ES2286834T3 - Medicamentos que comprenden un inhibidor de la rho quinasa. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de amida de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que Ra es un grupo de la fórmula (Ver fórmula) en las fórmulas (a) y (b), R es hidrógeno, alquilo C1 - 10 o cicloalquilo C3 - 7, cicloalquil C3 - 7-alquilo C1 - 6, fenilo o aralquilo C1 - 4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula (Ver fórmula) en la que R 6 es hidrógeno, alquilo C1 - 10 lineal o ramificado o tiene la fórmula: -NR 8 R 9 en la que R 8 y R 9 son iguale so diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1 - 10, aralquilo C1 - 4 o fenilo, R 7 es hidrógeno, alquilo C1 - 10, aralquilo C1 - 4, fenilo, nitro o ciano, o R 6 y R 7 en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, o R 1 es hidrógeno, alquilo C1 - 10 o cicloalquilo C3 - 7, ciclo-alquil C3 - 7-alquilo C1 - 6, fenilo o aralquilo C1 - 4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o R y R 1 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R 2 es hidrógeno o alquilo C1 - 10 lineal o ramificado, R 3 y R 4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1 - 10, aralquilo C1 - 4, halógeno, nitro, amino, alquilamino C1 - 6, acilamino.
Description
Medicamentos que comprenden un inhibidor de la
Rho quinasa.
La presente invención se refiere al uso de
ciertos compuestos de amida y derivados de isoquinolina sulfonamida
sustituidos para fabricar un medicamento que tiene actividad
inhibidora de la Rho quinasa. Además, la presente invención se
refiere a reactivos o agentes de diagnóstico que comprenden dichas
amidas y derivados de isoquinolina sulfonamida sustituidos.
Desde el descubrimiento de Ras en 1981, se han
encontrado varias proteínas de unión a GTP pequeñas (proteínas G
pequeñas) similares a Ras, y se han estudiado muchas funciones
fisiológicas que poseen. Estas proteínas G pequeñas tienen un peso
molecular de 20.000 a 30.000 y no tienen una estructura de
subunidad. Se unen específicamente a GDP y GTP, e hidrolizan el GTP
unido de esta manera (actividad GTPasa) (Hall, A., Science, 249,
635-640, 1990; Bourne, H. R. et al., Nature,
349, 117-127, 1991).
Hasta la fecha, se han encontrado más de 50
tipos de genes que codifican estas proteínas G pequeñas desde
levaduras a mamíferos, formando una superfamilia. Estas proteínas G
pequeñas se dividen principalmente en 5 grupos de Ras, Rho, Rab,
Arf y otras, de acuerdo con la similitud de secuencias de
aminoácidos.
De éstas, Rho se denominó así porque su gen
aislado en forma de ADNc a partir de neuromúsculo de babosa de mar
codifica un polipéptido que tiene una homología de aproximadamente
35% con Ras (homólogo de Ras) (Madaule, P., Cell, 41,
31-40, 1985).
Rho es específicamente ADP ribosilado por la
enzima C3, que es una de las toxinas botulínicas, y la toxina de
estafilococos EDIN, e inactivado (Narumiya, S. y Morii, S., Cel
Signal, 5, 9-19, 1993; Sekine, A. et al, J.
Biol. Chem, 264, 8602-8605, 1989). Por lo tanto, la
enzima C3 y EDIN se usaron para estudiar la implicación de Rho en
las funciones celulares desde diversos aspectos.
Por ejemplo, se considera que la fosforilación
por la quinasa de la cadena ligera de miosina (MLC) permite la
interacción de actina - miosina e inicia la contracción del músculo
liso, y se ha esclarecido la estructura de la fosfatasa de miosina
de músculo liso que desfosforila MLC (Shimizu, H. et al., J.
Biol. Chem., 269, 30407-30411, 1994). Se ha
esclarecido que la actividad de la fosfatasa de miosina está, al
igual que la MLC quinasa, bajo el control del sistema de
transducción de señales intracelulares y Rho está implicada en este
mecanismo. Además, se ha descubierto que una Rho activa unida a GTP
aumenta la contracción dependiente de Ca en una muestra de fibra
pelada de músculo liso (Hirata, K, J. Biol. Chem., 267,
8719-8722, 1092), lo cual sugiere que el aumento de
la sensibilidad al Ca en la contracción del músculo liso se produce
por la inhibición de la actividad miosina fosfatasa a través
de
Rho.
Rho.
En células Swiss 3T3 y en células 3Y1, además,
se ha conocido la promoción dependiente de Rho de la fosforilación
de tirosina (Kumagai, N. et al, J. Biol. Chem., 270,
8466-8473, 1993) y la activación de muchos tipos de
serina/treonina quinasas (Kumagai, N. et al., FEBS Lett.,
366, 11-16, 1995). Por esto, se ha sugerido la
presencia de múltiples proteína quinasas corriente abajo de Rho en
la ruta de transducción de señales a través de Rho y, realmente, se
han presentado ROC\alpha (Leung, T. et al., J. Biol. Chem.,
270, 29051-29054, 1995) [otro nombre
Rho-quinasa, ROCK-II] y p160ROCK
(Ishizaki, T. et al., The EMBO J., 15(8),
1885-1893, 1996) [otro nombre ROC\beta,
ROCK-I] como serina/treonina quinasas (Rho quinasa)
activadas junto con la activación de Rho. También se ha notificado
que la distribución biológica de las dos enzimas es diferente
(Nakagawa, O. et al., FEBS Lett. 392 189-193,
1996). Además, se ha notificado que esta Rho quinasa fosforila
directamente la miosina fosfatasa e inhibe su actividad (Kimura, K.
et al., Science, 273, 245-248, 1996).
Se ha documentado que Rho es responsable de la
activación no sólo de proteína quinasas, sino también de lípido
quinasas (Zang, J. et al., J. Biol. Chem., 268
22251-22254, 1993) y también se ha sugerido la
presencia de fosfolipasa (PLD) activada por Rho (Siddiqi, A. R.
et al., J. Biol. Chem., 268, 24535-24538,
1995).
Se han notificado un control por Rho de la
motilidad de fibroblastos Swiss 3T3 en presencia de suero y de la
motilidad de queratinocitos 303R por HGF y TPA
(13-acetato de
12-O-tetradecanoilforbol), producida
de manera espontánea, y de la motilidad mediada por
quimioatrayentes de neutrófilos (Takai, Y. et al., Trends
Biochem. Sci., 20,227-231,1995), y se ha notificado
el control de la infiltración de células cancerosas hepáticas
(células MM 1), que es uno de los modelos de cáncer metastásico, a
través de una capa mesotelial cultivada por la activación de Rho
(Yoshioka, K. et al., FEBS Lett., 372,
25-28,1995), lo cual sugiere la implicación de Rho
en la motilidad
celular.
celular.
Mientras tanto, en las células derivadas de
nervios, tales como neuroblastoma, células PC-12 y
similares, se ha conocido la retracción de neuritas y el
redondeamiento de la célula por ácido lisofosfatídico, que es un
estimulante de la activación de Rho. Como esta retracción puede
inhibirse por el tratamiento con la enzima C3 (Jalink, K. et
al., J. Cell Biol., 126,801-810,1994) y la
formación de la estructura anular del podosoma, que separa el sitio
en el que tienen lugar la disolución y absorción del hueso en la
zona clara del osteoclasto de la zona circundante, se inhibe por el
tratamiento con la enzima C3 (Zhang, D. et al., J. Cell Sci.,
108,2285-2292,1995), se ha sugerido una profunda
implicación de Rho en los cambios morfológicos de las células.
Además, según se ha informado, el tratamiento
con la enzima C3 inhibe la activación de una molécula de adhesión
tal como LFA (antígeno asociado a la función de leucocitos) y
similares, y el tratamiento con la enzima C3, según se dice, inhibe
la proliferación de fibroblastos Swiss 3T3 (Yamamoto, M. et
al., Oncogene, 8,1449-1455,1993). De esta
manera, según se ha informado, Rho controla la adhesión celular y la
división celular a través del citoesqueleto de actina, y también
está relacionada con el control de la transcripción del gen
c-fos (Hill, C. S. et al., Cell, 81,
1159-1170, 1995) y la transformación de las células
(Khosravi-Far, R. et al, Mol. Cell Biol.,
15(11), 6443-6453,
1995).
1995).
En vista de la inhibición de la invasión del
bacilo de la disentería en células epiteliales por la enzima C3, un
informe reciente ha documentado la profunda implicación de Rho en la
infección bacteriana (Adam, T. et al., The EMBO J.,
15(13), 3315, 1996).
Además, se ha notificado que en ratas preñadas
el nivel de Rho y Rho quinasa es más elevado que en ratas no
preñadas (Niiro, N. et al., Biochem.
Biophys-Res. Commun., 230, 356-359,
1997), y se ha conocido una profunda implicación de Rho y Rho
quinasa en la contracción muscular del útero durante el parto.
Además, se sabe que la integrina (Sueoka, K. et al.,
Fertility & Sterility, 67(5) 799-811,
1997), que se considera implicada en la adhesión
célula-célula y célula-matriz
extracelular durante las fases de fertilización, embriogénesis e
implantación del embrión se activa por Rho (Morii, N. et al.,
J. Biol. Chem., 267, 20921-20926, 1992).
Por lo tanto, se ha demostrado que Rho se activa
tras la recepción de señales de diversos receptores de la membrana
celular y que la Rho activada funciona como una molécula
interruptora de una amplia serie de fenómenos celulares, tales como
la contracción del músculo liso, motilidad celular, adhesión
celular, cambios morfológicos de la célula, crecimiento celular y
similares, a través del sistema de actomiosina.
La contracción del músculo liso está implicada
significativamente en las siguientes patologías: hipertensión,
angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la
circulación periférica, parto prematuro inminente y similares; la
motilidad celular juega un papel importante en la invasión y
metástasis de cánceres, arteriosclerosis, retinopatía, respuesta
inmune y similares; la adhesión celular está implicada profundamente
en la metástasis de cánceres, inflamación, enfermedades
autoinmunes, SIDA, fertilización e implantación del huevo
fertilizado y similares; el cambio morfológico de la célula está
profundamente implicado en trastornos de la función cerebral,
osteoporosis, infecciones bacterianas del tracto digestivo y
similares; y el crecimiento celular está profundamente implicado en
cánceres, arteriosclerosis y similares. Por lo tanto, se considera
que un fármaco que bloquea las funciones de Rho constituye un agente
terapéutico para las enfermedades en las que juega algún papel
Rho.
En el momento actual, sin embargo, sólo la
enzima C3 y EDIN pueden inhibir las acciones de Rho. Éstas son
proteínas que no pueden atravesar el citoplasma, lo cual impide su
desarrollo como agentes farmacéuticos.
Por otro lado, se considera que la inhibición de
la Rho quinasa, que se considera presente corriente debajo de la
ruta de transducción de señales a través de Rho, dirige la
inhibición de respuestas de diversos fenómenos celulares debidos a
Rho. Sin embargo, hasta la fecha no se ha conocido ningún inhibidor
específico de la Rho quinasa.
Por lo tanto, es de esperar que si se busca un
compuesto que inhiba la Rho quinasa, este inhibidor de la Rho
quinasa será un agente eficaz para la profilaxis y/o tratamiento de
las enfermedades y fenómenos mencionados anteriormente relacionados
con Rho, tales como hipertensión, angina de pecho, contracción
cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica,
parto prematuro, arteriosclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad
inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, fertilización e implantación
del huevo fertilizado, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la
función cerebral, infección bacteriana del tracto digestivo y
similares.
Ya se sabe que el compuesto de la fórmula (I) es
útil como agente para la profilaxis y tratamiento de trastornos
circulatorios en arterias coronarias, cerebrales, renales,
periféricas y similares (por ejemplo, un agente terapéutico potente
y de larga duración para la hipertensión, angina de pecho, trastorno
de la circulación renal y periférica, y un agente supresor de la
contracción cerebrovascular y similares), así como un agente
terapéutico para el asma (documentos
JP-A-62-89679,
JP-A-3-218356,
JP-A-4-273821,
JP-A-5-194401,
JP-A-6-41080 y
WO-A-95/28387).
Ya se sabe que el compuesto de la fórmula (II)
es útil como un vasodilatador, un agente terapéutico para la
hipertensión, un agente para mejorar la función cerebral, un agente
antiasmático, un agente de protección cardiaca, un inhibidor de la
agregación plaquetaria, un agente de tratamiento de psicosíndromes,
un agente antiinflamatorio y un agente para la profilaxis y
tratamiento del síndrome de hiperviscosidad (documentos
JP-A-57-200366,
JP-A-61-227581,
JP-A-2-256617,
JP-A-4-264030,
JP-A-6-56668,
JP-A-6-80569,
JP-A-6-293643,
JP-A-7-41424 y
JP-A-7-277979).
Sin embargo, no se sabe que estos compuestos de
la fórmula (1) o (II) bloqueen las funciones de Rho o tengan acción
inhibidora de la Rho quinasa.
The Journal of Cell Biology, 126(3),
agosto de 1994, páginas 801-810, K. Jalink et
al., describe la acción inhibidora de la proteína Rho de la
exoenzima C3 de Clostridium botulinum sobre diversas
proteínas Rho.
The Journal of Biological Chemistry, 267 (32),
nov. de 1992, páginas 22860-22868, D. Leonard et
al., estudia el inhibidor de la disociación de GDP (GDI) para
la proteína cdc42hs.
FEBS Letters, 324(3), junio de 1993,
páginas 353-357, S. Toratani et al., se
centra en la producción de anticuerpos monoclonales que inhiben la
ribosilación de ADP de pequeñas proteínas de unión a GTP catalizada
por la ADP ribosiltransferasa de C. botulinum. Dicha referencia
enseña que las proteínas Rho se ADP-ribosilan por la
exoenzima C3 de C. botulinum. La exoenzima C3 como tal actúa como
un inhibidor de la Rho quinasa. Además, la
ADP-ribosilación por la exoenzima C3 se usa
adicionalmente (junto con los anticuerpos mencionados anteriormente)
en el análisis de papeles fisiológicos de la familia Rho de las
proteínas de unión a GTP.
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32,1992, páginas.
377-397, H. Hidaka et al., proporciona una
perspectiva general de la farmacología de los inhibidores de
proteína quinasas. Esta referencia proporciona estructuras de
isoquinolina sulfonamida, pero no menciona el uso de isoquinolina
sulfonamidas como agentes inhibidores de la Rho quinasa.
