ES2286834T5 - Medicamentos que comprenden un inhibidor de la rho quinasa. - Google Patents

Medicamentos que comprenden un inhibidor de la rho quinasa. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de amida de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que Ra es un grupo de la fórmula (Ver fórmula) en las fórmulas (a) y (b), R es hidrógeno, alquilo C1 - 10 o cicloalquilo C3 - 7, cicloalquil C3 - 7-alquilo C1 - 6, fenilo o aralquilo C1 - 4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula (Ver fórmula) en la que R 6 es hidrógeno, alquilo C1 - 10 lineal o ramificado o tiene la fórmula: -NR 8 R 9 en la que R 8 y R 9 son iguale so diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1 - 10, aralquilo C1 - 4 o fenilo, R 7 es hidrógeno, alquilo C1 - 10, aralquilo C1 - 4, fenilo, nitro o ciano, o R 6 y R 7 en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, o R 1 es hidrógeno, alquilo C1 - 10 o cicloalquilo C3 - 7, ciclo-alquil C3 - 7-alquilo C1 - 6, fenilo o aralquilo C1 - 4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o R y R 1 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R 2 es hidrógeno o alquilo C1 - 10 lineal o ramificado, R 3 y R 4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1 - 10, aralquilo C1 - 4, halógeno, nitro, amino, alquilamino C1 - 6, acilamino.

Description

Campo de la Invención
La presente invención se refiere al uso de ciertos compuestos de amida y derivados de isoquinolina sulfonamida sustituidos para fabricar un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas. Además, la presente invención se refiere a un método para inhibir Rho quinasa usando dichas amidas y derivados de isoquinolina sulfonamida sustituidos, en donde se excluye un método in vivo. Técnica Antecedente
Desde el descubrimiento de Ras en 1981, se han encontrado varias proteínas de unión a GTP pequeñas (proteínas G pequeñas) similares a Ras, y se han estudiado muchas funciones fisiológicas que poseen. Estas proteínas G pequeñas tienen un peso molecular de 20.000 a 30.000 y no tienen una estructura de subunidad. Se unen específicamente a GDP y GTP, e hidrolizan el GTP unido de esta manera (actividad GTPasa) (Hall, A., Science, 249, 635-640, 1990; Bourne,
H. R. et al., Nature, 349, 117-127, 1991).
Hasta la fecha, se han encontrado más de 50 tipos de genes que codifican estas proteínas G pequeñas desde levaduras a mamíferos, formando una superfamilia. Estas proteínas G pequeñas se dividen principalmente en 5 grupos de Ras, Rho, Rab, Arf y otras, de acuerdo con la similitud de secuencias de aminoácidos.
De éstas, Rho se denominó así porque su gen aislado en forma de ADNc a partir de neuromúsculo de babosa de mar codifica un polipéptido que tiene una homología de aproximadamente 35% con Ras (homólogo de Ras) (Madaule, P., Cell, 41, 31-40, 1985).
Rho es específicamente ADP ribosilado por la enzima C3, que es una de las toxinas botulínicas, y la toxina de estafilococos EDIN, e inactivado (Narumiya, S. y Morii, S., Cel Signal, 5, 9-19, 1993; Sekine, A. et al, J. Biol. Chem, 264, 8602-8605, 1989). Por lo tanto, la enzima C3 y EDIN se usaron para estudiar la implicación de Rho en las funciones celulares desde diversos aspectos.
Por ejemplo, se considera que la fosforilación por la quinasa de la cadena ligera de miosina (MLC) permite la interacción de actina -miosina e inicia la contracción del músculo liso, y se ha esclarecido la estructura de la fosfatasa de miosina de músculo liso que desfosforila MLC (Shimizu, H. et al., J. Biol. Chem., 269, 30407-30411, 1994). Se ha esclarecido que la actividad de la fosfatasa de miosina está, al igual que la MLC quinasa, bajo el control del sistema de transducción de señales intracelulares y Rho está implicada en este mecanismo.
Además, se ha descubierto que una Rho activa unida a GTP aumenta la contracción dependiente de Ca en una muestra de fibra pelada de músculo liso (Hirata, K, J. Biol. Chem., 267, 8719-8722, 1092), lo cual sugiere que el aumento de la sensibilidad al Ca en la contracción del músculo liso se produce por la inhibición de la actividad miosina fosfatasa a través de Rho.
En células Swiss 3T3 y en células 3Y1, además, se ha conocido la promoción dependiente de Rho de la fosforilación de tirosina (Kumagai, N. et al, J. Biol. Chem., 270, 8466-8473, 1993) y la activación de muchos tipos de serina/treonina quinasas (Kumagai, N. et al., FEBS Lett., 366, 11-16, 1995). Por esto, se ha sugerido la presencia de múltiples proteína quinasas corriente abajo de Rho en la ruta de transducción de señales a través de Rho y, realmente, se han presentado ROC� (Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995) [otro nombre Rho-quinasa, ROCK-II] y p160ROCK (Ishizaki, T. et al., The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) [otro nombre ROC�, ROCK-I] como serina/treonina quinasas (Rho quinasa) activadas junto con la activación de Rho. También se ha notificado que la distribución biológica de las dos enzimas es diferente (Nakagawa,
O. et al., FEBS Lett. 392 189-193, 1996). Además, se ha notificado que esta Rho quinasa fosforila directamente la miosina fosfatasa e inhibe su actividad (Kimura, K. et al., Science, 273, 245-248, 1996).
Se ha documentado que Rho es responsable de la activación no sólo de proteína quinasas, sino también de lípido quinasas (Zang, J. et al., J. Biol. Chem., 268 22251-22254, 1993) y también se ha sugerido la presencia de fosfolipasa (PLD) activada por Rho (Siddiqi, A. R. et al., J. Biol. Chem., 268, 24535-24538, 1995).
Se han notificado un control por Rho de la motilidad de fibroblastos Swiss 3T3 en presencia de suero y de la motilidad de queratinocitos 303R por HGF y TPA (13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol), producida de manera espontánea, y de la motilidad mediada por quimioatrayentes de neutrófilos (Takai, Y. et al., Trends Biochem. Sci., 20,227-231,1995), y se ha notificado el control de la infiltración de células cancerosas hepáticas (células MM 1), que es uno de los modelos de cáncer metastásico, a través de una capa mesotelial cultivada por la activación de Rho (Yoshioka, K. et al., FEBS Lett., 372, 25-28,1995), lo cual sugiere la implicación de Rho en la motilidad celular.
Mientras tanto, en las células derivadas de nervios, tales como neuroblastoma, células PC-12 y similares, se ha conocido la retracción de neuritas y el redondeamiento de la célula por ácido lisofosfatídico, que es un estimulante de la activación de Rho. Como esta retracción puede inhibirse por el tratamiento con la enzima C3 (Jalink, K. et al., J. Cell Biol., 126,801-810,1994) y la formación de la estructura anular del podosoma, que separa el sitio en el que tienen lugar la disolución y absorción del hueso en la zona clara del osteoclasto de la zona circundante, se inhibe por el tratamiento con la enzima C3 (Zhang, D. et al., J. Cell Sci., 108,2285-2292,1995), se ha sugerido una profunda implicación de Rho en los cambios morfológicos de las células.
Además, según se ha informado, el tratamiento con la enzima C3 inhibe la activación de una molécula de adhesión tal como LFA (antígeno asociado a la función de leucocitos) y similares, y el tratamiento con la enzima C3, según se dice, inhibe la proliferación de fibroblastos Swiss 3T3 (Yamamoto, M. et al., Oncogene, 8,1449-1455,1993). De esta manera, según se ha informado, Rho controla la adhesión celular y la división celular a través del citoesqueleto de actina, y también está relacionada con el control de la transcripción del gen c-fos (Hill, C. S. et al., Cell, 81, 1159-1170, 1995) y la transformación de las células (Khosravi-Far, R. et al, Mol. Cell Biol., 15(11), 6443-6453,1995).
En vista de la inhibición de la invasión del bacilo de la disentería en células epiteliales por la enzima C3, un informe reciente ha documentado la profunda implicación de Rho en la infección bacteriana (Adam, T. et al., The EMBO J., 15(13), 3315,1996).
Además, se ha notificado que en ratas preñadas el nivel de Rho y Rho quinasa es más elevado que en ratas no preñadas (Niiro, N. et al., Biochem. Biophys-Res. Commun., 230, 356-359, 1997), y se ha conocido una profunda implicación de Rho y Rho quinasa en la contracción muscular del útero durante el parto. Además, se sabe que la integrina (Sueoka, K. et al., Fertility & Sterility, 67(5) 799-811, 1997), que se considera implicada en la adhesión célula-célula y célula-matriz extracelular durante las fases de fertilización, embriogénesis e implantación del embrión se activa por Rho (Morii, N. et al., J. Biol. Chem., 267, 2092120926,1992).
Por lo tanto, se ha demostrado que Rho se activa tras la recepción de señales de diversos receptores de la membrana celular y que la Rho activada funciona como una molécula interruptora de una amplia serie de fenómenos celulares, tales como la contracción del músculo liso, motilidad celular, adhesión celular, cambios morfológicos de la célula, crecimiento celular y similares, a través del sistema de actomiosina.
La contracción del músculo liso está implicada significativamente en las siguientes patologías: hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto prematuro inminente y similares; la motilidad celular juega un papel importante en la invasión y metástasis de cánceres, arteriosclerosis, retinopatía, respuesta inmune y similares; la adhesión celular está implicada profundamente en la metástasis de cánceres, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, fertilización e implantación del óvulo fertilizado y similares; el cambio morfológico de la célula está profundamente implicado en trastornos de la función cerebral, osteoporosis, infecciones bacterianas del tracto digestivo y similares; y el crecimiento celular está profundamente implicado en cánceres, arteriosclerosis y similares. Por lo tanto, se considera que un fármaco que bloquea las funciones de Rho constituye un agente terapéutico para las enfermedades en las que juega algún papel Rho.
En el momento actual, sin embargo, sólo la enzima C3 y EDIN pueden inhibir las acciones de Rho. Éstas son proteínas que no pueden atravesar el citoplasma, lo cual impide su desarrollo como agentes farmacéuticos.
Por otro lado, se considera que la inhibición de la Rho quinasa, que se considera presente corriente debajo de la ruta de transducción de señales a través de Rho, dirige la inhibición de respuestas de diversos fenómenos celulares debidos a Rho. Sin embargo, hasta la fecha no se ha conocido ningún inhibidor específico de la Rho quinasa.
Por lo tanto, es de esperar que si se busca un compuesto que inhiba la Rho quinasa, este inhibidor de la Rho quinasa será un agente eficaz para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades y fenómenos mencionados anteriormente relacionados con Rho, tales como hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto prematuro, arteriosclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, fertilización e implantación del óvulo fertilizado, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, infección bacteriana del tracto digestivo y similares.
Ya se sabe que el compuesto de la fórmula (I) es útil como agente para la profilaxis y tratamiento de trastornos circulatorios en arterias coronarias, cerebrales, renales, periféricas y similares (por ejemplo, un agente terapéutico potente y de larga duración para la hipertensión, angina de pecho, trastorno de la circulación renal y periférica, y un agente supresor de la contracción cerebrovascular y similares), así como un agente terapéutico para el asma (documentos JP-A-6289679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 y WO-A95/28387).
Ya se sabe que el compuesto de la fórmula (II) es útil como un vasodilatador, un agente terapéutico para la hipertensión, un agente para mejorar la función cerebral, un agente antiasmático, un agente de protección cardiaca, un inhibidor de la agregación plaquetaria, un agente de tratamiento de psicosíndromes, un agente antiinflamatorio y un agente para la profilaxis y tratamiento del síndrome de hiperviscosidad (documentos JP-A-57-200366, JP-A-61-227581, JP-A-2-256617, JP-A-4-264030, JP-A-6-56668, JP-A-6-80569, JP-A-6-293643, JP-A-7-41424 y JPA-7-277979).
Sin embargo, no se sabe que estos compuestos de la fórmula (1) o (II) bloqueen las funciones de Rho o tengan acción inhibidora de la Rho quinasa.
The Journal of Cell Biology, 126(3), agosto de 1994, páginas 801-810, K. Jalink et al., describe la acción inhibidora de la proteína Rho de la exoenzima C3 de Clostridium botulinum sobre diversas proteínas Rho.
The Journal of Biological Chemistry, 267 (32), nov. de 1992, páginas 2286022868, D. Leonard et al., estudia el inhibidor de la disociación de GDP (GDI) para la proteína cdc42hs.
FEBS Letters, 324(3), junio de 1993, páginas 353-357, S. Toratani et al., se centra en la producción de anticuerpos monoclonales que inhiben la ribosilación de ADP de pequeñas proteínas de unión a GTP catalizada por la ADP ribosiltransferasa de C. botulinum. Dicha referencia enseña que las proteínas Rho se ADP-ribosilan por la exoenzima C3 de C. botulinum. La exoenzima C3 como tal actúa como un inhibidor de la Rho quinasa. Además, la ADP-ribosilación por la exoenzima C3 se usa adicionalmente (junto con los anticuerpos mencionados anteriormente) en el análisis de papeles fisiológicos de la familia Rho de las proteínas de unión a GTP.
