ES2456346T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de TRK cinasa - Google Patents

Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de TRK cinasa Download PDF

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Abstract

Compuesto que presenta la fórmula general I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es H o alquilo (1-6C); R2 es NRbRc, alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo(1-4C), -alquilo(1-4C)hetAr1, -alquilo(1-4C)NH2, -alquil(1-4C)NH-alquil(1-4C), -alquil(1-4C)N-alquil(1-4C)2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido por NHSO2alquil(1-4C), o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido por alquilo(1-4C), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2-alquil(C1-4), CO2H, C(>=O)NReRf o C(>=O)ORg ; Rb es H o alquilo(1-6C); Rc es H, alquilo(1-4C), hidroxialquil(1-4C), hetAr3, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O-alquilo(1-4C), o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(>=O)-alquilo(1-4C), NH2, - NHC(>=O)Oalquil(1-4C) e hidroxialquil(1-4C), o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2, NHC(>=O)O-30 alquil(1-4C) y oxo, o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 7-8 eslabones en puente que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por CO2-alquil(1-4C); hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 eslabones que presenta 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), halógeno, -alcoxi(1-4C) y NH-alquil(1-4C); hetCic1 es un anillo azacíclico de 4-6 eslabones unido a carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C) y CO2-alquil(1-4C); hetCic2 es un anillo de piridinona o de piridazinona que está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo(1-4C); hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta de 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de entre N y O y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo(1-4C); Re es H o alquilo(1-4C); Rf es H, alquilo(1-4C), o cicloalquilo(3-6C).

Description

Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de TRK cinasa.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a la utilización de los compuestos en tratamientos. Más específicamente, se refiere a determinados compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos que presentan inhibición de la proteína tirosina cinasa de la familia Trk, y que son útiles en el tratamiento del dolor, la inflamación, el cáncer y determinadas enfermedades infecciosas.
Los regímenes de tratamiento actuales para los procesos con dolor utilizan varias clases de compuestos. Los opioides (tal como la morfina) presentan varios inconvenientes como por ejemplo efectos eméticos, de estreñimiento y respiratorios negativos, así como la posibilidad de adicciones. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (los AINE, tales como los tipos COX-1 o COX-2) también tienen inconvenientes como por ejemplo insuficiente eficacia en el tratamiento del dolor grave. Además, los inhibidores de COX-1 pueden producir úlceras de la mucosa. Por consiguiente, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces para el alivio del dolor, especialmente el dolor crónico.
Las Trk son las tirosina cinasas del receptor de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk tiene tres miembros, TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas son (i) factor de crecimiento de nervios (NGF) que activa TrkA, (ii) factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Los Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y están implicados en el mantenimiento, la señalización y la supervivencia de las células neuronales (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Se ha demostrado que los inhibidores de la ruta Trk/neurotrofina son eficaces en numerosos modelos animales preclínicos de dolor. Por ejemplo, se ha demostrado que los anticuerpos antagonistas NGF y TrkA (por ejemplo, RN624) son eficaces en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático y en ensayos clínicos humanos (Woolf,
C. J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, p. ej. K. et al. (2004). J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995)Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. y Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005)Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361;. Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Además, la bibliografía reciente indica que después de la inflamación, niveles de BDNF y señalización de TrkB aumenta en el ganglio de la raíz dorsal (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358) y varios estudios han demostrado que los anticuerpos que disminuyen la señalización a través de la ruta BDNF/TrkB inhiben la hipersensibilización neuronal y el dolor asociado (Chang-Qi, L. et al. Molecular Pain 2008, 04:27).
Además, se ha demostrado que las células tumorales y el tumor que invaden macrófagos estimulan directamente TrkA situado en fibras de dolor periféricas. Utilizando diversos modelos de tumores tanto en ratones como en ratas se demostró que neutralizando NGF con un anticuerpo monoclonal se inhibe el dolor relacionado con el cáncer a un grado similar o superior a la dosis máxima tolerada de morfina. Además, la activación de la ruta BDNF/TrkB ha tenido repercusión en numerosos estudios como modulador de varios tipos de dolor, como por ejemplo el dolor inflamatorio (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), el dolor neuropático (Thompson, S. W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) y dolor quirúrgico (Li, C. Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Debido a que TrkA y TrkB cinasas pueden actuar como mediadoras de las respuestas biológicas dirigidas por NGF, los inhibidores de TrkA y/o otras Trk cinasas pueden proporcionar un tratamiento eficaz para los estados de dolor crónico.
La bibliografía reciente también ha demostrado que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de las Trk de están asociadas con muchos tipos de cáncer, como por ejemplo neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat.. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), cáncer de ovario (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), cáncer de mama (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), cáncer de próstata (Dionne et al., Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), cáncer pancreático (Dang et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), mieloma múltiple (Hu et al., Cancer Genetics and Citogenetic 2007, 178: 1-10), astrocitoma y meduloblastoma (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), glioma (Hansen et al., Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), melanoma (Truzzi et al., Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040, carcinoma de tiroides (Brzezianska et al., Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229), adenocarcinoma pulmonar (Pérez-Piñera et al., Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295 (1 y 2), 19-26), tumores neuroendocrinos de macrocitos (Marchetti et al., Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), y cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). En modelos preclínicos de cáncer, los inhibidores de Trk son eficaces tanto en inhibir el crecimiento tumoral como en detener la metástasis tumoral. En particular, inhibidores de pequeñas moléculas no selectivos de Trk A, B y C y de híbridos Trk/Fc fueron eficaces tanto en inhibir el crecimiento tumoral como en detener la metástasis tumoral (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. y Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res. (2008) 68:(2)346-351) (Truzzi et al., Journal of Investigative Dermatology 2008, 128 (8): 2031-2040. Por lo tanto, es de esperar que un inhibidor de la familia Trk de cinasas tenga utilidad en el tratamiento del cáncer.
Además, la inhibición de la ruta neurotrofina/Trk ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, la inhibición de la ruta neurotrofina/Trk se ha relacionado con modelos preclínicos de enfermedades pulmonares inflamatorias como el asma (Freund-Michel, V.; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), cistitis intersticial (Hu Vivian Y. et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-1021)., enfermedades inflamatorias del intestino como por ejemplo la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (Di Mola, F. M., et al., Gut (2000), 46(5), 670-678) y enfermedades inflamatorias de la piel tal como la dermatitis atópica (Dou, Y.-C.; et al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), el eccema y la psoriasis (Raychaudhuri, S.P.; et al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).
La ruta de neurotrofina/Trk, particularmente de BDNF/TrkB, también se ha relacionado con la etiología de enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers en Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404414). La modulación de la ruta neutrophin/Trk puede tener utilidad en el tratamiento de éstas y enfermedades relacionadas.
Se cree además que el receptor TrkA es crítico para el proceso de la enfermedad en la infección de la infección parasitaria de Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en anfitriones humanos (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). Por lo tanto, la inhibición de TrkA puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Chagas y de infecciones protozoarias relacionadas.
Los inhibidores de Trk también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tales como la osteoporosis, la artritis reumatoide y las metástasis óseas. Las metástasis óseas son una complicación frecuente del cáncer, que se producen en hasta 70 por ciento de los pacientes con cáncer de mama o cáncer de próstata avanzados (1) y en aproximadamente 15 a 30 por ciento de los pacientes con carcinoma de pulmón, de colon, de estómago, de vejiga, de útero, de recto, de tiroides o de riñón. Las metástasis osteolíticas pueden provocar dolor grave, fracturas patológicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresión de la médula espinal, y otros síndromes de compresión nerviosa. Por estas razones, la metástasis ósea es una complicación grave y costosa de cáncer. Por lo tanto, los agentes que pueden provocar apoptosis de los osteoblastos proliferativos serían muy ventajosos. La expresión de los receptores TrkA y TrkC se ha observado en el área de formación de hueso en modelos de ratón de fractura ósea (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Además, se observó la localización de NGF en casi todas las células formadoras de hueso (K. Asaumi, et al.). Recientemente, se demostró que un inhibidor de pan-Trk inhibe la señalización de tirosina activada por neurotrofinas se unen a los tres receptores Trk en osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski, et al., (2002)62, 986-989). Estos datos apoyan la justificación para el uso de los inhibidores de Trk para el tratamiento de enfermedades de remodelación ósea, tales como las metástasis óseas en pacientes con cáncer.
Se conocen varias clases de inhibidores de pequeñas moléculas de Trk cinasas que se cree que son útiles para tratar el dolor o el cáncer (Expert Opin. Ther. Patents (2009)19 (3)).
Las publicaciones de la solicitud de patente internacional WO 2006/115452 y WO 2006/087538 describen varias clases de moléculas pequeñas que se cree que son inhibidores o Trk cinasas, que podrían ser útiles para el tratamiento del dolor o del cáncer.
Se conocen compuestos de pirazolo [1,5-a]pirimidina. Por ejemplo, la publicación de la solicitud de patente internacional WO 2008/037477 da a conocer compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina portadores de un grupo alquilo, arilo o heterocíclico en la posición 3. Estos compuestos se afirma que son inhibidores de PI3K y/o lípidos mTOR cinasa.
La publicación de la solicitud de patente internacional WO 2008/058126 da a conocer compuestos de pirazolo[1,5a]pirimidina que llevan un grupo fenilo en la posición 3. Estos compuestos se afirma que son inhibidores de Pimcinasa.
La publicación US 2006/0094699 da a conocer compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina portadores de un grupoC(=O)NH-fenilo, -C(=O)(4-metilpiperidinil) o -C(=O)NMe(CH2-trimetilpirazolil) en la posición 3 para utilización en politerapia con un agonista receptor de glucocorticoides.
Se ha descubierto que determinados compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina portadores de un grupo arilo o heterocíclico sustituido con heteroarilo en la posición 5 y un grupo que presenta la fórmula NR1C(=O)R2 en la posición 3, en la que R1 y R2 son como se definen en la presente memoria, son inhibidores de Trk cinasas, en particular inhibidores de TrkA y/o TrkB, que son útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades que se pueden tratar inhibiendo las TrkA y/o TrkB cinasas, tales como del dolor, como por ejemplo el dolor crónico y agudo
o el cáncer. Determinados compuestos que son inhibidores dobles de TrkA y TrkB pueden ser útiles en el tratamiento de varios tipos de dolor, como por ejemplo dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor quirúrgico, y dolor asociado con el cáncer, las intervenciones quirúrgicas y las fracturas óseas. La selectividad para TrkA y/o TrkB es particularmente deseable en compuestos para su utilización en el tratamiento del dolor. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar el cáncer, la inflamación, las enfermedades neurodegenerativas y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
determinadas enfermedades infecciosas. Por consiguiente, una forma de realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula general I:
R1 es H o alquilo(1-6C);
10 R2 es NRbRc, alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo(1-4C), -alquilo(1-4C)hetAr1, -alquilo(1-4C)NH2, -alquil(1-4C)NH-alquil(1-4C), -alquil(1-4C)N-alquil(1-4C)2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido con NHSO2alquil(1-4C), o cicloalquilo(3-6C)e que está opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2-alquil(1-4C), CO2H, C(=O)NReRf o C(=O)ORg;
15 Rb es H o alquilo(1-6C);
Rc es H, alquilo(1-4C), hidroxialquil(1-4C), hetAr3 o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O-alquilo(1-4C),
o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(=O)-alquilo(1-4C), NH2, NHC(=O)Oalquil(1-4C) e hidroxialquil(1-4C),
o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2,
30 NHC(=O)O-alquil(1-4C) y oxo,
o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 7-8 eslabones en puente que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con CO2-alquil(1-4C);
35 hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 eslabones que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo;
hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo independientemente seleccionados de entre N y S, en el que
40 dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), halógeno, -alcoxi(1-4C) y NH-alquil(1-4C);
hetCic1 es un anillo azacíclico de 4-6 eslabones unido a carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C) y CO2-alquil(1-4C);
45 hetCic2 es un anillo de piridinona o de piridazinona que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo(1-4C);
hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene de 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente
50 seleccionados de entre N y O y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo(1-4C);
Re es H o alquilo(1-4C);
55 Rf es H, alquilo(1-4C) o cicloalquilo(3-6C);
o NReRf forma un anillo azacíclico de 5 a 6 eslabones que opcionalmente presenta un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que el anillo azacíclico está opcionalmente sustituido con OH;
Rg es H o alquilo(1-6C);
Y es (i)fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2, o (ii)un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
X no existe o es, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NRd-;
Rd es H o alquilo(1-4C);
R3 es H o alquilo(1-4C);
cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo(1-4C), OH, alcoxi(1-4C), NH2, NH-alquil(14C) y CH2OH; y
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En determinadas formas de realización de fórmula I, R2 se selecciona de entre cualquiera de los valores descritos anteriormente, aparte de C(=O)NRe Rf o C(=O)ORg.
En determinadas formas de realización de fórmula I, R1 es hidrógeno.
En determinadas formas de realización de fórmula I, R1 es alquilo(1-6C). Un ejemplo específico es metilo.
En determinadas formas de realización de fórmula I, R2 es un grupo que tiene la fórmula NRbRc, tal que el grupo en la posición 3 del núcleo de la pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I tiene la fórmula-NR1C(=O)NRbRc.
En determinadas formas de realización, Rb es H o alquilo(1-6C).
En determinadas formas de realización, Rb es H. En determinadas formas de realización, Rb es alquilo(1-6C), por ejemplo Me.
En determinadas formas de realización, R2 es NRbRc donde Rc es H, alquilo(1-4C), hidroxialquil(1-4C), hetAr3, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O-alquilo(1-4C).
En determinadas formas de realización, R2 es NRbRc, donde Rc es hidrógeno. En determinadas formas de realización, el grupo representado por NRbRc es NH2.
En determinadas formas de realización, R2 es NRbRc, donde Rc es alquilo(1-4C). Los ejemplos comprenden metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y similares. En determinadas formas de realización, el grupo representado por NRbRc comprende NHMe, NMe2 y NH(t-butil).
