ES2318164T3 - Inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents

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Pascal Furet
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Paul William Manley
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Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en donde R1 representa hidrógeno; R2 representa fenilo sustituido por trifluorometilo y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de hidroxi-alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxi-alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-1H-imidazolilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilpiperazino inferior, morfolino, alcoxi inferior, trifluoro-alcoxi inferior, fenilo, piridilo, y halogenoilo; R4 representa metilo; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.

Description

Inhibidores de tirosina quinasa.
La invención se relaciona con pirimidinilaminobenzamidas sustituidas novedosas, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen, el uso de éstas opcionalmente en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos para la terapia de una enfermedad que responde a una inhibición de actividad de proteína quinasa, especialmente una enfermedad neoplásica, en particular leucemia, y un método para el tratamiento de tal una enfermedad.
Antecedente de la invención
Las proteínas quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos serina, treonina o tirosina específicos en proteínas celulares. Estas modificaciones postconversión de las proteínas de sustrato actúan como conmutadores moleculares que regulan la proliferación, activación y/o diferenciación celular. Se ha observado actividad PK aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad que incluyen trastornos proliferativos benignos y malignos. En un número de casos, ha sido posible tratar enfermedades, tales como trastornos proliferativos, al hacer uso de inhibidores PK in vitro e in vivo.
En vista del gran número de inhibidores de proteína quinasa y la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con PK, subsiste la necesidad de proporcionar clases novedosas de compuestos que sean útiles como inhibidores PK y así en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con PTK. Lo que se requiere son nuevas clases de compuestos que inhiban PK farmacéuticamente ventajosos.
El cromosoma Filadelfia es una marca para la leucemia mielógena crónica (CML) y lleva un gen híbrido que contiene exones en el terminal N del gen bcr y la parte principal del terminal C (exones 2-11) del gen c-abl. El producto de gen es una proteína 210 kD (p210 Bcr-Abl). La parte Abl de la proteína Bcr-Abl contiene la tirosina quinasa abl que se regula ajustadamente en el c-abl tipo intacto, pero activada constitutivamente en la proteína de fusión Bcr-Abl. Esta tirosina quinasa desregulada interactúa con múltiples rutas de señalización celulares que conducen a la transformación y proliferación desregulada de las células (Lugo et al., Science 247, 1079 [1990]).
Descripción general de la invención
Se ha encontrado ahora que varios compuestos de la clase pirimidinilaminobenzamida muestran inhibición de actividad de proteína quinasa. Los compuestos de fórmula I, descritos adelante en más detalle, especialmente muestran inhibición de una o más tirosinas quinasas, tal como c-Abl, Bcr-Abl, el receptor de tirosinas quinasas PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R, y c-Kit, así como también combinaciones de dos o más de estas; en el caso de pirimidinilaminobenzamidas novedosas de acuerdo con la invención, los compuestos son apropiados para la inhibición de estas y/u otras proteínas quinasas, especialmente aquellas mencionadas anteriormente y/o para la inhibición de mutantes de estas enzimas, especialmente de Bcr-Abl, por ejemplo el mutante Glu255 -> Valina. En vista de estas actividades, se pueden utilizar los compuestos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con especialmente actividad aberrante o excesiva de tales tipos de quinasas, especialmente aquellas mencionadas.
Descripción detallada de la invención
La invención se relaciona con un compuesto de fórmula I,
1
en donde
R_{1} representa hidrógeno;
R_{2} representa fenilo sustituido por trifluorometilo y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de hidroxi-alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxi-alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-1H-imidazolilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilpiperazino inferior, morfolino, alcoxi inferior, trifluoro-alcoxi inferior, fenilo, piridilo, y halogenoilo;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.
Los términos generales utilizados aquí preferiblemente tienen dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión son lineales o ramificados con ramificaciones sencillas o múltiples.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, ésta se toma para significar también un compuesto único, sal o similares.
Pueden estar presentes cualesquier átomos de carbono asimétricos en la configuración (R)-, (S)- o (R,S), preferiblemente en la configuración (R)- o (S). Los compuestos pueden así estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como enantiómero-diastereómeros puros.
La invención se relaciona también con posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I.
El alquilo inferior es preferiblemente alquilo con de y que incluye 1 hasta y que incluye 7, preferiblemente de y que incluye 1 a y que incluye 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, el alquilo inferior es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferiblemente alquilo inferior es metilo, propilo o terc-butilo.
El acilo inferior es preferiblemente formilo o alquilo inferior carbonilo, en particular acetilo.
Un grupo arilo es un radical aromático que se une a la molécula por vía de un enlace localizado en un átomo de carbono en el anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y no se sustituye o se sustituye por uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes, especialmente seleccionados de amino, mono- o diamino sustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, N-mono- o N,N-dicarbamoilo sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo; fenil-alquilsulfonilo inferior, alquilo inferiorfenilsulfonilo, halógeno-alquil mercapto inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, tal como especialmente trifluorometanosulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)_{2}), heterociclilo, un grupo heteroarilo bicíclico y alquileno dioxi inferior se unen a átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metileno dioxi. El arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, que en cada caso es no sustituido o independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno, especialmente flúor, cloro, o bromo; hidroxi; hidroxi eterificado por alquilo inferior, por ejemplo por metilo, por halógeno-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo, o por fenilo; alquileno dioxi inferior unido a dos átomos de carbono adyacente, por ejemplo metilenodioxi, alquilo inferior, por ejemplo metilo o propilo; halógeno-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroximetilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxi inferior-alquilo inferior; por ejemplo metoximetilo o 2-metoxietilo; alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, por ejemplo metoxicarbonilmetilo; alquinilo inferior, tal como 1-propinilo; carboxi esterificado, especialmente alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo metoxicarbonilo, n-propoxi carbonilo o iso-propoxi carbonilo; N-monocarbamoilo sustituido, en particular carbamoilo monosustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo, n-propilo o iso-propilo; amino; alquilamino inferior, por ejemplo metilamino; di-alquilamino inferior, por ejemplo dimetilamino o dietilamino; alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, azaalquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino, acilamino, por ejemplo acetilamino o benzoilamino; alquilsulfonilo inferior, por ejemplo metilsulfonilo; sulfamoilo; o fenilsulfonilo.
Un grupo cicloalquilo es preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más, especialmente uno o dos, sustituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, o hidroxi, y adicionalmente por oxo o fusionado a un anillo benceno, tal como en benzciclopentilo o benzciclohexilo.
El alquilo sustituido es alquilo como se define finalmente, especialmente alquilo inferior, preferiblemente metilo; en donde uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes pueden estar presentes, principalmente del grupo seleccionado de halógeno, especialmente flúor, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-inferior alcanoilamino, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, y fenil-alcoxicarbonilo inferior. Se prefiere especialmente el trifluorometilo.
El amino mono- o disustituido es especialmente amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente de uno de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; alcoxi inferior alquilo inferior, tal como metoxi etilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o 2-feniletilo; alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoilo; benzoilo sustituido, en donde el radical fenilo se sustituye especialmente por uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y fenil-alcoxicarbonilo inferior, en donde el radical fenilo es no sustituido o especialmente sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y es preferiblemente N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino o 2-hidroxipropilo, alcoxi inferior alquilo inferior, tal como metoxi etilo, fenil-alquilamino inferior, tal como bencilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilo inferiorfenilamino, alcano inferiorilamino, tal como acetilamino, o un sustituyente seleccionado del grupo que comprende benzoilamino y fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el radical fenilo en cada caso es no sustituido o especialmente sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, carbamoilo o aminocarbonilamino.
El amino disustituido es también alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino, 2-oxopirrolidino o piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, o azaalquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino o N-piperazino sustituido, tal como N-metilpiperazino o N-metoxicarbonilpiperazino.
El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo.
El hidroxi eterificado es especialmente alquiloxi _{8}-C_{20}, tal como n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi, o terc-butiloxi, fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, feniloxi, halógeno-alcoxi inferior, tal como trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, o alcoxi inferior que es sustituido por heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, preferiblemente alcoxi inferior que se sustituye por imidazolilo, tal como 1H-imidazol-1-ilo, pirrolilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo o tiazolilo.
El hidroxi esterificado es especialmente alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como terc-butoxicarboniloxi, o fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como benciloxicarboniloxi.
El carboxi esterificado es especialmente alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, fenil-alcoxicarbonilo inferior, o feniloxicarbonilo.
El alcanoilo es prncipalmente alquilcarbonilo, especialmente alcanoilo inferior, por ejemplo acetilo.
El carbamoilo N-Mono- o N,N-disustituido es especialmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior o aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal.
Un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso son no sustituidos o mono- o polisustituidos, se refiere a un grupo funcional hetrocíclico que no se satura en el anillo que une al radical heteroarilo con el resto de la molécula en la fórmula I y es preferiblemente un anillo, en donde en el anillo de unión, pero opcionalmente también en cualquier anillo hibridado, por lo menos un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde la anillo de unión preferiblemente tiene 5 a 12, más preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo; y los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más, especialmente uno o dos, sustituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, o hidroxi. Preferiblemente el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. más preferiblemente el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, imidazolilo, tal como 1H-imidazol-1-ilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, indazolilo, especialmente 5-indazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo, quinolinilo, especialmente 4- o 8-quinolinilo, indolilo, especialmente 3-indolilo, tiazolilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención el radical piridilo se sustituye por hidroxi en la posición orto para el átomo de nitrógeno y de por lo tanto existe por lo menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente que es piridin-(1H)2-ona. En otra modalidad preferida, el radical pirimidinilo se sustituye por hidroxi en la posición 2 y 4 y de por lo tanto existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo como pirimidina-(1H,3H)2,4-diona.
