ES2312361T3 - Sistema terapeutico que contiene principio activo para aplicar sobe la piel con tres capas que contienen polimero. - Google Patents

Sistema terapeutico que contiene principio activo para aplicar sobe la piel con tres capas que contienen polimero. Download PDF

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Abstract

Sistema terapéutico que contiene principio activo para la aplicación sobre la piel, que comprende una capa posterior, tres capas-matriz laminadas superpuestas y una capa protectora separable, caracterizado porque la capa central, de las tres capas-matriz tiene una temperatura de transición vítrea superior a la de las capas-matriz exteriores.

Description

Sistema terapéutico que contiene principio activo para aplicar sobre la piel con tres capas que contienen polímero.
La invención se refiere a un sistema terapéutico que contiene principio activo para aplicar sobre la piel con tres capas-matriz laminada superpuestas. La invención se refiere además a un método de fabricación así como a una aplicación del sistema terapéutico.
Con una preparación farmacéutica para la emisión de principios activos a la piel se pretende un efecto sistémico percutáneo, o un efecto local cutáneo de los principios activos emitidos. La adhesión sobre la superficie de aplicación se consigue mediante unos adhesivos que constituyen estructuras de gran viscosidad y de adherencia permanente. Se distinguen aquí unas características cualitativas, como adherencia inicial (adhesividad), fuerza adhesiva (adhesión) y estabilidad interna del adhesivo de contacto (cohesión).
La preparación farmacéutica es un dispositivo que contiene principio activo, que libera, en un lugar determinado, uno o varios fármacos, de forma continua, a una velocidad predeterminada, durante un período de tiempo establecido. Un dispositivo de este tipo se caracteriza por un programa de tratamiento exacto, como programa de dosificación, y recibe el nombre de sistema terapéutico (ST). Como los sistemas según la invención se adhieren como parches sobre la piel, para obtener un efecto sistémico o local, se habla, en este sentido, de sistemas terapéuticos percutáneos (TTS) o de sistemas terapéuticos cutáneos (DTS).
La preparación según la invención tiene un rendimiento elevado. Es decir que la preparación produce una elevada biodisponibilidad de los principios activos. El efecto se puede interrumpir en cualquier momento alejando simplemente la preparación. Por consiguiente, dicha preparación se caracteriza también por la posibilidad de controlar la emisión de principio activo. La preparación según la invención presenta además una elevada fiabilidad, en lo que concierne el seguimiento del programa terapéutico por parte del paciente (aceptación del paciente, la denominada docilidad), ya que la frecuencia de aplicación se reduce fuertemente si se compara con las formas de administración convencional y pocas veces se producen efectos secundarios. Además, se puede reducir por lo general la cantidad de principio activo a aplicar. De este modo se reducen o se evitan también efectos secundarios derivados de la dosis, lográndose de este modo una elevada seguridad terapéutica.
Por lo general, un sistema que contiene principio activo, TTS o DTS, presenta una estructura con varias capas, con al menos una capa de depósito que contiene principios activos y/o materiales adicionales, una capa posterior impermeable a sus componentes y una capa de protección que se desprende antes de la aplicación sobre la piel.
La capa de depósito está constituida generalmente por un polímero amorfo que contiene un principio activo y/o material adicional. Además de toda una serie de propiedades ventajosas del polímero, en particular en lo que concierne su utilización como parche, como absorción o emisión de los componentes en función de la difusión, o su flexibilidad para adaptarse a una forma corporal determinada en el lugar de aplicación, los polímeros amorfos tienden, por otra parte, a la fluidez en frío debido a una cohesión comparativamente no suficiente en caso de almacenamiento de larga duración en el parche.
Mientras que en las sustancias puramente cristalinas, el movimiento molecular pasa de forma discontinua de un nivel relativamente bajo a otro elevado al aumentar la temperatura, los polímeros amorfos, como por ejemplo los adhesivos, se comportan de otro modo.
El movimiento molecular aumenta al incrementarse la temperatura en varias etapas reversibles, por lo menos cinco diferentes. Estas cinco zonas de viscoelasticidad reciben el siguiente nombre: estado vítreo (duro); temperatura más baja), estado de cuero (punto de viraje = temperatura de transición vítrea (Tg) = temperatura a la cual un polímero pasa de estado vítreo sólido, elástico como el caucho), estado elástico como el caucho, estado viscoso y de fluidez elástica como el caucho (temperatura máxima).
La transición de estado vítreo a estado elástico como el caucho va acompañada de una notable modificación de las propiedades físicas, como el volumen específico, módulo de elasticidad, capacidad térmica, propiedades termomecánicas e índice de refracción. El punto de fusión (Tm; polímero sólido y líquido en equilibrio) de los polímeros amorfos está definido por zonas poliméricas parcialmente cristalinas. Aquí Tg es siempre inferior a Tm.
Se distinguen:
Los polímeros que, a temperatura ambiente (Ta) se encuentran en estado vítreo sólido, con Tg, Tm > Ta. Como ejemplos se pueden citar: poliestireno isotáctico: Tg = 85ºC/Tm = 240ºC; polietilen tereftalato: Tg = 69ºC/Tm = 265ºC; poli hexametilen adipamida: Tg = 53ºC Tm = 265ºC; poli tetrafluor etileno; Tg = 126ºC/Tm = 325ºC).
