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})-arilo o (alquil C_{1-6})-Het; o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, estando cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het; o opcionalmente sustituido con halógeno o:
- -
- OR^{161} o N(R^{162})_{2}, donde R^{161} y cada R^{162} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), o ambos R^{162} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo que contiene nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferiblemente, R^{2} es fenilo o un
heterociclo seleccionado entre :
todos ellos opcionalmente
sustituidos como se han definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferiblemente, R^{2} se selecciona
del grupo constituido por:
H, Br, CH=CH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferiblemente, R^{2} se
selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferiblemente, R^{2} se selecciona
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}:
Lo más preferiblemente, R^{3} es ciclopentilo,
o ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Z:
Preferiblemente, Z es OR^{6}, donde R^{6} es
H, alquilo (C_{1-6}) que está opcionalmente
sustituido con: halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, y (alquil
C_{1-6})amino; o R^{6} es (alquil
C_{1-6})-arilo opcionalmente
sustituido con: halógeno, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcanoilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{1-6}-COOR^{7},
-(CH_{2})_{1-6}-CONR^{7}R^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}R^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}COR^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NHSO_{2}R^{7},
-(CH_{2})_{1-6}-OR^{7},
-(CH_{2})_{1-6}-SR^{7},
-(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}R^{7},
y
-(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}NR^{7}R^{8},
donde cada R^{7} y cada R^{8} son H o alquilo
C_{1-6},
o Z es NR^{9}R^{10} donde cada uno de
R^{9} y R^{10} se selecciona entre: H, alcoxi
C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, y (alquil
C_{1-6})-amino;
Más preferiblemente, Z es OH o
O-alquilo (C_{1-6}) o Z es
NR^{9}R^{10} donde R^{9} es preferiblemente H y R^{10} es
preferiblemente H o alquilo C_{1-6}.
Lo más preferiblemente, Z es OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro del alcance de esta invención se incluyen
todos los compuestos de la fórmula II que se presentan en las tablas
1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de la fórmula (I)
para inhibir la síntesis de RNA mediante la
RNA-polimerasa del HCV
RNA-dependiente se puede demostrar por cualquier
ensayo capaz de medir la actividad de la
RNA-polimerasa RNA-dependiente. En
los ejemplos se describe un ensayo apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Para demostrar que los compuestos de la
invención actúan mediante la inhibición específica de la
HCV-polimerasa, se pueden ensayar los compuestos en
cuanto a la actividad inhibidora en un ensayo de
RNA-polimerasa DNA-dependiente.
Cuando un compuesto de la fórmula (II), o una de
sus sales terapéuticamente aceptables, se emplea como un agente
antiviral, dicho compuesto se administra oralmente, tópicamente o
sistémicamente a los mamíferos, por ejemplo, a los seres humanos, a
los conejos o ratones, en un vehículo que comprende uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción se
determina por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto,
la vía de administración elegida y la práctica biológica
estándar.
Para la administración oral, el compuesto o una
de sus sales terapéuticamente aceptables pueden ser formulados en
formas farmacéuticas de dosis unitarias tales como cápsulas o
comprimidos que contienen cada una cantidad predeterminada del
ingrediente activo, que varía desde aproximadamente 25 hasta 500 mg,
en un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para la administración tópica, el compuesto
puede ser formulado en vehículos farmacéuticamente aceptados que
contienen 0,1 a 5 por ciento, preferiblemente 0,5 a 5 por ciento,
del agente activo. Tales formulaciones pueden estar en la forma de
una solución, crema o loción.
Para la administración parenteral, el compuesto
de la fórmula (II) se administra por inyección ya sea intravenosa,
subcutánea o intramuscular, en composiciones con vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables. Para la administración
por inyección, se prefiere usar los compuestos en solución en un
vehículo acuoso estéril que puede contener también otros solutos
tales como tampones o conservantes así como suficientes cantidades
de sales farmacéuticamente aceptables o de glucosa para hacer la
solución isotónica.
Los vehículos o excipientes adecuados para las
formulaciones indicadas antes están descritos en los textos
farmacéuticos, por ejemplo, en "Remington's The Science and
Practice of Pharmacy", 19ª ed., Mack Publishing Company, Easton,
Penn., 1995, o en "Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Delivery
Systems", 6ª ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams &
Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995.
La dosificación del compuesto variará con la
forma de administración y el particular agente activo elegido.
Además, variará con el hospedante particular en tratamiento.
Generalmente, el tratamiento se inicia con pequeños incrementos
hasta que se alcanza el efecto óptimo en cada circunstancia. En
general, el compuesto de la fórmula II se administra lo más
deseablemente a un nivel de concentración que generalmente dará
resultados antiviralmente eficaces sin causar ningún daño o efectos
secundarios perjudiciales.
Para la administración oral, el compuesto o una
sal terapéuticamente aceptable se administra en el intervalo de 10 a
200 mg por kilogramo de peso corporal al día, con un intervalo
preferido de 25 a 150 mg por kilogramo.
Para la administración sistémica, el compuesto
de la fórmula (II) se administra a una dosis de 10 mg a 150 mg por
kilogramo de peso corporal al día, aunque pueden ocurrir las
variaciones mencionadas. Un nivel de dosificación que está en el
intervalo de aproximadamente 10 mg a 100 mg por kilogramo de peso
corporal al día es lo más deseablemente empleado con el fin de
obtener resultados efectivos.
Cuando las composiciones de esta invención
comprenden a combinación de un compuesto de la fórmula II y uno o
más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el
compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles
de dosificación entre aproximadamente 10 a 100%, y más
preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosis
administrada normalmente en régimen de monoterapia.
Cuando estos compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables se formulan junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, la composición resultante se puede
administrar in vivo a los mamíferos, tal como el hombre,
para inhibir la HCV-polimerasa o para tratar o
prevenir la infección por virus HCV. Tal tratamiento se puede
conseguir también usando los compuestos de esta invención en
combinación con agentes que incluyen, pero sin limitarse a ellos:
agentes inmunomoduladores, tales como \alpha-, \beta-, o
\gamma-interferones; otros agentes antivirales
tales como ribavirina, amantadina; otros inhibidores de la
HCV-polimerasa NS5B; inhibidores de otras dianas
del ciclo vital de HCV, que incluyen pero sin limitarse a ellos,
helicasa, proteasa NS2/3, proteasa NS3, o sitio interno de entrada
al ribosoma (IRES); o sus combinaciones. Los agentes adicionales se
pueden combinar con los compuestos de esta invención para crear una
única forma farmacéutica. Alternativamente estos agentes
adicionales se pueden administrar por separado a un mamífero como
parte de una forma farmacéutica múltiple.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados o análogos de indol según la
presente invención se pueden preparar a partir de compuestos
aromáticos monocíclicos conocidos adaptando las secuencias
conocidas por las publicaciones tales como las descritas por J.W.
Ellingboe et al. (Tet. Lett. 1997, 38, 7963) y
S. Cacchi et al. (Tet. Lett. 1992, 33, 3915).
El esquema 1, mostrado a continuación en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{6}, K, L, y M son como se han descrito aquí ilustra
cómo se pueden adaptar estos procedimientos a la síntesis de los
compuestos de la fórmula II de esta invención.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al realizar la ruta ilustrada en el esquema 1,
una forma adecuadamente protegida de ácido
3-trifluoroacetamido-4-yodobenzoico
I(i) se hace reaccionar con un alquino I(ii) en
presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, un complejo de
paladio metal tal como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2},
Pd_{2}dba_{3}, Pd(PPh_{3})_{4} y similares),
una base (Et_{3}N, DIEA y similares o una sal básica inorgánica
incluyendo los carbonatos, fluoruros y fosfatos metálicos), y
opcionalmente en presencia de un ligando adicional de fosfina
(triaril- o heteroaril-fosfina, dppe, dppf, dppp y
similares). Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen
DMF, dioxano, THF, DME, tolueno, MeCN, DMA y similares a
temperaturas que varían de 20ºC a 170ºC, o alternativamente sin
disolvente calentando juntos los componentes. Alternativamente, la
reacción de acoplamiento cruzado se puede llevar a cabo sobre una
forma adecuadamente protegida de
3-amino-4-yodobenzoato
y el grupo amino puede ser trifluoroacetilado en la etapa
subsiguiente como está descrito por J.W. Ellingboe et al. (Tet.
Lett. 1997, 38, 7963).
La reacción de los anteriores diarilalquinos
I(iii) con un enol-triflato en condiciones de
acoplamiento cruzado similares a las descritas antes, produce
después de hidrogenación del doble enlace, derivados de indol
I(iv). Los enol-triflatos son conocidos y se
pueden preparar a partir de las correspondientes cetonas siguiendo
métodos conocidos publicados (por ejemplo, el
ciclohexeno-triflato se puede preparar a partir de
ciclohexanona, anhídrido tríflico y una base orgánica con
impedimento estérico tal como
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina).
La hidrogenación del doble enlace originalmente presente en R^{1}
se puede realizar con hidrógeno gas o con un donador de hidrógeno
(formiato de amonio, ácido fórmico y similares) en presencia de un
catalizador metálico (preferiblemente Pd) en un disolvente adecuado
(alcoholes alquílicos inferiores, THF etc.).
Finalmente, después de hidrólisis del grupo
protector éster en I(iv), el derivado resultante de
6-carboxi-indol I(v) se
convierte en los compuestos de la fórmula II por acoplamiento con la
amina apropiada de la fórmula H_{2}N-R^{6}. La
condensación del ácido 6-indolcarboxílico con aminas
H_{2}N-R^{6} se puede llevar a cabo usando el
enlace amídico estándar que forma reactivos tales como TBTU, HATU,
BOP, BroP, EDAC, DCC, cloroformiato de isobutilo y similares, o por
activación del grupo carboxilo por conversión al correspondiente
cloruro ácido antes de una condensación con un amina. Cualquier
grupo protector restante se separa después de esta etapa para dar
los compuestos de la fórmula II.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
II se pueden preparar por elaboración a partir de un núcleo
pre-existente de indol siguiendo adaptaciones de los
procedimientos de la bibliografía como se describen, por ejemplo,
por P. Gharagozloo et al. (Tetrahedron 1996,
52, 10185) o K. Freter (J. Org. Chem. 1975,
40, 2525). Tal metodología se ilustra en el esquema 2:
\newpage
Esquema
2
Al realizar la ruta ilustrada en el esquema 2,
se usa como material de partida el ácido
6-indolcarboxílico 2(i) comercialmente
disponible, que se puede preparar también según el método de S.
Kamiya et al. (Chem. Pharm. Bull. 1995, 43,
1692). El indol 2(i) se hace reaccionar con una cetona
2(ii) bajo condiciones tipo aldol básicas o ácidas. Las
condiciones adecuadas que afectan a esta condensación incluyen bases
fuertes tales como hidróxidos, alcóxidos e hidruros de metales
alcalinos en disolventes tales como alcoholes alquílicos inferiores
(MeOH, EtOH, tercBuOH etc.), THF, dioxano, DMF, DMSO, DMA y
similares a una temperatura de reacción que varía de -20ºC a 120ºC.
Alternativamente, la condensación se puede realizar en condiciones
ácidas usando ácidos orgánicos o minerales o ambos. Las condiciones
apropiadas incluyen mezclas de AcOH y ácido fosfórico acuoso a
temperaturas que varían de 15ºC a 120ºC. Después de la protección
del grupo de ácido carboxílico en la forma de un éster (usualmente
de alquilo inferior) usando métodos conocidos, el nitrógeno del
indol puede ser alquilado con R^{3} si se desea. Las condiciones
de reacción para alquilar el nitrógeno de un derivado indol son
bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen el uso de
bases fuertes tales como hidruros de metales alcalinos, hidróxidos,
amidas, alcóxidos y alquilmetales, en el disolvente apropiado (tal
como THF, dioxano, DME, DMF, MeCN, DMSO, alcoholes y similares) a
temperaturas que varían de -78ºC a 140ºC. Una forma electrófila de
R^{3} se usa para la alquilación del anión indol. Tales especies
electrófilas incluyen yoduros, bromuros, cloruros y ésteres
sulfonato (mesilatos, tosilato, brosilato o triflato).
