ES2268363T3 - Pirazolopiridinas sustituidas con carbamatos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa -NR3C(=O)OR4, R2 representa hidrógeno o NH2, R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R4 representa alquilo (C1-C6), así como sus sales, isómeros e hidratos.
Description
Pirazolopiridinas sustituidas con
carbamatos.
La presente invención se refiere a compuestos
que estimulan la guanilatociclasa soluble, su preparación y su uso
como fármaco, especialmente como fármaco para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares y/o disfunción sexual.
Uno de los sistemas de transmisión celulares más
importantes en las células de mamíferos es el monofosfato de
guanosina cíclico (GMPc). Forma el sistema NO/GMPc junto con el
monóxido de nitrógeno (NO), que se libera del endotelio y transmite
señales hormonales y mecánicas. Las guanilatociclasas catalizan la
biosíntesis de GMPc a partir de trifosfato de guanosina (GTP). Los
representantes conocidos hasta la fecha de esta familia pueden
dividirse tanto según características estructurales, así como según
el tipo de los ligandos, en dos grupos: las guanilatociclasas
particuladas que pueden estimularse por péptidos natriuréticos y las
guanilatociclasas solubles que pueden estimularse por NO. Las
guanilatociclasas solubles están compuestas por dos subunidades y
contienen muy probablemente un hemo por heterodímero, que es una
parte del centro regulador. Este tiene una importancia central para
el mecanismo de activación. El NO puede unirse al átomo de hierro
del hemo y así aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el
contrario, las preparaciones sin hemo no pueden estimularse por NO.
El CO también es capaz de atacar al átomo central de hierro del
hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que la
estimulación por
NO.
NO.
Mediante la formación de GMPc y la regulación de
fosfodiesterasas, canales iónicos y proteincinasas resultantes de
éste, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes
procesos fisiológicos, especialmente en la relajación y
proliferación de células musculares lisas, la agregación y adhesión
plaquetaria y la transmisión de señales neuronales, así como en
enfermedades que se basan en un trastorno de los procesos
previamente mencionados. El sistema NO/GMPc puede suprimirse en
condiciones patofisiológicas que puede conducir, por ejemplo, a
hipertensión, activación plaquetaria, proliferación celular
aumentada, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho,
insuficiencia cardiaca, trombosis, ataque de apoplejía, disfunción
sexual e infarto de miocar-
dio.
dio.
Una posibilidad de tratamiento independiente de
NO que aspira a influir sobre la ruta de señalización de GMPc en
organismos para enfermedades de este tipo es un enfoque muy
prometedor debido a la alta eficacia que se espera y a los pocos
efectos secundarios.
Para la estimulación terapéutica de
guanilatociclasa soluble se han usado hasta la fecha exclusivamente
compuestos como nitratos orgánicos cuyo efecto se basa en el NO.
Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa
soluble mediante ataque en el átomo central de hierro del hemo.
Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia
pertenece a las desventajas decisivas de esta forma de
tratamiento.
En los últimos años se han descrito algunas
sustancias que estimulan directamente la guanilatociclasa soluble,
es decir, sin liberación previa de NO, como por ejemplo
3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol
(YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y
col., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), ácidos grasos (Goldberg
y col., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), hexafluorofosfato de
difenilyodonio (Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985),
307), isoliquiritigenina (Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995),
1587), así como distintos derivados de pirazol sustituidos
(documento WO98/16223).
Además, en los documentos WO98/16507,
WO98/23619, WO00/06567, WO00/06568, WO00/06569, WO00/
21954 WO02/42299, WO02/42300, WO02/42301, WO02/42302, WO02/092596 y WO03/004503 se describen derivados de pirazolopiridina como estimulantes de la guanilatociclasa soluble. Entre otros, allí también se describen pirazolopiridinas que presentan un resto pirimidina en la posición 3. Los compuestos de este tipo presentan una actividad in vitro muy alta respecto a la estimulación de la guanilatociclasa soluble. No obstante, se mostró que estos compuestos presentan desventajas referentes a sus propiedades in vivo, como por ejemplo su comportamiento en el hígado, su comportamiento farmacocinético, su relación dosis-efecto o su ruta de metabolización.
21954 WO02/42299, WO02/42300, WO02/42301, WO02/42302, WO02/092596 y WO03/004503 se describen derivados de pirazolopiridina como estimulantes de la guanilatociclasa soluble. Entre otros, allí también se describen pirazolopiridinas que presentan un resto pirimidina en la posición 3. Los compuestos de este tipo presentan una actividad in vitro muy alta respecto a la estimulación de la guanilatociclasa soluble. No obstante, se mostró que estos compuestos presentan desventajas referentes a sus propiedades in vivo, como por ejemplo su comportamiento en el hígado, su comportamiento farmacocinético, su relación dosis-efecto o su ruta de metabolización.
Por tanto, el objetivo de la presente invención
era proporcionar otros derivados de pirazolopiridina que actuasen
como estimulantes de la guanilatociclasa soluble, pero que no
presentaran las desventajas previamente indicadas de los compuestos
del estado de la técnica.
Este objetivo se alcanza mediante los compuestos
según la invención según la reivindicación 1. Esta nueva clase de
derivados de pirazolopiridina destaca por un resto pirimidina en la
posición 3, que presenta un modelo de sustitución determinado,
concretamente un resto carbamato en la posición 5 del anillo de
pirimidina, así como un grupo amino en la posición 4 del anillo de
pirimidina.
\newpage
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- representa -NR^{3}C(=O)OR^{4},
- R^{2}
- representa hidrógeno o NH_{2},
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
- R^{4}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de fórmula (I) en los
que
- R^{1}
- representa -NR^{3}C(=O)OR^{4},
- R^{2}
- representa hidrógeno o NH_{2},
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
- R^{4}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I) en los que
- R^{1}
- representa -NR^{3}C(=O)OR^{4},
- R^{2}
- representa NH_{2},
- R^{3}
- representa metilo o etilo,
- R^{4}
- representa metilo, etilo o isopropilo,
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
\newpage
Especialmente se prefiere el compuesto
(metil)carbamato de
metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilo
del ejemplo 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
también pueden estar presentes en forma de sus sales. En general, en
este documento son de mencionar sales con bases o ácidos orgánicos o
inorgánicos.