El heterociclilo es especialmente un sistema heterocíclico de cinco, seis o siete miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, que pueden ser no saturados o completa o parcialmente saturados, y es no sustituido o sustituido especialmente por alquilo inferior, tal como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es especialmente 2- o 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo 2- o 3-morfolinilo, 2-oxo-1H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidrofuranoilo, o 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo.
Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
Se forman tales sales, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de los compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanecarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico ácido etilsulfúrico ácido dodecilsulfúrico ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónico orgánicos, tal como ácido ascórbico.
En la presencia de radicales cargados negativamente, tal como carboxi o sulfo, también se pueden formar as sales con bases, por ejemplo sales de metal o amonio, tal como sales de metal álcali o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con o aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina.
Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, un compuesto de fórmula I también puede formar sales internas.
Para propósitos de aislamiento y purificación es también posible usar sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando es aplicable en la forma preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto se prefieren estas.
En vista de la relación cercana entre los compuestos novedosos en las formas libres, y aquellos en la forma de sus sales, que incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres aquí se debe entender que se refiere también a las sales correspondientes, como apropiadas y convenientes.
Los compuestos de fórmula I y sus N-óxidos tiene propiedades farmacológicas valiosas, como se describe aquí.
La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de actividad tirosina quinasa del receptor c-Abl, Bcr-Abl, y VEGF se puede demostrar como sigue:
Prueba para actividad contra proteína tirosina quinasa c-Abl. Se conduce la prueba como un ensayo de unión de filtro como sigue: El dominio quinasa objetivo His de c-Abl se clona y se expresa en el sistema baculovirus/Sf9 como se describe por Bhat et al. en J. Biol. Chem. 272:16170-5 (1997). Una proteína de 37 kD (quinasa c-Abl) se purifica mediante un procedimiento de dos etapas sobre una columna de metal de cobalto quelado seguido por una columna de intercambio de anión con un rendimiento de 1-2 mg/L de células Sf9. La pureza de la quinasa c-Abl es >90% como se juzga por SDS-PAGE después de teñido azul Coomassie. El ensayo contiene: quinasa c-Abl (50 ng), 20 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM de MgCl_{2}, 10 \muM de Na_{3}VO_{4}, 1 mM de DTT y 0.06 \muCi/ensayo [\gamma^{33} P]-ATP (5 \muM de ATP) utilizando 30 \mug/ml poly-Ala, Glu, Lys, Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) en la presencia de 1% de DMSO, volumen total de 30 \muL. Las reacciones se terminan al agregar 10 \muL de 250 mM de EDTA y 30 \muL de la mezcla de reacción se transfiere en membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA) previamente remojada durante 5 min con metanol, se enjuaga con agua, luego se empapa durante 5 min con 0.5% de H_{3}PO_{4} y se monta sobre múltiple con fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta vacío y cada pozo se enjuaga con 200 \muL 0.5% de H_{3}PO_{4}. Las membranas se remueven y se lavan en un agitador con 0.5% de H_{3}PO_{4} (4 veces) y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secado a temperatura ambiente, se montan en la estructura Packard TopCount de 96-pozos, y se adiciona de 10 \muL/pozo de Microscint TM (Pack-ard).
Prueba para actividad contra Bcr-Abl. La línea de célula progenitora mieloide de murino 32Dcl3 se transfecta con el vector de expresión p210 Bcr-Abl pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) que se obtiene de J. Griffin (Dana Faber Cancer Institue, Bosten, MA, USA). Las células expresan la proteína Bcr-Abl de fusión con un factor independiente de crecimiento y quinasa abl constitutivamente activa. Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED), 10% de suero de becerro fetal, 2 mM de glutamina (Gibco) ("medio completo"), y se prepara una solución madre de trabajo mediante alícuotas congeladas de 2 x 10^{6} por frasco en medio de congelación (95% de FCS, 5% de DMSO (SIGMA)). Después de descongelar, se utilizan las células durante máximamente 10-12 pasajes para los experimentos. Para ensayos celulares, se disuelven los compuestos en DMSO y se diluyen con medio completo para producir una concentración de partida de 10 \muM seguido por preparación de diluciones 3 veces en serie en medio completo. Se siembran 200'000 32D-Bcr/Abl células en 50 \muL de medio completo por pozo en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 \muL por pozo de diluciones 3 veces en serie del compuesto de prueba a las células en triplicado. Se utilizan las células no tratadas como control. Los compuestos se incuban junto con las células durante 90 min a 37ºC, 5% de CO_{2}, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1300 rpm (Beckmann GPRcentrifuge) y se remueven los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa teniendo cuidado de no remover cualquiera de las células sedimentadas. Los sedimentos celulares se lisan por adición de 150 \muL de amortiguador de lisis (50 mM de Tris/HCl, pH 7.4, 150 mM de cloruro de sodio, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1% de NP-40, 2 mM de orto-vanadato de sodio, 1 mM de PMSF, 50 \mug/mL de aprotinina y 80 \mug/mL de leupeptina) y se utiliza inmediatamente para el ELISA o se almacena congelado en las placas a -20ºC hasta uso.
Las placas ELISA negras (placas negras 96 Packard HTRF) se precubren durante la noche a 4ºC con 50 ng/pozo del domino Ab 06-466 anti-abl-SH3 policlonal de conejo de Upstato en 50 \muL de PBS. Después de lavar 3 veces con 200 \muL/pozo) con PBS que contiene 0.05% de Tween20 (PBST) y 0.5% de TopBlock (Juro), se bloquena los sitios de unión de proteína residuales con 200\muL/pozo de PBST, 3% de TopBlock durante 4 h a temperatura ambiente seguido por incubación con 50 \muL de lisatos no tratados o células tratadas con compuesto (20 \mug de proteína total por pozo) durante 3-4 h a 4ºC. Después de 3 lavadas, se agrega 50 \muL/pozo de anti-fosfotirosina Ab PY20(AP) etiquetada con fosfatasa alcalina (Zymed) diluida con 0.2 \mug/mL en amortiguador de bloqueo y se incuba durante la noche (4ºC). Las etapas de incubación se cubren con selladores de placa (Costar). Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con amortiguador de lavado y una vez con agua desionizada antes de la adición de 90 \muL/pozo del sustrato AP CDPStar RTU con Emerald II. Las placas, no selladas con selladores de placa Packard TopSeal^{TM}-A, se incuban durante 45 min a temperatura ambiente en la oscuridad y la luminiscencia se cuantifica al medir conteos por segundo (CPS) con un contador de Centelleo de Microplaca Packard Top Count (Top Count).
Las diferencias entre la lectura ELISA- (CPS) obtenidas con los lisatos de las células 32D-Bcr/Abl no tratadas y la lectura para el ensayo-antecedente (todos los componentes, pero sin lisato celular) se calculan y se toman como 100% al reflejar la proteína Bcr-Abl fosforilatada constitutivamente presente en estas células. La actividad del compuesto en la actividad quinasa Bcr-Abl se expresa como reducción de porcentaje de la fosforilación Bcr-Abl. Se determinan los valores para el IC_{50} e IC_{90}a partir de las curvas de respuesta de dosis mediante extrapolación gráfica.
Prueba para actividad contra receptor de tirosina quinasa VEGF. Se conduce la prueba utilizando receptor de tirosina quinasa VEGF Fit-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 \muL de solución de quinasa (10 ng del dominio quinasa de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5 519-24 [1990]) en 20 mM de Tris\cdotHCl pH 7.5, 3 mM de bicloruro de manganeso (MnCl_{2}), 3 mM de cloruro magnesio (MgCl_{2}), 10 \muM de vanadato de sodio, 0.25 de mg/mL polietilenglicol (PEG) 20000, 1 mM ditiotreitol y 3 \mug/\muL de poly(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), 8 \muM de [^{33}P]-ATP (0.2 \muCi), 1% de DMSO, y 0 a 100 \muM del compuesto a ser probado se incuban juntos durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción luego se termina mediante la adición de 10 \muL de etilenodiaminatetraacetato 0.25 M (EDTA) pH 7. Utilizando un dispensador multicanal (LAB SYSTEMS, USA), se aplica una alícuota de 20 \muL a una membrana PVDF (= difluoruro de polivinilo) Immobilon P (Millipore, Bedford, USA), a través de un múltiple de filtro de microtítulo conectado a un vacío Gibco-BRL. Luego de la eliminación completa del líquido, se lava la membrana 4 veces sucesivamente en un baño que contiene 0.5% de ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}) y una vez con etanol, se incuba durante 10 minutos cada vez mientras se agita, luego se monta en un Múltiple Hewlett Packard TopCount y se mide la radioactividad después de la adición de 10 \muL de Microscint® (\beta-líquido contador de centelleo). Se determinan los valores IC_{50} mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en por lo menos cuatro concentraciones (como una regla 0.01, 0.1, 1.0 y 10 \mumol). Los valores IC_{50} que se pueden encontrar can con los compuestos de fórmula I están en el rango de 1 a 10'000 nM, preferiblemente en el rango de 1 a 100 nM.
La inhibición de receptor de autofosforilación KDR inducida por VEGF se puede confirmar con un experimento in vitro adicional en células: células CHO transfectadas, que expresan permanentemente el receptor VEGF humano (KDR), se siembran en medio de cultivo completo con 10% de suero de becerro fetal (FCS) en placas de cultivo celular de 6 pozos y se incuban a 37ºC bajo 5% de CO_{2} hasta que ellas muestran aproximadamente 80% de confluencia. Los compuestos a ser probados luego se diluyen en medio de cultivo (sin FCS, con 0.1% de albúmina de suero bovino) y se agrega a las células. (Los controles comprenden medio sin compuestos de prueba). Después de dos horas de incubación a 37ºC, se agrega el VEGF recombinante; la concentración VEGF final es 20 ng/mL). Después de una incubación adicional de cinco minutos a 37ºC, se lavan las células dos veces con PBS enfriado con hielo (salina amortiguada con fosfato) e inmediatamente se lisan en 100 \muL de amortiguador de lisis por pozo. Los lisatos luego se centrifugan para remover el núcleo celular, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Los lisatos luego se pueden utilizar inmediatamente o, si es necesario almacenar a -20ºC.