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32,1992, páginas. 377-397, H. Hidaka et al., proporciona una perspectiva general de la farmacología de los inhibidores de proteína quinasas. Esta referencia proporciona estructuras de isoquinolina sulfonamida, pero no menciona el uso de isoquinolina sulfonamidas como agentes inhibidores de la Rho quinasa. Descripción de la Invención
Como resultado de intensos estudios, los presentes inventores han
descubierto que un compuesto que inhibe la Rho quinasa tiene acción antihipertensiva, acción contra la angina de pecho, acción supresora de la contracción cerebrovascular, acción antiasmática, acción potenciadora de la circulación periférica, acción preventiva del parto prematuro, acción contra la 5 arteriosclerosis, acción anticancerosa, acción antiinflamatoria, acción inmunosupresora, acción de mejora de enfermedades autoinmunes, acción contra el SIDA, acción preventiva sobre la fertilización e implantación del óvulo fertilizado, acción de tratamiento de la osteoporosis, acción de tratamiento de la retinopatía, acción de mejora de la función cerebral, acción preventiva de infecciones 10 bacterianas del tracto digestivo y que el inhibidor de la Rho quinasa es útil como agente farmacéutico, particularmente como agente terapéutico para la hipertensión, agente terapéutico para la angina de pecho, agente supresor de la contracción cerebrovascular, agente terapéutico para el asma, agente terapéutico de un trastorno de la circulación periférica, agente profiláctico del parto prematuro, agente 15 terapéutico para la arteriosclerosis, fármaco contra el cáncer, agente antiinflamatorio, inmunosupresor, agente terapéutico de enfermedades autoinmunes, fármaco contra el SIDA, agente terapéutico contra la osteoporosis, agente terapéutico para la retinopatía, fármaco para mejorar la función cerebral, anticonceptivo y agente profiláctico para infecciones del tracto digestivo, lo cual tuvo
20 como resultado la finalización de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.
1. Uso de un compuesto de amida de la fórmula (I)
imagen1
en la que 25 Ra es un grupo de la fórmula en las fórmulas (a) y (b),
imagen1
R es hidrógeno, alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo C1-6, fenilo o ar-alquilo C1-4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula
imagen1
en la que R6 es hidrógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado o tiene la fórmula: -NR8R9 en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-10, ar
10 alquilo C1-4 o fenilo, R7 es hidrógeno, alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R1 es hidrógeno, alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo
15 C1-6, fenilo o ar-alquilo C1-4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o
R y R1 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de
nitrógeno opcionalmente sustituido,
R2
es hidrógeno o alquilo C1-10 lineal o ramificado,
R3 y R4
son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-10, ar
alquilo C1-4, halógeno, nitro, amino, alquilamino C1-6, acilamino donde
5
el acilo representa alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
bencilo
o fenil-alcanoílo C2-4, hidroxi, alcoxi C1-6, ar-alquiloxi C1-4,
ciano, acilo C2-6,
mercapto, alquiltio C1-6, ar-alquiltio C1-4, carboxi,
alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-4 o azida, y
A
es un grupo de la fórmula
imagen1
10 en la que R10 y R11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-6 o carboxi o R10 y R11 en combinación muestran un grupo que forma cicloalquilo C3-7 y cada uno de l, m y n es 0 o un número entero 1-3, 15 en la fórmula (c), L es hidrógeno, alquilo C1-10, amino-alquilo C1-6, mono o di-alquilamino C1-4 alquilo C1-4, tetrahidrofurfurilo, carbamoil-alquilo C1-6, ftalimido-alquilo C1-6, amidino o un grupo de la fórmula
imagen1
en la que B es hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-6, ar-alquilo C1-4, ar-alquiloxi C1-4, amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6, �-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo,
5 fenilamino, estirilo o imidazopiridilo, Q1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, aralquiloxi C1-4 o tienilmetilo, W es alquileno C1-6 Q2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o ar-alquiloxi C1-4 X es alquileno C1-6,
10 Q3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo
o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo;
e Y es un enlace sencillo, alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 y en la fórmula (c), la línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, y:
15 R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alcanoiloxi C2-6 o aralquiloxicarbonilo C1-4; Rb es un hidrógeno, un alquilo C1-4, un ar-alquilo C1-4, un amino-alquilo C1-6 o un mono o di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6; y
Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en arteriosclerosis, cáncer, inflamación,
5 enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto prematuro e infección del tracto digestivo.
2. Uso del compuesto de amida de la fórmula (I) como se ha definido en el punto 1, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención de la fertilización e implantación del óvulo fertilizado.
10 3. Uso de un derivado de isoquinolina sulfonamida sustituido de la fórmula (II)
imagen1
en la que
R12
es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y
15 cuando R12 es un hidrógeno, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o ar-alquilo C1-4 como un sustituyente;
R13
es un hidrógeno; R14
20 es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, o un arilo; R15
es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un ar-alquilo C1-4, o un benzoílo, un cinamilo, un cinamoílo, un furoílo o un grupo de la siguiente fórmula
imagen1
en la que R16 es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo de la siguiente fórmula
imagen1
en la que R17 y R18 son hidrógeno o se unen directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o
5 R13 y R14 se unen directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o
R14 y R15 directamente o en combinación mediante un átomo de oxígeno forman un heterociclo junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
10 y cuando R12 es un cloro o un hidroxi, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido, en el hidrógeno unido al carbono, con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de R13 y R14 es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1
15 a 6 átomos de carbono o se unen directamente entre sí para formar etileno o trimetileno, donde el hidrógeno unido al carbono está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R15
es un hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
20 amidino, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en osteoporosis, retinopatía, parto prematuro e infección del tracto digestivo.
25 4. Uso del compuesto de isoquinolina sulfonamida sustituido de la fórmula (II) como se ha definido en el punto 3, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención de la fertilización y de la implantación del óvulo fertilizado.
5. Un compuesto de la fórmula (III)
imagen1
en la que Rc’ es un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la piridina de Rc, y los otros símbolos son como se han definido en el punto 1, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un agente farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula
(III)
imagen1
en la que Rc’ es un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la piridina de Rc, y los otros símbolos son como se han definido en el 10 punto 1, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un método para inhibir la Rho quinasa usando un compuesto de amida de la fórmula (I)
imagen1
en la que 15 Ra es un grupo de la fórmula en las fórmulas (a) y (b),
imagen1
R es hidrógeno, alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fenilo o ar-alquilo C1-4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula
imagen1
en la que R6 es hidrógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado o tiene la
fórmula: -NR8, R9 donde R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno
es hidrógeno, alquilo C1-6, ar-alquilo C1-4 o fenilo, R7 es hidrógeno,
10
alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 en
combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene
opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre
o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
R1
es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo
15
C1-6, fenilo o ar-alquilo C1-4, que tiene opcionalmente un sustituyente
en el anillo, o
R y R1
en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente,
un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el
anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de
nitrógeno opcionalmente sustituido,
R2
es hidrógeno o alquilo C1-10 lineal o ramificado,
5
R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-10, ar
alquilo C1-4, halógeno, nitro, amino, alquilamino C1-6, acilamino donde
el acilo representa alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
bencilo
o fenil-alcanoílo C2-4, hidroxi, alcoxi C1-6, ar-alquiloxi C1-4,
ciano,
acilo, mercapto, alquiltio C1-6, ar-alquiltio C1-4, carboxi,
10
alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-4 o azida, y
A
es un grupo de la fórmula
imagen1
en la que R10 y R11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno,
alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-6, o carboxi, o R10 y R11 15 en combinación muestran un grupo que forma ciclo-alquilo C3-7 y
cada uno de l, m y n es 0 o un número entero de 1-3,
en la fórmula (c),
L es hidrógeno, alquilo C1-10, amino-alquilo C1-6, mono o di-alquilamino C1-4
alquil C1-4-tetrahidrofurfurilo, carbamoil-alquilo C1-6, ftaIimido-alquilo C1-6, 20 amidino o un grupo de la fórmula
imagen1
en la que B es hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-6, ar-alquilo C1-4, ar-alquiloxi
C1-4,
amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6-alquilo C1-6,
alcoxicarbonil
C1-6-alquilo C1-6, �-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo,
5
fenilamino, estirilo o imidazopiridilo,
Q1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ar-alquiloxi C1-4 o tienilmetilo,
W es alquileno C1-6,
Q2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o ar-alquiloxi C1-4
X es alquileno C1-6
10
Q3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo
o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo; e Y es un enlace sencillo,
alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 y en la fórmula (c), la línea discontinua es
un enlace sencillo o un doble enlace, y
R5
es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alcanoiloxi C2-6 o ar
15
alquiloxicarboniloxi C1-4;
Rb
es un hidrógeno, un alquilo C1-4, un ar-alquilo C1-4, un amino-alquilo C1-6 o un
mono o di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6; y
Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; un derivado de isoquinolina sulfonamida sustituido de la fórmula (II)
imagen1
5 en la que R12
es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y
cuando R12 es un hidrógeno, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o arilo
10 como un sustituyente; R13
es un hidrógeno; R14
es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, o un arilo; R15
es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 15 átomos de carbono, un arilo o un benzoílo, un cinamilo, un cinamoílo, un furoílo o un grupo de la siguiente fórmula
imagen1
en la que R16 es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la siguiente fórmula
imagen1
en la que R17 y R18 son hidrógeno o se unen directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o
R13 y R14 se unen directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con alquilo
que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o R14 y R15 directamente o en combinación mediante un átomo de oxígeno forman un heterociclo junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y cuando R12 es un cloro o un hidroxi,
5 Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido, en el hidrógeno unido al carbono, con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
cada uno de R13 y R14 es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se unen directamente entre sí para formar
10 etileno o trimetileno, donde el hidrógeno unido al carbono está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
R15
es un hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un amidino, 15 y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula (III)
imagen1
en la que Rc’ es un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la piridina de Rc, y los otros símbolos son como se definen en el punto 1, 20 y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, donde se excluye un método in vivo.
Descripción Detallada de la Invención
La acción inhibidora, la acción antihipertensiva, la acción anti-angina de pecho, la acción supresora de la contracción cerebrovascular, la acción 25 antiasmática, la acción de mejora de la circulación periférica, la acción preventiva del parto prematuro, la acción anti-arteriosclerosis, la acción contra el cáncer, la acción antiinflamatoria, la acción inmunosupresora, la acción de mejora de enfermedades autoinmunes, la acción contra el SIDA, la acción preventiva de la fertilización e implantación del óvulo fertilizado, la acción preventiva sobre 30 infecciones bacterianas del tracto digestivo, la acción de tratamiento de la osteoporosis, la acción de tratamiento de la retinopatía y la acción de mejora de la
función cerebral de la Rho quinasa de la presente invención pueden confirmarse por la actividad inhibidora, la acción vasohipotónica; la acción relajante de la tráquea, la acción de aumento del flujo sanguíneo periférico, la acción inhibidora de la inducción de la adhesión celular, la acción inhibidora de la metástasis de tumores malignos, la acción inhibidora de la resorción ósea, la actividad inhibidora de MLR alogénica de ratón, la acción inhibidora de la proliferación de células tumorales, la acción inhibidora de la angiogénesis, la acción inhibidora de la proliferación de células del músculo liso vascular y similares de la Rho quinasa.
Las enfermedades relacionadas con Rho en las que es eficaz el inhibidor de la Rho quinasa de la invención incluyen, por ejemplo, síntomas de enfermedades de hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto prematuro, arteriosclerosis, cáncer, inflamación, enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, infección bacteriana del tracto digestivo, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral y similares, así como fenómenos biológicos tales como la fertilización y la implantación del óvulo fertilizado.
Como se usa en este documento, por la Rho quinasa de la presente invención se entiende una serina/treonina quinasa activada junto con la activación de Rho, que se ejemplifica por las proteínas ROC�(ROCKII), p160ROCK(ROC�, ROCK-I) mencionadas anteriormente y otras proteínas que tienen actividad serina/treonina quinasa.
Los cánceres incluyen leucemia de medula ósea, leucemia linfocítica, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer cervical, orquionco, neuroblastoma, cáncer epitelial urinario, mieloma múltiple, cáncer uterino, melanoma, tumor cerebral y similares, y contra el cáncer significa la inhibición de la formación, infiltración, metástasis, crecimiento y similares de estos tumores.
Las enfermedades inmunes incluyen enfermedades alérgicas, rechazo de trasplantes de órganos y similares.
Las enfermedades autoinmunes incluyen reumatismo articular, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjögren, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, oftalmopatía endocrina, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, sarcoidosis, psoriasis, pénfigo, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica esencial y similares.
Infección bacteriana del tracto digestivo significa diversas enfermedades producidas por la invasión de Salmonella, bacilo de la disentería, Escherichia coli patógena intestinal y similares en células epiteliales de la mucosa intestinal.
Retinopatía significa retinopatía angiopática, retinopatía por arteriosclerosis, retinopatía angiospástica central, retinopatía serosa central, retinopatía circinada, retinopatía diabética, retinopatía disproteinémica, retinopatía por hipertensión, retinopatía leucémica, retinopatía lipémica, retinopatía proliferativa, retinopatía renal, retinopatía en pacientes con anemia falciforme, retinopatía toxémica del embarazo y similares.