En el marco de la presente invención se
prefieren sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente
inocuas del compuesto según la invención pueden ser sales de las
sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos
carboxílicos o ácido sulfónicos. Se prefieren especialmente por
ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser
igualmente sales metálicas o de amonio del compuesto según la
invención, que poseen un grupo carboxilo libre. Se prefieren
especialmente, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o
calcio, así como sales de amonio que se derivan de amoniaco, o
aminas orgánicas como por ejemplo etilamina, di y/o trietilamina, di
y/o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina,
lisina o etilendia-
mina.
mina.
Los compuestos según la invención pueden estar
presentes en formas tautoméricas. Éstas son conocidas para el
experto y las formas de este tipo también están comprendidas por el
alcance de la invención.
Además, los compuestos según la invención pueden
presentarse en forma de sus hidratos posibles.
Alquilo representa un resto alquilo
lineal o ramificado con generalmente 1 a 6, preferiblemente 1 a 4,
con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono, a modo ejemplo y
preferiblemente representa metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Halógeno representa en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo.
También es objeto de la presente invención un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I)
según la invención. Estos pueden prepararse
\newpage
- [A]
- mediante reacción de compuestos de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- R^{4}
- se define como previamente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (II)
(II),R^{3}-X^{1}
en la
que
- R^{3}
- se define como previamente y
- X^{1}
- representa un grupo saliente como por ejemplo halógeno, preferiblemente yodo, o mesilato,
dado el caso en un disolvente orgánico con
enfriamiento para dar compuestos de fórmula (I),
o
\vskip1.000000\baselineskip
- [B]
- mediante reacción del compuesto de fórmula (III)
\newpage
con compuestos de fórmula
(IV)
en la
que
- R^{4}
- se define como previamente,
dado el caso en un disolvente orgánico para dar
compuestos de fórmula (Ia),
o
- [C]
- mediante reacción del compuesto de fórmula (V)
con compuestos de fórmula
(VI)
en la
que
R^{3} y R^{4} se definen como
previamente,
dado el caso en un disolvente orgánico con
calentamiento para dar compuestos de fórmula (Ib)
en la
que
R^{3} y R^{4} se
definen como
previamente.
Los compuestos de fórmula (II) y (IV) pueden
obtenerse comercialmente, se conocen en la bibliografía o pueden
sintetizarse de la manera conocida para el experto.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse
según el siguiente esquema de reacción:
El compuesto (III) puede obtenerse en una
síntesis de dos etapas mediante reacción del compuesto (V) con el
compuesto (VII) para dar el compuesto (VIII) correspondientemente a
la etapa de procedimiento [C] y posterior hidrogenación del
compuesto (VIII) con níquel Raney acuoso. La hidrogenación puede
realizarse en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida,
preferiblemente a alta presión, por ejemplo a de 50 a 70 bar,
preferiblemente a 65 bar, y agitación de la disolución de reacción
durante varias horas, por ejemplo durante 22 horas, a alta
temperatura, por ejemplo a de 40 a 80ºC, preferiblemente a de 60ºC a
65ºC.
El compuesto (VII) puede sintetizarse de manera
análoga a L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem.
Soc., 1949, 71, 533.
El compuesto (V) puede prepararse según el
siguiente esquema de reacción:
El compuesto (V) puede obtenerse en una síntesis
de varias etapas a partir de la sal de sodio del éster etílico del
ácido cianopirúvico conocida en la bibliografía (Borsche y
Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97). Mediante su reacción
con 2-fluorobencilhidracina con calentamiento en una
atmósfera de gas protector en un disolvente inerte como dioxano se
obtiene éster etílico del ácido
5-amino-1-(2-fluorobencil)-pirazol-3-carboxílico,
que puede ciclarse mediante reacción con dimetilaminoacroleína en
medio ácido bajo atmósfera de gas protector y calentamiento para dar
el derivado de piridina correspondiente. Este derivado de piridina,
éster etílico del ácido
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico,
se convierte en el compuesto (V) mediante una secuencia de varias
etapas, compuesta por conversión del éster con amoniaco en la amida
correspondiente, deshidratación con un agente deshidratante como
anhídrido del ácido trifluoroacético para dar el derivado de nitrilo
correspondiente, reacción del derivado de nitrilo con metilato de
sodio y posterior reacción con cloruro de amonio.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden
sintetizarse según procedimientos conocidos para el experto a partir
de los carbamatos correspondientes mediante reacción con éster
etílico del ácido fórmico. Los carbamatos pueden prepararse de
manera análoga a Q. Li. Chu, T. W. Daniel, A. Claiborne, C. S.
Cooper, C. M. Lee, J. Med. Chem. 39 (1996)
3070-3088.
La reacción de los compuestos de fórmulas (Ia) y
(II) para dar compuestos de fórmula (I) puede realizarse mediante
utilización de los reactivos en cantidades equimolares en un
disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida o
tetrahidrofurano, preferiblemente en presencia de 1 a 2
equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 1,5 equivalentes de una base,
como por ejemplo hidruro de sodio o N,N-bistrimetilsililamida
de sodio, preferiblemente a presión normal y agitación de la
disolución de reacción durante pocas horas, por ejemplo durante 1
hora, con enfriamiento, por ejemplo a de -10ºC a temperatura
ambiente, preferiblemente a 0ºC.
La reacción de los compuestos de fórmulas (III)
y (IV) para dar los compuestos de fórmula (Ia) puede realizarse
mediante utilización de los reactivos en cantidades equimolares en
un disolvente orgánico, por ejemplo una base orgánica,
preferiblemente piridina, preferiblemente a presión normal y
agitación de la disolución de reacción durante varias horas, por
ejemplo durante 12 horas, a 0ºC a temperatura ambiente,
preferiblemente a temperatura ambiente.