Se lleva a cabo un emparedado ELISA para medir el receptor de fosforilación KDR: se inmoviliza un anticuerpo monoclonal para KDR (por ejemplo Mab 1495.12.14) en placas ELISA negras (OptiPlate^{TM} HTRF-96 de Packard). Las placas luego se lavan y los sitios de unión de proteína libres restantes se saturan con 1% de BSA en PBS. Los lisatos celulares (20 \mug de proteína por pozo) luego se incuban en estas placas durante la noche a 4ºC junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Transduccion Laboratories). Las placas se lavan de nuevo y la unión del anticuerpo antifosfotirosina al receptor fosforilado capturado luego se demuestra utilizando un sustrato AP luminiscente (CDP-Star, listo para uso, con Emerald II; TROPIX). Se mide la luminiscencia en un Contador de Centelleo de Microplaca Packard Top Count (Top Count). La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y aquel del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a Receptor de fosforilación KDR inducido por VEGF (=100%). Se calcula la actividad de las sustancias probadas como % de inhibición de receptor de fosforilación inducido por VEGF, en donde la concentración de sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima define como el ED50 (dosis efectiva para 50% de inhibición). Los compuestos de fórmula I aquí preferiblemente muestran valores ED50 en el rango de 0.25 nM a 1000 nM, preferiblemente 0.25 a
250 nM.
Un compuesto de fórmula I o su N-óxido inhibe a grados variantes también otras tirosinas quinasas involucradas en la transducción de señal que se media por factores tróficos, por ejemplo las quinasas Bcr-Abl y quinasa Abl, Arg, quinasas de la familia Src, especialmente quinasa c-Src, Lck, y Fyn; también quinasas de la familia EGF, por ejemplo, quinasa c-erbB2 (HER-2), quinasa c-erbB3, quinasa c-erbB4; quinasa del receptor del factor de crecimiento similar a insulina (qunasa IGF-1), especialmente miembros de la familia tirosina quinasa de receptor PDGF, tal como receptor de quinasa PDGF, receptor de quinasa CSF-1, receptor de quinasa Kit y receptor de quinasa VEGF; y también quinasas serina/treonina, todas las cuales juegan un papel en la regulación y transformación del crecimiento en células de mamíferos, que incluyen célula humanas.
Se puede medir la inhibición de tirosina quinasa c-erbB2 (HER-2), por ejemplo, en la misma forma como la inhibición de proteína quinasa EGF-R, utilizando procedimientos conocidos.
Sobre la base de estos estudios, un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica especialmente contra trastornos dependientes de proteína quinasa, especialmente enfermedades proliferativas.
Sobre la base de su eficacia como inhibidores de actividad de receptor de tirosina quinasa VEGF, los compuestos de la fórmula I principalmente inhiben el crecimiento de vasos sanguíneos y son así, por ejemplo, efectivos contra un número de enfermedades asociadas con angiogenia desregulada, especialmente enfermedades originadas por neovascularisación ocular, especialmente retinopatías, tal como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, hemoangioblastoma, tal como hemoangioma, trastornos proliferativos celulares mesangiales, tal como enfermedades renales agudas o crónicas, por ejemplo neuropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica o rechazo de transplante, o especialmente enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome de uremia hemolítico, neuropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y especialmente enfermedades neoplásicas (tumores sólidos, pero también leucemias y otros "tumores líquidos", especialmente aquellos que expresan c-kit, KDR, Flt-1 o Fit-3), tal como especialmente cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma broncopulmonar (especialmente carcinoma microcítico de pulmón), cáncer de próstata o sarcoma de Kaposi. Un compuesto de fórmula I (o su N-óxido) inhibe el crecimiento de tumores y es especialmente adecuado para evitar la propagación metastásica, aspersión de tumores y el crecimiento de
micrometástasis.
Un compuesto de fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, la terapia de combinación posible tomando la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos que se administra en etapas o se da independientemente uno del otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros agentes terapéuticos. Un compuesto de fórmula I puede además o en adición ser administrado especialmente para terapia de tumor, tal como terapia para leucemia, en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estos. La terapia a largo plazo es igualmente posible cuando es terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son terapias para mantener el estado del paciente después de remisión tumoral, o aún terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo.
Los agentes terapéuticos para posible combinación son especialmente uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccionados del grupo que comprende indarubicina, citarabina, interferón, hidroxiurea, bisulfan, o un inhibidor de biosíntesis de poliamina, un inhibidor de proteína quinasa, especialmente de serina/treonina proteína quinasa, tal como proteína quinasa C, o de proteína tirosina quinasa, tal como receptor tirosina quinasa de factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador de crecimiento negativo, tal como THF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor citostático clásico, y un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada.
Un compuesto de acuerdo con la invención es no solo para el manejo (profiláctico y preferiblemente terapéutico) de los humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo animales comercialmente útiles, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas, o conejillos de india. Tal un compuesto también se puede utilizar como un estándar de referencia en los sistemas de prueba descritos anteriormente para permitir una comparación con otros compuestos.
En general, la invención se relaciona también con el uso de un compuesto de fórmula I o su N-óxido para la inhibición de actividad de tirosina quinasa, in vitro o in vivo.
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Con los grupos de compuestos preferidos de fórmula I y sus N-óxidos mencionados anteriormente, las definiciones de sustituyentes de las definiciones generales mencionadas anteriormente pueden ser utilizadas razonablemente, para reemplazar más definiciones generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas por ser preferidas.
En particular, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, en donde
R_{1} representa hidrógeno, y
R_{2} representa fenilo sustituido por trifluorometilo, especialmente 3-trifluorometilfenilo, y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo 1-hidroxi-1-metiletilo, alquilamino inferior, por ejemplo metil- o etilamino, hidroxi-alquilamino inferior, por ejemplo 2-hidroxi-1-propilamino o 2-hidroxi-2-propilamino, di-alquilamino inferior, por ejemplo dietilamino, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-1H-imidazolilo, por ejemplo 2- o 4-metil-1H-imidazolilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, por ejemplo metilcarbamoilo, pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilpiperazino inferior, por ejemplo 4-metilpiperazino, morfolino, alcoxi inferior, por ejemplo metoxi, fluoro-alcoxi inferior, por ejemplo trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi, fenilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3- o 4-piridilo, y halogenoilo, por ejemplo cloro o fluoro;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.
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Una modalidad preferida de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I en donde
R_{1} es hidrógeno,
R_{2} representa fenilo que es mono- o disustituido por imidazol-alcoxi inferior, alquilo inferior amino, trifluorometilo, hidroxi alquilo inferior amino, bis-(alcoxi inferior alquilo inferior) amino, alquilpiperazinilo inferior, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo que es no sustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o N-alquilcarbamoilo inferior;
R_{4} es alquilo inferior;
y a los N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
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Particularmente preferidos son los compuestos de los Ejemplos.
Otros compuestos que son particularmente preferidos son:
N-(4-Di-[2-metoxietil]amino-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
N-(4-[1H-Imidazolil]-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(2-pirrolidino-5-trifluorometilfenil)benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(3-trifluorometilbencil)benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(3-trifluorometilfenil)benzamida,
N-(3-Cloro-5-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-trifluorometilfenil]benzamida,
4-Metil-N-[4-(2-metil-1H-imidazolil)-3-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-(4-fenil-3-trifluorometilfenil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-[4-(4-metil-1H-imidazolil)-3-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-[3-morfolino-5-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(4-pirrolidino-3-trifluorometilfenil)benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(4-piperidino-3-trifluorometilfenil)benzamida,
4-Metil-N-[4-morfolino-3-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridin il)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
N-(4-Etilamino-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(3-trifluorometoxifenil)benzamida,
N-[4-(2-Hidroxipropilamino)-3-trifluorometilfenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
N-(4-Dietilamino-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-(3-piridinil)-5-trifluorofenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(3-piridinil)-3-trifluorofenil]benzamida,
4-Metil-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-trifluorofenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-[3-metilcarbamoil-5-trifluorofenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
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Compuestos adicionales que son particularmente preferidos son:
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(etilamino)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(dietilamino)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
(\pm)-4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-[(2-hidroxipropil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]benza-
mida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-[bis(2-metoxietil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1-piperidinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-fenil-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-[4-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)fenil]metil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)phenil]
benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-(4-morfolinil)-5-[(metilamino)carbonil]fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-[(metilamino)carbonil]-5-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
\newpage
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, y
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[2-(1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil]benzamida.
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La invención se relaciona también con ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoico y con ácido 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoico; intermedios para la formación de las amidas preferidas de la invención.
Especialmente, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o de un N-óxido o un posible tautómero de éste o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de actividad de proteína quinasa, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica.
Más particularmente, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula I o de su N-óxido o su posible tautómero; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de leucemia que responde a una inhibición de la actividad de tirosina quinasa Abl.
Adicionalmente, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de actividad de proteína quinasa, que comprende administrar un compuesto de fórmula I o su N-óxido o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde los radicales y símbolos tienen los significados como se definió anteriormente, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento.