La halogenación (usualmente bromación, pero
también yodación) de la posición 2 del indol 2(iv) da el
2(v). Los agentes halogenantes adecuados incluyen, por
ejemplo, bromo elemental, N-bromosuccinimida, tribromuro de
piridina, dibromohidantoína y los correspondientes
yodo-derivados. Los disolventes adecuados para esta
reacción son inertes frente a los agentes halogenantes reactivos e
incluyen por ejemplo hidrocarburos, hidrocarburos clorados (DCM,
CCl_{4}, CHCl_{3}), éteres (THF, DME, dioxano), ácido acético,
acetato de etilo, IPA, y mezclas de estos disolventes. La
temperatura de reacción varía de -40ºC a 100ºC. Un método de
elección para llevar a cabo la bromación de los indoles como se
muestra en el esquema 2 fue descrito por L. Chu (Tet. Lett.
1997, 38, 3871).
Los derivados de 2-bromoindol
2(v) se pueden convertir directamente en los intermedios
clave totalmente sustituidos I(v) por medio de una reacción
de acoplamiento cruzado con ácidos arilborónico o
heteroarilborónico, ésteres boronato o derivados de
trialquilestannano. Estos compuestos organometálicos de boro o
estaño proceden de fuentes comerciales o se pueden preparar por
procedimientos estándar de la bibliografía. El acoplamiento cruzado
con reactivos de órgano-boro se puede llevar a cabo
mediante cualquier variación de la reacción del acoplamiento
cruzado de Suzuki descrita en la bibliografía. Esta incluye
usualmente el uso de un catalizador de metal de transición
(usualmente Pdº), ligandos de triaril- o
triheteroaril-fosfina, un aditivo tal como un
cloruro inorgánico (por ejemplo, LiCl), y una base (usualmente una
base acuosa inorgánica tal como carbonato o fosfato de sodio o
potasio). La reacción se lleva a cabo usualmente en un disolvente
alcohólico (EtOH), DME, tolueno, THF y similares a temperaturas que
varían de 25ºC a 140ºC.
\global\parskip0.870000\baselineskip
El acoplamiento cruzado con reactivos de estaño
se puede llevar a cabo mediante cualquier variación de la reacción
del acoplamiento cruzado de Stille descrita en la bibliografía. Esto
incluye usualmente el uso de un catalizador de metal de transición
(usualmente Pdº), ligandos de triaril- o
triheteroaril-fosfina y un aditivo tal como un
cloruro inorgánico (por ejemplo, LiCl), o yoduro (por ejemplo, CuI).
Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen tolueno, DMF,
THF, DME y similares a temperaturas que varían de 25ºC a 140ºC. El
intermedio I(v) se convierte después en los compuestos de la
fórmula II como se ha descrito en el esquema 1.
Alternativamente, el intermedio de
2-bromoindol 2(v) puede ser
trans-metalado a un compuesto de organoestaño (u
organocinc) y usado en reacciones de acoplamiento cruzado tipo
Stille en las condiciones descritas antes. En este caso, se usan
los haluros aromáticos y heteroaromáticos (cloruros, bromuros,
yoduros) o triflatos para introducir R^{2}. La conversión de los
derivados de 2-bromoindol 2(v) a los
correspondientes compuestos de organoestaño 2(vi) se lleva a
cabo a través de intercambio halógeno-metal a baja
temperatura inicial (usualmente -78º a -30ºC) usando un reactivo de
alquillitio (por ejemplo, nBuLi o terc-BuLi) o usando litio
metal. El compuesto transitorio de 2-litioindol se
atrapa entonces con un haluro de trialquilestaño (por ejemplo,
nBu_{3}SnCl o Me_{3}SnCl). Alternativamente, el intermedio de
litioindol puede ser atrapado con cloruro de cinc para formar el
correspondiente organocincato que puede sufrir también el
acoplamiento cruzado catalizado por un metal de transición con
haluros o triflatos aromáticos y heteroaromáticos como se ha
descrito, por ejemplo, por M. Rowley (J. Med. Chem.
2001, 44, 1603).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra con más detalle
por los siguientes ejemplos no limitativos. Todas las reacciones se
realizaron en una atmósfera de nitrógeno o de argón. Las
temperaturas se dan en grados Celsius. La cromatografía rápida se
realizó sobre gel de sílice. Los porcentajes o relaciones de
solución expresan una relación volumen a volumen, a menos que se
indique otra cosa. Los análisis de espectro de masas se registraron
usando espectrometría de masas con electronebulización. Las
abreviaturas o símbolos usados aquí incluyen:
- DIEA:
- diisopropiletilamina;
- DMAP:
- 4-(dimetilamino)piridina;
- DMSO:
- dimetilsulfóxido;
- DMF:
- N,N-dimetilformamida;
- Et:
- etilo;
- EtOAc:
- acetato de etilo;
- Et_{2}O:
- éter dietílico;
- HPLC:
- cromatografía de líquidos de alta resolución;
- ^{i}Pr:
- isopropilo;
- Me:
- metilo;
- MeOH:
- Metanol;
- MeCN:
- acetonitrilo;
- Ph:
- fenilo;
- TBE:
- tris-borato-EDTA;
- TBTU:
- tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
- TFA:
- ácido trifluoroacético;
- TFAA:
- anhídrido trifluoroacético;
- THF:
- tetrahidrofurano;
- MS (ES):
- espectrometría de masas con electronebulización;
- PFU:
- unidades formadoras de placas;
- DEPC:
- pirocarbonato de dietilo;
- DTT:
- ditiotreitol;
- EDTA:
- etilendiaminotetraacetato;
- HATU:
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
- BOP:
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio;
- EDAC:
- véase ECD;
- DCC:
- 1,3-diciclohexil-carbodiimida;
- HOBt:
- 1-hidroxibenzotriazol;
- ES^{+}:
- electronebulización (ionización positiva);
- ES^{-}:
- electronebulización (ionización negativa);
- DCM:
- diclorometano;
- TBME:
- terc-butilmetil-éter;
- TLC:
- cromatografía en capa fina;
- AcOH:
- ácido acético:
- EtOH:
- etanol;
- DBU:
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
- BOC:
- terc-butiloxicarbonilo;
- Cbz:
- carbobenciloxi-carbonilo;
- ^{i}PrOH:
- isopropanol;
- NMP:
- N-metilpirrolidona;
- EDC:
- hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida;
- RNAsin:
- un inhibidor de la ribonucleasa comercializado por Promega Corporation;
- Tris:
- 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol;
- UMP:
- uridin-5'-monofosfato;
- UTP:
- uridin-5'-trifosfato;
- IPA:
- acetato de isopropilo.
Los ejemplos 1-9 y
12-22 ilustran métodos de síntesis de compuestos
representativos de esta invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
3-amino-4-yodobenzoico
(13,35 g, 50,8 mmol) a MeOH (150 ml) y se añadió SOCl_{2} (4,8 ml,
65,8 mmol, 1,3 equivalentes). Se mantuvo la mezcla a reflujo durante
3 h y después se separaron los compuestos volátiles a presión
reducida. Se co-evaporó el residuo tres veces con
MeOH y se secó en vacío (15,23 g).
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de anilina obtenido anteriormente
(14,53 g, 52 mmol) se disolvió en DCM (200 ml) y se añadió TFAA (15
ml, 104 mmol). La solución de color púrpura oscuro se mantuvo a
reflujo durante la noche. Se separaron los compuestos volátiles a
presión reducida y se pasó el residuo a través de un corto lecho de
gel de sílice usando DCM como eluyente. Se obtuvo el producto
deseado como un sólido rosa (13,81 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un matraz seco bajo argón, el
yoduro obtenido anteriormente (0,742 g, 2 mmol), fenilacetileno
(0,37 ml, 3,9 mmol, 1,7 equivalentes) y Et_{3}N (6 ml). Se añadió
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,241 g, 0,3 mmol) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se demostró que era
completa por análisis por HPLC (\sim5 h). La mezcla de reacción
se concentró a mitad de su volumen a presión reducida y se diluyó
con agua (80 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 100 ml) y el
extracto orgánico se lavó con HCl al 5% (100 ml), después (100 ml)
y salmuera (40 ml). Después de secar sobre MgSO_{4}, se purificó
el residuo por cromatografía rápida usando EtOAc al 20% en hexano
como eluyente para dar el alquino con acoplamiento cruzado deseado
como un sólido ocre (0,442 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz seco a la llama se cargó con
K_{2}CO_{3} anhidro finamente pulverizado (0,153 g, 1,1 mmol) y
el derivado alquino obtenido anteriormente (0,390 g, 1,1 mmol). Se
añadió DMF seca (4 ml) y se desgasificó la suspensión con una
corriente de argón. Se añadió el triflato de enol derivado de la
ciclohexanona, preparado según el procedimiento descrito por A.G.
Martinez, M. Hanack et al. (J. Heterocyclic Chem. 1988,
25, 1237) o por métodos equivalentes descritos en la
bibliografía, (0,802 g, 3,3 mmol, 3 equivalentes) seguido por
Pd(PPh_{3})_{4} (0,086 g, 0,07 mmol) y se agitó la
mezcla durante 8 h a temperatura ambiente. Se separó la DMF bajo
vacío y se purificó el residuo por cromatografía rápida usando DCM
como eluyente (0,260 g).
\vskip1.000000\baselineskip
El material obtenido anteriormente se hidrogenó
(1 atm de H_{2} gas) sobre Pd(OH)_{2} al 20% de la
manera usual, usando MeOH como disolvente. Después de la filtración
del catalizador, se aisló el ciclohexano-indol
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster metílico obtenido anteriormente (0,154
g, 0,15 mmol) se mantuvo a reflujo durante la noche en una mezcla
de MeOH (10 ml) y NaOH 2 N (6 ml) hasta que la hidrólisis fue
completa como se demuestra por análisis de HPLC. Después de enfriar
a temperatura ambiente, se añadió HCl 2 N (5 ml) seguido por AcOH a
pH 7. Se separó el MeOH a presión reducida, se añadió agua (50 ml)
y se extrajo el producto con EtOAc. Se lavó el extracto con agua y
salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La separación de los compuestos
volátiles a presión reducida dio el ácido
indol-carboxílico del epígrafe como un sólido
naranja claro (0,149 g).
Siguiendo el mismo procedimiento pero usando
2-etinilpiridina en lugar de fenilacetileno, se
obtuvo el ácido
3-ciclohexano-2-(2-piridil)indol-6-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de 12 litros de fondo redondo fue
equipado con un condensador a reflujo y un agitador mecánico, y se
purgó el sistema con nitrógeno gas. Se cargó en el matraz, ácido
6-indol-carboxílico (300,00 g, 1,86
mol, 3 equivalentes) seguido por MeOH (5,5 litros). Después de
agitar durante 10 min a temperatura ambiente, se añadió
ciclohexanona (579 ml, 5,58 mol). Se añadió en porciones durante 10
min metóxido de sodio metanólico (25% p/p, 2,6 l, 11,37 mol, 6,1
equivalentes). Después se mantuvo la mezcla a reflujo durante 48 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (4 l) y
se separó el metanol a presión reducida. La fase acuosa residual se
acidificó a pH 1 con HCl concentrado (\sim1,2 litros). El
precipitado amarillento resultante se recogió por filtración, se
lavó con agua y se secó bajo vacío a 50ºC. El derivado de
ciclohexano deseado se obtuvo como a sólido beige (451,0 g, 100% de
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó el derivado insaturado obtenido
anteriormente durante 20 h bajo una presión de 379,2 kPa de
hidrógeno gas sobre (Pd(OH)_{2} al 20%)/C (10,25 g)
usando THF-MeOH 1:1 (2,5 litros) como disolvente.
Después de filtración del catalizador, se separaron los compuestos
volátiles a presión reducida y el residuo se trituró con hexano. El
sólido beige se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó
bajo vacío (356,4 g, 78% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de 5 litros de tres bocas fue equipado
con un condensador a reflujo y un agitador mecánico, y se purgó el
sistema con nitrógeno gas. El ácido
indol-carboxílico obtenido anteriormente (300,00 g,
1,233 mol) se cargó en el matraz y se suspendió en MeOH (2 l). Se
añadió gota a gota cloruro de tionilo (5 ml, 0,0685 mol, 0,05
equivalentes) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 48 h. Se
separaron los compuestos volátiles a presión reducida y el residuo
se trituró con hexano para dar un sólido beige que se lavó con
hexano y se secó bajo vacío (279,6 g, 88% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Adaptando el procedimiento de L. Chu (Tet.