La reacción de compuestos de fórmulas (V) y (VI)
para dar compuestos de fórmula (Ib) y/o de compuestos de fórmulas
(V) y (VII) para dar compuestos de fórmula (VIII) puede realizarse
mediante utilización de los reactivos en cantidades equimolares y/o
con uso del compuesto de fórmula (VI) en ligero exceso en un
disolvente orgánico, como por ejemplo en un hidrocarburo como
tolueno o xileno o en N,N-dimetilformamida,
preferiblemente en presencia de 2-3 equivalentes,
preferiblemente 2 equivalentes de una base, como por ejemplo
trietilamina o metanolato de sodio, preferiblemente a presión
normal y agitación de la disolución de reacción durante varias
horas, por ejemplo durante 9 horas, a alta temperatura, por ejemplo
a 80-160ºC, preferiblemente a
100-150ºC, especialmente a 110ºC.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
muestran un espectro de acción imprevisto, farmacológicamente
valioso.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
provocan una relajación vascular y una inhibición de la agregación
de trombocitos y conducen a una disminución de la tensión arterial,
así como a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos
están mediados por una estimulación directa de la guanilatociclasa
soluble y una subida de GMPc intracelular. Además, los compuestos de
fórmula (I) según la invención refuerzan la acción de las sustancias
que aumentan el nivel de GMPc, como por ejemplo EDRF (factor de
relajación derivado del endotelio), donantes de NO, protoporfirina
IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidracina.
Por tanto, pueden utilizarse en fármacos para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como por ejemplo para
el tratamiento de hipertensión y de insuficiencia cardiaca, angina
de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y
cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades
tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía,
ataques transitorios e isquémicos, trastornos circulatorios
periféricos, impedimento de reeestenosis como después de
tratamientos trombolíticos, angioplastias transluminales percutáneas
(PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA),
derivación, así como para el tratamiento de arteriosclerosis,
enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital, como
por ejemplo hipertrofia prostática, disfunción eréctil, disfunción
sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertonía pulmonar,
gastroparesis e incontinencia.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
también son adecuados para el tratamiento de enfermedades en el
sistema nervioso central, que se caracterizan por trastornos del
sistema NO/GMPc. Especialmente son adecuados para mejorar la
percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje o
capacidad para memorizar después de trastornos cognitivos, como
aparecen especialmente en situaciones/enfermedades/síndromes, como
"deterioro cognitivo leve", trastornos del aprendizaje y de la
memoria asociados con la edad, pérdidas de memoria asociadas con la
edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, ataque de
apoplejía, demencia, que aparece después de ataques de apoplejía
("demencia posterior al accidente cerebrovascular"),
traumatismo craneoencefálico postraumático, trastornos de la
concentración generales, trastornos de la concentración en niños con
problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer,
demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los
lóbulos frontales, inclusive de enfermedad de Pick, enfermedad de
Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración
corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de
Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia
debida a enfermedad por Creutzfeld-Jacob, demencia
debida a enfermedad por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis
de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento de
enfermedades del sistema nervioso central, como estados de miedo,
tensión y depresión, disfunciones sexuales y trastornos del sueño
condicionados por el sistema nervioso central, así como para la
regulación de trastornos patológicos de la ingesta de alimentos,
estimulantes y drogas adictivas.
Además, los compuestos de fórmula (I) según la
invención también son adecuados para la regulación de la circulación
cerebral y con ello representan agentes eficaces para el tratamiento
de migrañas.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
también son adecuados para la profilaxis y el tratamiento de las
consecuencias de acontecimientos de infarto cerebral (apoplejía
cerebral), como ataque de apoplejía, isquemias cerebrales y de
traumatismo craneoencefálico. Igualmente pueden utilizarse para el
tratamiento de estados de dolor.
Además, los compuestos de fórmula (I) según la
invención poseen acción antiinflamatoria y por tanto pueden
utilizarse como agentes antiinflamatorios.
Además, la presente invención también comprende
la combinación de al menos uno de los compuestos de fórmula (I)
según la invención con uno o varios nitratos orgánicos o donantes de
NO.
Los nitratos orgánicos o donantes de NO en el
marco de la invención son en general sustancias que desarrollan su
acción terapéutica mediante la liberación de NO y/o especies de NO.
A modo ejemplo y preferiblemente son de mencionar: nitroprusida de
sodio, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de
isosorbida, molsidomina y SIN-1.
Además, la presente invención también comprende
la combinación con uno o varios compuestos que inhiben la
descomposición de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Estos son
preferiblemente inhibidores de las fosfodiesterasas 1, 2 y 5;
nomenclatura según Beavo y Reifsnyder (1990) TiPS 11, página
150 a 155. En este sentido se prefieren especialmente inhibidores de
la fosfodiesterasa 5 (inhibidor de PDE V), especialmente uno de los
compuestos sildenafilo (Viagra^{TM}, documentos
EP-A0463756, WO94/28902), vardenafilo (documento
WO99/24433) o tadalafilo (documento WO95/19978). Mediante estos
inhibidores se potencia la acción de los compuestos según la
invención y aumenta el efecto farmacológico deseado.
Se anestesian conejos mediante un golpe en la
nuca y se les extrae la sangre. Se extrae la aorta, se libera del
tejido adherido, se divide en anillos de 1,5 mm de ancho y se llevan
por separado con una tensión previa a baños de órganos de 5 ml con
una disolución de Krebs-Henseleit caliente a 37ºC,
gasificada con carbógeno, de la siguientes composición (mM): NaCl:
119; KCl: 4,8; CaCl_{2} x 2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7 H_{2}O:
1,4; KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10. La fuerza
de contracción se recoge con células Statham UC2, se amplifica y se
digitaliza mediante un conversor A/D (DAS-1802 HC,
Keithley Instruments, Munich), así como paralelamente se registra
en un registrador de trazo continuo. Para producir una contracción
se añade acumulativamente fenilefrina al baño en concentración
creciente. Después de varios ciclos de control, la sustancia que va
a investigarse se investiga en cada paso posterior en dosificación
respectivamente creciente y se compara la magnitud de la contracción
con la magnitud de la contracción alcanzada en el último paso
previo. De ésta se calcula la concentración que es necesaria para
reducir la magnitud del valor de control el 50% (CI_{50}). El
volumen de administración habitual asciende a 5 \mul, la
proporción de DMSO en la disolución del baño corresponde al
0,1%.
El valor de CI_{50} para el compuesto del
ejemplo 1 asciende a 670 nM, el valor correspondiente para el
compuesto del ejemplo 8 asciende a 500 nM.