La presente invención pretende proporcionar un
inhibidor de la Rho quinasa como nuevo agente farmacéutico. Como
resultado de intensos estudios, los presentes inventores han
descubierto que un compuesto que inhibe la Rho quinasa tiene acción
antihipertensiva, acción contra la angina de pecho, acción supresora
de la contracción cerebrovascular, acción antiasmática, acción
potenciadora de la circulación periférica, acción preventiva del
parto prematuro, acción contra la arteriosclerosis, acción
anticancerosa, acción antiinflamatoria, acción inmunosupresora,
acción de mejora de enfermedades autoinmunes, acción contra el SIDA,
acción preventiva sobre la fertilización e implantación del huevo
fertilizado, acción de tratamiento de la osteoporosis, acción de
tratamiento de la retinopatía, acción de mejora de la función
cerebral, acción preventiva de infecciones bacterianas del tracto
digestivo y que el inhibidor de la Rho quinasa es útil como agente
farmacéutico, particularmente como agente terapéutico para la
hipertensión, agente terapéutico para la angina de pecho, agente
supresor de la contracción cerebrovascular, agente terapéutico para
el asma, agente terapéutico de un trastorno de la circulación
periférica, agente profiláctico del parto prematuro, agente
terapéutico para la arteriosclerosis, fármaco contra el cáncer,
agente antiinflamatorio, inmunosupresor, agente terapéutico de
enfermedades autoinmunes, fármaco contra el SIDA, agente
terapéutico contra la osteoporosis, agente terapéutico para la
retinopatía, fármaco para mejorar la función cerebral,
anticonceptivo y agente profiláctico para infecciones del tracto
digestivo, lo cual tuvo como resultado la finalización de la
presente
invención.
invención.
También se ha descubierto que un compuesto que
inhibe la Rho quinasa es útil como reactivo para el estudio de Rho
y Rho quinasa y como agente de diagnóstico de las enfermedades
relacionadas con estas proteínas, lo cual tuvo como resultado de la
finalización de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona lo siguiente.
Uso de un compuesto de amida de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Ra
- es un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip2.5cm
en las fórmulas (a) y
(b),
- R
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7}, ciclo-alquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, fenilo o aralquilo C_{1-4}, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} es hidrógeno,
alquilo C_{1-10} lineal o ramificado o tiene la
fórmula: -NR^{8}R^{9} en la que R^{8} y R^{9} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, aralquilo C_{1-4} o
fenilo, R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10},
aralquilo C_{1-4}, fenilo, nitro o ciano, o
R^{6} y R^{7} en combinación muestran un grupo que forma un
heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido,
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7}, ciclo-alquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, fenilo o aralquilo C_{1-4}, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o
R y R^{1} en combinación forman,
junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un
heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido,
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-10} lineal o ramificado,
R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, aralquilo C_{1-4},
halógeno, nitro, amino, alquilamino C_{1-6},
acilamino donde el acilo representa alcanoílo que tiene de 2 a 6
átomos de carbono, bencilo o fenil-alcanoílo
C_{2-4}, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, aralquiloxi C_{1-4},
ciano, acilo C_{2-6}, mercapto, alquiltio
C_{1-6}, aralquiltio C_{1-4},
carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo,
alquilcarbamoílo C_{1-4} o azida,
y
- A
- es un grupo de la fórmula
- \quad
- en la que R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, halo-alquilo C_{1-6}, aralquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}, o R^{10} y R^{11} en combinación muestran un grupo que forma cicloalquilo C_{3-7} y cada uno de i, m y n es 0 o un número entero 1-3,
en la fórmula
(c),
- L
- es hidrógeno alquilo C_{1-10}, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, tetrahidrofurfurilo, carbamoil-alquilo C_{1-6}, ftalimido-alquilo C_{1-6}, amidino o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
- \quad
- en la que B es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-6}, aralquilo C_{1-4}, aralquiloxi C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, \alpha-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo o imidazopiridilo, Q^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, aralquiloxi C_{1-4} o tienilmetilo,
- \quad
- W es alquileno C_{1-6}
- \quad
- Q^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi o aralquiloxi C_{1-4}
- \quad
- X es alquileno C_{1-6},
- \quad
- Q^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo;
- \quad
- e Y es un enlace sencillo, alquileno C_{1-6} o alquenileno C_{2-6} y
en la fórmula
(c),
la línea discontinua es un enlace
sencillo o un doble enlace,
y:
- R^{5}
- es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{2-6} o aralquiloxicarbonilo C_{1-4};
- Rb
- es un hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, un aralquilo C_{1-4}, un amino-alquilo C_{1-6} o un mono o di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; y
- Rc
- es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno,
un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada
entre el grupo que consiste en hipertensión, angina de pecho,
contracción cerebrovascular, asma y trastorno de la circulación
periférica, todas ellas provocadas por la Rho quinasa, y
arteriosclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad
autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la
función cerebral, parto prematuro e infección del tracto digestivo.
Uso del compuesto de amida de la fórmula (I) como se ha definido
anteriormente, un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención de
la fertilización e implantación del huevo fertilizado.
Uso del compuesto de amida de la fórmula (I)
como se ha definido anteriormente, un isómero del mismo y/o una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
preparación de un agente de diagnóstico para la diagnosis de una
enfermedad como se ha mencionado anteriormente.
Uso del compuesto de amida de fórmula (I) como
se ha definido anteriormente, un isómero del mismo y/o una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un agente de diagnóstico para la diagnosis de un
fenómeno biológico seleccionado entre fertilización e implantación
del huevo fertilizado.
Uso de un derivado de isoquinolina sulfonamida
sustituido de la fórmula (II)
en la
que
- R^{12}
- es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y
cuando R^{12} es un
hidrógeno,
- \quad
- Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o aralquilo C_{2-6} como un sustituyente;
- R^{13}
- es un hidrógeno;
- R^{14}
- es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo C_{2-6};
- R^{15}
- es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo C_{2-6}, o un benzoílo, un cinamilo, un cinamoílo, un furoílo o un grupo de la siguiente fórmula
- \quad
- en la que R^{16} es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la siguiente fórmula
- \quad
- en la que R^{17} y R^{18} son hidrógeno o se unen directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o
R^{13} y R^{14} se unen
directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de
carbono, que está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de
1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo,
o
R^{14} y R^{15} directamente o
en combinación mediante un átomo de oxígeno forman un heterociclo
junto con el átomo de nitrógeno
adyacente,
y cuando R^{12} es un cloro o un
hidroxi,
- \quad
- Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido, en el hidrógeno unido al carbono, con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
cada uno de R^{13} y R^{14} es
un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o se unen directamente entre sí para formar
etileno o trimetileno, donde el hidrógeno unido al carbono está
opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
y
- R^{15}
- es un hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un amidino,
un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada
entre el grupo que consiste en hipertensión, angina de pecho,
contracción cerebrovascular, asma, inflamación y trastorno de la
función cerebral, produciéndose todos ellos por la Rho quinasa, y
trastorno de la circulación periférica, arteriosclerosis, cáncer,
enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis,
retinopatía, parto prematuro e infección del tracto digestivo.
Uso del compuesto de isoquinolina sulfonamida
sustituido de la fórmula (II) como se ha definido anteriormente, un
isómero del mismo y/o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable del mismo para la prevención de la fertilización y de la
implantación del huevo fertilizado.
Uso del compuesto de isoquinolina sulfonamida
sustituido de la fórmula (II) como se ha definido anteriormente, un
isómero del mismo y/o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un agente de
diagnóstico para el diagnóstico de una enfermedad como se ha
mencionado anteriormente.
Uso del compuesto de isoquinolina sulfonamida
sustituido como se ha definido anteriormente, un isómero del mismo
y/o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la fabricación de un agente de diagnóstico de un
fenómeno biológico seleccionado entre fertilización e implantación
del huevo fertilizado.
Un compuesto de la fórmula (III)
en la que Rc' es un heterociclo
opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la
piridina de Rc, y los otros símbolos son como se han definido
anteriormente, un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un agente farmacéutico que comprende un
compuesto de la fórmula (III)
en la que Rc' es un heterociclo
opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la
piridina de Rc, y los otros símbolos son como se han definido
anteriormente, un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un método para inhibir la Rho quinasa que usa un
compuesto de amida de la fórmula (I)
en la
que
- Ra
- es un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
en las fórmulas (a) y
(b),
- R
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, fenilo o aralquilo C_{1-4}, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} lineal o ramificado o tiene la fórmula: -NR^{8}, R^{9} donde R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, aralquilo C_{1-4} o fenilo, R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, aralquilo C_{1-4}, fenilo, nitro o ciano, o R^{6} y R^{7} en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}, ciclo-alquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, fenilo o aralquilo C_{1-4}, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o
R y R^{1} en combinación forman,
junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un
heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido,
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-10} lineal o ramificado,
R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, aralquilo C_{1-4},
halógeno, nitro, amino, alquilamino C_{1-6},
acilamino donde el acilo representa alcanoílo que tiene de 2 a 6
átomos de carbono, bencilo o fenil-alcanoílo
C_{2-4}, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, aralquiloxi C_{1-4},
ciano, acilo, mercapto, alquiltio C_{1-6},
aralquiltio C_{1-4}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoílo, alquilcarbamoílo
C_{1-4} o azida,
y
- A
- es un grupo de la fórmula
- \quad
- en la que R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, halo-alquilo C_{1-6}, aralquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}, o R^{10} y R^{11} en combinación muestran un grupo que forma ciclo-alquilo C_{3-7} y cada uno de l, m y n es 0 o un número entero de 1-3,
en la fórmula
(c),
- L
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di-alquilamino C_{1-4}-alquil C_{1-4}-tetrahidrofurfurilo, carbamoil-alquilo C_{1-6}, ftalimido-alquilo C_{1-6}, amidino o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
- \quad
- en la que B es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-6}, aralquilo C_{1-6}, aralquiloxi C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, \alpha-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo o imidazopiridilo,
- \quad
- Q^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, aralquiloxi C_{1-4} o tienilmetilo,
- \quad
- W es alquileno C_{1-6},
- \quad
- Q^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi o aralquiloxi C_{1-4}
- \quad
- X es alquileno C_{1-6}
- \quad
- Q^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo; e Y es un enlace sencillo, alquileno C_{1-6} o alquenileno C_{2-6} y en la fórmula (c), la línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, y
- R^{5}
- es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{2-6} o aralquiloxicarboniloxi C_{1-4};
- Rb
- es un hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, un aralquilo C_{1-4}, un amino-alquilo C_{1-6} o un mono o di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; y
- Rc
- es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno,
un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; un derivado de
isoquinolina sulfonamida sustituido de la fórmula (II)
en la
que
- R^{12}
- es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y
cuando R^{12} es un
hidrógeno,
- \quad
- Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o aralquilo C_{2-6} como un sustituyente;
- R^{13}
- es un hidrógeno;
- R^{14}
- es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo C_{2-6};
- R^{15}
- es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo C_{2-6}, o un benzoílo, un cinamilo, un cinamoílo, un furoílo o un grupo de la siguiente fórmula
- \quad
- en la que R^{16} es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la siguiente fórmula
- \quad
- en la que R^{17} y R^{18} son hidrógeno o se unen directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o
R^{13} y R^{14} se unen
directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de
carbono, que está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de
1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo,
o
R^{14} y R^{15} directamente o
en combinación mediante un átomo de oxígeno forman un heterociclo
junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
y
cuando R^{12} es un cloro o un
hidroxi,
- \quad
- Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido, en el hidrógeno unido al carbono, con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
cada uno de R^{13} y R^{14} es
un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o se unen directamente entre sí para formar
etileno o trimetileno, donde el hidrógeno unido al carbono está
opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
y
- R^{15}
- es un hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un amidino,
un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Rc' es un heterociclo
opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la
piridina de Rc, y los otros símbolos son como se definen en la
reivindicación 1, un isómero del mismo y/o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde se excluye un método
in
vivo.
La acción inhibidora, la acción
antihipertensiva, la acción anti-angina de pecho, la
acción supresora de la contracción cerebrovascular, la acción
antiasmática, la acción de mejora de la circulación periférica, la
acción preventiva del parto prematuro, la acción
anti-arteriosclerosis, la acción contra el cáncer,
la acción antiinflamatoria, la acción inmunosupresora, la acción de
mejora de enfermedades autoinmunes, la acción contra el SIDA, la
acción preventiva de la fertilización e implantación del huevo
fertilizado, la acción preventiva sobre infecciones bacterianas del
tracto digestivo, la acción de tratamiento de la osteoporosis, la
acción de tratamiento de la retinopatía y la acción de mejora de la
función cerebral de la Rho quinasa de la presente invención pueden
confirmarse por la actividad inhibidora, la acción vasohipotónica;
la acción relajante de la tráquea, la acción de aumento del flujo
sanguíneo periférico, la acción inhibidora de la inducción de la
adhesión celular, la acción inhibidora de la metástasis de tumores
malignos, la acción inhibidora de la resorción ósea, la actividad
inhibidora de MLR alogénica de ratón, la acción inhibidora de la
proliferación de células tumorales, la acción inhibidora de la
angiogénesis, la acción inhibidora de la proliferación de células
del músculo liso vascular y similares de la Rho quinasa.
Las enfermedades relacionadas con Rho en las que
es eficaz el inhibidor de la Rho quinasa de la invención incluyen,
por ejemplo, síntomas de enfermedades de hipertensión, angina de
pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la
circulación periférica, parto prematuro, arteriosclerosis, cáncer,
inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA,
infección bacteriana del tracto digestivo, osteoporosis,
retinopatía, trastorno de la función cerebral y similares, así como
fenómenos biológicos tales como la fertilización y la implantación
del huevo fertilizado.
Como se usa en este documento, por la Rho
quinasa de la presente invención se entiende una serina/treonina
quinasa activada junto con la activación de Rho, que se ejemplifica
por las proteínas ROC\alpha(ROCKII),
p160ROCK(ROC\beta, ROCK-I) mencionadas
anteriormente y otras proteínas que tienen actividad serina/treonina
quinasa.
Los cánceres incluyen leucemia de médula ósea,
leucemia linfocítica, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de
pulmón, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de esófago,
cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer cervical,
orquionco, neuroblastoma, cáncer epitelial urinario, mieloma
múltiple, cáncer uterino, melanoma, tumor cerebral y similares, y
contra el cáncer significa la inhibición de la formación,
infiltración, metástasis, crecimiento y similares de estos
tumores.
Las enfermedades inmunes incluyen enfermedades
alérgicas, rechazo de trasplantes de órganos y similares.