Los trastornos de la función cerebral incluyen estados psicóticos debidos a hemorragia cerebral, trombo cerebral, embolia cerebral, hemorragia subaracnoidea, apoplejía isquémica cerebral transitoria, encefalopatía por hipertensión, arteriosclerosis cerebral, hematoma subdural, hematoma extradural, hipoxia cerebral, edema cerebral, cerebritis, tumor cerebral, lesión externa en la cabeza enfermedad mental, envenenamiento con metabolitos, envenenamiento con fármacos, paro respiratorio temporal, anestesia profunda durante una operación, trastornos físicos y similares, y secuelas, reducción de la atención, hiperactividad, logopatía, retraso del desarrollo mental, olvido y demencia (incluyendo errante, delirio nocturno, comportamiento agresivo y similares asociados con demencia) producida por las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, el inhibidor de la Rho quinasa es eficaz como agente farmacéutico, particularmente como agente para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades producidas por Rho, tal como un agente terapéutico para la hipertensión, un agente terapéutico para la angina de pecho, un agente supresor de la contracción cerebrovascular, un agente terapéutico para el asma, un agente terapéutico para un trastorno de la circulación periférica, un agente profiláctico para el parto prematuro, un agente terapéutico para la arteriosclerosis, un fármaco contra el cáncer, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico para enfermedades autoinmunes, un fármaco contra el SIDA, un anticonceptivo; un agente profiláctico para infecciones del tracto digestivo, un agente terapéutico para la osteoporosis, un agente terapéutico para la retinopatía y un fármaco para mejorar la función cerebral.
Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) tienen alta afinidad por la Rho quinasa.
En la presente memoria descriptiva, cada símbolo de la fórmula (I) se define como se indica a continuación.
El alquilo de R y R1 es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que se ejemplifica por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares, dándose preferencia a alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El cicloalquilo de R y R1 tiene de 3 a 7 átomos de carbono y se ejemplifica por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El cicloalquilalquilo de R y R1 es aquel en el que el resto cicloalquilo es el cicloalquilo mencionado anteriormente que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo y similares), que se ejemplifica por ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilbutilo, cicloheptilbutilo, ciclopropilhexilo, ciclopentilhexilo, ciclohexilhexilo, cicloheptilhexilo y similares.
El ar-alquilo de R y R1 es aquel en el que el resto alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y se ejemplifica por fenilalquilo tal como bencilo, 1feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y similares.
El sustituyente de cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo y ar-alquilo opcionalmente sustituido en el anillo en R y R1 es halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor y yodo), alquilo (igual que el alquilo de R y R1), alcoxi (alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares), ar-alquilo (igual que el ar-alquilo de R y R1) o haloalquilo (alquilo de R y R1 que está sustituido con 1-5 grupos halógeno, y ejemplificado por fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y similares), nitro, amino, ciano, azida y similares.
El grupo formado por R y R1 en combinación junto con el átomo de nitrógeno adyacente, que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros y el anillo unido del mismo. Los ejemplos del mismo incluyen 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidro-tiazol-3-ilo y similares. El sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido se ejemplifica por alquilo, ar-alquilo, haloalquilo y similares. Como se usa en este documento, alquilo,
ar-alquilo y haloalquilo son como se han definido para R y R1.
El alquilo de R2 es como se ha definido para R y R1.
El halógeno, alquilo, alcoxi y ar-alquilo de R3 y R4 son como se han definido para R y R1.
El acilo de R3 y R4 es alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, pivaloílo y similares), benzoílo o fenilalcanoílo donde el resto alcanoílo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo y similares).
El alquilamino de R3 y R4 es aquel en el que el resto alquilo es alquilamino que tiene alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino y similares.
El acilamino de R3 y R4 es aquel en el que el resto acilo es alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, bencilo o el resto alcanoílo es fenilalcanoílo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y similares, que se ejemplifica por acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino, pivaloilamino, benzoilamino, fenilacetilamino, fenilpropionilamino, fenilbutirilamino y similares.
El alquiltio de R3 y R4 es aquel en el que el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio y similares.
El ar-alquiloxi de R3 y R4 es aquel en el que el resto alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que se ejemplifica por benciloxi, 1-feniletiloxi, 2feniletiloxi, 3-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi y similares.
El ar-alquiltio de R3 y R4 es aquel en el que el resto alquilo es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que se ejemplifica por benciltio, 1-feniletiltio, 2feniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio y similares.
El alcoxicarbonilo de R3 y R4 es aquel en el que el resto alcoxi es alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por
metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares.
El alquilcarbamoílo de R3 y R4 es carbamoílo mono-o di-sustituido con
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que se ejemplifica por metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, butilcarbamoílo, dibutilcarbamoílo y similares.
El alcoxi de R5 es como se ha definido para R y R1.
El alcoxicarboniloxi de R5 es aquel en el que el resto alcoxi es alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, isobutoxicarboniloxi, sec-butoxicarboniloxi, terc-butoxicarboniloxi, pentiloxicarboniloxi, hexiloxicarboniloxi y similares.
El alcanoiloxi de R5 es aquel en el que el resto alcanoílo es alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi y similares.
El ar-alquiloxicarboniloxi de R5 es aquel en el que el resto ar-alquilo es aralquilo que tiene alquilo C1-C4, que se ejemplifica por benciloxicarboniloxi, 1feniletiloxicarboniloxi, 2-feniletiloxicarboniloxi, 3-fenilpropiloxicarboniloxi, 4fenilbutiloxicarboniloxi y similares.
El alquilo de R6 es como se ha definido para R y R1; el alquilo de R8 y R7 es como se ha definido para R y R1; y el ar-alquilo de R8 y R9 es como se ha definido para R y R1.
El alquilo de R7 es como se ha definido para R y R1 y el ar-alquilo de R7 es como se ha definido para R y R1.
El grupo formado por R6 y R7 en combinación, que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, es imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo o benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, benzotiazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo y similares, que tiene un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo, ar-alquilo y similares. Como se usa en este documento, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y ar-alquilo son como se han definido para R y R1.
El sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido mencionado anteriormente se ejemplifica por alquilo, ar-alquilo, haloalquilo y similares. Como se usa en este documento, alquilo, ar-alquilo y haloalquilo son como se han definido para R y R1.
El hidroxialquilo de R10 y R11 es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 3 hidroxi, que se ejemplifica por hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo y similares. El alquilo de R10 y R11 es como se ha definido para R y R1; el haloalquilo y el alcoxicarbonilo de R10 y R11 son como se han definido para R y R1; el ar-alquilo de R10 y R11 es como se ha definido para R y R1; y el cicloalquilo formado por R10 y R11 en combinación es el mismo que el cicloalquilo de R y R1.
El alquilo de L es como se ha definido para R y R1.
El aminoalquilo de L es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con amino, que se ejemplifica por aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5aminopentilo, 6-aminohexilo y similares.
El mono-o dialquilaminoalquilo de L es aminoalquilo mono-o di-sustituido, teniendo el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que se ejemplifica por metilaminometilo, dimetilaminometilo, etilaminometilo, dietilaminometilo, propilaminometilo, dipropilaminometilo, butilaminometilo, dibutilaminometilo, 2dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo y similares.
El carbamoilalquilo de L es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con carbamoílo, que se ejemplifica por carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 1-carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 4carbamoilbutilo, 5-carbamoilpentilo, 6-carbamoilhexilo y similares.
El ftalimidoalquilo de L es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con ftalimida. Los ejemplos de los mismos incluyen ftalimidometilo, 2-ftalimidoetilo, 1-ftalimidoetilo, 3-ftalimidopropilo, 4ftalimidobutilo, 5-ftalimidopentilo, 6-ftalimidohexilo y similares.
El alquilo de B es como se ha definido para R y R1.
El alcoxi de B es como se ha definido para R y R1.
El ar-alquilo de B es como se ha definido para R y R1.
El ar-alquiloxi de B es como se ha definido para R3 y R4.
El aminoalquilo de B es como se ha definido para L.
El hidroxialquilo de B es como se ha definido para R10 y R11 .
El alcanoiloxialquilo de B es aquel en el que el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido con alcanoiloxi que tiene un resto alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por acetiloximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, pivaloiloximetilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo, butiriloxietilo, valeriloxietilo, pivaloiloxietilo y similares.
El alcoxicarbonilalquilo de B es aquel en el que el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido con alcoxicarbonilo que tiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por
metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo,
isopropoxicarbonilmetilo,
butoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, sec
butoxicarbonilmetilo,
terc-butoxicarbonilmetilo, pentiloxicarbonilmetilo,
hexiloxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, propoxicarboniletilo, isopropoxicarboniletilo, butoxicarboniletilo, isobutoxicarboniletilo, secbutoxicarboniletilo, terc-butoxicarboniletilo, pentiloxicarboniletilo, hexiloxicarboniletilo y similares.
El halógeno de Q1, Q2 y Q3 es como se ha definido para R y R1. El ar-alquiloxi de Q1 y Q2 es como se ha definido para R3 y R4. El alcoxi de Q3 es como se ha definido para R y R1. El alquileno de W, X e Y es alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, que se ejemplifica por metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y similares.
El alquenileno de Y es alquenileno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica por vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno y similares.
El alquilo de Rb es como se ha definido para R y R1. El ar-alquilo de Rb es como se ha definido para R y R1. El aminoalquilo de Rb es como se ha definido para L. El mono-o dialquilaminoalquilo de Rb es como se ha definido para L. El heterociclo, cuando es un solo anillo que contiene nitrógeno en Rc, es
piridina, pirimidina, piridazina, triazina, pirazol, triazol y similares, y cuando es un anillo condensado, se ejemplifica por pirrolopiridina (por ejemplo, 1H-pirrolo[2,3b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirrolo[3,4-b]piridina y similares), pirazolopiridina (por ejemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina y similares), imidazopiridina (por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridina y similares), pirrolopirimidina (por ejemplo, 1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 1H-pirrolo[3,4-d]pirimidina y similares), pirazolopirimidina (por ejemplo, 1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina, pirazolo[1,5-a]pirimidina, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina y similares), imidazopirimidina (por ejemplo, imidazo[1,2-a]pirimidina, 1H-imidazo[4,5d]pirimidina y similares), pirrolotriazina (por ejemplo, pirrolo[1,2-a]-1,3,5-triazina, pirrolo[2,1-f]-1,2,4-triazina), pirazolotriazina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina y similares), triazolopiridina (por ejemplo, 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina y similares), triazolopirimidina (por ejemplo, 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina, 1,2,4triazolo[4,3-a]pirimidina, 1H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina y similares), cinolina, quinazolina, quinolina, piridopiridazina (por ejemplo, pirido[2,3-c]piridazina y similares), piridopirazina (por ejemplo, pirido[2,3-b]pirazina y similares), piridopirimidina (por ejemplo, pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina y similares), pirimidopirimidina (por ejemplo, pirimido[4,5-d]pirimidina, pirimido[5,4d]pirimidina y similares), pirazinopirimidina (por ejemplo, pirazino[2,3-d]pirimidina y similares), naftiridina (por ejemplo, 1,8-naftiridina y similares), tetrazolopirimidina (por ejemplo, tetrazolo[1,5-a]pirimidina y similares), tienopiridina (por ejemplo, tieno[2,3-b]piridina y similares), tienopirimidina (por ejemplo, tieno[2,3-d]pirimidina y similares), tiazolopiridina (por ejemplo, tiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina y similares), tiazolopirimidina (por ejemplo, tiazolo[4,5-d]pirimidina, tiazolo[5,4d]pirimidina y similares), oxazolopiridina (por ejemplo, oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina y similares), oxazolopirimidina (por ejemplo, oxazolo[4,5d]pirimidina, oxazolo[5,4-d]pirimidina y similares), furopiridina (por ejemplo, furo[2,3b]piridina, furo[3,2-b]piridina y similares), furopirimidina (por ejemplo, furo[2,3d]pirimidina, furo[3,2-d]pirimidina y similares), 2,3-dihidropirrolopiridina (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina y similares), 2,3-dihidropirrolopirimidina (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 2,3dihidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina y similares), 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y similares. Cuando estos anillos forman un anillo aromático hidrogenado, el átomo de carbono del anillo puede ser carbonilo e incluye, por ejemplo, 2,3-dihidro-2oxopirrolopiridina, 2,3-dihidro-2,3-dioxopirrolopiridina, 7,8-dihidro-7-oxo-1,8naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidro-7-oxo-1,8-naftiridina y similares.
Estos anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, ar-alquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o dialquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo y similares), hidrazino opcionalmente sustituido y similares.
Como se usa en este documento, el sustituyente del hidrazino opcionalmente sustituido incluye alquilo, ar-alquilo, nitro, ciano y similares, donde el alquilo y ar-alquilo son como se han definido para R y R1 y se ejemplifican por
metilhidrazino, etilhidrazino, bencilhidrazino y similares.
En la presente memoria descriptiva, cada símbolo de la fórmula (II) es como se define a continuación.
El alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono de R13 , R14, R15 y R16 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, hexilo y similares.
El arilo de R14 y R15 es fenilo, naftilo y similares.
El ar-alquilo de R14 y R15 es como se ha definido para R y R1.
El alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, que se forma mediante R13 y R14 unidos directamente entre sí, es metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno y similares.
El alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que sustituye al alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono formado por R13 y R14 unidos directamente entre sí, es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
El alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que sustituye al etileno y al trimetileno formados por R13 y R14 unidos directamente entre sí es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que es el mismo que el de R13 .