Lett. 1997, 38, 3871), se disolvió
3-ciclohexil-6-indol-carboxilato
de metilo (4,65 g, 18,07 mmol) en una mezcla de THF (80 ml) y
CHCl_{3} (80 ml). Se enfrió la solución en un baño de hielo y se
añadió perbromuro de bromuro de piridinio (tribromuro de piridina,
7,22 g, 22,6 mmol, 1,25 equivalentes). Después de agitar durante
1,5 h a 0ºC, se comprobó que la reacción era completa por TLC. Se
diluyó con CHCl_{3} (200 ml), se lavó con NaHSO_{3} 1 M (2 x 50
ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml).
Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, se separó el disolvente a
presión reducida y se cristalizó el residuo en TBME - hexano. El
derivado de 2-bromoindol deseado se recogió por
filtración, se lavó con hexano y se secó (3,45 g). Por evaporación
de las aguas madres se obtuvo un sólido rojo que se purificó por
cromatografía rápida usando EtOAc al 15% en hexano dando 3,62 g
adicionales de material puro. El rendimiento total fue de 5,17 g
(85% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento cruzado del ácido borónico
aromático/heteroaromático o los derivados de éster con los
2-bromoindoles tales como el descrito en el ejemplo
2 se puede realizar usando cualquier variación de la reacción
estándar de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por un metal
como se describe en la bibliografía y es bien conocido por los
expertos en la técnica. El siguiente ejemplo sirve para ilustrar
dicho procedimiento y no es limitativo.
Se disolvieron en una mezcla de EtOH (100 ml) y
tolueno (100 ml), el 2-bromoindol del ejemplo 2
(8,92 g, 26,5 mmol), ácido 3-furanoborónico (B.P.
Roques et al. J. Heterocycl. Chem. 1975, 12,
195; 4,45 g, 39,79 mmol, 1,5 equivalentes) y LiCl (2,25 g, 53 mmol,
2 equivalentes). Se añadió una solución acuosa 1 M de
Na_{2}CO_{3} (66 ml, 66 mmol) y se desgasificó la mezcla con
argón durante 45 min. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4}
(3,06 g, 2,65 mmol, 0,1 equivalentes) y se agitó la mezcla durante
la noche a 75-85ºC bajo argón. Se separaron los
compuestos volátiles a presión reducida y el residuo se
re-disolvió en EtOAc (500 ml). Se lavó la solución
con agua, NaHCO_{3} saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). Después
de secar sobre una mezcla de MgSO_{4} y carbón decolorante, se
filtró la mezcla y se concentró a presión reducida. El aceite
residual se trituró con una mezcla de TBME (20 ml) y hexano (40
ml), se enfrió en hielo y se recogió el sólido precipitado por
filtración, se lavó con TBME al 25% en hexano frío, y se secó (3,09
g). El filtrado y los lavados de la trituración anterior se
reunieron, se concentraron y se purificaron por cromatografía rápida
usando EtOAc al 10-25% en hexano para dar 4,36 g
adicionales de producto. El rendimiento total del
2-(3-furil)indol del ejemplo 3 fue de 8,25
g.
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Se cargó el
3-ciclohexil-6-indol-carboxilato
de metilo del ejemplo 2 (150,00 g, 0,583 mol) en un matraz de 3
litros de tres bocas equipado con un agitador mecánico y se purgó
con nitrógeno gas. Se añadió DMF (1 l) y se enfrió la solución en
un baño de hielo. Se añadió NaH (dispersión oleosa al 60%, 30,35 g,
0,759 mol, 1,3 equivalentes) en pequeñas porciones (15 min) y se
agitó la mezcla durante 1 h con enfriamiento. Se añadió yodometano
(54,5 ml, 0,876 mol, 1,5 equivalentes) en pequeñas porciones,
manteniendo una temperatura interna entre 5 - 10ºC. Se agitó
después la mezcla de reacción durante la noche a temperatura
ambiente. Se sofocó la reacción vertiéndola sobre
hielo-agua (3 l), dando como resultado la formación
de un precipitado de color crema. Se recogió el material por
filtración, se lavó con agua y se secó en vacío a 45ºC (137,3 g, 86%
de rendimiento).
El derivado de 1-metilindol
obtenido anteriormente (136,40 g, 0,503 mol) se cargó en un matraz
de 5 litros de tres bocas equipado con un agitador mecánico y se
purgó con nitrógeno gas. Se añadieron CHCl_{3} (750 ml) y THF
(750 ml) y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió tribromuro de
piridina (perbromuro de bromuro de piridinio, 185,13 g, 0,579 mol,
1,15 equivalentes) en pequeñas porciones y se agitó la mezcla
durante 1 h a 0ºC. Se separó el disolvente a presión reducida a
temperatura ambiente y se disolvió el residuo en EtOAc (3 l). Se
lavó la solución con agua y salmuera, se secó (carbón
decolorante/MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se
suspendió el residuo en TBME y se calentó a 50ºC. Se mantuvo la
suspensión durante la noche en el refrigerador y se recogió por
filtración el producto cristalino de color crema. Se lavó con TBME y
se secó en vacío (134,3 g, 76% de rendimiento).
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El derivado de bromoindol del ejemplo 4 (2,70 g,
7,71 mmol) se disolvió en THF seco (40 ml) y se enfrió la solución
a -78ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota durante
15 min una solución de nBuLi en hexano (1,4 M, 6,90 ml, 9,64 mmol,
1,25 equivalentes) y se continuó agitando a baja temperatura durante
75 min. Se añadió a la suspensión resultante nBu_{3}SnCl (2,93
ml, 10,8 mmol, 1,4 equivalentes) durante 5 min. Se disolvió la
suspensión y se agitó la solución durante 1 h a -78ºC. Se calentó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente y se separó el THF a
presión reducida. Se disolvió el residuo en TBME (150 ml), se lavó
con salmuera - agua 1:1 y se secó sobre MgSO_{4}. Se purificó el
material por cromatografía sobre gel de sílice que había sido
previamente desactivado por mezcla con una solución de Et_{3}N al
5% en hexano. Se usó el mismo disolvente como eluyente para la
cromatografía. El estannano del epígrafe se aisló como un aceite
amarillo (3,42 g, 79% de rendimiento).
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El acoplamiento cruzado de haluros o
pseudohaluros aromáticos/heteroaromáticos (preferiblemente bromuros,
yoduros y triflatos) con el derivado de estannano del ejemplo 5 se
puede realizar usando cualquier variación de la reacción estándar
de acoplamiento cruzado de Stille catalizado por un metal como se
describe en la bibliografía. El siguiente ejemplo sirve para
ilustrar tal procedimiento.
El derivado de estannano del ejemplo 5 (3,42 g,
6,1 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y se añadieron CuI (0,116 g,
0,61 mmol, 0,1 equivalentes), LiCl (0,517 g, 12,21 mmol, 2
equivalentes), trifenilfosfina (0,320 g, 1,22 mmol, 0,2
equivalentes) y 2-bromopiridina (0,757 ml, 7,94
mmol, 1,3 equivalentes). Se desgasificó la solución con una
corriente de argón (30 min) y se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (0,352 g, 0,31 mmol, 0,05
equivalentes). Después de purgar con argón durante 10 min
adicionales, se calentó la solución y se agitó a 100ºC durante la
noche bajo argón. Después se separó la DMF bajo vacío y se disolvió
el residuo en EtOAc (150 ml). Se lavó la solución con NaOH 1 N (25
ml) y salmuera (25 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Se separó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía rápida eluyendo con CHCl_{3} después EtOAc al
5-10% en CHCl_{3} (1,516 g, 71% de
rendimiento).
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El derivado de 2-bromoindol del
ejemplo 4 (0,150 g, 0,428 mmol) y
2-trimetilestanniltiofeno (S.F. Thames et
al. J. Organometal. Chem. 1972, 38, 29; 0,150 g, 0,61 mmol, 1,4
equivalentes) se disolvieron en THF seco (7 ml) en un tubo sellado,
y la solución se desgasificó con una corriente de argón durante 30
min. Se añadió
Pd(Cl)_{2}(PPh_{3})_{2} (0,018 g,
0,026 mmol, 0,06 equivalentes) y se selló el tubo. Se calentó la
solución a 80ºC durante 40 h. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se añadió EtOAc (10 ml) y se filtró la
suspensión. Después de evaporación del disolvente, se volvió a
someter el residuo a las condiciones de reacción durante 20 h
adicionales, con 2-estanniltiofeno fresco (0,150 g,
0,61 mmol) y catalizador (0,020 g). Después de enfriamiento a
temperatura ambiente y filtración de los sólidos, se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo por cromatografía rápida usando
CHCl_{3} al 15-100% en hexano como eluyente (0,133
g, 88% de rendimiento).
Se puede usar el mismo procedimiento para el
acoplamiento de los derivados de estannano con el
2-bromoindol del Ejemplo 2.
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Se lavó con hexano (20 ml) NaH (dispersión
oleosa al 60%, 0,186 g, 4,64 mmol, 1,5 equivalentes) para separar
el aceite y después se re-suspendió en DMF (5 ml).
Después de enfriar a 0ºC en un baño de hielo, se añadió gota a gota
el derivado indol del ejemplo 3 (1,000 g, 3,09 mmol) como una
solución en DMF (3 ml + 2 ml de lavado). Después de agitar durante
15 min, se añadió yodometano (0,385 ml, 6,18 mmol, 2 equivalentes)
en una porción y la mezcla se agitó durante 2 h en frío y durante 2
h adicionales a temperatura ambiente. Después se sofocó la reacción
por adición de HCl 1 N (1 ml) y se diluyó con TBME (100 ml). Se lavó
la solución con HCl 1 N (25 ml) y se secó (MgSO_{4}). Después de
la separación de los compuestos volátiles a presión reducida, se
purificó el residuo por cromatografía rápida usando EtOAc al
5-10% en hexano como eluyente para dar el compuesto
del epígrafe como un sólido blanco (0,903 g, 86% de
rendimiento).
Otros derivados de N-alquilindol dentro
del alcance de esta invención se pueden preparar a partir de
electrófilos apropiados (por ejemplo, EtI, iPrI, iBuI, BnBr) usando
un procedimiento similar.
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Este procedimiento se aplica a los carboxilatos
tanto de indol como de N-metilindol.
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El
6-indol-carboxilato del ejemplo 6
(1,517 g, 4,35 mmol) se disolvió en DMSO (8 ml) y se añadió NaOH 5 N
(4,4 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 30 min. Se enfrió
después la solución a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a
agua (15 ml). Se separaron por filtración las impurezas negras
insolubles y se añadió AcOH (2 ml) gota a gota al filtrado. El
precipitado blanco así formado se recogió por filtración, se lavó
con agua y se secó (1,37 g, 94% de rendimiento).
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Un matraz de 3 litros de tres bocas equipado con
un agitador mecánico se cargó con ácido
indol-6-carboxílico (220 g, 1,365
mol) y KOH en lentejas (764,45 g, 13,65 mol, 10 equivalentes). Se
añadieron agua (660 ml) y MeOH (660 ml) y se calentó la mezcla a
75ºC. Se añadió gota a gota ciclopentanona (603,7 ml, 6,825 mol, 5
equivalentes) a lo largo de 18 h usando una bomba. Se calentó la
mezcla de reacción durante 3 h adicionales (tras lo cual la
reacción se consideró completa por HPLC) y se enfrió a 0ºC durante 1
h. La sal de potasio precipitada se recogió por filtración, y se
lavó con TBME (2 X 500 ml) para separar los productos de la
auto-condensación de la ciclopentanona. El sólido
pardo se re-disolvió en agua (2,5 l) y se lavó la
solución con TBME (2 X 1 l). Después de acidificación hasta pH 3
con HCl conc. (425 ml), se recogió el precipitado beige por
filtración, se lavó con agua (2 X 1 l) y se secó bajo vacío a 70ºC.