Conejos chinchilla adultos macho con un peso de
3 - 5 kg se acomodan varios días a un alojamiento individual después
de su recepción. Tienen acceso libre a agua y pueden tomar pienso
dos horas al día. Los animales se mantienen en un ritmo
día-noche de 10/14 horas (se enciende la luz a
partir de las 8:00), la temperatura ambiente asciende a 22 -
24ºC.
Se usan de tres a seis animales por grupo de
tratamiento y se pesan directamente antes del inicio del
experimento. Para la administración por vía intravenosa, las
sustancias se disuelven en transcutol (GATTEFOSSE GmbH) y se diluyen
en la relación 3/7 con una disolución de Cremophor al 20% (Cremophor
(BASF), agua). Se inyecta un volumen de 0,5 ml/kg en la vena de la
oreja. Las sustancias solubles en agua se inyectan en disolución de
cloruro de sodio al 0,9%.
Para la administración por vía oral, las
sustancias de prueba se disuelven en una mezcla de
glicerina:agua:polieti-
lenglicol 6:10:9,69 y se administran en un volumen de 1 ml/kg con la sonda nasogástrica.
lenglicol 6:10:9,69 y se administran en un volumen de 1 ml/kg con la sonda nasogástrica.
En condiciones de reposo, el pene del conejo no
está visible en la región púbica y está completamente cubierto por
la piel del pene. Se evalúa la erección, midiéndose la longitud del
pene saliente con un pie de rey. La medición se realiza 5, 10, 15,
30, 45, 60 y 120 minutos después de la administración de la
sustancia, después de la administración por vía oral incluso también
adicionalmente después de 3, 4, 5 y 6 horas. Además, los animales se
sacan cada vez de la jaula, se sujetan por el pellejo de la nuca y
las patas traseras, se giran sobre su espalda y se miden. Se
realizan controles de disolventes correspondientes (compárese la
bibliografía: E. Bischoff, K. Schneider, Int. J. of Impotence Res.
2001, 13, 230-235; E. Bischoff, U. Niewoehner, H.
Haning, M. Es Sayed, T. Schenke, K. H. Schlemmer, The Journal of
Urology, 2001, 165, 1316-1318; E. Bischoff, Int. J.
Impotence Res. 2001, 13, 146-148).
La dosis mínima eficaz del compuesto del ejemplo
8 asciende en la administración por vía oral a 0,03 mg/kg (con
adición simultánea de 0,2 mg/kg intravenoso de nitroprusida de sodio
SNP).
La sustancia que va a investigase se administra
a animales (por ejemplo, ratón, rata, perro) como disolución por vía
intravenosa, la administración por vía oral se lleva a cabo como
disolución o suspensión por una sonda nasogástrica. Después de la
administración de la sustancia se saca sangre a los animales en
momentos fijados, ésta se hepariniza y a continuación se obtiene de
ésta plasma mediante centrifugación. La sustancia se cuantifica
analíticamente en el plasma mediante EM-CL/EM. De
los transcursos concentración de plasma-tiempo así
determinados se calculan los parámetros farmacocinéticos mediante un
programa de cálculo farmacocinético validado.
Después de la administración por vía oral de 0,3
y 1,0 mg/kg (como disolución en solutol:EtOH:agua 1:1:8), el
compuesto del ejemplo 8 muestra en la rata las siguientes
concentraciones de plasma (AUC):
AUCnorm (0,3
mg/kg) = 0,326
[kg*h/l]
AUCnorm (1,0
mg/kg) = 0,548
[kg*h/l]
El potencial de inhibición de isoenzimas
P-450, que son importantes para el metabolismo, se
investiga de manera automatizada en el formato de 96 pocillos. En
este sentido se usan dos ensayos distintos.
En el ensayo que se basa en la formación de
metabolitos fluorescentes se utilizan enzimas recombinantes (por
ejemplo, CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4) y en general sustratos
que contienen estructuras parciales de fluoresceína o cumarina. Se
usan respectivamente una concentración de sustrato y 8
concentraciones del inhibidor potencial. Después de la incubación
con la enzima CYP recombinante respectiva, mediante un lector de
fluorescencia se determina la cantidad de metabolitos fluorescentes
en comparación con el control (sin inhibidor) y se calcula un valor
de CI_{50} [Anal. Biochem. 248, 188 (1997)].
En el 2º ensayo se usan como fuentes de enzimas
microsomas hepáticos humanos y como sustratos selectivos para
isoforma CYP fenacetina (CYP1A2), diclofenaco (CYP2C9),
dextrometorfano (CYP2D6) y midazolam (CYP3A4). La formación del
metabolito respectivo se mide mediante EM-CL/EM. En
el supuesto de inhibición competitiva, los valores de K_{i} se
calculan a partir de la disminución de la formación de metabolitos
en comparación con el control (1 concentración de sustrato, 3
concentraciones de inhibidor).
Para investigar el potencial de efectos
secundarios de las sustancias según la invención respecto a una
inducción de enzimas citocromo P450, hepatocitos primarios humanos
con una densidad celular de 2,5 x 10^{5} células se cultivan 8
días a 37ºC a 5% de CO_{2} entre dos capas de colágeno en placas
de microtitulación de 24 pocillos. El medio de cultivo celular se
cambia diariamente.
Después de 48 horas en el cultivo, los
hepatocitos se tratan durante 5 días en doble determinación con
diferentes concentraciones de las sustancias de prueba en
comparación con los inductores rifampicina (RIF; 50 \muM),
omeprazol (OME; 100 \muM) y fenobarbital (PB; 2 mM). Las
concentraciones finales de las sustancias de prueba son de 0,01 - 10
\mug/ml.
El efecto inductor de las sustancias de prueba
en la enzima citocromo (CYP) P450 1A2, 2B6, 2C19 y 3A4 se determina
a partir de los cultivos celulares mediante adición de los sustratos
7-etoxiresorufina (CYP1A2),
[^{14}C]-S-mefenitoína (CYP2B6 y
2C19) y [^{14}C]-testosterona (CYP3A4) en el día
8. El potencial inductor de las sustancias de prueba se determina a
partir de las actividades enzimáticas de las células tratadas con
CYP1A2, 2B6, 2C19 y 3A4 así medidas en comparación con células no
tratadas. La siguiente tabla 1 muestra los resultados del compuesto
del ejemplo 8 en comparación con los inductores RIF, PB y OME:
- n.d. = no determinado
Otro objeto de la presente invención son
fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención,
preferiblemente junto con uno o varios coadyuvantes o excipientes
farmacológicamente inocuos, así como su uso para los fines
previamente mencionados.