Las enfermedades autoinmunes incluyen reumatismo
articular, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjögren,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I,
oftalmopatía endocrina, cirrosis biliar primaria, enfermedad de
Crohn, glomerulonefritis, sarcoidosis, psoriasis, pénfigo, anemia
hipoplásica, púrpura trombocitopénica esencial y similares.
Infección bacteriana del tracto digestivo
significa diversas enfermedades producidas por la invasión de
Salmonella, bacilo de la disentería, Escherichia coli
patógena intestinal y similares en células epiteliales de la
mucosabacilo de la disentería, Escherichia coli patógena
intestinal y similares en células epiteliales de la mucosa
intestinal.
Retinopatía significa retinopatía angiopática,
retinopatía por arteriosclerosis, retinopatía angiospástica
central, retinopatía serosa central, retinopatía circinada,
retinopatía diabética, retinopatía disproteinémica, retinopatía por
hipertensión, retinopatía leucémica, retinopatía lipémica,
retinopatía proliferativa, retinopatía renal, retinopatía en
pacientes con anemia falciforme, retinopatía toxémica del embarazo y
similares.
Los trastornos de la función cerebral incluyen
estados psicóticos debidos a hemorragia cerebral, trombo cerebral,
embolia cerebral, hemorragia subaracnoidea, apoplejía isquémica
cerebral transitoria, encefalopatía por hipertensión,
arteriosclerosis cerebral, hematoma subdural, hematoma extradural,
hipoxia cerebral, edema cerebral, cerebritis, tumor cerebral,
lesión externa en la cabeza enfermedad mental, envenenamiento con
metabolitos, envenenamiento con fármacos, paro respiratorio
temporal, anestesia profunda durante una operación, trastornos
físicos y similares, y secuelas, reducción de la atención,
hiperactividad, logopatía, retraso del desarrollo mental, olvido y
demencia (incluyendo errante, delirio nocturno, comportamiento
agresivo y similares asociados con demencia) producida por las
enfermedades mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, el inhibidor de la Rho quinasa de
la presente invención es eficaz como agente farmacéutico,
particularmente como agente para la profilaxis y tratamiento de las
enfermedades producidas por Rho, tal como un agente terapéutico
para la hipertensión, un agente terapéutico para la angina de pecho,
un agente supresor de la contracción cerebrovascular, un agente
terapéutico para el asma, un agente terapéutico para un trastorno
de la circulación periférica, un agente profiláctico para el parto
prematuro, un agente terapéutico para la arteriosclerosis, un
fármaco contra el cáncer, un agente antiinflamatorio, un
inmunosupresor, un agente terapéutico para enfermedades
autoinmunes, un fármaco contra el SIDA, un anticonceptivo; un agente
profiláctico para infecciones del tracto digestivo, un agente
terapéutico para la osteoporosis, un agente terapéutico para la
retinopatía y un fármaco para mejorar la función cerebral.
Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula
(II) tienen alta afinidad por la Rho quinasa. De esta manera, las
sustancias radiactivas (radioligandos) de los mismos son
industrialmente útiles como radioligandos selectivos de la Rho
quinasa. Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) y los
compuestos modificados de los mismos (por ejemplo, radioligandos de
estos compuestos y similares), que son inhibidores de la Rho
quinasa, son útiles como reactivos para el estudio de la Rho y de
la Rho quinasa y como agentes de diagnóstico para las enfermedades
relacionadas con estas proteínas.
El compuesto a usar como inhibidor de la Rho
quinasa de la presente invención puede ser cualquiera siempre que
tenga acción inhibidora de la Rho quinasa. Por ejemplo, se usan los
compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II).
En la presente memoria descriptiva, cada símbolo
de la fórmula (I) se define como se indica a continuación.
El alquilo de R y R^{1} es alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que se ejemplifica
por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares, dándose
preferencia a alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El cicloalquilo de R y R^{1} tiene de 3 a 7
átomos de carbono y se ejemplifica por ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El cicloalquilalquilo de R y R^{1} es aquel en
el que el resto cicloalquilo es el cicloalquilo mencionado
anteriormente que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el resto
alquilo es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
pentilo, hexilo y similares), que se ejemplifica por
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo,
ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo,
ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo,
cicloheptilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo,
ciclohexilbutilo, cicloheptilbutilo, ciclopropilhexilo,
ciclopentilhexilo, ciclohexilhexilo, cicloheptilhexilo y
similares.
El aralquilo de R y R^{1} es aquel en el que
el resto alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
se ejemplifica por fenilalquilo tal como bencilo,
1-feniletilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y
similares.
El sustituyente de cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo y aralquilo opcionalmente sustituido en
el anillo en R y R^{1} es halógeno (por ejemplo, cloro, bromo,
flúor y yodo), alquilo (igual que el alquilo de R y R^{1}),
alcoxi (alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
pentiloxi, hexiloxi y similares), aralquilo (igual que el aralquilo
de R y R^{1}) o haloalquilo (alquilo de R y R^{1} que está
sustituido con 1-5 grupos halógeno, y ejemplificado
por fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y similares), nitro,
amino, ciano, azida y similares.
El grupo formado por R y R^{1} en combinación
junto con el átomo de nitrógeno adyacente, que forma un heterociclo
que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo
de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es
preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros y el anillo unido del
mismo. Los ejemplos del mismo incluyen
1-pirrolidinilo, piperidino,
1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino,
1-imidazolilo,
2,3-dihidro-tiazol-3-ilo
y similares. El sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido se ejemplifica por alquilo, aralquilo, haloalquilo y
similares. Como se usa en este documento, alquilo, aralquilo y
haloalquilo son como se han definido para R y R^{1}.
El alquilo de R^{2} es como se ha definido
para R y R^{1}.
El halógeno, alquilo, alcoxi y aralquilo de
R^{3} y R^{4} son como se han definido para R y R^{1}.
El acilo de R^{3} y R^{4} es alcanoílo que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo,
butirilo, valerilo, pivaloílo y similares), benzoílo o
fenilalcanoílo donde el resto alcanoílo tiene de 2 a 4 átomos de
carbono (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo y
similares).
El alquilamino de R^{3} y R^{4} es aquel en
el que el resto alquilo es alquilamino que tiene alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del
mismo incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
butilamino, isobutilamino, sec-butilamino,
terc-butilamino, pentilamino, hexilamino y
similares.
El acilamino de R^{3} y R^{4} es aquel en el
que el resto acilo es alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono, bencilo o el resto alcanoílo es fenilalcanoílo que tiene de
2 a 4 átomos de carbono y similares, que se ejemplifica por
acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino,
pivaloilamino, benzoilamino, fenilacetilamino, fenilpropionilamino,
fenilbutirilamino y similares.
El alquiltio de R^{3} y R^{4} es aquel en el
que el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por metiltio, etiltio,
propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio,
pentiltio, hexiltio y similares.
El aralquiloxi de R^{3} y R^{4} es aquel en
el que el resto alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, que se ejemplifica por benciloxi,
1-feniletiloxi, 2-feniletiloxi,
3-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi y
similares.
El aralquiltio de R^{3} y R^{4} es aquel en
el que el resto alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, que se ejemplifica por benciltio,
1-feniletiltio, 2-feniletiltio,
3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio y
similares.
El alcoxicarbonilo de R^{3} y R^{4} es aquel
en el que el resto alcoxi es alcoxi lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo y similares.
El alquilcarbamoílo de R^{3} y R^{4} es
carbamoílo mono- o di-sustituido con alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que se ejemplifica por
metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo,
dietilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo,
butilcarbamoílo, dibutilcarbamoílo y similares.
El alcoxi de R^{5} es como se ha definido para
R y R^{1}.
El alcoxicarboniloxi de R^{5} es aquel en el
que el resto alcoxi es alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a
6 átomos de carbono, que se ejemplifica por metoxicarboniloxi,
etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi,
butoxicarboniloxi, isobutoxicarboniloxi,
sec-butoxicarboniloxi,
terc-butoxicarboniloxi, pentiloxicarboniloxi,
hexiloxicarboniloxi y similares.
El alcanoiloxi de R^{5} es aquel en el que el
resto alcanoílo es alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
que se ejemplifica por acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi,
valeriloxi, pivaloiloxi y similares.
El aralquiloxicarboniloxi de R^{5} es aquel en
el que el resto aralquilo es aralquilo que tiene alquilo
C_{1}-C_{4}, que se ejemplifica por
benciloxicarboniloxi, 1-feniletiloxicarboniloxi,
2-feniletiloxicarboniloxi,
3-fenilpropiloxicarboniloxi,
4-fenilbutiloxicarboniloxi y similares.
El alquilo de R^{6} es como se ha definido
para R y R^{1}; el alquilo de R^{8} y R^{7} es como se ha
definido para R y R^{1}; y el aralquilo de R^{8} y R^{9} es
como se ha definido para R y R^{1}.
El alquilo de R^{7} es como se ha definido
para R y R^{1} y el aralquilo de R^{7} es como se ha definido
para R y R^{1}.
El grupo formado por R^{6} y R^{7} en
combinación, que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en
el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de
nitrógeno opcionalmente sustituido, es
imidazol-2-ilo,
tiazol-2-ilo,
oxazol-2-ilo,
imidazolin-2-ilo,
3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo,
3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo,
1,3-oxazolin-2-ilo,
1,3-tiazolin-2-ilo o
benzoimidazol-2-ilo opcionalmente
sustituido, benzotiazol-2-ilo,
benzoxazol-2-ilo y similares, que
tiene un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi,
haloalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo y similares. Como se
usa en este documento, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y
aralquilo son como se han definido para R y R^{1}.
El sustituyente del átomo de nitrógeno
opcionalmente sustituido mencionado anteriormente se ejemplifica por
alquilo, aralquilo, haloalquilo y similares. Como se usa en este
documento, alquilo, aralquilo y haloalquilo son como se han
definido para R y R^{1}.
El hidroxialquilo de R^{10} y R^{11} es
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
que está sustituido con 1 a 3 hidroxi, que se ejemplifica por
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo y similares. El alquilo de R^{10}
y R^{11} es como se ha definido para R y R^{1}; el haloalquilo
y el alcoxicarbonilo de R^{10} y R^{11} son como se han definido
para R y R^{1}; el aralquilo de R^{10} y R^{11} es como se ha
definido para R y R^{1}; y el cicloalquilo formado por R^{10} y
R^{11} en combinación es el mismo que el cicloalquilo de R y
R^{1}.
El alquilo de L es como se ha definido para R y
R^{1}.
El aminoalquilo de L es un alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido
con amino, que se ejemplifica por aminometilo,
2-aminoetilo, 1-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo, 6-aminohexilo y
similares.
El mono- o dialquilaminoalquilo de L es
aminoalquilo mono- o di-sustituido, teniendo el
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que se ejemplifica por
metilaminometilo, dimetilaminometilo, etilaminometilo,
dietilaminometilo, propilaminometilo, dipropilaminometilo,
butilaminometilo, dibutilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
2-dietilaminoetilo y similares.
El carbamoilalquilo de L es alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con
carbamoílo, que se ejemplifica por carbamoilmetilo,
2-carbamoiletilo, 1-carbamoiletilo,
3-carbamoilpropilo,
4-carbamoilbutilo,
5-carbamoilpentilo,
6-carbamoilhexilo y similares.
El ftalimidoalquilo de L es alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido
con ftalimida. Los ejemplos de los mismos incluyen ftalimidometilo,
2-ftalimidoetilo, 1-ftalimidoetilo,
3-ftalimidopropilo,
4-ftalimidobutilo,
5-ftalimidopentilo,
6-ftalimidohexilo y similares.
El alquilo de B es como se ha definido para R y
R^{1}.
El alcoxi de B es como se ha definido para R y
R^{1}.
El aralquilo de B es como se ha definido para R
y R^{1}.
El aralquiloxi de B es como se ha definido para
R^{3} y R^{4}.
El aminoalquilo de B es como se ha definido para
L.
El hidroxialquilo de B es como se ha definido
para R^{10} y R^{11}.
El alcanoiloxialquilo de B es aquel en el que el
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
está sustituido con alcanoiloxi que tiene un resto alcanoílo que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por
acetiloximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
valeriloximetilo, pivaloiloximetilo, acetiloxietilo,
propioniloxietilo, butiriloxietilo, valeriloxietilo,
pivaloiloxietilo y similares.
El alcoxicarbonilalquilo de B es aquel en el que
el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
está sustituido con alcoxicarbonilo que tiene un resto alcoxi que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo,
isopropoxicarbonilmetilo, butoxicarbonilmetilo,
isobutoxicarbonilmetilo, sec-butoxicarbonilmetilo,
terc-butoxicarbonilmetilo, pentiloxicarbonilmetilo,
hexiloxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo,
propoxicarboniletilo, isopropoxicarboniletilo, butoxicarboniletilo,
isobutoxicarboniletilo, sec-butoxicarboniletilo,
terc-butoxicarboniletilo, pentiloxicarboniletilo,
hexiloxicarboniletilo y similares.
El halógeno de Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} es
como se ha definido para R y R^{1}.
El aralquiloxi de Q^{1} y Q^{2} es como se
ha definido para R^{3} y R^{4}.
El alcoxi de Q^{3} es como se ha definido para
R y R^{1}.
El alquileno de W, X e Y es alquileno lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica
por metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno,
pentametileno, hexametileno y similares.
El alquenileno de Y es alquenileno lineal o
ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica
por vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno y similares.
El alquilo de Rb es como se ha definido para R y
R^{1}.
El aralquilo de Rb es como se ha definido para R
y R^{1}.
El aminoalquilo de Rb es como se ha definido
para L.
El mono- o dialquilaminoalquilo de Rb es como se
ha definido para L.