Un compuesto de la invención se puede preparar mediante procesos que, aunque no se aplican aquí para los nuevos compuestos de la presente invención, se conocen per se, especialmente un proceso caracterizado porque para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde los símbolos R_{1}, R_{2 y} R_{4} son como se define para un compuesto de la fórmula I, un ácido 4-R_{4}-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico de fórmula II
2
en donde R_{4} es como se define para un compuesto de fórmula I, o su derivado en donde el grupo carboxi -COOH que está en forma activada, se hace reaccionar con una amina de la fórmula III
(III)R_{1}-NH-R_{2}
en donde R_{1 y} R_{2} son como se define para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en la presencia de un agente de deshidratación y una base inerte y/o un catalizador adecuado, y opcionalmente en la presencia de un disolvente inerte;
en donde los compuestos de partida II y III anteriores pueden también estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, dado que un grupo que forma sales está presente y es posible la reacción en forma de sal;
se remueven cualesquier grupos protectores, en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I;
y, si se desea, se convierte un compuesto obtenible de fórmula I en otro compuesto de fórmula I o su N-óxido, un compuesto libre de fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenible de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I se separan en los isómeros individuales.
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Descripción detallada del proceso
Un derivado del compuesto de fórmula II en donde el grupo carboxi está en forma activada es especialmente un éster reactivo, un anhídrido reactivo o una amida cíclica reactiva.
Los ésteres reactivos de ácido de fórmula II son especialmente ésteres insaturados en el átomo de carbono de ligado del radical de esterificación, por ejemplo ésteres del tipo vinil éster, tal como vinil ésteres actuales (obtenible, por ejemplo, por transesterificación de un éster correspondiente con acetato de vinilo; método vinil éster activado), carbamoilvinil ésteres (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un reactivo isoxazolio; 1,2-oxazolio o método Woodward), o ésteres de 1-alcoxivinil inferior (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un alcoxiacetileno inferior; método etoxiacetileno), o ésteres del tipo amidino, tal como ésteres de N,N'-amidino disustituido (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con una N,N'-carbodiimida disustituida adecuada, por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método carbodiimida), o ésteres de N,N-diamidino sustituido (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con una N,N-dicianamida sustituida; método cianamida), aril ésteres adecuados, especialmente fenil ésteres adecuadamente sustituido por sustituyentes que atraen electrones (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con a fenol adecuadamente sustituido, por ejemplo 4-nitrofenol, 4-metilsulfonil-fenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,3,4,5,6-pentacloro-fenol o 4-fenildiazofenol, en la presencia de un agente de condensación, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método aril ésteres activados), cianometil ésteres (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con cloroacetonitrilo en la presencia de una base; método cianometil ésteres), tio ésteres, especialmente no sustituidos o sustituidos, por ejemplo feniltio ésteres nitro-sustituidos, (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con tiofenoles no sustituido o sustituido, por ejemplo tiofenoles nitro-sustituidos, inter alia por el método anhídrido o carbodiimida; método tiol ésteres activados), amino o amido ésteres (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un compuesto N-hidroxi-amino o N-hidroxi-amido, por ejemplo N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-piperidina, N-hidroxi-ftalimida o 1-hidroxi-benzotriazol, por ejemplo por el método anhídrido o carbodiimida; método N-hidroxi ésteres activado), o silil ésteres (que son obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con una gente de sililación, por ejemplo hexametil disilazano, y se hace reaccionar fácilmente con grupos hidroxi pero no con grupos amino).
Los anhídridos del ácido de fórmula II pueden ser simétricos o preferiblemente anhídridos mezclados de tal ácido, por ejemplo anhídridos con ácidos inorgánicos, tal como haluros de ácido, especialmente cloruros de ácido (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo; método cloruro ácido), azidas (obtenible, por ejemplo, de un éster de ácido correspondiente por vía de la hidrazida correspondiente y su tratamiento con ácido nitroso; método azida), anhídridos con semiderivados de ácido carbónico, tal como ésteres correspondientes, por ejemplo semiésteres de alquilo inferior de ácido carbónico (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con ácido halofórmico, tal como ácido clorofórmico, ésteres de alquilo inferior o con un 1-alcoxicarbonilo inferior-2-alcoxi inferior-1,2-dihidroquinolina, por ejemplo 1-alcoxicarbonilo inferior-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina; método anhídridos de O-alquilcarbónico mezclados), o anhídridos con ácido fosfórico dihalogenado, especialmente diclorinatado, (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con oxicloruro de fósforo; método oxicloruro de fósforo), o anhídridos con ácidos orgánicos, tal como anhídridos mezclados con ácidos carboxílicos orgánicos (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un alcano inferior no sustituido o sustituido- o haluro de ácido fenilalcano-carboxílico, por ejemplo cloruro de ácido fenilacético, cloruro de ácido piválico o cloruro de ácido trifluoroacético; método de anhídridos de ácido carboxílico mezclados), con ácidos sulfónicos orgánicos (obtenible, por ejemplo, por tratamiento de una sal, tal como una sal de metal álcali, del ácido correspondiente, con un haluro de sulfónico orgánico adecuado, tal como alcano inferior- o aril-, por ejemplo metano- o p-tolueno-cloruro de ácido sulfónico; método de anhídridos de ácido sulfónico mezclado), o con ácidos fosfónicos orgánicos (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un anhídrido fosfónico orgánico o cianuro fosfónico; método anhídridos de ácido fosfónico mezclado), y anhídridos simétricos (obtenible, por ejemplo, por condensación del ácido correspondiente en la presencia de una carbodiimida o de 1-dietilaminopropina; método anhídridos simétricos).
Las amidas cíclicas adecuadas son especialmente amidas con diazaciclos de cinco miembros de carácter aromático, tal como amidas con imidazoles, por ejemplo imidazol (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con N,N'-carbonildiimidazol; método imidazolida), o pirazoles, por ejemplo 3,5-dimetil-pirazol (obtenible, por ejemplo, por vía de la hidrazida de ácido mediante tratamiento con acetilacetona; método pirazolida).
Los derivados del ácido de fórmula II en donde el grupo carboxi está en forma activada se forman preferiblemente in situ. Por ejemplo, los ésteres de N,N'-diamidino sustituido se pueden formar in situ al hacer reaccionar una mezcla del ácido de fórmula II y la amina de fórmula III en la presencia de una N,N-dicarbodiimida sustituida adecuada, por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Los anhídridos mezclados reactivos del ácido de fórmula II con un ácido fosfónico orgánico se pueden formar in situ mediante reacción con por ejemplo anhídrido propilfosfónico o dietilcianofosfonato en la presencia de base adecuada, preferiblemente una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o dimetilaminopiridina.
La reacción se puede llevar a cabo en una forma conocida per se, las condiciones de reacción son especialmente dependientes de sí, y si es así que tanto, el grupo carboxi del ácido carboxílico de fórmula II se ha activado, usualmente en la presencia de un disolvente o diluyente adecuado o de una mezcla de éstos y, si es necesario, en la presencia de un agente de condensación, que, por ejemplo cuando el grupo carboxi que participa en la reacción está en la forma de un anhídrido, puede también ser un agente de unión de ácido, con frio o calor o, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente +150ºC, especialmente aproximadamente de 0ºC a +100ºC, preferiblemente de temperatura ambiente (aproximadamente +20ºC) a +70ºC, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o en la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo nitrógeno. Los agentes de condensación habituales son, por ejemplo, carbodiimidas, por ejemplo N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diciclohexil- o N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, compuestos carbonilo adecuados, por ejemplo carbonildiimidazol, o compuestos 1,2-oxazolio, por ejemplo 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio 3'-sulfonato y perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o un compuesto acilamino adecuado, por ejemplo 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina. Agentes de condensación de unión de ácido habituales son, por ejemplo, carbonatos de metal álcali o hidrógeno carbonatos, por ejemplo carbonato de sodio o potasio o hidrógeno carbonato (habitualmente con un sulfato), o bases orgánicas, tales como, habitualmente, piridina o trietilamina, o tri-alquilaminas inferiores estéricamente difíciles, por ejemplo N,N-diisopropil-N-etil-amina.
En una variante preferida, el ácido carboxílico de fórmula II se hace reaccionar con una amina de fórmula III en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, en la presencia de anhídrido propilfosfónico o dietilcianofosfanato y trietilamina, entre 1 y 48 horas en entre 0ºC y cerca de 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
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Grupos protectores
Si uno más de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, son o necesitan ser protegidos en un compuesto de fórmula III, ya que ellos no deben tomar parte en la reacción, estos son tales grupos como se utilizan usualmente en la síntesis de amidas, en particular compuestos de péptido, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como también derivados de ácido nucleico y azúcares.
Los grupos protectores pueden fácilmente estar presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales relacionados contra reacciones secundarias no deseadas, tal como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvolisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que ellos se prestan a sí mismo fácilmente, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, para remover, típicamente mediante solvolisis, reducción, fotolisis o también por actividad de enzima, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que ellos no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, que los grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas aquí.
Se describe la protección de tales grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de remoción por ejemplo en libros de referencia estándar para síntesis de péptido como se mencionó aquí anteriormente, y en libros especiales en grupos protectores tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Pleno Press, London and New York 1973, in " Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4th edición, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, and in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York.
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Etapas de proceso adicional
En las etapas de proceso adicional, se llevan a cabo según se desea, grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados aquí anteriormente bajo "grupos protectores". Se remueven luego los grupos protectores en parte o completamente de acuerdo con uno de los métodos descritos.
Las sales de un compuesto de fórmula I con un grupo que forma sales se pueden preparar en una forma conocida per se. Las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula I se pueden así obtener mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de anión adecuado.
Las sales se pueden convertir usualmente a compuestos libres, por ejemplo al tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal álcali, hidrógeno carbonatos de metal álcali, o hidróxidos de metal álcali, típicamente carbonato de potasio o hidróxido sodio.
La mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, e pueden separar en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medios de métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas por ejemplo se pueden separar en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de disolvente procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar en el nivel de un compuesto de partida o en un compuesto de fórmula I en sí mismo. Se pueden separar los enantiómeros a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un ácido quiral puro-enantiómero, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Un compuesto de la fórmula I en donde R_{1} es hidrógeno se puede convertir al respectivo compuesto en donde R_{1} es alquilo inferior mediante reacción por ejemplo con un compuesto diazo alquilo inferior, especialmente diazometano, en un disolvente inerte, preferiblemente en la presencia de un catalizador de metal noble, especialmente en forma dispersa, por ejemplo cobre, o una sal de metal noble, por ejemplo cloruro de cobre (I) o sulfato de cobre (II). También la reacción con alquilohalogenoides inferiores es posible, o con otros grupos salientes que llevan alcanos inferiores, por ejemplo alcoholes de alquilo inferior esterificados por un ácido sulfónico orgánico, tal como un ácido alcanosulfónico inferior (opcionalmente sustituido por halógeno, tal como fluoro), un ácido sulfónico aromático, por ejemplo ácido bencenosulfónico no sustituido o sustituido, los sustituyentes preferiblemente se seleccionan de alquilo inferior, tal como metilo, halógeno, tal como bromo, y/o nitro, por ejemplo esterificado por ácido metanosulfónico, o ácido p-tolueno sulfónico. La alquilación tiene lugar bajo condiciones usuales para la alquilación de amidas, especialmente en solución acuosa y/o en la presencia de disolventes polares, típicamente alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, o etilenglicol, o disolventes apróticos dipolares, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, o dimetilformamida, aplicables en la presencia de catalizadores acídicos o básicos, generalmente a temperaturas de aproximadamente 0ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción correspondiente, preferiblemente entre 20ºC y temperatura de reflujo, si es necesario bajo presión incrementada, por ejemplo en un tubo sellado, y/o bajo gas inerte, típicamente nitrógeno o argón.
Se debe enfatizar que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo pueden también tener lugar en el nivel de los intermedios apropiados.
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Condiciones del proceso general
Todas las etapas del proceso descritas aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tales diluyentes son inertes a los reactivos utilizados y son capaces de disolverlos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación, agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H^{+}, que depende del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada., por ejemplo en el rango de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo a -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, a -20 a 40ºC o al punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un vaso cerrado, cuando sea apropiado bajo presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transitorios, si estos contienen grupos que forman sales. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, dado que la reacción por lo tanto no se interrumpe.
En todos los estados de reacción, las mezclas isoméricas que ocurren se pueden separar en sus isómeros individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en cualesquier mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoméricas.
La invención se relaciona también con aquellas formas del proceso en las que uno parte de un compuesto obtenible en cualquier etapa como un compuesto transitorio y llevan a cabo las etapas que faltan, o interrumpen el proceso en cualquier etapa, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material de partida en la forma de un derivado reactivo, o produce un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo con la invención y procesa el dicho compuesto in situ. En la modalidad preferida, uno parte de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos aquí según se prefiere, particularmente y especialmente preferidos, principalmente preferidos, y/o preferidos sobre todos los anteriores.
En la modalidad preferida, un compuesto de fórmula I se prepara de acuerdo con o en analogía a los procesos y etapas de proceso definidas en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula I, que incluyen sus sales, son también obtenibles en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para cristalización (presente como solvatos).
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Preparaciones farmacéuticas, métodos, y usos
La presente invención se relaciona adicionalmente con un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica que responde a una inhibición de una actividad de proteína quinasa, que comprende administrar un compuesto de fórmula I o su N-óxido o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde los radicales y símbolos tienen los significados como se definió anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento.
En particular la invención se relaciona con un método para el tratamiento de leucemia que responde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa Abl, que comprende administrar un compuesto de fórmula I o su N-óxido o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde los radicales y símbolos tienen los significados como se definió anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra dicha leucemia, a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento.
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La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o su N-óxido como ingrediente activo y que se pueden utilizar especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas en el inicio. Las composiciones para la administración enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral, y para administración parenteral, tal como intravenosa, intramuscular o administración subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos, se prefieren especialmente. Las composiciones comprenden los ingredientes activos solos o, preferiblemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad a ser tratada y de las especies, su edad, peso, y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales, y el modo de administración.
La presente invención se relaciona especialmente con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, un tautómero, un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de éste, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas para uso en un método para el manejo profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o animal, con un proceso para la preparación de éstas (especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y con un método para tratar enfermedades de tumor, especialmente aquellas mencionadas anteriormente.
La invención se relaciona también con procesos y con el uso de los compuestos de fórmula I o sus N-óxidos para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I o sus N-óxidos como componente activo (ingrediente activo).
En la modalidad preferida, una preparación farmacéutica es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente humanos o mamíferos comercialmente útiles que sufren de una enfermedad sensible a la inhibición de la tirosina quinasa Abl, por ejemplo leucemia mielógena crónica (CML), y comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o sus N-óxidos para la inhibición de la proteína de fusión Bcr-Abl, o su sal farmacéuticamente aceptable, si los grupos formadores de sal están presentes, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para el manejo profiláctico o especialmente terapéutico de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que requiere tal tratamiento, especialmente que sufre de tal una enfermedad, que comprende como ingrediente activo en una cantidad que es profiláctica o especialmente terapéuticamente activa contra las dichas enfermedades un compuesto novedoso de fórmula I o sus N-óxidos, se prefiere en forma similar.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo, formas de administración de dosis única que están comprendidos en la modalidad preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente activo y formas que no son de tipo de dosis única que están comprendidas en la modalidad preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, comprimidos cubiertos y no cubiertos, ampollas, frascos, supositorios, o cápsulas. Las formas de dosificación adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, rociadores, etc. Ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0 g de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización convencionales.
Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o suspensiones que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador se puede hacer antes de uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes de humectación y/o emulsificadores, solubilizantes, sales para regular presión osmótica y/o amortiguadores y se preparan en una forma conocida per se, por medio de procesos de liofilización y disolución convencionales. Las dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes que incrementan viscosidad o solubilizantes.
Las suspensiones en aceite comprenden como el componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para propósitos de inyección. Con respecto a los cuales, se puede hacer mención especial de ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono. El componente de alcohol de estos ésteres de ácido graso tienen un máximo de 6 átomos de carbono y es un monovalente o polivalente, por ejemplo un alcohol mono-, di- o trivalente, especialmente glicol y glicerol.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, al combinar el ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, si se desea granular una mezcla resultante, y procesar la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, por la inclusión de excipientes adicionales, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos.
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Los portadores adecuados son especialmente rellenos, tal como azúcares, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, y también aglutinantes, tal como almidones, y/o povidina, y/o, si se desea, desintegradores. Excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes.
Se pueden proporcionar núcleos de comprimido con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, inter alia, soluciones de azúcar concentrado que pueden comprender goma arábiga, talco, polivodona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras que consisten de gelatina, y también suaves, cápsulas selladas que consisten de gelatina y un plastificador. Las cápsulas duras pueden contener un ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con rellenos, aglutinantes, y/o deslizantes, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas suaves, el ingrediente activo es preferiblemente disuelto o suspendido en excipientes líquidos, a los que también se pueden agregar estabilizadores y detergentes.
Las composiciones farmacéuticas ademadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que contienes una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio.
Para administración parenteral, las soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones de inyección acuosa que contienen sustancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizadores, son especialmente adecuados. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado y se puede hacer en una solución antes de administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados.
Se pueden utilizar soluciones tales como, por ejemplo, para administración parenteral también emplear como soluciones de infusión.
Los conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como ácido sórbico o ácido benzoico.
La invención se relaciona en forma similar a un proceso o un método para el tratamiento de una de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente, especialmente una enfermedad que responde a una inhibición de una tirosina quinasa, especialmente una enfermedad neoplásica correspondiente. Se pueden administrar los compuestos de fórmula I o sus N-óxidos como tal o especialmente en la forma de composiciones farmacéuticas, profiláctica o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad efectiva contra las dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiere tal tratamiento. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg la dosificación diaria administrada es de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0.25 g a aproximadamente 1.5 g, de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también se relaciona especialmente con el uso de un compuesto de fórmula I o sus N-óxidos, o su sal farmacéuticamente aceptable, especialmente un compuesto de fórmula I que se dice es preferido, o su sal farmacéuticamente aceptable, como tal o en la forma de una formulación farmacéutica con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable para el manejo terapéutico y también profiláctico de uno o más de las enfermedades mencionadas anteriormente, preferiblemente una enfermedad que responde a una inhibición de una proteína quinasa, especialmente una enfermedad neoplásica, más especialmente leucemia que responde a una inhibición de la tirosina quinasa Abl.
La cantidad de dosis, composición, y preparación de formulaciones farmacéuticas (medicinas) que están para ser utilizadas en cada caso se describen anteriormente.
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Materiales de partida
Los nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como también procesos para la preparación de éstos, son en forma similar el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, se utilizan tales materiales de partida y las condiciones de reacción se seleccionan como para capacitar los compuestos a ser obtenidos.
El ácido aminobenzoico sustituido de fórmula II, por ejemplo, se puede obtener mediante reacción de un éster de ácido 3-amino-4-R_{4}-benzoico, por ejemplo ácido 3-amino-4-metilbenzoico, con cianamida y condensar la guanidina obtenible con 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-2-propen-1-ona, y finalmente hidrolizar la función éster.
Los materiales de partida de la fórmula III se conocen, disponibles comercialmente, o se pueden sintetizar en analogía a o de acuerdo con métodos que son conocidos en la técnica.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención en su alcance.
