ES2215191T3 - Administracion pulmonar de medicamentos en aerosol. - Google Patents

Administracion pulmonar de medicamentos en aerosol.

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ES2215191T3
ES2215191T3 ES96911738T ES96911738T ES2215191T3 ES 2215191 T3 ES2215191 T3 ES 2215191T3 ES 96911738 T ES96911738 T ES 96911738T ES 96911738 T ES96911738 T ES 96911738T ES 2215191 T3 ES2215191 T3 ES 2215191T3
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ES
Spain
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dry powder
composition
macromolecule
spray
powder composition
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES96911738T
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English (en)
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Robert M. Platz
John S. Platton
Linda Foster
Mohammed Eljamal
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Nektar Therapeutics
Original Assignee
Nektar Therapeutics
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Publication date
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Abstract

DE CONFORMIDAD CON LA INVENCION, SE PROPORCIONAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS BASADAS EN POLVOS DISPERSABLES, INCLUYENDO METODOS PARA SU FABRICACION Y DISPOSITIVOS DE DISPERSION DE POLVO SECO. UNA COMPOSICION FARMACEUTICA BASADA EN POLVO SECO ES UNA QUE POSEE UN CONTENIDO EN HUMEDAD DE MENOS DE APROXIMADAMENTE EL 10 % EN PESO (% P) DE AGUA, NORMALMENTE APROXIMADAMENTE EL 5 % P, Y PREFERENTEMENTE MENOS DEL 3 % P; UN TAMAÑO DE PARTICULA DE APROXIMADAMENTE 1,0 MASA (MMD), NORMALMENTE 1,0 1,0 > 30 %, NORMALMENTE > 40 %, PREFERENTEMENTE > 50 %, Y CON LA MAYOR PREFERENCIA > 60 %; UNA DISTRIBUCION DE TAMAÑO DE PARTICULA EN AEROSOL DE APROXIMADAMENTE 1,0 RODINAMICO MEDIANO DE MASA (MMAD), NORMALMENTE 1,5 MMAD, Y PREFERENTEMENTE 1,5 NES PRESENTAN PUREZA DE GRADO FARMACEUTICO.

Description

Administración pulmonar de medicamentos en aerosol.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere de forma general a métodos y composiciones para la formulación de un polvo seco de productos farmacéuticos, que incluyen macromoléculas, para la liberación en los pulmones.
A lo largo de los años, se han vendido ciertos fármacos en composiciones adecuadas para formar una dispersión del fármaco para la inhalación oral (liberación en los pulmones) para tratar diferentes estados en los seres humanos. Tales composiciones de fármacos para liberación en los pulmones se diseñan para liberarse por inhalación por el paciente de una dispersión del fármaco, de modo que el fármaco activo dentro de la dispersión pueda alcanzar los pulmones. Se ha encontrado que ciertos fármacos liberados en el pulmón son absorbidos fácilmente a través de la región alveolar directamente en la circulación sanguínea. La liberación en los pulmones es particularmente prometedora para la liberación de macromoléculas (proteínas, polipéptidos y ácidos nucleicos) que son difíciles de liberar por otras vías de administración. Dicha liberación en los pulmones puede ser eficaz tanto para la liberación sistémica como para la liberación localizada para tratar enfermedades de los pulmones.
La propia liberación en los pulmones de fármacos puede lograrse de diferentes formas, incluyendo nebulizadores líquidos, inhaladores con medidor de dosis basados en aerosol (MDI), y dispositivos de dispersión de polvos secos. Los MDI basados en aerosol están perdiendo aceptación debido a que se basan en el uso de clorofluorocarbonos (CFC) que se están prohibiendo debido a sus efectos adversos sobre la capa de ozono. Los dispositivos de dispersión de polvos secos, que no se basan en la tecnología de aerosoles con CFC, son prometedores para liberar fármacos que pueden ser fácilmente formulados como polvos secos. Muchas macromoléculas, inestables de otra manera, se pueden almacenar de forma estable como polvos liofilizados o secados por pulverización ellas solas o en combinación con vehículos adecuados en polvo. La capacidad para liberar composiciones farmacéuticas como polvos secos, sin embargo, es problemática en ciertos aspectos. La dosis de muchas composiciones farmacéuticas es a menudo crítica por lo que es necesario que cualquier sistema de liberación de polvos secos sea capaz de ajustar, de forma precisa, y liberar de forma asegurada la pretendida cantidad de fármaco. Además, muchas composiciones farmacéuticas son muy caras. Por tanto, la capacidad para liberar de forma eficaz los polvos secos con una pérdida mínima de fármaco es critica. Es también esencial que el polvo sea fácilmente dispersable antes de la inhalación por el paciente para asegurar una adecuada distribución y absorción sistémica.
Una forma particularmente prometedora para la liberación en los pulmones de los fármacos en polvos secos utiliza un dispositivo de manejo manual con una bomba de mano para proporcionar una fuente de gas presurizado. El gas presurizado se libera repentinamente a través de un dispositivo de dispersión de polvos, tal como una boquilla venturi, y el polvo disperso queda disponible para la inhalación por el paciente. Aunque son ventajosos en muchos aspectos, tales dispositivos de manejo manual son problemáticos en una serie de otros aspectos. Las partículas liberadas tienen menos que 10 \mum de tamaño, usualmente en el intervalo de 1 \mum a 5 \mum, haciendo el manejo y dispersión de los polvos más difícil que con partículas más grandes. Los problemas aumentan por el volumen relativamente pequeño del gas presurizado, que está disponible usando bombas de funcionamiento manual. En particular, los dispositivos de dispersión venturi no son adecuados para polvos difíciles de dispersar cuando sólo están disponible pequeños volúmenes de gas presurizado. Otro requerimiento de los dispositivos de manejo manual y otros dispositivos para polvos es la eficacia. Es importante que la concentración del fármaco en el bolus de gas sea relativamente alta para reducir el número de aspiraciones requeridas para lograr una dosis total. La capacidad para lograr tanto la adecuada dispersión como los pequeños volúmenes dispersados es un importante reto técnico que requiere en parte que cada unidad de dosificación de la composición en polvo sea dispersable de forma fácil y asegurada. Las composiciones en polvo que comprenden macromoléculas para la inhalación se describen en los documentos WO 91/16038 y EP-A-611567.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan composiciones de base farmacéutica de polvo seco dispersable, incluyendo métodos para su fabricación y dispositivos de dispersión de polvos secos. Una composición de base farmacéutica de polvo seco dispersable es aquella que tiene un contenido de humedad menor que aproximadamente 10% en peso (% en peso) de agua, usualmente por debajo de 5% en peso y preferiblemente menor que aproximadamente 3% en peso; un tamaño de partícula de aproximadamente 1,0-5,0 \mum de diámetro mediano másico (MMD), usualmente de 1,0-4,0 \mum MMD, y preferiblemente de 1,0-3,0 \mum MMD; una dosis liberada de aproximada-
mente > 30%, usualmente > 40%, preferiblemente > 50%, y lo más preferido > 60%; y una distribución del tamaño de partícula en aerosol de aproximadamente 1,0-5,0 \mum de diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD), usualmente de 1,5-4,5 \mum MMAD, y preferiblemente de 1,5-4,0 \mum MMAD. Dichas composiciones tienen una pureza de grado farmacéutico.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se basa al menos en parte en las características de dispersabilidad de las composiciones de polvo seco de base farmacéutica producidas según la presente invención. Las características de dispersabilidad de las presentes composiciones de base farmacéutica se refieren a que son más adecuadas para uso en dispositivos de liberación en los pulmones que las composiciones preparadas por otros métodos. Las composiciones de la invención se transforman en aerosol fácilmente y se absorben rápidamente a través de los pulmones de un hospedante cuando se liberan mediante un inhalador de polvo seco.