El heterociclo, cuando es un solo anillo que
contiene nitrógeno en Rc, es piridina, pirimidina, piridazina,
triazina, pirazol, triazol y similares, y cuando es un anillo
condensado, se ejemplifica por pirrolopiridina (por ejemplo,
1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
1H-pirrolo[3,2-b]piridina,
1H-pirrolo[3,4-b]piridina
y similares), pirazolopiridina (por ejemplo,
1H-pirazolo[3,4-b]piridina,
1H-pirazolo[4,3-b]piridina
y similares), imidazopiridina (por ejemplo,
1H-imidazo[4,5-b]piridina
y similares), pirrolopirimidina (por ejemplo,
1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina,
1H-pirrolo[3,4-d]pirimidina
y similares), pirazolopirimidina (por ejemplo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
pirazolo[1,5-a]pirimidina,
1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
y similares), imidazopirimidina (por ejemplo,
imidazo[1,2-a]pirimidina,
1H-imidazo[4,5-d]pirimidina
y similares), pirrolotriazina (por ejemplo,
pirrolo[1,2-a]-1,3,5-triazina,
pirrolo[2,1-f]-1,2,4-triazina),
pirazolotriazina (por ejemplo,
pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
y similares), triazolopiridina (por ejemplo,
1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina
y similares), triazolopirimidina (por ejemplo,
1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina,
1,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidina,
1H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina
y similares), cinolina, quinazolina, quinolina, piridopiridazina
(por ejemplo, pirido[2,3-c]piridazina
y similares), piridopirazina (por ejemplo,
pirido[2,3-b]pirazina y similares),
piridopirimidina (por ejemplo,
pirido[2,3-d]pirimidina,
pirido[3,2-d]pirimidina y similares),
pirimidopirimidina (por ejemplo,
pirimido[4,5-d]pirimidina,
pirimido[5,4-d]pirimidina y
similares), pirazinopirimidina (por ejemplo,
pirazino[2,3-d]pirimidina y
similares), naftiridina (por ejemplo,
1,8-naftiridina y similares), tetrazolopirimidina
(por ejemplo,
tetrazolo[1,5-a]pirimidina y
similares), tienopiridina (por ejemplo,
tieno[2,3-b]piridina y similares),
tienopirimidina (por ejemplo,
tieno[2,3-d]pirimidina y similares),
tiazolopiridina (por ejemplo,
tiazolo[4,5-b]piridina,
tiazolo[5,4-b]piridina y similares),
tiazolopirimidina (por ejemplo,
tiazolo[4,5-d]pirimidina,
tiazolo[5,4-d]pirimidina y similares),
oxazolopiridina (por ejemplo,
oxazolo[4,5-b]piridina,
oxazolo[5,4-b]piridina y similares),
oxazolopirimidina (por ejemplo,
oxazolo[4,5-d]pirimidina,
oxazolo[5,4-d]pirimidina y similares),
furopiridina (por ejemplo,
furo[2,3-b]piridina,
furo[3,2-b]piridina y similares),
furopirimidina (por ejemplo,
furo[2,3-d]pirimidina,
furo[3,2-d]pirimidina y similares),
2,3-dihidropirrolopiridina (por ejemplo,
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
y similares), 2,3-dihidropirrolopirimidina (por
ejemplo,
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
y similares),
5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina,
5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina,
5,6,7,8-tetrahidroquinolina y similares. Cuando
estos anillos forman un anillo aromático hidrogenado, el átomo de
carbono del anillo puede ser carbonilo e incluye, por ejemplo,
2,3-dihidro-2-oxopirrolopiridina,
2,3-dihidro-2,3-dioxopirrolopiridina,
7,8-dihidro-7-oxo-1,8-naftiridina,
5,6,7,8-tetrahidro-7-oxo-1,8-naftiridina
y
similares.
similares.
Estos anillos pueden estar sustituidos con un
sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo,
haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo,
aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, azida, carboxi,
alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, alcoxialquilo (por
ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo,
etoxietilo, etoxipropilo y similares), hidrazino opcionalmente
sustituido y similares.
Como se usa en este documento, el sustituyente
del hidrazino opcionalmente sustituido incluye alquilo, aralquilo,
nitro, ciano y similares, donde el alquilo y aralquilo son como se
han definido para R y R^{1} y se ejemplifican por metilhidrazino,
etilhidrazino, bencilhidrazino y similares.
En la presente memoria descriptiva, cada símbolo
de la fórmula (II) es como se define a continuación.
El alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a
6 átomos de carbono de R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} es
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo y similares.
El arilo de R^{14} y R^{15} es fenilo,
naftilo y similares.
El aralquilo de R^{14} y R^{15} es como se
ha definido para R y R^{1}.
El alquileno que tiene 4 o menos átomos de
carbono, que se forma mediante R^{13} y R^{14} unidos
directamente entre sí, es metileno, etileno, trimetileno,
propileno, tetrametileno y similares.
El alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono, que sustituye al alquileno que tiene 4 o menos átomos de
carbono formado por R^{13} y R^{14} unidos directamente entre
sí, es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo y similares.
El alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
que sustituye al etileno y al trimetileno formados por R^{13} y
R^{14} unidos directamente entre sí es alquilo lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que es el mismo que el de
R^{13}.
El heterociclo formado por R^{14} y R^{15}
unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno junto con el
átomo de nitrógeno adyacente es pirrolidino, piperidino, morfolino,
homopiperidino, homomorfolino y similares.
El alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de
carbono formado por R^{17} y R^{18} unidos directamente entre
sí es etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno y
similares.
El alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono en Alk es etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno,
pentametileno, hexametileno y similares.
El alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
y el alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que son los
sustituyentes del alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono de
Alk, son como se han definido para R^{13}.
El arilo y el aralquilo, que son los
sustituyentes del alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono de
Alk, son como se han definido para R^{14}.
El compuesto a usar como inhibidor de la Rho
quinasa de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto de
la fórmula (I), que se ejemplifica por los siguientes
compuestos.
- (1)
- 4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (2)
- 1-benciloxicarbonil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (3)
- 1-benzoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (4)
- 1-propil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (5)
- 1-[3-(2-(2-tienilmetil)fenoxi)-2-hidroxipropil]-4-(4-piridilcarbamoil)-piperidina
- (6)
- 4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (7)
- 1-bencil-4-(4-piridilcarbamoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
- (8)
- 3-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (9)
- 1-bencil-3-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (10)
- 1-(2-(4-benciloxifenoxi)etil)-4-(N-(2-piridil)-N-bencilcarbamoil)piridina
- (11)
- 1-formil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (12)
- 4-(3-piridilcarbamoil)piperidina
- (13)
- 1-isopropil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (14)
- 1-metil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (15)
- 1-hexil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (16)
- 1-bencil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (17)
- 1-(2-feniletil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (18)
- 1-(2-(4-metoxifenil)etil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (19)
- 1-(2-(4-metoxifenil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (20)
- 1-(2-(4-clorofenil)etil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (21)
- 1-difenilmetil-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (22)
- 1-[2-(4-(5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-il)fenil)etil]-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (23)
- 1-(4-(4,5-dihidro-2-furil)fenil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (24)
- 1-(2-nitrofenil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (25)
- 1-(2-aminofenil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (26)
- 1-nicotinoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (27)
- 1-isonicotinoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (28)
- 1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (29)
- 1-acetil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (30)
- 1-(3-(4-fluorobenzoil)propil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (31)
- 1-(3-(4-fluorobenzoil)propil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina,
- (32)
- 1-(1-(4-hidroxibenzoil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (33)
- 1-(1-(4-benciloxibenzoil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (34)
- 1-(2-(4-hidroxifenoxi)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (35)
- 1-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (36)
- 1-(1-metil-2-(4-hidroxifenil)-2-hidroxietil)-4-(2-piridilcarbamoil)-piperidina
- (37)
- 1-cinamil-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (38)
- 1-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (39)
- 1-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-4-(3-piridilcarbamoil)piperidina
- (40)
- 1-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (41)
- 1-(2-feniletil)-4-[N-(2-piridil)-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-carbamoil] piperidina
- (42)
- 1-benciloxicarbonil-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
- (43)
- 1-(3-clorofenil)carbamoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (44)
- 4-[N-(2-piridil)-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)carbamoil]piperidina
- (45)
- 1-metil-4-(4-piridilcarbamoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
- (46)
- 1-nicotinoil-3-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (47)
- 1-[2-(4-fluorobenzoil)etil]-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (48)
- 1-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (49)
- 1-(4-nitrobencil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (50)
- 1-hexil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (51)
- 1-benciloxicarbonil-4-(2-cloro-4-piridilcarbamoil)piperidina
- (52)
- 4-(2-cloro-4-piridilcarbamoil)piperidina
- (53)
- 1-(2-cloronicotinoil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (54)
- 3-(2-cloro-4-piridilcarbamoil)piperidina
- (55)
- 1-(4-ftalimidobutil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (56)
- 1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxicinamoil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (57)
- 1-carbamoilmetil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
- (58)
- 1-benciloxicarbonil-4-(5-nitro-2-piridilcarbamoil)piperidina
- (59)
- 4-(5-nitro-2-piridilcarbamoil)piperidina
- (60)
- trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (61)
- trans-4-aminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (62)
- trans-4-formamidometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (63)
- trans-4-dimetilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (64)
- N-bencilideno-trans-(4-piridilcarbamoil)ciclohexilmetilamina
- (65)
- trans-4-bencilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (66)
- trans-4-isopropilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (67)
- trans-4-nicotinoilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (68)
- trans-4-ciclohexilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (69)
- trans-4-benciloxicarboxamida-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (70)
- trans-4-amino-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (71)
- trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (72)
- trans-4-aminometil-cis-2-metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (73)
- ácido (+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1-ciclohexanocarboxílico
- (74)
- (+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
- (75)
- (-)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
- (76)
- (+)-trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (77)
- (-)-trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (78)
- (-)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
- (79)
- (+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
- (80)
- (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (81)
- (-)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (82)
- trans-(4-clorobenzoil)aminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (83)
- trans-4-aminometil-1-(2-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (84)
- trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(2-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (85)
- trans-4-metilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (86)
- trans-4-(N-bencil-N-metilamino)metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (87)
- trans-4-aminometil-1-(3-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (88)
- trans-4-aminometil-1-[(3-hidroxi-2-piridil)carbamoil]ciclohexano
- (89)
- trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(3-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (90)
- trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-[(3-benciloxi-2-piridil)-carbamoil]ciclohexano
- (91)
- trans-4-ftalimidometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (92)
- trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(3-metil-4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
- (93)
- trans-4-aminometil-1-(3-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (94)
- N-óxido de 4-(trans-4-benciloxicarboxamidometil-ciclohexilcarbonil)amino-2,6-dimetilpiridina
- (95)
- N-óxido de 4-(trans-4-aminometilciclohexilcarbonil)amino-2,6-dimetilpiridina
- (96)
- trans-4-aminometil-1-(2-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (97)
- trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (98)
- trans-4-(1-amino-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (99)
- trans-4-(2-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (100)
- trans-4-(2-amino-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (101)
- trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (102)
- trans-4-aminometil-trans-1-metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (103)
- trans-4-bencilaminometil-cis-2-metil-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
- (104)
- trans-4-(1-benciloxicarboxamida-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
- (105)
- trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(N-metil-4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
- (106)
- trans-4-(1-acetamida-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
- (107)
- trans-N-(6-amino-4-pirimidil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (108)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexano-carboxamida
- (109)
- (+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-[1-aminoetil]ciclohexanocarboxamida
- (110)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)-ciclohexanocarboxamida
- (111)
- trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (112)
- (+)-trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
- (113)
- trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)-ciclohexanocarboxamida
- (114)
- (+)-trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
- (115)
- trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (116)
- (+)-trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
- (117)
- trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
- (118)
- trans-N-(4-pirimidinil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (119)
- trans-N-(3-amino-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (120)
- trans-N-(7H-imidazo[4,5-d]pirimidin-6-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (121)
- trans-N-(3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (122)
- trans-N-(1-bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (123)
- trans-N-(1H-5-pirazolil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (124)
- trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (125)
- trans-N-(4-piridazinil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (126)
- trans-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (127)
- trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (128)
- trans-N-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (129)
- trans-N-(5-metil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (130)
- trans-N-(3-ciano-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (131)
- trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
- (132)
- trans-N-(2-(1-pirrolidinil)-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (133)
- trans-N-(2,6-diamino-4-pirimidil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (134)
- (+)-trans-N-(7-metil-1,8-naftiridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
- (135)
- trans-N-(1-benciloximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (136)
- (+)-trans-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-ciclohexanocarboxamida
- (137)
- trans-N-bencil-N-(2-bencilamino-4-piridil)-4-(1-amino-1-metiletil)-ciclohexanocarboxamida
- (138)
- trans-N-(2-azido-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (139)
- trans-N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
- (140)
- trans-N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(141-1)
trans-N-(2-carboxi-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(141-2)
(R)-(+)-trans-N-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-ciclohexanocarboxamida
- (142)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilciclohexanocarboxamida
- (143)
- trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilciclohexanocarboxamida
- (144)
- trans-N-(4-piridil)-4-guanidinometilciclohexanocarboxamida
- (145)
- trans-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(guanidinometil)-ciclohexanocarboxamida
- (146)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-il)-4-(2-imidazolin-2-il)aminometilciclohexanocarboxamida
- (147)
- trans-N-(1-benciloxinietilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilciclohexanocarboxamida
- (148)
- trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-guanidinometilciclohexanocarboxamida
- (149)
- trans-N-(1-benciloximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(2-imidazolin-2-il)aminometilciclohexanocar- boxamida
- (150)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b)piridin-4-il)-4-(3-bencilguanidinometil)-ciclohexanocarboxamida
- (151)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-fenilguanidinometil)-ciclohexanocarboxamida
- (152)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-propilguanidinometil)-ciclohexanocarboxamida
- (153)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-octilguanidinometil)-ciclohexanocarboxamida
- (154)
- trans-N-(1-benciloximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(2-bencil-3-etilguanidinometil)ciclohexanocarbox- amida
- (155)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(imidazol-2-il)aminometilciclohexanocarboxamida
- (156)
- trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-il)-4-(tiazol-2-il)aminometilciclohexanocarboxamida
- (157)
- (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida
- (158)
- N-(4-piridil)-4-(1-amino-1-metiletil)benzamida
- (159)
- N-(4-piridil)-4-aminometil-2-benciloxibenzamida
- (160)
- N-(4-piridil)-4-aminometil-2-etoxibenzamida
- (161)
- (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-nitrobenzamida
- (162)
- (R)-(-)-N-(4-piridil)-3-amino-4-(1-aminoetil)benzamida
- (163)
- (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-clorobenzamida
- (164)
- N-(4-piridil)-3-aminometilbenzamida
- (165)
- (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida
- (166)
- (R)-(+)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida
- (167)
- N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilbenzamida
- (168)
- N-(4-piridil)-4-guanidinometilbenzamida
- (169)
- (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzamida
- (170)
- N-(4-piridil)-4-aminometilbenzamida
- (171)
- N-(4-piridil)-4-aminometil-2-hidroxibenzamida
- (172)
- N-(4-piridil)-4-(2-aminoetil)benzamida
- (173)
- N-(4-piridil)-4-aminometil-3-nitrobenzamida
- (174)
- N-(4-piridil)-3-amino-4-aminometilbenzamida
- (175)
- (S)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida
- (176)
- (S)-(-)-N-(4-piridil)-2-(1-aminoetil)benzamida
- (177)
- (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-2-clorobenzamida
- (178)
- (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-(3-propilguanidino)-etil)benzamida
- (179)
- (R)-(-)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azidobenzamida
- (180)
- (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-2-nitrobenzamida
- (181)
- (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-etoxibenzamida
- (182)
- (R)-(+)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida
- (183)
- (R)-(+)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azidobenzamida
- (184)
- (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-hidroxibenzamida
- (185)
- N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinometil-3-nitrobenzamida
- (186)
- (R)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-il)-4-(1-guanidinoetil)-3-nitrobenzamida
- (187)
- (R)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-2-nitrobenzamida
- (188)
- N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinobenzamida
- (189)
- (R)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-nitrobenzamida
- (190)
- (R)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-guanidinoetil)benzamida
- (191)
- N-(1H-pirazolo[3,4-,b]piridin-4-il)-4-(1-amino-2-hidroxietil)benzamida
- (192)
- N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometil-3-nitrobenzamida
- (193)
- N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
- (194)
- N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
- (195)
- N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-aminoacetil-4-piperidinacarboxamida
- (196)
- N-(1-metoximetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
- (197)
- N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
- (198)
- N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida
- (199)
- N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-amidino-4-piperidinacarboxamida
- (200)
- N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropil)-4-piperidinacarboxamida
- (201)
- N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-bencil-4-piperidinacarboxamida
- (202)
- N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida
- (203)
- N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropil)-4-piperidinacarboxamida
Se prefieren los compuestos (80), (109), (110),
(112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163),
(165) y (179)
El compuesto a usar como inhibidor de la Rho
quinasa de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto de
fórmula (II), que se ejemplifica por los siguientes compuestos.