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Abreviaturas
DMSO dimetilsulfóxido
HPLC/MS-MS cromatografía líquida de alta presión/espectrometría de masa en tándem
min minutos
p.f. punto de fusión
NMP N-metil-pirrolidona
RMN resonancia magnética nuclear
PEG polietilenglicol
THF tetrahidrofurano
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Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
N-(2-Furanilmetil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida
Se agrega una solución que contiene -50% de anhídrido propilfosfónico en N,N-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiza; 674 \muL, -1 mmol) en 20 minutos a una mezcla agitada de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico (214.4 mg, 0.7 mmol), furfurilamina (Aldrich, Buchs, Suiza; 61.8 \muL, 0.7 mmol) y trietilamina (776 \muL, 5.6 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una solución acuosa saturada media de hidrógeno carbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se seca in vacuo. El producto crudo se cristaliza a partir de diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 2.28 (s, 3H); 4.43 (d, 2H); 6.23 (m, 1H); 6.33-6.37 (m, 1H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.59 (dd, 1H): 8.11 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
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El material de partida se prepara como sigue:
Ejemplo de Referencia 1a
Mononitrato de éster de etilo de ácido 3-[(Aminoiminometil)amino]-4-metil-benzoico
Se agrega cianamida (Fluka, Buchs, Suiza; 77.4 g, 1.842 mol) a una solución de éster de etilo de ácido 3-amino-4-metilbenzoico (J. Med. Chem. 16, 118-122, 1973 ; 150 g, 0.837 mol) en 850 mL de etanol. Luego se agrega en forma de gota ácido clorhídrico (Fluka, Buchs, Suiza; 108 mL de 12M, 1.27 mol) durante 15 min y la mezcla de reacción luego se agita a 90ºC (temperatura de baño) durante 15 horas. El disolvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo que se trata con agua (1000 mL) y se agita con enfriamiento a 5-10ºC. Se agrega en forma de gota una solución de nitrato de amonio (Merck, Darmstadt, Alemania; 134.8 g, 1.68 mol) en agua (400 mL) durante 30 min. seguido por agua helada (1200 mL). Después de agitar durante 30 min. adicionales el producto se filtra, se lava con agua helada (3 x 1000 mL) y se seca al aire. El residuo se lava con éter de dietilo (2 x 2000 m L) y se seca in vacuo a 50º para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 195-197ºC.
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Ejemplo de Referencia 1b
Éster de etilo de ácido 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico
Una mezcla agitada del Ejemplo intermedio 1a (164 g, 0.577 mol), 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-2-propen-1-ona (113.8 g, 0.646 mol) y NaOH en polvo (99%; Merck, Darmstadt, Alemania; 26.6 g, 0.658 mol) en etanol (2200 mL) se calienta bajo reflujo durante 68 h. El disolvente de reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo, que se cristaliza a partir de éter de dietilo para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f -95-96ºC.
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Ejemplo de Referencia 1c
Ácido 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico
Se agrega en forma de gota hidróxido de sodio acuoso (500 mL de 2M) a una suspensión agitada del Ejemplo intermedio 1b (132.8 g, 0.397 mol) en etanol (1200 m L) y agua (1200 mL). La mezcla de reacción se agita a 45ºC durante 2.5 h y luego se trata en forma de gota con HCl acuoso (1000 mL de 1 M) durante 1.5 horas. Después de adición de agua (1000 mL) el precipitado se filtra, se lava con agua (4 x 500 mL) y se seca a temperatura ambiente. El agua residual presente en el producto secado al aire se remueve por destilación azeotrópica con tolueno bajo presión reducida. La suspensión de tolueno seca se diluye con éter de dietilo y se filtra. El residuo sólido se lava con éter de dietilo y se seca in vacuo a 80ºC para dar el compuesto del título, p.f. 277-278ºC.
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Ejemplo de Referencia 3
1-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil-4-(2-piridinil)piperazina
Se agrega una solución que contiene -50% de anhídrido propilfosfónico en N,N-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiza; 674 \muL, -1 mmol) en 20 minutos a una mezcla agitada de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico (214.4 mg, 0.7 mmol), 1-(2-piridil)piperazina (Aldrich, Buchs, Suiza; 114.3 mg, 0.7 mmol) y trietilamina (776 \muL, 5.6 mmol) en 2 mL de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una solución acuosa saturada media de hidrógeno carbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se seca in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyente 5-10% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como un sólido. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 2.31 (s, 3H); 3.35-3.74 (m, 8H); 6.65 (ddd, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 7.69 (m, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 69
3-[[4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil]amino-N-[(4-metil-1-piperazinil)metil]benzamida
Se agrega dietilcianofosfonato (Aldrich, Buchs, Suiza; 0.50 mL, 3.0 mmol) a una mezcla agitada de ácido 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico (438 mg, 1.5 mmol), 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]bencenoamina (308 mg, 1.5 mmol) y ``trietilamina (840 \muL, 3.0 mmol) en 10 mL de N,N-dimetilformamida a 10ºC. Después de agitar durante 12 horas a 60ºC, la mezcla se trata con una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se resuspende en agua y se filtra para proporcionar el producto crudo que se recristaliza a partir de tetrahidrofurano.
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Ejemplo 69a
Mononitrato de éster de metilo de ácido 3-[(Aminoiminometil)amino]-4-metilbenzoico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a, pero con éster de metilo de ácido 3-aminobenzoico (Fluka, Buchs, Suiza) en lugar de éster de etilo de ácido 3-amino-4-metilbenzoico, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 170-172ºC.
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Ejemplo 69b
Éster de metilo de ácido 3-[[4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1b, pero con el intermedio del Ejemplo 69a en lugar de mononitrato de éster de etilo de ácido 4-metil-3-[(aminoiminometil)amino]-4-metilbenzoico, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 195-200ºC.
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Ejemplo 69c
Ácido 3-[[4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1c, pero con el intermedio del Ejemplo 69b en lugar de éster de etilo de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoico, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 285-293ºC.
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Ejemplo 70 3-[[4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[(3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(1,1,1-trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero con 3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(1,1,1-trifluorometil)benceno amina en lugar de 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]bencenoamina, se proporciona 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[(3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(1,1,1-trifluorometil)fenil]benzamida como un sólido cristalino, p.f. 213-215ºC.
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Ejemplo 73 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(etilamino)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando N-etil-2-(trifluorometil)-1,4-bencenodiamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)-benceneamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 178-180ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 73a
N-etil-2-(trifluorometil)-1,4-bencenodiamina
Una mezcla de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4 g, 20 mmol) y una solución de etilamina en etanol (50 mL de 2M, 100 mmol) se calienta a 80ºC durante 18 horas en un recipiente de presión de acero. La mezcla luego se enfría y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 20% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-etil-4-nitro-6-(trifluorometil)-benzenamina como aceite amarillo. Este producto se disuelve en etanol (180 mL) y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel Raney (0.5 g) a 45ºC. La cantidad calculada de hidrógeno se capta en 50 horas. La mezcla luego se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente 50% de acetato de etilo en hexano) y se recristaliza a partir de éter-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.11 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 4.18 (br t, 1H), 4.66 (br.s, 2H), 6.58-6.64 (m, 1H) y 6.68-6.75 (m, 2H).
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Ejemplo 74 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil]-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(dietilamino)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando N,N-dietil-2-(trifluorometil)-1,4-bencenodiamina (Toshio Niwa, DE 3524519) en lugar de 1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 128-131ºC.
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Ejemplo 75 (\pm)-4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-[(2-hidroxipropil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando (\pm)-1-[[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]amino]-2-propanol (Tsutomu Mano, EP 299497) en lugar de 1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 184-186ºC.
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Ejemplo 77 4-Metil-3-[[4-3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando 4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina (Anthony David Baxter, WO 0119800) en lugar de 1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 214-217ºC.
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Ejemplo 78 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1-piperidinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando 4-(1-piperidinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina (Leping Li, WO 0151456) en lugar de 1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 201-202ºC.
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Ejemplo 79 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando 4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina (Steven Lee Bender WO 0153274) en lugar de 1-(2-piridil)piperazina se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 129-130ºC.
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Ejemplo 80 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 4-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina (Steven Lee Bender WO 0153274) en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 216-218ºC.
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Ejemplo 81 4-Metil-3-[[4-3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-fenil-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando 4-(fenil)-3-(trifluorometil)-benzenamina en lugar de 1-(2-piridil)piperazina se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 172-174ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 81a
4-(Fenil)-3-(trifluorometil)benzenamina
Se agrega ácido fenil borónico (Aldrich, Buchs, Suiza; 2.7 g, 22 mmol), acetato de paladio II (0.225 g, 1 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.608 g, 2 mmol) y solución de carbonato de potasio acuoso (50 mL de 1 M) a una solución agitada de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4 g, 20 mmol) en dimetilformamida (200 mL) y se calienta a 120ºC bajo una atmósfera de argón durante 1 h. La mezcla luego se evapora hasta secado bajo presión reducida y el residuo se trata con agua (100 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 80 mL). Los extractos combinados se lavan (solución salina), se secan (MgSO4), se filtran y el disolvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar 4'-nitro-2'-(trifluorometil)-[1,1'-Bifenil]. El bifenilo se disuelve en etanol (200 mL) y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel Raney (2 g) a 22ºC. La cantidad calculada de hidrógeno se capta en 11 1 horas. La mezcla luego se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un aceite café. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 5.62 (brs, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), y 7.29-7.39 (m, 3H),
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Ejemplo 82 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil-2-pirimidinil]amino]-N-[3-[4-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)fenil]metil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 4-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 276-280ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 82a
4-(3-Piridinil)-3-(trifluorometil)benzenamina
Una solución agitada de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster Synthesis, GmbH; 3.37 g, 12.5 mmol) y 3-(tri-n-butilstannil)piridina (Maybridge Chemical Co. Ltd., England; 5.0 g, 13.6 mmol) en xileno (75 mL) se purga con argón durante 10 minutos a 20ºC. Luego se agrega tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1.4 g, 1.25 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 130ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla luego se enfría, se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (150 mL de 0.1 M) y se purga con aire durante 2 horas. La mezcla resultante luego se diluye con acetato de etilo (200 mL) y se filtra. La fase orgánica se lava secuencialmente con agua (2 x 80 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 80 mL), se seca (MgSO_{4}), se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 50% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3-[(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]piridina. Este producto se disuelve en etanol (200 mL) y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel Raney (0.23 g) a 22ºC. La cantidad calculada de hidrógeno se capta en 24 horas. La mezcla luego se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente 50% de acetato de etilo en hexano) y se recristaliza a partir de éter-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 92-93ºC.