El principio activo puede actuar sistémica y/o
localmente. Puede administrarse de manera adecuada para este fin,
como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal,
sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntiva, tópica
o como implante.
Para estas vías de administración, el principio
activo puede administrarse en formas de administración
adecuadas.
Para la administración por vía oral son
adecuadas formas de administración conocidas que liberan rápidamente
y/o modifican el principio activo, como por ejemplo comprimidos
(comprimidos no recubiertos, así como recubiertos, por ejemplo,
comprimidos provistos con recubrimientos resistentes a los jugos
gástricos o comprimidos con cubierta pelicular), cápsulas,
comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, grageas, polvos,
emulsiones, suspensiones, disoluciones y aerosoles.
La administración por vía parenteral puede
realizarse evitando una etapa de resorción (por vía intravenosa,
intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con
inserción de una resorción (por vía intramuscular, subcutánea,
intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración
por vía parenteral son adecuadas como formas de administración,
entre otras, preparados para inyección e infusión en forma de
disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos
estériles.
Para las otras vías de administración son
adecuados, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre
otras inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas/disoluciones
nasales, pulverizadores; comprimidos o cápsulas que deben
administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios,
preparados para el oído y los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones
acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas,
pomadas, cremas, leche, pastas, polvo para dispersar o implantes,
como por ejemplo prótesis.
Los principios activos pueden convertirse de una
manera conocida en sí en las formas de administración indicadas.
Esto se produce con uso de coadyuvantes inertes no tóxicos,
farmacéuticamente adecuados. Entre éstos se encuentran, entre otros,
excipientes (por ejemplo celulosa microcristalina), disolventes (por
ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulgentes (por ejemplo
dodecilsulfato de sodio), agentes dispersantes (por ejemplo
polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por
ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes como
ácido ascórbico), tintes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como
óxido de hierro) o correctores del sabor y el olor. Dado el caso, el
principio activo también puede estar presente en forma
microcapsulada en uno o varios de los excipientes anteriormente
indicados.
El compuesto de fórmula (I) terapéuticamente
eficaz debe estar presente en los preparados farmacéuticos
anteriormente indicados en una concentración de aproximadamente del
0,1 al 99,5, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 al 95% en
peso de la mezcla total.
Los preparados farmacéuticos anteriormente
indicados también pueden contener, además del compuesto de fórmula
(I) según la invención, otros principios activos farmacéuticos.
En general, ha demostrado ser ventajoso tanto en
la medicina humana como en la veterinaria administrar el principio
activo según la invención en cantidades totales de aproximadamente
0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente 0,001 a 10 mg/kg de peso
corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias
administraciones únicas para lograr los resultados deseados. Una
administración única contiene el principio activo según la invención
preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 30, especialmente 0,001 a 3 mg/kg de peso
corporal.
La presente invención se representa a
continuación más detalladamente mediante ejemplos preferidos no
limitantes. Por lo que mientras que no se indique de otra forma,
todas las indicaciones de cantidades se refieren a porcentajes en
peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilución e
indicaciones de concentración de disoluciones líquido/líquido se
refieren respectivamente al volumen.
- ACN
- Acetonitrilo
- BABA
- Acetato de n-butilo/n-butanol/ácido acético/tampón fosfato a pH 6 (50:9:25,15; fase orgánica)
- CCF
- Cromatografía en capa fina
- DCI
- Ionización química directa (en EM)
- DCM
- Diclorometano
- DIEA
- N,N-Diisopropiletilamina
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- d. t.
- del teórico
- AE
- Acetato de etilo (éster etílico del ácido acético)
- EI
- Ionización por choque electrónico (en EM)
- ESI
- Ionización por electropulverización (en EM)
- P.f.
- Punto de fusión
- sat.
- saturado
- h
- hora
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
- conc.
- concentrado
- EM-CL
- Espectroscopia de masas acoplada a cromatografía líquida
- LDA
- Diisopropilamida de litio
- MCPBA
- Ácido m-cloroperoxibenzoico
- EM
- Espectroscopia de masas
- RMN
- Espectroscopia de resonancia magnética nuclear
- %
- por ciento
- I_{R}
- Índice de retención (en CCF)
- RP-HPLC
- Fase inversa en HPLC
- TA
- Temperatura ambiente
- R_{t}
- Tiempo de retención (en HPLC)
- THF
- Tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
- T1 E1:
- Tolueno - éster etílico del ácido acético (1:1)
- T1 EtOH1:
- Tolueno - etanol (1:1)
- C1 E1:
- Ciclohexano - éster etílico del ácido acético (1:1)
- C1 E2:
- Ciclohexano - éster etílico del ácido acético (1:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1
(EM-CL)
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100;
columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A:
acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido
fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min 10% de A \rightarrow 4,0 min
90% de A \rightarrow 6,0 min 90% de A; estufa: 40ºC; flujo: 0,5
ml/min; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 2
(EM-CL)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100;
columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A:
acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: agua + ácido
fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min 10% de A \rightarrow 4,0 min
90% de A \rightarrow 6,0 min 90% de A; estufa: 40ºC; flujo: 0,5
ml/min; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 3
(EM-CL)
Instrumento: Waters Alliance 2790 LC; columna:
Symmetry C18, 50 mm x 2,1, 3,5 \mum; eluyente A: agua + ácido
fórmico al 0,1%, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%;
gradiente: 0,0 min 5% de B \rightarrow 5,0 min 10% de B
\rightarrow 6,0 min 10% de B; temperatura: 50ºC; flujo: 1,0
ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4
(HPLC)
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente:
A = 5 ml de HClO_{4}/l de H_{2}O, B = ACN; gradiente: 0 min 2%
de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min 90% de B; flujo:
0,75 ml/min; T: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Columna: YMC-Gel; eluyente:
acetonitrilo/agua (gradiente); flujo: 50 ml/min; T: 25ºC; detección
UV 210 nm.