Polímeros que se encuentran en estado intermedio; similar al caucho blando (Tm > Ta > Tg). Como ejemplos se pueden citar: polietileno de baja presión: Tg = -70ºC/Tm = 139ºC; polipropileno isotáctico: Tg = -18ºC/Tm = 186ºC.
Polímeros que se encuentran en estado viscoso líquido (Ta > Tm, Tg; como ejemplo se puede citar el poli dimetil siloxano: Tg = -121ºC/Tm = -40ºC; 1,4-cis-polibutadieno: Tg = -95ºC/Tm = 2ºC.
De lo anterior se puede deducir que la temperatura de transición vítrea de los polímeros utilizados influye de forma decisiva en la cohesión y por consiguiente en la fluidez en frío de un adhesivo con estructuras polímeras de alta viscosidad y adhesión permanente.
La fluidez en frío circunscribe una propiedad del material. Los materiales afectados por la misma comienzan a fluir durante el almacenamiento sin estar expuestos a influencias especiales y se pueden considerar por lo tanto como líquidos de alta viscosidad.
Se sabe por la práctica que los TTS y DTS suelen tender a la fluidez en frío. Esto hace que un parche durante su almacenamiento con el envase primario se pueda pegar y resulte ulteriormente difícil de quitar. Otro problema reside en el hecho de que los parches con fluidez en frío dejan, después de su aplicación, bordes negros y residuos de adhesivos sobre la superficie de aplicación, que solo se pueden quitar parcialmente limpiándola a fondo.
Los documentos WO 86/00814 y US 5,186,938 describen la posibilidad de mejorar la fluidez en frío de polímeros derivados del ácido poliacrílico, autoadhesivos, que contienen glicerol trinitrato procediendo la reticulación transversal de los polímeros. Para la reticulación transversal se utilizan por ejemplo iones metálicos divalentes o melamina. De este modo, se origina una red coherente que tiende mucho menos a la fluidez en frío que el polímero de partida. Una reticulación que repercute positivamente en la cohesión ejerce sin embargo una influencia negativa sobre la adherencia, que empeora.
Esto último es una regla de carácter general. Los inventores del método conocido intentan resolver el problema utilizando el agente, que produce la reticulación transversal, en una cantidad relativamente pequeña para garantizar una adherencia mínima. El problema del procedimiento mencionado reside en que se tiene que ajustar de forma exacta el grado de reticulación transversal para garantizar propiedades óptimas del sistema.
Para no depender de la sensibilidad, debida al grado de reticulación transversal, de la cohesión y de la adherencia, en los documentos EP 0 856 311 A1 y DE 197 06 824 C1 se propone otra forma de proceder. Para mejorar la cohesión de la matriz sin reducir el poder adhesivo sobre la piel, se proponen unos sistemas constituidos por lo menos por dos capas. Lo especial aquí es que, si bien las capas presentan la misma composición polimérica y la misma concentración de componentes disueltos, se diferencian sin embargo en el grado de su reticulación transversal. Mientras la capa orientada hacia la piel, que presenta un grado de reticulación transversal inferior garantiza la adherencia a la piel, la capa superpuesta reduce la fluidez en frío al aumentar el grado de reticulación transversal. La reticulación transversal se realiza en forma conocida, añadiendo por ejemplo iones metálicos o reactivos así como sometiendo a radiación con electrones o con luz UV.
Por el documento DE 40 20 144 C2 se conoce otra posibilidad de mejorar la cohesión. Esta describe una posibilidad de mejorar la fluidez en frío sin añadir reactivos a la reticulación transversal. Para ello, se añade al polímero de base autoadhesivo otro polímero no adhesivo pero filmógeno. El polímero filmógeno que se suele caracterizar por un peso molecular elevado mejora sensiblemente la cohesión del sistema.
El documento DE 32 31 400 A1 describe un preparado compuesto medicinal autoadhesivo que comprende una capa autoadhesiva de sustancia macromolecular y una capa de polímero contigua a la misma, en la que se impide la cristalización del fármaco en la capa de la sustancia macromolecular incorporando un adyuvante en el preparado compuesto donde se logra una mejora en la absorción percutánea, la difusión y la solubilidad del fármaco.
La temperatura de transición vítrea de la capa de una sustancia macromolecular es de -70ºC a -10ºC; la capa de polímero debe contener un polímero que presenta una temperatura de transición vítrea no inferior a -50ºC. Sin embargo la capa de polímero puede contener hasta un 90% en peso de otros componentes que no tienen ninguna temperatura de transición vítrea o cuya temperatura de transición vítrea no está especificada, de forma que no se indica la temperatura de transición vítrea de la capa de polímero como tal.
En el documento EP 0 464 573 A1 se describe un dispositivo para administración tópica y sistémica de principios activos a la piel o a través de la misma, constituido por una capa trasera, por lo menos una capa autoadhesiva y una capa protectora que se puede volver a quitar, donde la capa autoadhesiva está constituida por 100 partes en peso de un adhesivo de poliacrilato, 5 a 150 partes en peso de un filmógeno compatible con poliacrilatos, 0 a 250 partes en peso de principio activo y/o materia auxiliar no plastificante y 10 a 250 partes en peso de principio activo y/o materia auxiliar plastificante.
En el documento EP 0 464 573 A1 no se mencionada ninguna temperatura de transición vítrea para la capa autoadhesiva ni se trata del problema de la fluidez en frío.