- (204)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
- (205)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-2-metilhomopiperazina
- (206)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-metilhomopiperazina
- (207)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-metilhomopiperazina
- (208)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-2,3-dimetilhomopiperazina
- (209)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3,3-dimetilhomopiperazina
- (210)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-etilhomopiperazina
- (211)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-propilhomopiperazina
- (212)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-isobutilhomopiperazina
- (213)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-fenilhomopiperazina
- (214)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-bencilhomopiperazina
- (215)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-etilhomopiperazina
- (216)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-propilhomopiperazina
- (217)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-butilhomopiperazina
- (218)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-pentilhomopiperazina
- (219)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-hexilhomopiperazina
- (220)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-fenilhomopiperazina
- (221)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-bencilhomopiperazina
- (222)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-metilhomopiperazina
- (223)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-etilhomopiperazina
- (224)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-propilhomopiperazina
- (225)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-butilhomopiperazina
- (226)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-hexilhomopiperazina
- (227)
- N-(2-aminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (228)
- N-(4-aminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (229)
- N-(2-amino-1-metiletil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (230)
- N-(2-amino-1-metilpentil)-1-cloro-5-isoquinolina
- (231)
- N-(3-amino-2-metilbutil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (232)
- N-(3-di-n-butilaminopropil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (233)
- N-(N-ciclohexil-N-metilaminoetil]-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (234)
- N-(2-guanidinoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (235)
- N-(2-guanidinobutil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (236)
- N-(2-guanidino-1-metiletil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (237)
- N-(2-guanidinometilpentil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (238)
- N-(2-guanidino-3-metilbutil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (239)
- N-(3-guanidino-2-metilpropil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (240)
- N-(4-guanidino-3-metilbutil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (241)
- 2-metil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (242)
- 2-etil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (243)
- 2-isobutil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (244)
- 2,5-dimetil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (245)
- 1-metil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (246)
- 1-amidino-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (247)
- 1-amidino-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
- (248)
- 1-amidino-3-metil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (249)
- 1-amidino-2,5-dimetil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (250)
- N-(2-aminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (251)
- N-(4-aminobutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (252)
- N-(2-amino-1-metiletil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (253)
- N-(2-amino-1-metilheptil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (254)
- N-(3-amino-2-metilbutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (255)
- N-[3-(N,N-dibutilamino)propil]-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (256)
- N-[2-(N-ciclohexil-N-metilamino)etil]-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (257)
- N-(2-guanidinoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (258)
- N-(4-guanidinobutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (259)
- N-(2-guanidino-1-metiletil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (260)
- N-(1-guanidinometilpentil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (261)
- N-(2-guanidino-3-metilbutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (262)
- N-(3-guanidino-2-metilpropil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (263)
- N-(4-guanidino-3-metilbutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (264)
- 2-metil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (265)
- 2-etil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (266)
- 2-isobutil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (267)
- 2,5-dimetil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (268)
- 1-metil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (269)
- 1-amidino-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (270)
- 1-amidino-4-(1-hidroxi-5-lsoquinolinasulfonil)homopiperazina
- (271)
- 1-amidino-3-metil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (272)
- 1-amidino-2,5-dimetil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (273)
- N-(2-metilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (274)
- N-(2-etilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (275)
- N-(2-propilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (276)
- N-(2-butilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (277)
- N-(2-hexilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
- (278)
- 1-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (279)
- 1-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
- (280)
- N-(2-metilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (281)
- N-(2-etilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (282)
- N-(2-propilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (283)
- N-(2-butilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (284)
- N-(2-hexilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
- (285)
- 1-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (286)
- 1-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
- (287)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-metilpiperazina
- (288)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-n-hexilpiperazina
- (289)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-cinamilpiperazina
- (290)
- 1-(5-isoquinolinasuifonil)piperazina
- (291)
- N-(2-aminoetil)-5-isoquinolinasulfonamida
- (292)
- N-(4-aminobutil)-5-isoquinolinasulfonamida
- (293)
- N-(3-di-n-butilaminopropil)-5-isoquinolinasulfonamida
- (294)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-metilpiperazina
- (295)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-isobutilpiperazina
- (296)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-2,5-dimetilpiperazina
- (297)
- N-(3-guanidino-2-fenilpropil)-5-isoquinolinasulfonamida
- (298)
- N-(6-guanidino-1-metilheptil)-5-isoquinolinasulfonamida
- (299)
- 2-[2-(5-isoquinolinasulfonamida)etilamino]-2-imidazolina
- (300)
- 2-amidino-1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (301)
- 4-amidino-2,5-dimetil-1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (302)
- 4-amidino-1-(5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
- (303)
- 4-(N1,N2-dimetilamidino)-1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (304)
- 4-amidino-3-butil-1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina
- (305)
- 4-hexil-1-(5-isoquinolinasulfonil)etilendiamina
- (306)
- N-(4-guanidinobutil)-5-isoquinolinasulfonamida
- (307)
- N-(2-guanidinoetil)-5-isoquinolinasulfonamida
- (308)
- 1-(5-isoquinolinasulfonil)-2-metilpiperazina
Se prefieren los compuestos (204) y (308).
El compuesto a usar como inhibidor de la Rho
quinasa de la presente invención puede ser una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable. El ácido se ejemplifica por un
ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico y similares y un ácido orgánico tal como ácido
metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico y similares. El
compuesto que tiene un grupo carboxilo puede convertirse en una sal
con un metal tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y
similares o una sal con un aminoácido tal como lisina y similares.
Además, sus monohidratos, dihidratos, 1/2 hidratos, 1/3 hidratos,
1/4 hidratos, 2/3 hidratos, 3/2 hidratos y similares también se
incluyen en la presente
invención.
invención.
El compuesto de la fórmula (I) puede
sintetizarse de acuerdo con el método descrito en los documentos
JP-A-62-89679,
JP-A-3-218356,
JP-A-5-194401,
JP-A-6-41080 y
WO-A-95/28387.
El compuesto de la fórmula (II) puede
sintetizarse de acuerdo con el método descrito en los documentos
JP-A-57-156463,
JP-A-57-200366,
JP-A-58-121278,
JP-A-58-121279,
JP-A-59-93054,
JP-A-60-81168,
JP-A-61-152658,
JP-A-61-227581,
JP-A-62-103066 y
US-A-4678783.
De los compuestos de la fórmula (I), un
compuesto en el que Ra es un grupo de la fórmula (c) y Rc es Rc',
concretamente, un compuesto de amida de la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Rc' es un heterociclo
opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno del Rc mencionado
anteriormente excepto piridina, y los otros símbolos son como se
han definido anteriormente, es un nuevo compuesto que puede
sintetizarse por los siguientes
métodos.
\newpage
Método
1
Un compuesto de la fórmula (IV)
Rc'-NH-Rb (IV) en la que cada
símbolo es como se ha definido anteriormente, y un compuesto de la
fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, se
hacen reaccionar para dar el compuesto. El derivado reactivo del
compuesto de ácido carboxílico se ejemplifica por haluro de ácido,
éster, anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mixto y
similares.
Esta reacción se realiza de manera beneficiosa
por agitación en presencia de un disolvente inerte a la reacción,
tal como tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo, diclorometano,
dimetilformamida, benceno, tolueno, etanol y similares. El agua,
alcohol o ácido liberado durante la reacción se retira de la mezcla
de reacción por un método conocido en el campo pertinente, tal como
destilación azeotrópica, formación de un complejo, conversión en
una sal y simila-
res.
res.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
2
De los compuestos de la fórmula (III), puede
producirse un compuesto en el que L tiene un sustituyente distinto
de hidrógeno haciendo reaccionar un compuesto en el que L es
hidrógeno con un compuesto de la fórmula (VI)
(VI)L^{1}-M
en la que L^{1} es, del L
mencionado anteriormente, un sustituyente distinto de hidrógeno y M
es un átomo reactivo, de acuerdo con la
N-alquilación o N-acilación conocida
en este
campo.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
3
De los compuestos de la fórmula (III), puede
producirse un compuesto en el que L es alquilo o tiene un
sustituyente que tiene la fórmula (i) por una reacción de aminación
reductora de un compuesto en el que L es hidrógeno y un compuesto
de la fórmula (VII)
(VII)L^{2}=C=O
en la que L^{2} es un grupo que
puede convertirse en alquilo o un grupo de la fórmula (i), por una
reacción de aminación
reductora.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
4
De los compuestos de la fórmula (III), puede
producirse un compuesto en el que L es un grupo de la fórmula
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q^{1} es como se ha
definido anteriormente y W^{1} es hidroxitrimetileno de entre los
sustituyentes de W, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
(III)
en la que L es hidrógeno y un compuesto de la
fórmula (VIII)
en la que Q^{1} es como se ha
definido
anteriormente.
La reacción se realiza ventajosamente en un
disolvente adecuado que no afecta a la reacción, tal como alcohol
(por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol y
similares), cetona alifática o alicíclica (por ejemplo,
2-propanona, 2-butanona,
ciclohexano y similares) y similares. La adición de una base
adecuada tal como carbonato de un metal alcalino,
hidrogenocarbonato y similares permite la aceleración de la
velocidad de reacción. La temperatura de reacción se eleva
bastante, preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla
de reacción.
Método
5
De los compuestos de la fórmula (III), puede
producirse un compuesto en el que L es hidrógeno a partir de un
compuesto de la fórmula (III-a)
en la que B^{1} es alcoxi o
aralquiloxi, de entre los sustituyentes B mencionados anteriormente,
y los otros símbolos son como se han definido
anteriormente.
De los compuestos (III-a), un
compuesto en el que B^{1} es alcoxi se agita en un disolvente
orgánico adecuado que no influye en la reacción, tal como alcohol
(por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol y
similares) y éter (por ejemplo, tetrahidrofurano y similares) en
presencia de una base adecuada tal como hidróxido de un metal
alcalino o de un metal alcalinotérreo, carbonato o
hidrogenocarbonato (por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato
potásico, hidrogenocarbonato sódico y similares) y se calienta
cuando sea necesario para dar un compuesto de la fórmula (III) en
la que L es hidrógeno.
De los compuestos (III-a), un
compuesto en el que B^{1} es aralquiloxi se somete a una reacción
de descomposición reductora en un disolvente orgánico adecuado que
no influye en la reacción en presencia de un catalizador adecuado
tal como paladio sobre carbono y similares usando una fuente de
hidrógeno, de hidrógeno, hidrazina, ácido fórmico, formiato amónico
y similares a temperatura normal o a presión cuando sea
necesario.
Además, un compuesto (III-a) se
agita en ácido acético al 5-35%, preferiblemente al
15-30%, en presencia de bromuro de hidrógeno, por lo
que el compuesto puede convertirse. Un compuesto de la fórmula
(III-b)
en la que Y^{1} es metileno, de
entre los sustituyentes Y mencionados anteriormente, y los otros
símbolos son como se han definido anteriormente, se somete a una
reacción de descomposición por hidrogenación catalítica donde el
compuesto se agita en un disolvente orgánico adecuado que no influye
en la reacción en presencia de un catalizador adecuado tal como
paladio sobre carbono y similares en una atmósfera de hidrógeno para
dar un compuesto de la fórmula (III) en la que L es
hidrógeno.
El compuesto de la fórmula (III) obtenido de
esta manera puede separarse de la mezcla de reacción y purificarse
por un método conocido en el campo de la técnica, tal como
recristalización, cromatografía y similares.
Además, el compuesto de la fórmula (III) puede
formar una sal farmacéuticamente aceptable por un método
convencional. El ácido a usar para formar una sal puede
seleccionarse apropiadamente entre ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares,
ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido salicílico y similares, aminoácidos tales como lisina y
similares, y metales tales como sodio, potasio, calcio, magnesio,
aluminio y similares. Estas sales de adición de ácidos pueden
convertirse en una base libre correspondiente por reacción con un
álcali tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares de
acuerdo con un método conocido. Las sales también pueden
convertirse en amonio cuaternario.
El compuesto de la fórmula (III) puede existir
como un isómero óptico, racemato del mismo o isómero
cis-trans, todos ellos incluidos en la presente
invención. Estos isómeros pueden aislarse por un método convencional
o producirse usando diversos compuestos de partida.