Ejemplo
1A
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 100 g (0,613 mol) de la sal de sodio
del éster etílico del ácido cianopirúvico (síntesis análoga a
Borsche y Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) con buena
agitación en atmósfera de argón en 2,5 l de dioxano a temperatura
ambiente con 111,75 g (75 ml, 0,98 mol) de ácido trifluoroacético y
se agita 10 minutos, disolviéndose una gran parte del reactante.
Luego se añaden 85,93 g (0,613 mol) de
2-fluorobencilhidracina y se calienta a reflujo
durante toda la noche. Después del enfriamiento, los cristales de
trifluoroacetato de sodio precipitados se separan por filtración con
succión, se lavan con dioxano y la disolución se sigue haciendo
reaccionar en bruto.
Ejemplo
2A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución obtenida en el ejemplo 1A se
mezcla con 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) de dimetilaminoacroleína y
56,28 ml (83,88 g, 0,736 mol) de ácido trifluoroacético y se lleva a
ebullición en atmósfera de argón durante 3 días. A continuación se
evapora el disolvente a vacío, el residuo se añade en 2 l de agua y
se extrae tres veces, cada vez con 1 l de éster etílico del ácido
acético. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de
magnesio y se concentran en el rotavapor. Se cromatografía en 2,5 kg
de gel de sílice y se eluye con un gradiente de tolueno/ éster
etílico del ácido toluenoacético = 4:1. Rendimiento: 91,6 g (49,9%
d. t. en dos etapas).
Punto de fusión 85ºC
I_{R} (SiO_{2}, T1 E1): 0,83
Ejemplo
3A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10,18 g (34 mmol) del éster obtenido en el
ejemplo 2A se colocan en 150 ml de metanol, que se saturó con
amoniaco a 0 - 10ºC. Se agita dos días a temperatura ambiente y a
continuación se concentra a vacío.
I_{R} (SiO_{2}, T1 E1): 0,33
\newpage
Ejemplo
4A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 36,1 g (133 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida
del ejemplo 3A en 330 ml de THF y se mezclan con 27 g (341 mmol) de
piridina. A continuación se añade en el plazo de 10 minutos 47,76 ml
(71,66 g, 341 mmol) de anhídrido del ácido trifluoroacético,
subiendo la temperatura hasta 40ºC. Se agita durante toda la noche a
temperatura ambiente. A continuación, la mezcla básica se añade en 1
l de agua y se extrae tres veces, cada vez con 0,5 l de éster
etílico del ácido acético. La fase orgánica se lava con disolución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con ácido clorhídrico 1 N,
se seca con sulfato de magnesio y se concentra en el rotavapor.
Rendimiento: 33,7 g (100% d. t.)
Punto de fusión: 81ºC
I_{R} (SiO_{2}, T1 E1): 0,74
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 30,37 g (562 mmol) de metilato de
sodio en 1,5 l de metanol y se añaden 36,45 g (144,5 mmol) de
3-ciano-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(del ejemplo 4A). Se agita 2 horas a temperatura ambiente y la
disolución obtenida se utiliza directamente para la siguiente
etapa.
\newpage
Ejemplo
6A
\vskip1.000000\baselineskip
La disolución obtenida en el ejemplo 5A de éster
metílico del ácido
(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-carboximídico
en metanol se mezcla con 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) de ácido
acético y 9,28 g (173 mmol) de cloruro de amonio y se agita a
reflujo durante toda la noche. El disolvente se evapora a vacío, se
tritura bien el residuo con acetona y se separa por filtración con
succión el sólido precipitado. Se añade en 2 l de agua, se mezcla
con agitación con 31,8 g de carbonato de sodio y se extrae tres
veces con en total 1 l de éster etílico del ácido acético, se seca
la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora a vacío.
Rendimiento 27,5 g (76,4% d. t. en dos
etapas)
P.f.: 86ºC
I_{R} (SiO_{2}, T1 EtOH1): 0,08
Ejemplo
7A
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución con agitación de 21,92 g (71,7
mmol) de
1-(2-fluorobencil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamidina
en N,N-dimetilformamida del ejemplo 6A se añaden
3,87 g de metanolato de sodio y a continuación 12,2 g (71,7 mmol) de
fenilazomalononitrilo (L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J.
Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533). Se agita durante toda la noche a
110ºC y se deja enfriar. Se separa por filtración con succión el
sólido precipitado de este modo y se lava con etanol. Después del
secado se obtienen 23 g (73% d. t.) del compuesto objetivo.
Ejemplo
8A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenan 5 g (11,38 mmol) de
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]-4,6-pirimidindiamina
del ejemplo 7A con 800 mg de níquel Raney al 50% en agua en 60 ml de
DMF durante 22 horas a 6,5 MPa de presión de hidrógeno y 62ºC. Se
separa por filtración con succión por el catalizador sobre tierra de
diatomeas, se evapora la disolución a vacío y se agita con ácido
clorhídrico 5 N. Se separa por filtración con succión el sedimento
marrón amarillento precipitado y se seca. Se obtienen 3,1 g (59,3%
d. t.) del compuesto objetivo. La base libre se obtiene mediante
extracción con agitación con disolución diluida de
hidrogenocarbonato de sodio y extracción éster etílico del ácido
acético. Se separa por filtración con succión el sólido insoluble en
ambas fases. La fase de éster etílico del ácido acético también
contiene pequeñas cantidades de la base
libre.
libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análoga: Q. Li. Chu, T.W. Daniel, A.
Claiborne, C.S. Cooper, C.M. Lee, J. Med. Chem. 1996, 39,
3070-3088.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En atmósfera de argón se añaden 0,46 g (0,01
mmol) de metilato de sodio en tetrahidrofurano (disolución A). A
continuación se añade 1,00 g (0,01 mmol) de (metil)carbamato
de metilcianometilo del ejemplo 9A en 1,73 g (0,02 mmol) de éster
etílico del ácido fórmico. A esta mezcla se añade lentamente gota a
gota la disolución A. Se agita durante toda la noche a TA. El
disolvente se concentra a vacío en el rotavapor y el residuo se
mezcla con éter dietílico. Se separa por filtración con succión los
cristales precipitados y se secan a alto vacío.
Rendimiento: 1,05 g (76% d. t.)