El heterociclo formado por R14 y R15 unidos directamente o mediante un átomo de oxígeno junto con el átomo de nitrógeno adyacente es pirrolidino, piperidino, morfolino, homopiperidino, homomorfolino y similares.
El alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono formado por R17 y R18 unidos directamente entre sí es etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno y similares.
El alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en Alk es etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y similares.
El alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que son los sustituyentes del alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono de Alk, son como se han definido para R13 .
El arilo y el ar-alquilo, que son los sustituyentes del alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono de Alk, son como se han definido para R14 .
El compuesto a usar como inhibidor de la Rho quinasa de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), que se ejemplifica por los siguientes compuestos.
(1)
4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(2)
1-benciloxicarbonil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(3)
1-benzoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(4)
1-propil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina ( ) 1-[3-(2-(2-tienilmetil)fenoxi)-2-hidroxipropil]-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(6)
4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(7)
1-bencil-4-(4-piridilcarbamoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
(8)
3-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(9)
1-bencil-3-(4-piridilcarbamoil)piperidina ( ) 1-(2-(4-benciloxifenoxi)etil)-4-(N-(2-piridil)-N-bencilcarbamoil)piridina
(11)
1-formil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(12)
4-(3-piridilcarbamoil)piperidina
(13)
1-isopropil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(14)
1-metil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina ( ) 1-hexil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(16)
1-bencil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(17)
1-(2-feniletil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(18)
1-(2-(4-metoxifenil)etil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(19)
1-(2-(4-metoxifenil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina ( ) 1-(2-(4-clorofenil)etil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(21)
1-difenilmetil-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(22)
1-[2-(4-(5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-il)fenil)etil]-4-(2piridilcarbamoil)piperidina
(23)
1-(4-(4,5-dihidro-2-furil)fenil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(24)
1-(2-nitrofenil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina ( ) 1-(2-aminofenil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(26)
1-nicotinoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(27)
1-isonicotinoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(28)
1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(29)
1-acetil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina ( ) 1-(3-(4-fluorobenzoil)propil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(31)
1-(3-(4-fluorobenzoil)propil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina,
(32)
1-(1-(4-hidroxibenzoil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(33)
1-(1-(4-benciloxibenzoil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(34)
1-(2-(4-hidroxifenoxi)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(35)
1-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(36)
1-(1-metil-2-(4-hidroxifenil)-2-hidroxietil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(37)
1-cinamil-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(38)
1-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(39)
1-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-4-(3-piridilcarbamoil)piperidina
(40)
1-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(41)
1-(2-feniletil)-4-[N-(2-piridil)-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-carbamoil] piperidina
(42)
1-benciloxicarbonil-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina
(43)
1-(3-clorofenil)carbamoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(44)
4-[N-(2-piridil)-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)carbamoil]piperidina
(45)
1-metil-4-(4-piridilcarbamoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
(46)
1-nicotinoil-3-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(47)
1-[2-(4-fluorobenzoil)etil]-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(48)
1-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil)-4-(4piridilcarbamoil)piperidina
(49)
1-(4-nitrobencil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(50)
1-hexil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(51)
1-benciloxicarbonil-4-(2-cloro-4-piridilcarbamoil)piperidina
(52)
4-(2-cloro-4-piridilcarbamoil)piperidina
(53)
1-(2-cloronicotinoil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(54)
3-(2-cloro-4-piridilcarbamoil)piperidina
(55)
1-(4-ftalimidobutil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(56)
1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxicinamoil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(57)
1-carbamoilmetil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina
(58)
1-benciloxicarbonil-4-(5-nitro-2-piridilcarbamoil)piperidina
(59)
4-(5-nitro-2-piridilcarbamoil)piperidina
(60)
trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(61)
trans-4-aminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(62)
trans-4-formamidometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(63)
trans-4-dimetilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(64)
N-bencilideno-trans-(4-piridilcarbamoil)ciclohexilmetilamina
(65)
trans-4-bencilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
ciclohexanocarboxílico
(74)
(+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(75)
(-)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(76)
(+)-trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(77)
(-)-trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(78)
(-)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(79)
(+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(80)
(+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(81)
(-)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(82)
trans-(4-clorobenzoil)aminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(83)
trans-4-aminometil-1-(2-piridilcarbamoil)ciclohexano
(84)
trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(2-piridilcarbamoil)ciclohexano
(85)
trans-4-metilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(86)
trans-4-(N-bencil-N-metilamino)metil-1-(4piridilcarbamoil)ciclohexano
(87)
trans-4-aminometil-1-(3-piridilcarbamoil)ciclohexano
(88)
trans-4-aminometil-1-[(3-hidroxi-2-piridil)carbamoil]ciclohexano
(89)
trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(3-piridilcarbamoil)ciclohexano
(90)
trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-[(3-benciloxi-2-piridil)carbamoil]ciclohexano
(91)
trans-4-ftalimidometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(92)
trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(3-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(93)
trans-4-aminometil-1-(3-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(94)
N-óxido de 4-(trans-4-benciloxicarboxamidometilciclohexilcarbonil)amino-2,6-dimetilpiridina
(95)
N-óxido de 4-(trans-4-aminometilciclohexilcarbonil)amino-2,6dimetilpiridina
(66)
trans-4-isopropilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(67)
trans-4-nicotinoilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(68)
trans-4-ciclohexilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(69)
trans-4-benciloxicarboxamida-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(70)
trans-4-amino-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(71)
trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(72)
trans-4-aminometil-cis-2-metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(73)
ácido (+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1
(96)
trans-4-aminometil-1-(2-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(97)
trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(98)
trans-4-(1-amino-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(99)
trans-4-(2-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(100)
trans-4-(2-amino-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(101)
trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(102)
trans-4-aminometil-trans-1-metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(103)
trans-4-bencilaminometil-cis-2-metil-1-(4-piridilcarbamoil)
ciclohexano
(104) trans-4-(1-benciloxicarboxamida-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(105) trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(N-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(106) trans-4-(1-acetamida-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(107) trans-N-(6-amino-4-pirimidil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(108) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(109) (+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-[1aminoetil]ciclohexanocarboxamida
(110) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(111) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(112) (+)-trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(113) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(114) (+)-trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(115) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(116) (+)-trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-(1aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(117) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-(1-amino-1metiletil)ciclohexanocarboxamida
(118) trans-N-(4-pirimidinil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(119) trans-N-(3-amino-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(120) trans-N-(7H-imidazo[4,5-d]pirimidin-6-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(121) trans-N-(3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(122) trans-N-(1-bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(123) trans-N-(1H-5-pirazolil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(124) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(125) trans-N-(4-piridazinil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(126) trans-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(127) trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(128) trans-N-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(129) trans-N-(5-metil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(130) trans-N-(3-ciano-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(131) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1metiletil)ciclohexanocarboxamida
(132) trans-N-(2-(1-pirrolidinil)-4-piridil)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(133) trans-N-(2,6-diamino-4-pirimidil)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(134) (+)-trans-N-(7-metil-1,8-naftiridin-4-il)-4-(1aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(135) trans-N-(1-benciloximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(136) (+)-trans-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(137) trans-N-bencil-N-(2-bencilamino-4-piridil)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(138) trans-N-(2-azido-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(139) trans-N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4aminometilciclohexanocarboxamida
(140) trans-N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1metiletil)ciclohexanocarboxamida (141-1)trans-N-(2-carboxi-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida (141-2)(R)-(+)-trans-N-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(142) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4guanidinometilciclohexanocarboxamida
(143) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4guanidinometilciclohexanocarboxamida
(144) trans-N-(4-piridil)-4-guanidinometilciclohexanocarboxamida
(145) trans-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(guanidinometil)ciclohexanocarboxamida
(146) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-il)-4-(2-imidazolin-2il)aminometilciclohexanocarboxamida
(147) trans-N-(1-benciloximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4guanidinometilciclohexanocarboxamida
(148) trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-guanidinometilciclohexanocarboxamida
(149) trans-N-(1-benciloximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(2-imidazolin2-il)aminometilciclohexanocarboxamida
(150) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b)piridin-4-il)-4-(3-bencilguanidinometil)ciclohexanocarboxamida
(151) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-fenilguanidinometil)ciclohexanocarboxamida
(152) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-propilguanidinometil)ciclohexanocarboxamida
(153) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-octilguanidinometil)ciclohexanocarboxamida
(154) trans-N-(1-benciloximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(2-bencil-3etilguanidinometil)ciclohexanocarboxamida
(155) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(imidazol-2il)aminometilciclohexanocarboxamida
(156) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-il)-4-(tiazol-2il)aminometilciclohexanocarboxamida
(157) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida
(158) N-(4-piridil)-4-(1-amino-1-metiletil)benzamida
(159) N-(4-piridil)-4-aminometil-2-benciloxibenzamida
(160) N-(4-piridil)-4-aminometil-2-etoxibenzamida
(161) (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-nitrobenzamida
(162) (R)-(-)-N-(4-piridil)-3-amino-4-(1-aminoetil)benzamida
(163) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-clorobenzamida
(164) N-(4-piridil)-3-aminometilbenzamida
(165) (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida
(166) (R)-(+)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida
(167) N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilbenzamida
(168) N-(4-piridil)-4-guanidinometilbenzamida
(169) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzamida
(170) N-(4-piridil)-4-aminometilbenzamida
(171) N-(4-piridil)-4-aminometil-2-hidroxibenzamida
(172) N-(4-piridil)-4-(2-aminoetil)benzamida
(173) N-(4-piridil)-4-aminometil-3-nitrobenzamida
(174) N-(4-piridil)-3-amino-4-aminometilbenzamida
(175) (S)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida
(176) (S)-(-)-N-(4-piridil)-2-(1-aminoetil)benzamida
(177) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-2-clorobenzamida
(178) (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-(3-propilguanidino)etil)benzamida
(179) (R)-(-)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3azidobenzamida
(180) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-2-nitrobenzamida
(181) (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-etoxibenzamida
(182) (R)-(+)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1aminoetil)benzamida
(183) (R)-(+)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3azidobenzamida
(184) (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-hidroxibenzamida
(185) N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinometil-3-nitrobenzamida
(186) (R)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-il)-4-(1-guanidinoetil)-3nitrobenzamida
(187) (R)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-2-nitrobenzamida
(188) N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinobenzamida
(189) (R)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-nitrobenzamida
(190) (R)-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-guanidinoetil)benzamida
(191) N-(1H-pirazolo[3,4-,b]piridin-4-il)-4-(1-amino-2-hidroxietil)benzamida
(192) N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometil-3-nitrobenzamida
(193) N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
(194) N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
(195) N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-aminoacetil-4piperidinacarboxamida
(196) N-(1-metoximetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4piperidinacarboxamida
(197) N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida
(198) N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida
(199) N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-amidino-4-piperidinacarboxamida
(200) N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropiI)-4piperidinacarboxamida
(201) N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-bencil-4-piperidinacarboxamida
(202) N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4piperidinacarboxamida
(203) N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropil)-4piperidinacarboxamida Se prefieren los compuestos (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143),
(144), (145), (153), (157), (163), (165) y (179)
El compuesto a usar como inhibidor de la Rho quinasa de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto de fórmula (II), que se ejemplifica por los siguientes compuestos.