En determinadas formas de realización, R2 es NRbRc, donde Rc es hidroxialquil(1-4C). Los ejemplos comprenden CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En determinadas formas de realización, el grupo representado por NRbRc comprende NMe(CH2CH2OH).
En determinadas formas de realización, R2 es NRbRc, donde Rc es hetAr3, y hetAr3 es un anillo de heteroarilo de 5-6 eslabones opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O. Un ejemplo de hetAr3 comprende un anillo de isoxazolilo. En determinadas formas de realización, hetAr3 no está sustituido. En otras formas de realización, hetAr3 está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), por ejemplo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre metilo y etilo. Los ejemplos de hetAr3 comprenden dimetilisoxazolil. En determinadas formas de realización, el grupo representado por NRbRc comprende el grupo que tiene la estructura:
En determinadas formas de realización, R2 es NRbRc, donde Rc es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y O-alquil(1-4C). Ejemplos de Rc comprenden fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, diclorofenilo y trimetoxifenilo. Los ejemplos más concretos comprenden 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4cianofenilo, 4-metoxifenilo, 2-4-diclorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,5-diclorofenilo, y 3,4,5-trimetoxifenilo. En determinadas formas de realización, el grupo representado por NRbRc comprende las estructuras:
En determinadas formas de realización, R2 es NRbRc donde Rc se selecciona de entre H, Me, t-butilo, CH2CH2OH y
10 CH2CH2CH2OH, dimetilisoxazolilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenil, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, diclorofenilo y trimetoxifenilo. Los ejemplos más concretos comprenden 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, 2-4-diclorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,5-diclorofenilo y 3,4,5trimetoxifenilo. En una forma de realización, Rb es H. En una forma de realización, Rb es alquilo(1-6C), por ejemplo metilo.
15 En determinadas formas de realización, R2 es -NRbRc, en el que:
(i) NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de
20 entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(=O)alquil(1-4C), NH2, -NHC (=O)O-alquil(1-4C) y hidroxialquil(1-4C), o
(ii) NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2,
25 en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2, NHC(=O)O-alquil(1-4C) y oxo, o
(iii) NRbRc forma un anillo heterocíclico de 7-8 eslabones en puente que tiene un átomo de nitrógeno de anillo y
30 que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con CO2-alquilo(1-4C).
En determinadas formas de realización, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más 35 sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), -O-alquil(1-4C), -OC(=O)alquilo(1-4C), NH2, -NHC(=O)O-alquil(1-4C) e hidroxialquil(1-4C). Los ejemplos comprenden anillos azetidinilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre F, OH, metilo, OMe, O(=O)C(CH3)2, NH2, -NHC(=O)OC(CH3)3 y CH2OH. Los ejemplos concretos de R2 cuando están representados por -NRbRc, en el que -NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones, comprenden las
40 estructuras: En determinadas formas de realización, R2 es -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo azacíclico de 4 eslabones opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, alquilo(1-4C), y -O-alquil(1-4C), por ejemplo OH, Me y OMe.
5 En determinadas formas de realización, R2 es -NRbRc, en el que -NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno,
10 CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquilo(1-4C), CO2H, NH2, NHC(=O)O-alquilo(C1-4) y oxo. Los ejemplos comprenden los anillos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y piperidinsulfona opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes en el anillo heterocíclico de 5-6 eslabones comprenden OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo. En una forma de realización, el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. Ejemplos concretos de R2 cuando están
15 representados por -NRbRc, en el que -NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones, comprenden las estructuras:
En determinadas formas de realización, R2 es -NRbRc, en el que -NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5 eslabones
30 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH y alquilo(14C), por ejemplo OH y Me. En determinadas formas de realización, -NRbRc forma un anillo azacíclico opcionalmente sustituido con uno a dos sustituidos seleccionados independientemente de entre OH y Me.
En determinadas formas de realización, R2 es -NRbRc, en el que -NRbRc forma un anillo heterocíclico de 6 eslabones
35 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre OH y alquilo(1-4C), por ejemplo OH y Me.
En determinadas formas de realización, R2 es -NRbRc, en el que NRbRc forma un anillo heterocíclico en puente de 78 eslabones que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el
40 anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con CO2-alquil(1-4C). Los ejemplos de anillos heterocíclicos en puente comprenden anillos de diazabiciclooctano tales como los anillos 3,8diazabiciclo[3.2.1]octano y oxa-azabiciclo[2.2.1]heptano, que están opcionalmente sustituidos con CO2-alquil(1-4C), tal como CO2C(CH3)3. Los ejemplos concretos de R2 cuando está representado por -NRbRc, en la que -NRbRc forma un anillo heterocíclico en puente de 7-8 eslabones, comprenden las estructuras:
45 En determinadas formas de realización, R2 se selecciona de entre alquilo(1-4C), fluoroalquil(1-4C), CF3, -hidroxialquil (1-4C), alquilo(1-4C)hetAr1 y-alquil(1-4C)NHalquil(1-4C).
5 En determinadas formas de realización, R2 es alquilo(1-4C). Los ejemplos concretos comprenden metilo, isopropilo y terc-butilo.
En determinadas formas de realización, R2 es fluoroalquil(1-4C). Un ejemplo específico comprende CF(CH3)2. 10 En determinadas formas de realización, R2 es CF3.
En determinadas formas de realización, R2 es hidroxialquil(1-4C). Los ejemplos concretos comprenden C(CH3)2 OH y C(CH3)2CH2OH.
15 En determinadas formas de realización, R2 es -alquilo(1-4C)hetAr1, en el que HetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 eslabones que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo. Un ejemplo de hetAr1 es un anillo de triazolilo, tal como 1,2,4-triazolilo. Los ejemplos de la porción alquilo(1-4C)comprenden metileno, etileno, dimetilmetileno y similares. Un valor específico para R2 cuando está representado por-alquilo(1-4C)hetAr1 es la estructura:
En determinadas formas de realización, R2 es -alquilo(1-4C)NH-alquilo(1-4C). Los ejemplos comprenden grupos que tienen la fórmula alquilo(1-4C)NHCH3. Un valor específico comprende -C(CH3)2NHCH3.
25 En determinadas formas de realización, R2 se selecciona de entre metilo, isopropilo, terc-butilo, CF(CH3)2, CF3, C(CH3)2OH y C(CH3)2CH2OH, 2-(1,2,4-triazolilo)propan-2-ilo y -C(CH3)2NHCH3.
En determinadas formas de realización, R2 es cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C),
30 CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2 -alquilo(1-4C) o CO2H. En determinadas formas de realización, R2 es un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C), CN, OH, CF3, CO2-alquil(1-4C) o CO2H. Ejemplos concretos de R2 comprenden las estructuras:
35 En determinadas formas de realización, R2 es un cicloalquilo(3-6C) que comprende anillos de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo opcionalmente sustituidos con alquilo(1-4C), CN, OH, CF3, CO2-alquil(1-4C) o CO2H. Los ejemplos comprenden anillos de ciclobutilo y ciclopentilo opcionalmente sustituidos con OH. Otros ejemplos de R2 comprenden las estructuras:
En determinadas formas de realización, R2 se selecciona de entre hetAr2, hetCic1 y hetCic2.
45 En determinadas formas de realización, R2 es hetAr2. Los ejemplos de hetAr2 comprenden anillos de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), halógeno, alcoxi(1-4C) y NH-alquil(1-4C). Los ejemplos concretos de sustituyentes para hetAr2 comprenden metilo, etilo, cloro, OMe y NHCH(CH3)2. En determinadas formas de realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 de dichos sustituyentes. Valores concretos de
50 R2 cuando están representados por hetAr2 comprenden las estructuras:
independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), CO2H y CO2-alquil(1-4C). Ejemplos de sustituyentes comprenden metilo, etilo, propilo, CO2Me, CO2Et y CO2C(CH3)3. En una forma de realización, hetCic1 está 10 opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. Los valores concretos para R2 representados por hetCic1 comprenden las estructuras:
15 En determinadas formas de realización, R2 es hetCic2. Los ejemplos comprenden un anillo de piridinona o piridazinona que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo(1-4C) tal como un grupo metilo o etilo. Los valores concretos de R2 cuando están representadas por hetCic2 comprenden las estructuras:
En determinadas formas de realización, R2 se selecciona de entre (i) anillos de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de
25 entre alquilo(1-4C), halógeno, alcoxi(1-4C) y NH-alquil(1-4C); (ii) anillos de azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo unidos a carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), CO2H y CO2-alquilo(1-4C); y (iii) un anillo de piridinona o piridazinona que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de (1-4C)alquilo.
30 En determinadas formas de realización, R2 se selecciona entre las estructuras: En determinadas formas de realización, R2 es fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo NHSO2-alquil(14C) tal como un grupo metansulfonamido o etansulfonamido. Valores concretos de R2 comprenden las estructuras:
15 En determinadas formas de realización, R2 es C(=O)NReRf o C(=O)ORg.
En determinadas formas de realización, R2 es C(=O)NReRf. En determinadas formas de realización, Re es H o alquilo(1-4C) y Rf es H, alquilo(1-4C) o cicloalquilo(3-6C). Los valores concretos para R2 comprenden C(=O)NH2,
20 C(=O)NMe, C(=O)NMe2 y C (=O)NH-ciclopropilo.
En determinadas formas de realización, R2 es C(=O)NReRf, donde NReRf forma un anillo azacíclico de 4-6-eslabones que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que el anillo azacíclico está opcionalmente sustituido con OH. Los valores concretos para R2 comprenden las estructuras:
En determinadas formas de realización R2 es C(=O)ORg. Los ejemplos concretos comprenden C(=O)OH y C(=O)Me.
Haciendo referencia a continuación a los sustituyentes en el anillo en la posición 5 de fórmula I, en una forma de realización Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de
entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2. En determinadas formas de realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre F, Cl, OMe, CF3 y CHF2. En determinadas formas de realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. Valores concretos para Y comprenden fenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo y 3-cloro-5-fluorofenilo.
En una forma de realización, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, y opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos comprenden los grupos piridilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo uno o más átomos de flúor. Los valores concretos para Y comprenden 2-piridilo, 3-piridilo, 5-fluoropirid-3-ilo y 2tienilo.
En una forma de realización, el grupo Y tiene la configuración absoluta que se muestra en la figura Ia:
Con relación al sustituyente R3, en una forma de realización, R3 es H. En una forma de realización, R3 es alquilo(14C), por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Los valores concretos para R3 comprenden hidrógeno y metilo.
Con relación al sustituyente R4, en una forma de realización R4 es halógeno. Los ejemplos concretos son fluoro y
cloro. En una forma de realización, R4 es alquilo(1-4C), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo. Un ejemplo concreto es metilo.
En una forma de realización, R4 es OH. En una forma de realización, R4 es alcoxi(1-4C), por ejemplo, OMe y OEt. En una forma de realización, R4 es NH2. En una forma de realización, R4 es NH-alquilo(1-4C), por ejemplo, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr o NHBu. Un ejemplo
concreto es NHMe. En una forma de realización, R4 es CH2OH. En una forma de realización, cada R4 se selecciona independientemente de entre F, Cl, OH, OMe, NH2, Me, CH2OH
y NHMe.
En una forma de realización, n es 0, 1, 2, 3 o 4. En una forma de realización, n es 0, 1, 2 o 3. En una forma de realización, n es 0, 1 o 2. Haciendo de nuevo referencia al anillo en la posición 5 de la fórmula I, en determinadas formas de realización, X no
está, es -CH2- o -CH2CH2-. En una forma de realización X no está, de tal manera que el anillo heterocíclico en la posición 5 de fórmula I tiene la estructura:
en la que R3, R4, Y y n son como se definen en la presente memoria. En una forma de realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno,
alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2. En una forma de realización, Y es anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización, R3 es hidrógeno. En otra forma de realización, R3 es metilo. Un ejemplo concreto del anillo en la posición 5 de la fórmula I, cuando X es nulo comprende las estructuras:
En una forma de realización, X es CH2, de tal manera que el anillo heterocíclico en la posición 5 de fórmula I tiene la 10 estructura:
en la que R3, R4, Y y n son como se define en la presente memoria. En una forma de realización Y es fenilo
15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2. En una forma de realización, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización, R3 es hidrógeno. En otra forma de realización , R3 es metilo. En una forma de realización, cada R4 se selecciona independientemente de entre F, Cl, Me, OH, OMe,
20 NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 y CF3 . En una forma de realización, n es 0, 1 o 2. Ejemplos concretos de anillo en la posición 5 de fórmula I, cuando X es CH2 comprenden las estructuras:
En una forma de realización, X es CH2CH2, de tal manera que el anillo heterocíclico en la posición 5 de fórmula I tiene la estructura:
en la que R3, R4, Y y n son como se definen en la presente memoria. En una forma de realización, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno,
10 alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2. En una forma de realización, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización, R3 es hidrógeno. En otra realización, R3 es metilo. En una forma de realización, n es 0, 1 o 2. En una forma de realización, n es 0. Los ejemplos concretos de anillo en la posición 5 de fórmula I, cuando X es CH2CH2 comprenden las estructuras:
En una forma de realización, X es -CH2O-. En una forma de realización, el anillo heterocíclico en la posición 5 de la fórmula I tiene la estructura:
en la que R3, R4, Y y n son como se define en la presente memoria. En una forma de realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, 25 alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2. En una forma de realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre F y alcoxi(1-4C). En una forma de realización, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización, R3 es hidrógeno. En otra forma de realización, R3 es metilo. En una forma de realización, n es 0, 1 o 2.