El producto crudo pesó 275,9 g (88,9% de masa recuperada) y tenía
una homogeneidad del 85% (HPLC).
El producto crudo obtenido anteriormente (159,56
g, 0,70 mol) se disolvió en MeOH (750 ml) y se añadió
Pd(OH)_{2}
al 20% sobre carbón activo (8,00 g). La mezcla se hidrogenó en un aparato de Parr bajo 344,8 kPa de hidrógeno gas durante 18 h. Una vez completada la hidrogenación, se separó el catalizador por filtración a través de Celite y se separó el disolvente a presión reducida. El sólido pardo resultante se secó a 70ºC bajo vacío durante 12 h. El producto crudo (153,2 g) se obtuvo como un sólido pardo y fue homogéneo en un 77% por HPLC.
al 20% sobre carbón activo (8,00 g). La mezcla se hidrogenó en un aparato de Parr bajo 344,8 kPa de hidrógeno gas durante 18 h. Una vez completada la hidrogenación, se separó el catalizador por filtración a través de Celite y se separó el disolvente a presión reducida. El sólido pardo resultante se secó a 70ºC bajo vacío durante 12 h. El producto crudo (153,2 g) se obtuvo como un sólido pardo y fue homogéneo en un 77% por HPLC.
El ácido
3-ciclopentilindol-6-carboxílico
crudo (74,00 g, 0,323 mol) se cargó en un matraz de 3 litros, de
tres bocas equipado con un agitador mecánico y un termómetro. El
sistema se purgó con nitrógeno gas y se añadió DMF anhidra (740
ml). Después de disolución en el material de partida, se añadió
carbonato de potasio anhidro (66,91 g, 0,484 mol, 1,5 equivalentes)
y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadió yodometano (50 ml,
0,807 mol, 2,5 equivalentes) y se agitó la mezcla durante 5 h tras
lo cual el análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó una
conversión del 97% al éster metílico.
Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de
hielo y se añadió hidruro de sodio (95%, libre de aceite, 10,10 g,
0,420 mol, 1,3 equivalentes) en pequeñas porciones a lo largo de 3
min (exotérmico: subida de la temperatura interna de 8ºC a 30ºC).
Después de agitar durante 15 min más, se separó el baño de
enfriamiento y se continuó agitando durante 1,5 h a temperatura
ambiente tras lo cual no se observó ninguna progresión (HPLC). Se
añadieron NaH adicional (1,55 g, 65 mmol, 0,2 equivalentes) y
yodometano (1,0 ml, 16 mmol, 0,05 equivalentes) y después de agitar
durante 15 min, se consideró completa la reacción por HPLC (96%
N-metilada).
Se vertió lentamente (2 min) la mezcla de
reacción sobre agua (4 l) con agitación vigorosa y después de 10
min, se acidificó hasta pH <2 con HCl conc. (85 ml). Se agitó la
mezcla durante 5 min para permitir la conversión completa de
cualquier carbonato y bicarbonato de potasio restantes en el cloruro
más soluble. Se ajustó el pH a \sim7 con NaOH 4 N (40 ml) y se
agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. El material
precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (600 ml) y
se secó a 60ºC bajo vacío. Se obtuvo el producto crudo (79% de
homogeneidad por HPLC) como un sólido pardo (72,9 g).
El material crudo anterior se trituró con una
cantidad mínima de MeOH para separar una serie de impurezas
menores. Después se recogió el sólido por filtración y se disolvió
en una cantidad mínima de EtOAc caliente. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió hexano (5 X volumen) y se enfrió la
mezcla en hielo y se filtró. Después se evaporó el filtrado a
sequedad para dar el producto deseado.
El N-metilindol anterior (10,60 g, 41,2
mmol) se disolvió en acetato de isopropilo (150 ml) y se añadió
acetato de sodio (5,07 g, 62 mmol, 1,5 equivalentes). Se enfrió la
suspensión en un baño de hielo y se añadió gota a gota bromo (2,217
ml, 43,3 mmol, 1,05 equivalentes) a lo largo de 2 min. La suspensión
de color ámbar pálido se volvió de color rojo oscuro (exotermo de
5ºC a 13ºC). Se agitó durante 1 h a 0ºC. Se completó la reacción
añadiendo bromo adicional (0,21 ml, 4,2 mmol, 0,10 equivalentes)
como se muestra por análisis de HPLC. Después se sofocó la reacción
por adición de una solución acuosa de sulfito de sodio al 10% (15
ml), seguido por agua (50 ml) y K_{2}CO_{3} (10,6 g, 1,8
equivalentes) para neutralizar el HBr. Se separó la capa orgánica,
se lavó con sulfito de sodio acuoso al 10% y K_{2}CO_{3} acuoso
y se secó (MgSO_{4}). Se separó el disolvente a presión reducida
y el residuo se co-evaporó con TBME (75 ml) para dar
un sólido beige que se secó bajo vacío durante la noche (13,80 g).
El material crudo se trituró con MeOH hirviente (80 ml) durante 30
min, se enfrió en hielo y el sólido beige se recogió por filtración.
Se secó el producto a 60ºC bajo vacío (10,53 g, recuperación del
76%).
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Al derivado de 2-bromoindol del
ejemplo 12 (2,044 g, 6,08 mmol) en dioxano seco (20 ml) se añadió
viniltributilestaño (1,954 ml, 6,69 mmol). Se desgasificó la
solución haciendo burbujear nitrógeno durante 15 min. Después se
añadió cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (213,4 mg,
0,304 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante la
noche. Se diluyó la mezcla de reacción con éter y se lavó
sucesivamente con agua y salmuera. Después del tratamiento usual
(MgSO_{4}, filtración y concentración) se sometió el residuo a
cromatografía rápida (5 cm, AcOEt al 10% en hexano) para obtener el
compuesto deseado (1,32 g, 4,70 mmol, 77% de rendimiento) como un
sólido blanco.
Al éster anterior (153 mg, 0,54 mmol) en una
mezcla de THF (2,8 ml) y metanol (1,4 ml) se añadió una solución
acuosa de hidróxido de litio (226,6 mg, 5,40 mmol en 1,6 ml de
agua). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1,5 h y se
diluyó con agua. Se acidificó la capa acuosa con HCl 1 M acuoso y se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
reunidas se lavaron sucesivamente con agua (2X) y salmuera. Después
del tratamiento usual (MgSO_{4}, filtración y concentración) se
aisló el ácido crudo deseado (150 mg).
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Al bromuro del ejemplo 4 (1,00 g, 2,855 mmol) en
dioxano seco (10 ml) se añadió viniltributilestaño (917,8 \mul,
3,141 mmol). Se desgasificó la solución haciendo burbujear nitrógeno
a su través durante 15 min. Después se añadió cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (101 mg,
0,144 mmol) y se mantuvo la solución a reflujo durante 7 horas. Se
diluyó la mezcla de reacción con éter y se lavó sucesivamente con
agua y salmuera. Después del tratamiento usual (MgSO_{4},
filtración y concentración) se sometió el residuo a cromatografía
rápida (5 cm, de hexano a AcOEt al 2,5% a AcOEt al 5% a AcOEt al
10% en hexano) para obtener el compuesto deseado (773 mg, 2,60 mmol,
91% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Al derivado olefínico obtenido anteriormente
(100 mg, 0,336 mmol) en una mezcla de acetona (690 \mul),
terc-butanol (690 \mul) y agua (690 \mul), se añadieron
sucesivamente N-óxido de N-metilmorfolina (NMMO; 48
mg, 0,410 mmol) y una solución al 2,5% de tetróxido de osmio en
terc-butanol (33 \mul). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante tres días y después se concentró. Se
disolvió el residuo en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua (2X)
y salmuera. Después del tratamiento usual (MgSO_{4}, filtración y
concentración) se aisló el diol crudo (117 mg).
Al diol crudo obtenido anteriormente
(aproximadamente 0,336 mmol) en una mezcla de THF (3,2 ml) y agua
(3,2 ml) a 0ºC, se añadió peryodato de sodio (86,2 mg, 0,403 mmol).
Se separó entonces el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 1 h 45 min. Después se
añadió AcOEt. La solución resultante se lavó sucesivamente con
ácido cítrico al 10% acuoso, agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua
(2X) y salmuera. Después del tratamiento usual (MgSO_{4},
filtración y concentración) se aisló el aldehído crudo deseado (92
mg, 0,307 mmol, 91% de rendimiento).
Una mezcla del aldehído anterior (25,8 mg, 0,086
mmol), carbonato de potasio anhidro (12,4 mg, 0,090 mmol) y Tosmic
(17,57 mg, 0,090 mmol) en MeOH absoluto (500 \mul) se mantuvo a
reflujo durante 2 h. Después se añadió AcOEt y se lavó la mezcla
sucesivamente con agua (2X) y salmuera. Después del tratamiento
usual (MgSO_{4}, filtración y concentración) se aisló el oxazol
crudo deseado (28 mg, 0,083 mmol, 96% de rendimiento).
Al éster obtenido anteriormente (28 mg, 0,083
mmol) en una mezcla de THF (425 \mul), MeOH (210 \mul) y agua
(250 \mul), se añadió hidróxido de litio (34,8 mg, 0,830 mmol). Se
agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura
ambiente, después se diluyó con agua y se acidificó con una solución
acuosa de HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3X)
y se lavó sucesivamente con agua (2X) y salmuera. Después del
tratamiento usual (MgSO_{4}, filtración y concentración) se aisló
el ácido del epígrafe crudo (30 mg).
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A una mezcla del aldehído del ejemplo 14 (28 mg,
0,094 mmol) y 1,2-diaminobenceno (10,9 mg, 0,101
mmol) en acetonitrilo (500 \mul) y DMF (200 \mul) se añadió
cloranilo (24,8 mg, 0,101 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante tres días. Se añadió AcOEt y la mezcla
de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de
NaOH (2X), agua (4X) y salmuera. Después del tratamiento usual
(MgSO_{4}, filtración y concentración) se sometió el residuo a
cromatografía rápida (1 cm, AcOEt al 30% en hexano) para obtener el
derivado éster de bencimidazol deseado (11 mg, 0,028 mmol, 30% de
rendimiento).
Al éster anterior (11 mg, 0,028 mmol) en una
mezcla de THF (240 \mul), MeOH (120 \mul) y agua (140 \mul),
se añadió hidróxido de litio (11,7 mg, 0,280 mmol). Se agitó la
mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, después
se diluyó con agua y se acidificó con una solución 1 N acuosa de
HCl. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3X) y se lavó
sucesivamente con agua (2X) y salmuera. Después del tratamiento
usual (MgSO_{4}, filtración y concentración) se aisló el ácido
del epígrafe crudo (9 mg, 0,0241 mmol, 86% de rendimiento).
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Al
3-ciclopentil-aldehído preparado de
una forma similar a la descrita en el ejemplo 15 (20 mg, 0,07 mmol)
y 2-metil-2-buteno
(541 \mul, 5,11 mmol) en terc-butanol (500 \mul) a 0ºC se
añadió una solución recientemente preparada de clorito de sodio
(64,2 mg, 0,711 mmol) en tampón de fosfato (98 mg de
NaH_{2}PO_{4} en 150 \mul de agua). Se agitó la mezcla de
reacción durante 45 min a temperatura ambiente y después se añadió
salmuera. Se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. La capa
orgánica reunida se lavó sucesivamente con una solución 0,5 N
acuosa de HCl y salmuera. Después del tratamiento usual (MgSO_{4},
filtración y concentración) se aislaron 23,1 mg del ácido deseado
crudo como un sólido amarillo.
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Se disolvieron el derivado de
2-bromobenzofurano del ejemplo 17 (0,850 g, 2,93
mmol), 2-tri(n-butil)estannilpiridina
(1,362 g, 3,7 mmol), trifenilfosfina (0,760 g, 2,90 mmol), cloruro
de litio (0,250 g, 5,9 mmol) y CuI (0,057 g, 0,3 mmol) en DMF (30
ml) y se desgasificó la mezcla haciendo burbujear argón durante 30
min. Se añadió tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0,208 g,
0,18 mmol) y se agitó la mezcla a 100ºC bajo una atmósfera de
argón. Después de 19 h, se enfrió la reacción a temperatura
ambiente, se vertió sobre agua (70 ml) y se extrajo con TBME. Se
lavó la fase orgánica con agua (2 X) y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para dar un residuo que se purificó por
cromatografía rápida. El derivado de
2(2-piridil)benzofurano deseado (0,536
g, 63% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.