(204) 1-(5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
(205) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-2-metilhomopiperazina
(206) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-metilhomopiperazina
(207)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-metilhomopiperazina
(208)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-2,3-dimetilhomopiperazina
(209)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-3,3-dimetilhomopiperazina
(210)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-etilhomopiperazina
(211)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-propilhomopiperazina
(212)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-isobutilhomopiperazina
(213)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-fenilhomopiperazina
(214)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-bencilhomopiperazina
(215)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-etilhomopiperazina
(216)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-propilhomopiperazina
(217)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-butilhomopiperazina
(218)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-pentilhomopiperazina
(219)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-hexilhomopiperazina
(220)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-fenilhomopiperazina
(221)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-bencilhomopiperazina
(222)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-metilhomopiperazina
(223)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-etilhomopiperazina
(224)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-propilhomopiperazina
(225)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-butilhomopiperazina
(226)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-hexilhomopiperazina
(227)
N-(2-aminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(228)
N-(4-aminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(229)
N-(2-amino-1-metiletil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(230)
N-(2-amino-1-metilpentil)-1-cloro-5-isoquinolina
(231)
N-(3-amino-2-metilbutiI)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(232)
N-(3-di-n-butilaminopropil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(233)
N-(N-ciclohexiI-N-metilaminoetil]-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(234)
N-(2-guanidinoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(235)
N-(2-guanidinobutiI)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(236)
N-(2-guanidino-1-metiletil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(237)
N-(2-guanidinometilpentil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(238)
N-(2-guanidino-3-metilbutil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(239)
N-(3-guanidino-2-metilpropil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(240)
N-(4-guanidino-3-metilbutil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(241)
2-metil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(242) 2-etil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(243) 2-isobutiI-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(244) 2,5-dimetil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(245) 1-metil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(246) 1-amidino-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(247) 1-amidino-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
(248) 1-amidino-3-metil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(249) 1-amidino-2,5-dimetil-4-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(250) N-(2-aminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(251) N-(4-aminobutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(252) N-(2-amino-1-metiletil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(253) N-(2-amino-1-metilheptil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(254) N-(3-amino-2-metilbutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(255) N-[3-(N,N-dibutilamino)propil]-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(256) N-[2-(N-ciclohexil-N-metilamino)etil]-1-hidroxi-5isoquinolinasulfonamida
(257) N-(2-guanidinoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(258) N-(4-guanidinobutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(259) N-(2-guanidino-1-metiletil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(260) N-(1-guanidinometilpentil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(261) N-(2-guanidino-3-metilbutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(262) N-(3-guanidino-2-metilpropil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(263) N-(4-guanidino-3-metilbutil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(264) 2-metil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(265) 2-etil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(266) 2-isobutil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(267) 2,5-dimetil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(268) 1-metil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(269) 1-amidino-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(270) 1-amidino-4-(1-hidroxi-5-lsoquinolinasulfonil)homopiperazina
(271) 1-amidino-3-metil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(272) 1-amidino-2,5-dimetil-4-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(273) N-(2-metilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(274) N-(2-etilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(275) N-(2-propilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(276)
N-(2-butilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(277)
N-(2-hexilaminoetil)-1-cloro-5-isoquinolinasulfonamida
(278)
1-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(279)
1-(1-cloro-5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
(280)
N-(2-metilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(281)
N-(2-etilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(282)
N-(2-propilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(283)
N-(2-butilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(284)
N-(2-hexilaminoetil)-1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonamida
(285)
1-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(286)
1-(1-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
(287)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-metilpiperazina
(288)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-n-hexiIpiperazina
(289)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-cinamilpiperazina
(290)
1-(5-isoquinolinasuifonil)piperazina
(291)
N-(2-aminoetil)-5-isoquinolinasulfonamida
(292)
N-(4-aminobutil)-5-isoquinolinasulfonamida
(293)
N-(3-di-n-butilaminopropil)-5-isoquinolinasulfonamida
(294)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-metilpiperazina
(295)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-isobutilpiperazina
(296)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-2,5-dimetilpiperazina
(297)
N-(3-guanidino-2-fenilpropil)-5-isoquinolinasulfonamida
(298)
N-(6-guanidino-1-metilheptil)-5-isoquinolinasulfonamida
(299)
2-[2-(5-isoquinolinasulfonamida)etilamino]-2-imidazolina
(300)
2-amidino-1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(301)
4-amidino-2,5-dimetil-1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(302)
4-amidino-1-(5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina
(303)
4-(N1,N2-dimetilamidino)-1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(304)
4-amidino-3-butil-1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina
(305)
4-hexil-1-(5-isoquinolinasulfonil)etilendiamina
(306)
N-(4-guanidinobutil)-5-isoquinolinasulfonamida
(307)
N-(2-guanidinoetil)-5-isoquinolinasulfonamida
(308)
1-(5-isoquinolinasulfonil)-2-metilpiperazina
Se prefieren los compuestos (204) y (308). El compuesto a usar como inhibidor de la Rho quinasa puede ser una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable. El ácido se ejemplifica por un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares y un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico y similares. El
5 compuesto que tiene un grupo carboxilo puede convertirse en una sal con un metal tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares o una sal con un aminoácido tal como lisina y similares. Además, sus monohidratos, dihidratos, 1/2 hidratos, 1/3 hidratos, 1/4 hidratos, 2/3 hidratos, 3/2 hidratos y similares también se incluyen en la presente invención.
10 El compuesto de la fórmula (I) puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en los documentos JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A6-41080 y WO-A-95/28387.
El compuesto de la fórmula (II) puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en los documentos JP-A-57-156463, JP-A-57-200366, JP-A-58-121278, 15 JP-A-58-121279, JP-A-59-93054, JP-A-60-81168, JP-A-61-152658, JP-A-61
227581, JP-A-62-103066 y US-A-4678783.
De los compuestos de la fórmula (I), un compuesto en el que Ra es un grupo de la fórmula (c) y Rc es Rc’, concretamente, un compuesto de amida de la fórmula (III)
imagen2
en la que Rc’ es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno del Rc mencionado anteriormente excepto piridina, y los otros símbolos son como se han definido anteriormente, es un nuevo compuesto que puede sintetizarse por los siguientes métodos.
25 Método 1 Un compuesto de la fórmula (IV) Rc’-NH-Rb (IV) en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, y un compuesto de la fórmula (V)
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en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, se hacen reaccionar para dar el compuesto. El derivado reactivo del compuesto de ácido carboxílico se ejemplifica por haluro de ácido, éster, anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mixto y similares.
Esta reacción se realiza de manera beneficiosa por agitación en presencia de un disolvente inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, benceno, tolueno, etanol y similares. El agua, alcohol o ácido liberado durante la reacción se retira de la mezcla de reacción por un método conocido en el campo pertinente, tal como destilación azeotrópica, formación de un complejo, conversión en una sal y similares. Método 2
De los compuestos de la fórmula (III), puede producirse un compuesto en el que L tiene un sustituyente distinto de hidrógeno haciendo reaccionar un compuesto en el que L es hidrógeno con un compuesto de la fórmula (VI)
L1-M (VI) en la que L1 es, del L mencionado anteriormente, un sustituyente distinto de hidrógeno y M es un átomo reactivo, de acuerdo con la N-alquilación o N-acilación conocida en este campo. Método 3
De los compuestos de la fórmula (III), puede producirse un compuesto en el que L es alquilo o tiene un sustituyente que tiene la fórmula (i) por una reacción de aminación reductora de un compuesto en el que L es hidrógeno y un compuesto de la fórmula (VII)
L2=C=O (VII) en la que L2 es un grupo que puede convertirse en alquilo o un grupo de la fórmula (i), por una reacción de aminación reductora. Método 4
De los compuestos de la fórmula (III), puede producirse un compuesto en el que L es un grupo de la fórmula (1) en la que Q1 es como se ha definido anteriormente y W1 es hidroxitrimetileno de entre los sustituyentes de W, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) en la que L es hidrógeno y un compuesto de la fórmula (VIII)
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en la que Q1 es como se ha definido anteriormente.
La reacción se realiza ventajosamente en un disolvente adecuado que no afecta a la reacción, tal como alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol y similares), cetona alifática o alicíclica (por ejemplo, 2-propanona, 2-butanona,
10 ciclohexano y similares) y similares. La adición de una base adecuada tal como carbonato de un metal alcalino, hidrogenocarbonato y similares permite la aceleración de la velocidad de reacción. La temperatura de reacción se eleva bastante, preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Método 5
15 De los compuestos de la fórmula (III), puede producirse un compuesto en el que L es hidrógeno a partir de un compuesto de la fórmula (III-a)
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en la que B1 es alcoxi o ar-alquiloxi, de entre los sustituyentes B mencionados anteriormente, y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
De los compuestos (III-a), un compuesto en el que B1 es alcoxi se agita en un disolvente orgánico adecuado que no influye en la reacción, tal como alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol y similares) y éter (por ejemplo, tetrahidrofurano y similares) en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo, carbonato o hidrogenocarbonato (por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico y similares) y se calienta cuando sea necesario para dar un compuesto de la fórmula
(III) en la que L es hidrógeno. De los compuestos (III-a), un compuesto en el que B1 es ar-alquiloxi se
5 somete a una reacción de descomposición reductora en un disolvente orgánico adecuado que no influye en la reacción en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono y similares usando una fuente de hidrógeno, de hidrógeno, hidrazina, ácido fórmico, formiato amónico y similares a temperatura normal o a presión cuando sea necesario.
10 Además, un compuesto (III-a) se agita en ácido acético al 5-35%, preferiblemente al 15-30%, en presencia de bromuro de hidrógeno, por lo que el compuesto puede convertirse. Un compuesto de la fórmula (III-b)
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en la que Y1 es metileno, de entre los sustituyentes Y mencionados anteriormente, y
15 los otros símbolos son como se han definido anteriormente, se somete a una reacción de descomposición por hidrogenación catalítica donde el compuesto se agita en un disolvente orgánico adecuado que no influye en la reacción en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono y similares en una atmósfera de hidrógeno para dar un compuesto de la fórmula (III) en la que
20 L es hidrógeno. El compuesto de la fórmula (III) obtenido de esta manera puede separarse de la mezcla de reacción y purificarse por un método conocido en el campo de la técnica, tal como recristalización, cromatografía y similares. Además, el compuesto de la fórmula (III) puede formar una sal
25 farmacéuticamente aceptable por un método convencional. El ácido a usar para formar una sal puede seleccionarse apropiadamente entre ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares, ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico y similares, aminoácidos tales como lisina y similares, y metales tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Estas sales de adición de ácidos pueden convertirse en una base libre correspondiente por reacción con un álcali tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares de acuerdo con un método conocido. Las sales también pueden convertirse en amonio cuaternario.
El compuesto de la fórmula (III) puede existir como un isómero óptico, racemato del mismo o isómero cis-trans, todos ellos incluidos en la presente invención. Estos isómeros pueden aislarse por un método convencional o producirse usando diversos compuestos de partida.
Cuando el inhibidor de la Rho quinasa se usa como un agente farmacéutico, particularmente como un agente terapéutico para la hipertensión, un agente terapéutico para la angina de pecho, un agente supresor de la contracción cerebrovascular, un agente terapéutico para el asma, un agente terapéutico para un trastorno de la circulación periférica, un agente profiláctico para el parto prematuro, un agente terapéutico para la arteriosclerosis, un fármaco contra el cáncer, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico para una enfermedad autoinmune, un anticonceptivo, un agente profiláctico para una infección del tracto digestivo, un fármaco anti-SIDA, un agente terapéutico para la osteoporosis, un agente terapéutico para la retinopatía o un fármaco para mejorar la función cerebral, puede prepararse como un agente farmacéutico general. Por ejemplo, el inhibidor de la Rho quinasa se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, excipiente, aglutinante, disgregante, correctivo, corrector, emulsionante, diluyente, solubilizante y similares) para dar una composición farmacéutica o una preparación farmacéutica en forma de comprimido, píldora, polvo, granulado, cápsula, trocisco, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, inyección (por ejemplo, líquido, suspensión y similares), supositorio, inhalante, absorbente percutáneo, gota ocular, pomada ocular y similares en la forma adecuada para la preparación oral o parenteral.
Cuando se prepara una preparación sólida, se usa un aditivo tal como sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, D-manitol, maltitol, dextrano, almidones, agar, arginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, fosfato cálcico, sorbitol, glicina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol, polietilenglicol, hidrogenocarbonato sódico, estearato de magnesio, talco y similares. Los comprimidos pueden aplicarse con un recubrimiento típico, cuando sea necesario, para dar comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos entéricos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos de dos capas y comprimidos multicapa.
Cuando se prepara una preparación semisólida, se usan grasas y aceites de animales y plantas (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino y similares), grasas y aceites minerales (por ejemplo, vaselina, vaselina blanca, parafina sólida y similares), cera (por ejemplo, aceite de jojoba, aceite de carnaúba, cera de abejas y similares), ésteres de ácidos grasos parcial o totalmente sintetizados (por ejemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y similares), y similares. Los ejemplos de productos de este tipo disponibles en el mercado incluyen Witepsol (fabricado por Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) y similares.
Cuando se prepara una preparación líquida, se usa un aditivo, tal como cloruro sódico, glucosa, sorbitol, glicerol, aceite de oliva, propilenglicol, alcohol etílico y similares. En particular, cuando se prepara una inyección, se usa una solución acuosa estéril tal como solución salina fisiológica, líquido de isotonización, líquido oleoso (por ejemplo, aceite de sésamo y aceite de semilla de soja) y similares. Cuando es necesario, puede usarse concurrentemente un agente de suspensión adecuado tal como carboximetilcelulosa sódica, un tensioactivo no iónico, un solubilizante (por ejemplo, benzoato de bencilo y alcohol bencílico) y similares. Además, cuando se preparan gotas oculares, se usa un líquido o solución acuosa, que es particularmente una solución acuosa inyectable estéril. El líquido para las gotas oculares puede contener apropiadamente diversos aditivos tales como tampón (preferiblemente tampón borato, tampón acetato, tampón carbonato y similares para producir una menor irritación), agente de isotonización, solubilizante, conservante, espesante, agente quelante, agente para ajustar el pH (preferiblemente, el pH se ajusta generalmente a aproximadamente 6-8,5) y aromático.
El contenido del ingrediente activo en esta preparación es de 0,1-100% en peso, adecuadamente de 1-50% en peso, de la preparación. Aunque puede variar dependiendo de la condición, peso corporal, edad y similares del paciente, en general, se administran por vía oral aproximadamente 1-500 mg del ingrediente activo al día para un adulto en una única dosis o en varias dosis. Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle a continuación mediante los Ejemplos, Ejemplos de Formulación y acción farmacológica, a los que no se limita la presente invención.
A continuación, se describe el método sintético del nuevo compuesto de la fórmula (III) de la presente invención haciendo referencia a los ejemplos. Ejemplo 1
(a)
Se añadió cloruro de N-benciloxicarbonilisonipecotilo (5 g) a una solución de 4-amino-1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3 g) y diisopropiletilamina (2,16 g) en acetonitrilo (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con cloroformo. El residuo obtenido mediante lavado con agua, secado y después concentración a presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 6,3 g de N-(1-terc-butoxicarbonil-1Hpirrolo-[2,3-b]piridin-4-il)-1-benciloxi-carbonil-4-piperidinacarboxamida. RMP (CDCl3): -1,67 (9H, s), 1,79 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,53 (1H, m), 2,89 (2H, m), 4,29 (2H, m), 5,15 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,36 (5H, m), 7,59 (1H, a), 7,61 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz).