30 Los ejemplos concretos de anillo en la posición 5 de la fórmula I, cuando X es -CH2O-comprenden las estructuras:
35 En una forma de realización, X es -CH2NRd-. En una forma de realización, el anillo heterocíclico en la posición 5 de fórmula I tiene la estructura:
en la que R3, R4, Y, Rd y n son como se definen en la presente memoria. En una forma de realización, Rd es H. En una forma de realización, Rd es alquilo(1-4C), por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Un ejemplo 5 concreto es metilo. En una forma de realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2. En una forma de realización, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización, n es 0. Los ejemplos concretos de anillo en la posición 5 de la fórmula I, cuando X es -CH2NRd- incluyen
10 las estructuras:
Los compuestos de fórmula I comprenden el compuesto de fórmula Ib, en la que 15 R1 es H o alquilo(1-6C);
R2 es NRbRc;
20 NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(=O)-alquilo(1-4C), NH2, -NHC(=O)Oalquilo(1-4C) e hidroxialquilo(1-4C),
25 o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquilo(1-4C), CO2H, NH2, NHC(=O)Oalquilo(1-4C) y oxo;
30 Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2;
X es nulo, -CH2- o -CH2CH2-;
35 R3 es H o alquilo(1-4C);
cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo(1-4C), OH, alcoxi(1-4C), NH2, NH-alquil(14C) y CH2OH; y
40 n es 0, 1, o 2.
En una forma de realización de fórmula Ib, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización de fórmula Ib, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor.
45 En una forma de realización de fórmula Ib, NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(=O)-alquilo(1-4C), NH2, -NHC(=O)O-alquil(1-4C) e hidroxialquilo(1-4C), o (ii) NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que tiene
50 un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2, NHC(=O)O-alquil(1-4C) y oxo.
En una forma de realización de fórmula Ib, NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2, NHC(=O)O-alquil(1-4C ) y oxo.
En una forma de realización de fórmula Ib, n es cero o uno. En una forma de realización de fórmula Ib, R3 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula Ib comprenden compuestos de fórmula Ic en la que:
R1 es H o alquilo(1-6C); R2 es NRbRc; NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, en el que dicho
anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(=O)-alquil(1-4C), NH2, -NHC(=O)Oalquil(1-4C) e hidroxialquilo(1-4C);
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2; X es -CH2-;
R3 es H o alquilo(1-4C); cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), OH, alcoxi(1-4C), NH2, NH-alquil(1-4C) y CH2OH; y
n es 0, 1 o 2. En una forma de realización de fórmula Ic, el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre F, OH, metilo, OMe, OC(=O)C(CH3)2, NH2, -NHC(=O)OC(CH3)3 y CH2OH. En una forma de realización de fórmula Ic, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 4
eslabones opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH,
alquilo(1-4C) y -O-alquil(1-4C), por ejemplo OH, Me y OMe. En una forma de realización de fórmula Ic, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización de fórmula Ic, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor.
Los compuestos de fórmula Ib también comprenden compuestos de fórmula Id en la que: R1 es H o alquilo(1-6C); R2 es NRbRc; NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que
tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2, NHC(=O)O-alquil(1-4C) y oxo;
Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2; X es -CH2-;
R3 es H o alquilo(1-4C); cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), OH, alcoxi(1-4C), NH2, NH-alquil(1-4C) y CH2OH; y
n es 0, 1, o 2.
En una forma de realización de la fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En una forma de realización de la fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 5-6 eslabones opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En una forma de realización de la fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 5 eslabones opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En determinadas formas de realización de fórmula Id, -NRbRc forma un anillo azacíclico de 5 eslabones opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH y Me.
En una forma de realización de la fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRbRc es un anillo azacíclico de 6 eslabones opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metilo, etilo, isopropilo, CO2C(CH2)3 y oxo.
En una forma de realización de la fórmula Id, el anillo heterocíclico formado por NRb Rc es un anillo azacíclico de 6 eslabones opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre OH y alquilo(1-4C), por ejemplo OH y Me.
En una forma de realización de fórmula Id, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización de fórmula Id, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor.
En una forma de realización de fórmula Ic o Id, n es cero o uno.
En una forma de realización de fórmula Ic o Id, R3 es hidrógeno.
En una forma de realización de fórmula Ic o Id, R1 es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I comprenden compuestos de fórmula Ie, en la que:
R1 es H o alquilo(1-6C);
R2 es NRbRc;
NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(=O)-alquil(1-4C), NH2, -NHC(=O)Oalquil(1-4C) e hidroxialquil(1-4C),
o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que tiene un anillo de heteroátomo que es nitrógeno y que tiene opcionalmente un segundo anillo de heteroátomo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2, NHC(=O)Oalquil(1-4C) y oxo;
Y es un anillo de heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; X no está, es -CH2- o -CH2CH2-;
R3 es H o alquilo(1-4C); cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo(1-4C), OH, alcoxi(1-4C), NH2, NH-alquil(1-4C) y CH2OH; y
n es 0, 1, o 2. Los compuestos de fórmula I comprenden compuestos de fórmula If, en la que: R1 es H o alquilo(1-6C);
R2 es alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo(1-4C), -alquilo(1-4C)hetAr1, -alquilo(1-4C)NH2, alquilo(1-4C)NH-alquil(1-4C), -alquilo(1-4C)N-alquil(1-4C)2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido con NHSO2alquilo(1-4C) o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2-alquil(1-4C), CO2H, C(=O)NReRf o C(=O)ORg;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 eslabones que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo;
hetAr2 es un anillo de heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo independientemente seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C ), halógeno, -alcoxi(1-4C) y NH-alquil(1-4C);
hetCic1 es un anillo azacíclico de 4-6 eslabones unido a carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C) y CO2-alquil(1-4C);
hetCic2 es un anillo de piridinona o de piridazinona que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C);
Re es H o alquilo(1-4C);
Rf es H, alquilo(1-4C), o cicloalquilo(3-6C);
o NReRf forma un anillo azacíclico de 5 a 6 eslabones que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que el anillo azacíclico está opcionalmente sustituido con OH;
Rg es H o alquilo(1-6C);
Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2, o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
X es nulo, -CH2-, -CH2CH2-;
Rd es H o alquilo(1-4C);
R3 es H o alquilo(1-4C);
cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo(1-4C), OH, alcoxi(1-4C), NH2, NH-alquil(14C) y CH2OH; y
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En una forma de realización de fórmula If, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2.
En una forma de realización de fórmula If, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
En una forma de realización de fórmula If, R2 se selecciona de entre alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquil(1-4C), alquilo(1-4C)hetAr1 y -alquil(1-4C)-NH-alquil(1-4C).
En una forma de realización de fórmula If, R2 se selecciona de entre metilo, isopropilo, terc-butilo, CF(CH3)2, CF3, C(CH3)2OH y C(CH3)2CH2OH, 2-(1,2,4-triazolilo)propan-2-il, y-C(CH3)2NHCH3.
En una forma de realización de fórmula If, R2 es un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C), CN, OH, CF3, CO2-alquil(1-4C) o CO2H.
En una forma de realización de fórmula If, R2 se selecciona de entre hetAr2, hetCic1 y hetCic2.
En una forma de realización de fórmula If, R2 se selecciona de entre (i) anillos de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), halógeno, alcoxi(1-4C) y NH-alquilo(1-4C), (ii) anillos de azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo unidos a carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), CO2H y CO2-alquilo(1-4C), y (iii) un anillo de piridinona o piridazinona que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo(1-4C).
En una forma de realización de fórmula If, R2 es C(=O)NReRf o C(=O)ORg.
5 Los compuestos de fórmula I comprenden el compuesto de fórmula Ig, en la que
R1 es H o alquilo(1-6C);
R2 es NRbRc;
Rb es H o alquilo(1-6C);
Rc es H, alquilo(1-4C), hidroxialquil(1-4C), hetAr3 o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O-alquil(1-4C);
15 hetAr3 es un anillo de heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de entre N y O y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C);
Y es (i)fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2, o (ii)un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
25 X es nulo, -CH2- o -CH2CH2-;
Rd es H o alquilo(1-4C);
R3 es H o alquilo(1-4C);
cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo(1-4C), OH, alcoxi(1-4C), NH2, NH-alquil(14C) y CH2OH; y
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
35 En una forma de realización de fórmula Ig, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2.
En una forma de realización de fórmula Ig, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
En una forma de realización de fórmula Ig, Rc se selecciona de entre H, Me, t-butilo, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH, dimetilisoxazolilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, diclorofenilo y
45 trimetoxifenilo. Los ejemplos más concretos comprenden 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4cianofenilo, 4-metoxifenilo, 2-4-diclorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,5-diclorofenilo y 3,4,5-trimetoxifenilo.
En una forma de realización de fórmula Ig, n es 0, 1 o 2.
Se apreciará que determinados compuestos según la invención pueden contener uno o más centros de asimetría y por lo tanto se pueden preparar y aislar de una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica o diastereomérica, o en una forma enantioméricamente pura. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la invención, como por ejemplo pero no limitado a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente
55 invención.
En las estructuras mostradas en la presente memoria, en las que no se especifica la estereoquímica de ningún átomo quiral concreto, entonces se contemplan todos los estereoisómeros y se incluyen como compuestos de la invención. Cuando la estereoquímica se especifica mediante una cuña negra o línea de trazos representando una configuración determinada, entonces ese estereoisómero está especificado y definido.
Además se apreciará que determinados compuestos de fórmula I pueden utilizarse como productos intermedios para otros compuestos de fórmula I.
65 Los compuestos de fórmula I comprenden sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de fórmula I también comprenden otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como productos intermedios para la preparación y/o purificación de compuestos de fórmula I y/o para la separación de enantiómeros de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos concretos de sales comprenden sales de sulfato de hidrógeno, sales de hidrocloruro y sales de trifluoroacetato.
5 Además, se apreciará que los compuestos de fórmula I y sus sales se pueden aislar en forma de solvatos, y en consecuencia que cualquier solvato esté comprendido dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I también comprenden compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más
10 átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de la invención comprenden compuestos en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se sustituyen por un carbono enriquecido 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
La expresión "alquilo (1-4C)" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales de hidrocarburo
15 monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos comprenden de manera no limitativa metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-butilo, y 2-metil-2-propilo.
La expresión "alcoxi (1-4C)" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales monovalentes de
20 cadena lineal o ramificada saturados de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente, en donde el radical está en el átomo de oxígeno.
La expresión "hidroxialquilo(1-4C)", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales de hidrocarburos monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a cuatro átomos de carbono,
25 respectivamente, en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo OH.
El término "halógeno" comprende fluoro, cloro, bromo y yodo.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
30 fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente memoria, que comprende:
(a) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es NRbRC, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de
fórmula II 35
con un compuesto que tiene la fórmula HNRbRc en presencia de un reactivo de acoplamiento; o
40 (b) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es NRbRc y Rb es H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto que tiene la fórmula O=C=N-Rc; o
(c) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es hetAr2 o un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido
con NHSO2-alquilo(1-4C), hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto 45 correspondiente que tiene la fórmula HOC(=O)R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o
(d) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es alquilo(1-4C), fluoroalquil(1-4C), CF3, hidroxialquil(1-4C) o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C), CN, OH, CF3, CO2-alquil(1-4C) o CO2H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que
50 tiene la fórmula (R2CO)2O en presencia de una base; o
(e) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es alquilo(1-4C), fluoroalquil(1-4C), CF3, hidroxialquil(1-4C) o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C), CN, OH, CF3, CO2-alquilo(1-4C) o CO2H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que
55 tiene la fórmula HOC(=O)R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o
(f) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es C(=O)NReRf, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto que tiene la fórmula HNReRf en presencia de una base; o
5 (g) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es C(=O)ORg, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo, y tratar con un hidróxido alcalino para preparar un compuesto de fórmula I en donde Rg es H; y
eliminar o añadir algunos grupos protectores, si se desea, y formar una sal si se desea.
10 Haciendo referencia a los procedimientos (a) y (e), los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados comprenden CDI (carbonildiimidazol), fosgeno, y carbonato de bis(triclorometilo). La reacción se realiza opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria, tal como DIEA (diisopropiletilamina). Los disolventes adecuados comprenden diclorometano, dicloroetano, THF y DMF. La reacción se realiza convenientemente a
15 temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula II
se pueden preparar por reducción de un compuesto correspondiente de fórmula III
25 en condiciones normales de reducción, por ejemplo la reacción de un compuesto de fórmula II con polvo de cinc en condiciones ácidas, tal como en la presencia de NH4Cl (acuoso saturado), HCl o ácido acético. Otro ejemplo de dichas condiciones reductoras normales comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula III bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal precioso a los correspondientes compuestos de fórmula II.
30 Los compuestos de fórmula III se pueden preparar por nitración de un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV
utilizando condiciones normales de nitración conocidas en la técnica, por ejemplo por reacción de un compuesto
35 correspondiente de fórmula IV con ácido nítrico en presencia de un agente de activación tal como TFA o ácido sulfúrico concentrado.
Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar por acoplamiento de un compuesto correspondiente de fórmula V
40 en la que Z es un grupo saliente o un átomo, tal como un halógeno (por ejemplo Cl), con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VI
en la que R3, R4, n, X e Y son como se definen en la presente memoria, en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo, n-butanol o isopropanol), a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas entre 100 y 10 180°C, por ejemplo a una temperatura de aproximadam ente 140°C. Los compuestos de fórmula V están comercializados o se pueden preparar por procedimientos normalizados conocidos en la técnica.
Se cree también que los compuestos de fórmula II y III son nuevos y proporcionan una forma de realización adicional de la presente invención.
15 Con relación al procedimiento (b), los disolventes adecuados comprenden diclorometano, dicloroetano, THF y DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.
Con relación al procedimiento (c), los reactivos de acoplamiento adecuados comprenden HATU, HBTU, TBTU, DCC
20 (N,N'-diciclohexilcarbodiimida), DIEC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida) y cualesquiera otros reactivos de acoplamiento de amida bien conocidos por los expertos en la materia. Las bases adecuadas comprenden bases de amina terciaria tales como diisopropiletilamina (DIEA) y trietilamina. Los disolventes adecuados comprenden DMF y CH3CN. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas entre 0ºC y la temperatura ambiente.