El nitrilo obtenido anteriormente (0,200 g,
0,694 mmol) se suspendió en una mezcla de H_{2}SO_{4} conc. (5
ml), AcOH (4 ml) y agua (2 ml). Después de mantener a reflujo
durante 1,5 h, la TLC demostró una hidrólisis completa. Se enfrió
la mezcla en hielo y se añadió gota a gota NaOH 10 N hasta pH 9. Se
lavó la capa acuosa con diclorometano y después se acidificó hasta
pH 6 con HCl 5 N. Se extrajo el producto con EtOAc, se secó
(MgSO_{4}) y se separaron los disolventes a presión reducida. El
ácido carboxílico deseado se obtuvo como un sólido blanco.
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A una solución de
3-bromo-6-ciclopentanocarbonilfenol
del Ejemplo 17 (5,194 g, 19,30 mmol) en DMF (58,0 ml) se añadió
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (4,33 g,
38,60 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamilo (4,77 g, 38,6 mmol) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se acidificó la mezcla con HCl 1 N hasta pH 3 y
después se extrajo con EtOAc. Se reunieron las capas orgánicas y se
lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Se purificó la
mezcla cruda a través de un lecho de gel de sílice con EtOAc al 3%
en hexano para proporcionar 6,976 g (100%) del tiocarbamato deseado
como un aceite incoloro.
El N,N-dimetiltiocarbamato de
O-3-bromo-6-ciclopentanocarbonilo
neto anterior (43,147 g, 121,1 mmol) se calentó a una temperatura
interna de 180-190ºC durante 5 horas. Para hacer
seguimiento del progreso de la reacción se usó la TLC (EtOAc al 20%
en hexano: R_{f} 0,6 (material de partida), 0,5 (producto)). El
material crudo se usó para la siguiente reacción sin purificación
adicional.
El N,N-dimetiltiocarbamato de
S-3-bromo-6-ciclopentanocarbonilo
crudo obtenido anteriormente se disolvió en MeOH (600 ml), se
añadió KOH (40,0 g, 714 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se
separó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se
disolvió en agua y se acidificó con HCl 6 N hasta pH 3. Se extrajo
con EtOAc y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel
de sílice con EtOAc al 1-5% en hexano. Se obtuvieron
31,3 g (91%) del derivado de tiofenol deseado como un aceite
amarillo.
amarillo.
A una solución del
3-bromo-6-ciclopentanocarboniltiofenol
anterior (0,314 g, 1,105 mmol) en acetona (5,0 ml) se añadió
K_{2}CO_{3} (0,477 g, 3,45 mmol) seguido por adición de
bromoacetato de etilo (0,221 g, 0,147 ml, 1,33 mmol). Se agitó la
mezcla durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de
papel de filtro y se concentró el filtrado. Por purificación en gel
de sílice con EtOAc al 5% en hexano se obtuvieron 0,334 g (82%) del
producto como un aceite incoloro.
El éster crudo obtenido anteriormente se
disolvió en THF (12,0 ml) y se añadió NaOH 1 N (5,0 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 2-3 h, o hasta que la TLC indicó que la
reacción era completa. Se separó el disolvente por evaporación
rotatoria. Se añadió agua y se acidificó la mezcla con HCl 6 N
hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}. Se separó el disolvente a presión reducida y el
residuo se usó sin purificación adicional.
Al ácido crudo obtenido anteriormente se añadió
anhídrido acético (16,0 ml), y después NaOAc (0,573 g) y se calentó
la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla de hielo y
tolueno. Se añadió NaOH 6 N hasta un pH de aproximadamente 7, y se
extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}.
Se separó el disolvente por evaporación rotatoria y se purificó el
residuo por gel de sílice con hexano para proporcionar 0,795 g (80%)
de
6-bromo-3-ciclopentil-benzotiofeno
como un aceite incoloro.
\newpage
Una mezcla del
6-bromo-3-ciclopentilbenzotiofeno
anterior (0,723 g, 2,57 mmol), y cianuro de cobre (0,272 g, 3,04
mmol) en DMF (1,4 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se
añadió NH_{4}OH 2 N y se agitó la mezcla durante 10 minutos y se
filtró a través de Celite. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se
reunieron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, y el disolvente se separó a presión reducida. El
producto se usó sin purificación adicional.
Se disolvió el
3-ciclopentil-6-cianobenzotiofeno
(17,65 g, 77,65 mmol) en ácido acético (310 ml) y se añadió bromo
(49,64 g, 310,6 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche y se usó la HPLC para hacer
seguimiento del progreso de la reacción. Una vez que la reacción fue
completa, se añadió tolueno a la mezcla de reacción para separar el
ácido acético (3 x 100 ml). El producto crudo se secó a presión
reducida y se usó sin purificación adicional.
El derivado ciano crudo obtenido anteriormente
se añadió a etanol (150 ml, desnaturalizado) y H_{2}SO_{4}
conc. (45 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante
1-2 días. Después de completar la reacción (HPLC),
se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió
sobre hielo-agua y se extrajo con diclorometano (5
x 100 ml), se reunieron las capas orgánicas y se lavaron con
NaHCO_{3} al 5%, y salmuera. Se separó el disolvente a presión
reducida y se purificó el residuo en gel de sílice con EtOAc al 1%
en hexano. Las fracciones recogidas se concentraron y el residuo se
suspendió en metanol. Se filtró el sólido y se lavó con metanol
enfriado en hielo para proporcionar 15,9 g (58%, dos etapas) del
éster etílico puro como un sólido amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el
2-bromobenzotiofeno del ejemplo 19 (0,354 g, 1,00
mmol), 2-tri(n-butil)estannilpiridina
(0,442 g, 1,2 mmol), trifenilfosfina (0,262 g, 1,00 mmol), cloruro
de litio (0,085 g, 2,0 mmol) y CuI (0,019 g, 0,1 mmol) en DMF (10
ml) y la mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 30 min. Se
añadió tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0,069 g, 0,06
mmol) y se agitó la mezcla a 100ºC bajo atmósfera de argón. Después
de 24 h, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se vertió
sobre agua (70 ml) y se extrajo con TBME. La fase orgánica se lavó
con agua (2X) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
dar un residuo que se purificó por cromatografía rápida. El éster
de 2(2-piridil)benzotiofeno deseado
(0,197 g, 56% de rendimiento) se obtuvo como sólido céreo amarillo
pálido.
El éster anterior se hidrolizó de la manera
usual usando NaOH, para dar el ácido del epígrafe que se puede usar
directamente o se puede purificar por HPLC y cromatografía
rápida.
El ácido puede ser acoplado a los derivados de
amina siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo
37.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de 2-bromobenzotiofeno
del ejemplo 19 se acopló con un ácido
3-furanoborónico como se ha descrito en el ejemplo 3
para dar el éster de
2(3-furil)benzotiofeno deseado con 85%
de rendimiento. Se realizó la saponificación del éster etílico con
NaOH a temperatura ambiente para dar el derivado de ácido
carboxílico del epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 7-azaindol (15,00 g,
0,127 mol) en MeOH (330 ml) y se añadieron metóxido de sodio (25%
p/p en MeOH, 172 ml, 0,753 mol) y ciclohexanona (52,86 ml, 0,51
mol). Se mantuvo la mezcla a reflujo durante 60 h y después se
concentró a presión reducida. Después de enfriar en
hielo-agua, se acidificó la mezcla de reacción
hasta pH 8 con HCl 3 N y se recogió el sólido precipitado por
filtración. Se lavó el producto con agua, se trituró con
TBME-hexano y se secó por azeotropía con tolueno
(19,8 g).
El material obtenido anteriormente (15,00 g,
75,65 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH (130 ml) y THF (30
ml) y se añadió Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbono
(1,30 g). Se hidrogenó la mezcla bajo 1 atm de H_{2} gas durante
24 h, y después de este punto se añadió catalizador adicional (1,30
g). Después de agitar bajo H_{2} gas durante 16 h más, se separó
el catalizador por filtración y se evaporó la solución a presión
reducida para dar un residuo que se trituró con TBME para dar un
sólido ámbar (13,9 g).
El derivado de azaindol anterior (7,50 g, 37,45
mmol) se disolvió en DME (130 ml) y se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico (12,943 g, 60,0 mmol). Después de
agitar durante 2 h, se separaron los compuestos volátiles a presión
reducida y se suspendió el residuo en agua (100 ml). La mezcla se
basificó hasta pH 10 por adición de solución saturada acuosa de
Na_{2}CO_{3} bajo agitación vigorosa. Después se recogió el
sólido por filtración, se lavó con agua y una pequeña cantidad de
TBME, y se secó (7,90 g).
El N-óxido crudo obtenido anteriormente (4,00 g,
18,49 mmol) se disolvió en DMF (350 ml) y se añadió NaH (dispersión
al 60%, 1,52 g, 38 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de 5 min.
Se agitó la mezcla durante 30 min y se añadió gota a gota a la
suspensión, yodometano (1,183 ml, 19 mmol) a lo largo de 20 min.
Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, no se observó
más progreso por análisis de HPLC. Se vertió la mezcla de reacción
sobre agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Se lavó el extracto con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido
ámbar (3,65 g, 60% de homogeneidad por NMR) que se usó
inmediatamente sin purificación.
El producto crudo anterior (0,80 g, 3,47 mmol)
se disolvió en MeCN (10 ml). Se añadió trietilamina (1,13 ml, 8,1
mmol) seguida por cianuro de trimetilsililo (2,13 ml, 16 mmol).
Después se mantuvo la solución a reflujo durante 19 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se sofocó la reacción por la adición
lenta de NaHCO_{3} acuoso y se extrajo el producto con EtOAc. Se
lavó el extracto con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
hasta un residuo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel
de sílice usando EtOAc al 15% en hexano (0,285 g).
El nitrilo (0,300 g, 1,254 mmol) se suspendió en
EtOH (15 ml) y se hizo burbujear a su través cloruro de hidrógeno
gas durante 15 min para dar una solución transparente. Después se
mantuvo la solución a reflujo durante 1,5 h hasta que la TLC
demostró la conversión completa del material de partida. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se separaron los compuestos
volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc. Se
lavó la solución con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
Se purificó el residuo por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(EtOAc al 15-20% en hexano) para dar el éster
etílico deseado como una goma de color amarillo pálido (0,227
g).
El éster obtenido anteriormente (0,100 g, 0,35
mmol) se disolvió en THF (4 ml) y se añadió perbromuro de
hidrobromuro de piridinio (0,200 g, 0,532 mmol). Se agitó la mezcla
a 65ºC en un vial sellado durante 16 h (>80% de conversión). Se
evaporó la solución y se recogió el residuo con EtOAc. Se lavó la
solución con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
Se purificó el material crudo por cromatografía rápida sobre gel de
sílice (EtOAc al 15% en hexano).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disolvieron el bromuro obtenido anteriormente
(0,100 g, 0,274 mmol), ácido fenilborónico (0,049 g, 0,4 mmol) y
cloruro de litio (0,019 g, 0,45 mmol) en una mezcla de tolueno (2
ml), EtOH (2 ml) y Na_{2}CO_{3} 1 M (0,43 ml). Se desgasificó
la mezcla haciendo pasar argón gas a través de la solución durante
30 min, y se añadió tetrakistrifenilfosfina-paladio
(0,035 g, 0,03 mmol). Se mantuvo la mezcla a reflujo durante 18 h
después de cuyo punto se añadió más catalizador (0,035 g, 0,03
mmol). Después de mantener a reflujo durante 2 h adicionales, se
separó el EtOH a presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc y
se lavó la solución con HCl al 10% acuoso y salmuera, y se secó
(MgSO_{4}). Por separación de los compuestos volátiles a presión
reducida se obtuvo una goma naranja que se purificó por
cromatografía rápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 20% en
hexano (0,105 g, crudo).