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Ejemplo 83 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando 4-(1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina (Steven Lee Bender WO 01532T4) en lugar de 1-(2-piridil)piperazina se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f, 226-229ºC.
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Ejemplo de Referencia 84
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino-N-[4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)phenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-(tri-
fluorometil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido amorfo.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo de Referencia 84a
4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina
Una mezcla de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster Synthesis, GmbH; 6.0 g, 22 mmol) y 2,4-dimetilimidazol (10.6, 110 mmol) se calienta a 120ºC durante 36 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla luego se enfría y el residuo se trata con agua (150 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 80 mL). Los extractos combinados se lavan (solución salina), se secan (MgSO_{4}), se filtran y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente acetato de etilo) para proporcionar 1-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol como sólido cristalino amarillo. Este producto se disuelve en etanol (290 mL) y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel Raney (1.15 g) a 25ºC. La cantidad calculada de hidrógeno se capta en 14 horas. La mezcla luego se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante recristalización a partir de éter-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 163-164ºC.
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Ejemplo 85 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 154-163ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 85a
4-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 84a, pero empleando 4(5)-metil-1H-imidazol en lugar de 2,4-dimetilimidazol, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p.f. 141-143ºC.
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Ejemplo 86 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 154-163ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 86a
4-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 84a, pero empleando 2-metil-1H-imidazol en lugar de 2,4-dimetilimidazol, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 117-119ºC.
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Ejemplo de Referencia 87
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-piridinil]amino]-N-[3-(4-morfolini)-5-[(metilamino)carbonil]fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 3-amino-5-(4-morfolinil)-N-(metil)-benzamida en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluerometil)-bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 153-156ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo de Referencia 87a
Ácido 3-Bromo-5-nitro-benzoico, éster de 1,1-dimetiletilo
Una solución de n-butillitio en hexano (12.8 mL de 2.5 M, 32 mmol) se agrega con agitación a t-butanol (46 mL) a 25ºC bajo una atmósfera de argón. Después de 30 min la mezcla se trata en forma de gota con una solución de cloruro de 3-bromo-5-nitro-benzoilo (J. Mindi, Collect. Czech. Chem. Commun. (1973), 38, 3496-505; 32 mmol) en THF seco (40 mL) y se agita durante 17 h adicionales. La mezcla luego se trata con éter (250 mL) y se lava con solución salina. La solución de éter se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 20% de acetato de etilo en hexano) y se recristaliza a partir de éter-hexano para proporcionar el compuesto del título como sólido cristalino incoloro, p.f. 77-78ºC.
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Ejemplo de Referencia 87b
Ácido 3-(4-Morfolinil)-5-nitro-benzoico, éster de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla agitada de ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico, éster de 1,1-dimetiletilo (ejemplo 86a; 3.02 g, 10 mmol) y morfolina (1.22 mL, 14 mmol) en tolueno (50 mL) se trata con t-butilato de sodio (1.34 g, 14 mmol), tri-t-butilfosfina (3 mL, 1.5 mmol) y tris-(dibencilidene-acetona)dipaladio [0] (0.45 g, 0.5 mmol) bajo una atmósfera de argón, y luego se calienta a 60ºC durante 18 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo (150 mL), se filtra, se lava con solución salina (2 x 50 mL), se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 15% de acetato de etilo en hexano) y se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del título como sólido cristalino incoloro, p.f. 116-118ºC.
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Ejemplo de Referencia 87c
Ácido 3-(4-Morfolinil)-5-nitro-benzoico, éster de metilo
Una mezcla de ácido 3-(4-Morfolinil)-5-nitro-benzoico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 87b; 0-77 g, 2.5 mmol), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0.56 mL, 3.75 mL), y bromuro de potasio (1.09 g, 12.5 mmol) en metanol (25 mL) se agita a 90ºC durante 250 min. La mezcla fría luego se agrega a ácido clorhídrico (50 mL de 0.1 M) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavan con hidrocarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 25 mL), agua (2 x 25 mL) y solución salina (2 x 50 mL), se secan (MgSO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del título como sólido cristalino amarillo.
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Ejemplo de Referencia 87d
3-(4-Morfolinil)-5-nitro-N-(metil)-benzamida
Una solución agitada de ácido 3-(4-Morfolinil)-5-nitro-benzoico, éster de metilo (Ejemplo 86c; 0.53 g, 2 mmol) en tolueno (5 mL) bajo una atmósfera de argón, se trata con una mezcla de clorhidrato de metilamaina (0.27 g, 4 mmol), trimetilaluminio (2 mL de una solución 2 M en tolueno, 4 mmol) en tolueno (5 mL) y se calienta a 60ºC durante 18 h. La mezcla fría luego se trata con ácido clorhídrico (10 mL de 2 M), se agita durante 5 min y luego se trata con hidróxido de sodio acuoso (5 mL de 4 M). La mezcla luego se trata con agua (100 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavan con solución salina (2 x 50 mL), se secan (MgSO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como sólido cristalino amarillo, p.f. 204-207ºC.
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Ejemplo de Referencia 87e
3-Amino-5-(4-Morfolinil)-N-(metil)-benzamida
Una solución de 3-(4-morfolinil)-5-nitro-N-(metil)-benzamida (Ejemplo 86d; 300 mg, 1.12 mmol) en etanol (20 mL) se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel Raney (0.2 g) a 25ºC. La cantidad calculada de hidrógeno se capta en 19 horas. La mezcla luego se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p.f. 201-204ºC.
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Ejemplo 88 4-Metil-3[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-[(metilamino)carbonil]-5-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 3-amino-5-(trifluorometil)-N-(metil)-benzamida en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)-bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 245-249ºC.
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Ejemplo 88a
3-Amino-5-(trifluorometil)-N-(metil)-benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86e, pero empleando \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-N-metil-5-nitro-m-toluamida (Dean E. Welch, J. Med. Chem. (1969), 12, 299-303) en lugar de 3-(4-morfolinil)-5-nitro-N-(metil)-benzamida, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p.f. 113-115ºC.
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Ejemplo 89 4-Metil-3[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 5-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)-bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 275-279ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 89a
5-(3-Piridinil)-3-(trifluorometil)benzenamina
Una solución agitada de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro (Apollo, England; 1.12 g, 5 mmol) y 3-(tri-n-butilstannil)piridina (Maybridge Chemical Co. Ltd., England; 2.0 g, 5.4 mmol) en xileno (30 mL) se purga con argón durante 10 minutos a 20ºC. Luego se agrega tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (1.16 g, 1.0 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 140ºC durante 36 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla luego se enfría, se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (100 mL de 0.1 M) y se purga con aire durante 2 horas. La mezcla resultante luego se diluye con acetato de etilo (200 mL) y se filtra. La fase orgánica se lava secuencialmente con agua (2 x 80 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 80 mL), se seca (MgSO_{4}), se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite café. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 5.73 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.42 (m, 1H) y 8.53 (dd, 1H).
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Ejemplo 90 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 5-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 208-211ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 90a
Ácido [3-Bromo-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro (Apollo, England; 12 g, 50 mmol), di-t-butildicarbonato (12 g, 55 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.61 g, 5 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se agita a 60ºC durante 8 h. El disolvente luego se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 10% de acetato de etilo en hexano) y se recristaliza a partir de hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 113-115ºC.
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Ejemplo 90b
Ácido [3-(4-Morfolinil)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86b pero empleando ácido [3-bromo-5-(trifluorometil)-fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 90a) en lugar de ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 146-148ºC.
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Ejemplo 90c
5-(4-Morfolinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
Se trata ácido [3-(4-morfolinil)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 90b; 1.7 g, 5 mmol) con una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol (30 mL de 4 M) y se calienta a 60ºC durante 5 h. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso (80 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 80 mL). Los extractos combinados se lavan con solución salina (2 x 50 mL), se secan (MgSO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante recristalización a partir de éter-hexano para proporcionar el compuesto del título como sólido cristalino amarillo, p.f. 96-97ºC.
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Ejemplo 91 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 5-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 242-247ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 91a
3-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo
Una mezcla de 3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzonitrilo (Lancaster Synthesis GmbH; 17 g, 89 mmol) y 2-metilimidazol (Fluka, Buchs, Suiza; 22.2 g, 270 mmol) en N,N dimetilacetamida (80 mL) se agita a 145ºC durante 19 h. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo (200 mL). La solución se lava con solución salina (200 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante recristalización a partir de éter-hexano para proporcionar el compuesto del título como sólido cristalino amarillo, p.f. 132-134ºC.
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Ejemplo 91b
Ácido 3-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico
Una solución de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo (Ejemplo 91 a; 16.7 g, 66 mmol) en dioxano (300 mL) se agrega a una solución acuosa de hidróxido de sodio (275 mL de 1 M) y la mezcla se calienta a 95ºC durante 18 h. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se neutraliza con ácido clorhídrico (1 M) y se extrae con butanol (2 x 250 mL). El disolvente se evapora de bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 7.17 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.90 (br., 1H).