Definiciones
En la interpretación de las reivindicaciones por los diferentes aspectos de esta invención, hay varias definiciones importantes que se deben considerar.
El término "dispersabilidad" o "dispersable" significa un polvo seco que tiene un contenido de humedad menor que aproximadamente 10% en peso (% en peso) de agua, usualmente por debajo de aproximadamente 5% en peso y preferiblemente menor que aproximadamente 3% en peso; un tamaño de partícula de aproximadamente 1,0-5,0 \mum de diámetro mediano másico (MMD), usualmente de 1,0-4,0 \mum MMD, y preferiblemente de 1,0-3,0 \mum MMD; una dosis liberada de aproximadamente > 30%, usualmente > 40%, preferiblemente > 50%, y lo más preferido > 60%; y una distribución de tamaño de partícula en aerosol de aproximadamente 1,0-5,0 \mum de diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD), usualmente de 1,5-4,5 \mum MMAD, y preferiblemente de 1,5-4,0 \mum MMAD.
El término "polvo" significa una composición que consta de partículas sólidas finamente dispersadas que fluyen libremente y capaces de ser fácilmente dispersadas en un dispositivo de inhalación y subsiguientemente inhaladas por un sujeto, de modo que las partículas alcanzan los pulmones para permitir la penetración en los alvéolos. Por tanto, se dice que el polvo es "respirable". Preferiblemente el tamaño medio de partícula es menor que aproximadamente 10 micrómetros (\mum) de diámetro con una distribución de forma esferoidal relativamente uniforme. Más preferiblemente el diámetro es menor que aproximadamente 7,5 \mum y lo más preferiblemente menor que aproximadamente 5,0 \mum. Usualmente la distribución del tamaño de partícula está entre aproximadamente 0,1 \mum y aproximadamente 5 \mum de diámetro, particularmente de aproximadamente 0,3 \mum a aproximadamente 5 \mum.
El término "seco" significa que la composición tiene un contenido de humedad tal que las partículas son fácilmente dispersables en un dispositivo de inhalación para formar un aerosol. Este contenido de humedad está generalmente por debajo de aproximadamente 10% en peso (% en peso) de agua, usualmente por debajo de aproximadamente 5% en peso y preferiblemente menor que aproximadamente 3% en peso.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" es la cantidad presente en la composición que se necesita para proporcionar el nivel deseado de fármaco en el sujeto a ser tratado para dar la respuesta fisiológica anticipada. Esta cantidad se determina para cada fármaco basándose en caso por caso. Se dan pautas posteriormente.
El término "cantidad fisiológicamente eficaz" es aquella cantidad liberada a un sujeto para obtener el efecto paliativo o curativo deseado. La cantidad es específica para cada fármaco y para el nivel de dosis aprobado finalmente. Se dan pautas posteriormente.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo se puede llevar a los pulmones sin efectos toxicológicos adversos significativos sobre los pulmones.
Métodos y composiciones de la invención
Un aspecto de esta invención es un método para preparar una composición de polvo seco dispersable, de base farmacéutica, secada por pulverización para la liberación en los pulmones, cuya composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una macromolécula y un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo constituido por (i) seroalbúmina humana, (ii) carbohidratos seleccionados entre el grupo constituido por monosacáridos, disacáridos, ciclodextrinas, maltodextrinas, rafinosa y alditoles, (iii) aminoácidos y (iv) polipéptidos, comprendiendo dicho método:
proporcionar una mezcla acuosa de la macromolécula y de dicho vehículo farmacéuticamente aceptable, y
secar por pulverización la mezcla en condiciones eficaces para producir un polvo seco respirable, con la condición de que la molécula no sea ni insulina ni un interferón.
Otro aspecto de esta invención es una composición de polvo seco dispersable, de base farmacéutica para la liberación en los pulmones, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de producto farmacéutico en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable obtenible por el método anterior.
En general, las composiciones de esta invención son adecuadas para la liberación en los pulmones debido a sus características de dispersabilidad. Tales composiciones no eran conocidas previamente en la técnica. En estado seco, el producto farmacéutico puede ser de forma cristalina o amorfa. Algunos ejemplos de composiciones farmacéuticas adecuadas para la formulación en forma de polvos secos dispersables se listan en la Tabla 1. Éstas incluyen productos farmacéuticos basados en macromoléculas, siendo preferidos el receptor de la interleuquina-1, la hormona paratiroidea (PTH-34), la antitripsina alfa-1, las calcitoninas, la heparina de bajo peso molecular, la heparina y los ácidos nucleicos.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de producto farmacéutico activo puede variar en la composición dependiendo de la actividad biológica del fármaco empleado y de la cantidad necesaria en una forma farmacéutica unitaria. Debido a que los presentes compuestos son dispersables, es altamente preferido que se fabriquen en una forma farmacéutica unitaria de manera que permita la fácil manipulación por el fabricante y por el consumidor. Esto significa generalmente que una dosis unitaria estará entre aproximadamente 0,5 mg y 15 mg de material total en la composición de polvo seco, preferiblemente entre aproximadamente 2 mg y 10 mg. Generalmente, la cantidad de fármaco en la composición variará de aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 99,0% en peso. Lo más preferiblemente la composición será de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 97,0% en peso de fármaco.