(b)
Se disolvió N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1benciloxicarbonil-4-piperidinacarboxamida (2 g) en metanol (30 ml) y se añadió hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) para la hidrogenación (presión normal). Después de que se completara la reacción, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,2 g de N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida. RMP (DMSO-d6): 1,59 (9H, s), 1,83 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,32 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,81 (1H, a), 10,45 (1H, s)
(c)
Se añadió ácido fórmico (10 ml) a N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida (1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. Los cristales obtenidos mediante lavado con agua, secado y después concentración a presión reducida se disolvieron en una solución al 15% de ácido clorhídrico-metanol (5 ml). Los cristales obtenidos por concentración de la solución resultante se recristalizaron en etanol-acetato de etilo para dar 650 mg de monohidrocloruro de N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida monohidrato, punto de fusión 273ºC (descomposición).
RMP (DMSO-d6): 1,52 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,32 (1H, a), 6,79 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,82 (1H, s), 11,54 (1H, a)
Ejemplo 2 a) Una solución de N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4piperidinacarboxamida (0,6 g), bromuro de fenetilo (390 mg) y carbonato potásico (290 mg) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con cloroformo. El residuo obtenido mediante lavado con agua, secado y después concentración a presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 550 mg de N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida. RMP (DMSO-d6) 1,59 (9H, s), 1,66 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,74 (2H, m), 3,01 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,23 (5H, m), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97(1 H, J = 5,4 Hz), 8,23 (1H, d, J = 5,4 Hz), 10,03 (1H, s)
(b) Se añadió ácido fórmico (5 ml) a N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida (550 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. Los cristales obtenidos por lavado con agua, secado y después concentración a presión reducida se disolvieron en una solución al 15% de ácido clorhídricometanol (1 ml). Los cristales obtenidos por concentración de la solución resultante se recristalizaron en etanol-acetato de etilo para dar 250 mg de dihidrocloruro de N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida 1/4 hidrato, punto de fusión 272ºC (descomposición). RMP (DMSO-d6/TMS): 2,00-2,19 (4H, m), 2,93-3,41 (7H, m), 3,63-3,68 (2H, m), 7,22-7,37 (5H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,8 Hz), 10,86 (1H, a), 11,36 (1H, s), 12,77 (1H, a)
Ejemplo 3
(a)
Una solución de N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4piperidinacarboxamida (500 mg), bromuro de bencilo (370 mg) y carbonato potásico (300 mg) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con cloroformo. El residuo obtenido por lavado con agua, secado y después concentración a
presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 300 mg de N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1bencil-4-piperidinacarboxamida. RMP (CDCl3): 1,65 (9H, s), 1,91 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,51 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,30 (5H, m), 7,49 (1H, a), 7,57 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 5,4 Hz)
(b)
Se añadió ácido fórmico (4 ml) a N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1-bencil-4-piperidina-carboxamida (300 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. Los cristales obtenidos por lavado con agua, secado y después concentración a presión reducida se disolvieron en una solución al 15% de ácido clorhídrico-metanol (1 ml). Los cristales obtenidos por concentración de la solución resultante se recristalizaron en etanol-acetato de etilo para dar 120 mg de dihidrocloruro de N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-bencil-4-piperidinacarboxamida monohidrato, punto de fusión 260ºC (descomposición). RMP (DMSO-d6/TMS): 2,00-2,15 (4H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 3,13-3,19 (1H, m), 3,36-3,43 (2H, m), 4,32 (2H, s), 7,55 (1H, a), 7,63 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,4 Hz), 10,76 (1H, a), 11,25 (1H, a), 12,69 (1H, a)
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de la misma manera que en los Ejemplos anteriores.
Ejemplo 4
Dihidrocloruro de N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida 3/2 hidrato, punto de fusión 277ºC (descomposición)
Ejemplo 5
Dihidrocloruro de N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-aminoacetil-4-piperidinacarboxamida 1/2 hidrato, punto de fusión 264ºC (descomposición)
Ejemplo 6
N-(1-Metoximetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida monohidrato, punto de fusión 240-241ºC
Ejemplo 7
Dihidrocloruro de N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida 3/2 hidrato, punto de fusión 235ºC (descomposición)
Ejemplo 8
Dihidrocloruro de N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-amidino-4-piperidina
carboxamida 5/4 hidrato, punto de fusión 246ºC (descomposición)
Ejemplo 9
Dihidrocloruro de N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropil)-4-piperidinacarboxamida, punto de fusión 276ºC (descomposición) 5 Ejemplo 10 Dihidrocloruro de N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida hidrato, punto de fusión 259-261ºC (descomposición)
Ejemplo 11
Dihidrocloruro de N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropil)-4-piperid10 inacarboxamida 1/2 hidrato, punto de fusión 240-244ºC (descomposición) A continuación se explica un método para obtener la preparación farmacéutica de la presente invención.
Ejemplo de Formulación 1: comprimidos Compuesto de la invención 10,0 mg Lactosa 50,0 mg Almidón de maíz 20,0 mg Celulosa cristalina 29,7 mg Polivinilpirrolidona K30 5,0 mg Talco 5,0 mg Estearato de magnesio 0,3 mg 120,0 mg
15 El compuesto de la invención, la lactosa, el almidón de maíz y la celulosa cristalina se mezclaron, se amasaron con solución de pasta de polivinilpirrolidona K30 y se pasaron a través de un tamiz de malla 20 para la granulación. Después de secarse a 50°C durante 2 horas, los gránulos se pasaron a través de un tamiz de
20 malla 24 y se añadieron talco y estearato de magnesio. Usando un punzón de 7 mm de diámetro se prepararon comprimidos que pesaban 120 mg por comprimido.
Ejemplo de Formulación 2: Cápsulas Compuesto de la Invención 10,0 mg Lactosa 70,0 mg Almidón de Maíz 35,0 mg Polivinilpirrolidona K30 2,0 mg
Talco 2,7 mg
Estearato de magnesio 0,3 mg 120,0 mg
El compuesto de la invención, la lactosa, el almidón de maíz y la celulosa cristalina se mezclaron, se amasaron con solución de pasta de polivinilpirrolidona K30 y se pasaron a través de un tamiz de malla 20 para la granulación. Después de
5 secarse a 50°C durante 2 horas, los gránulos se pasaron a través de un tamiz de malla 24 y se añadieron talco y estearato de magnesio. La mezcla se introdujo en cápsulas duras (Nº 4) para dar cápsulas que pesaban 120 mg.
A continuación se explica la acción farmacológica de la preparación farmacéutica de la presente invención por medio de ejemplos experimentales. 10 Ejemplo Experimental 1: Acción inhibidora de la Rho quinasa (inhibición de Rho quinasa de aorta torácica bovina)
La Rho quinasa se preparó a partir de aorta bovina de tórax por purificación parcial como se indica a continuación. La arteria se trituró y se homogeneizó con una cantidad 9 veces mayor de Tris-hidroximetilaminometano (Tris) 50 mM
15 (pH=7,4), ditiotreitol 1 mM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de pamidinofenilmetilsulfonilo 100 µm, E-64 5 µM, leupeptina 5 µM y pepstatina A 5 µM. El homogeneizado se centrifugó (10.000 x g, 30 minutos) para dar el sobrenadante. El sobrenadante se adsorbió en una columna de hidroxiapatita. La columna se lavó con tampón fosfato 0,2 M (pH=6,8). El producto estándar de la Rho quinasa se
20 eluyó con tampón fosfato 0,4 M (pH=6,8). La Rho quinasa se evaluó como se indica a continuación. En una mezcla de reacción (cantidad total 50 µl) que contenía Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCI2 5 mM, 50 µg/ml de histona, GTP�S 10 µM, 100 µg/ml de Rho y [32P]ATP 2 µM, se hicieron reaccionar la Rho quinasa (3 µl) preparada
25 anteriormente y el compuesto de ensayo a 30°C durante 5 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de solución de ácido tricloroacético (TCA) al 25% (1 ml) y la mezcla se dejó en reposo a 4°C durante 30 minutos. Después, la mezcla se filtró a través de un filtro de membrana (tipo HAWP, Millipore), y se contó la radiactividad del filtro en un contador de centelleo líquido. La acción inhibidora del
30 compuesto de ensayo se calculó a partir de la siguiente fórmula basándose en la comparación de la radiactividad con la muestra sin el compuesto de ensayo (control). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
cpm bajo control -cpm en presencia de compuesto de ensayo Inhibición (%) = x 100
cpm bajo control Tabla 1
Compuesto de ensayo
Inhibición (%)
Compuesto 109.2HCI
(1 µM) (10 µM) 81 100
Compuesto 165.2HCI.3/2H
20 (10 µM) 100
Compuesto 80.2HCI.H2O
(10 µM) 100
Compuesto 204.2HCI
(10 µM) 93
5 Ejemplo Experimental 2: acción inhibidora de la Rho quinasa (inhibición de la Rho quinasa plaquetaria humana (p160ROCK)) Se aisló p 160ROCK plaquetaria humana por el método de Ishizaki et al. (Ishizaki T et al., The EMBO J., 15 (8), 1885-1893,1996). El ensayo de quinasa incluía las siguientes etapas. Es decir, una mezcla de
10 reacción (cantidad total 30 µI) que contenía Hepes-NaOH 50 mM (pH=7,4), MgCI2 10 mM, MnCI2 5 mM, ditiotreitol 2 mM, Brij35 al 0,02%, [�-32P]ATP 1 µM, 330 µg/ml de histona, p 160ROCK (2 µl) aislada por el método de Ishizaki et al. y el compuesto de ensayo se incubó a 30°C durante 20 minutos. La solución se mezcló con una cantidad de 1/3 de 4 x tampón de muestra de Laemmli, se hirvió durante 5
15 minutos y se aplicó a SDS-PAGE. El gel se tiñó con azul brillante de Coomassie y se secó. Se cortó la banda de histona y se ensayó la radiactividad. El compuesto de ensayo se evalúo de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 1, y la concentración de cada compuesto de ensayo necesaria para una inhibición de 50% se calculó como CI50 (µM). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
20 Tabla 2
Compuesto de ensayo
CI50(µM)
Compuesto 80.2HCI.H2O
1,5
Compuesto 109.2HCI
0,11
Compuesto 143.2HCI.H2O
1,6
Compuesto 204.2HCI
3,8
imagen4
Ejemplo Experimental 3: acción inhibidora de Rho quinasa (inhibición de p160ROCK y ROCKII) Los productos enzimáticos estándar de p160ROCK (Ishizaki T et al., The
5 EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) y ROCKII (Nakagawa O et al., FEBS Lett 392 189-193, 1996) se obtuvieron de la siguiente manera. Se sembraron células COS en una placa de 3,5 cm y se incubaron durante una noche. Usando lipofectamina, se transfectaron los vectores de expresión de p160ROCK y ROCKII (pCAG-mycp160ROCK y pCAG-myc-ROCKII: véase Ishizaki T et al., The EMBO J., 15(8),
10 1885-1893, 1996 y Nakagawa O et al., FEBS Lett. 392189-193,1996). Después de una incubación durante 20 horas, las células se lavaron una vez con PBS enfriado con hielo, y las células se lisaron en hielo durante 20 minutos usando un tampón de lisis (Tris-HCI 20 mM (pH=7,5), EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, MgCI2 5 mM, NaF 25 mM, �-glicerofosfato 10 mM, pirofosfato sódico 5 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo
15 0,2 mM, ditiotreitol 2 mM, vanadato sódico 0,2 mM, Tritón X-100 al 0,05%, caliculina A 0,1 µM). El lisado se centrifugó a 10.000 xg durante 10 minutos y se recuperó el sobrenadante. Al sobrenadante se le añadió anticuerpo de epítopo anti-myc 9E10 (véase Ishizaki T et al., The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después se añadió proteína G-Sepharose y la mezcla se agitó
20 durante 2 horas más. La suspensión se centrifugó a 1.000 x g durante 5 minutos y los sedimentos resultantes se lavaron 3 veces con tampón de lisis y una vez con tampón quinasa (Hepes-NaOH 50 mM (pH=7,4), MgCI2 10 mM, MnCI2 5 mM, ditiotreitol 2 mM, Brij35 al 0,02%). Los sedimentos se suspendieron en tampón quinasa para dar un producto enzimático estándar. El ensayo quinasa siguió el
25 método mostrado en el Ejemplo Experimental 2, en el que se usó el producto enzimático estándar obtenido en este Ejemplo Experimental en lugar de Rho quinasa de plaquetas humanas (p160ROCK). La concentración de cada compuesto de ensayo necesaria para una inhibición de 50% se calculó como la CI50 (µM). LOs resultados se muestran en la Tabla 3.