HPLC (procedimiento 4): R_{t} = 1,3 min
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,90 (d, 1H), 3,35 (s,
3H), 3,47 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de argón se añaden 0,80 g (2,61
mmol) de
1-(2-fluorobencil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamidina
del ejemplo 6A, 0,51 g (2,86 mmol) de
(E)-2-ciano-2-[(metoxicarbonil)(metil)amino]etenolato
de sodio del ejemplo 10A y 0,53 g, 0,73 ml (5,23 mmol) de
trietilamina en 50 ml de tolueno. Se calienta 9 horas a reflujo. A
continuación se enfría de nuevo hasta TA, se mezcla con
diclorometano y agua y se extrae. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se separa por filtración y se concentra a vacío
en el rotavapor. El residuo se mezcla con 5 ml de éter dietílico y
en esto cristaliza. Se separa por filtración con succiónn los
cristales, se secan y se purifican mediante RP-HPLC
preparativa.
Rendimiento: 20,2 mg (2% d. t.)
EM/CL (procedimiento 2): R_{t} = 3,01 min
EM (EI): m/z = 408 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,09 (s, 3H), 3,29 (s,
3H), 5,83 (s, 2H), 7,09-7,42 (m, 5H), 8,20 (s, 1H),
8,64 (dd, 1H). 8,94 (dd, 1H), 9,27 (s a, 2H).
Se añaden 107,35 mg (0,31 mmol) de
triclorhidrato de
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina
del ejemplo 8A en 5 ml de piridina y la mezcla se enfría hasta 0ºC.
Adicionalmente se añaden 33,25 mg (0,31 mmol) de éster etílico del
ácido clorofórmico y se agita la reacción durante toda la noche a
TA. La piridina se evapora en rotavapor a vacío y el residuo se
purifica por RP-HPLC preparativa.
Rendimiento: 56,2 mg (43% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,66 min
EM (EI): m/z = 423 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,17-1,33
(m, 3H), 3,97-4,14 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,14 (s a,
4H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,22 (t, 1H).
7,29-7,40 (m, 2H), 7,97 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H),
9,07 (d, 1H).
\newpage
Preparación análoga al ejemplo 2 con 150 mg
(0,43 mmol) de triclorhidrato de
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina
del ejemplo 8A, 7,5 ml de piridina y 52,47 mg (0,43 mmol) de
cloroformiato de isopropilo. El residuo se recoge en una mezcla de
diclorometano/metanol, se separa por filtración y se
seca.
seca.
Rendimiento: 165 mg (88% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,84 min
EM (EI): m/z = 437 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,26 (d, 6H), 4,82 (quin.,
1H), 5,92 (s, 2H), 7,07-7,20 (m, 2H), 7,25 (t, 1H).
7,31-7,43 (m, 2H), 7,47-7,57 (m,
1H), 8,16 (s a, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análoga al ejemplo 2 con 100 mg
(0,29 mmol) de triclorhidrato de
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina
del ejemplo 8A, 5 ml de piridina y 43 mg (0,29 mmol) de
clorocarbonato de neopentilo.
Rendimiento: 54 mg (41% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 3,10 min
EM (EI): m/z = 465 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,95 (s a, 9H), 3,74 (s,
2H), 5,79 (s, 2H), 6,10 (s a, 4H), 7,08-7,17 (m,
2H). 7,22 (t, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 8,00 (s a,
1H), 8,60 (dd, 1H), 9,06 (dd, 1H).
\newpage
Se disuelven 30,5 g (87,0 mmol) de
triclorhidrato de
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina
del ejemplo 8A en 30 ml de piridina. La disolución formada se enfría
hasta 0ºC. Se mezcla con 8,22 g (87,0 mmol) de éster metílico del
ácido clorofórmico y se agita otras 2 horas a 0ºC. A continuación se
deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante otras
12 horas. Después de la concentración a vacío, el residuo se lava
con agua y se seca. Para la purificación adicional se extrae
mediante agitación en 300 ml de éter dietílico en ebullición. El
producto precipitado se separa por filtración con succión y se seca
a vacío.
Rendimiento: 32,6 g (92% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,61 min
EM (EI): m/z = 409 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,61 (s, 3H), 5,80 (s,
2H), 6,19 (s a, 4H), 7,08-7,16 (m, 2H). 7,22 (t,
1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,99 (s a, 1H), 8,60 (dd,
1H), 9,05 (dd, 1H).
Se añaden 54 mg (0,13 mmol) de carbamato de
etil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilo
del ejemplo 3 en 5 ml de DMF, la mezcla se enfría hasta 0ºC y se
mezcla con 7,67 mg (0,19 mmol) de hidruro de sodio. A continuación
se añaden adicionalmente gota a gota 18,14 mg (0,13 mmol) de
yodometano y se agita posteriormente una hora. La mezcla se mezcla
con agua y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas
se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en el rotavapor.
El residuo se purifica en primer lugar mediante cromatografía en
columna (eluyente: diclorometano/metanol = 10:1) y a continuación
mediante RP-HPLC preparativa.
Rendimiento: 32 mg (58% d. t.)
EM/CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,91 min
EM (EI): m/z = 437 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (t, 3H), 2,99 (s,
3H), 2,93-4,11 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,35 (s a,
4H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,16-7,28
(m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H). 8,59 (dd, 1H), 9,06 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análoga al ejemplo 6 con 75 mg (0,17
mmol) de carbamato de
isopropil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilo
del ejemplo 3, 10,31 mg (0,26 mmol) de hidruro de sodio y 24,4 mg
(0,17 mmol) de yodometano. El residuo se purifica mediante
RP-HPLC preparativa.
Rendimiento: 32 mg (41% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,97 min
EM (EI): m/z = 451 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,09 (d, 6H), 2,98 (s,
3H), 4,80 (quin., 1H), 5,79 (s, 2H), 6,31 (s a, 4H),
7,05-7,16 (m, 2H), 7,22 (t, 1H),
7,28-7,40 (m, 2H), 8,59 (dd, 1H), 9,07 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análoga al ejemplo 6 con 310 mg
(0,76 mmol) de carbamato de
metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilo
del ejemplo 5, 27,32 mg (1,14 mmol) de hidruro de sodio y 215,5 mg
(1,52 mmol) de yodometano. Para el acondicionamiento se mezcla la
mezcla con agua y disolución de hidróxido potásico 2 molar y se
extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan con
sulfato de magnesio y se concentran en el rotavapor. El residuo se
purifica mediante RP-HPLC preparativa.