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Ejemplo 91c
Ácido [3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo
Se agrega trietilamina (5.23 mL, 37.5 mmol) a una suspensión agitada de ácido 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico (Ejemplo 91 b; 6.8 g, 25 mmol) en t-butanol (200 mL). Se agrega difenilfosaforilazida (7.6 g, 27.5 mmol) a la solución resultante y la mezcla se calienta 80ºC durante 16 h. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con agua (100 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos combinados se lavan con solución salina (100 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 2% etanol en acetato de etilo) y se recristaliza a partir de éter-hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 203-208ºC.
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Ejemplo 91d
5-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 90c pero empleando ácido [3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 91c) en lugar de ácido [3-(4-Morfolinil)-5-(trifluo-
rometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo, p.f. 130-133ºC.
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Ejemplo 92 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]aminol-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 235-236ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 92a
3-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91a, pero empleando 4-metil-1H-imidazol en lugar de 2-metilimidazol, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 127-128ºC.
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Ejemplo 92b
Ácido 3-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91b, pero empleando 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluoro-
metil)-benzonitrilo (Ejemplo 92a) en lugar de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. > 300ºC.
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Ejemplo 92c
Ácido [3-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91c, pero empleando ácido 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico (Ejemplo 92b) en lugar de ácido 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 186-188ºC.
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Ejemplo 92d
5-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)-3-(triftuorometil)-benzenamina
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91d, pero empleando ácido [3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 92c) en lugar de ácido [3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 127-131ºC.
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Ejemplo 93 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando 5-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 231-233ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 93a
3-(5-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91a, pero empleando 4-metil-1H-imidazol en lugar de 2-metilimidazol, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 99-101ºC.
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Ejemplo 93b
Ácido 3-(5-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91b, pero empleando 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluoro-
metil)-benzonitrilo (Ejemplo 93a) en lugar de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 243-245ºC.
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Ejemplo 93c
Ácido [3-(5-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91c, pero empleando ácido 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico (Ejemplo 93b) en lugar de ácido 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 169-171ºC.
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Ejemplo 93d
5-(5-Metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91d, pero empleando ácido [3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 93c) en lugar de ácido [3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 131-133ºC.
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Ejemplo 94 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]aminol-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando 3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 192-194ºC.
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La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo 94a
Ácido [3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 87b, pero empleando 1-metil-1-piperazina en lugar de morfolina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 225ºC.
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Ejemplo 94b
3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)-benzenamina
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 90c, pero empleando ácido [3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(tri-
fluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 94a) en lugar de ácido [3-(4-Morfolinil)-5-(trifluoro-
metil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como aceite. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.20 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 5.34 (s, 1H) y 6.31 (s, 2H).
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Ejemplo 95 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[2-(1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil]benzamida
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando 2-(1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)-benzenamina (Lancaster Synthesis Ltd.; Yasuhiro Ohtake et al., WO 9965874) en lugar de 1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.77-1.82 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 3.31-3.37 (m, 4H); 6.86 (d, 1H); 7.34-7.44 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.43 (dt, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.27 (d, 1H); 9.96 (s, 1H).
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Ejemplo 97 Cápsulas suaves
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina suave, cada una que comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los Ejemplos precedentes, como sigue: 250 g de ingrediente activo pulverizado se suspende en 2L de Lauroglykol® (propileno, glicol laurato, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum. Luego se introducen 0.419 g de porciones de la mezcla en las cápsulas de gelatina suave utilizando una máquina para llenado de cápsula.
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Ejemplo 98 Datos farmacocinéticos
El compuesto de fórmula I a ser probado se formula para administración a ratones hembra OF1 de IFACREDO, Francia, primero al disolver en NMP, y luego al diluir con PEG300 a una concentración final de 10% v/v de NMP: 90% v/v de PEG300, produciendo una solución pura del compuesto. Las concentraciones se ajustan para suministrar un volumen constate de 10 mL/kg de peso corporal. El compuesto se prepara inmediatamente antes de uso. El compuesto formulado se administra peroralmente mediante alimentación forzada para proporcionar dosificaciones de 50 mg/kg. En los puntos de tiempo asignados, se anestesian los ratones (4 en cada vez) con 3% de isoflurano en oxígeno médico y se obtienen las muestras de sangre mediante punción del corazón en tubos heparinizados (ca. 30 IU/mL). Los animales se sacrifican secuencialmente sin recuperarse de la anestesia. Se prepara el plasma a partir de la sangre mediante centrifugación (10,000 g, 5 min) y se analiza inmediatamente o se almacena congelado a -70ºC.
Las muestras de plasma (10-250 \muL) son por ejemplo añadidas con 5 \muL de estándar interno, mezcladas con 200 \muL de NaOH 0.1 M y 500 \muL de cloroformo en un tubo Eppendorf de 1.5 mL y se agita vigorosamente durante 10 minutos en un mezclador Eppendorf. Después, la mezcla se centrifuga (3 min a 10'000xg la fase orgánica se transfiere a un segundo tubo Eppendorf y se evapora hasta secado en una centrífuga de vacío (Speedvac 5301). El residuo seco por ejemplo se disuelve en 250 \muL de 10% v/v de Acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de ácido fórmico. Se lleva a cabo el análisis posterior por ejemplo por HPLC/MS-MS utilizando un sistema HPLC Agilent 1100 Series (Agilent, Palo Alto, CA, USA) con desgasificador en vacío, la bomba binaria, y compartimiento de columna de termostato combinados con un sistema automuestreador enfriado (HTS PAL, CTC Analytics, Zwingen, Suiza). La muestra (5-15 \muL) se inyecta por ejemplo en una columna Ultra Phenyl (tamaño de partícula 3 \mum, 50 x1 mm; Restek, Bellefonte, USA) con una precolumna (4 x 2 mm) del material de muestra (Fenomenex, Torrance, USA). Después del equilibrio por ejemplo con agua y un periodo de latencia de 1 min la muestra se eluye por ejemplo mediante un gradiente lineal de 0-100% de acetonitrilo en agua que contiene 0.2% v/v de ácido fórmico durante un periodo de de 11 min a una velocidad de flujo de 60 \muL/min. La columna se prepara para la siguiente muestra por ejemplo al re-equilibrar durante 3 min con 100% de agua a las condiciones de partida. La separación se desarrolla por ejemplo a una temperatura de columna de 40ºC. se introduce el efluente de columna directamente en la fuente de ión de un espectrómetro de masa cuadrúpolo de etapa triple (Quattro Ultima^{TM}, Micromass, Manchester, UK) controlado por software Masslynx^{TM} 3.5 (Micromass, Manchester, UK) utilizando como técnica de ionización modo positivo de ionización de electrorociado (ESI +). El compuesto se detecta por MS/MS luego de fragmentación de los iones padre. El límite de cuantificación se determina en por ejemplo 0.002 nmol/L. Una curva de calibración se construye con cantidades conocidas de compuesto que incluyen una cantidad fija de estándar interno en el plasma que se procesa como se describió anteriormente. La concentración de muestras no conocidas se calcula a partir de una gráfica de la proporción de área de pico seleccionada del ión hijo del analito al producto de su estándar interno (ordenado) contra la concentración nominal (abscisa). Se desarrolla el análisis de regresión utilizando Quanlynx^{TM}, software Masslynx^{TM} 3.5 (Micromass, Manchester, UK).
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Ejemplo 99 Datos de inhibición in vitro
Se presentan los datos de inhibición enzimática in Vitro (c-Abl, KDR, Flt3) como % de inhibición a 10 \muM. se hacen las mediciones como se describió anteriormente en la descripción general.
3
4

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula I
5
en donde
R_{1} representa hidrógeno;
R_{2} representa fenilo sustituido por trifluorometilo y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de hidroxi-alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxi-alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-1H-imidazolilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilpiperazino inferior, morfolino, alcoxi inferior, trifluoro-alcoxi inferior, fenilo, piridilo, y halogenoilo;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.
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2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
R_{1} representa hidrógeno;
R_{2} representa fenilo sustituido por 3-trifluorometilo y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de 1-hidroxi-1-metiletilo, metilamino, etilamino, 2-hidroxi-1-propilamino, 2-hidroxi-2-propilamino, dietilamino, 1H-imidazolilo, 2- y 4-metil-1H-imidazolilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino, morfolino, metoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, fenilo, 2-, 3- y 4-piridilo, cloro, y fluoro;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.
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3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
R_{1} representa hidrógeno;
R_{2} representa 3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(trifluorometil)fenilo;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.
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4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula
6
en donde R_{4} es metilo.
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6. Un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula
7
o su n-óxido o su sal, en donde los símbolos R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula II
8
en donde R_{4} es como se define para un compuesto de fórmula I, o su derivado en donde el grupo carboxi -COOH está en forma activada, se hace reaccionar con una amina de la fórmula III
(III)R_{1}-NH-R_{2}
en donde R_{1} y R_{2} son como se define para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en la presencia de un agente de deshidratación y una base inerte y/o un catalizador adecuado, y opcionalmente en la presencia de un disolvente inerte;
en donde los compuestos de partida anteriores II y III pueden también estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, dado que un grupo que forma sales está presente y es posible la reacción en forma de sal;
se remueven cualesquier grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y, si se desea, se convierte un compuesto obtenible de fórmula 1 en otro compuesto de fórmula I o su N-óxido, un compuesto libre de fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenible de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I se separan en los isómeros individuales.
7. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o su N-óxido o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o su N-óxido o su posible tautómero o de su sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de actividad de proteína quinasa.
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