El éster parcialmente purificado obtenido
anteriormente (0,100 g, 0,276 mmol) se disolvió en una mezcla de
THF (2 ml) y EtOH (2 ml). Se añadió NaOH 1 N (2,8 ml) y se agitó la
mezcla durante 4 h a temperatura ambiente. Se separaron los
compuestos volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con
HCl al 10% acuoso. El producto se extrajo con EtOAc (3X), se secó
(MgSO_{4}), se evaporó y se purificó por HPLC preparativa de fase
inversa para dar el compuesto del epígrafe.
Los compuestos de la invención se ensayaron en
cuanto a la actividad inhibidora frente a la polimerasa
RNA-dependiente (NS5B) del virus de la hepatitis C,
según el siguiente ensayo:
Los substratos son:
un cebador
RNA-oligo-uridilato (u
oligo-uridin-monofosfato)
(oligo-U) de 12 nucleótidos modificado con biotina
en la posición 5'C libre;
un molde complementario de
poli-adenilato (o
adenosina-monofosfato) (PolyA) de longitud
heterogénea (1000-10000 nucleótidos); y
UTP-[5,6 ^{3}H].
La actividad de la polimerasa se mide como la
incorporación de UMP-[5,6 ^{3}H] a la cadena elongada desde el
cebador oligo-U. El producto de la reacción marcado
con ^{3}H se captura mediante perlas SPA recubiertas con
estreptavidina y se cuantifica sobre el TopCount.
Todas las soluciones se prepararon a partir de
agua MilliQ tratada con DEPC [se añaden 2 ml de DEPC a 1 litro de
agua MilliQ; se agita vigorosamente la mezcla para disolver el DEPC,
después se autoclava a 121ºC durante 30 minutos].
Enzima: La NS5B de HCV de longitud
completa (SEQ ID NO.1) se purificó como una proteína de fusión con
hexa-histidina en N-terminal a
partir de células de insectos infectadas con baculovirus. La enzima
se puede mantener a -20ºC en tampón de conservación (véase más
adelante). Bajo estas condiciones se encontró que se mantiene la
actividad durante al menos 6 meses.
Sustratos: Se disolvieron en agua el
cebador biotinilado oligo-U_{12}, el molde
Poli(A), y el UTP-[5,6 ^{3}H]. Las soluciones se pueden
mantener a -80ºC.
- Tampón de ensayo:
- Tris-HCl 20 mM pH 7,5
- \quad
- MgCl_{2} 5 mM
- \quad
- KCl 25 mM
- \quad
- EDTA 1 mM
- \quad
- DTT 1 mM
\vskip1.000000\baselineskip
- Tampón de conservación de la NS5B:
- NS5B 0,1 \muM
- \quad
- Tris-HCl 25 mM pH 7,5
- \quad
- NaCl 300 mM
- \quad
- DTT 5 mM
- \quad
- EDTA 1 mM
- \quad
- n-dodecil-maltósido al 0,1%
- \quad
- glicerol al 30%
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cóctel del compuesto de ensayo:
Inmediatamente antes de un ensayo, se disolvieron los compuestos de
ensayo de la invención en tampón de ensayo que contiene DMSO al
15%.
Cóctel del sustrato: Inmediatamente antes
de un ensayo, se mezclaron los sustratos en tampón de ensayo a las
siguientes concentraciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cóctel de la enzima: Inmediatamente antes
de un ensayo, se preparó el cóctel de RNA-polimerasa
(NS5B) en tampón de ensayo con las siguientes especificaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo:
La reacción de ensayo se realizó en
Microfluor^{TM} con placas de fondo en "U" blanco
(Dinatech^{TM} #7105), añadiendo sucesivamente:
20 \mul del cóctel del compuesto de
ensayo;
20 \mul del cóctel del sustrato; y
20 \mul del cóctel de la enzima
([NS5B] final en el ensayo = 10 nM;
[n-dodecil-maltósido] final en el ensayo =
0,33%; DMSO final en el ensayo = 5%).
Se incubó la reacción a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. Se añadió solución STOP (20 \mul; EDTA 0,5 M,
tRNA 150 ng/\mul), seguido por 30 \mul de perlas PVT recubiertas
con estreptavidina (8 mg/ml en Tris-HCl 20 mM, pH
7,5, KCl 25 mM, NaN_{3} al 0,025%). Se agitó después la placa
durante 30 minutos. Se añadió una solución de CsCl (70 \mul, 5
M), para alcanzar una concentración de CsCl de 1,95 M. Se dejó
después la mezcla en reposo durante 1 hora. Las perlas se contaron
después sobre un instrumento TopCount^{TM} de Hewlett Packard
usando el siguiente protocolo:
Modo de los datos: cuentas por minuto
Escintilador: liq/plast
Intervalo de energía: baja
Modo de la eficiencia: normal
Región: 0-50
Separación entre cuentas: 5 minutos
Tiempo de la cuenta: 1 minuto
Resultados esperados: 6000 cpm/pocillo
200 cpm/pocillo para el control sin enzima.
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en los resultados a diez
concentraciones diferentes del compuesto de ensayo, se representaron
las curvas estándar concentración-% de inhibición y se analizaron
para determinar las IC_{50} de los compuestos de la invención.
Para algunos compuestos, se estimó la IC_{50} a partir de dos
puntos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se ensayaron en
cuanto a actividad inhibidora frente a la
RNA-polimerasa RNA-dependiente del
virus de la polio y la RNA-polimerasa II
DNA-dependiente del timo de ternera en el formato
que se ha descrito para la polimerasa de HCV con la excepción de
que se usó otra polimerasa en lugar de la polimerasa NS5B del
HCV.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células Huh7 que mantienen establemente un
replicón de HCV subgenómico se establecieron como se ha descrito
previamente (Lohman et al., 1999, Science 285:
110-113) y se designaron como la línea celular
S22.3. Las células S22.3 se mantienen en medio Earle modificado por
Dulbecco (DMEM) suplementado con FBS al 10% y 1 mg/ml de neomicina
(Medio Estándar). Durante el ensayo, se usó medio DMEM suplementado
con FBS al 10%, que contiene DMSO al 0,5% y que carece de neomicina
(Medio de Ensayo). 16 horas antes de la adición del compuesto, las
células S22.3 se tripsinan y se diluyen a 50.000 células/ml en Medio
Estándar. Se distribuyen 200 \mul (10.000 células) en cada
pocillo de una placa de 96 pocillos. Se incubó después la placa a
37ºC con CO_{2} al 5% hasta el día
siguiente.
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 10 \mul del compuesto de ensayo
(en DMSO al 100%) a 2 ml de Medio de Ensayo para una concentración
final de DMSO del 0,5% y se sonicó la solución durante 15 min y se
filtró a través de una unidad de filtración Millipore 0,22 \muM.
Se transfirieron 900 \mul a una fila A de una placa de titulación
con pocillos profundos de polipropileno. Las filas B a H, contienen
alícuotas de 400 \mul de Medio de Ensayo (que contiene DMSO al
0,5%), y se usan para preparar diluciones seriadas (1/2)
transfiriendo 400 \mul de fila a fila (no se incluyó ningún
compuesto en la fila H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aspiró el medio de cultivo celular de la
placa de 96 pocillos que contiene las células S22.3. Se
transfirieron 175 \mul de Medio de Ensayo con la apropiada
dilución del compuesto de ensayo desde cada pocillo de la placa del
compuesto al correspondiente pocillo de la placa del cultivo celular
(se usó la fila H como el "control de
no-inhibición"). La placa de cultivo celular se
incubó a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 72 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Después del periodo de incubación de 72 horas,
se extrajo el RNA celular total de las células S22.3 de la placa de
96 pocillos usando el kit RNeasy 96 (Qiagen®, RNeasy Handbook,
1999). Brevemente, se separó completamente el medio de ensayo de
las células y se añadieron a cada pocillo de la placa de cultivo
celular de 96 pocillos 100 \mul de tampón RLT (Qiagen®) que
contiene \beta-mercaptoetanol 143 mM. Se agitó
suavemente la microplaca durante 20 segundos. Se añadieron entonces
100 \mul de etanol al 70% a cada pocillo de la microplaca, y se
mezclaron por medio de una pipeta. Se separó el lisado y se aplicó a
los pocillos de una placa RNeasy 96 (Qiagen®) que se colocó en la
parte superior de un Square-Well Block de Qiagen®.
La placa RNeasy 96 se selló con un precinto y el
Square-Well Block con la placa RNeasy 96 se cargó
sobre el soporte y se puso en una cubeta giratoria de una
centrífuga 4K15C. Se centrifugó la muestra a 6000 rpm (\sim5600 x
g) durante 4 min a temperatura ambiente. Se separó el precinto de
la placa y se añadieron 0,8 ml de tampón RW1 (kit RNeasy 96 de
Qiagen®) a cada pocillo de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy 96
se selló con un nuevo precinto y se centrifugó a 6000 rpm durante 4
min a temperatura ambiente. La placa RNeasy 96 se colocó en la parte
superior de otro Square-Well Block limpio, se
separó el precinto y se añadieron 0,8 ml de tampón RPE (kit RNeasy
96 de Qiagen®) a cada pocillo de la placa RNeasy 96. La placa
RNeasy 96 se selló con un nuevo precinto y se centrifugó a 6000 rpm
durante 4 min a temperatura ambiente. Se separó el precinto y se
añadieron otros 0,8 ml de tampón RPE (kit RNeasy 96 de Qiagen®) a
cada pocillo de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy 96 se selló con
un nuevo precinto y se centrifugó a 6000 rpm durante 10 min a
temperatura ambiente. Se separó el precinto, se colocó la placa
RNeasy 96 en la parte superior de una gradilla que contiene una
colección de microtubos de 1,2 ml. Se eluyó el RNA añadiendo 50
\mul de agua libre de RNasa a cada pocillo, sellando la placa con
un nuevo precinto y se incubó durante 1 min a temperatura ambiente.
Después se centrifugó la placa a 6000 rpm durante 4 min a
temperatura ambiente. La etapa de elución se repitió con un segundo
volumen de 50 \mul de agua libre RNasa. Los microtubos con el RNA
celular total se mantuvieron a -70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cuantificó el RNA en el sistema STORM®
(Molecular Dynamics®) usando el RiboGreen® RNA Quantification Kit
(Molecular Probes®). Brevemente, se diluyó el reactivo RiboGreen
200-veces en TE (Tris-HCl 10 mM pH
=7,5, EDTA 1 mM). En general, se diluyeron 50 \mul de reactivo en
10 ml de TE. Una curva estándar de RNA ribosómico se diluyó en TE
hasta 2 \mug/ml y después, cantidades
pre-determinadas (100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 y 0
\mul) de la solución de RNA ribosómico se transfirieron a una
nueva placa de 96 pocillos (COSTAR # 3997) y se completó el volumen
a 100 \mul con TE. Generalmente, la columna 1 de la placa de 96
pocillos se usó para la curva estándar y los otros pocillos se usan
para las muestras de RNA a ser cuantificadas. Se transfirieron 10
\mul de cada muestra de RNA que va a ser cuantificada, al
correspondiente pocillo de la placa de 96 pocillos y se añadieron
90 \mul de TE. Se añadió a cada pocillo de la placa de 96 pocillos
un volumen (100 \mul) de reactivo RiboGreen diluido y se incubó
durante 2 a 5 minutos a temperatura ambiente, protegido de la luz
(una muestra de 10 \mul de RNA en un volumen final de 200 \mul
genera una dilución 20X). La intensidad de fluorescencia de cada
pocillo se midió en el sistema STORM® (Molecular Dinamics®). Se creó
una curva estándar basándose en las cantidades conocidas del RNA
ribosómico y las intensidades fluorescentes resultantes. La
concentración de RNA en las muestras experimentales se determinó a
partir de la curva estándar y se corrigió para la dilución 20X.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La RT-PCR en tiempo real se
realizó en el sistema de detección de secuencias ABI Prism 7700
usando el Kit TaqMan EZ RT-PCR de
Perkin-Elmer Applied Biosystems®. Se optimizó la
RT-PCR para la cuantificación del 5' IRES del RNA
de HCV usando la tecnología Taqman (Roche MolecularDiagnostics
Systems) similar a la técnica previamente descrita (Martell et
al., 1999, J. Clin. Microbiol. 37: 327-332). El
sistema se aprovecha de la actividadnucleolítica en
5'-3' de laDNA-polimerasa AmpliTaq.