La cantidad de vehículo farmacéuticamente aceptable es tal cantidad necesitada para proporcionar las necesarias características de estabilidad, dispersabilidad, consistencia y volumen para asegurar una liberación en los pulmones uniforme de la composición al sujeto que la necesita. Numéricamente la cantidad puede ser de aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 99,95% en peso, dependiendo de la actividad del fármaco que se emplea. Preferiblemente se usará de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 95% en peso.
El vehículo puede ser uno o una combinación de dos o más excipientes farmacéuticos, pero generalmente estará sustancialmente libre de cualquier "potenciador de penetración". Los potenciadores de penetración son compuestos activos de superficie que favorecen la penetración de un fármaco a través de una membrana o pared de la mucosa y se presentan para uso en formulaciones de fármacos intranasales, intrarectales, e intravaginales. Ejemplos de potenciadores de penetración incluyen sales biliares, por ejemplo, taurocolato, glicocolato, y desoxicolato; fusidatos, por ejemplo, taurodeshidrofusidato; y detergentes biocompatibles, por ejemplo, Tweens, Laureth-9, y similares. El uso de potenciadores de penetración en las formulaciones para los pulmones, sin embargo, es generalmente indeseable debido a que la barrera de sangre epitelial en el pulmón puede verse afectada adversamente por tales compuesto activos de superficie. Las composiciones de polvo seco de la presente invención se absorben fácilmente en los pulmones sin necesidad de emplear potenciadores de penetración.
Los tipos de excipientes farmacéuticos que son útiles como vehículos en esta invención incluyen estabilizantes tales como la seroalbúmina humana (HSA), agentes para aumentar el volumen tales como carbohidratos, aminoácidos y polipéptidos, reguladores del pH o tampones; sales tales como cloruro de sodio; y similares. Estos vehículos pueden estar en forma cristalina o amorfa o pueden ser una mezcla de las dos.
Se ha encontrado que la HSA es particularmente valiosa como vehículo ya que proporciona mejor dispersabilidad.
Los agentes para aumentar el volumen que son particularmente valiosos incluyen carbohidratos compatibles, polipéptidos, aminoácidos o sus combinaciones. Los carbohidratos adecuados incluyen monosacáridos tales como galactosa, D-manosa, sorbosa, y similares; disacáridos, tales como lactosa, trehalosa, y similares; ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-\beta -ciclodextrina; y polisacáridos, tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos, y similares; alditoles, tales como manitol, xilitol, y similares. Un grupo preferido de carbohidratos incluye lactosa, trehalosa, rafinosa, maltodextrinas, y manitol. Los polipéptidos adecuados incluyen aspartamo. Los aminoácidos incluyen alanina y glicina, siendo preferida la glicina.
Los aditivos, que son los componentes minoritarios de la composición de esta invención, se pueden incluir para la estabilidad conformacional durante el secado por pulverización y para potenciar la dispersabilidad del polvo. Estos aditivos incluyen aminoácidos hidrófobos tales como triptófano, tirosina, leucina, fenilalanina, y similares.
Los reguladores del pH o tampones adecuados incluyen sales orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicos, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, y similares; se prefiere el citrato de sodio.
La forma farmacéutica unitaria, el método de tratamiento, y los procedimientos de preparación de esta invención se describen a continuación.
Forma farmacéutica unitaria
Otro aspecto de esta invención es una forma farmacéutica unitaria para la liberación en los pulmones de composiciones de base farmacéutica de polvo seco dispersable, cuya forma farmacéutica comprende un receptáculo dosificación unitario que contiene una composición de polvo seco de base farmacéutica, cuya composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un producto farmacéutico en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En este aspecto de la invención, la composición de esta invención (como se ha discutido antes) se coloca dentro de un receptáculo de dosificación adecuado en una cantidad suficiente para proporcionar a un sujeto el fármaco para un tratamiento de dosificación unitaria. El receptáculo de dosificación es aquel que encaja dentro de un dispositivo adecuado para inhalación para permitir la dispersión en forma de aerosol de la composición de polvo seco basada en el fármaco por la dispersión en una corriente gaseosa para formar un aerosol y después capturar el aerosol así producido en una cámara que tiene una embocadura unida para la subsiguiente inhalación por un sujeto que necesita tratamiento. Tal receptáculo de dosificación incluye cualquier recipiente que encierre la composición conocido en la técnica tal como cápsulas de gelatina o plástico con una porción separable que permite que una corriente de gas (por ejemplo, aire) se dirija al recipiente para dispersar la composición de polvo seco. Tales recipientes se ejemplifican por los mostrados en las patentes de Estados Unidos 4.277.522, expedida el 14 de octubre, 1990; 4.192.309, expedida el 11 de marzo, 1980; y 4.105.027, expedida el 8 de agosto, 1978. Los recipientes adecuados incluyen también aquellos usados junto con el inhalador de polvo marca Claxo's ventolin rotohaler o el inhalador de polvo marca Fison's Spinhaler. Otro recipiente de dosis unitaria adecuado que proporciona una barrera frente a la humedad superior se forma a partir de un plástico laminado con una hoja de aluminio. El polvo de base farmacéutica se carga en peso o en volumen en la depresión de la hoja de metal formable y se sella herméticamente con un revestimiento de laminado de hoja de plástico. Tal recipiente para uso con un dispositivo para inhalación de polvo se describe en la patente de Estados Unidos 4.778.054 y se usa con un Glaxo's Diskhaler® (patentes de Estados Unidos 4.627.432; 4.811.731; y 5.035.237).
Medicamentos para tratar una enfermedad
Los polvos secos de la invención son medicamentos útiles para tratar un estado patológico sensible al tratamiento con un producto farmacéutico de interés, cuyo tratamiento comprende la liberación en los pulmones a un sujeto que lo necesite de una cantidad fisiológicamente eficaz de una composición de polvo seco dispersable de base farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los estados patológicos que se pueden tratar mediante las composiciones de esta invención se describen en la tabla 1.
La cantidad fisiológicamente eficaz que se necesita para tratar un estado patológico o enfermedad particular dependerá del individuo, del estado patológico, de la duración del tratamiento, de la regularidad del tratamiento, del tipo de fármaco, y de otros factores, pero se puede determinar por cualquier experto de experiencia normal en las técnicas de la medicina.
Se cree actualmente que la absorción eficaz por un hospedante de una composición de polvo seco según la presente invención proviene de la rápida disolución en la capa de fluido ultra delgada (< 0,1 (m)) del revestimiento alveolar de los pulmones. Las partículas de la presente invención tienen, por tanto, un tamaño medio que es de 10 a 50 veces más grande que la capa del fluido pulmonar, haciendo inesperado que las partículas se disuelvan y que el fármaco se absorba sistémicamente de forma rápida tanto en el tratamiento pulmonar local como sistémico. No es necesaria, sin embargo, una comprensión del mecanismo preciso para la práctica de la presente invención como se describe aquí.