25 Con relación al procedimiento (d), las bases adecuadas comprenden bases de amina tales como piridina o trietilamina, y los reactivos de acoplamiento adecuados comprenden HATU, HBTU, TBTU, DCC (N,N'diciclohexilcarbodiimida), DIEC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida) y cualesquiera otros reactivos de acoplamiento de amida bien conocidos por los expertos en la materia. Los disolventes adecuados comprenden diclorometano y dicloroetano. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas entre 0ºC y la temperatura
30 ambiente.
La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de TrkA se puede demostrar mediante los ensayos descritos en los Ejemplos A y B. La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de TrkB se puede demostrar mediante el ensayo descrito en el ejemplo B.
35 Los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento del dolor crónico y agudo, como por ejemplo el dolor asociado al cáncer, las intervenciones quirúrgicas y las fracturas óseas. Determinados compuestos que son inhibidores de TrkA y/o TrkB pueden ser útiles en el tratamiento de varios tipos de dolor, como por ejemplo dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado con el cáncer, las intervenciones quirúrgicas y las fracturas óseas.
40 Los compuestos de fórmula I también son útiles para tratar cánceres, como por ejemplo neuroblastoma, cáncer de ovario, de páncreas y colorrectal.
Los compuestos de fórmula I también son útiles para tratar la inflamación y determinadas enfermedades infecciosas.
45 Además, los compuestos de fórmula I también pueden utilizarse para tratar la cistitis intersticial (CI), el síndrome de vejiga dolorosa (PBS), la incontinencia urinaria, el asma, la anorexia, la dermatitis atópica y la psoriasis.
Los compuestos de fórmula I también pueden utilizarse para tratar la desmielinización y la desmielinización mediante 50 la estimulación de la mielinización, la supervivencia neuronal y la diferenciación de oligodendrocitos mediante el bloqueo de la interacción Sp35-TrkA.
Los compuestos de fórmula I que son inhibidores dobles de TrkA y TrkB pueden ser útiles en el tratamiento de varios tipos de dolor, como por ejemplo el dolor inflamatorio, el dolor neuropático, el dolor quirúrgico y el dolor asociado al 55 cáncer.
Los compuestos de fórmula I pueden ser de valor terapéutico para su utilidad en el tratamiento de osteopatías (tales
como los que conllevan reabsorción ósea). Los ejemplos de osteopatías comprenden la osteopatía metastásica, la pérdida ósea provocada por el tratamiento, la osteoporosis, la artritis reumatoide, la espondiloartritis anquilosante, la enfermedad de Paget y enfermedad periodontal. La osteoporosis puede atribuirse a (1) la menopausia en las mujeres, (2) el envejecimiento en los hombres o las mujeres, (3) el crecimiento óseo subóptimo en la infancia y la adolescencia que produce una insuficiencia para alcanzar la masa ósea máxima, y/o (4) la pérdida de hueso secundaria a otras patologías, trastornos de la alimentación, medicamentos y/o tratamientos médicos.
Otras enfermedades osteolíticas que pueden tratarse según la presente invención están más localizadas. Un ejemplo concreto es la osteólisis inducida por tumor metastásico. En esta enfermedad, los cánceres óseos o las metástasis óseas inducen la osteólisis localizada que produce dolor, debilidad ósea y fracturas. Dicha osteólisis localizada también permite que los tumores crezcan más al crear más espacio para ellos en el hueso y al liberar factores de crecimiento de la matriz ósea. Los cánceres actualmente conocidos que producen osteólisis inducida por tumor comprenden tumores hematológicos (por ejemplo, mieloma y linfoma) y tumores sólidos (por ejemplo, de mama, de próstata, de pulmón, renal y de tiroides), de todos los cuales la presente invención contempla el tratamiento.
Como se utiliza en la presente memoria, el término tratamiento comprende la profilaxis así como el tratamiento de una enfermedad existente.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o más fármacos adicionales que funcionan por el mismo o un mecanismo diferente de actuación. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, sucesiva o separada de cada uno de los componentes del tratamiento. Los ejemplos comprenden compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, la cortisona y fluticasona), analgésicos como los AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno), y opioides (como la morfina), y agentes quimioterapéuticos.
En el campo de la oncología médica es una práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el/los otro(s)componente(s) de dicho tratamiento conjunto, además de las composiciones de la presente invención puede ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la transducción de señal y/o anticuerpos monoclonales.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula I se pueden administrar en combinación con uno o más agentes seleccionados de entre inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN complementario, antibióticos intercaladores, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, moduladores de receptores de retinoides, inhibidores de proteasoma, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogenia, agentes citostáticos antiandrógenos, anticuerpos específicos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, e inhibidores de prenil-proteína transferasa.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una determinada enfermedad, afección o trastorno que puede ser tratada con un inhibidor de TrkA y/o TrkB, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección, o trastorno concreto, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad , afección o trastorno descrito en la presente memoria.
La cantidad de un compuesto de fórmula I que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto específico, estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero en necesidad de tratamiento, pero sin embargo un experto en la materia puede determinarla rutinariamente.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que padece una enfermedad descrita en la presente memoria o está en riesgo de desarrollarla y comprende, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, inclusive seres humanos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, en el aparato digestivo (por ejemplo por vía rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasos sanguíneos o por vía transdérmica o dérmica. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparados farmacéuticos, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de esponjamiento y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Dichas composiciones forman un aspecto adicional de la invención.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta
memoria. En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto de fórmula I junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Según otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización terapéutica, tal como en el tratamiento de una enfermedad tratable con un inhibidor o TrkA y/o TrkB, tal como una enfermedad en la que actúa(n)como mediador(es)TrkA y/o TrkB, tales como una o más enfermedades descritas en la presente memoria.
En una forma de realización, se selecciona un compuesto de la invención a partir de uno cualquiera de los
siguientes: (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1-dimetilurea; (R)-1-terc-butil-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea; (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isobutiramida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3carboxamida;
(R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida; N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1
carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1
carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida; (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea; (R)-1-(4-clorofenil)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea; (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1
carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida; 4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato
de(S)-terc-butilo;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-carboxamida;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida; N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxamida; 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de
(S)-terc-butilo;
hidrocloruro de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; 1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metilo; ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico; (S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1
carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1
carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1
carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pivalamida; 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de (R)-terc
butilo; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)azetidin-3-carboxamida; 4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de
(R)-terc-butilo; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperidin-4-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida; (R)-1-ciano-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamida;
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1
5 il)propanamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirazin-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-carboxamida;
10 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida;
15 (R)-5-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-4-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida;
20 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida;
25 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(metilamino)propanamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirimidine-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida;
30 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida;
35 (R)-6-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
40 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida;
45 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)nicotinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilnicotinamida;
50 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metoxinicotinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilisonicotinamida;
55 (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida;
60 (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-165 carboxamida;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1
carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1carboxamida;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5
carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida; (1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2,N2-dimetiloxalamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2-metiloxalamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida; (R)-N1-ciclopropil-N2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida; N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo
acetamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-morfolino-2-oxoacetamida; 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metilo; ácido (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacético; y sales de los mismos.
Los ejemplos concretos de sales de los compuestos anteriores comprenden sales de sulfato de hidrógeno, sales de hidrocloruro y sales de trifluoroacetato.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique otra cosa todas las temperaturas están indicadas en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. El tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM, cloruro de metileno), tolueno, dioxano y se adquirieron en Aldrich en botellas Sure/Seal™ y se utilizaron tal como se recibieron.
Las reacciones indicadas a continuación se realizaron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón
o con un tubo de secado (a no ser que se indique otra cosa) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción estaban provistos normalmente de tabiques de caucho para la introducción de sustratos y reactivos con jeringa. El material de vidrio se secó en la estufa y/o se secó con calor.
La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene un gel de sílice o columna de fase inversa C-18, o en un cartucho SepPak de sílice (Waters).
Las siglas que se encuentran en los ejemplos tienen los siguientes significados.
CDI
carbonildiimidazol
DIEA
diisopropiletilamina
DCM
diclorometano
DME
dimetoxietano
DMF
dimetilformamida
SODM
sulfóxido de dimetilo
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
PS-DMAP
dimetilaminopiridina unida a poliestireno
TFA
ácido trifluoroacético
Ejemplo A
5 Ensayo ELISA con TrkA
Se utilizó un ensayo inmunoabsorbente con enzima ligada (ELISA) para evaluar la actividad de TrkA cinasa en presencia de inhibidores. Unas placas de microvaloración de 384 pocillos Immulon 4HBX (Thermo part # 8755) se recubrieron con una solución de 0,025 mg/ml de poli(Glu, Ala, Tyr; 6:3:1, Sigma P3899). Varias concentraciones de 10 compuesto de ensayo, TrkA 2,5 nM (dominio citoplásmico de TrkA humana recombinante marcada con histidina, Invitrogen Corp.), y ATP 500 µM se incubaron durante 25 minutos a temperatura ambiente en las placas recubiertas con agitación. El tampón de ensayo se componía de MOPS 25 mM pH 7,5, Triton X-100 al 0,005% (v/v) y MgCl2 5 mM. La mezcla de reacción se retiró de la placa por lavado con PBS que contenía Tween 20 al 0,1% (v/v). El producto de reacción fosforilado se detectó utilizando 0,2 !g/ml de anticuerpo monoclonal específico de fosfotirosina
15 (clon PY20) conjugado con peroxidasa de rábano picante junto con el sistema de sustrato de peroxidasa TMB (KPL). Después de la adición de ácido fosfórico 1 M, se cuantificó la intensidad de color del sustrato cromogénico por la absorbancia a 450 nm. Se calcularon los valores de CI50 utilizando un ajuste de la curva logística de 4 o 5 parámetros.
20 En este ensayo, los compuestos de la invención tenían un promedio de CI50 inferior a 1000 nM. Determinados compuestos tenían un promedio de CI50 inferior a 100 nM. La tabla 1 proporciona valores específicos de CI50 para los compuestos de esta invención cuando se sometieron a este ensayo.
Tabla 1 25
Ejemplo nº
ELISA con enzima TrkA CI50 (nM)
1
20,7
2
15,8
3
22,2
4
5
5
12,1
6
19,2
7
77,5
8
13,7
9
820,8
10
187,9
11
171
12
26,5
13
32,2
14
9,7
15
13,3
16
27,5
17
19,7
18
4,6
19
10,1
20
4,8
21
27,9
22
11,5
23
41,7
24
55
25
82,3
26
45
27
106,7
28
57,4
29
98
Ejemplo nº
ELISA con enzima TrkA CI50 (nM)
30
153,7
31
88,3
32
115,6
33
4,7
34
98,2
35
20,2
36
18
37
8,7
38
85,5
39
25,7
40
30,8
41
4,1
42
28,3
43
11,7
44
13,4
45
6,3
46
37,3
47
190,3
48
15,3
49
29,2
50
12,4
51
5,2
52
4,2
53
31
54
14,2
55
3,1
56
14,4
57
2,2
58
3,1
59
1,7
60
4,2
61
4
62
4
63
1,7
64
7,5
65
16,5
66
52,5
67
3
68
4
69
6,2
70
55,6
71
3,5
72
45,5
73
8,5
74
15,3
75
7,4
76
53,3
77
71,8
78
47
79
5,7
80
320,2
81
8
82
6,6
83
35,4
84
3,2
85
5,7
86
14
87
14,6
88
156,1
89
896,1
90
11,3
91
10,2
Ejemplo nº
ELISA con enzima TrkA CI50 (nM)
92
107,4
93
28,5
94
20,3
95
42,5
96
27,4
97
47,45
98
7,65
99
4,65
100
15,85
101
10,1
102
12,75
103
82,4
104
7,65
105
4,7
Ejemplo B
Ensayo Omnia de TrkA y TrkB
Se evaluó la selectividad enzimática de Trk utilizando reactivos Omnia™ Kinase Assay de Invitrogen Corp. Enzyme (TrkA o TrkB de Invitrogen Corp.) y se incubaron los compuestos de ensayo (varias concentraciones) durante 10 minutos a temperatura ambiente en una placa de polipropileno blanco de 384 pocillos (catálogo Nunc nº 267462). Se añadieron a la placa Omnia a continuación Tyr Peptide nº 4 (para TrkA) o nº 5 (para TrkB), así como ATP. Las concentraciones finales fueron las siguientes: enzima 20 nM, ATP 500 µM para el ensayo de TrkA o ATP 1 mM para el ensayo de TrkB, sustrato peptídico 10 µM. El tampón de ensayo se componía de MOPS 25 mM pH 7,5, Triton X100 al 0,005% (v/v) y MgCl2 5 mM. La producción de péptido fosforilado se siguió continuamente durante 70 minutos utilizando un lector de microplacas FlexStation II38a de Molecular Devices (excitación = 360 nm; emisión = 485 nm). Los índices iniciales se calcularon a partir de las curvas de evolución. Se calcularon a continuación los valores CI50 a partir de estos índices utilizando un ajuste de la curva logística de 4 o 5 parámetros.
En este ensayo, los compuestos de la invención tenían un promedio de CI50 inferior a 1000 nM. Determinados compuestos tenían un promedio de CI50 inferior a 100 nM.
Preparación A
Preparación de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina
Etapa A: Preparación de 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo: Una solución de tercbutilpirrolidin-1-carboxilato (20 g, 116,8 mmol) y (-)esparteína (32,9, 140 mmoles) en MTBE (360 ml) se enfrió a 78°C, y se introdujo gota a gota sec-BuLi (100 ml, 1 40 mmol, 1,4 M en ciclohexano) mediante una cánula, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La solución resultante se agitó durante 3 hora s a -78ºC, seguido de la adición gota a gota de una solución de ZnCl2 (93,4 ml, 93,4 mmol, 1M en Et2O) con agitación rápida, manteniendo la temperatura interna inferior a -65°C . La suspensión ligera resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se cargó con 2-bromo-1,4difluorobenceno (14,5 ml, 128 mmol), seguido por Pd(OAc)2 (1,31 g, 5,8 mmol) y t-Bu3P-HBF4 (2,03 g, 7,0 mmoles) en una porción. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 10,5 ml de solución de NH4OH y la reacción se agitó durante otra hora. La suspensión resultante se filtró a través de CELITE y se lavó con Et2O (1 l). El filtrado se lavó con HCl (0,5 l, 1 M ac.) y salmuera. La capa orgánica se filtró y se concentró, y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con 5-10% de EtOAc/hexanos para proporcionar el producto 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo como aceite amarillo (23,9 g, rendimiento del 72%).