Cuando el inhibidor de la Rho quinasa de la
presente invención se usa como un agente farmacéutico,
particularmente como un agente terapéutico para la hipertensión, un
agente terapéutico para la angina de pecho, un agente supresor de
la contracción cerebrovascular, un agente terapéutico para el asma,
un agente terapéutico para un trastorno de la circulación
periférica, un agente profiláctico para el parto prematuro, un
agente terapéutico para la arteriosclerosis, un fármaco contra el
cáncer, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente
terapéutico para una enfermedad autoinmune, un anticonceptivo, un
agente profiláctico para una infección del tracto digestivo, un
fármaco anti-SIDA, un agente terapéutico para la
osteoporosis, un agente terapéutico para la retinopatía o un
fármaco para mejorar la función cerebral, puede prepararse como un
agente farmacéutico general. Por ejemplo, el inhibidor de la Rho
quinasa de la presente invención se mezcla con un vehículo
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, excipiente, aglutinante,
disgregante, correctivo, corrector, emulsionante, diluyente,
solubilizante y similares) para dar una composición farmacéutica o
una preparación farmacéutica en forma de comprimido, píldora,
polvo, granulado, cápsula, trocisco, jarabe, líquido, emulsión,
suspensión, inyección (por ejemplo, líquido, suspensión y
similares), supositorio, inhalante, absorbente percutáneo, gota
ocular, pomada ocular y similares en la forma adecuada para la
preparación oral o parenteral.
Cuando se prepara una preparación sólida, se usa
un aditivo tal como sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa,
D-manitol, maltitol, dextrano, almidones, agar,
arginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, tragacanto, goma
arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, fosfato cálcico,
sorbitol, glicina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol,
polietilenglicol, hidrogenocarbonato sódico, estearato de magnesio,
talco y similares. Los comprimidos pueden aplicarse con un
recubrimiento típico, cuando sea necesario, para dar comprimidos
recubiertos con azúcar, comprimidos entéricos, comprimidos
recubiertos con película, comprimidos de dos capas y comprimidos
multicapa.
Cuando se prepara una preparación semisólida, se
usan grasas y aceites de animales y plantas (por ejemplo, aceite de
oliva, aceite de maíz, aceite de ricino y similares), grasas y
aceites minerales (por ejemplo, vaselina, vaselina blanca, parafina
sólida y similares), cera (por ejemplo, aceite de jojoba, aceite de
carnaúba, cera de abejas y similares), ésteres de ácidos grasos
parcial o totalmente sintetizados (por ejemplo, ácido láurico,
ácido mirístico, ácido palmítico y similares), y similares. Los
ejemplos de productos de este tipo disponibles en el mercado
incluyen Witepsol (fabricado por Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF
Corporation) y similares.
Cuando se prepara una preparación líquida, se
usa un aditivo, tal como cloruro sódico, glucosa, sorbitol,
glicerol, aceite de oliva, propilenglicol, alcohol etílico y
similares. En particular, cuando se prepara una inyección, se usa
una solución acuosa estéril tal como solución salina fisiológica,
líquido de isotonización, líquido oleoso (por ejemplo, aceite de
sésamo y aceite de semilla de soja) y similares. Cuando es
necesario, puede usarse concurrentemente un agente de suspensión
adecuado tal como carboximetilcelulosa sódica, un tensioactivo no
iónico, un solubilizante (por ejemplo, benzoato de bencilo y alcohol
bencílico) y similares. Además, cuando se preparan gotas oculares,
se usa un líquido o solución acuosa, que es particularmente una
solución acuosa inyectable estéril. El líquido para las gotas
oculares puede contener apropiadamente diversos aditivos tales como
tampón (preferiblemente tampón borato, tampón acetato, tampón
carbonato y similares para producir una menor irritación), agente
de isotonización, solubilizante, conservante, espesante, agente
quelante, agente para ajustar el pH (preferiblemente, el pH se
ajusta generalmente a aproximadamente 6-8,5) y
aromático.
El contenido del ingrediente activo en esta
preparación es de 0,1-100% en peso, adecuadamente de
1-50% en peso, de la preparación. Aunque puede
variar dependiendo de la condición, peso corporal, edad y similares
del paciente, en general, se administran por vía oral
aproximadamente 1-500 mg del ingrediente activo al
día para un adulto en una única dosis o en varias dosis.
La presente invención se describe con más
detalle a continuación mediante los Ejemplos, Ejemplos de
Formulación y acción farmacológica, a los que no se limita la
presente invención.
A continuación, se describe el método sintético
del nuevo compuesto de la fórmula (III) de la presente invención
haciendo referencia a los ejemplos.
Ejemplo
1
(a) Se añadió cloruro de
N-benciloxicarbonilisonipecotilo (5 g) a una
solución de
4-amino-1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(3 g) y diisopropiletilamina (2,16 g) en acetonitrilo (40 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con
cloroformo. El residuo obtenido mediante lavado con agua, secado y
después concentración a presión reducida se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 6,3 g de
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il)-1-benciloxi-carbonil-4-piperidinacarboxamida.
RMP (CDCl_{3}): -1,67 (9H, s), 1,79 (2H, m),
1,95 (2H, m), 2,53 (1H, m), 2,89 (2H, m), 4,29 (2H, m), 5,15 (2H,
s), 6,48 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,36 (5H, m), 7,59 (1H, a), 7,61 (1H,
d, J = 4,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,43 (1H, d, J = 5,4
Hz).
(b) Se disolvió
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-benciloxicarbonil-4-piperidinacarboxamida
(2 g) en metanol (30 ml) y se añadió hidróxido de paladio al 10%
sobre carbono (0,5 g) para la hidrogenación (presión normal).
Después de que se completara la reacción, el catalizador se retiró
por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para
dar 1,2 g de
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida.
RMP (DMSO-d_{6}): 1,59 (9H,
s), 1,83 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,32
(2H, m), 7,19 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97
(1H, d, J = 5,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,81 (1H, a), 10,45
(1H, s)
(c) Se añadió ácido fórmico (10 ml) a
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
(1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 1 N de hidróxido
sódico y se extrajo con cloroformo. Los cristales obtenidos mediante
lavado con agua, secado y después concentración a presión reducida
se disolvieron en una solución al 15% de ácido
clorhídrico-metanol (5 ml). Los cristales obtenidos
por concentración de la solución resultante se recristalizaron en
etanol-acetato de etilo para dar 650 mg de
monohidrocloruro de
N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
monohidrato, punto de fusión 273ºC (descomposición).
RMP (DMSO-d_{6}): 1,52 (2H,
m), 1,69 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,32
(1H, a), 6,79 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,79
(1H, d, J = 5,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,82 (1H, s), 11,54
(1H, a)
Ejemplo
2
a) Una solución de
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
(0,6 g), bromuro de fenetilo (390 mg) y carbonato potásico (290 mg)
en dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada
con hielo y se extrajo con cloroformo. El residuo obtenido mediante
lavado con agua, secado y después concentración a presión reducida
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
dar 550 mg de
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida.
RMP (DMSO-d_{6}) 1,59 (9H, s),
1,66 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,56 (1H,
m), 2,74 (2H, m), 3,01 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,23 (5H,
m), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97(1 H, J = 5,4 Hz), 8,23
(1H, d, J = 5,4 Hz), 10,03 (1H, s)
(b) Se añadió ácido fórmico (5 ml) a
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida
(550 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 1 N de
hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. Los cristales
obtenidos por lavado con agua, secado y después concentración a
presión reducida se disolvieron en una solución al 15% de ácido
clorhídrico-metanol (1 ml). Los cristales obtenidos
por concentración de la solución resultante se recristalizaron en
etanol-acetato de etilo para dar 250 mg de
dihidrocloruro de
N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida
1/4 hidrato, punto de fusión 272ºC (descomposición).
RMP (DMSO-d_{6}/TMS):
2,00-2,19 (4H, m), 2,93-3,41 (7H,
m), 3,63-3,68 (2H, m), 7,22-7,37
(5H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,25
(1H, d, J = 6,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,8 Hz), 10,86 (1H, a), 11,36
(1H, s), 12,77 (1H, a)
Ejemplo
3
(a) Una solución de
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
(500 mg), bromuro de bencilo (370 mg) y carbonato potásico (300 mg)
en dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80ºC durante 4 horas. La
mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se
extrajo con cloroformo. El residuo obtenido por lavado con agua,
secado y después concentración a presión reducida se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 300 mg de
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-bencil-4-piperidinacarboxamida.
RMP (CDCl_{3}): 1,65 (9H, s), 1,91 (4H, m),
2,04 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,51 (2H, s), 6,44 (1H,
d, J = 3,9 Hz), 7,30 (5H, m), 7,49 (1H, a), 7,57 (1H, d, J = 3,9
Hz), 7,99 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 5,4 Hz)
(b) Se añadió ácido fórmico (4 ml) a
N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-bencil-4-piperidina-carboxamida
(300 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 1 N de
hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. Los cristales
obtenidos por lavado con agua, secado y después concentración a
presión reducida se disolvieron en una solución al 15% de ácido
clorhídrico-metanol (1 ml). Los cristales obtenidos
por concentración de la solución resultante se recristalizaron en
etanol-acetato de etilo para dar 120 mg de
dihidrocloruro de
N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-bencil-4-piperidinacarboxamida
monohidrato, punto de fusión 260ºC (descomposición).
RMP (DMSO-d_{6}/TMS):
2,00-2,15 (4H, m), 2,92-2,98 (2H,
m), 3,13-3,19 (1H, m), 3,36-3,43
(2H, m), 4,32 (2H, s), 7,55 (1H, a), 7,63 (2H, m), 8,20 (1H, d, J =
6,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,4 Hz), 10,76 (1H, a), 11,25 (1H, a),
12,69 (1H, a)
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de la
misma manera que en los Ejemplos anteriores.
Ejemplo
4
Ejemplo
5
Ejemplo
6
Ejemplo
7
Ejemplo
8
Ejemplo
9
Ejemplo
10
Ejemplo
11
A continuación se explica un método para obtener
la preparación farmacéutica de la presente invención.
\newpage
Ejemplo de Formulación
1
| Compuesto de la invención | 10,0 mg |
| Lactosa | 50,0 mg |
| Almidón de maíz | 20,0 mg |
| Celulosa cristalina | 29,7 mg |
| Polivinilpirrolidona K30 | 5,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
| Estearato de magnesio | 0,3 mg |
| 120,0 mg |
El compuesto de la invención, la lactosa, el
almidón de maíz y la celulosa cristalina se mezclaron, se amasaron
con solución de pasta de polivinilpirrolidona K30 y se pasaron a
través de un tamiz de malla 20 para la granulación. Después de
secarse a 50ºC durante 2 horas, los gránulos se pasaron a través de
un tamiz de malla 24 y se añadieron talco y estearato de magnesio.
Usando un punzón de 7 mm de diámetro se prepararon comprimidos que
pesaban 120 mg por comprimido.
Ejemplo de Formulación
2
| Compuesto de la Invención | 10,0 mg |
| Lactosa | 70,0 mg |
| Almidón de Maíz | 35,0 mg |
| Polivinilpirrolidona K30 | 2,0 mg |
| Talco | 2,7 mg |
| Estearato de magnesio | 0,3 mg |
| 120,0 mg |
El compuesto de la invención, la lactosa, el
almidón de maíz y la celulosa cristalina se mezclaron, se amasaron
con solución de pasta de polivinilpirrolidona K30 y se pasaron a
través de un tamiz de malla 20 para la granulación. Después de
secarse a 50ºC durante 2 horas, los gránulos se pasaron a través de
un tamiz de malla 24 y se añadieron talco y estearato de magnesio.
La mezcla se introdujo en cápsulas duras (Nº 4) para dar cápsulas
que pesaban 120 mg.
A continuación se explica la acción
farmacológica de la preparación farmacéutica de la presente
invención por medio de ejemplos experimentales.
Ejemplo Experimental
1
La Rho quinasa se preparó a partir de aorta
bovina de tórax por purificación parcial como se indica a
continuación. La arteria se trituró y se homogeneizó con una
cantidad 9 veces mayor de
Tris-hidroximetilaminometano (Tris) 50 mM (pH=7,4),
ditiotreitol 1 mM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de
p-amidinofenilmetilsulfonilo 100 \mum,
E-64 5 \muM, leupeptina 5 \muM y pepstatina A 5
\muM. El homogeneizado se centrifugó (10.000 x g, 30 minutos)
para dar el sobrenadante. El sobrenadante se adsorbió en una columna
de hidroxiapatita. La columna se lavó con tampón fosfato 0,2 M
(pH=6,8). El producto estándar de la Rho quinasa se eluyó con tampón
fosfato 0,4 M (pH=6,8). La Rho quinasa se evaluó como se indica a
continuación.
En una mezcla de reacción (cantidad total 50
\mul) que contenía Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 50
\mug/ml de histona, GTP\gammaS 10 \muM, 100 \mug/ml de Rho y
[^{32}P]ATP 2 \muM, se hicieron reaccionar la Rho
quinasa (3 \mul) preparada anteriormente y el compuesto de ensayo
a 30ºC durante 5 minutos. La reacción se terminó mediante la
adición de solución de ácido tricloroacético (TCA) al 25% (1 ml) y
la mezcla se dejó en reposo a 4ºC durante 30 minutos. Después, la
mezcla se filtró a través de un filtro de membrana (tipo HAWP,
Millipore), y se contó la radiactividad del filtro en un contador de
centelleo líquido. La acción inhibidora del compuesto de ensayo se
calculó a partir de la siguiente fórmula basándose en la comparación
de la radiactividad con la muestra sin el compuesto de ensayo
(control). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo Experimental
2
Se aisló p 160ROCK plaquetaria humana por el
método de Ishizaki et al. (Ishizaki T et al., The EMBO
J., 15 (8), 1885-1893,1996).
El ensayo de quinasa incluía las siguientes
etapas. Es decir, una mezcla de reacción (cantidad total 30 \mul)
que contenía Hepes-NaOH 50 mM (pH=7,4), MgCl_{2}
10 mM, MnCl_{2} 5 mM, ditiotreitol 2 mM, Brij35 al 0,02%,
[\gamma-^{32}P]ATP 1 \muM, 330
\mug/ml de histona, p 160ROCK (2 \mul) aislada por el método de
Ishizaki et al. y el compuesto de ensayo se incubó a 30ºC
durante 20 minutos. La solución se mezcló con una cantidad de 1/3
de 4 x tampón de muestra de Laemmli, se hirvió durante 5 minutos y
se aplicó a SDS-PAGE. El gel se tiñó con azul
brillante de Coomassie y se secó. Se cortó la banda de histona y se
ensayó la radiactividad. El compuesto de ensayo se evalúo de la
misma manera que en el Ejemplo Experimental 1, y la concentración de
cada compuesto de ensayo necesaria para una inhibición de 50% se
calculó como CI50 (\muM). Los resultados se muestran en la Tabla
2.