Los polvos secos de base farmacéutica en aerosol de esta invención, son particularmente útiles en lugar de la liberación parenteral. Por tanto, los métodos y composiciones de la presente invención serán particularmente valiosos en los protocolos de tratamiento de enfermedades crónicas en las que el paciente puede auto medicarse. El paciente puede lograr la dosis deseada inhalando una cantidad apropiada del fármaco, como ya se ha descrito. La eficacia de la liberación sistémica por medio del método ya descrito estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 15% a 50%.
Método para formar el aerosol a partir del polvo
Otro aspecto adicional de esta invención es un dispositivo y un método para formar aerosol de una composición de polvo seco de base farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo método comprende dispersar una cantidad de la composición de polvo seco en una corriente de gas para formar un aerosol y capturar el aerosol en una cámara que tiene una embocadura para la subsiguiente inhalación por el paciente.
Una descripción más detallada de este método se encuentra en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación serie Nº: 07/910.048 y 08/207.472.
Preparación de las composiciones
Otro aspecto adicional de esta invención es un método para preparar una composición de polvo seco dispersable, de base farmacéutica de esta invención que comprende secar por pulverización una mezcla acuosa del fármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable en las condiciones que proporcionen una composición de polvo seco respirable.
El secado por pulverización es un procedimiento en el que una mezcla acuosa homogénea del fármaco y del vehículo se introduce por medio de una boquilla (por ejemplo, una boquilla para dos fluidos), un disco giratorio o un dispositivo equivalente en una corriente de gas caliente para atomizar la solución para formar finas gotitas. La mezcla acuosa puede ser una solución, suspensión, mezcla, o similares, pero se necesita que sea homogénea para asegurar la distribución uniforme de los componentes en la mezcla y por último la composición en polvo. Preferiblemente, la mezcla acuosa es una solución. El disolvente, generalmente agua, se evapora rápidamente de las gotitas produciendo un fino polvo seco que tiene partículas de 1 a 5 \mum de diámetro. Sorprendentemente, el fármaco no se degrada cuando se expone al gas seco caliente, y los resultantes polvos secados por pulverización que contienen el fármaco se pueden preparar de modo que tengan suficiente pureza para uso farmacéutico. Una pureza aceptable se define como menor que 5% de productos de degradación y contaminantes, preferiblemente menor que 3% y lo más preferiblemente menor que 1%.
El secado por pulverización se realiza en condiciones que dan como resultado un polvo sustancialmente amorfo de constitución homogénea que tiene un tamaño de partícula que es respirable, un bajo contenido de humedad y características de fluidez que permiten una rápida formación del aerosol. Preferiblemente el tamaño de partícula del polvo resultante es tal que más de aproximadamente 98% de la masa está en las partículas que tienen un diámetro de aproximadamente 10 \mum o menor estando aproximadamente 90% de la masa en las partículas que tienen un diámetro menor que 5 \mum. Alternativamente, aproximadamente 95% de la masa la tendrán partículas con un diámetro menor que 10 \mum teniendo aproximadamente 80% de la masa las partículas que tienen un diámetro menor que 5 \mum.
Las soluciones se pueden secar por pulverización en un equipo de secado por pulverización convencional de suministradores comerciales, tales como Buchi, Niro, Yamato Chemical Co., Okawara Kakoki Co., y similares, dando como resultado un producto en partículas sustancialmente amorfo.
Para el procedimiento de pulverización, se pueden usar tales métodos de pulverización como la atomización rotatoria, atomización a presión y atomización de dos fluidos. Ejemplos de los dispositivos usados en estos procedimientos incluyen "Parabisu (transcripción fonética) Mini-Spray GA-32" y "Parabisu Spray Drier DL-41", fabricado por Yamato Chemical Co., o "Spray Drier CL-8" "Spray Drier L-8", "Spray Drier FL-12" "Spray Drier FL-16" o "Spray Drier FL-20" fabricado por Okawara Kakoki Co., se pueden usar para el método de pulverización usando un atomizador de disco rotatorio.
Aunque no hay restricciones especiales en la boquilla del atomizador usado en el proceso de pulverización, se recomienda usar una boquilla que pueda producir una composición secada por pulverización con un grano de diámetro adecuado para administración nasal, faríngea o pulmonar. Por ejemplo, boquillas tipo "1A", "1", "2A", "2", "3" y similares, fabricadas por Yamato Chemical Co, se pueden usar para el secador por pulverización mencionado antes, fabricado por la misma compañía. Adicionalmente, los discos de tipo "MC-50", "MC-65" o "MC-85", fabricados por Okawara Kakoki Co., se pueden usar como discos rotatorios del atomizador de secado por pulverización, fabricado por la misma compañía.
Aunque no hay restricciones especiales en el gas usado para secar el material pulverizado, se recomienda usar aire, gas nitrógeno o un gas inerte. La temperatura de la entrada del gas usado para secar los materiales pulverizados así no causa la desactivación por calor del material pulverizado. El intervalo de temperaturas puede variar entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 200ºC, preferiblemente entre aproximadamente 50ºC y 100ºC. La temperatura de la salida del gas usado para secar el material pulverizado, puede variar entre 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferiblemente entre 0ºC y 90ºC, e incluso más preferiblemente entre 0ºC y 60ºC. El hecho de que se puedan usar temperaturas de entrada y la salida por encima de 55ºC es sorprendente en vista del hecho de que la mayoría de los fármacos basados en macromoléculas se desactivan a esa temperatura, y casi tiene lugar la desactivación completa a aproximadamente 70ºC.
Los polvos secos dispersables de base farmacéutica de la presente invención se pueden combinar opcionalmente con vehículos farmacéuticos o excipientes que son adecuados para la administración respiratoria y pulmonar. Tales vehículos pueden servir simplemente como agentes para aumentar el volumen cuando se desea reducir la concentración de fármaco en el polvo que se va a liberar en el paciente, pero también pueden servir para potenciar la estabilidad de las composiciones de fármacos y para potenciar la dispersabilidad del polvo dentro de un dispositivo de dispersión de polvos para proporcionar una liberación reproducible más eficaz del fármaco y para potenciar las características de manejo del fármaco tales como capacidad de flujo y consistencia para facilitar la fabricación y la presentación de los polvos.