Etapa B: Preparación de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina: A 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (23,9 g, 84,4 mmol) se añadieron 56,2 ml de HCl 4N (dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron 200 ml de éter y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró, produciendo la sal hidrocloruro del producto en forma de un sólido blanco (17,2 g). Para obtener la base libre, el producto de sal de HCl se dispersó en una mezcla de EtOAc (200 ml) y solución de NaOH (100 ml, 2 N ac.). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron y se
concentraron para proporcionar el producto deseado como un líquido (13,2 g, rendimiento del 85%).
Etapa C: Determinación del exceso enantiomérico (% ee) de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina: A una solución etanólica de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina se le añadió exceso de N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alanina amida (FDAA, reactivo de Marfey). La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente dos minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo y se inyectó en HPLC (columna YMC ODS-AQ de 4,6 x 50 mm, 3 !m 120 D; fase móvil: 5-95% de disolvente B en A; disolvente A: H2O/ IPA al 1%/ acetato de amonio 10 mM, y disolvente B: ACN/ IPA al 1%/ acetato de amonio 10 mM; caudal: 2 ml/min) para determinar el exceso enantiomérico del producto mediante cálculo de las áreas de los picos de los dos derivados diastereoméricos formados. Se preparó una muestra racémica 1:1 según el mismo procedimiento descrito en la presente memoria, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina con la (rac)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina. El % ee del producto obtenido descrito anteriormente resultó ser > 93%.
Preparación B
Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina: En un tubo de reacción a presión se añadió 5-cloropirazolo[1, 5-a]pirimidina (4,2 g, 27 mmoles), (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (Preparado A; 5,3 g, 29 mmoles), n-butanol anhidro (5 ml, 55 mmoles) y DIEA (9,5 ml, 55 mmol). La suspensión amarillenta se selló y se calentó en un baño de aceite (160°C) dur ante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (250 ml) y se filtró, enjuagando el sólido con EtOAc. El filtrado (330 ml) se lavó con agua (2 × 150 ml), salmuera (100 ml), se concentró, y se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 2:1 de EtOAc/hexanos para proporcionar el producto como un sólido brillante de color amarillento (5,6 g, rendimiento del 68%).
Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina: (R)-5-(2-(2,5difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,3 g, 10,99 mmol), se disolvió en 25 ml de TFA a temperatura ambiente para dar una solución de color amarillento claro, a continuación se añadió gota a gota ácido nítrico (3,434 ml, 54,94 mmol) a la solución con agitación rápida. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente, después se inactivó vertiéndola en hielo con agitación rápida. La suspensión amarillenta resultante se filtró, se enjuagó con agua, a continuación, el sólido se disgregó con MeOH (50 ml, con breve exposición a ultrasonidos), y se filtró al vacío, proporcionando el producto puro como un polvo fino de color blanquecino (2,2 g, rendimiento del 58%).
Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: A una solución de color amarillento de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,3 g, 6,66 mmoles), en una mezcla 1:1 de MeOH/DCM (30 ml/30 ml) se le añadió polvo de Zn (4,36 g, 66,6 mmoles) [<10 micras, Aldrich] mientras se agita. Se añadió gota a gota a esta suspensión solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) con agitación rápida. Una vez completada la adición de NH4Cl, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 15 minutos. La reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró a través de un papel GF/F, enjuagando la torta húmeda con DCM. La capa orgánica del filtrado se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron, para proporcionar el producto básicamente puro como un sólido espumoso parduzco (2,08 g, rendimiento del 99%), que se utilizó sin purificación adicional .
Ejemplo 1
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (1,0 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparado B; 50 mg, 0,16 mmol), se le añadió CDI (39 mg, 0,24 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió hidrocloruro de azetidin-3-ol (35 mg, 0,32 mmoles) [adquirido en
5 Oakwood] en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,083 ml, 0,48 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se concentró y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 48% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final en forma de un polvo espumoso de color amarillento (66 mg, rendimiento del 100%). MS (apci) m/z = 415,2 (M+H).
10 Ejemplo 1A
Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
15 A una solución de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1carboxamida (44 mg, 0,11 mmol) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúrico en metanol (531 !l, 0,11 mmoles). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1
20 carboxamida (38 mg, 0,074 mmol, rendimiento del 70%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 1B
25 Hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1carboxamida
A una solución (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1
30 carboxamida (5,2 mg, 0,013 mmol) se le añadió HCl en forma de una solución es dioxano (30 !l). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida (5,7 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 101%) como un sólido amarillo.
35 Ejemplo 2
(R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1-dimetilurea
40 A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparado B; 30 mg, 0,095 mmol) se le añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió dimetilamina (0,095 ml x THF 2 N, 0,19 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos, después se concentró, y el residuo se purificó directamente por cromatografía
45 en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como una
espuma en polvo de color amarillenta (33 mg, rendimiento del 90% ). MS (apci) m/z = 387,2 (M+H).
Ejemplo 2A
Hidrocloruro de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1-dimetilurea
A una solución en metanol (1 ml) de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1
10 dimetilurea (8,5 mg, 0,022 mmol) se le añadió HCl como una solución en dioxano (30 !l). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)- ,1-dimetilurea (6,7 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 72%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 3
(R)-1-terc-butil-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea
20 A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparado B; 25 mg, 0,079 mmol) se le añadió 2-isocianato-2-metilpropano (9,4 mg, 0,095 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, seguido de la adición de DIEA (0,028 ml, 0,16 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas y después se concentró, y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 65% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (27 mg,
25 rendimiento del 82%). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 4
30 (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparado B; 25 mg, 0,079 mmol) se le añadió gota a gota benzoisocianato (19 mg, 0,16 mmol) a temperatura
35 ambiente. La reacción se agitó durante 5 minutos y después se concentró, y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (30 mg, rendimiento del 87% ). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Ejemplo 4A
40 Sulfato de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-fenilurea
A una solución de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea (10,1 mg,
5 0,0232 mmol) en metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúrico en metanol (232 !l, 0,0232 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró para proporcionar sulfato de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea (12 mg, 0,0225 mmol, rendimiento del 96,9%) como un sólido amarillo.
10 Ejemplo 5
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isobutiramida
15 Una solución de DCM (0,5 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparado B; 20 mg, 0,063 mmoles) se enfrió en un baño de hielo, seguido de adición gota a gota de anhídrido isobutírico (11,0 mg, 0,070 mmol) y piridina (10 mg, 0,12 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa,
20 eluyendo con 5 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido espumoso amarillento (17 mg, 71%). MS (apci) m/z = 386,2 (M+H).
Ejemplo 6
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado por el 30 método de preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa A por (R)-2-(3fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidina: Preparado por el método de preparación A, sustituyendo 2bromo-1,4-difluorobenceno con 1-bromo-3-fluorobenceno en la etapa A.
35 Etapa C: Preparación de (R)-N-5-(2-3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridazina-3-carboxamida: A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3amina (30 mg, 0,10 mmoles), ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (34 mg, 0,22 mmoles) y HATU (84 mg, 0,22 mmoles) se le añadió 0,8 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de
40 hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,053 ml, 0,30 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión amarillenta fina resultante de la mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con DMF en primer lugar y después con éter, para proporcionar el producto final como un sólido (14,4 mg, rendimiento del 33%) de color amarillento. MS (apci) m/z = 434,2 (M+H).
Ejemplo 7
(R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapas A1-A6: Preparación de (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)-pirrolidina:
Etapa A1. Preparación de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol: Se añadió lentamente (con una jeringa) bromuro de (3-fluorofenil)magnesio (203,2 ml x éter 0,5 M, 102 mmol) a una solución de (R)-3(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanonitrilo (9,5 g, 40,6 mmol) en 120 ml de MTBE. La reacción se agitó durante dos horas y a continuación se añadió lentamente DME (35 ml) durante 15 minutos, seguido de EtOH (23 ml). Después de agitar durante toda la noche, se añadieron a la reacción salmuera y NaOH 1 M (50 ml de cada una). Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, enjuagando el sólido con EtOAc. El filtrado se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se filtró a través de papel de filtro separador de fases y se concentró, dando el producto bruto, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (12,8 g, rendimiento del 107%).
Etapa A2. Preparación de (3R,5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol: Se disolvió (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(3fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (5,0 g, 17,0 mmol) en 50 ml de metanol y 10 ml de AcOH y se enfrió a -40°C. Se añadió lentamente NaBH4 (1,6 g, 43 mmol) en pequeñas porciones. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mayor parte del disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. La reacción se recogió en 200 ml de EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, y se filtró a través de papel de filtro separador de fases y se concentró. El producto en bruto se recogió en 20 ml de HCl 2 N en dioxano. La reacción se concentró, se recogió en 200 ml de EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, se filtró, y se concentró, proporcionando el producto bruto, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (2,93 g, rendimiento del 95%).
Etapa A3. Preparación de 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo: A una mezcla de (3R,5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol (3,4 g, 18,8 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (4,91 g, 22,5 mmol) y PS-DMAP (2,29 g, 18,8 mmol) se le añadieron 100 ml de DCM y 50 ml de THF, y la reacción se dejó en reposo durante una semana con tratamiento periódico de exposición a ultrasonidos. La mezcla se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con 2-10% de MeOH/DCM, para producir el producto puro (4 g, rendimiento del 76%).
Etapa A4. Preparación de 2-(3-fluorofenil)-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo: 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2R, 4R)-terc-butilo (1,4 g, 4,98 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (2,53 g, 5,97 mmoles) se mezclaron en 50 ml de DCM y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Para la preparación, se añadió a la reacción 20 ml de NaOH 1N, y se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de 20 ml de salmuera. La mezcla de reacción se extrajo con varias porciones de DCM. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un papel de filtro separador de fases, se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase inversa, eluyendo con 20-70% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto como un aceite amarillo (600 mg, rendimiento del 43%).
Etapa A5. Preparación de 4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo: 2-(3-fluorofenil)-4oxopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (200 mg, 0,72 mmol) y trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (238 mg, 1,07 mmoles) se mezclaron en 25 ml de DCM y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Para la preparación, se añadieron 5 ml de NaOH 1 N y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se filtró a través de Celite, enjuagando con DCM. Se añadió salmuera (2 ml) al filtrado y la mezcla se filtró a través de una frita de separador de fases Biotage, lavando con varias porciones de DCM. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase inversa, eluyendo con 20-90% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto como un aceite claro (180 mg, 83%).
Etapa A6. Preparación de (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidina: A 4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1carboxilato de (R)-terc-butilo (180 mg, 0,6 mmol) en un tubo de reacción a presión se añadió una solución de HCl (2 ml, dioxano 4 N, 8 mmol), a continuación, la reacción se selló y se calentó a 60°C durante 4 horas. Par a la preparación, la reacción se vertió en una mezcla de hielo y NaOH 1 M, y se extrajo con varias porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un papel de filtro separador de fases y se concentraron, produciendo el producto final como aceite claro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Preparación de (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado por el método de preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa 1 con (R)-4,4-difluoro-2(3-fluorofenil)-pirrolidina.
Etapa C: Preparación de (R)-N-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3
5 hidroxiazetidin-1-carboxamida: A una solución en DCM (0,7 ml) de (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,074 mmol), se le añadió CDI (18 mg, 0,11 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió hidrocloruro de azetidin-3-ol (16 mg, 0,15 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,039 ml, 0,22 mmol). La reacción se agitó durante la noche, a continuación se concentró, y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna de fase
10 inversa, eluyendo con 0 a 45% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un aceite amarillento (15 mg, rendimiento del 48%). MS (apci) m/z = 433,1 (M+H).
Ejemplo 8
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado 20 según el método de preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa 1 por (R)-2-(2-cloro-5fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: Preparado por el método de preparación A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 2-bromo-1-cloro-4-fluorobenceno en la etapa A.
25 Etapa C: Preparación de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin1-carboxamida: A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol) se le añadió CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió hidrocloruro de azetidin-3-ol (20 mg, 0,18 mmol) en una
30 porción, seguido de la adición de DIEA (0,047 ml, 0,27 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de concentrarse y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 50% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo espumoso amarillento (33 mg, rendimiento del 85%). MS (apci) m/z = 431,1 (M+H).
35 Ejemplo 8A
Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
40 A una solución de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1carboxamida (11,1 mg, 0,0258 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúrico en metanol (258 !l, 0,0258 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3
45 hidroxiazetidin-1-carboxamida (10 mg, 0,0189 mmol, 73,4% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 9
5 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado por el método de preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa A por (R)-2-(3fluorofenil)pirrolidina.
10 Etapa B: Preparación de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida: A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (50 mg, 0,17 mmol) se le añadió CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió morfolina (22 mg, 0,25 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de
15 que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 al 54% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como una espuma en polvo de color amarillento (69 mg, rendimiento del 100%). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Ejemplo 10
N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
25 Etapa A: Preparación de 4-(3-fluorofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo: En un matraz de fondo redondo se cargó 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 11,9 mmol) y THF (25 ml ). La mezcla se enfrió a -78°C en primer lugar, seguido de la lenta adición de bromuro de (3-fluorofenil)magnesio (17,8 ml, 17,8 mmol, solución 1,0 M en THF) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 3 horas, tiempo durante el cual la temperatura del baño se elevó de -78°C a -10°C. La reacción se inactivó med iante la adición gota a gota de HCl 1 N (2 ml) y se calentó hasta
30 temperatura ambiente, seguido de la adición de EtOAc y agua. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto como un aceite transparente.