Ejemplo Experimental
3
Los productos enzimáticos estándar de p160ROCK
(Ishizaki T et al., The EMBO J., 15(8),
1885-1893, 1996) y ROCKII (Nakagawa O et
al., FEBS Lett 392 189-193, 1996) se obtuvieron
de la siguiente manera. Se sembraron células COS en una placa de
3,5 cm y se incubaron durante una noche. Usando lipofectamina, se
transfectaron los vectores de expresión de p160ROCK y ROCKII
(pCAG-myc-p160ROCK y
pCAG-myc-ROCKII: véase Ishizaki T
et al., The EMBO J., 15(8),
1885-1893, 1996 y Nakagawa O et al., FEBS
Lett. 392189-193,1996). Después de una incubación
durante 20 horas, las células se lavaron una vez con PBS enfriado
con hielo, y las células se lisaron en hielo durante 20 minutos
usando un tampón de lisis (Tris-HCl 20 mM (pH=7,5),
EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, NaF 25 mM,
\beta-glicerofosfato 10 mM, pirofosfato sódico 5
mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,2 mM, ditiotreitol 2 mM,
vanadato sódico 0,2 mM, Tritón X-100 al 0,05%,
caliculina A 0,1 \muM). El lisado se centrifugó a 10.000 xg
durante 10 minutos y se recuperó el sobrenadante. Al sobrenadante se
le añadió anticuerpo de epítopo anti-myc 9E10
(véase Ishizaki T et al., The EMBO J., 15(8),
1885-1893, 1996) y la mezcla se agitó durante 2
horas. Después se añadió proteína G-Sepharose y la
mezcla se agitó durante 2 horas más. La suspensión se centrifugó a
1.000 x g durante 5 minutos y los sedimentos resultantes se lavaron
3 veces con tampón de lisis y una vez con tampón quinasa
(Hepes-NaOH 50 mM (pH=7,4), MgCl_{2} 10 mM,
MnCl_{2} 5 mM, ditiotreitol 2 mM, Brij35 al 0,02%). Los
sedimentos se suspendieron en tampón quinasa para dar un producto
enzimático estándar. El ensayo quinasa siguió el método mostrado en
el Ejemplo Experimental 2, en el que se usó el producto enzimático
estándar obtenido en este Ejemplo Experimental en lugar de Rho
quinasa de plaquetas humanas (p160ROCK). La concentración de cada
compuesto de ensayo necesaria para una inhibición de 50% se calculó
como la CI50 (\muM). LOs resultados se muestran en la
Tabla 3.
Tabla 3.
Ejemplo Experimental
4
Se anestesiaron conejos macho (peso corporal
1,9-3,0 kg) con pentobarbital sódico y se
exanguinaron, después de lo cual se retiró la aorta torácica. Se
prepararon muestras de anillos aórticos de aproximadamente 2 mm de
anchura y se colgaron en un baño Magnus (40 ml) relleno con solución
de Krebs-Henseleit (37ºC, NaCl 117 mM; KCl 4,7 mM;
CaCl_{2} 2,5 mM; MgSO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 24,8 mM;
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM; glucosa 11,0 mM) a una carga de 2 g. El
baño Magnus se burbujeó constantemente con un gas mixto (gas con 95%
de O_{2} + 5% de CO_{2}). La tensión de la preparación se midió
con un transductor isomérico (TB-611T, Nippon
Koden). La preparación se contrajo con fenilefrina (10^{-6} M) y,
después de estabilizar la contracción, se añadió el compuesto de
ensayo acumulativamente y se observó una acción relajante. La acción
relajante del compuesto de ensayo se calculó expresando la
concentración del compuesto de ensayo necesaria para una relajación
de 50% como CI50 (\muM) contra la contracción con fenilefrina
como 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Ejemplo Experimental
5
Se anestesiaron cobayas Hartley macho (peso
corporal 260-390 g) por medio de la administración
peritoneal de pentobarbital sódico (100 mg/kg) y se exanguinaron,
después de lo cual se retiró la tráquea. Se abrió el cartílago
anterior de la tráquea y la banda se cortó en una tira de 3 mm de
anchura para dar una muestra. La muestra se colgó en un baño Magnus
(40 ml) relleno con solución de Krebs-Henseleit
(NaCl 117 mM; KCl 4,7 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; MgSO_{4} 1,2 mM;
NaHCO_{3} 24,8 mM; KH_{2}PO_{4} 1,2 mM; glucosa 11,0 mM) a
una carga de 1 g. El baño Magnus se burbujeó constantemente con un
gas mixto (gas con 95% de O_{2} + 5% de CO_{2}). La tensión de
la tira se midió con un transductor isomérico
(TB-611T, Nippon Koden) y se representó en un
registrador (Ti-102, Tokai Irika). La tira se
contrajo con acetilcolina (10^{-6} M) y, después de estabilizar
la contracción, se añadió el compuesto de ensayo acumulativamente y
se observó una reacción relajante. La acción relajante del
compuesto de ensayo se calculó y expresó por la concentración del
compuesto de ensayo necesaria para conseguir una relajación de 50%
como CI50 (\muM) frente a la respuesta máxima con papaverina
(10^{-4} M) como 100%. Los resultados se muestran en la Tabla
4.
Ejemplo Experimental
6
Se inyectó estreptozotocina (STZ, 65 mg/kg) por
vía intravenosa a ratas SD macho (peso corporal
200-300 g) para preparar ratas diabéticas. Un mes
después, se anestesiaron las ratas diabéticas inducidas con STZ con
pentobarbital sódico y se midió el flujo sanguíneo en la piel de la
pata trasera con un medidor del flujo sanguíneo láser (ALF21R,
Advance). El compuesto de ensayo se administró por vía intravenosa a
través de un catéter situado en las arterias carótidas, y se
observó la acción de aumento del flujo sanguíneo de la piel de la
pata trasera. La acción de aumento del flujo sanguíneo del compuesto
de ensayo se expresó por el aumento del porcentaje del flujo
sanguíneo antes de la administración. Los resultados se muestran en
la Tabla 5.
Ejemplo Experimental
7
Como índice de la activación por la integrina
VLA, se midió la adhesión inducida por éster de forbol de células
CEM (célula establecida por tipo de célula T humana) a fibronectina,
que es un ligando de la integrina VLA. La acción inhibidora sobre
la adhesión inducida por el compuesto de ensayo se determinó por el
siguiente método.
Se lavaron células CEM con medio RPMI1640 que
contenía albúmina de suero bovino al 0,5% (BSA), HEPES 10 mM,
L-glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM, 60 \mug/ml
de sulfato de kanamicina y 1,5 mg/ml de hidrogenocarbonato sódico
(en lo sucesivo este medio se denomina solución de cultivo) y se
suspendieron en este medio para uso en el siguiente experimento. A
cada pocillo de una placa de 96 pocillos recubierta con fibronectina
humana se le añadieron células CEM (5 X 10^{4}) y el compuesto de
ensayo se disolvió en la solución de cultivo (concentración final
1-100 \muM) hasta la cantidad de 100 \mul y la
placa se dejó en reposo a 37ºC durante 1 hora. Después se añadieron
PMA (12-miristato 13-acetato de
forbol, TPA; concentración final 10 ng/ml) y el compuesto de ensayo
en la cantidad de 200 \mul, y la placa se mantuvo en reposo a 37ºC
durante 30 minutos. Cada pocillo se lavó dos veces con la solución
de cultivo (200 \mul) a 37ºC, y se determinó la actividad LDH
(lactato deshidrogenasa) de las células adheridas a la placa, con lo
que se midió la cantidad de células adheridas. Basándose en los
resultados obtenidos por el método mencionado anteriormente, la
acción inhibidora del compuesto de ensayo sobre la adhesión
inducida se calculó por la siguiente fórmula. Los resultados se
muestran en la Tabla 6.
Inhibición \
(%) \ de \ inducción \ de \ la \ adhesión =
(a-b)/(a-c) \ x \
100
a = número de células adheridas con
la adición de
PMA
b = número de células adheridas con la adición
de compuesto de ensayo y PMA
c = número de células adheridas sin
estimulación
Ejemplo Experimental
8
La determinación de la inhibición in
vitro de la resorción ósea usando hueso femoral de ratón siguió
el método presentado a continuación.
Se retiró asépticamente el hueso femoral de
ratones ICR macho de 3-6 semanas de edad, y se lavó
la cavidad de la médula ósea con medio F 12, que contenía suero
bovino fetal inactivado térmicamente al 10%, penicilina G cálcica
(100 unidades/ml), sulfato de kanamicina (60 \mug) e
hidrogenocarbonato sódico al 0,15% (en lo sucesivo el medio se
denomina solución de cultivo). Después de lavar la cavidad de la
médula ósea y después de retirar el tejido blando adherido al
hueso, el hueso se sometió a incubación. El compuesto de ensayo se
disolvió una vez en dimetilsulfóxido (DMSO) para dar una solución de
10 mg/ml, que se diluyó 1000 veces con la solución de cultivo para
dar una solución de 10 \mug/ml. Los compuestos de ensayo se
añadieron respectivamente a la concentración mostrada en la Tabla 7
y, usando esta solución de cultivo (1,2 ml), el hueso femoral de
ratón ICR se incubó en una placa de 24 pocillos durante 6 días en
las condiciones de 5% de gas CO_{2}, 95% de aire. Después de
finalizar la incubación, se recuperó el sobrenadante de cultivo y se
determinó cuantitativamente la cantidad de calcio suspendido en el
sobrenadante de cultivo por el método de quelato usando
o-cresolftaleína. La acción inhibidora de la
resorción ósea del compuesto de ensayo se calculó por medio de la
siguiente fórmula usando la incubación del hueso femoral sin la
adición del compuesto de ensayo como control.
Este experimento se realizó con 4 casos en cada
grupo. Como control, se usó la misma cantidad de DMSO solo que en
el caso con la adición del compuesto de ensayo. Los resultados se
muestran en la Tabla 7.
Ejemplo Experimental
9
Se realizó una reacción mixta de linfocitos
alogénica de ratón (denominada en lo sucesivo MLR alogénica de
ratón) por medio de un cultivo mixto (relación igual) de células de
bazo de ratones BALB/c como célula de reacción y células de bazo de
ratones C57BL/6 tratados con mitomicina C como célula
estimulada.
Las células de reacción se prepararon por el
siguiente método. Se retiró bazo de ratones BALB/c de
5-6 semanas de edad y se trató con medio RPMI1640
(que contenía sulfato de kanamicina (60 \mug/ml), penicilina G
potásica (100 unidades/ml),
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfonato
(10 mM), hidrogenocarbonato sódico al 0,1% y
L-glutamina (2 mM)) suplementado con suero bovino
fetal (FBS) inactivado térmicamente al 5% para dar una suspensión
de una sola célula de las células de bazo. Después de un tratamiento
de hemolisis, la suspensión se ajustó a 10^{7} células/ml con
medio RPMI 1640 que contenía 2-mercaptoetanol
10^{-4} M y FBS al 10% y se usó como una suspensión de células de
reacción.
La suspensión de células de reacción (50 \mul)
preparada por el método anterior, la suspensión de células
estimulada (50 \mul) y el compuesto de ensayo (100 \mul)
preparado usando medio RPMI1640 que contenía FBS al 10% se
añadieron a una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37ºC en una
atmósfera de gas de 5% de CO_{2}, 95% de aire durante 4 días.
Se aplicó un ensayo de pigmento usando bromuro
de 3-(4,5-dimetiltiazol-2
il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) para
la determinación de la reacción de transformación de
linfocitos.
Después de finalizar el cultivo, se retiró el
sobrenadante de cada pocillo (100 \mul) y se añadieron 5 mg/ml de
solución MTT (20 \mul) a cada pocillo, lo cual se continuó por
incubación a 37ºC durante 4 horas. Después, se añadió una solución
de ácido clorhídrico 0,01 N (100 \mul) que contenía dodecilsulfato
sódico al 10% y la mezcla se incubó a 37ºC durante una noche. Los
cristales de color púrpura resultantes de formazán se disolvieron y
se midió la absorbancia a 550 nm usando un medidor de la absorción
de microplacas, que se usó como el índice de reacción de
transformación de linfocitos de la MLR alogénica de ratón. La
inhibición de la MLR alogénica de ratón se evaluó calculando el
porcentaje de inhibición por medio de la siguiente fórmula. Los
resultados se muestran en la Tabla 7.
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Ejemplo Experimental
10
Se suspendieron células de melanoma
SK-Mel-28 humano (10^{4} células)
y el compuesto de ensayo en medio RPMI1640 que contenía 100 \mul
de FBS al 10% y se incubaron en una placa de 96 pocillos a 37ºC en
una atmósfera de gas de 5% de CO_{2} durante 72 horas. Después de
la incubación, se añadieron a cada pocillo 10 \mul de MTT (5
mg/ml) y las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera de gas de
5% de CO_{2} durante 4 horas. Después, se añadieron dodecil
sulfato sódico al 10% y solución de ácido clorhídrico 0,01 N en 10
\mul a los pocillos respectivos. Después de dejar la placa en
reposo durante una noche, se midió la absorbancia a 570 nm usando
un lector de microplacas y se calculó el porcentaje de inhibición (%
de citotoxicidad) por medio de la siguiente formula. Los resultados
se muestran en la Tabla 8.
La citotoxicidad contra células tumorales
cultivadas humanas se confirmó por el método de pigmento (Carmichael
et al., cáncer Res., 47, 936-942,1987:
Mosman, J. Immunol. Methods, 65, 55-63,1983) usando
bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT).
El compuesto de ensayo se disolvió en
dimetilsulfóxido y se diluyó con medio RPMI 1640 antes del uso. La
concentración de dimetilsulfóxido final se ajustó a no más de
0,25%.
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Ejemplo Experimental
11
La inhibición de la angiogénesis se evaluó
usando la inhibición de la formación del lumen en células del
endotelio vascular como un índice. De manera específica, se
suspendieron células del endotelio vascular umbilical humano normal
(KURABO INDUSTRIES LTD.) en medio E-GMUV a 5,5 x
10^{4} células/ml y se añadieron 400 \mul en una placa de
matrigel (membrana basal reconstruida derivada de sarcoma EHS,
Collaborative Biomedical Products). Después, se añadió el compuesto
de ensayo (solución 1 mM, 4 \mul) y las células se incubaron a
37ºC en una atmósfera de gas de 5% de CO_{2} durante 18 horas.