Tales materiales vehículos se pueden combinar con al fármaco antes del secado por pulverización, es decir, añadiendo el material vehículo a la solución a granel purificada. De este modo, las partículas del vehículo se formarán simultáneamente con las partículas del fármaco para producir un polvo homogéneo. Alternativamente, los vehículos se pueden preparar separadamente en forma de polvo seco y combinar con el polvo seco por mezcla. Los vehículos en polvo usualmente serán cristalinos (para evitar la absorción de agua) pero en algunos casos pueden ser amorfos o mezclas de cristalino y amorfo. El tamaño de las partículas del vehículo se puede seleccionar para potenciar la capacidad de flujo del polvo del fármaco, estando típicamente en el intervalo de 25 \mum a 100 \mum. Un material vehículo preferido es la lactosa cristalina que tiene un tamaño en el intervalo indicado antes.
Algunos de los siguientes fármacos de macromoléculas y ejemplos se han incluido con propósitos de referencia solamente y no para limitar el alcance de las reivindicaciones.
TABLA 1 Fármacos de macromoléculas seleccionadas para aplicaciones sistémicas
Fármaco Indicaciones
Calcitonina Profilaxis de la osteoporosis
Enfermedad de Paget
Hipercalcemia
Eritropoyetina (EPO) Anemia
Factor IX Hemofilia B
Factor estimulante de la colonia de Neutropenia
granulocitos (G-CSF)
Factor estimulante de la colonia Injerto de médula ósea/rechazo de
macrófaga de granulocitos (GM-CSF) transplantes
Hormona del crecimiento Estatura baja
Fallo renal
Heparina Coagulación de la sangre
Heparina (bajo peso molecular) Coagulación de la sangre
Insulina Diabetes de tipo I y tipo II
Interferón alfa Hepatitis B y C
Leucemia de células pilosas
Sarcoma de Kaposi
Interferón beta Esclerosis múltiple
Interferón gamma Enfermedad crónica granulomatosa
Interleuquina-2 Cáncer renal
Hormona que libera la hormona Cáncer de próstata
luteinizante (LHRH) Endometriosis
Análogo de la somatostatina Cáncer gastrointestinal
Análogo de la vasopresina Diabetes insipidus
Enuresis nocturna
Hormona estimulante del folículo (FSH) Fertilidad
Amilina Diabetes tipo I
Factor neurotrófico ciliar Enfermedad de Lou Gehrig
Factor que libera la hormona del Estatura baja
crecimiento (GFR)
Factor de crecimiento similar a la insulina Osteoporosis
Aporte nutricional
Insulinotropina Diabetes tipo II
Interferón beta Hepatitis B y C
Interferón gamma Artritis reumatoide
Antagonista del receptor de la Artritis reumatoide
interleuquina-1
Interleuquina-3 Auxiliar de quimioterapia
Interleuquina-4 Enfermedad de inmunodeficiencia
Interleuquina-6 Trombocitopenia
Factor estimulante de la colonia de Enfermedad fungal
macrófagos (M-CSF) Cáncer
Hipercolesterolemia
Factor de crecimiento de los nervios Neuropatías secundarias
Hormona paratiroidea Osteoporosis
Análogo de la somatostatina Diarreas refractarias
Timosina alfa I Hepatitis B y C
Inhibidor IIb/IIIa Angina inestable
Antitripsina alfa-1 Fibrosis cistica
Anticuerpo anti-RSV Virus sincitial respiratorio
TABLA 1 (continuación)
Fármaco Indicaciones
Gen (CFTR) regulador transmembranal de Fibrosis cistica
la fibrosis cística
Desoxirribonucleasa (DNasa) Bronquitis crónica
Heparina Asma
Proteína bactericida/aumento de la Síndrome de dificultad respiratoria en
permeabilidad adultos (ARDS)
Anticuerpo anti-CMV Citomegalovirus
Receptor de la interleuquina-1 Asma
Los siguientes ejemplos se ofrecen como ilustración y no como limitación.
Parte experimental
Según la presente invención, las siguientes formulaciones de polvo seco dispersable se prepararon como se describe. Todas las composiciones producidas según la presente invención reúnen las estrictas especificaciones en cuanto al contenido y la pureza requeridas en los productos farmacéuticos.
Ejemplo I Formulación de insulina al 20,0% para liberación en los pulmones A. Formulación
Insulina cinc humana cristalina a granel, se obtuvo de Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. Una formulación de insulina al 20% se logró reuniendo 1,5 mg de insulina por 1,0 ml de agua desionizada con 4,96 mg/ml de manitol USP y 1,04 mg/ml de tampón citrato (citrato de sodio deshidratado USP y ácido cítrico monohidratado USP) para una concentración total de sólidos de 7,5 mg/ml a pH 6,7 \pm 0,3.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de la formulación de insulina al 20% descrita antes secando por pulverización la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 120-122ºC
Velocidad de alimentación 5,3 ml/min
Temperatura de salida 80-81ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a < 80ºC durante aproximadamente 10 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La composición de polvo seco de insulina al 20% anterior contenía 66,1% de manitol y 13,9% de citrato. Se encontró que la composición contenía de 1,1 a 2,0% de humedad medido por un método potenciométrico de Karl Fischer usando un medidor de humedad Mitsubishi CA-06.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se midió por sedimentación centrífuga líquida en un analizador de tamaño de partícula Horiba CAPA-700 seguido de dispersión del polvo en Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA) y se determinó que era de 1,3 \mum a 1,5 \mum MMD.
La dosis liberada de la composición de polvo de insulina se midió recogiendo el polvo en aerosol producido mediante un dispositivo de dispersión de polvo seco, similar a los dispositivos descritos en la solicitud de Estados Unidos también en tramitación serie número 07/910.048; 08/313.707; 08/309.691 y PCT/US92/05621 sobre un filtro situado sobre la embocadura del dispositivo. La dosis liberada de la composición en polvo de insulina se determinó que era 563 \pm 16 \mug o de 60 a 64% del polvo total (5,0 mg) cargado en el dispositivo.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, medida usando un cascade impactor (California Measurements IMPAQ-6), se determinó que era 2,0 \mum MMAD, con 86% a 90% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
El contenido de insulina del polvo, medido por HPLC de fase inversa (rpHPLC), se determinó que era 197 \mug/mg de polvo, representando el 99% de la insulina esperada. No se detectaron picos de degradación en el cromatograma.