Etapa B: Preparación de 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol: Se disolvió 4-(3-fluorofenil)-4-oxobutilcarbamato de
35 terc-butilo bruto en 10 ml de CH2Cl2 en primer lugar, seguido de la adición de 10 ml de HCl 4N (dioxano). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtró, proporcionando la sal de HCl del producto deseado como un sólido blanco (~ 2 g). Para obtener el producto de base libre, se añadieron EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3 a la sal de HCl del producto. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para
40 dar 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (1,46 g, 75%).
Etapa C: Preparación de 2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina: Una solución de 5-(3-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (6,1 g, 37,4 mmol) en 100 ml de THF se enfrió a -78 º C, y se añadió gota a gota eterato de dietilo trifluoruro de boro (9,47 ml, 74,8 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción turbia resultante se agitó a -78°C duran te 40
45 minutos. Se añadió gota a gota MeLi (1,6 M en éter dietílico, 46,7 ml, 74,8 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante otras 2 horas, después se cal entó hasta temperatura ambiente durante la noche. Para la preparación, se añadió agua y EtOAc a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se acidificó con solución de HCl. Después de separar y desechar la capa orgánica, la capa acuosa se basificó con NaOH (6 N, acuosa) a pH = 12 y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentró para
50 obtener una mezcla del producto deseado (2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina) y material de partida (4,3 g, 1,3:1 del producto deseado:material de partida, rendimiento del 37%). El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin
ninguna purificación adicional.
Etapa D: Preparación de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado por el método de preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa 1 con 2-(3-fluorofenil)-25 metilpirrolidina.
Etapa E: Preparación de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1carboxamida: A una solución en DCM (0,7 ml) de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)3-amina (25 mg, 0,08 mmoles) se añadió CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después
10 de agitar una hora, se añadió en una porción hidrocloruro de azetidin-3-ol (20 mg, 0,12 mmol), seguido de la adición de DIEA (0,028 ml, 0,16 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un aceite amarillento (18 mg, rendimiento del 55%). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Ejemplo 11
20 (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado según el método de preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa A por (R)-2-(3-cloro-5fluorofenil)pirrolidina.
25 Etapa B: Preparación de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: Preparado por el método de preparación A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno en la etapa A.
Etapa C: Preparación de (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin
30 1-carboxamida: A una solución en DCM (0,7 ml) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-amina (20 mg, 0,06 mmol, preparada como se describe en el párrafo siguiente), se le añadió CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió hidrocloruro de azetidin-3-ol (20 mg, 0,18 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,032 ml, 0,18 mmol). La reacción se agitó durante la noche antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en
35 columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido (29 mg, rendimiento del 74%). MS (apci) m/z = 431,2 (M+H).
Ejemplo 12
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina:
45 Preparado según el método de preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa A por (R)-2(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: Preparado por el método de preparación A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 2-bromo-1-(difluorometil)-4-fluorobenceno en la etapa A.
50 Etapa C: Preparación de (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3hidroxiazetidin-1-carboxamida: A una solución en DCM (0,6 ml) de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,028 mmol, preparada como se describe en el párrafo siguiente), se añadió CDI (9 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se
5 añadió azetidin-3-ol (6 mg, 0,056 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,015 ml, 0,084 mmol). La reacción se agitó durante la noche antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 50% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido. MS (apci) m/z = 447,2 (M+H).
10 Ejemplo 13
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida
15 A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se le añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió morfolina (17 mg, 0,19 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase
20 inversa, eluyendo con 5 a 55% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo amarillento espumoso (37 mg, rendimiento del 91%). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 14
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina
30 (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se le añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (17 mg, 0,19 mmoles) [adquirido en Suven Life Sciences] en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 50% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo espumoso amarillento (30 mg, rendimiento del 74%). MS (apci) m/z =
35 429,2 (M+H).
Ejemplo 14A
Sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida A una solución de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1
carboxamida (4,5 mg, 0,011 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúrico en MeOH (105 !l, 0,011 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró para proporcionar sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1carboxamida (5,2 mg, 0,0099 mmol, rendimiento del 94%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 15
10 (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 26 mg, 0,08 mmol) se le añadió CDI (27 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió en una porción (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol (17,3 mg, 0,16 mmoles)
15 [obtenido a partir de la desprotección con bencilo de (3R,4R)-1-bencilpirrolidin-3,4-diol comercializado]. Se añadieron unas pocas gotas de SODM para obtener una solución de reacción clara. La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 45% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo espumoso amarillento (27 mg, rendimiento del 74%). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 16
25 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se le añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió en una porción 3-metoxiazetidina 2,2,2-trifluoroacetato (38 mg,
30 0,19 mmol) [obtenido a partir de N-desprotección de 3-metoxiazetidin-1-carboxilato de de terc-butilo disponible en el mercado utilizando TFA en DCM], seguido de la adición de DIEA (0,050 ml, 0,29 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 55% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo amarillento espumoso (34 mg, rendimiento del 83%). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 16A
40 Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida A una solución de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1
carboxamida (6,2 mg, 0,014 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúrico en metanol (145 !l, 0,014 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1carboxamida (7,2 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 94%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 17
10 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se le añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió en una porción hidrocloruro de 3-metoxiazetidina-3-metilazetidin-3-ol 15 (26 mg, 0,19 mmoles) [obtenido a partir de la N-desprotección de 1-benc-hidril-3-metilazetidin-3-ol disponible en el mercado en condiciones de hidrogenación facilitadas por Pd (OH)2 en EtOH y 1% de TFA], seguido de la adición de DIEA (0,050 ml, 0,29 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 50% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo amarillento espumoso (27 mg, rendimiento del 66%). MS (apci) m/z =
20 429,2 (M+H).
Ejemplo 17A
25 Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1carboxamida
A una solución de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1
30 carboxamida (3,1 mg, 0,0072 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúrico en metanol (145 !l, 0,014 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró para proporcionar sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3metilazetidin-1-carboxamida (3,3 mg, 0,0063 mmol, rendimiento del 87%) como un sólido amarillo.
35 Ejemplo 17B
Hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-140 carboxamida
A una solución en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi3-metilazetidin-1-carboxamida (10,2 mg, 0,0238 mmol) se le añadió HCl en forma de una solución en dioxano (30 !l). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro (8,3 mg, 0,0179 mmol, rendimiento 75,0%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 18
(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
10 A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmol) se le añadió gota a gota 1-fluoro-4-benzoisocianato (13 mg, 0,095 mmol) a temperatura ambiente, seguido de adición de DIEA (0,028 ml, 0,16 mmol). La reacción se agitó durante 90 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos 3:1 para proporcionar el producto final como un sólido (30 mg, rendimiento del 84%). MS (apci) m/z
15 = 453,2 (M+H).
Ejemplo 19
20 (R)-1-(4-clorofenil)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 18, sustituyendo 1-fluoro-4-benzoisocianato por 1-cloro-4benzoisocianato, dando el producto final como un sólido blanco fino (33 mg, 89%). MS (apci) m/z = 469,1 (M+H).
25 Ejemplo 20
30 (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 18, sustituyendo 1-fluoro-4-benzoisocianato por 1-metoxi-4benzoisocianato, y eluyendo en primer lugar con EtOAc/hexanos 4:1 y a continuación EtOAc al 100% durante la purificación por cromatografía en columna de sílice, dando el producto final como un sólido blanco fino (34 mg,
35 92%). MS (apci) m/z = 465,2 (M+H).
Ejemplo 21
5 (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado según el método de preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa A por (R)-2-(2-cloro-5fluorofenil)pirrolidina.
10 Etapa B: Preparación de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin1-carboxamida: A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol) se añadió CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió en una porción 2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina (36 mg,
15 0,18 mmol)[obtenido a partir de la N-desprotección de 3-metoxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible en el mercado utilizando TFA en DCM], seguido de la adición de DIEA (0,047 ml, 0,27 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo amarillento espumoso (36 mg, rendimiento del 89%). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 22
25 (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 8, etapa A; 22 mg, 0,066 mmol) se le añadió CDI (22 mg, 0,13 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió en una porción hidrocloruro de 3-metoxiazetidina 3
30 metilazetidin-3-ol (18 mg, 0,13 mmol), seguido de la adición de DIEA (0,035 ml, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 50% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo amarillento espumoso (21 mg, rendimiento del 71%). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
35 Ejemplo 23
(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida
Preparado según el procedimiento del ejemplo 22, sustituyendo (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina por morfolina para proporcionar el producto como un polvo amarillento espumoso (26 mg, rendimiento del 76%). MS (apci) m/z = 445,1 (M+H).
Ejemplo 24
5 4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Preparado según el procedimiento del ejemplo 22, sustituyendo (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina por 2-metilpiperazina-1-carboxilato de(S)-terc-butilo para proporcionar el producto 10 como un polvo amarillento espumoso (47 mg, rendimiento del 80%). MS (apci) m/z = 558,1 (M+H).
Ejemplo 25
15 Hidrocloruro de (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1carboxamida
A 4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato
20 de (S)-terc-butilo (ejemplo 24; 47 mg, 0,084 mmol), se le añadió 1 ml de solución de HCl 4 N (dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró, se trató con éter, y se filtró, dando el producto final de sal HCl en forma de un polvo fino de color crema. MS (apci) m/z = 458,1 (M+H).
Ejemplo 26
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazin-1-carboxamida
30 A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 30 mg, 0,095 mmol) se le añadió CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar dos horas, se añadió en una porción 1-isopropilpiperazina (24 mg, 0,19 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 45% de acetonitrilo/agua para dar el producto final como un polvo amarillento
35 espumoso (40 mg, rendimiento del 90%). MS (apci) m/z = 470,1 (M+H).
Ejemplo 27
5 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-carboxamida Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo 1-isopropilpiperazina por 1-etilpiperazina, dando el producto final como un sólido amarillento (40 mg, 92%). MS (apci) m/z = 456,1 (M+H). 10 Ejemplo 28
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida
15 Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo 1-isopropilpiperazina con 1-metilpiperazina, dando el producto final como un sólido amarillento (38 mg, 90%). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 28A
Hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1carboxamida
25 A una solución en metanol (1 ml) se le añadió HCl en forma de una solución en dioxano (30 !l). Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida como un sólido de color amarillo.
30 Ejemplo 29
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxamida Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo 1-isopropilpiperazina por 2,6
dimetilpiperazina [predominantemente cis, Aldrich], dando el producto final como un sólido amarillento (34 mg, 78%). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 30
4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)terc-butilo
10 Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 26, sustituyendo 1-isopropilpiperazina por 2-metilpiperazin-1carboxilato de (S)-terc-butilo, dando el producto final como un sólido amarillento (47 mg, 90%). MS (apci) m/z = 542,2 (M+H).
15 Ejemplo 31
Hidrocloruro de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-120 carboxamida
A 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (ejemplo 30; 47 mg, 0,087 mmol), se le añadió 1 ml de solución de HCl 4 N (dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró, se trató con éter, y se filtró, proporcionando el
25 producto final sal de HCl en forma de un polvo amarillento bien. MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 32
30 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 6, etapa A; 50 mg, 0,17 mmol) se le añadió CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después
35 de dos horas de agitación, se añadió hidrocloruro de azetidin-3-ol (28 mg, 0,25 mmol) en una porción, seguido de la adición de DIEA (0,059 ml, 0,34 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 55% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo amarillento espumoso (64 mg, rendimiento del 96%). MS (apci) m/z = 397,2 (M+H).
Ejemplo 33
5 1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 43 mg, 0,14 mmol), ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (24 mg, 0,16 mmoles) y HATU (62 mg, 0,16 mmol) se le añadió 0,7 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se
10 añadió DIEA (0,053 ml, 0,30 mmol) gota a gota a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera (5 ml de cada una), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 72% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo espumoso amarillento (36 mg, rendimiento del 60%). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 34
20 Ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico
Se disolvió 1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metilo (ejemplo 33; 24 mg, 0,054 mmol), en una mezcla de disolventes de THF/MeOH/agua (0,3/0,3/0,2 ml), seguido de la adición de monohidrato de hidróxido de litio (6 mg, 0,14 mmoles). Después de agitar a temperatura
25 ambiente durante cinco horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml), se acidificó con HCl 1 N (ac.) hasta pH ~ 3, y se filtró, dando el producto final como un sólido fino blanco (19 mg, rendimiento del 82%). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Ejemplo 35
(S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
35 A una solución en DCM (0,6 ml) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 11, etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), se le añadió CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (16 mg, 0,18 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un
40 sólido (50 mg, rendimiento del 83%). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 36
5 (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado por el método de la Preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa 1 por (R)-2
10 (2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A una solución en DCM (0,6 ml) de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,028 mmol, preparado como se describe en el párrafo siguiente), se le
15 añadió CDI (9 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (8 mg, 0,084 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche, a continuación se concentró y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 50% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido (9 mg, 69%). MS (apci) m/z = 461,2 (M+H).
20 Ejemplo 37
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-125 carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 36, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol por (R)-pirrolidin-3-ol, dando el producto final como un sólido (12 mg, 89%). MS (apci) m/z = 461,2 (M+H).
30 Ejemplo 38
(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 36, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol por piperidin-4-ol, proporcionando el producto final como un sólido (11 mg, 80%). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 39
5 (R)-N-(5-(R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 36, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol por (R)-piperidin-3-ol (seguido de adición de 3 equivalentes de DIEA), proporcionando el producto final como un sólido (10 mg, 74%). MS 10 (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 40
15 (S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 36, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol por hidrocloruro de (S)20 piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), dando el producto final como un sólido (11 mg, 80%). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo 41
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (10
30 mg, 0,030 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo 8) se le añadió CDI (10 mg, 0,06 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (5 mg, 0,06 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 50% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido (9 mg, rendimiento del 67%). MS (apci) m/z =
35 445,2 (M+H).