Rendimiento: 93 mg (29% d. t.)
También pueden prepararse cantidades mayores del
compuesto del ejemplo 8 según la siguiente prescripción de
síntesis:
Se disuelven 20,0 g (49,0 mmol) de carbamato de
metil-4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-il]-5-pirimidinilo
del ejemplo 5 en 257 ml de tetrahidrofurano y se enfrían hasta 0ºC.
En el plazo de 15 minutos se añaden gota a gota 53,9 ml (49,0 mmol
de una disolución 1 M en tetrahidrofurano) de
bis-(trimetilsilil)amida de litio. Se agita posteriormente 20
min a 0ºC y luego se mezcla con 6,95 g (53,9 mmol) de yodometano.
Después de una hora se deja calentar hasta temperatura ambiente y la
reacción se finaliza mediante adición de disolución acuosa saturada
de cloruro de amonio. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae
varias veces con éster etílico del ácido acético y diclorometano.
Las fases orgánicas reunidas se concentran a vacío. El residuo así
obtenido se suspende en una mezcla de diclorometano y
tetrahidrofurano (1:1). Se separa por filtración con succiónn los
cristales insolubles y se recogen en metanol. Se calienta durante
una hora a reflujo. Después del enfriamiento se separa por
filtración del sedimento precipitado. El sólido rojo así obtenido se
suspende en 100 ml de una mezcla de dioxano y diclorometano (1:1) y
se mezcla en el calor de ebullición con 20 ml de metanol hasta que
se forma una disolución transparente. Se mezcla con carbón activo,
se hace hervir brevemente y se filtra en caliente sobre tierra de
diatomeas. La disolución así obtenida se concentra hasta sequedad.
Se recoge en metanol y la suspensión se agita durante una hora a
temperatura ambiente. Se separa por filtración con succiónn los
cristales blancos.
Rendimiento: 14,9 g (72% d. t.)
EM/CL (procedimiento 3): R_{t} =1,85 min
EM (EI): m/z = 423 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,01 (s, 3H), 3,57 (s,
3H), 5,92 (s, 2H), 7,05,7,17 (m, 2H), 7,18-7,46 (m,
3H), 7,47-7,61 (m, 2H), 7,59-7,97
(m, 2H), 8,71-8,81 (m, 1H), 8,97 (dd, 1H).
Preparación análoga al ejemplo 6 con 60 mg (0,14
mmol) de carbamato de
isopropil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilo
del ejemplo 3, 4,95 mg (0,21 mmol) de hidruro de sodio y 21,4 mg
(0,17 mmol) de yodoetano. Para la reacción completa se añade otra
vez la misma cantidad de hidruro de sodio y yodoetano. El residuo se
purifica mediante RP-HPLC preparativa.
Rendimiento: 43 mg (67% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,97 min
EM (EI): m/z = 465 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,96-1,06
(m, 3H), 1,09 (d, 6H), 2,79-2,93 (m, 2H), 4,82
(quin., 1H), 5,80 (s, 2H), 6,25 (s a, 4H), 7,01-7,14
(m, 2H), 7,15-7,50 (m, 3H), 8,60 (dd, 1H), 9,09 (dd,
1H).
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- representa -NR^{3}C(=O)OR^{4},
- R^{2}
- representa hidrógeno o NH_{2},
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
- R^{4}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
- R^{1}
- representa -NR^{3}C(=O)OR^{4},
- R^{2}
- representa hidrógeno o NH_{2},
- R^{3}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
- R^{4}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
- R^{1}
- representa -NR^{3}C(=O)OR^{4},
- R^{2}
- representa NH_{2},
- R^{3}
- representa metilo o etilo,
- R^{4}
- representa metilo, etilo o isopropilo,
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
\newpage
4. Compuesto según la reivindicación 1
con la siguiente estructura:
(metil)carbamato de
metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
5. Compuesto según la reivindicación 1
con la siguiente estructura:
carbamato de
metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus sales, isómeros e
hidratos.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar
\newpage
- [A]
- compuestos de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- R^{4}
- se define como en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (II)
(II),R^{3}-X^{1}
en la
que
- R^{3}
- se define como en la reivindicación 1,
y
- X^{1}
- representa un grupo saliente,
o se hace reaccionar
\vskip1.000000\baselineskip
- [B]
- el compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
con compuestos de fórmula
(IV)
en la
que
- R^{4}
- se define como en la reivindicación 1,
o se hace reaccionar
- [C]
- el compuesto de fórmula (V)
con compuestos de fórmula
(VI)
en la
que
R^{3} y R^{4} se definen como en
la reivindicación 1,
para dar compuestos de fórmula (Ib)
en la
que
R^{3} y R^{4} se definen como en
la reivindicación 1.
\global\parskip0.990000\baselineskip
7. Compuestos de fórmula (I), como se
definen en la reivindicación 1, para el tratamiento de
enfermedades.
8. Fármaco que contiene al menos un
compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y
al menos otro coadyuvante.
9. Fármaco que contiene al menos un
compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en
combinación con al menos un nitrato orgánico o donante de NO.
10. Fármaco que contiene al menos un
compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en
combinación con al menos un compuesto que inhibe la descomposición
de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
11. Uso de compuestos de fórmula (I), como
se define en la reivindicación 1, para la preparación de fármacos
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
12. Uso de compuestos de fórmula (I), como
se define en la reivindicación 1, para la preparación de fármacos
para el tratamiento de hipertonía.
13. Uso de compuestos de fórmula (I), como
se define en la reivindicación 1, para la preparación de fármacos
para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias.
14. Uso de compuestos de fórmula (I), como
se define en la reivindicación 1, para la preparación de fármacos
para el tratamiento de disfunción sexual, especialmente de
disfunción eréctil y de disfunción sexual femenina.
15. Uso según una de las reivindicaciones
11 a 14, en el que los compuestos de fórmula (I), como se definen
en la reivindicación 1, se utilizan en combinación con al menos un
nitrato orgánico o donante de NO o en combinación con al menos un
compuesto que inhibe la descomposición de monofosfato de guanosina
cíclico (GMPc).
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