Ejemplo II Formulación de hormona paratiroidea al 5,0% para liberación en los pulmones A. Formulación
El fragmento activo del aminoácido 34 a granel de la hormona paratiroidea, PTH (1-34), se obtuvo de BACHEM CALIFORNIA, Torrance, CA. Una formulación de PTH (1-34) al 5,0% se logró reuniendo 0,375 mg de PTH (1-34) por 1,0 ml de agua desionizada con 6,06 mg/ml de manitol USP y 1,04 mg/ml de tampón citrato (citrato de sodio deshidratado USP y ácido cítrico monohidratado USP) para una concentración total de sólidos de 7,48 mg/ml a pH 6,3.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de PTH (1-34) al 5,0% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 122-124ºC
Velocidad de alimentación 5,2 ml/min
Temperatura de salida 73-74ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a < 80ºC durante aproximadamente 5 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de PTH al 5,0% (1-34) contenía 81,0% de manitol y 13,9% de citrato. La formulación contenía 0,5% de humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era de 2,4 \mum a 2,7 \mum MMD en mediciones separadas.
La dosis liberada del polvo de PTH (1-34) se determinó que era 161 \mug o 64,5% y 175 \mug o 69,2% en mediciones separadas.
El contenido de PTH (1-34) del polvo, medido por rpHPLC, se determinó que era 48,5 \mug/mg de polvo, representando el 97% de la insulina esperada. No se detectaron picos de degradación en el cromatograma.
Ejemplo III Formulación del receptor de la interleuquina-1 al 0,7% para liberación en los pulmones A. Formulación
El receptor de la interleuquina-1 a granel, receptor IL-1, se obtuvo de Immunex Corporation, Seattle, WA. Una formulación del receptor IL-1 al 0,7% se logró reuniendo 0,053 mg del receptor de la IL-1 por 1,0 ml de agua desionizada con 7,07 mg/ml de rafinosa (Pfanstiehl, Waukegan, IL) y 0,373 mg/ml de tampón TRIS a pH 7,18.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de receptor IL-1 al 0,7% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 135-137ºC
Velocidad de alimentación 4,9 ml/min
Temperatura de salida 92-93ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 90ºC durante aproximadamente 15 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de receptor de IL-1 al 0,7% contenía 94,3% de rafinosa y 5,0% de Tris. La formulación contenía 1,84 \pm 0,25% de humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era 1,95 \mum MMD con 100% de las partículas < 5,0 \mum.
La dosis liberada del polvo de receptor IL-1 se determinó que era 22,3 \pm 2,0 \mug o 53,4 \pm 4,7%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 3,2 \mum MMAD, con 77% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
El contenido de receptor IL-1 del polvo, medido por rpHPLC, se determinó que era 8,4 \mug/mg de polvo, representando el 120% de receptor IL-1 esperado. No se detectaron picos de degradación en el cromatograma.
Ejemplo IV Formulación del receptor de la interleuquina-1 al 5,0% para liberación en los pulmones A. Formulación
El receptor de la interleuquina-1 a granel, receptor IL-1, se obtuvo de Immunex Corporation, Seattle, WA. Una formulación del receptor IL-1 al 5,0% se logró reuniendo 0,375 mg del receptor de la IL-1 por 1,0 ml de agua desionizada con 6,77 mg/ml de rafinosa y 0,351 mg/ml de tampón TRIS a pH 7,35.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de receptor IL-1 al 5,0% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 138ºC
Velocidad de alimentación 4,9 ml/min
Temperatura de salida 91ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 90ºC durante aproximadamente 15 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de receptor de IL-1 al 5,0% contenía 90,3% de rafinosa y 4,7% de Tris. La formulación contenía 1,75 \pm 0,26% de humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era 2,74 \mum MMD con 97% de las partículas < 5,0 \mum.
La dosis liberada del polvo de receptor IL-1 se determinó que era 123,4 \pm 24,5 \mug o 49,3 \pm 9,8%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 4,1 \mum MMAD, con 64% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
El contenido de receptor IL-1 del polvo, medido por rpHPLC, se determinó que era 52,7 \pm 1,8 \mug/mg, representando el 105% de receptor IL-1 esperado. No se detectaron picos de degradación en el cromatograma.
Ejemplo V Formulación de calcitonina humana al 26,7% para liberación en los pulmones A. Formulación
La calcitonina humana a granel, se obtuvo de Ciba-Geigy. Una formulación de calcitonina humana al 26,7% se logró reuniendo 1,9 mg de calcitonina humana por 1,0 ml de agua desionizada con 4,3 mg/ml de manitol y 0,9 mg/ml de tampón citrato a pH 3,85.
Se produjo un polvo seco de formulación de calcitonina humana al 26,7% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 4ºC
Temperatura de entrada 119ºC
Velocidad de alimentación 5,5 ml/min
Temperatura de salida 78ºC
Temperatura de enfriamiento del atomizador 0-5ºC
Temperatura de enfriamiento del ciclón 25-30ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 80ºC durante aproximadamente 10 minutos disminuyendo lentamente latemperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de calcitonina humana al 26,7% contenía 60% de rafinosa y 13,3% de citrato. La formulación contenía 0,71% de humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era 1,33 \pm 0,63 \mum MMD.
La dosis liberada de polvo de calcitonina humana se determinó que era 76,8 \pm 6,7%.
El contenido de calcitonina humana del polvo, medido por rpHPLC, se determinó que era 272,0 \mug/mg, representando el 102 \pm 1,7% de calcitonina humana esperada. No se detectaron picos de degradación en el cromatograma.
Ejemplo VI Formulación de antritripsina alfa-1 al 90% para liberación en los pulmones A. Formulación
El receptor de la antritripsina alfa-1 a granel, se obtuvo de Armour Pharmaceutical Company, kankakee, IL. Una formulación de A1A al 90% se logró reuniendo 4,89 mg de A1A por 1,0 ml de agua desionizada con 0,54 mg/ml de tampón citrato a un pH de 6,0.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de A1A al 90% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 4ºC
Temperatura de entrada 98-101ºC
Velocidad de alimentación 5,0 ml/min
Temperatura de salida 65ºC
Temperatura de enfriamiento del atomizador 2-8ºC
Temperatura de enfriamiento del ciclón 30ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 69ºC durante aproximadamente 10 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de A1A al 90% contenía 10,0% de citrato. La formulación contenía 4,79% de humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era 1,71 \pm 0,87 \mum MMD.
La dosis liberada del polvo de A1A al 90% se determinó que era 67,0 \pm 5,0%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 1,0 \mum MMAD, con 90% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
El contenido de A1A del polvo, medido por rpHPLC, se determinó que era de 80% del valor esperado. No se detectaron picos de degradación en el cromatograma. La actividad después del secado por pulverización se determinó que era 74 \pm 1%.