Brevemente, el método utiliza una sonda de hibridización
fluorogénica con doble marca (sonda PUTR) que específicamente se
alinea con el molde entre los cebadores de la PCR (cebadores 8125 y
7028).El extremo 5' de la sonda contiene un marcador fluorescente
(6-carboxifluoresceína[FAM]) y el extremo 3'
contiene un sofocador fluorescente
(6-carboxitetrametilrrodamina[TAMRA]). El
espectro de emisión del marcador FAM fue suprimido por el sofocador
sobre la sonda de hibridización intacta. La degradación por la
nucleasa de la sonda de hibridización libera al marcador,dando como
resultado un aumento de la emisión de fluorescencia. El detector de
secuencias ABI Prism 7700 mide el aumento de la emisión de
fluorescencia continuamente durante la amplificación por la PCR de
tal modo que el producto amplificado fue directamente proporcional
a la señal. Se analizó el gráfico de la amplificación al principio
de la reacción en un punto que representa la faselogarítmica de
acumulación del producto. Se definió como el umbral del ciclo
(C_{T}), un punto que representa un umbral definido de
detección del incremento de la señal fluorescente asociado con el
crecimiento exponencial del producto de laPCR para el detector de
secuencias. Los valores de C_{T} son inversamente
proporcionales a la cantidadde entrada del RNA de HCV; de tal modo
que bajo condiciones idénticas de PCR, cuanto más grande es la
concentración de partida del RNA de HCV,más bajo es el
C_{T}. Se creó una curva estándar automáticamente mediante
el sistema de detección ABI Prism 7700 representando el
C_{T} frente a cada dilución estándarde concentración
conocida del RNA de HCV.
Las muestras de referencia para la curva
estándar se incluyen en cada placa de RT-PCR. El
replicón del RNA de HCV se sintetizó (por transcripción T7) in
vitro, se purificó y se cuantificó por OD_{260}. Considerando
que 1 \mug de este RNA = 2,15 X 10^{11} copias de RNA, se hacen
diluciones para tener 10^{8}, 10^{7}, 10^{6}, 10^{5},
10^{4}, 10^{3} o 10^{2} copias genómicas de RNA/5 \mul. El
RNA celular total de Huh-7 se incorporó también con
cada dilución (50 ng/5 \mul). Se reunieron 5 \mul de cada
estándar de referencia (replicón de HCV + RNA de
Huh-7) con 45 \mul del Reactivo Mix, y se
usó en la reacción en tiempo real RT-PCR.
La reacción en tiempo real
RT-PCR se realizó para las muestras experimentales
que se purificaron en placas de 96 pocillos RNeasy reuniendo 5
\mul de cada muestra de RNA celular total con 45 \mul de
Reactivo Mix.
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Secuencia del cebador directo (SEQ ID.
2): 5'-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT
AGT-3'
Secuencia del cebador inverso (SEQ ID NO.
3): 5'-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC
AGG-3'
Nota: Estos cebadores amplifican una
región de 256-nt presente dentro de la región en 5'
no traducida de HCV.
Secuencia de la sonda PUTR (SEQ ID NO.
4): 100 -TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA
CC-101
Controles sin molde (NTC): En cada placa,
se usan 4 pocillos como "NTC". Para estos controles, se añaden
5 \mul de agua al pocillo en lugar de RNA.
Después de la terminación de la reacción
RT-PCR el análisis de los datos requiere la fijación
de la señal umbral de fluorescencia para la placa de PCR y se
construyó una curva estándar representando el valor Ct frente al
número de copias de RNA usados en cada reacción de referencia. Los
valores Ct obtenidos para las muestras de ensayo se usan para
interpolar un número de copias de RNA basándose en la curva
estándar.
Finalmente, el número de copias de RNA se
normalizó (basándose en la cuantificación de RNA por RiboGreen del
total de RNA extraído del pocillo del cultivo celular) y se expresó
como equivalentes genómicos/\mug de RNA total [ge/\mug].
El número de copias de RNA [g.e./\mug] de cada
pocillo de la placa del cultivo celular fue una medida de la
cantidad de replicación del RNA de HCV en presencia de diferentes
concentraciones de inhibidor. El % de inhibición se calculó con la
siguiente ecuación:
100 -
[(g.e./\mug inh)/(g.e./\mug ctl)x
100].
Se aplicó a los datos de
inhibición-concentración una curva no lineal
ajustada con el modelo Hill, y se calculó el 50% de concentración
efectiva (EC_{50}) mediante el uso del software SAS (Statistical
Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).
En la Tabla 1 que sigue, se aplican los
siguientes intervalos:
IC_{50}: A = \geq1 \muM; B = 1
\muM-500 nM; y C<500 nM.
Ec_{50}: A = \geq1 \muM; y B = <1
\muM
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Claims (38)
1. Un enantiómero, diastereoisómero o tautómero
de un compuesto, representado por la fórmula (II):
en la
que:
A es O, S, NR^{1}, o CR^{1}, donde R^{1}
se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con:
- -
- halógeno, OR^{11}, SR^{11} o N(R^{12})_{2}, donde R^{11} y cada R^{12} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})-Het, estando dichos arilo o Het opcionalmente sustituidos con R^{10}; o
- \quad
- ambos R^{12} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ambos ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
R^{2} se selecciona entre: H, halógeno,
R^{21}, OR^{21}, SR^{21}, COOR^{21},
SO_{2}N(R^{22})_{2},
N(R^{22})_{2}, CON(R^{22})_{2},
NR^{22}C(O)R^{22} o
NR^{22}C(O)NR^{22} donde R^{21} y cada R^{22}
son independientemente H, alquilo (C_{1-6}),
haloalquilo, alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), alquinilo (C_{2-6}),
cicloalquenilo (C_{5-7}), arilo de 6 o 10 miembros
o Het, estando dichos R^{21} y R^{22} opcionalmente sustituidos
con R^{20}, o ambos R^{22} se unen entre sí para formar con el
nitrógeno al que están ligados un heterociclo saturado de 5, 6 o 7
miembros;
donde R^{10} y R^{20} son cada uno:
- -
- 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OPO_{3}H, NO_{2}, ciano, azido, C(=NH)NH_{2}, C(=NH)NH-alquilo (C_{1-6}) o C(=NH)NHCO-alquilo (C_{1-6}); o
- -
- 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre:
- a)
- alquilo (C_{1-6}) o haloalquilo, cicloalquilo (C_{3-7}), espirocicloalquilo C_{3-7} que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C_{2-6}), cicloalquenilo (C_{3-6}), alquinilo (C_{2-8}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{150};
- b)
- OR^{104} donde R^{104} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- c)
- OCOR^{105} donde R^{105} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- d)
- SR^{108}, SO_{2}N(R^{108})_{2} o SO_{2}N(R^{108})C(O)R^{108} donde cada R^{108} es independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o ambos R^{108} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- e)
- NR^{111}R^{112} donde R^{111} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, y R^{112} es H, CN, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het, COOR^{115} o SO_{2}R^{115} donde R^{115} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- f)
- NR^{116}COR^{117} donde R^{116} y R^{117} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- g)
- NR^{118}CONR^{119}R^{120}, donde R^{118}, R^{119} y R^{120} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{118} se une covalentemente con R^{119} y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
- \quad
- o R^{119} y R^{120} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- h)
- NR^{121}COCOR^{122} donde R^{121} y R^{122} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- \quad
- o R^{122} es OR^{123} o N(R^{124})_{2} donde R^{123} ycada R^{124} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{124} es OH o O(alquilo C_{1-6}) o ambos R^{124} se unen covalentemente entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- i)
- COR^{127} donde R^{127} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- j)
- COOR^{128} donde R^{128} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo y (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- k)
- CONR^{129}R^{130} donde R^{129} y R^{130} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{129} y R^{130} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- l)
- arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{150}; y donde R^{150} se define como:
- -
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, OPO_{3}H, NO_{2}, ciano, azido, C(=NH)NH_{2}, C(=NH)NH-alquilo (C_{1-6}) o C(=NH)NHCO-alquilo (C_{1-6}); o
- -
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre:
- a)
- alquilo (C_{1-6}) o haloalquilo, cicloalquilo (C_{3-7}), espirocicloalquilo C_{3-7} que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, alquenilo (C_{2-6}), alquinilo (C_{2-8}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{160};
- b)
- OR^{104} donde R^{104} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160};
- c)
- OCOR^{105} donde R^{105} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160};
- d)
- SR^{108}, SO_{2}N(R^{108})_{2} o SO_{2}N(R^{108})C(O)R^{108} donde cada R^{108} es independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o ambos R^{108} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
\newpage
- e)
- NR^{111}R^{112} donde R^{111} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, y R^{112} es H, CN, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het, COOR^{115} o SO_{2}R^{115} donde R^{115} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- f)
- NR^{116}COR^{117} donde R^{116} y R^{117} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160};
- g)
- NR^{118}CONR^{119}R^{120}, donde R^{118}, R^{119} y R^{120} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{118} se une covalentemente con R^{119} y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R^{119} y R^{120} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- h)
- NR^{121}COCOR^{122} donde R^{121} y R^{122} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160}, o R^{122} es OR^{123} o N(R^{124})_{2} donde R^{123} ycada R^{124} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{124} es OH o O-alquilo (C_{1-6}) o ambos R^{124} se unen covalentemente entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- i)
- COR^{127} donde R^{127} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160};
- j)
- tetrazol, COOR^{128} donde R^{128} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo y (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{160}; y
- k)
- CONR^{129}R^{130} donde R^{129} y R^{130} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil (C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{129} y R^{130} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- \quad
- donde R^{160} se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: tetrazol, halógeno, CN, alquilo C_{1-6}, haloalquilo, COOR^{161}, SO_{3}H, SR^{161}, SO_{2}R^{161}, OR^{161}, N(R^{162})_{2}, SO_{2}N(R^{162})_{2}, NR^{162}COR^{162} o CON(R^{162})_{2}, donde R^{161} y cada R^{162} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}); o ambos R^{162} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
R^{3} se selecciona entre cicloalquilo
(C_{3-7});
K es N o CR^{4}, donde R^{4} es H, halógeno,
alquilo (C_{1-6}), haloalquilo, cicloalquilo
(C_{3-7}) o alquil
(C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}); o R^{4} es OR^{41} o SR^{41},
COR^{41} o NR^{41}COR^{41} donde cada R^{41} es
independientemente H, alquilo (C_{1-6}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil
C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}), o R^{4} es NR^{42}R^{43} donde
R^{42} y R^{43} son cada uno independientemente H, alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), (alquil
C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}), o ambos R^{42} y R^{43} se unen
covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para
formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
L es N o CR^{5}, donde R^{5} tiene la misma
definición que R^{4} definido antes;
M es N o CR^{7}, donde R^{7} tiene la misma
definición que R^{4} definido antes;
Z es OR^{6}, donde R^{6} es H, alquilo
(C_{1-6}) que está opcionalmente sustituido con:
halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-carbonilo o
(alquil C_{1-6})-amino; o R^{6}
es (alquil C_{1-6})-arilo
opcionalmente sustituido con: halógeno, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcanoilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{1-6}-COOR^{7},
-(CH_{2})_{1-6}-CONR^{7}R^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}R^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -(CH_{2})_{1-6}-NHSO_{2}R^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-OR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}R^{7}, y -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}NR^{7}R^{8}, donde cada R^{7} y cada R^{8} son H o alquilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -(CH_{2})_{1-6}-NHSO_{2}R^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-OR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}R^{7}, y -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}NR^{7}R^{8}, donde cada R^{7} y cada R^{8} son H o alquilo C_{1-6},
o Z es NR^{9}R^{10} donde cada uno de
R^{9} y R^{10} se selecciona entre: H, alcoxi
C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, y (alquil
C_{1-6})-amino;
o una de sus sales.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es NR^{1}.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que M, K y L son CH o N.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que M, K y L son CH.