Ejemplo 42
5 (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol por piperidin-4-ol, proporcionando el producto final como un sólido (8 mg, 60%). MS (apci) m/z = 459,2 (M+H). 10 Ejemplo 43
(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
15 Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol por (R)-piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), proporcionando el producto final como un sólido (9,4 mg, 69%). MS (apci) m/z = 459,1 (M+H).
20 Ejemplo 44
(S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
25 Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 41, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol por hidrocloruro de (S)piperidin-3-ol (seguido de la adición de 3 equivalentes de DIEA), proporcionando el producto final como un sólido (9,3 mg, 68%). MS (apci) m/z = 459,2 (M+H).
30 Ejemplo 45
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pivalamida
Una solución en DCM (0,5 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 20 mg, 0,063 mmoles) se enfrió en un baño de hielo, seguido de la adición gota a gota de anhídrido piválico (26 mg, 0,14 mmol) y piridina (12 mg, 0,14 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 65% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido espumoso amarillento (19 mg, 75%). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Ejemplo 46
10 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 8, etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-azetidina 3-carboxílico (15 mg, 0,072 mmol) y HATU (28 mg,
15 0,072 mmol) se le añadió 0,6 ml de acetonitrilo para formar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,032 ml, 0,18 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 70% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido blanquecino (19 mg, rendimiento del 61%) de color blanquecino. MS (apci) m/z = 515,0 (M+H).
Ejemplo 47
25 Trifluoroacetato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)azetidin-3-carboxamida
A 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (ejemplo 46; 17 mg, 0,033 mmol), se le añadió 0,5 ml de solución de TFA al 50% en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró, se trató con éter, y se filtró, dando el producto
30 final (sal de TFA) como un polvo fino de color crema (12 mg, rendimiento del 88%). MS (apci) m/z = 415,2 (M+H).
Ejemplo 48
35 4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de (R)terc-butilo
A una mezcla de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 8, etapa A; 25 40 mg, 0,075 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico (22 mg, 0,090 mmol), y HATU (34 mg, 0,090 mmol) se le añadió 0,6 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,039 ml, 0,23 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 80% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo amarillento (28 mg, rendimiento del 67%). MS (apci) m/z = 557,1 (M+H).
Ejemplo 49
10 Hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperidin-4carboxamida
A 4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de
15 (R)-terc-butilo (ejemplo 48; 28 mg, 0,05 mmol), se le añadió 1 ml de solución de HCl 4 N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró, se trató con éter, y se filtró, proporcionando el producto final (sal de HCl) como un polvo fino de color crema. MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Ejemplo 50
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
25 A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmoles), ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (10 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se le añadió 0,6 ml de acetonitrilo para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en metanol, y se
30 purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 55% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido blanquecino (21 mg, rendimiento del 66%). MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Ejemplo 51
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropano carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg,
40 0,079 mmoles), ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico (15 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se le añadió 0,6 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera (5 ml de cada una), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo
45 con 5-72% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido de color crema (23 mg, rendimiento del 63%). MS (apci) m/z = 452,2 (M+H).
Ejemplo 52
5 (R)-1-ciano-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 51, sustituyendo el ácido 1(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico por ácido 1-cianociclopropanocarboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido blanco (18 mg, rendimiento del 56%). MS (apci) m/z = 409,2 (M+H).
Ejemplo 53
15 (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmoles), ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (22 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se le añadió 0,6 ml de DMF para hacer una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 20 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera (5 ml de cada una), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 al 68% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto protegido por N-Boc, 2-(5-((R)-5-(2-(2,5difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo como
25 un sólido de color crema (32 mg, rendimiento del 73%). La desprotección se llevó a cabo añadiendo 1 ml de solución de Hcl 4 N en dioxano al producto protegido anteriormente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se trató con éter (1 ml), y se filtró, proporcionando el producto final como un sólido de color blanquecino. MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).
30 Ejemplo 54
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 51, sustituyendo el ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico por ácido 2-fluoro-2-metilpropanoico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (25 mg, rendimiento del 77%) . MS (apci) m/z = 404,2 (M+H).
Ejemplo 55
5 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 51, sustituyendo el ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico por 2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxílico ácido bromhídrico, para proporcionar el producto final como un sólido de color crema (34 mg, 89% de rendimiento). MS (apci) m/z = 484,2 (M+H).
Ejemplo 56
15 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 51, sustituyendo el ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico por ácido 2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (26 mg, rendimiento del 72%). MS (apci) m/z = 453,1 (M+H).
Ejemplo 57
25 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirazin-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg, 0,079 mmoles), ácido pirazin-2-carboxílico (12 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se le añadió 0,6 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota
30 DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera (5 ml de cada una), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 65% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (31 mg, rendimiento del 93%). MS (apci) m/z = 422,2 (M+H).
Ejemplo 58
5 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido 5metilpirazin-2-carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (9 mg, rendimiento del 26%). MS (apci) m/z = 436,2 (M+H).
Ejemplo 59
15 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido picolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (31 mg, 93% de rendimiento). MS (apci) m/z = 421,2 (M+H).
Ejemplo 60
25 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido 6metilpicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (30 mg, 87% de rendimiento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Ejemplo 60A
35 Hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida
A una solución en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3metilpicolinamida (10,3 mg, 0,0237 mmol) se le añadió HCl en forma de una solución en dioxano (30 !l).Después de 30 minutos, la reacción se concentró para proporcionar hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1
40 il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida como un sólido amarillo.
Ejemplo 61
5 (R)-5-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido 5cloropicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (24 mg, rendimiento del 67%). MS 10 (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 62
15 (R)-4-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido 4cloropicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido de color crema (30 mg, rendimiento del 83%). MS 20 (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 63
25 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido 3metilpicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido (33 mg, rendimiento del 96%) de color crema. MS 30 (apci) m/z = 435,2 (M+H).
Ejemplo 64
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido 3hidroxi-2,2-dimetilpropanoico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (22 mg,
rendimiento del 66%). MS (apci) m/z = 416,2 (M+H).
Ejemplo 65
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por ácido 1
10 hidroxiciclopropanocarboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido de color crema (6 mg, rendimiento del 16%). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Ejemplo 66
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(metilamino)propanamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 57, sustituyendo el ácido pirazin-2-carboxílico por hidrocloruro
20 de ácido 2-metil-2-(metilamino)propanoico, para proporcionar el producto final como un sólido (2 mg, rendimiento del 6%).MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 67
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirimidina-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 25 mg,
30 0,079 mmoles), ácido pirimidin-2-carboxílico (12 mg, 0,095 mmol) y HATU (36 mg, 0,095 mmol) se le añadió 0,6 ml de DMF. Se añadieron unas pocas gotas de SODM para obtener una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,041 ml, 0,24 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora, a continuación a 80°C durante 16 hora s. La reacción no llegó a completar antes de la preparación. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó
35 con agua y salmuera (5 ml de cada una), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido ligero amarillento (3 mg, rendimiento del 9%). MS (apci) m/z = 422,2 (M+H).
Ejemplo 68
40 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 6, etapa A; 30 mg,
5 0,1 mmoles), se le añadió ácido picolínico (15 mg, 0,12 mmoles) y HATU (46 mg, 0,12 mmoles) se añadió 0,7 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,053 ml, 0,3 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera (5 ml de cada una), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 70% de acetonitrilo/agua
10 para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (35 mg, rendimiento del 86%). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplo 69
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 68, sustituyendo el ácido picolínico por ácido 3-metilpicolínico, 20 para proporcionar el producto final como un sólido (35 mg, rendimiento del 83%). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 70
25 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 68, sustituyendo el ácido picolínico por 1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridina-4-carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (18 mg, rendimiento del 30 41%) de color . MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 71
35 (R)-6-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 68, sustituyendo (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina por (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina
40 (Preparación B), y sustituyendo el ácido picolínico por ácido 6-cloropicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (9,1 mg, rendimiento del 31%). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 72
5 (R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 68, sustituyendo el ácido picolínico por ácido 4(etilsulfonamido)benzoico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (32 mg, rendimiento del 62%). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 73
15 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 68, sustituyendo el ácido picolínico por ácido 1-metil-1Hpirazol-3-carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (32 mg, rendimiento del 78%). MS (apci) m/z = 406,3 (M+H).
Ejemplo 74
25 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 68, sustituyendo el ácido picolínico por ácido 1H-pirazol-3carboxílico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (14 mg, rendimiento del 35%). MS (apci) m/z = 392,2 (M+H).
Ejemplo 75
35 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 68, sustituyendo el ácido picolínico por ácido 6
metoxipicolínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (28 mg, rendimiento del 64%). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 75A
Hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida
10 A una solución en metanol (1 ml) de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida (10,1 mg, 0,0234 mmol) se le añadió HCl en forma de una solución en dioxano (30 !l). Después de 30 minutos, se concentró la reacción para proporcionar hidrocloruro de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida como un sólido amarillo.
15 Ejemplo 76
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)nicotinamida
20 A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 6, etapa A; 30 mg, 0,1 mmoles), ácido nicotínico (25 mg, 0,2 mmoles) y HATU (77 mg, 0,2 mmol) se le añadió 0,7 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió DIEA (0,053 ml, 0,3 mmol) gota a gota a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3
25 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera (5 ml de cada una), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 57% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (30 mg, rendimiento del 74%). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
30 Ejemplo 77
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 76, sustituyendo el ácido nicotínico por ácido isonicotínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (20 mg, rendimiento del 49%). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplo 78
5 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilnicotinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 76, sustituyendo el ácido nicotínico por ácido 6metilnicotínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (27 mg, rendimiento del 64%). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 79
15 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metoxinicotinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 76, sustituyendo el ácido nicotínico por ácido 2metoxinicotínico, para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (32 mg, rendimiento del 73%). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).
Ejemplo 80
25 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilisonicotinamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 76, sustituyendo el ácido nicotínico por ácido 3metilisonicotínico, para proporcionar el producto final como un sólido (22 mg, rendimiento del 52%) de color amarillento. MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 81
35 (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
A una solución en DCM (0,8 ml) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 8, etapa A; 30 mg, 0,09 mmol) se le añadió CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de dos horas de agitación, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (15,8 mg, 0,181 mmol) en una porción. La 40 reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en
columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 53% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo espumoso amarillento (33 mg, 81% de rendimiento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 82
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-carboxamida
10 A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 6, etapa A; 50 mg, 0,17 mmol, preparado como se describe en un ejemplo anterior), ácido 5-metilpirazin-2-carboxílico (46 mg, 0,34 mmoles) y HATU (128 mg, 0,34 mmoles) se le añadió 0,7 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,088 ml, 0,5 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró
15 directamente, enjuagando con acetonitrilo y después con éter, para proporcionar el producto final como un sólido (44 mg, 63% de rendimiento) de color crema. MS (apci) m/z = 418,2 (M+H).
Ejemplo 83
(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida
A una mezcla de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (ejemplo 6, etapa A; 40 mg,
25 0,13 mmol, preparado como se describe en un ejemplo anterior), ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico (34 mg, 0,27 mmoles) y HATU (102 mg, 0,27 mmol) se le añadió 1,0 ml de DMF para preparar una solución. Después de enfriar en un baño de hielo durante 10 minutos, se añadió gota a gota DIEA (0,07 ml, 0,4 mmol) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera (5 ml de cada una), se concentró y se purificó por
30 cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 65% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (37 mg, 68% de rendimiento). MS (apci) m/z = 406,2 (M+H).
Ejemplo 84
(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1
carboxamida
40 Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(-(5-fluoro-2 trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado según la Preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa 1 por (R)-2-(5-fluoro-2(trifluorometil)fenil)pirrolidina.
Etapa B: Preparación de (R)-2-(fenil 5-fluoro-2-(trifluorometil))pirrolidina: Preparado por el método de la Preparación 45 A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 2-bromo-4- fluoro-1-(trifluorometil)benceno en la etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A una solución en DCM (1 ml) de (R)-5-(2-(-(5-fluoro-2 trifluorometil)fenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,068 mmol) se añadió CDI (22 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (18 mg, 0,21 mmol) en una
5 porción. La reacción se agitó durante la noche antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (28 mg, rendimiento del 86%). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Ejemplo 85
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1carboxamida
15 Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la etapa C por (R)pirrolidin-3-ol, proporcionando el producto final como un sólido amarillento (26 mg, 79%). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).
20 Ejemplo 86
(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-125 carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la etapa C por (R)piperidin-3-ol, proporcionando el producto final como un sólido amarillento (37 mg, 91%). MS (apci) m/z = 493,2 (M+H).
Ejemplo 87
35 (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 84, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la etapa C por (S)piperidin-3-ol, proporcionando el producto final como un sólido amarillento (39 mg, 97%). MS (apci) m/z = 493,2 40 (M+H).
Ejemplo 88
5 (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado según la Preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa 1 por (R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2il)piridina.
10 Etapa B: Preparación de (R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2-il)piridina: Preparado por el método de la Preparación A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 3-bromo-5-fluoropiridina en la etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3
15 hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A una solución en DCM (1 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,084 mmol) se añadió CDI (27 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante dos horas, se añadió (S)-pirrolidin-3-ol (15 mg, 0,17 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 40% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto
20 final como un sólido (27 mg, rendimiento del 78%). MS (apci) m/z = 412,2 (M+H).
Ejemplo 89
25 (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 88, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la etapa C por (R)pirrolidin-3-ol, proporcionando el producto final como un sólido (28 mg, 81%). MS (apci) m/z = 412,2 (M+H).
30 Ejemplo 90
35 (S)-N-(5-(R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina: Preparado según la Preparación B, sustituyendo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina en la etapa 1 por (R)-2-(5-fluoro-2metoxifenil)pirrolidina.
40 Etapa B: Preparación de (R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina: Preparado por el método de la Preparación A, sustituyendo 2-bromo-1,4-difluorobenceno por 2-bromo-4-fluoro-1-metoxibenceno en la Etapa A.