Ejemplo VII Formulación de interferón beta al 0,3% para liberación en los pulmones que contiene seroalbúmina humana A. Formulación
El interferón beta a granel, IFN-\beta, se obtuvo de Toray Industries, Inc, Tokyo, Japan. Una formulación de IFN-\beta al 0,3% se logró reuniendo 0,025 mg de IFN-\beta por 1,0 ml de agua desionizada con 5,54 mg/ml de seroalbúmina humana (HSA), 2,3 mg/ml de tampón citrato y 0,345 mg/ml de NaCl a pH 4,5.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de IFN-\beta al 0,3% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 93ºC
Velocidad de alimentación 2,7 ml/min
Temperatura de salida 62ºC
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de IFN-\beta al 0,3% contenía 66,0% de HSA, 27,4% de citrato, 4,1% de NaCl. La formulación contenía 4,22% de humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era 1,62 \mum MMD con 94,8% de las partículas < 5 \mum.
La dosis liberada del polvo de IFN-\beta al 0,3% se determinó que era 9,9 \mum/mg o 66,0 \pm 4,0%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 2,0 \mum MMAD, con 85% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
La actividad de IFN-\beta del polvo se midió por un inmunoensayo enzimático de IFN-\beta (Toray-Fuji Bionics) y se determinó que era 109 \pm 8% de la actividad esperada.
Ejemplo VIII Formulación de interferón beta al 0,3% para liberación en los pulmones que contiene rafinosa A. Formulación
El interferón beta a granel, IFN-\beta, se obtuvo de Toray Industries, Inc, Tokyo, Japan. Una formulación de IFN-\beta al
0,3% se logró reuniendo 0,025 mg de IFN-\beta por 1,0 ml de agua desionizada con 4,7 mg/ml de rafinosa, 1,0 mg/ml de seroalbúmina humana (HSA), 2,3 mg/ml de tampón citrato y 0,3 mg/ml de NaCl a pH 4,5.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de IFN-\beta al 0,3% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 145ºC
Velocidad de alimentación 5,0 ml/min
Temperatura de salida 87ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 97ºC durante aproximadamente 5 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de IFN-\beta al 0,3% contenía 56,4% de rafinosa, 11,9% de HSA, 27,4% de citrato, 3,5% de NaCl. La formulación contenía 0,69% de humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era 2,06 \mum MMD con 88,9% de las partículas < 5 \mum.
La dosis liberada del polvo de IFN-\beta al 0,3% se determinó que era 10,2 \mum/mg o 68,0 \pm 2,0%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 2,5 \mum MMAD, con 84% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
La actividad de IFN-\beta del polvo se midió por un inmunoensayo enzimático de IFN-\beta (Toray-Fuji Bionics) y se determinó que era 109 \pm 8% de la actividad esperada.
Ejemplo IX Formulación de heparina de bajo peso molecular al 93% para liberación en los pulmones A. Formulación
La sal de sodio de la heparina de bajo peso molecular a granel (media de peso molecular: aproximadamente 6.000) de la mucosa intestinal porcina, heparina (LMW), se obtuvo de Sigma Chemical, St. Louis, Mo.. Una formulación de heparina (LMW) al 93% se logró reuniendo 6,9 mg de heparina (LMW) por 1,0 ml de agua desionizada con 0,5 mg/ml de HSA, a pH 6,9.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de heparina (LMW) al 93% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 140ºC
Velocidad de alimentación 3,8 ml/min
Temperatura de salida 85ºC
Temperatura de enfriamiento del atomizador 2-8ºC
Temperatura de enfriamiento del ciclón 20ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 80ºC durante aproximadamente 10 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de heparina (LMW) al 93% contenía 7,0% de HSA.
La dosis liberada del polvo de heparina (LMW) al 97% se determinó que era 60,0 \pm 1,0%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 3,5 \mum MMAD, con 70% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
Ejemplo X Formulación de heparina sin fraccionar al 97% para liberación en los pulmones A. Formulación
La sal de sodio de la heparina sin fraccionar a granel de la mucosa intestinal porcina, heparina, se obtuvo de Sigma Chemical, St. Louis, Mo. Una formulación de heparina al 97% se logró reuniendo 7,0 mg de heparina por 1,0 ml de agua desionizada con 0,25 mg/ml de HSA, a pH 6,55.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de heparina al 97% descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 150ºC
Velocidad de alimentación 4,0 ml/min
Temperatura de salida 85ºC
Temperatura de enfriamiento del atomizador 2-8ºC
Temperatura de enfriamiento del ciclón 20ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 80ºC durante aproximadamente 10 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de heparina al 97% contenía 3,0% de HSA. La formulación contenía 5,11% de humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la composición, se determinó que era de 2,0 a 2,5 \mum MMD.
La dosis liberada del polvo de heparina al 93% se determinó que era 79,0 \pm 6,0%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 3,2 \mum MMAD, con 70% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
Ejemplo XI Formulación de gen del vector lipídico para liberación en los pulmones A. Formulación
El vector pCMV\beta DNA:lípido a granel, se obtuvo de Genzyme Corporation, Cambridge, MA. Una formulación de vector DNA:lípido al 0,71% se logró reuniendo 0,005:0,03 mg de vector DNA:lípido por 1,0 ml de agua desionizada con 5,3 mg/ml de glicina (J.T. Baker), 0,3 mg/ml de HSA a pH 6,4.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de vector DNA:lípido descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 120ºC
Velocidad de alimentación 3,8 ml/min
Temperatura de salida 71ºC
Temperatura de enfriamiento del atomizador 2-8ºC
Temperatura de enfriamiento del ciclón 2-8ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 65ºC durante aproximadamente 5 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de vector DNA:lípido al 0,71% contenía 93,97% de glicina y 5,32% de HSA.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era 2,0 \mum MMD.
La dosis liberada del polvo de heparina al 97% (HMW) se determinó que era 64,0 \pm 1,0%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 2,4 \mum MMAD, con 75% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
La actividad después del secado por pulverización se determinó que era de 160% sobre el valor esperado.
Ejemplo XII Formulación de gen del vector adenoviral para liberación en los pulmones A. Formulación
El vector pCMV\beta DNA:adenovirus a granel, se obtuvo de Genzyme Corporation, Cambridge, MA. Una formulación de vector DNA:adenovirus se logró reuniendo 108 PFU/ml de vector DNA:lípido por 1,0 ml de agua desionizada con 6,1 mg/ml de glicina (J.T. Baker), 2,5 mg/ml de HSA, 1,9 mg/ml de tampón fosfato a pH 7,4.