5. El compuesto según la reivindicación 1, que
tiene las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3} y Z son como se han definido en la reivindicación
1.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona del grupo constituido por: H o alquilo
(C_{1-6}).
7. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{1} es H, CH_{3}, isopropilo, o isobutilo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{1} es H o CH_{3}.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{1} es CH_{3}.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{2} se selecciona entre: H, halógeno, alquenilo
(C_{2-6}), cicloalquenilo
(C_{5-7}), arilo de 6 o 10 miembros o Het; donde
los alquenilo (C_{2-6}), cicloalquenilo
(C_{5-7}), arilo o Het están opcionalmente
sustituidos con R^{20}, donde R^{20} se define como:
- -
- 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, NO_{2}, ciano, azido, C(=NH)NH_{2}, C(=NH)NH-alquilo (C_{1-6}) o C(=NH)NHCO-alquilo (C_{1-6}); o
- -
- 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre:
- a)
- alquilo (C_{1-6}) o haloalquilo, cicloalquilo (C_{3-7}), alquenilo (C_{2-6}), alquinilo (C_{2-8}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{150};
- b)
- OR^{104} donde R^{104} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- c)
- OCOR^{105} donde R^{105} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- d)
- SR^{108}, SO_{2}N(R^{108})_{2} o SO_{2}N(R^{108})C(O)R^{108} donde cada R^{108} es independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o ambos R^{108} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- e)
- NR^{111}R^{112} donde R^{111} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, y R^{112} es H, CN, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het, COOR^{115} o SO_{2}R^{115} donde R^{115} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- f)
- NR^{116}COR^{117} donde R^{116} y R^{117} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- g)
- NR^{118}CONR^{119}R^{120}, donde R^{118}, R^{119} y R^{120} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil (C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{118} se une covalentemente con R^{119} y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, o R^{119} y R^{120} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
- \quad
- estando dichos alquilo, cicloalquilo, (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het o heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- h)
- NR^{121}COCOR^{122} donde R^{121} y R^{122} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150}, o R^{122} es OR^{123} o N(R^{124})_{2} donde R^{123} y cada R^{124} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o R^{124} es OH o O-alquilo (C_{1-6}) o ambos R^{124} se unen covalentemente entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- i)
- COR^{127} donde R^{127} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o alquil (C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
- j)
- COOR^{128} donde R^{128} es H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo y (alquil C_{1-6})Het opcionalmente sustituidos con R^{150};
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
- k)
- CONR^{129}R^{130} donde R^{129} y R^{130} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, o ambos R^{129} y R^{130} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo, (alquil C_{1-6})Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{150};
- l)
- arilo, Het, (alquil C_{1-6})arilo o (alquil C_{1-6})Het, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{150};
- \quad
- donde R^{150} es preferiblemente:
- -
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, NO_{2}, ciano o azido; o
- -
- 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre:
- a)
- alquilo (C_{1-6}) o haloalquilo, cicloalquilo (C_{3-7}), alquenilo (C_{2-6}), alquinilo (C_{2-8}), (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), todos ellos opcionalmente sustituidos con R^{160};
- b)
- OR^{104} donde R^{104} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), estando dichos alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- d)
- SR^{108}, SO_{2}N(R^{108})_{2} o SO_{2}N(R^{108})C(O)R^{108} donde cada R^{108} es independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}), arilo, Het, o ambos R^{108} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- e)
- NR^{111}R^{112} donde R^{111} es H, alquilo (C_{1-6}), o cicloalquilo (C_{3-7}), y R^{112} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), COOR^{115} o SO_{2}R^{115} donde R^{115} es alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- f)
- NR^{116}COR^{117} donde R^{116} y R^{117} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}) estando dichos alquilo (C_{1-6}) y cicloalquilo (C_{3-7}) opcionalmente sustituidos con R^{160};
- g)
- NR^{118}CONR^{119}R^{120}, donde R^{118}, R^{119} y R^{120} son cada uno H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), o R^{118} se une covalentemente con R^{119} y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R^{119} y R^{120} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros;
- \quad
- estando dichos alquilo, cicloalquilo, y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- h)
- NR^{121}COCOR^{122} donde R^{121} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- \quad
- o R^{122} es OR^{123} o N(R^{124})_{2} donde R^{123} ycada R^{124} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), o ambos R^{124} se unen covalentemente entre sí para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- i)
- COR^{127} donde R^{127} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), estando dichos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- j)
- COOR^{128} donde R^{128} es H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), estando dichos alquilo (C_{1-6}) y cicloalquilo (C_{3-7}) opcionalmente sustituidos con R^{160}; y
- k)
- CONR^{129}R^{130} donde R^{129} y R^{130} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo (C_{3-7}), o ambos R^{129} y R^{130} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con R^{160};
- \quad
- donde R^{160} se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre:
- \quad
- halógeno, CN, alquilo C_{1-6}, haloalquilo, COOR^{161}, OR^{161}, N(R^{162})_{2}, SO_{2}N(R^{162})_{2}, NR^{162}COR^{162} o CON(R^{162})_{2}, donde R^{161} ycada R^{162} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}) o (alquil C_{1-6})-cicloalquilo (C_{3-7}); o ambos R^{162} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros.
\global\parskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que R^{2} se selecciona entre: arilo o Het, cada uno
opcionalmente monosustituido o disustituido con sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: halógeno, haloalquilo,
N_{3}, o
- a)
- alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con OH o O-alquilo (C_{1-6});
- b)
- alcoxi (C_{1-6});
- e)
- NR^{111}R^{112} donde ambos R^{111} y R^{112} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o R^{112} es arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})-arilo o (alquil C_{1-6})-Het; o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het opcionalmente sustituidos con halógeno o:
- -
- OR^{161} o N(R^{162})_{2}, donde R^{161} y cada R^{162} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), o ambos R^{162} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, saturado de 5, 6 o 7 miembros;
- f)
- NHCOR^{117} donde R^{117} es alquilo (C_{1-6});
- i)
- CO-arilo; y
- k)
- CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1-6}), CON(alquil C_{1-6})_{2}, CONH-arilo, o CONH-(alquil C_{1-6})-arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que R^{2} es arilo o Het, cada uno opcionalmente monosustituido
o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por: halógeno, haloalquilo, o
- a)
- (alquilo C_{1-6}) opcionalmente sustituido con OH o O-alquilo (C_{1-6});
- b)
- (alcoxi C_{1-6}); y
- e)
- NR^{111}R^{112} donde ambos R^{111} y R^{112} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), o R^{112} es arilo de 6 o 10 miembros, Het, (alquil C_{1-6})-arilo o (alquil C_{1-6})-Het; o ambos R^{111} y R^{112} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, saturado de 5, 6 o 7 miembros, estando cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquil-arilo o alquil-Het; o opcionalmente sustituido con halógeno o:
- -
- OR^{161} o N(R^{162})_{2}, donde R^{161} y cada R^{162} son independientemente H, alquilo (C_{1-6}), o ambos R^{162} se unen covalentemente entre sí y con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo que contiene nitrógeno, saturado de 5, 6 o 7 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{2} es fenilo o un heterociclo seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
todos ellos opcionalmente
sustituidos como se ha definido en la reivindicación
12.
\newpage
14. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{2} se selecciona entre:
H, Br, CH=CH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{2} se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
16. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que R^{2} se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{3} es ciclopentilo, o ciclohexilo.
18. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que Z es OR^{6}, donde R^{6} es H, alquilo
(C_{1-6}) que está opcionalmente sustituido con:
halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-carbonilo, y
(alquil C_{1-6})amino; o R^{6} es (alquil
C_{1-6})-arilo opcionalmente
sustituido con: halógeno, ciano, nitro, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcanoilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{1-6}-COOR^{7},
-(CH_{2})_{1-6}-CONR^{7}R^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}R^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NR^{7}COR^{8},
-(CH_{2})_{1-6}-NHSO_{2}R^{7},
-(CH_{2})_{1-6}-OR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}R^{7}, y -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}NR^{7}R^{8}, donde cada R^{7} y cada R^{8} son H o alquilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{1-6}-OR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SR^{7}, -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}R^{7}, y -(CH_{2})_{1-6}-SO_{2}NR^{7}R^{8}, donde cada R^{7} y cada R^{8} son H o alquilo C_{1-6},
o Z es NR^{9}R^{10} donde cada uno de
R^{9} y R^{10} se selecciona entre: H, alcoxi
C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, carboxi, amino, alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, y (alquil
C_{1-6})-amino.
19. El compuesto según la reivindicación 18, en
el que Z es OH o O-alquilo
(C_{1-6}) o Z es NR^{9}R^{10} donde R^{9} es
H y R^{10} es H o alquilo C_{1-6}.
20. El compuesto según la reivindicación 19, en
el que Z es OH.
21. Un compuesto seleccionado entre los
compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{2}, R^{3} y Z
son como se definen a
continuación:
22. Un compuesto de la fórmula:
en la que A, R^{2}, R^{3} y Z
son como se definen a
continuación:
23. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre los compuestos de la fórmula:
en la que A, R^{2}, R^{3} y Z
son como se definen a
continuación:
24. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
como un inhibidor de la replicación del HCV.
25. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de la infección por HCV, que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula II según la
reivindicación 1, o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. La composición farmacéutica según la
reivindicación 25, que comprende además un agente
inmunomodulador.
27. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que dicho agente inmunomodulador se
selecciona entre: \alpha-, \beta-, \delta-, \gamma- y
\omega-interferones.
28. La composición farmacéutica según la
reivindicación 25, que comprende además ribavirina o amantadina.
29. La composición farmacéutica según la
reivindicación 25, que comprende además otro inhibidor de la
HCV-polimerasa.
30. La composición farmacéutica según la
reivindicación 25, que comprende además un inhibidor de otras dianas
en el HCV, seleccionado entre: helicasa, polimerasa, metaloproteasa
e IRES.
31. Un intermedio de la fórmula (1a) o (1b):
en las
que
K, L y M son como se han definido en la
reivindicación 1,
A es O, S o NR^{1}, en donde R^{1} es como
se ha definido en la reivindicación 1,
R^{3} es como se ha definido en la
reivindicación 1,
PG es H o un grupo protector de carboxi y X es
un metal.
32. Un procedimiento para producir compuestos de
la fórmula (iii):
en la que A, R^{3}, K, L, M, PG y
X son como se han definido en la reivindicación 31, R^{3} es como
se ha definido en la reivindicación 1, que
comprende:
a) el acoplamiento, en presencia de un
catalizador metálico, una base y un aditivo en un disolvente
apropiado, del intermedio (1a) según la reivindicación 31, con
R^{2}-X.
33. Un procedimiento para producir compuestos de
la fórmula (iii),
en la que A, R^{3}, K, L, M y PG
son como se han definido en la reivindicación 31, y donde R^{3} es
como se ha definido en la reivindicación 1, que
comprende:
a) el acoplamiento, en presencia de un
catalizador metálico, una base y un aditivo en un disolvente
apropiado, del intermedio (1b) según la reivindicación 31, con
R^{2}-X', donde X' es haluro,
OSO_{2}(alquilo C_{1-6}), OSO_{2}Ar,
OSO_{2}CF_{3}.
34. Un procedimiento según las reivindicaciones
32 o 33, en el que dicho catalizador metálico se selecciona entre:
Pd, Ni, Ru y Cu.
35. Un procedimiento según las reivindicaciones
32 o 33, en el que dicho aditivo se selecciona entre: ligando de
fosfina, sal de Cu, sal de Li, sal de amonio y CsF.
36. Un procedimiento según la reivindicación 32,
en el que dicho metal se selecciona entre: Sn(alquil
C_{1-6})_{3},
Sn(aril)_{3}, B(OH)_{2},
B(O-alquil
C_{1-6})_{2} y haluro metálico.
37. Un procedimiento según la reivindicación 33,
en el que dicho metal se selecciona entre: Li, Sn(alquil
C_{1-6})_{3},
Sn(aril)_{3}, B(OH)_{2},
B(O-alquil
C_{1-6})_{2} y haluro metálico.
38. Uso de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la infección por HCV.
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