30 Tabla 3
Compuesto de ensayo
CI50 (µM)
p160ROCK
ROCK-II
Compuesto 80.3HCl.H2O
0,63 0,56
Compuesto 109.2HCl
0,095 0,048
Compuesto 143.2HCl.H2O
0,88 0,47
Compuesto 204.2HCl
2,3 1,1
Ejemplo Experimental 4: acción vasodilatadora Se anestesiaron conejos macho (peso corporal 1,9-3,0 kg) con pentobarbital sódico y se exanguinaron, después de lo cual se retiró la aorta torácica. Se
5 prepararon muestras de anillos aórticos de aproximadamente 2 mm de anchura y se colgaron en un baño Magnus (40 ml) relleno con solución de Krebs-Henseleit (37°C, NaCI 117 mM; KCl 4,7 mM; CaCI2 2,5 mM; MgSO4 1,2 mM; NaHCO3 24,8 mM; KH2PO4 1,2 mM; glucosa 11,0 mM) a una carga de 2 g. El baño Magnus se burbujeó constantemente con un gas mixto (gas con 95% de 02 + 5% de CO2). La
10 tensión de la preparación se midió con un transductor isomérico (TB-611T, Nippon Koden). La preparación se contrajo con fenilefrina (10-6 M) y, después de estabilizar la contracción, se añadió el compuesto de ensayo acumulativamente y se observó una acción relajante. La acción relajante del compuesto de ensayo se calculó expresando la concentración del compuesto de ensayo necesaria para una
15 relajación de 50% como CI50 (µM) contra la contracción con fenilefrina como 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 4. Ejemplo Experimental 5: Efecto sobre la contracción por acetilcolina de muestra de tráquea extraída de cobaya Se anestesiaron cobayas Hartley macho (peso corporal 260-390 g) por
20 medio de la administración peritoneal de pentobarbital sódico (100 mg/kg) y se exanguinaron, después de lo cual se retiró la tráquea. Se abrió el cartílago anterior de la tráquea y la banda se cortó en una tira de 3 mm de anchura para dar una muestra. La muestra se colgó en un baño Magnus (40 ml) relleno con solución de Krebs-Henseleit (NaCl 117 mM; KCI 4,7 mM; CaCI2 2,5 mM; MgSO4 1,2 mM;
25 NaHCO3 24,8 mM; KH2PO4 1,2 mM; glucosa 11,0 mM) a una carga de 1 g. El baño Magnus se burbujeó constantemente con un gas mixto (gas con 95% de 02 + 5% de CO2). La tensión de la tira se midió con un transductor isomérico (TB-611T, Nippon Koden) y se representó en un registrador (Ti-102, Tokai Irika). La tira se contrajo con acetilcolina (10-6 M) y, después de estabilizar la contracción, se añadió el
30 compuesto de ensayo acumulativamente y se observó una reacción relajante. La acción relajante del compuesto de ensayo se calculó y expresó por la concentración
del compuesto de ensayo necesaria para conseguir una relajación de 50% como CI50 (µM) frente a la respuesta máxima con papaverina (10-4 M) como 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Compuesto de Ensayo
Acción vasorrelajante (µM) Acción relajante de la tráquea (µM)
Compuesto 80.2HCI.H2O
0,70 0,56
Compuesto 109.2HCl
0,1 0,043
Compuesto 165.2HCl.3/2H2O
0,051 0,066
Compuesto 179.2HBr.1/2H2O
0,03 0,029
Ejemplo Experimental 6: acción de aumento del flujo de sangre periférica Se inyectó estreptozotocina (STZ, 65 mg/kg) por vía intravenosa a ratas SD macho (peso corporal 200-300 g) para preparar ratas diabéticas. Un mes después,
10 se anestesiaron las ratas diabéticas inducidas con STZ con pentobarbital sódico y se midió el flujo sanguíneo en la piel de la pata trasera con un medidor del flujo sanguíneo láser (ALF21R, Advance). El compuesto de ensayo se administró por vía intravenosa a través de un catéter situado en las arterias carótidas, y se observó la acción de aumento del flujo sanguíneo de la piel de la pata trasera. La acción de
15 aumento del flujo sanguíneo del compuesto de ensayo se expresó por el aumento del porcentaje del flujo sanguíneo antes de la administración. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5 Ejemplo Experimental 7: Inhibición de la activación por la integrina VLA (antígeno muy tardío)
Compuesto de ensayo
Aumento en el flujo sanguíneo de la piel ± error típico (%)
Compuesto 80.2HCI.H2O
(1 µg) 135,0±13,4
Compuesto 157.HCI.H2O
(1 µg) 211,6±13,6
Compuesto 165.2HCl.3/2H20
(0,03 µg) (0,1 µg) 135,8±0,0 144,7±0,0
Compuesto 166.2HCI.H2O
(0,3 µg) (1 µg) 143,2±25,4 165,9±42,5
Como índice de la activación por la integrina VLA, se midió la adhesión inducida por éster de forbol de células CEM (célula establecida por tipo de célula T humana) a fibronectina, que es un ligando de la integrina VLA. La acción inhibidora sobre la adhesión inducida por el compuesto de ensayo se determinó por el siguiente método.
Se lavaron células CEM con medio RPMI1640 que contenía albúmina de suero bovino al 0,5% (BSA), HEPES 10 mM, L-glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM, 60 µg/ml de sulfato de kanamicina y 1,5 mg/ml de hidrogenocarbonato sódico (en lo sucesivo este medio se denomina solución de cultivo) y se suspendieron en este medio para uso en el siguiente experimento. A cada pocillo de una placa de 96 pocillos recubierta con fibronectina humana se le añadieron células CEM (5 X 104) y el compuesto de ensayo se disolvió en la solución de cultivo (concentración final 1100 µM) hasta la cantidad de 100 µl y la placa se dejó en reposo a 37°C durante 1 hora. Después se añadieron PMA (12-miristato 13-acetato de forbol, TPA; concentración final 10 ng/ml) y el compuesto de ensayo en la cantidad de 200 µl, y la placa se mantuvo en reposo a 37°C durante 30 minutos. Cada pocillo se lavó dos veces con la solución de cultivo (200 µl) a 37°C, y se determinó la actividad LDH (lactato deshidrogenasa) de las células adheridas a la placa, con lo que se midió la cantidad de células adheridas. Basándose en los resultados obtenidos por el método mencionado anteriormente, la acción inhibidora del compuesto de ensayo sobre la adhesión inducida se calculó por la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Inhibición (%) de inducción de la adhesión = (a-b)/(a-c) x 100
a = número de células adheridas con la adición de PMA b = número de células adheridas con la adición de compuesto de ensayo y PMA c = número de células adheridas sin estimulación
Tabla 6
Compuesto de ensayo
Concentración Inhibición de la inducción de la
(µM)
adhesión (%)
Compuesto 80.2HCI.H2O
100 70
Compuesto 109.2HCI
100 67
Compuesto 143.2HCI.H2O
100 77
Compuesto 165.2HCI.3/2H20
10 40
Compuesto 204.2HCI
100 82
Anticuerpo Anti-�1
20 µg/ml 118
lgG1
20 µg/ml -25
Ejemplo Experimental 8: Inhibición de la resorción ósea (in vitro) La determinación de la inhibición in vitro de la resorción ósea usando hueso femoral de ratón siguió el método presentado a continuación.
5 Se retiró asépticamente el hueso femoral de ratones ICR macho de 3-6 semanas de edad, y se lavó la cavidad de la médula ósea con medio F 12, que contenía suero bovino fetal inactivado térmicamente al 10%, penicilina G cálcica (100 unidades/ml), sulfato de kanamicina (60 µg) e hidrogenocarbonato sódico al 0,15% (en lo sucesivo el medio se denomina solución de cultivo). Después de lavar
10 la cavidad de la médula ósea y después de retirar el tejido blando adherido al hueso, el hueso se sometió a incubación. El compuesto de ensayo se disolvió una vez en dimetilsulfóxido (DMSO) para dar una solución de 10 mg/ml, que se diluyó 1000 veces con la solución de cultivo para dar una solución de 10 µg/ml. Los compuestos de ensayo se añadieron respectivamente a la concentración mostrada
15 en la Tabla 7 y, usando esta solución de cultivo (1,2 ml), el hueso femoral de ratón ICR se incubó en una placa de 24 pocillos durante 6 días en las condiciones de 5% de gas CO2, 95% de aire. Después de finalizar la incubación, se recuperó el sobrenadante de cultivo y se determinó cuantitativamente la cantidad de calcio suspendido en el sobrenadante de cultivo por el método de quelato usando o
20 cresolftaleína. La acción inhibidora de la resorción ósea del compuesto de ensayo se calculó por medio de la siguiente fórmula usando la incubación del hueso femoral sin la adición del compuesto de ensayo como control.
imagen1
Este experimento se realizó con 4 casos en cada grupo. Como control, se
usó la misma cantidad de DMSO solo que en el caso con la adición del compuesto de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Ejemplo Experimental 9: Inhibición de reacción mixta de linfocitos alogénica de ratón
Se realizó una reacción mixta de linfocitos alogénica de ratón (denominada en lo sucesivo MLR alogénica de ratón) por medio de un cultivo mixto (relación igual) de células de bazo de ratones BALB/c como célula de reacción y células de bazo de ratones C57BL/6 tratados con mitomicina C como célula estimulada.
Las células de reacción se prepararon por el siguiente método. Se retiró bazo de ratones BALB/c de 5-6 semanas de edad y se trató con medio RPMI1640 (que contenía sulfato de kanamicina (60 µg/ml), penicilina G potásica (100 unidades/ml), N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfonato (10 mM), hidrogenocarbonato sódico al 0,1% y L-glutamina (2 mM)) suplementado con suero bovino fetal (FBS) inactivado térmicamente al 5% para dar una suspensión de una sola célula de las células de bazo. Después de un tratamiento de hemolisis, la suspensión se ajustó a 107 células/ml con medio RPMI 1640 que contenía 2mercaptoetanol 10-4 M y FBS al 10% y se usó como una suspensión de células de reacción.
La suspensión de células de reacción (50 µl) preparada por el método anterior, la suspensión de células estimulada (50 µl) y el compuesto de ensayo (100 µl) preparado usando medio RPMI1640 que contenía FBS al 10% se añadieron a una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37°C en una atmósfera de gas de 5% de CO2, 95% de aire durante 4 días.
Se aplicó un ensayo de pigmento usando bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2 il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) para la determinación de la reacción de transformación de linfocitos.
Después de finalizar el cultivo, se retiró el sobrenadante de cada pocillo (100 µl) y se añadieron 5 mg/ml de solución MTT (20 µl) a cada pocillo, lo cual se continuó por incubación a 37°C durante 4 horas. Después, se añadió una solución de ácido clorhídrico 0,01 N (100 µl) que contenía dodecilsulfato sódico al 10% y la mezcla se incubó a 37°C durante una noche. Los cristales de color púrpura resultantes de formazán se disolvieron y se midió la absorbancia a 550 nm usando un medidor de la absorción de microplacas, que se usó como el índice de reacción de transformación de linfocitos de la MLR alogénica de ratón. La inhibición de la MLR alogénica de ratón se evaluó calculando el porcentaje de inhibición por medio
-56 de la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
imagen1
Tabla 7
Compuesto de ensayo
% de inhibición de resorción ósea (µM) Actividad inhibidora de MLR alogénica de ratón CI50 (µM)
Compuesto 80.2HCI.H2O
40,9 (100) 9,6
Compuesto 109.2HCI
42,6 (100) 1,6
Compuesto 112.2HCI
75,7 (100) 4,4
Compuesto 110.2HCI.H2O
74,0 (100) 1,1
Compuesto 142.2HCI.H2O
44,2 (100)
Compuesto 143.2HCI.H20
39,4 (100)
Compuesto 308.2HCI
13,9
5 Ejemplo Experimental 10: Inhibición del crecimiento celular de melanoma SK-Mel28
Se suspendieron células de melanoma SK-Mel-28 humano (104 células) y el compuesto de ensayo en medio RPMI1640 que contenía 100 µl de FBS al 10% y se incubaron en una placa de 96 pocillos a 37°C en una atmósfera de gas de 5% de
10 CO2 durante 72 horas. Después de la incubación, se añadieron a cada pocillo 10 µl de MTT (5 mg/ml) y las células se incubaron a 37°C en una atmósfera de gas de 5% de CO2 durante 4 horas. Después, se añadieron dodecil sulfato sódico al 10% y solución de ácido clorhídrico 0,01 N en 10 µl a los pocillos respectivos. Después de dejar la placa en reposo durante una noche, se midió la absorbancia a 570 nm
15 usando un lector de microplacas y se calculó el porcentaje de inhibición (% de citotoxicidad) por medio de la siguiente formula. Los resultados se muestran en la Tabla 8.
La citotoxicidad contra células tumorales cultivadas humanas se confirmó por el método de pigmento (Carmichael et al., cáncer Res., 47, 936-942,1987: 20 Mosman, J. Immunol. Methods, 65, 55-63,1983) usando bromuro de 3-(4,5
dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT).