B. Secado por pulverización
Se produjo un polvo seco de formulación de vector DNA:lípido descrita antes por secado por pulverización de la mezcla acuosa usando un Buchi Laboratory Spray Dryer en las siguientes condiciones:
Temperatura de la mezcla acuosa 2-8ºC
Temperatura de entrada 105ºC
Velocidad de alimentación 2,9 ml/min
Temperatura de salida 72ºC
Temperatura de enfriamiento del atomizador 2-8ºC
Temperatura de enfriamiento del ciclón 20ºC
Una vez que se consumió la mezcla acuosa, se mantuvo la temperatura de salida a 70ºC durante aproximadamente 10 minutos disminuyendo lentamente la temperatura de entrada para proporcionar un secado secundario.
C. Caracterización
La siguiente caracterización de la formulación de polvo seco descrita antes se llevó a cabo usando los métodos descritos en el ejemplo 1 a no ser que se indique otra cosa.
La composición anterior de polvo seco de vector DNA:adenovirus contenía 58% de glicina y 24% de HSA y 18% de tampón fosfato.
La distribución del tamaño de partícula de la composición se determinó que era 2,3 \mum MMD.
La dosis liberada del polvo de heparina al 97% (HMW) se determinó que era 51,0 \pm 1,0%.
La distribución del tamaño de partícula en aerosol, se determinó que era 1,8 \mum MMAD, con 80% de las partículas < 5,0 \mum de diámetro.
La actividad después del secado por pulverización se determinó que era 76% sobre el valor esperado.

Claims (31)

1. Un método para preparar una composición de polvo seco dispersable, de base farmacéutica, secada por pulverización para liberación en los pulmones, cuya composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una macromolécula y un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo constituido por (i) seroalbúmina humana, (ii) carbohidratos seleccionados del grupo constituido por monosacáridos, disacáridos, ciclodextrinas, maltodextrinas, rafinosa y alditoles, (iii) aminoácidos y (iv) polipéptidos, comprendiendo dicho método:
proporcionar una mezcla acuosa de la macromolécula y de dicho vehículo farmacéuticamente aceptable, y
secar por pulverización la mezcla en condiciones eficaces para producir un polvo seco respirable, con la condición de que la molécula no sea ni insulina ni un interferón.
2. El método de la reivindicación 1, en el que la macromolécula se selecciona del grupo constituido por calcitoninas, eritropoyetinas, factor IX, G-CSF, GM-CSF, hormona del crecimiento, heparina, heparina de bajo peso molecular, interleuquina-2, LHRN, análogo de la somatostatina, análogo de la vasopresina, amilina, factor neurotrófico ciliar, interleuquina-3, interleuquina-4, M-CSF, factor del crecimiento nervioso, hormona paratiroidea, timosina alfa-1, inhibidor IIb/IIIa, antritripsina alfa-1, anticuerpo anti-RSV, gen CFTR, DNasa, proteína BPI, anticuerpo anti-CMV, receptor de la interleuquina-1 y ácidos nucleicos.
3. El método de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que dicha mezcla acuosa de la macromolécula y el vehículo es una mezcla acuosa homogénea.
4. El método de la reivindicación 3, en el que dicha mezcla acuosa de la macromolécula y el vehículo es una solución.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el polvo seco respirable producido en dicha etapa de secado por pulverización comprende partículas individuales en las que el vehículo y la macromolécula están uniformemente mezclados.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el polvo seco respirable producido en dicha etapa de secado por pulverización, cuando se administra a los pulmones de un paciente que lo necesita permite que la macromolécula se absorba sistémicamente de una manera rápida.
7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho vehículo está sustancialmente libre de potenciadores de penetración.
8. El método de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que dicho vehículo se selecciona del grupo constituido por galactosa, D-manosa, sorbosa, lactosa, trehalosa, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, rafinosa, manitol, y xilitol.
9. El método de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que dicho vehículo es un aminoácido.
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha composición comprende además un aminoácido hidrófobo.
11. El método de la reivindicación 10, en el que dicho aminoácido hidrófobo se selecciona del grupo constituido por triptófano, tirosina, leucina, y fenilalanina.
12. El método de la reivindicación 2, en el que la macromolécula se selecciona del grupo constituido por el receptor de la interleuquina-1, hormona paratiroidea, antritripsina alfa-1, heparina de bajo peso molecular, y ácidos nucleicos.
13. Una composición de polvo seco dispersable, de base farmacéutica, secada por pulverización para liberación en los pulmones, que comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz de una macromolécula y de un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuya composición es obtenible por el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. La composición de polvo seco de la reivindicación 13, que comprende partículas que tienen una distribución uniforme de la macromolécula y el vehículo.
15. La composición de polvo seco de la reivindicación 13 o de la reivindicación 14, en la que 95% de la masa de la composición comprende partículas que tienen un tamaño de partícula por debajo de 10 micrómetros.
16. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, que comprende partículas de un tamaño que varía de 1,0-5,0 micrómetros de diámetro mediano másico (MMD).
17. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, que comprende partículas de un tamaño que varía de 1,0-4,0 micrómetros de diámetro mediano másico (MMD).
18. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, que comprende partículas que tienen una distribución del tamaño de partícula en aerosol de 1,0-5,0 micrómetros de diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD).
19. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, que comprende partículas que tienen una distribución del tamaño de partícula en aerosol de 1,0-4,0 micrómetros de diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD).
20. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizada por una dosis liberada mayor que 30%.
21. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, caracterizada por una dosis liberada mayor que 60%.
22. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, que tiene una constitución homogénea.
23. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, que comprende menos que 5% de productos de degradación.
24. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23, que cuando se administra a los pulmones de un sujeto, se disuelve rápidamente en la capa de fluido del revestimiento alveolar del pulmón.
25. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24, que tiene un contenido de humedad por debajo de 10% en peso.
26. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 25, en la que dicha macromolécula, cuando se administra por inhalación, se absorbe sistémicamente de una manera rápida.
27. La composición de polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 26, que comprende partículas que tienen un diámetro menor que 10 micrómetros.
28. El polvo seco de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 27, en la que dicha macromolécula es un ácido nucleico.
29. Una composición de polvo seco en aerosol de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 28.
30. Una forma farmacéutica unitaria para liberación en los pulmones de una composición basada en una macromolécula, que comprende un receptáculo de dosificación unitaria que contiene la composición de polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 28.
31. Un método para formar aerosol de una composición de polvo seco de base farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un producto farmacéutico basado en una macromolécula en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo método comprende:
dispersar una cantidad de una composición de polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 28, en una corriente gaseosa para formar un aerosol y
capturar el aerosol en una cámara adecuada para la subsiguiente inhalación del aerosol por el paciente.
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