Los métodos descritos para mejorar la cohesión solo se pueden aplicar con ciertas condiciones. Por ejemplo no se pueden someter a reticulación transversal todos los polímeros adhesivos y adecuados por lo tanto para la fabricación de TTS y/o DTS autoadhesivos. Además, tampoco es siempre posible, por razones de compatibilidad, la adición de polímeros que mejoran la cohesión.
Partiendo del estado de la técnica antes citado, lo que se pretende con la presente invención es ofrecer un método para mejorar la cohesión con el fin de reducir notablemente la fluidez en frío y que supere por lo menos en gran parte las dificultades y límites técnicos observados hasta ahora y permita una elevada biodisponibilidad de los principios activos y materias auxiliares contenidos.
El problema se resuelve según la reivindicación 1 mediante una estructura en capas del TTS y/o DTS.
Las diversas capas se diferencian por su temperatura de transición vítrea (Tg). La o las capas con una temperatura de transición vítrea más elevada mejoran la cohesión de todo el sistema. Por consiguiente, se reduce la fluidez en frío de modo que ya no se presenta o por lo menos se reduce el problema que consiste en que los TTS y/o DTS se pegan durante el almacenamiento con el envase primario y dejan, después de su aplicación bordes negros, debido a los residuos de adhesivo, sobre la superficie de aplicación. Se evitan además de este modo incompatibilidades al hacer que los polímeros utilizados se encuentren en capas diferentes, quedando por lo tanto limitada su interacción principalmente en las superficies limítrofes. En los casos favorables se puede prescindir de una reticulación transversal.
En las subreivindicaciones se han previsto otras realizaciones de la invención.
Una de las capas puede estar configurada simultáneamente como elemento de control para la liberación de principio activo. Además, el método según la invención prevé que por lo menos una de las capas está configurada y dispuesta como depósito de principio activo.
Finalmente, un procedimiento para la fabricación del sistema terapéutico comprende unas etapas en las que se laminan tres capas que contienen polímero, la una sobre la otra, con la particularidad de que los polímeros utilizados para la capa matriz central y para las capas-matriz exteriores tienen una temperatura de transición vítrea diferente.
Una aplicación del sistema terapéutico según la invención sirve para la emisión tópica y percutánea de principios activos en la piel de un organismo.
En la figura 1 se puede ver una representación esquemática, a modo de ejemplo, del sistema según la invención. En la misma se muestra un ejemplo de realización que consta de 5 capas (a - e). Las capas son:
a)
capa posterior
b)
matriz 1a con un polímero designado Tg1.
c)
matriz 2 con un polímero designado Tg2.
d)
matriz 1b con un polímero designado Tg1.
e)
capa de protección, separable, donde Tg2 > Tg1.
Ejemplo
Para la preparación de la matriz 1a se disolvieron 25,0 g de un polímero a base de ácido metacrílico (Eudragit® L100) en 16,1 g de etanol. Tras la disolución completa del polímero de ácido metacrílico se añadieron a esta pre-solución los principios activos Estradiol (925,0 mg) y noretisteron acetato 5,25 g) volviendo a agitar hasta la disolución de los principios activos. A continuación se añadieron consecutivamente 38,84 g de una solución adhesiva (solución de un polímero autoadhesivo a base de ésteres del ácido poliacrílico en etilacetato, 51,0% en peso; Durotak® 387-2287), 11,50 g de una resina que confiere adherencia (Hercolyn® D) 7,5 g de glicerina así como 6,0 g de una solución de acetil acetonato de aluminio en etil acetato (4% en peso), homogeneizándose a continuación. La masa resultante tenía una contenido de sustancia sólida de 45% en peso. Esta masa se aplicó entonces sobre una lámina de poliéster siliconizada (Hostaphan® RN100) utilizando un aparato aplacador de láminas en un grosor de capa de 250 \mum y secando en condiciones definidas (30 minutos a 50ºC). La lámina seca se recubrió con una lámina flexible de poliéster (Hostaphan® RN15), que constituiría la capa posterior. La matriz 1b se fabricó de forma similar, con la diferencia de que el cierre de recubrimiento se puso con una lámina de poliéster flexible. Para preparar la matriz 2 se disolvieron primero 30,0 g de un polímero de elevado peso molecular a base de éster del ácido metacrílico (Plastoid® B) en etil acetato, obteniéndose una solución al 30% en peso. Esta solución se aplicó sobre una lámina de poliéster siliconizada ((Hostaphan® RN100) utilizando un aparato de aplicación de lámina en un grosor de capa de 250 \mum y se secó en condiciones definidas (30 minutos a 50ºC).
Una vez obtenida la matriz seca, se separó de la matriz 1a la lámina de poliéster siliconizada y se recubrió sobre la matriz 2. Seguidamente se quitó la lámina de poliéster siliconizado de la matriz 2 y se recubrió con la matriz 1b. El resultado fue un sistema que comprendía las capas: a) capa posterior (Hostaphan® RN15), b) matriz 1a, c) matriz 2, d) matriz 1b y e) lámina protectora (Hostaphan® RN100). El sistema se reproduce esquemáticamente en la figura.
Para evaluar la fluidez en frío, se almacenó la formulación mencionada y una formulación que contenía solamente las matrices 1a y 1b en condiciones definidas (40ºC, 75% de humedad relativa). El laminado sin la matriz 2 mostró ya al cabo de un mes una fuerte fluidez en frío. Por el contrario no se observó este fenómeno en el laminado con la matriz 2.
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Bibliografía citada en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 8600814 A [0011]
\bullet DE 4020144 C2 [0014]
\bullet US 5186938 A [0011]
\bullet DE 3231400 A1 [0015]
\bullet EP 0856311 A1 [0013]
\bullet EP 0464573 A1 [0017] [0018]
\bullet DE 19706824 C1 [0013]