El compuesto de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido y se diluyó con medio RPMI 1640 antes del uso. La concentración de dimetilsulfóxido final se ajustó a no más de 0,25%.
imagen1
Tabla 8
Compuesto de ensayo
Inhibición del crecimiento celular CI50 (µM)
Compuesto 115.2HBr.1/4H2O
9
Compuesto 109.2HCI
58
Compuesto 142.2HCI.H20
59
Compuesto 145.2HCI.H20
62
Ejemplo Experimental 11: Inhibición de la angiogénesis La inhibición de la angiogénesis se evaluó usando la inhibición de la formación del lumen en células del endotelio vascular como un índice. De manera
10 específica, se suspendieron células del endotelio vascular umbilical humano normal (KURABO INDUSTRIES LTD.) en medio E-GMUV a 5,5 x 104 células/ml y se añadieron 400 µl en una placa de matrigel (membrana basal reconstruida derivada de sarcoma EHS, Collaborative Biomedical Products). Después, se añadió el compuesto de ensayo (solución 1 mM, 4 µl) y las células se incubaron a 37°C en
15 una atmósfera de gas de 5% de CO2 durante 18 horas. Después de finalizar la incubación, se contó el número de lúmenes por área predeterminada con un microscopio. Como el número de lúmenes aumenta por la inhibición de la formación de los lúmenes, el compuesto de ensayo se evaluó por comparación del número de lúmenes con el control. Los resultados se muestran en la Tabla 9.
20 Tabla 9
Compuesto de ensayo
Número de lúmenes (10 µM)
Compuesto 109.2HCI
153%
Compuesto 80.2HCI.H2O
174%
Compuesto 110.2HCI.H2O
203%
Compuesto 165.2HCI.3/2H20
222%
Compuesto 204.2HCI
133%
Ejemplo Experimental 12: Inhibición del crecimiento de células de músculo liso vascular La separación de la arteria de rata y el cultivo de las células de músculo liso
5 (SMC) siguió el método de explante de Ross (Ross, R y Glomset, J. A., N. Engl. J. Med., 295,369-420,1976). Se sacrificaron ratas Wistar macho (10 semanas de edad) cortando las arterias carótidas y se retiró la aorta del tórax. Después de retirar los tejidos grasos alrededor de la túnica externa y de desprender la túnica íntima, la arteria se trituró y se incubó en suero bovino fetal (FBS) al 10% que
10 contenía medio DMEM a 37°C en una atmósfera de gas de 5% de CO2. Siete días después, se separaron las células que se habían desarrollado por tratamiento con tripsina, se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se incubaron en FBS al 10% que contenía medio DMEM en un matraz de cultivo de 80 cm2. Las células del subcultivo 2 se suspendieron en FBS al 10% que contenía medio DMEM
15 a 5 x 104 células/ml y se añadieron 100 µl de esta solución a una placa recubierta con colágeno de 96 pocillos, que se incubó a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2 durante un día. El compuesto de ensayo se diluyó de manera apropiada con dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadió a la placa de 96 pocillos. La concentración de DMSO en el medio se ajustó a 1%. Después de 48 horas, se añadieron 10 µl de
20 solución MTT (5 mg/ml) y, 4 horas después, se añadió dodecil sulfato sódico al 10%-ácido clorhídrico 0,01 N (50 µl). La absorbancia a 570 nm se midió al día siguiente por medio de un inmunolector. La acción inhibidora del crecimiento de SMC del compuesto de ensayo se demostró por el porcentaje de inhibición calculado por medio de la siguiente formula. Los resultados se muestran en la Tabla
25 10.
imagen1
Tabla 10
Compuesto de ensayo
CI50 (µM)
Compuesto 153.2HCI
27
Compuesto 157.2HCI.H20
55
Compuesto 165.2HCI.3/2H20
38
Compuesto 163.2HBr
63
Ejemplo Experimental 13: Toxicidad Aguda
El compuesto 109.2HCI y el compuesto 143.2HCI.H20 se administraron respectivamente por vía intraperitoneal a ratones ddY y los ratones se controlaron 5 durante 5 días. Como resultado, la administración intraperitoneal a 30 mg/kg no
produjo la muerte.
Los Ejemplos de Formulación y experimentos farmacológicos anteriores revelan que los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) tienen una fuerte acción inhibidora de Rho quinasa. Estos inhibidores de Rho quinasa tienen acción
10 vasodilatadora, acción relajante de la tráquea, acción de aumento del flujo sanguíneo periférico, acción inhibidora de la inducción de la adhesión celular, acción inhibidora de la metástasis de células tumorales, acción inhibidora de la resorción ósea, actividad inhibidora de MLR alogénica de ratón, acción inhibidora del crecimiento de células tumorales, acción inhibidora de la angiogénesis, acción
15 inhibidora del crecimiento de células de músculo liso vascular y otras diversas acciones. Por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, particularmente, un agente terapéutico para hipertensión, un agente terapéutico para angina de pecho, un agente supresor de la contracción cerebrovascular, un agente terapéutico para el asma, un agente terapéutico para un trastorno de la circulación periférica, un
20 agente profiláctico para el parto prematuro, un agente terapéutico para arteriosclerosis, un fármaco contra el cáncer, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente terapéutico para enfermedades autoinmunes, un fármaco contra el SIDA, un anticonceptivo, un agente profiláctico para infecciones en el tracto digestivo, un agente terapéutico para la osteoporosis, un agente
25 terapéutico para retinopatía y un fármaco para mejorar la función cerebral. Además, como los inhibidores de la Rho quinasa de la presente invención tienen una fuerte actividad inhibidora de la Rho quinasa, también son útiles como reactivos para el estudio en relación con Rho y Rho quinasa y como agentes de diagnóstico de las enfermedades relacionadas con estas proteínas.
30

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de amida de la fórmula (I)
    imagen1
    en la que Ra es un grupo de la fórmula
    imagen1
    en las fórmulas (a) y (b), R es hidrógeno, alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fenilo o ar-alquilo C1-4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que R6 es hidrógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado o tiene la fórmula: -NR8R9 en la que R8 y R9 son iguale so diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4 o fenilo, R7 es hidrógeno, alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, o R1 es hidrógeno, alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo C1-6,
    5 fenilo o ar-alquilo C1-4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o R y R1 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
    10 R2 es hidrógeno o alquilo C1-10 lineal o ramificado, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-10, aralquilo C1-4, halógeno, nitro, amino, alquilamino C1-6, acilamino donde el acilo representa alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenil-alcanoílo C2-4, hidroxi, alcoxi C1-6, ar-alquiloxi C1-4, ciano, acilo
    15 C2-6, mercapto, alquiltio C1-6, ar-alquiltio C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-4 o azida, y A es un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que R10 y R11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno,
    20 alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-6, o carboxi, o R10 y R11 en combinación muestran un grupo que forma cicloalquilo C3-7 y cada uno de l, m y n es 0 o un número entero 1-3,
    en la fórmula (c), L es hidrógeno, alquilo C1-10, amino-alquilo C1-6, mono o di-alquilamino C1-4 25 alquilo C1-4, tetrahidrofurfurilo, carbamoil-alquilo C1-6, ftalimido-alquilo C1-6, amidino o un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que B es hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-6, ar-alquilo C1-4, ar-alquiloxi C1-4, amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6, �-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo,
    5 fenilamino, estirilo o imidazopiridilo, Q1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ar-alquiloxi C1-4 o tienilmetilo, W es alquileno C1-6 Q2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o ar-alquiloxi C1-4, X es alquileno C1-6,
    10 Q3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo
    o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo;
    e Y es un enlace sencillo, alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 y en la fórmula (c), la línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, y:
    15 R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alcanoiloxi C26 o ar-alquiloxicarbonilo C1-4; Rb es un hidrógeno, un alquilo C1-4, un ar-alquilo C1-4, un amino-alquilo C1-6 o un mono o di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6; y
    Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en arteriosclerosis, cáncer, inflamación,
    5 enfermedad inmune, enfermedad autoinmune, SIDA, osteoporosis, retinopatía, trastorno de la función cerebral, parto prematuro e infección del tracto digestivo.
  2. 2. Uso del compuesto de amida de la fórmula (I) como se define en la
    reivindicación 1, y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, 10 para la prevención de la fertilización y la implantación del óvulo fertilizado.
  3. 3. Uso de un derivado de isoquinolina sulfonamida sustituido de la fórmula (II)
    imagen1
    en la que
    15 R12 es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y cuando R12 es un hidrógeno, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o aralquilo C1-4 como un sustituyente;
    20 R13 es un hidrógeno; R14
    es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un arilo; R15 es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un arilo o un ar-alquilo C1-4, o un benzoílo, un cinamilo, un
    25 cinamoílo, un furoílo o un grupo de la siguiente fórmula en la que R16 es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la siguiente fórmula
    imagen1
    imagen1
    en la que R17 y R18 son hidrógeno o se unen directamente para formar
    5 alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o R13 y R14 se unen directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o
    R14
    y R15 directamente o en combinación mediante un átomo de oxígeno
    10 forman un heterociclo junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y cuando R12 es un cloro o un hidroxi, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido, en el hidrógeno unido al carbono, con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
    15 cada uno de R13 y R14 es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se unen directamente entre sí para formar etileno o trimetileno, donde el hidrógeno unido al carbono está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
    20 R15 es un hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
    amidino, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en osteoporosis, retinopatía, parto
    25 prematuro e infección del tracto digestivo.
  4. 4. Uso del compuesto de isoquinolina sulfonamida sustituido de la fórmula (II) como se define en la reivindicación 3, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención de la fertilización y la
    30 implantación del óvulo fertilizado.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula (III) en la que Rc’ es un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la piridina de Rc, y los otros símbolos son como se han definido en la reivindicación 1, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
    imagen1
    6 Un agente farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (III)
    imagen1
    en la que Rc’ es un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es
    10 distinto de la piridina de Rc, y los otros símbolos son como se ha definido en la reivindicación 1, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 7. Un método para inhibir la Rho quinasa usando un compuesto de amida de la 15 fórmula (I)
    imagen1
    en la que Ra es un grupo de la fórmula
    imagen1
    en las fórmulas (a) y (b), R es hidrógeno, alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo C1-6, fenilo o ar-alquilo C1-4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que R6 es hidrógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado o tiene la fórmula: -NR8R9 en la que R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno,
    10 alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4 o fenilo, R7 es hidrógeno, alquilo C1-10, ar-alquilo C1-4, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 en combinación muestran un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
    15 R1 es hidrógeno, alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-7, ciclo-alquil C3-7-alquilo C1-6, fenilo o ar-alquilo C1-4, que tiene opcionalmente un sustituyente en el anillo, o R y R1 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, un
    átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R2 es hidrógeno o alquilo C1-10 lineal o ramificado, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1
    5 10, ar-alquilo C1-4, halógeno, nitro, amino, alquilamino C1-6, acilamino donde el acilo representa alcanoílo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenil-alcanoílo C2-4, hidroxi, alcoxi C1-6, ar-alquiloxi C1-4, ciano, acilo C2-6, mercapto, alquiltio C1-6, ar-alquiltio C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-4 o azida, y
    10 A es un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que R10 y R11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo R10 R11
    C1-10, ar-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-6, o carboxi, o y en combinación muestran un grupo que forma cicloalquilo C3-7 y cada uno de l, m y n es 0 o un número entero 1-3, en la fórmula (c), L es hidrógeno alquilo C1-10, amino-alquilo C1-6, mono o di-alquilamino C1-4-alquil C1-4-tetrahidrofurfurilo, carbamoil-alquilo C1-6, ftalimido-alquilo C1-6, amidino o un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que B es hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-6, ar-alquilo C1-4, ar-alquiloxi C1-4, amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6, �-aminobencilo, furilo, piridilo, fenilo,
    5 fenilamino, estirilo o imidazopiridilo, Q1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ar-alquiloxi C1-4 o tienilmetilo, W es alquileno C1-6 Q2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o ar-alquiloxi C1-4 X es alquileno C1-6,
    10 Q3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo
    o 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo; e Y es un enlace sencillo, alquileno C1-6 o alquenileno C1-6 y en la fórmula (c), la línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace, y
    15 R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alcanoiloxi C2-6 o ar-alquiloxicarboniloxi C1-4; Rb es un hidrógeno, un alquilo C1-4, un ar-alquilo C1-4, un amino-alquilo C1-6 o un mono o di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6; y
    Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; un derivado de isoquinolina sulfonamida sustituido de la fórmula (II)
    imagen1
    5 en la que R12 es un hidrógeno, un cloro o un hidroxi, y cuando R12 es un hidrógeno, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o arilo
    10 como un sustituyente; R13 es un hidrógeno; R14 es un hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un arilo; R15 es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
    15 átomos de carbono, un arilo, o un benzoílo, un cinamilo, un cinamoílo, un furoílo o un grupo de la siguiente fórmula
    imagen1
    en la que R16 es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la siguiente fórmula
    imagen1
    en la que R17 y R18 son hidrógeno o se unen directamente para formar alquileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o R13 y R14 se unen directamente para formar alquileno que tiene 4 o menos átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con
    alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; fenilo o bencilo, o R14
    y R15 directamente o en combinación mediante un átomo de oxígeno forman un heterociclo junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y
    5 cuando R12 es un cloro o un hidroxi, Alk es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido, en el hidrógeno unido al carbono, con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de R13 y R14 es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado
    10 que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o se unen directamente entre sí para formar etileno o trimetileno, donde el hidrógeno unido al carbono está opcionalmente sustituido con alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R15 es un hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
    15 o un amidino, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula (III)
    imagen1
    en la que Rc’ es un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene nitrógeno, que es distinto de la piridina de Rc, y los otros símbolos son como se ha definido en la reivindicación 1, y/o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, donde se excluye un método in vivo.
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