Después de finalizar la incubación, se contó el número de lúmenes
por área predeterminada con un microscopio. Como el número de
lúmenes aumenta por la inhibición de la formación de los lúmenes,
el compuesto de ensayo se evaluó por comparación del número de
lúmenes con el control. Los resultados se muestran en la Tabla
9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
12
La separación de la arteria de rata y el cultivo
de las células de músculo liso (SMC) siguió el método de explante
de Ross (Ross, R y Glomset, J. A., N. Engl. J. Med.,
295,369-420,1976). Se sacrificaron ratas Wistar
macho (10 semanas de edad) cortando las arterias carótidas y se
retiró la aorta del tórax. Después de retirar los tejidos grasos
alrededor de la túnica externa y de desprender la túnica íntima, la
arteria se trituró y se incubó en suero bovino fetal (FBS) al 10%
que contenía medio DMEM a 37ºC en una atmósfera de gas de 5% de
CO_{2}. Siete días después, se separaron las células que se habían
desarrollado por tratamiento con tripsina, se lavaron con solución
salina tamponada con fosfato (PBS) y se incubaron en FBS al 10% que
contenía medio DMEM en un matraz de cultivo de 80 cm^{2}. Las
células del subcultivo 2 se suspendieron en FBS al 10% que contenía
medio DMEM a 5 x 10^{4} células/ml y se añadieron 100 \mul de
esta solución a una placa recubierta con colágeno de 96 pocillos,
que se incubó a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2} durante un
día. El compuesto de ensayo se diluyó de manera apropiada con
dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadió a la placa de 96 pocillos. La
concentración de DMSO en el medio se ajustó a 1%. Después de 48
horas, se añadieron 10 \mul de solución MTT (5 mg/ml) y, 4 horas
después, se añadió dodecil sulfato sódico al 10%-ácido clorhídrico
0,01 N (50 \mul). La absorbancia a 570 nm se midió al día
siguiente por medio de un inmunolector. La acción inhibidora del
crecimiento de SMC del compuesto de ensayo se demostró por el
porcentaje de inhibición calculado por medio de la siguiente
formula. Los resultados se muestran en la Tabla 10.
Ejemplo Experimental
13
El compuesto 109.2HCl y el compuesto
143.2HCl.H_{2}O se administraron respectivamente por vía
intraperitoneal a ratones ddY y los ratones se controlaron durante
5 días. Como resultado, la administración intraperitoneal a 30
mg/kg no produjo la muerte.
Los Ejemplos de Formulación y experimentos
farmacológicos anteriores revelan que los compuestos de la fórmula
(I) y de la fórmula (II) tienen una fuerte acción inhibidora de Rho
quinasa. Estos inhibidores de Rho quinasa tienen acción
vasodilatadora, acción relajante de la tráquea, acción de aumento
del flujo sanguíneo periférico, acción inhibidora de la inducción
de la adhesión celular, acción inhibidora de la metástasis de
células tumorales, acción inhibidora de la resorción ósea,
actividad inhibidora de MLR alogénica de ratón, acción inhibidora
del crecimiento de células tumorales, acción inhibidora de la
angiogénesis, acción inhibidora del crecimiento de células de
músculo liso vascular y otras diversas acciones. Por lo tanto, son
útiles como agentes farmacéuticos, particularmente, un agente
terapéutico para hipertensión, un agente terapéutico para angina de
pecho, un agente supresor de la contracción cerebrovascular, un
agente terapéutico para el asma, un agente terapéutico para un
trastorno de la circulación periférica, un agente profiláctico para
el parto prematuro, un agente terapéutico para arteriosclerosis, un
fármaco contra el cáncer, un agente antiinflamatorio, un
inmunosupresor, un agente terapéutico para enfermedades
autoinmunes, un fármaco contra el SIDA, un anticonceptivo, un agente
profiláctico para infecciones en el tracto digestivo, un agente
terapéutico para la osteoporosis, un agente terapéutico para
retinopatía y un fármaco para mejorar la función cerebral.
Además, como los inhibidores de la Rho quinasa
de la presente invención tienen una fuerte actividad inhibidora de
la Rho quinasa, también son útiles como reactivos para el estudio en
relación con Rho y Rho quinasa y como agentes de diagnóstico de las
enfermedades relacionadas con estas proteínas.
Claims (11)
1. Uso de un compuesto de amida de la fórmula
(I)
en la
que
Ra es un grupo de la fórmula
en las fórmulas (a) y
(b),
- \quad
- R es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, fenilo o aralquilo C_{1-4}, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula
- \quad
- en la que R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} lineal o ramificado o tiene la fórmula: -NR^{8}R^{9} en la que R^{8} y R^{9} son iguale so diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, aralquilo C_{1-4} o fenilo, R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, aralquilo C_{1-4}, fenilo, nitro o ciano, o R^{6} y R^{7} en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, o
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7}, ciclo-alquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, fenilo o aralquilo C_{1-4}, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o
- \quad
- R y R^{1} en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-10} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, aralquilo C_{1-4}, halógeno, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, acilamino
- \quad
- donde el acilo representa alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenil-alcanoílo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, aralquiloxi C_{1-4}, ciano, acilo C_{2-6}, mercapto, alquiltio C_{1-6}, aralquiltio C_{1-4}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, alquilcarbamoílo C_{1-4} o azida, y
- \quad
- A es un grupo de la fórmula
- \quad
- en la que R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, halo-alquilo C_{1-6}, aralquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}, o R^{10} y R^{11} en combinación muestran un grupo que forma cicloalquilo C_{3-7} y cada uno de l, m y n es 0 o un número entero 1-3,
en la fórmula
(c),
- L
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, tetrahidrofurfurilo, carbamoil-alquilo C_{1-6}, ftalimido-alquilo C_{1-6}, amidino o un grupo de la fórmula
- \quad
- o
- \quad
- en la que B es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-6}, aralquilo C_{1-6}, aralquiloxi C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, \alpha-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo o imidazopiridilo,
- \quad
- Q^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, aralquiloxi C_{1-4} o tienilmetilo,
- \quad
- W es alquileno C_{1-6}
- \quad
- Q^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi o aralquiloxi C_{1-4},
- \quad
- X es alquileno C_{1-6},
- \quad
- Q^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo;
- \quad
- e Y es un enlace sencillo, alquileno C_{1-6} o alquenileno C_{2-6} y
en la fórmula
(c),
la línea discontinua es un enlace
sencillo o un doble enlace,
y:
- R^{5}
- es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{2-6} o aralquiloxicarbonilo C_{1-4};
- Rb
- es un hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, un aralquilo C_{1-6}, un amino-alquilo C_{1-6} o un mono o di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; y
- Rc
- es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno,
un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada
entre el grupo que consiste en hipertensión, angina de pecho,
contracción cerebrovascular, asma y trastorno de la circulación
periférica, produciéndose todas ellas por la Rho quinasa, y
arteriosclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad
autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la
función cerebral, parto prematuro e infección del tracto
digestivo.
digestivo.
2. Uso del compuesto de amida de la fórmula (I)
como se define en la reivindicación 1, un isómero del mismo y/o una
sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
prevención de la fertilización y la implantación del huevo
fertilizado.
3. Uso del compuesto de amida de la fórmula (I)
como se define en la reivindicación 1, un isómero del mismo y/o una
sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, para
la fabricación de un agente de diagnóstico para el diagnóstico de
una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en
hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma y
trastorno de la circulación periférica, produciéndose todas ellas
por la Rho quinasa, y arteriosclerosis, cáncer, inflamación,
enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis,
retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto prematuro e
infección del tracto digestivo.
4. Uso del compuesto de amida de la fórmula (I)
como se define en la reivindicación 1, un isómero del mismo y/o una
sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, para
la fabricación de un agente de diagnóstico para el diagnóstico de
un fenómeno biológico seleccionado entre fertilización e
implantación del huevo fertili-
zado.
zado.
5. Uso de un derivado de isoquinolina
sulfonamida sustituido de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{12} es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y
- \quad
- cuando R^{12} es un hidrógeno,
- \quad
- Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o aralquilo C_{1-6} como un sustituyente;
- \quad
- R^{13} es un hidrógeno;
- \quad
- R^{14} es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo C_{2-6};
\newpage
- \quad
- R^{15} es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo C_{1-6}, o un benzoílo, un cinamilo, un cinamoílo, un furoílo o un grupo de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{16} es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{17} y R^{18} son hidrógeno o se unen directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o
- \quad
- R^{13} y R^{14} se unen directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o
- \quad
- R^{14} y R^{15} directamente o en combinación mediante un átomo de oxígeno forman un heterociclo junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y
- \quad
- cuando R^{12} es un cloro o un hidroxi,
- \quad
- Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido, en el hidrógeno unido al carbono, con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- cada uno de R^{13} y R^{14} es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se unen directamente entre sí para formar etileno o trimetileno, donde el hidrógeno unido al carbono está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
- \quad
- R^{15} es un hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un amidino,
un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada
entre el grupo que consiste en hipertensión, angina de pecho,
contracción cerebrovascular, asma, inflamación y trastorno de la
función cerebral, produciéndose todas ellas por la Rho quinasa, y
trastorno de la circulación periférica, arteriosclerosis, cáncer,
enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis,
retinopatía, parto prematuro e infección del tracto digestivo.
6. Uso del compuesto de isoquinolina sulfonamida
sustituido de la fórmula (II) como se define en la reivindicación
5, un isómero del mismo y/o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención de la
fertilización y la implantación del huevo fertilizado.
7. Uso del compuesto de isoquinolina sulfonamida
sustituido de la fórmula (II) como se define en la reivindicación
5, un isómero del mismo y/o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
agente de diagnóstico para el diagnóstico de una enfermedad
seleccionada entre el grupo que consiste en hipertensión, angina de
pecho, contracción cerebrovascular, asma, inflamación y trastorno de
la función cerebral, produciéndose todas ellas por la Rho quinasa,
y trastorno de la circulación periférica, arteriosclerosis, cáncer,
enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis,
retinopatía, parto prematuro, e infección del tracto
digestivo.
digestivo.
8. Uso del compuesto de isoquinolina sulfonamida
sustituido de la fórmula (II) como se define en la reivindicación
5, un isómero del mismo y/o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
agente de diagnóstico para el diagnóstico de un fenómeno biológico
seleccionado entre fertilización e implantación del huevo
fertilizado.
\newpage
9. Un compuesto de la fórmula (III)
en la que Rc' es un heterociclo
opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la
piridina de Rc, y los otros símbolos son como se han definido en la
reivindicación 1, un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Un agente farmacéutico que comprende un
compuesto de la fórmula (III)
en la que Rc' es un heterociclo
opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la
piridina de Rc, y los otros símbolos son como se ha definido en la
reivindicación 1, un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Un método para inhibir la Rho quinasa usando
un compuesto de amida de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- Ra es un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las fórmulas (a) y
(b),
- \quad
- R es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7}, ciclo-alquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, fenilo o aralquilo C_{1-4}, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula
- \quad
- en la que R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} lineal o ramificado o tiene la fórmula: -NR^{8}R^{9} en la que R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, aralquilo C_{1-4} o fenilo, R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, aralquilo C_{1-4}, fenilo, nitro o ciano, o R^{6} y R^{7} en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7}, ciclo-alquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, fenilo o aralquilo C_{1-4}, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o
- \quad
- R y R^{1} en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-10} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, aralquilo C_{1-4}, halógeno, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, acilamino donde el acilo representa alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenil-alcanoílo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, aralquiloxi C_{1-4}, ciano, acilo C_{2-6}, mercapto, alquiltio C_{1-6}, aralquiltio C_{1-4}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, alquilcarbamoílo C_{1-4} o azida, y
- \quad
- A es un grupo de la fórmula
- \quad
- en la que R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, halo-alquilo C_{1-6}, aralquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}, o R^{10} y R^{11} en combinación muestran un grupo que forma cicloalquilo C_{3-7} y cada uno de l, m y n es 0 o un número entero 1-3,
\vskip1.000000\baselineskip
en la fórmula
(c),
- \quad
- L es hidrógeno alquilo C_{1-10}, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di-alquilamino C_{1-4}-alquil C_{1-4}-tetrahidrofurfurilo, carbamoil-alquilo C_{1-6}, ftalimido-alquilo C_{1-6}, amidino o un grupo de la fórmula
- \quad
- o
- \quad
- en la que B es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-6}, aralquilo C_{1-6}, aralquiloxi C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, \alpha-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo o imidazopiridilo,
- \quad
- Q^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, aralquiloxi C_{1-4} o tienilmetilo,
- \quad
- W es alquileno C_{1-6}
- \quad
- Q^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi o aralquiloxi C_{1-4}
- \quad
- X es alquileno C_{1-6},
- \quad
- Q^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo;
- \quad
- e Y es un enlace sencillo, alquileno C_{1-6} o alquenileno C_{1-6} y en la fórmula (c),
- \quad
- la línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, y
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarboniloxi C_{1-6}, alcanoiloxi C_{2-6} o aralquiloxicarboniloxi C_{1-4};
- \quad
- Rb es un hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, un aralquilo C_{1-6}, un amino-alquilo C_{1-6} o un mono o di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; y
- \quad
- Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno,
un isómero del mismo y/o una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; un derivado de
isoquinolina sulfonamida sustituido de la fórmula (II)
en la
que
- \quad
- R^{12} es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y
- \quad
- cuando R^{12} es un hidrógeno,
- \quad
- Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o aralquilo C_{2-6} como un sustituyente;
- \quad
- R^{13} es un hidrógeno;
- \quad
- R^{14} es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo C_{2-6};
- \quad
- R^{15} es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo C_{2-6}, o un benzoílo, un cinamilo, un cinamoílo, un furoílo o un grupo de la siguiente fórmula
- \quad
- en la que R^{16} es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la siguiente fórmula
- \quad
- en la que R^{17} y R^{18} son hidrógeno o se unen directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o
- \quad
- R^{13} y R^{14} se unen directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; fenilo o bencilo, o
- \quad
- R^{14} y R^{15} directamente o en combinación mediante un átomo de oxígeno forman un heterociclo junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y
- \quad
- cuando R^{12} es un cloro o un hidroxi,
- \quad
- Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido, en el hidrógeno unido al carbono, con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- cada uno de R^{13} y R^{14} es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se unen directamente entre sí para formar etileno o trimetileno, donde el hidrógeno unido al carbono está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
- \quad
- R^{15} es un hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un amidino,
- \quad
- un isómero del mismo y/o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula (III)
- \quad
- en la que Rc' es un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la piridina de Rc, y los otros símbolos son como se ha definido en la reivindicación 1,
- \quad
- un isómero del mismo y/o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, donde se excluye un método in vivo.
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