Claims (7)

1. Sistema terapéutico que contiene principio activo para la aplicación sobre la piel, que comprende una capa posterior, tres capas-matriz laminadas superpuestas y una capa protectora separable, caracterizado porque la capa central, de las tres capas-matriz tiene una temperatura de transición vítrea superior a la de las capas-matriz exteriores.
2. Sistema terapéutico según la reivindicación 1, caracterizado porque los polímeros utilizados para la capa-matriz central y para las capas-matriz exteriores tienen una temperatura de transición vítrea diferente.
3. Sistema terapéutico según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque las capas-matriz exteriores tienen la misma temperatura de transición vítrea.
4. Sistema terapéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición de las capas-matriz exteriores es idéntica.
5. Sistema terapéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque una de las capas contiene un polímero de alto peso molecular, que posee propiedades filmógenas.
6. Sistema terapéutico según una de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque una de las capas está configurada asimismo como elemento de control para la emisión de principio activo.
7. Método para la preparación de un sistema terapéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se laminan tres capas superpuestas que contienen polímero, con la particularidad de que la capa central tiene una temperatura de transición vítrea más elevada que las dos capas exteriores y se prescindió de una reticulación transversal.
ES00958444T 1999-08-25 2000-08-14 Sistema terapeutico que contiene principio activo para aplicar sobe la piel con tres capas que contienen polimero. Expired - Lifetime ES2312361T3 (es)

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