Etapa C: Preparación de (S)-N-(5-(R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3
45 hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A una solución en DCM (5 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,076 mmol) y DIEA (0,04 ml, 0,23 mmol) se añadió CDI (25 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante una hora, se añadió (S)-pirrolidin-3ol (20 mg, 0,23 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento (28 mg, rendimiento del 83%). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo 91
10 (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 90, sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol en la etapa C por (S)piperidin-3-ol, proporcionando el producto final como un sólido amarillento. MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
15 Ejemplo 92
20 (1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5carboxamida
A una solución en DCM (1,0 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 50 mg, 0,16 mmol) se le añadió CDI (51 mg, 0,32 mmol) a temperatura ambiente en una porción.
25 Después de agitar 90 minutos, se añadió en una porción (1S, 45)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (43 mg, 0,32 mmol), seguido de DIEA (0,083 ml, 0,48 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un polvo de color amarillo pálido (60 mg, rendimiento del 86%). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo 93
35 (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida
Preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 92, sustituyendo (1S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano por (R)-pirrolidin-3-ol. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa con 5 a 50% eluyente acetonitrilo/agua, proporcionando el producto final como un sólido (89 mg, rendimiento del 66%). MS (apci)
40 m/z = 429,2 (M+H).
Ejemplo 94
5 (1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida
Una solución en DMA (1 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 50 mg, 0,16 mmoles), ácido (1S, 3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico (23 mg, 0,17 mmoles) [adquirido en AFID Therapeutics Inc.] y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) (56 mg, 10 0,17 mmoles) se enfrió en primer lugar en un baño de agua con hielo, a continuación se añadió gota a gota DIEA (0,083 ml, 0,48 mmol) a la reacción. A continuación, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para llegar la terminación. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se filtró al vacío, proporcionando el producto bruto como un sólido de color crema. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 al 57% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto
15 final como un sólido (20 mg, rendimiento del 30%). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Ejemplo 95
20 (1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida
Preparado por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 94, sustituyendo el ácido (1S, 3R)-3hidroxiciclopentano-carboxílico por ácido (1S, 3S)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico (23 mg, 0,17 mmoles) [adquirido
25 en AFID Therapeutics Inc.] El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 al 53% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido (35 mg, rendimiento del 52%). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Ejemplo 96
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida
35 Preparado por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 94, sustituyendo el ácido(1S, 3R)-3hidroxiciclopentano-carboxílico por ácido 3-hidroxiciclobutanocarboxílico (20 mg, 0,17 mmoles) [adquirido en Parkway Scientífic]. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 al 53% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido (8 mg, rendimiento del 12%). MS (apci) m/z = 414,2 (M+H).
Ejemplo 97
5 (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2,N2-dimetiloxalamida
A una solución en DCM (1 ml) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 50 mg, 0,16 mmol) se le añadió gota a gota 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (19,4 mg, 0,159 mmol), seguido de DIEA (0,0829 ml, 0,476 mmol). Una vez disminuyó la exotérmica suave y la reacción se enfrió de nuevo
10 a temperatura ambiente, se añadió dimetilamina (0,8 ml, 1,6 mmol) [2M, THF]. La reacción se calentó a reflujo suave durante unos pocos minutos, se dejó enfriar de nuevo a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora para alcanzar la terminación. La reacción se concentró y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (48 mg, rendimiento del 73%). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).
Ejemplo 98
20 (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2-metiloxalamida
Preparado por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 97, sustituyendo dimetilamina por metanamina (2M, THF), y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a reflujo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto
25 final como un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 79%). MS (apci) m/z = 401,1 (M+H).
Ejemplo 99
30 (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida
Preparado por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 97, sustituyendo dimetilamina por amoníaco (7 M, metanol), y la reacción se llevó a cabo a 50°C dura nte la noche. El producto bruto se purificó por cromatografía en
35 columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 55% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 82%). MS (apci) m/z = 387,1 (M+H).
Ejemplo 100
(R)-N1-ciclopropil-N2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida
Preparado por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 97, sustituyendo dimetilamina por ciclopropanamina, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente en lugar de a reflujo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 65% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 74%). MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).
Ejemplo 101
10 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida
Preparado por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 97, sustituyendo dimetilamina por azetidin-3-ol, y la reacción se llevó a cabo a 50°C durante la noche. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de
15 fase inversa, eluyendo con 5 a 55% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (53 mg, rendimiento del 75%). MS (apci) m/z = 443,1 (M+H).
Ejemplo 102
N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoacetamida
Preparado por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 97, sustituyendo dimetilamina por (S)-pirrolidin-3-ol, y
25 la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora en lugar de a reflujo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 55% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (54 mg, rendimiento del 75%). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Ejemplo 103
(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-morfolino-2-oxoacetamida
35 Preparado por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 97, sustituyendo dimetilamina por morfolina, y la reacción se llevó a cabo a 50°C durante 1 hora. El p roducto bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 a 60% de acetonitrilo/agua para proporcionar el producto final como un sólido amarillento pálido (52 mg, rendimiento del 72%). MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Ejemplo 104
5 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metilo
Una solución en DCM (5 ml, 0,7928 mmol) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparación B; 250 mg, 0,7928 mmol) y DIEA (0,2071 ml, 1,189 mmoles) se enfrió en primer lugar en un baño de agua con hielo, a continuación se añadió gota a gota 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,07657 ml, 0,8325 mmol) a la
10 reacción. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos para alcanzar su finalización. La reacción se lavó con ácido cítrico al 10% (acuoso). La capa acuosa se volvió a lavar con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo crudo se purificó directamente por cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos
1:1 a 2:1, produciendo el producto final como un polvo espumoso de color amarillo pálido (270 mg, rendimiento del 15 85%). MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).
Ejemplo 105
20 Ácido (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)- 2-oxoacético
2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metilo (ejemplo 104; 100 mg, 0,249 mmol) se disolvió en una mezcla disolvente de THF:MeOH:agua (2:2:1, 1 ml), seguido de la adición de
25 LiOH-H2O (31,4 mg, 0,747 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos para alcanzar su terminación. La reacción se concentró, se volvió a disolver en agua (20 ml) y se acidificó con HCl 6 N. El precipitado se filtró al vacío, se enjuagó con agua, heptano, y se secó en alto vacío, produciendo el producto final como un polvo fino amarillento pálido (50 mg, rendimiento del 52%). MS (apci negativo) m/z = 386,1 (M-H).

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que presenta la fórmula general I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R1 es H o alquilo (1-6C);
    10 R2 es NRbRc, alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo(1-4C), -alquilo(1-4C)hetAr1, -alquilo(1-4C)NH2, -alquil(1-4C)NH-alquil(1-4C), -alquil(1-4C)N-alquil(1-4C)2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido por NHSO2alquil(1-4C), o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido por alquilo(1-4C), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2-alquil(C1-4), CO2H, C(=O)NReRf o C(=O)ORg ;
    15 Rb es H o alquilo(1-6C);
    Rc es H, alquilo(1-4C), hidroxialquil(1-4C), hetAr3, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 y -O-alquilo(1-4C),
    o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(=O)-alquilo(1-4C), NH2, NHC(=O)Oalquil(1-4C) e hidroxialquil(1-4C),
    o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2,
    30 NHC(=O)O-alquil(1-4C) y oxo,
    o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 7-8 eslabones en puente que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por CO2-alquil(1-4C);
    35 hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 eslabones que presenta 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo;
    hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente de entre N y S,
    40 en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C), halógeno, -alcoxi(1-4C) y NH-alquil(1-4C);
    hetCic1 es un anillo azacíclico de 4-6 eslabones unido a carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo(1-4C) y CO2-alquil(1-4C);
    45 hetCic2 es un anillo de piridinona o de piridazinona que está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo(1-4C);
    hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta de 1-2 heteroátomos en el anillo
    50 independientemente seleccionados de entre N y O y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo(1-4C);
    Re es H o alquilo(1-4C);
    55 Rf es H, alquilo(1-4C), o cicloalquilo(3-6C);
    o NReRf forma un anillo azacíclico de 4-6 eslabones que presenta opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que el anillo azacíclico está opcionalmente sustituido por OH;
    Rg es H o alquilo(1-6C); Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2, o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en
    el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es nulo o es, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NRd-; Rd es H o alquilo(1-4C); R3 es H o alquilo(1-4C); cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo(1-4C), OH, alcoxi(1-4C), NH2, NH-alquil(1
    4C) y CH2OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es NRbRc, alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo (1-4C), -alquilo(1-4C)hetAr1, -alquilo(1-4C)NH2, -alquil(1-4C)NH-alquil(1-4C), -alquil(1-4C)N-alquil(14C)2, hetAr2, hetCic1, hetCic2, fenilo que está opcionalmente sustituido por NHSO2-alquil(1-4C), o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido por alquilo(1-4C), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2-alquil(C1-4) o CO2H.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es NRbRc.
  4. 4.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
    NRbRc forma un anillo heterocíclico de 4 eslabones que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), -OC(=O)-alquilo(1-4C), NH2, NHC(=O)Oalquil(1-4C) e hidroxialquil(1-4C),
    o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo que es nitrógeno y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo o un grupo seleccionado de entre N, O y SO2, en el que el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre OH, halógeno, CF3, alquilo(1-4C), CO2-alquil(1-4C), CO2H, NH2, NHC(=O)O-alquil(1-4C) y oxo,
    o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 7-8 eslabones en puente que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y O, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por CO2-alquil(1-4C).
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, -alquilo (14C)hetAr1, o -alquil(1-4C)NH-alquil(1-4C).
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es hetAr2, hetCic1 o hetCic2.
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es fenilo opcionalmente sustituido por NHSO2-alquil(1-4C).
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido por alquilo(1-4C), CN, OH, CF3, CO2-alquil(C1-4) o CO2H.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es C(=O)NReRf o C(=O)ORg.
  10. 10.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es nulo o es -CH2- o -CH2CH2-.
  11. 11.
    Compuesto según la reivindicación 10, en el que X es -CH2-.
  12. 12.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es CH2O-.
  13. 13.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es -CH2NRd-.
  14. 14.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Y es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alcoxi(1-4C), CF3 y CHF2.
  15. 15.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que Y es fenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo o 3cloro-5-fluorofenilo.
    5 16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Y es un anillo heteroarilo de 5 a 6 eslabones que presenta un heteroátomo en el anillo seleccionado de entre N y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
  16. 17.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que Y tiene la configuración absoluta de la 10 figura Ia:
  17. 18.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R3 es H. 15
  18. 19.
    Compuesto según la reivindicación 1, que es una sal de trifluoroacetato, una sal de sulfato o una sal de hidrocloruro.
  19. 20.
    Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:
    20 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
    (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,1-dimetilurea;
    25 (R)-1-terc-butil-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea;
    (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilurea;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isobutiramida;
    30 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3carboxamida;
    (R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; 35 (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida;
    40 N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-145 carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida;
    50 (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,4-dihidroxipirrolidin-1carboxamida;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida; 55 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1-carboxamida;
    (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea;
    (R)-1-(4-clorofenil)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)urea;
    (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-3-metilazetidin-1
    carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolin-4-carboxamida; 4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato
    de(S)-terc-butilo; (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-isopropilpiperazin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-etilpiperazin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazin-1-carboxamida; N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxamida; 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de
    (S)-terc-butilo;
    hidrocloruro de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazin-1carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidin-1-carboxamida; 1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metilo; ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico; (S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1
    carboxamida;
    (S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1
    carboxamida;
    (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1
    carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pivalamida; 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxilato de (R)-terc
    butilo;
    (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)azetidin-3-carboxamida;
    4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo; (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperidin-4-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida; (R)-1-ciano-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamida;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1il)propanamida;
    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirazin-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida; (R)-5-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-4-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(metilamino)propanamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)pirimidine-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpicolinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida; (R)-6-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida; (R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)nicotinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)isonicotinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metilnicotinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metoxinicotinamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilisonicotinamida; (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-5-metilpirazin-2-carboxamida; (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1
    carboxamida;
    (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1
    carboxamida;
    (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxamida; (1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5
    carboxamida; (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida; (1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida; (1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2,N2-dimetiloxalamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N2-metiloxalamida; (R)-N1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida; (R)-N1-ciclopropil-N2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida; N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo
    acetamida; (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-morfolino-2-oxoacetamida; 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metilo; ácido (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacético;
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  20. 21.
    Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  21. 22.
    Compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento del dolor, del cáncer, de la inflamación, de enfermedades neurodegenerativas o de la infección por Trypanosoma cruzi en un mamífero.
    5 23. Compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de enfermedades osteolíticas en un mamífero.
  22. 24. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende: 10
    (a) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es NRbRC, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II
    15 con un compuesto que presenta la fórmula HNRbRc en presencia de un reactivo de acoplamiento; o
    (b) para un compuesto que presenta la fórmula I en la que R2 es NRbRc y Rb es H, hacer reaccionar un
    compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto que presenta la fórmula O=C=N-Rc; o 20
    (c) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es hetAr2 o un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido con NHSO2-alquilo(1-4C), hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula HOC(=O)R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o
    (d) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo(1-4C) o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C), CN, OH, CF3, CO2-alquilo(1-4C) o CO2H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula (R2CO)2O en presencia de una base; o
    (e) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es alquilo(1-4C), fluoroalquilo(1-4C), CF3, hidroxialquilo(1-4C) o cicloalquilo(3-6C) que está opcionalmente sustituido con alquilo(1-4C), CN, OH, CF3, CO2-alquilo(1-4C) o CO2H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula HOC(=O)R2 en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base;
    (f) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es C(=O)NReRf, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
    40 con un compuesto que presenta la fórmula HNReRf en presencia de una base; o
    (g) para un compuesto de fórmula I en la que R2 es C(=O)ORg, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo, y tratar con un hidróxido alcalino para preparar un compuesto de fórmula I en el que Rg es H; y
    45 eliminar o añadir algunos grupos protectores, si se desea, y formar una sal si se desea.
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